Hiperprolaktinemija pri antipsihotiśni terapiji Hiprerprolaktinemija pri antipsihotiśni terapiji Hyperprolactinemia in antipsychotic therapy Matej Kravos, Ivan Malešic Povzetek: Hiperprolaktinemija je pogosta posledica zdravljenja z antipsihotiśnimi zdravili oseb z duřevnimi motnjami. V raziskavi smo vkljuśili 128 oseb (90 mořkih in 38 ćensk) s psihotiśno motnjo, ki so vsaj mesec dni prejemali isto(a) antipsihotiśno(a) zdravilo(a). Koncentracijo pro-laktina smo dolośali z enkratnim odvzemom krvi ob 8 uri zjutraj z reagentnim kompletom firme Abbott Laboratories. Preiskovanci so izpolnili vprařalnik o spolnosti, zdravstveno stanje pa je bilo ocenjeno s pomośjo lestvic. Veśina preiskovancev (80,5%) je prejemala eno antipsihotiśno zdravilo, najveś olanzapin in risperidon. Povpreśna vrednost prolaktina mořkih je bila 37,45mg/L in ćensk 87,92mg/L. 71,09% preiskovancev je imelo zviřane vrednosti prolaktina, 30,47% celo nad 60 mg/L. Kot najmanj neugodna izbira glede hiperprolaktinemije so bili klozapin, kveti-apin in olanzapin. Vrnjenih je bilo le 28,1% vprařalnikov preiskovancev in ocenjevalcev. Zaradi preskromnega odziva bolj podrobne analize ni bilo mogośe izvesti. Hiperprolaktinemija je pogost zaplet zdravljenja z antipsihotiśnimi zdravili, vendar novejřa atipiśna antipsihotiśna zdravila će omogośajo njen boljři nadzor. Predlagamo redne kontrole koncentracije prolaktina v serumu ob pojavu kliniśnih znakov v fazi akutnega zdravljenja in zaradi ugotovljene pogostnosti vsaj 2 krat letno kontrolo pri tistih na vzdrćevalni terapiji. Potrebne so ře nadaljnje, bolj poglobljene raziskave na tem podrośju. Kljuśne besede: hiperprolaktinemija, prolaktin, antipsihoticno zdravilo, psihoza. Abstract: Antipsychotic drugs in persons with mental illness frequently cause hyperprolactinemia. Our research has been done on 128 psychotic subjects (90 male and 38 female) who were on the same antipsychotic drug(s) for at least one month. On the Abbott Laboratories, reagent kit we have determined the prolactin concentration in serum from one blood draw at 8 oclock in the morning. Subjects have filled the questionnaire about sexuality. For the evaluation of an overall functioning we have used psychiatric evaluation scales. The majority of subjects (80.5%) were medicated with one antipsychotic drug only, mostly on olanzapine and risperidone. The mean prolactin value was 37.45mg/L and 87.92mg/L in men and women, respectively. We have found increased prolactin levels in 71.09% of subjects, what is more, there were 30.47% of them with levels over 60 mg/L. Clozapine, olanzapine and quetiapine were the least problematic alternatives regarding hyperprolactinemia. Only 28.1% of questionnaires and scales were returned. We were unable to do a more precise analysis, because of a too moderate response. The newer atypical antipsychotic drugs give us a better control over hyperprolactinemia, one of most frequent side effects. We suggest regular serum prolactin level control in patients in the acute treatment phase and at least twice a year in those on maintenance antipsychotic therapy because of found out frequency. The further and more in-depth research is needed on the subject. Key words: hyperprolactinemia, prolactin, antipsychotic drug, psychosis. 1 Uvod 1.1 Shizofrenija in ostale psihotiśne motnje S pojmom shizofrenija danes pod isto streho opisujemo veś kliniśnih slik za katere se bo mogośe v prihodnosti izkazalo, da ne sodijo skupaj. Sedanja Mednarodna klasifikacija bolezni pozna naslednje tipe shizofrenije: paranoidno, hebefrensko, katatoniśno, nediferencirano, rezidualno, eno stavno shizofrenijo in postshizofrensko depresijo (1). Prizadene od 0,5 - 1 % prebivalstva (2). Zdravljenje je dolgotrajno in se izvaja z antipsi hotiśnimi zdravili, izobraćevanjem in psihoterapevtskimi ukrepi. Nekateri psihotiśni simptomi se lahko pojavljajo izraćajo samostojno ali v sklopu drugih duřevnih motenj (npr. paranoidne blodnje, motnje razpoloćenja s psihotiśnimi simptomi in organske blodnjave motnje) (1). Antipsihotiśna zdravila shizofrenije ne zdravijo, ker na simptome vplivajo supresivno (1). Delimo jih na tipiśna in atipiśna, śeprav jasne lośitve v definiciji ni (2) Zaradi razliśnih mehanizmov delovanja se antipsihotiśna zdravila razlikujejo po svoji uśinkovitosti in nećelenih uśinkih. Tako bolnik kot zdravnik pogosto spregledata tećave povezane s hiperprolaktinemijo predvsem zaradi obśutkov nelagodja pri pogovoru o spolnosti dr. Matej Kravos, dr. med., spec. psih., Psihiatricna bolnišnica Ormož, Ptujska cesta 33, 2270 Ormož doc. dr. Ivan Malešic, mag. farm., Katedra za klinicno biokemijo, Medicinska fakulteta v Mariboru, Univerza v Mariboru, Slomškov trg 15, 2000 Maribor farm vestn 2008; 59 27 Raziskovalni ślanek - Research article vendar zvišane koncentracije prolaktina v serumu lahko privedejo do resnih kratko in dolgorocnih posledic (4). 1.2 Prolaktin 1.2.1. Vloga prolaktina Prolaktin je polipeptid sestavljen iz 198 aminokislin. Molekulska masa je približno 21500. Kljub svoji velikosti lahko prehaja hematoencefalno bariero. Strukturno je podoben rastnemu hormonu. Na sprošcanje prolaktina vplivajo serotonin, tireoliberin (TRH), gonadoliberin (GnRH); histamin, nevrotenzin in endogeni opiati (5). Glavni zaviraln mehanizem je tonicno zaviralno delovanje dopamina (6). Izlocanje se uravnava s hipotalamicno kratko povratno zvezo (6). Sproža izlocanje mleka iz mlecnih žlez, vpliva na delovanje spolnih žlez in, v živalskem svetu, na vedenje samic. Pri moških je odgovoren za nadzor spolnega nagona (5). Referencna koncentracija prolaktina v serumu je do približno 20ng/L ki je pri ženskah višja zaradi neposrednega vpliva estrogena na prolaktinske celice (6) in je odvisna od uporabljene metode dolocanja. 1.2.2. Hiperprolaktinemija Vzroki za hiperprolaktinemijo so lahko telesni ali duševni stres, hipoglikemija, zmanjšana funkcija šcitnice, kirurški poseg, ciroza jeter, odpoved ledvic, epilepticni napad, uživanje opiatov, draženje prsnih bradavic in cas nosecnosti ter dojenja (5). Hiperprolaktinemija je najpogostejša endokrina motnja hipofizno -hipotalamicne osi. Je funkcionalna motnja in lahko nastane kot posledica adenoma hipofize, primarne odpovedi ledvic ali uživanja antagonistov dopaminskih receptorjev (7). Ceprav akutno stresno stanje zviša raven prolaktina, pa se po dalj casa trajajocem stresu raven ponovno zniža (8). Posledice hiperprolaktinemije so opisane v razpredelnici. Ucinki hiperprolaktinemije: Kronicna hiperprolaktinemija lahko povzroca: 1. spolne motnje: zmanjšan libido, slabša spolna vzdražnost, motnje doživljanja orgazma, motnje erekcije 2. motnje reprodukcije: neredni menstruacijski ciklusi, amenoreja, neplodnost, nižji nivo estrogena, nižji nivo testosterona, izostanek ovulacije, slabša gibljivost semencic 3. prsi: galaktoreja, povecanje dojk, rak dojk 4. hipogonadizem: poškodbe srcnožilnega endotela 5. duševne motnje: sovražnost, depresija, motnje spomina, poslabšanje psihoz 6. zmanjšana kostna gostota in pojav osteoporoze (2, 9, 10, 11). 1.2.3. Hiperprolaktineminja in shizofrenija: Pred uvedbo terapije z antipsihoticnimi zdravili so koncentracije prolaktina v serumu obolelih za shizofrenijo praviloma v fizioloških mejah in shizofrenija kot bolezen ne vpliva na izlocanje prolaktina. Zviša jo šele delovanje antipsihoticnih zdravil. (4). 1.2.4. Hiperprolaktineminja in antipsihotiśna zdra vila Povezavo med hiperprolaktinemijo in antipsihoticnimi zdravili je leta 1974 prvi odkril Clemens (12). Odvisna je od odmerka in trajanja terapije z antipsihoticnimi zdravili zaradi razlicnih vezavnih sposobnosti antipsihoticnih zdravil na dopaminske D2 receptorje hipofize (13). Antipsihoticna zdravila lahko sprožijo hiperprolaktinemijo samo z blokado D2 receptorjev (14). Pojavi se šele, ko je zasedenih 55-79% D2 receptorjev striatnega korpusa, medtem ko zasedenosti receptorjev v tuberoinfundibularnem traktu ni mogoce dolocati (15) Spodnja meja zasedenosti D2 receptorjev za zdravljenje psihoz je še zmeraj 65% tako za tipicna kot za atipicna antipsihoticna zdravila, ne glede ali so 5HT2A receptorji blokirani ali ne (16). Tipicna antipsihoticna zdravila (npr. haloperidol, flufenazin flupentiksol...) imajo nižjo disociacijsko konstanto od dopamina in se trdno vežejo na dopaminske D2 receptorje (16). Ziprasidon, kvetiapin in klozapin ne povzrocajo hiperprolaktinemije (17), medtem ko olanzapin manj kakor haloperidol in risperidon (18). Pomembno višje vrednosti so ugotovili pri ženskah (19). Po enkratnem podterapevtskem odmerku haloperidola (0,5-1,5mg) se koncentracija prolaktina v serumu lahko zviša že v roku 1-2 ur in se povrne na normalo v 6 urah (15). Pri rednem uživanju pa ostane raven prolaktina zvišana. Stopnja je premosorazmerna zasedenosti dopaminskih receptorjev nad 50% (20). Klozapin verjetno ne viša prolaktina, ker se šibko veže na D2 receptorje (20-49% zasedenost) (21, 22). Sulpirid je slabo topen v lipidih in težko prehaja hematoencefalno pregrado. Za doseganje zadovoljivega ucinka in primerne blokade D2 receptorjev je potrebno doseci relativno visoko koncentracijo le-tega v krvi. Ker se tudi hipofizni dopaminergicni receptorji nahajajo izven hematoencefalne bariere so izpostavljeni višjim koncentracijam sulpirida. Podobno velja tudi za risperidon, ki ima visoko koncentracijsko razmerje plazma - možgani. Zato risperidon hitreje povzroci hiperprolaktinemijo kot npr. haloperidol, ki ima sicer vecjo afiniteto do D2 receptorjev, a lažje prehaja hematoencefalno pregrado (22) Po prekinitvi zdravljenja z antipsihoticnimi zdravili ostane relativna hiposenzitivnost dopaminski receptorjev (23). Po ukinitvi dolgotrajnega zdravljenja se koncentracija prolaktina zniža na normalne vrednosti v 48 do 96 urah (6). 1.2.5. Hiperprolaktineminja in ostala zdravila Nekateri triciklicni antidepresivi in nekateri zaviralci ponovnega privzema serotonina s spodbujanjem serotoninskega ucinka povzrocajo hiperprolaktinemijo. Enak ucinek s spodbujanjem dopaminergicnega sistema dosežejo opioidi, kokain in beta endorfini (2), vendar izlocanje prolaktina lahko zvišajo tudi opiati, fenfluramin estrogeni, amoksapin, metildopa in metoklopramid (24). 28 farm vestn 2008; 59 Hiperprolaktinemija pri antipsihotiśni terapiji 1.2.6. Hiperprolaktineminja in spolnost Spolne motnje so pogosta tegoba v splořni populaciji, ře posebno pri ljudeh z duřevnimi motnjami. Raziskave o spolnih navadah in motnjah so, z izjemo o motnjah potence, piśle (25). Zdravljeni in nezdravljen oboleli za shizofrenijo imajo manjřo ćeljo po spolnosti in spolnem ćivljenju v primerjavi z zdravimi (26). Oceno dodatno otećuje lośevanje med bolezenskimi znaki in nećelenimi uśinki zdravil. Kljub temu pa je najpogostejři vzrok motenj spolnosti oseb s psihozo hiperprolaktinemija po antipsihotiśni terapiji (27). Motnje se pojavijo pri 80% zdravljenih z risperidonom (5,53mg/dan), olanzapinom (9,44mg/dan), klozapinom (115mg/dan) in haloperidolom (5,8mg/dan) (2) oziroma pri 50% zdravljenih s tipiśnim antipsihotiśnimi zdravili, 67% z risperidonom in 27% z olanzapinom (28), 38% s haloperidolom in 18% s kvetiapinom. Izrazitost spolnih motenj je odvisna od odmerkov (haloperidol, olanzapin, risperidon), vendar manj pri atipiśnih antipsihotiśnih zdravilih. Podatki se med seboj razlikujejo predvsem zaradi prevelikih metodolořkih razlik (25). 1.2.7. Hiperprolaktineminja in spolni hormoni Devetdeset odstotkov ćensk z antipsihotiśno terapijo ima moten menstrualni ciklus, od teh jih je 50% amenoroiśnih (15), vendar menstruacijske in ovulacijske tećave bolnic s shizofrenijo niso posledica izkljuśno hiperprolaktinemije zaradi terapije z antipsihotiśnimi zdravili (29). Amenoreja in anovulacija se naśeloma razvijeta pri koncentracijah prolaktina v serumu nad 60 ng/L (24) zaradi zavrtega sprořśanja estrogena (2). Riziśni faktorji za nastanek galaktoreje so terapija z antipsihotiśnimi zdravili, predhodna noseśnost in zdravila proti zanositvi (24), vendar se ta ne razvije pri vseh bolnicah s hiperprolaktinemijo in obratno (2) 2. Namen raziskave Namen raziskave je bil ugotoviti in opozoriti na problem razřirjenosti pojava hiperprolaktinemije pri bolnikih zdravljenih z antipsihotiśnimi zdravili, ki so v uporabi pri nas in s pomośjo vprařalnikov oceniti tećo, opredeliti posledice, primerjati pojavnost po posameznih zdravilih in predlagati moćne reřitve. 3. Materiali in metode 3.1. Vkljuśitveni kriteriji Raziskavo je odobrila Komisija za medicinsko etiko pri Ministrstvu za zdravje Republike Slovenije. V raziskavo so bili vkljuśeni bolniki s shizofrenijo, paranoidnimi blodnjami, depresijo s psihotiśnim simptomi in organske blodnjave motnje na zdravljenju v bolniřnici in ambulantno vodeni bolniki. Vkljuśili smo bolnike, ki so vsaj mesec dn prejemali isto(a) antipsihotiśno(a) zdravilo(a). V raziskavo niso bil vkljuśeni bolniki po kirurřkih posegih, s cirozo jeter, odpovedjo ledvic, po epileptiśnih napadih in ućivalci opiatov. Privoljenje so podali ustno, ker so bile preiskave izvedene v okviru rednih kontrol. 3.2. Metode dela Bolniki so izpolnjevali vprařalnik o spolnosti (Arizona Sexual Expiriences Scale; od 1 - 6). Pri tistih, ki so vprařalnik vrnili je bilo zdravstveno stanje ocenjeno ře po lestvicah Clinical Global impressions (CGI; razpon od ni bolan = 1 do zelo hudo bolan = 7) Global Assessment Scale (GAS; razpon od bolnik potrebuje stalni nadzor = 1 do dobro funkcioniranje = 100) in prilagojeni obliki The Positive and Negative Syndrome Scale (PANNS) po vodilnih simptomih: pozitivni, negativni, afektivni in kognitivni (vsak v razponu od 1 - 7) Odvzem krvi, za dolośitev koncentracije prolaktina v serumu, je bil enkraten v sklopu rednih kliniśno-biokemiśnih pregledov. Odvzem krvi je bil po dogovoru izveden ob 8h zjutraj, praviloma je enako veljalo pri ambulantnih pregledih. Vzorce smo vzeli z vacoutainer -sistemom Beckton - Dickinson. Pri centrifugiranju smo v krvnem serumu dolośili koncentracijo prolaktina takoj ali pa smo jih shranjevali do preiskave pri temperaturi -20OC najveś 14 dni. Koncentracijo prolaktina v serumu smo dolośili v nařem laboratoriju z reagentnim kompletom IMX Prolactin na aparatu IMX firme Abbott Laboratories. Princip uporabljenega kompleta je encimskoimunski test na mikrodelcih (Microparticle Enzyme Immunoassay - MEIA) Deklarirane referenśne vrednosti z navedeno metodo so: za mořke 1,6 - 17,7ng/L in za ćenske 1,4 - 24,2ng/L. Ker se amenoreja in anovulacija ter veśina kliniśnih simptomov naśeloma razvije pri vrednostih prolaktina v serumu nad 60 ng/L (24), smo dogovorno to mejo postavili kot kritiśno. Podatki so bili analizirani in grafiśno predstavljeni s pomośjo programskega sistema, ki se nahaja v programu Microsoft Office Excel 2003. Izraśunani so bili osnovni statistiśni podatki: frekvenca, srednja vrednost, mediana, standardni odklon, najnićja in najviřja vrednost ter izraśunane pogostnost, specifiśnost in obśutljivost. Uporabljena sta bila parametriśni Studentov t-test in ^2-test. 4. Rezultati V raziskavo je bilo vkljuśenih 128 preiskovancev, od tega 90 mořkih in 38 ćensk, starih 19 do 77 let. Povpreśna starost je bila 39,3 leta, in sicer 39,2 za mořke in 39,6 za ćenske. Veśina preiskovancev (80,5%) je prejemala eno antipsihotiśno zdravilo, veśina atipiśno, najveś olanzapin oz. risperidon Kombinacije antipsihotiśnih zdravil so bile v veśini primerov sestavljene iz tipiśnega in atipiśnega antipsihotiśnega zdravila. Trije preiskovanci so prejemali 3 antipsihotiśna zdravila sośasno Preiskovancev s kombinacijami je bilo premalo, da bi jih lahko delili v podskupine. Povpreśni odmerki antipsihotiśnih zdravil so bili v sicer obiśajnih viřinah predvidenih za zdravljenje psihoz, razen sulpirida, katerega povpreśni odmerek je bil bistveno nićji, zadosten le za protitesnoben uśinek. Odmerke smo primerjali tudi s preraśunom na ekvivalent klorpromazina, da bi ovrednotili odmerke kombinacij antipsihotiśnih zdravil. Odstopata nićji ekvivalent sulpirida ter risperidona in visok ekvivalent haloperidola. Uporabili smo lestvico, ki jo priporośa American Psychiatric Association (APA). V primerih kjer ře ni farm vestn 2008; 59 291 Raziskovalni ślanek - Research article Tabela 1: Razporeditev preiskovancev po terapiji in povpreśni odmerki antipsihotiśnih zdravil Table 1: The patients disposition regarding antipsychotic drugs and mean doses Odmerki (v mg) povprecni SD najnižji najvišji ekvivalent klorpromazina* Sulpirid (n=7) 171,4 75,6 50 300 285,7 Haloperidol (n=2) 37,5 31,8 15 60 1875,0 Klozapin (n=9) 338,9 143,1 150 600 677,8 Flufenazin (n=5) 13,9 15,4 2 40 695,0 Risperidon (n=27) 4,1 1,6 0,5 8 164,0 Kvetiapin (n=16) 415,6 148 200 600 554,1 Olanzapin (n=37) 11,7 6 5 30 468,0 Kombinacija (n=25) 743,2 * preracunano po smernicah American Psychiatric Association (30) Tabela 2: Povpreśne vrednosti prolaktina glede na terapijo in spol Table 2: The mean prolactin values according to therapy and sex between different treatment groups n- ž P (SD) - ž n- m P (SD) - m n - sk P (SD) - sk sulpirid 3 149,2 (91,6) 4 52,3 (33) 7 92,2 (75,4) haloperidol 1 50,5 1 95,1 2 72,8 (31,5) klozapin 2 8,3 (0,5) 7 27,8 (12,7) 9 23,4 (13,9) flufenazin 1 200 4 33,75 (10,6) 5 67,0 (74,9) risperidon 13 138,5 (47,8) 14 48,5 (25,7) 27 88,5 (58,3) kvetiapin 7 33,3 (41,6) 9 20,9 (18,5) 16 26,3 (30,2) olanzapin 8 48,3 (55,1) 29 24,3 (20,7) 37 29,6 (32) kombinacija 4 90,1 (67,3) 21 52,1 (39,5) 25 59,0 (45,3) n = število preiskovancev v posamezni skupini, P = povprecna vrednost prolaktina v ng/L, SD = standardni odklon, ž = ženske, m = moški, sk = skupaj Tabela 3:Razlike v serumskih vrednostih prolaktina med skupinami bolnikov zdravljenih z razliśnimi antipsihotiśnimi zdravili Table 3: The differences in prolactin serum values t-test sulpirid klozapin risperidon kvetiapin olanzapin kombinacija sulpirid 1 p<0,05 NS p<0,05 p<0,05 NS klozapin p<0,05 1 p<0,001 p<0,05 NS p<0,001 risperidon NS p<0,001 1 p<0,001 p<0,001 p<0,05 kvetiapin p<0,05 p<0,05 p<0,001 1 NS p<0,001 olanzapin p<0,05 NS p<0,001 NS 1 p<0,01 kombinacija NS p<0,001 p<0,05 p<0,001 p<0,01 / NS = ni statisticno znacilne razlike Tabela 4:Deleći zviřanih vrednosti prolaktina po posameznih antipsihotiśnih zdravilih Table 4: Percentage of increased prolactin values according to antipsychotic drug N Z Z (%) Z>60mg/L Z>60mg/L ( %) sulpirid 7 6 85,71 4 57,14 haloperidol 2 2 100 1 50,00 klozapin 9 4 44,44 0 0 flufenazin 5 5 100 1 20,00 risperidon 27 26 96,30 17 62,96 kvetiapin 16 7 43,75 3 18,75 olanzapin 37 21 56,76 4 10,81 kombinacija 25 20 80,00 9 36,00 vsi 128 91 71,09 39 30,47 N = število bolnikov zdravljenih s posameznim antipsihoticnim zdravilom, Z = število bolnikov z zvišano vrednostjo prolaktina, Z(%) = delež bolnikov z zvišano vrednostjo prolaktina, Z>60ng/L = število bolnikov z zvišano vrednostjo prolaktina nad 60ng/L, Z>60ng/L ( %) = delež bolnikov z zvišano vrednostjo prolaktina nad 60ng/L 30 farm vestn 2008; 59 Hiperprolaktinemija pri antipsihotiśni terapiji natancno dolocenih razmerij smo upoštevali srednje vrednosti (30). Rezultati so prikazani v tabeli 1 Povprecna vrednost prolaktina v serumu vseh moških je bila 37,45ng/L, vseh žensk pa 87,92ng/L Pri vseh skupinah preiskovancev glede na antipsihoticna zdravila so bile povprecne vrednosti prolaktina v serumu zvišane. Najvišje smo ugotovili pri preiskovancih zdravljenih s sulpiridom, risperidonom in haloperidolom. V primerjavi med spoloma sta vrednosti prolaktina v serumu preiskovank zdravljenih s sulpiridom in risperidonom z odstopanjem vec kot dvainpolkrat višji kakor pri preiskovancih. Samo pri preiskovancih zdravljenih s haloperidolom, klozapinom in flufenazinom smo ugotovili višje zvišane koncentracije kot pri preiskovankah. Štiri preiskovanke so imele vrednosti prolaktina v serumu nad 200 ng/L. Posamezne koncentracije so prikazane v tabeli 2. Posamezne koncentracije prolaktina v serumu smo primerjali med preiskovanci glede na vrsto antipsihoticnega zdravila. Preiskovancev zdravljenih s haloperidolom in flufenazinom nismo vkljucili v primerjavo zaradi premajhnih vzorcev. Razlike povprecnih hiperprolaktinemij med preiskovanci zdravljenimi s posameznimi antipsihoticnimi zdravili so tudi statisticno pomembno razlicne (t-test) (tabela 3). Zvišane vrednosti prolaktina v serumu je imelo 91 preiskovancev (71,09%). Najvišje deleže so imeli preiskovanci zdravljeni s sulpiridom, risperidonom in flufenazinom, najmanj pa tisti zdravljeni s kvetiapinom. Tudi pri deležu preiskovancev, ki so imeli koncentracije prolaktina v serumu višje od 60 ng/L (30,47%) je bil ponovno najvišj delež pri zdravljenih s sulpiridom in risperidonom. Posamezni rezultati so prikazani v tabeli 4. Deleži hiperprolaktinemij preiskovancev po posameznih antipsihoticnih zdravilih se statisticno znacilno razlikujejo med risperidon : kvetiapin (p<0,0001), risperidon : olanzapin (p<0,0001); kvetiapin : kombinacija (p<0,018) medtem ko med olanzapin kombinacija (p<0,056), olanzapin : kvetiapin (p<0,371) ter risperidon kombinacija (p<0,9) ne. Ostalih kombinacij s ^2-testom ni mogoce primerjati zaradi premajhnih vzorcev. Vprašalnik o spolnosti in oceno stanja po ocenjevalnih lestvicah CGI GAS in PANSS je izpolnilo le 36 (28,1%) bolnikov, od tega 23 moških in 13 žensk. Vzorec je bil premajhen za statisticno obdelavo. Od teh je imelo 26 (72,2%) preiskovancev zvišano vrednost prolaktina v serumu. Med skupinama preiskovancev, ki so imeli zvišano oz. referencno koncentracijo prolaktina v serumu, v rezultatih ocenjevalnih lestvic CGI, GAS in PANSS ni bilo statisticno pomembnih razlik. Veliko podatkov o spolnosti je bilo pomanjkljivih. Bolnišnicn bolniki so imeli tudi manj možnosti za spolnost v primerjavi z ambulantno obravnavanimi bolniki. Povprecna ocena po lestvici GAS za 25 preiskovancev je bila 58,6. Splošni klinicni vtis (CGI) za 36 preiskovancev je bil povprecno ocenjen s 4,11. Podobni so bili tudi rezultati pri 36 preiskovancih za pozitivne (povprecje 2,86), negativne (povprecje 3,44), afektivne (povprecje 2,78) in kognitivne (povprecje 3,22) simptome. Neželene ucinke terapije, razen tistih povezanih s hiperprolaktinemijo, je imelo 15 (41,7%) preiskovancev. Od 9 preiskovank jih je 5 imelo reden menstrualni ciklus. Glede spolnih odnosov smo zbrali podatke za 28 preiskovancev od katerih jih je v tednu pred preiskavo imelo 8 (28,6%) spolne odnose (od 2 -12 krat v tednu dni), medtem ko se jih je 6 (21,4%) samozadovoljevalo (od teh sta dva imela tudi spolne odnose). Na Arizona Sexual Experince Scale je 32 (88,9%) preiskovancev ocenilo, da je njihov spolni nagon v povprecju šibek (4,25), težko do zelo težko (4,5) se spolno vzburijo, voljnost oz. erekcija sta slabi do zelo slabi (4,5), orgazem dosežejo težko do zelo težko (4,5) in da jih orgazmi skoraj ne zadovoljijo (3,75). 5. Razprava Raziskavo smo izvajali leto dni. Na letni ravni je v bolnišnici obravnavanih okrog 250 oseb s psihoticnimi motnjami. Z vkljucitvenim kriterijem, da morajo bolniki vsaj mesec dni prejemati nespremenjeno terapijo, smo poskušali doseci dovolj stabilno raven ucinkovine in zmanjšati vpliv morebitnega predhodnega antipsihoticnega zdravila. Pricakovano je vecina preiskovancev prejemala le eno antipsihoticno zdravilo. V casu izvajanja študije novejši zdravili ziprasidon in aripiprazol še nista imeli dovoljenja za uporabo. Povprecni odmerki so v okviru priporocil in terapevtskih smernic za zdravljenje psihoz, le odmerki sulpirida so bili na ravni njegovega protitesnobnega delovanja. Višji odmerek haloperidola je bi predpisan preiskovancu z rezistentno obliko kronicne duševne motnje. Povprecni odmerek risperidona je bil terapevtski, ceprav je bil njegov ekvivalentni klorpromazinski odmerek z odstopanjem najnižji Nasprotno pa povprecen odmerek kombinacij ni odstopal od splošno uporabljane višine v klinicni praksi. Vrednosti prolaktina v serumu so bile zvišane pri vseh skupinah preiskovancev glede na antipsihoticno zdravilo, kar je preseglo naša pricakovanja saj je vecina prejemala novejša atipicna antipsihoticna zdravila. Kot najbolj neugodni so se izkazali sulpirid, risperidon in kombinacije antipsihoticnih zdravil. Pri klozapinu, kvetiapinu in olanzapinu smo ugotovili manjša zvišanja serumske vrednosti prolaktina. Najvišja zvišanja smo ugotovili pri preiskovankah zdravljenih s sulpiridom oziroma risperidonom, ki težko prehajata hematoencefalno pregrado in dosegata relativno visoko blokado D2 receptorjev tuberoinfundibularnega sistema. Najnižje tveganje za povišane ravni prolaktina predstavljajo klozapin kvetiapin in olanzapin, ceprav so tudi med njimi statisticno pomembne razlike v ravneh prolaktina. Antipsihoticna zdravila bistveno bolj zvišajo raven prolaktina pri ženskah kakor pri moških. Zvišanje je odvisno tudi od odmerka antipsihoticnega zdravila. Predpostavljamo, da so ženske tudi zato zdravstveno bolj ogrožene. Vec kot polovica preiskovancev zdravljenih s sulpiridom oz. risperidonom je imela vrednost prolaktina v serumu višjo od 60 ng/L farm vestn 2008; 59 311 Raziskovalni ślanek - Research article To smo postavili kot laboratorijsko lośnico tveganja za pojav kliniśnih znakov hiperprolaktinemije, saj se amenoreja naśeloma pojavi pri koncentracijah nad 60 mg/L (15). Ugotovili smo, da 7 antipsihotiśnih zdravil oz. njihove kombinacije pri veśini preiskovancev zviřa koncentracijo prolaktina v serumu, vendar do razliśnih ravni, kar terapevta opozarja na nevarnost zapletov. Kljub temu pa daje moćnost bolj preudarne odlośitve, predvsem ob upořtevanju tudi drugih kriterijev za izbor najprimernejřega antipsihotiśnega zdravila: ostali nećeleni uśinki, uśinkovitost, oblika… Odzivnost prolaktina na terapijo z antipsihotiśnimi zdravili je individualna in zahteva pozornost pri predpisovanju vseh preparatov. Śeprav je bil kvetiapin eden od varnejřih antipsihotiśnih zdravil, saj sta bila deleć in povpreśna koncentracija prolaktina v serumu med najmanj zviřanimi, so imeli 3 preiskovanci viřjo od 60mg/L Velja pa ponovno opozoriti na previdnost pri diferencialno diagnostiśnem vrednotenju saj je, pri bolnikih zdravljenih z antipsihotiśnimi zdravil vzrok za zviřano koncentracijo prolaktina v serumu lahko tudi sośasno obolenje. Simptomi preiskovancev za katere smo imeli ocene so bili srednje izraćeni kar pomeni, da je bilo v splořnem funkcioniranju nekaj tećav (npr. malo prijateljev, motnje śustvovanja, depresivno razpoloćenje ali nezaupanje v lastne sposobnosti…), vendar so bili preiskovanci na splořno sposobni za samostojno ćivljenje z nekaj socialne pomośi Kljub pomanjkljivim podatkom o spolnosti pa lahko sklepamo, da je spolno ćivljenje oseb z antipsihotiśno terapijo manj kvalitetno in jih dodatno stigmatizira. Vzorec je bil premajhen, da bi lahko sklepal koliko je k temu prispevala terapija. Spolnost je bila zavrta pri preiskovancih na vseh antipsihotiśnih preparatih Bolj poglobljene analize povezav nećelenih uśinkov s posameznimi zdravili ni bilo mogośe podati, zaradi preskromnega odziva preiskovancev in zdravnikov na anketo in ocenjevalne lestvice. Izpolnjenih in vrnjenih je bilo le nekaj veś kakor śetrtina vprařalnikov in ocenjevalnih lestvic. Morda sta spolnost ter hiperprolaktinemija za preiskovance in zdravnike nelagodni in diagnostiśno pozabljeni temi, śeprav prolaktin zviřujejo vsa antipsihotiśna zdravila. Ker je bila velika veśina preiskovancev v śasu izvajanja řtudije v bolniřnici, je razumljivo, da so bile njihove spolne navade v tem obdobju omejene. Śe je ře pred 10. leti, ob uvajanju atipiśnih antipsihotiśnih zdravi veljalo prepriśanje, da vsa tipiśna antipsihotiśna zdravila zviřujejo koncentracijo prolaktina v serumu in je zato nima pomena kontrolirati smo danes prepriśani o nasprotnem. Z antipsihotiśnimi zdravil povzrośena hiperprolaktinemija ni veś nereřljiv zaplet. Kvetiapin olanzapin in klozapin, ter glede na podatke iz literature tudi aripiprazol ter ziprasidon, so manj neugodna izbira. Pri tem pa je potrebno merjenje koncentracije prolaktina v serumu v serumu in nadzor nad pojavom posledic hiperprolaktinemije. Nadzor je toliko bolj pomemben, ker je zdravljenje z atipiśnimi zdravili dolgotrajno, lahko traja tudi vrsto let. Prav tako bolniki pogosto opustijo predpisano terapijo, velikokrat prav zaradi nećelenih uśinkov. Verjetno sta marsikateri nepojasnjeni vznemirjenost in nasilnost, opredeljeni kot poslabřanje psihotiśnega stanja, le posledici hiperprolaktinemije. Diferencialno diagnostiśno bi kontrola koncentracije prolaktina v serumu v podobnih stanjih morda pomagala k hitrejři in predvsem manj boleśi umiritvi simptomov. 6 Sklep Z antipsihotiśnimi zdravili pogojena hiperprolaktinemija predstavlja pogost kliniśni problem, s katerim se sreśa veśina zdravnikov drućinske medicine in psihiatrov. Nepojasnjeni pojav vznemirjenosti in nasilnosti v akutnih fazah zdravljenja ter pojav motenj spolnosti in reprodukcije v fazah prepreśevanja ponovitev psihotiśnih epizod zahtevajo diferencialno diagnostiśno obdelavo. Dokler ni bilo moćnosti uporabe novih antipsihotiśnih zdravil se niti ni poskuřalo spremljati s hiperprolaktinemijo povezanih stranskih uśinkov antipsihotikov, ker ni bilo ustreznih zamenjav. Ugotavljamo, da se hiperprolaktinemija pri nekaterih bolnikih lahko spregleda ali neustrezno obravnava. Zato na osnovi dobljenih podatkov predlagamo redne kontrole koncentracije prolaktina v serumu zdravljenih z antipsihotiśnimi zdravili ob sumih na pojav znakov hiperprolaktinemije in vsaj 2 krat letno pri tistih na vzdrćevalni terapiji zaradi ugotovljene pogostnosti Nadalje je potrebna tudi bolj obsećna in poglobljena raziskava o vplivu in posledicah hiperprolaktinemije pri bolnikih zdravljenih z antipsihotiśnimi zdravili. 7 Okrajšave APA - American Psychiatric Association, cAMP - cikliśni adenozin monofosfat, CGI - clinical global impressions, D - dopamin, GAS -global assessment scale, GnRH - gonadoliberin, 5HT - 5 hidroksi-triptamin, PANSS - The Positive and Negative Syndrome Scale, TRH -tireoliberin 8 Literatura 1. Ćvan V. Shizofrenija, shizotipske in blodnjave motnje. V: Tomori M., Ziherl S. Psihiatrija. Ljubljana: Litera picta, Medicinska fakulteta, 1999: 169-205. 2. Halbreich U, Kinon BJ, Gilmore JA, Kahn LS. Elevated prolactin levels in patients with schizophrenia: mechanisms and related adverse effects. Psychoneuroendocrinology. 2003; 28 Suppl 1 53-67. 3. Kores-Plesniśar B. Antipsihotiki. V: Kores-Plesniśar B. Osnove psihofarmakoterapije. Maribor: Univerza v Mariboru, Medicinska fakulteta, 2007: 45-73. 4. Maguire GA. Prolactin elevation with antipsychotic medications: mechanisms of action and clinical consequences. J Clin Psychiatry. 2002; 63 Suppl 4: 56-62. 5. Werder v. K. Prolactin (PRL). In: Thomas L. Labor und Diagnose 6. Aufl. Frankfurt/Main; TH - Books Verlagsgesellschaft Gmbh, 2005: 1472-1477. 6. Pfeifer M. Bolezni endokrinih ćlez V: Kocijanśiś A, Mrevlje F, Řtajer D. Interna medicina. 3. izdaja. Ljubljana: Litera picta, 2005: 794-896. 7. Kinon BJ, Gilmore JA, Liu H, Halbreich UM. Hyperprolactinemia in response to antipsychotic drugs: characterization across 32 farm vestn 2008; 59 Hiperprolaktinemija pri antipsihotiśni terapiji comparative clinical trials. Psychoneuroendocrinology. 2003; 28 Suppl 2: 69-82. 8. Arana G, Boyd AE 3rd, Reichlin S, Lipsitt D. Prolactin levels in mild depression. Psychosom Med. 1977; 39:193-197. 9. Crawford AM, Beasley CM Jr, Tollefson GD. The acute and long-term effect of olanzapine compared with placebo and haloperidol on serum prolactin concentrations. Schizophr Res. 1997; 26: 41-54. 10. Ataya K, Mercado A, Kartaginer J, Abbasi A, Moghissi KS. Bone density and reproductive hormones in patients with neuroleptic-induced hyperprolactinemia. Fertil Steril. 1988; 50: 876-881 11. Becker D, Liver O, Mester R, Rapoport M, Weizman A, Weiss M Risperidone, but not olanzapine, decreases bone mineral density in female premenopausal schizophrenia patients. J Clin Psychiatry. 2003; 64: 761-766. 12. Clemens JA, Smalstig EB, Sawyer BD. Antipsychotic drugs stimulate prolactin release. Psychopharmacologia. 1974; 40:123-127. 13. Turrone P, Kapur S, Seeman MV, Flint AJ. Elevation of prolactin levels by atypical antipsychotics. Am J Psychiatry. 2002; 159: 133-5. 14. Green AI, Brown WA. Prolactin and neuroleptic drugs. Endocrinol Metab Clin North Am. 1988; 17: 213-23. 15. Naidoo U, Goff DC, Klibanski A. Hyperprolactinemia and bone mineral density: the potential impact of antipsychotic agents. Psychoneuroendocrinology. 2003; 28 Suppl 2:97-108. 16. Seeman P. Atypical antipsychotics: mechanism of action. Can J Psychiatry. 2002; 47: 27-38. 17. Goff DC, Posever T, Herz L, Simmons J, Kletti N, Lapierre K, Wilner KD, Law CG, Ko GN. An exploratory haloperidol-controlled dose-finding study of ziprasidone in hospitalized patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. J Clin Psychopharmacol. 1998; 18: 296-304. 18. Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ, Potvin JH, Andersen SW, Beasley C Jr, Tollefson GD. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. J Clin Psychopharmacol. 1997; 17: 407-418. 19. David SR, Taylor CC, Kinon BJ, Breier A. The effects of olanzapine, risperidone, and haloperidol on plasma prolactin levels in patients with schizophrenia. Clin Ther. 2000; 22:1085-1096. 20. Nordström AL, Farde L. Plasma prolactin and central D2 receptor occupancy in antipsychotic drug-treated patients. J Clin Psychopharmacol. 1998; 18: 305-310. 21. Markianos M, Hatzimanolis J, Lykouras L. Neuroendocrine responsivities of the pituitary dopamine system in male schizophrenic patients during treatment with clozapine, olanzapine, risperidone, sulpiride, or haloperidol. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2001; 251: 141-146. 22. Bowden CR, Voina SJ, Woestenborghs R, De Coster R, Heykants J. Stimulation by risperidone of rat prolactin secretion in vivo and in cultured pituitary cells in vitro. J Pharmacol Exp Ther. 1992; 262: 699-706. 23. Ettigi P, Nair NP, Lal S, Cervantes P, Guyda H. Effect of apomorphine on growth hormone and prolactin secretion in schizophrenic patients, with or without oral dyskinesia, withdrawn from chronic neuroleptic therapy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1976; 39: 870-876. 24. Hamner MB, Arana GW. Hyperprolactinemia in antipsychotic-treated patients. CNS Drugs 1998; 10: 209-222. 25. Bobes J, Garc A-Portilla MP, Rejas J, Hernandez G, Garcia-Garcia M, Rico-Villademoros F, Porras A. Frequency of sexual dysfunction and other reproductive side-effects in patients with schizophrenia treated with risperidone, olanzapine, quetiapine, or haloperidol: the results of the EIRE study. J Sex Marital Ther. 2003; 29: 125-147. 26. Coward DM. General pharmacology of clozapine. Br J Psychiatry 1992; 160 (suppl 17): 5-11 27. Petty RG. Prolactin and antipsychotic medications: mechanism of action. Schizophr Res. 1999; 35 Suppl: S67-73. 28. Knegtering H, Blijd C, Boks M. Sexual dysfunction and prolactin levels in patients using classical antipsychotics, risperidone or olanzapine. Schizophr Res 1999; 35: 355-356. 29. Canuso CM, Goldstein JM, Wojcik J, Dawson R, Brandman D, Klibanski A, Schildkraut JJ, Green AI. Antipsychotic medication prolactin elevation, and ovarian function in women with schizophrenia and schizoaffective disorder. Psychiatry Res. 2002; 111: 11-20. 30. Herz I, Lieberman RP, Lieberman LA, Marder SR, McGlashan TH, Wyatt RJ, Wang P. Practice guidelines for the treatment of patients with schizophrenia. In: McIntyre, Charles SC. American Psychiatric Association practice gudelines for the treatment of psychiatric disorders Compendum 2002. Washington: American Psychiatric Association, 2002: 349-461 farm vestn 2008; 59 33