364 ■ Proteus 83/8 • April 2021 365Vpliv mikrobiote sečnega mehurja na nastanek in zdravljenje raka sečnega mehurja • Celična biologija in medicinaBotanika • Nova spoznanja o razširjenosti močvirskega mečka Celična biologija in medicina • Vpliv mikrobiote sečnega mehurja na nastanek sečnega mehurja Aragón, Herrera-Imbroda, Queipo-Ortuño, Castillo, Del Moral, Gómez-Millán in sod., 2018; Lewis, Brown, Williams, White, Ja- cobson, Marchesi in sod., 2013). Zaradi anatomskih razlik med spoloma, predvsem krajše sečnice pri ženskah, ni presenetljivo, da je sestava mikrobiote pri moških in žen- skah različna. Rak sečnega mehurja je na svetu deseto, v Sloveniji pa dvanajsto najpogostejše rakavo obolenje z naraščajočo pogostnostjo Rak je bolezen, ki nastane zaradi nepopra- vljive spremembe v celičnem jedru, speci- fičnih mutacij genov, bodisi v telesnih ali v spolnih celicah. Spremenjene gene (mu- tacijo) lahko podedujemo ali pa nastane- jo za časa življenja. Zaradi nepopravljive spremembe se celice nenadzorovano delijo, vraščajo v sosednja tkiva, potujejo po me- zgovnicah v bezgavke, kasneje jih kri lahko zanese v oddaljene organe, kjer nastanejo zasevki. Od začetne spremembe celice do takrat, ko je bolezen mogoče zaznati, bo- disi kot tvorbo ali spremembo v delovanju organov, mine več let, lahko tudi desetletij (Hanahan, Weinberg, 2000). Rak sečnega mehurja je peto najpogostejše rakavo obolenje v Evropi in deseto najpogo- stejše rakavo obolenje na svetu (Bray, Ren, Masuyer, Ferlay, 2013; Sung, Ferlay, Sie- gel, Laversanne, Soerjomataram, Jemal in sod., 2021). Primarno gre za bolezen starej- ših, povprečna starost bolnika ob diagnozi je 73 let (Murphy, Karnes,  2014). Bolezen trikrat pogosteje prizadene moške kot žen- ske, poleg tega pa je pojavnost raka sečnega mehurja trikrat do štirikrat večja v razvitih državah (Ferlay, Soerjomataram, Dikshit, Eser, Mathers, Rebelo in sod., 2015). Po podatkih Registra raka za Slovenijo je v letih od 2013 in 2017 za rakom sečnega mehurja zbolelo v povprečju 352 ljudi na leto, med- tem ko je zaradi te bolezni preminulo 194 ljudi na leto (Register raka RS, dostopano 31. 5. 2021). Ob začetni diagnozi večina rakavih obolenj sečnega mehurja sodi med mišično neinva- zivne, pri čemer so tumorji omejeni na mu- kozo (urotelij, to je epitelij sečnega mehurja, ki meji na urin) ali vraščajo (invadirajo) v lamino proprijo, vendar pa ne vdirajo v de- truzorsko mišico (Tis, Ta, T1; preglednica 1, slika 1). Mišično neinvazivna oblika raka sečnega mehurja je povezana z visoko sto- pnjo ponovljivosti, saj se bolezen ponovno pojavi kar v sedemdeset odstotkih primerov v prvih petih letih, najpogosteje že v pr- vem letu po začetnem zdravljenju. Sčaso- Okrajšava stadija Opis stadija TIS Neinvazivni urotelijski karcinom (tumor in situ) Ta Neinvazivni papilarni karcinom T1 Tumor vrašča v lamino proprijo T2 Tumor vrašča v detruzorsko mišico T2a Tumor vrašča v notranjo plast detruzorske mišice T2b Tumor vrašča v zunanjo plast detruzorske mišice T3 Tumor raste skozi detruzorsko mišico in se vrašča v maščobno tkivo T4 Tumor se je razširil iz maščobnega tkiva v sosednje organe ali strukture Preglednica 1: Opredelitev stadijev raka sečnega mehurja (Cancer Research UK, 2018). Literatura: Colasante, M. A., 2018: Iridaceae presenti in Italia (Iridaceae Present in Italy). Roma: Sapienza, 415 str. Dakskobler, I., 2020: Rastlinske posebnosti Banjšic v zahodni Sloveniji. Proteus (Ljubljana), 82 (2): 408-424. Dakskobler, I., Seliškar, A., Vreš, B., 2021: Phytosociological analysis of Gladiolus palustris sites in northwestern, western and southwestern Slovenia. Folia biologica et geologica (Ljubljana), 62 (1): 59-159. Jogan, N., Bačič, T., Frajman, B., Leskovar, I., Naglič, D., Podobnik, A., Rozman, B., Strgulc – Krajšek, S., Trčak, B., 2001: Gradivo za Atlas flore Slovenije. Miklavž na Dravskem polju: Center za kartografijo favne in flore, 443 str. Peljhan, J., 2005: Prispevek k poznavanju flore jugovzhodnega dela Trnovskega gozda in zahodnega dela Hrušice. Hladnikia (Ljubljana), 18: 11–22. Seliškar, A., 2004: Gladiolus palustris Gaudin – močvirski meček. V: Čušin, B., in sod.: Natura 2000 v Sloveniji, Rastline. Ljubljana: Založba ZRC, ZRC SAZU, str. 97–101. Seliškar, T., Vreš, B., Seliškar, A., 2003: FloVegSi 2.0. Računalniški program za urejanje in analizo bioloških podatkov. Ljubljana: Biološki inštitut ZRC SAZU. Velikonja, E., 2012: Rastejo pri nas. Rastline Trnovskega gozda. Predmeja: Samozaložba, 252 str. Wraber, T., 1975: Gladiolus imbricatus L. v Sloveniji. Biološki vestnik (Ljubljana), 23: 119–126. Wraber, T. 2007: Iridaceae – perunikovke. V: Martinčič, A. (ur.): Mala flora Slovenije. Ključ za določanje praprotnic in semenk. Ljubljana: Tehniška založba Slovenije, 751–756. Kaj je mikrobiota in ali je urin sterilen? Mikrobioto sestavljajo bakterije, glive, arhe- je, protozoji in virusi, ki naseljujejo določe- no okolje. Mikrobiota, ki naseljuje različne dele telesa, pomembno vpliva na fiziološke funkcije človeka, še posebej na presnovo, nevrološke in spoznavne funkcije, hemato- poezo ter imunski sistem (Dzutsev, Gold- szmid, Viaud, Zitvogel, Trinchieri, 2015). Po drugi strani na sestavo mikrobiote po- membno vplivajo genom posameznika, ko- lonizacija z mikroorganizmi ob rojstvu in način poroda (carski rez, naravni potek po- roda), življenjski slog posameznika, prebo- lele bolezni ter izpostavljenost antibiotikom (Roy, Trinchieri, 2017). Struktura mikrobi- ote se precej spreminja v prvih letih življe- nja, medtem ko se v odraslem obdobju le ob večjih spremembah življenjskega sloga, diete ali bolezni in načina zdravljenja bole- zni (Roy, Trinchieri, 2017). Do nedavnega je sečni mehur veljal za enega izmed redkih sterilnih okolij v telesu. S pojavom novih, predvsem molekularnih metod, pa se je po- kazalo, da imajo tudi sečila (urinarni trakt) lastno mikrobioto. Mikrobiota sečnega mehurja se med posamezniki razlikuje Mikrobioto sečnega mehurja najpogoste- je sestavljajo bakterije iz debel Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroidetes in Proteobac- teria. V sečnem mehurju pri moških so naj- pogosteje navzoče bakterije iz rodov Strep- tococcus, Prevotella, Peptoniphilus, Campylo- bacter, Veillonella, Anaerococcus in Finegoldia (Bučević Popović, Šitum, Chow, Chan, Ro- je, Terzić, 2018), pri ženskah pa iz rodov Streptococcus, Lactobacillus, Staphylococcus, Bi- fidobacterium, Corynebacterium in Enterobac- teriaceae (Thomas-White, Forster, Kumar, Van Kuiken, Putonti, Stares in sod., 2018; Vpliv mikrobiote sečnega mehurja na nastanek in zdravljenje raka sečnega mehurja Taja Železnik Ramuta, Mateja Erdani Kreft 364 ■ Proteus 83/8 • April 2021 365Vpliv mikrobiote sečnega mehurja na nastanek in zdravljenje raka sečnega mehurja • Celična biologija in medicinaBotanika • Nova spoznanja o razširjenosti močvirskega mečka Celična biologija in medicina • Vpliv mikrobiote sečnega mehurja na nastanek sečnega mehurja Aragón, Herrera-Imbroda, Queipo-Ortuño, Castillo, Del Moral, Gómez-Millán in sod., 2018; Lewis, Brown, Williams, White, Ja- cobson, Marchesi in sod., 2013). Zaradi anatomskih razlik med spoloma, predvsem krajše sečnice pri ženskah, ni presenetljivo, da je sestava mikrobiote pri moških in žen- skah različna. Rak sečnega mehurja je na svetu deseto, v Sloveniji pa dvanajsto najpogostejše rakavo obolenje z naraščajočo pogostnostjo Rak je bolezen, ki nastane zaradi nepopra- vljive spremembe v celičnem jedru, speci- fičnih mutacij genov, bodisi v telesnih ali v spolnih celicah. Spremenjene gene (mu- tacijo) lahko podedujemo ali pa nastane- jo za časa življenja. Zaradi nepopravljive spremembe se celice nenadzorovano delijo, vraščajo v sosednja tkiva, potujejo po me- zgovnicah v bezgavke, kasneje jih kri lahko zanese v oddaljene organe, kjer nastanejo zasevki. Od začetne spremembe celice do takrat, ko je bolezen mogoče zaznati, bo- disi kot tvorbo ali spremembo v delovanju organov, mine več let, lahko tudi desetletij (Hanahan, Weinberg, 2000). Rak sečnega mehurja je peto najpogostejše rakavo obolenje v Evropi in deseto najpogo- stejše rakavo obolenje na svetu (Bray, Ren, Masuyer, Ferlay, 2013; Sung, Ferlay, Sie- gel, Laversanne, Soerjomataram, Jemal in sod., 2021). Primarno gre za bolezen starej- ših, povprečna starost bolnika ob diagnozi je 73 let (Murphy, Karnes,  2014). Bolezen trikrat pogosteje prizadene moške kot žen- ske, poleg tega pa je pojavnost raka sečnega mehurja trikrat do štirikrat večja v razvitih državah (Ferlay, Soerjomataram, Dikshit, Eser, Mathers, Rebelo in sod., 2015). Po podatkih Registra raka za Slovenijo je v letih od 2013 in 2017 za rakom sečnega mehurja zbolelo v povprečju 352 ljudi na leto, med- tem ko je zaradi te bolezni preminulo 194 ljudi na leto (Register raka RS, dostopano 31. 5. 2021). Ob začetni diagnozi večina rakavih obolenj sečnega mehurja sodi med mišično neinva- zivne, pri čemer so tumorji omejeni na mu- kozo (urotelij, to je epitelij sečnega mehurja, ki meji na urin) ali vraščajo (invadirajo) v lamino proprijo, vendar pa ne vdirajo v de- truzorsko mišico (Tis, Ta, T1; preglednica 1, slika 1). Mišično neinvazivna oblika raka sečnega mehurja je povezana z visoko sto- pnjo ponovljivosti, saj se bolezen ponovno pojavi kar v sedemdeset odstotkih primerov v prvih petih letih, najpogosteje že v pr- vem letu po začetnem zdravljenju. Sčaso- Okrajšava stadija Opis stadija TIS Neinvazivni urotelijski karcinom (tumor in situ) Ta Neinvazivni papilarni karcinom T1 Tumor vrašča v lamino proprijo T2 Tumor vrašča v detruzorsko mišico T2a Tumor vrašča v notranjo plast detruzorske mišice T2b Tumor vrašča v zunanjo plast detruzorske mišice T3 Tumor raste skozi detruzorsko mišico in se vrašča v maščobno tkivo T4 Tumor se je razširil iz maščobnega tkiva v sosednje organe ali strukture Preglednica 1: Opredelitev stadijev raka sečnega mehurja (Cancer Research UK, 2018). Literatura: Colasante, M. A., 2018: Iridaceae presenti in Italia (Iridaceae Present in Italy). Roma: Sapienza, 415 str. Dakskobler, I., 2020: Rastlinske posebnosti Banjšic v zahodni Sloveniji. Proteus (Ljubljana), 82 (2): 408-424. Dakskobler, I., Seliškar, A., Vreš, B., 2021: Phytosociological analysis of Gladiolus palustris sites in northwestern, western and southwestern Slovenia. Folia biologica et geologica (Ljubljana), 62 (1): 59-159. Jogan, N., Bačič, T., Frajman, B., Leskovar, I., Naglič, D., Podobnik, A., Rozman, B., Strgulc – Krajšek, S., Trčak, B., 2001: Gradivo za Atlas flore Slovenije. Miklavž na Dravskem polju: Center za kartografijo favne in flore, 443 str. Peljhan, J., 2005: Prispevek k poznavanju flore jugovzhodnega dela Trnovskega gozda in zahodnega dela Hrušice. Hladnikia (Ljubljana), 18: 11–22. Seliškar, A., 2004: Gladiolus palustris Gaudin – močvirski meček. V: Čušin, B., in sod.: Natura 2000 v Sloveniji, Rastline. Ljubljana: Založba ZRC, ZRC SAZU, str. 97–101. Seliškar, T., Vreš, B., Seliškar, A., 2003: FloVegSi 2.0. Računalniški program za urejanje in analizo bioloških podatkov. Ljubljana: Biološki inštitut ZRC SAZU. Velikonja, E., 2012: Rastejo pri nas. Rastline Trnovskega gozda. Predmeja: Samozaložba, 252 str. Wraber, T., 1975: Gladiolus imbricatus L. v Sloveniji. Biološki vestnik (Ljubljana), 23: 119–126. Wraber, T. 2007: Iridaceae – perunikovke. V: Martinčič, A. (ur.): Mala flora Slovenije. Ključ za določanje praprotnic in semenk. Ljubljana: Tehniška založba Slovenije, 751–756. Kaj je mikrobiota in ali je urin sterilen? Mikrobioto sestavljajo bakterije, glive, arhe- je, protozoji in virusi, ki naseljujejo določe- no okolje. Mikrobiota, ki naseljuje različne dele telesa, pomembno vpliva na fiziološke funkcije človeka, še posebej na presnovo, nevrološke in spoznavne funkcije, hemato- poezo ter imunski sistem (Dzutsev, Gold- szmid, Viaud, Zitvogel, Trinchieri, 2015). Po drugi strani na sestavo mikrobiote po- membno vplivajo genom posameznika, ko- lonizacija z mikroorganizmi ob rojstvu in način poroda (carski rez, naravni potek po- roda), življenjski slog posameznika, prebo- lele bolezni ter izpostavljenost antibiotikom (Roy, Trinchieri, 2017). Struktura mikrobi- ote se precej spreminja v prvih letih življe- nja, medtem ko se v odraslem obdobju le ob večjih spremembah življenjskega sloga, diete ali bolezni in načina zdravljenja bole- zni (Roy, Trinchieri, 2017). Do nedavnega je sečni mehur veljal za enega izmed redkih sterilnih okolij v telesu. S pojavom novih, predvsem molekularnih metod, pa se je po- kazalo, da imajo tudi sečila (urinarni trakt) lastno mikrobioto. Mikrobiota sečnega mehurja se med posamezniki razlikuje Mikrobioto sečnega mehurja najpogoste- je sestavljajo bakterije iz debel Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroidetes in Proteobac- teria. V sečnem mehurju pri moških so naj- pogosteje navzoče bakterije iz rodov Strep- tococcus, Prevotella, Peptoniphilus, Campylo- bacter, Veillonella, Anaerococcus in Finegoldia (Bučević Popović, Šitum, Chow, Chan, Ro- je, Terzić, 2018), pri ženskah pa iz rodov Streptococcus, Lactobacillus, Staphylococcus, Bi- fidobacterium, Corynebacterium in Enterobac- teriaceae (Thomas-White, Forster, Kumar, Van Kuiken, Putonti, Stares in sod., 2018; Vpliv mikrobiote sečnega mehurja na nastanek in zdravljenje raka sečnega mehurja Taja Železnik Ramuta, Mateja Erdani Kreft 366 ■ Proteus 83/8 • April 2021 367Celična biologija in medicina • Vpliv mikrobiote sečnega mehurja na nastanek sečnega mehurja Vpliv mikrobiote sečnega mehurja na nastanek in zdravljenje raka sečnega mehurja • Celična biologija in medicina ma lahko bolezen napreduje tudi v mišično invazivno obliko (T2a, T2b; preglednica 1, slika 1), ko tumor vrašča v detruzorsko mi- šico. Kljub zdravljenju se takšna bolezen v nekaterih primerih razširi v oddaljene orga- ne (T3, T4; preglednica 1, slika 1) (Burger, Catto, Dalbagni, Grossman, Herr, Ka- rakiewicz in sod., 2013; Knowles, Hurst, 2015). Mikrobiota sečnega mehurja pri bolnikih z rakom Raziskovalni skupini pod vodstvom Janoša Terzića in Jiaronga Zenga sta ugotovili, da obstajajo značilne razlike v sestavi mikrobi- ote med zdravimi posamezniki in bolniki z rakom sečnega mehurja (preglednica 2) (Bučević Popović, Šitum, Chow, Chan, Ro- je, Terzić, 2018; Wu, Zhang, Zhao, Chen, Chen, Huang in sod., 2018; Zeng, Zhang, Chen, Li, Wen, Zhao in sod., 2020). Po- leg tega so ugotovili, da so določeni rodovi v večji meri zastopani pri bolnikih z viso- kim tveganjem za ponovitev bolezni v pri- merjavi z drugimi bolniki z rakom sečnega mehurja. Pri bolnikih z večjim tveganjem za ponovitev in napredovanje raka sečnega mehurja so pokazali povečano zastopanost bakterij iz rodov Herbasprillum, Porphyro- bacter, Bacteroides, Micrococcus in Brachybac- terium. Ti rodovi bi lahko služili tudi kot potencialni biomarkerji (biooznačevalci), na podlagi katerih bi napovedali potek bolezni (Wu, Zhang, Zhao, Chen, Chen, Huang in sod, 2018). Pogosto je z razvojem bolezni povezano tudi zmanjšanje raznovrstnosti (diverzitete) mikrobiote. To ne drži povsem za mikro- Slika 1: Opredelitev stadijev raka sečnega mehurja. Preglednica 2: Rodovi, ki so v večji meri zastopani pri zdravih posameznikih in bolnikih z rakom sečnega mehurja. Povzeto po Bučević Popović in sod., 2018. Zdravi posamezniki Bolniki z rakom sečnega mehurja Lactobacillus, Staphylococcus, Veillo- nella, Streptococcus, Serratia, Proteus, Corynebacterium Streptococcus, Fusobacterium, Actinobaculum, Anaero- coccus, Geobacillus, Facklamija, Acinetobacter, Sphingobacterium, Campylobacter Bolniki z visokim tveganjem za ponovitev bolezni Herbaspirillum, Porphyrobacter, Bacteroides, Marmoricola bioto sečnega mehurja, saj so na primer pri bolnikih z intersticijskim cistitisom zasle- dili zmanjšanje mikrobne raznovrstnosti, medtem ko se je ta pri bolnikih z urgentno urinarno inkontinenco in s kroničnim pro- statitisom povečala, pri bolnikih z nevro- patičnim ali s čezmerno aktivnim sečnim mehurjem pa razlik niso zasledili (Bučević Popović, Šitum, Chow, Chan, Roje, Ter- zić, 2018). Kaj se zgodi z raznovrstnostjo mikrobiote v primeru raka sečnega mehur- ja, še ni jasno, saj sta do sedaj dve študiji ugotovili, da pride do povečanja mikrobne raznovrstnosti. (Wu, Zhang, Zhao, Chen, Chen, Huang in sod, 2018; Zeng, Zhang, Chen, Li, Wen, Zhao in sod., 2020). Za razliko od tega pa je ena študija pokazala, da med bolniki z rakom sečnega mehurja in zdravimi posamezniki ni razlik v mikrob- ni raznovrstnosti (Bučević Popović, Šitum, Chow, Chan, Terzić, 2018). Zgodnje odkrivanje raka sečnega mehurja je ključnega pomena Preživetje bolnikov z rakom sečnega mehur- ja v Sloveniji še vedno zaostaja za evropskim povprečjem. Statistični podatki kažejo, da se možnost preživetja manjša z vsako ra- zvojno fazo raka in zato sta zgodnje odkri- vanje raka ter postavitev diagnoze izrednega pomena za uspešno zdravljenje. Vseživljenj- ski stroški zdravljenja na bolnika so med vsemi rakavimi obolenji najvišji, saj obstaja velika verjetnost ponovitve bolezni, stro- ški nadzorovanja stanja pa so visoki (Leal, Luengo-Fernandez, Sullivan, Witjes, 2016; Cox, Saramago, Kelly, Porta, Hall, Tan in sod., 2020). Zato je zelo pomembno, da ra- kavo obolenje odkrijejo pravočasno in da se zdravljenje začne, dokler je še v zgodnji fazi, kar bolnikom poveča možnost preživetja in zmanjša možnost ponovitve. Mikrobiota pomembno vpliva na učinkovitost zdravljenja raka Mikrobiota vpliva na gostiteljevo presno- vo in imunski sistem. Zaradi disbioze, to je spremenjena mikrobiota v primeru neke patološke spremembe v človeškem telesu, se spremeni normalna, f iziološka interakcija med človeškimi celicami ter mikrobioto. To lahko vodi v porušenje epitelijskih pregrad in povzročitev vnetja, kar lahko prispeva k nastanku ter napredovanju raka (Roy, Trin- chieri, 2017). Znano na primer je, da bakte- rija Fusobacterium nucleatum v debelem čre- vesu spodbuja izločanje citokinov, ki spro- žijo vnetje, kar spodbuja mitotske delitve (proliferacijo) rakavih celic. Po drugi strani pa F. nucleatum zavira aktivnost imunskih celic, s čimer prispeva k nastanku tumor- skega mikrookolja, ki je ugodno za prežive- tje in proliferacijo rakavih celic (Shang, Liu, 2018; González-Sánchez, DeNicola, 2021). V zadnjem času je bilo ugotovljeno, da mi- krobiota ne vpliva le na patogenezo raka sečnega mehurja, tako da lahko spodbuja ali zavira njegov razvoj in napredovanje, temveč lahko vpliva tudi na farmakinetiko, proti- rakavo delovanje in toksičnost kemoterapev- tika, zaradi česar dobiva pomembno vlogo tudi pri iskanju učinkovitejšega zdravljenja raka (slika 2). Mikrobiota namreč lahko spremeni strukturo zdravila (biotransforma- cijo) in tudi zmanjša absorpcijo določenih zdravil ter celo vpliva na izražanje genov, ki uravnavajo presnovo zdravila (Roy, Trin- chieri, 2017). Pomen vpliva mikrobiote na aktivnost kemoterapevtikov je pokazala tu- di raziskava, ki so jo izvedli Lehouritis in sodelavci (2015). Testirali so učinkovitost 30 kemoterapevtikov v prisotnosti po Gra- mu negativne bakterije Escherichia coli in po Gramu pozitivne bakterije Listeria welshime- ri. Ugotovili so, da je bila učinkovitost kar ene tretjine kemoterapevtikov zavrta (in- hibirana) z eno ali obema od uporabljenih bakterijskih vrst, medtem ko se je učinko- vitost ene petine kemoterapevtikov v priso- tnosti bakterij izboljšala, na polovico kemo- terapevtikov pa mikrobiota ni imela vpliva (Lehouritis, Cummins, Stanton, Murphy, McCarthy, Reid in sod., 2015). Pri raziskovanju vpliva mikrobiote na rakave 366 ■ Proteus 83/8 • April 2021 367Celična biologija in medicina • Vpliv mikrobiote sečnega mehurja na nastanek sečnega mehurja Vpliv mikrobiote sečnega mehurja na nastanek in zdravljenje raka sečnega mehurja • Celična biologija in medicina ma lahko bolezen napreduje tudi v mišično invazivno obliko (T2a, T2b; preglednica 1, slika 1), ko tumor vrašča v detruzorsko mi- šico. Kljub zdravljenju se takšna bolezen v nekaterih primerih razširi v oddaljene orga- ne (T3, T4; preglednica 1, slika 1) (Burger, Catto, Dalbagni, Grossman, Herr, Ka- rakiewicz in sod., 2013; Knowles, Hurst, 2015). Mikrobiota sečnega mehurja pri bolnikih z rakom Raziskovalni skupini pod vodstvom Janoša Terzića in Jiaronga Zenga sta ugotovili, da obstajajo značilne razlike v sestavi mikrobi- ote med zdravimi posamezniki in bolniki z rakom sečnega mehurja (preglednica 2) (Bučević Popović, Šitum, Chow, Chan, Ro- je, Terzić, 2018; Wu, Zhang, Zhao, Chen, Chen, Huang in sod., 2018; Zeng, Zhang, Chen, Li, Wen, Zhao in sod., 2020). Po- leg tega so ugotovili, da so določeni rodovi v večji meri zastopani pri bolnikih z viso- kim tveganjem za ponovitev bolezni v pri- merjavi z drugimi bolniki z rakom sečnega mehurja. Pri bolnikih z večjim tveganjem za ponovitev in napredovanje raka sečnega mehurja so pokazali povečano zastopanost bakterij iz rodov Herbasprillum, Porphyro- bacter, Bacteroides, Micrococcus in Brachybac- terium. Ti rodovi bi lahko služili tudi kot potencialni biomarkerji (biooznačevalci), na podlagi katerih bi napovedali potek bolezni (Wu, Zhang, Zhao, Chen, Chen, Huang in sod, 2018). Pogosto je z razvojem bolezni povezano tudi zmanjšanje raznovrstnosti (diverzitete) mikrobiote. To ne drži povsem za mikro- Slika 1: Opredelitev stadijev raka sečnega mehurja. Preglednica 2: Rodovi, ki so v večji meri zastopani pri zdravih posameznikih in bolnikih z rakom sečnega mehurja. Povzeto po Bučević Popović in sod., 2018. Zdravi posamezniki Bolniki z rakom sečnega mehurja Lactobacillus, Staphylococcus, Veillo- nella, Streptococcus, Serratia, Proteus, Corynebacterium Streptococcus, Fusobacterium, Actinobaculum, Anaero- coccus, Geobacillus, Facklamija, Acinetobacter, Sphingobacterium, Campylobacter Bolniki z visokim tveganjem za ponovitev bolezni Herbaspirillum, Porphyrobacter, Bacteroides, Marmoricola bioto sečnega mehurja, saj so na primer pri bolnikih z intersticijskim cistitisom zasle- dili zmanjšanje mikrobne raznovrstnosti, medtem ko se je ta pri bolnikih z urgentno urinarno inkontinenco in s kroničnim pro- statitisom povečala, pri bolnikih z nevro- patičnim ali s čezmerno aktivnim sečnim mehurjem pa razlik niso zasledili (Bučević Popović, Šitum, Chow, Chan, Roje, Ter- zić, 2018). Kaj se zgodi z raznovrstnostjo mikrobiote v primeru raka sečnega mehur- ja, še ni jasno, saj sta do sedaj dve študiji ugotovili, da pride do povečanja mikrobne raznovrstnosti. (Wu, Zhang, Zhao, Chen, Chen, Huang in sod, 2018; Zeng, Zhang, Chen, Li, Wen, Zhao in sod., 2020). Za razliko od tega pa je ena študija pokazala, da med bolniki z rakom sečnega mehurja in zdravimi posamezniki ni razlik v mikrob- ni raznovrstnosti (Bučević Popović, Šitum, Chow, Chan, Terzić, 2018). Zgodnje odkrivanje raka sečnega mehurja je ključnega pomena Preživetje bolnikov z rakom sečnega mehur- ja v Sloveniji še vedno zaostaja za evropskim povprečjem. Statistični podatki kažejo, da se možnost preživetja manjša z vsako ra- zvojno fazo raka in zato sta zgodnje odkri- vanje raka ter postavitev diagnoze izrednega pomena za uspešno zdravljenje. Vseživljenj- ski stroški zdravljenja na bolnika so med vsemi rakavimi obolenji najvišji, saj obstaja velika verjetnost ponovitve bolezni, stro- ški nadzorovanja stanja pa so visoki (Leal, Luengo-Fernandez, Sullivan, Witjes, 2016; Cox, Saramago, Kelly, Porta, Hall, Tan in sod., 2020). Zato je zelo pomembno, da ra- kavo obolenje odkrijejo pravočasno in da se zdravljenje začne, dokler je še v zgodnji fazi, kar bolnikom poveča možnost preživetja in zmanjša možnost ponovitve. Mikrobiota pomembno vpliva na učinkovitost zdravljenja raka Mikrobiota vpliva na gostiteljevo presno- vo in imunski sistem. Zaradi disbioze, to je spremenjena mikrobiota v primeru neke patološke spremembe v človeškem telesu, se spremeni normalna, f iziološka interakcija med človeškimi celicami ter mikrobioto. To lahko vodi v porušenje epitelijskih pregrad in povzročitev vnetja, kar lahko prispeva k nastanku ter napredovanju raka (Roy, Trin- chieri, 2017). Znano na primer je, da bakte- rija Fusobacterium nucleatum v debelem čre- vesu spodbuja izločanje citokinov, ki spro- žijo vnetje, kar spodbuja mitotske delitve (proliferacijo) rakavih celic. Po drugi strani pa F. nucleatum zavira aktivnost imunskih celic, s čimer prispeva k nastanku tumor- skega mikrookolja, ki je ugodno za prežive- tje in proliferacijo rakavih celic (Shang, Liu, 2018; González-Sánchez, DeNicola, 2021). V zadnjem času je bilo ugotovljeno, da mi- krobiota ne vpliva le na patogenezo raka sečnega mehurja, tako da lahko spodbuja ali zavira njegov razvoj in napredovanje, temveč lahko vpliva tudi na farmakinetiko, proti- rakavo delovanje in toksičnost kemoterapev- tika, zaradi česar dobiva pomembno vlogo tudi pri iskanju učinkovitejšega zdravljenja raka (slika 2). Mikrobiota namreč lahko spremeni strukturo zdravila (biotransforma- cijo) in tudi zmanjša absorpcijo določenih zdravil ter celo vpliva na izražanje genov, ki uravnavajo presnovo zdravila (Roy, Trin- chieri, 2017). Pomen vpliva mikrobiote na aktivnost kemoterapevtikov je pokazala tu- di raziskava, ki so jo izvedli Lehouritis in sodelavci (2015). Testirali so učinkovitost 30 kemoterapevtikov v prisotnosti po Gra- mu negativne bakterije Escherichia coli in po Gramu pozitivne bakterije Listeria welshime- ri. Ugotovili so, da je bila učinkovitost kar ene tretjine kemoterapevtikov zavrta (in- hibirana) z eno ali obema od uporabljenih bakterijskih vrst, medtem ko se je učinko- vitost ene petine kemoterapevtikov v priso- tnosti bakterij izboljšala, na polovico kemo- terapevtikov pa mikrobiota ni imela vpliva (Lehouritis, Cummins, Stanton, Murphy, McCarthy, Reid in sod., 2015). Pri raziskovanju vpliva mikrobiote na rakave 368 ■ Proteus 83/8 • April 2021 369Celična biologija in medicina • Vpliv mikrobiote sečnega mehurja na nastanek sečnega mehurja Vpliv mikrobiote sečnega mehurja na nastanek in zdravljenje raka sečnega mehurja • Celična biologija in medicina celice in različnih učinkovin na mikrobioto sečnega mehurja uporabljamo modele celič- nih kultur, ki omogočajo vpogled v različne celično-biološke mehanizme in študije inte- rakcij med mikroorganizmi ter evkariont- skimi celicami (slika 3) (Ramuta, Tratnjek, Janev, Seme, Starčič Erjavec, Kreft, 2021). Ker se mikrobiota sečnega mehurja med posamezniki lahko razlikuje, predvidevamo, da lahko heterogenost odziva na kemote- rapevtike vsaj delno pripišemo tudi razli- kam v sestavi mikrobiote med posamezniki (Lehouritis, Cummins, Stanton, Murphy, McCarthy, Reid in sod., 2015). Ali lahko probiotiki pomagajo pri zdravljenju raka sečnega mehurja? Poraja se vprašanje, če bi lahko z modula- cijo mikrobiote prispevali k preprečevanju raka sečnega mehurja ali njegovi ponovitvi. Prve raziskave kažejo, da uporaba probioti- kov lahko vsaj delno prepreči ali omili to- ksičnost kemoterapevtikov. Pri bolnicah z rakom materničnega vratu, ki so prejemale probiotično kombinacijo liofiliziranih živih bakterijskih sevov Lactobacillus acidophilus in Bifidobacterium bifidum, so dokazali, da je uporaba probiotikov zmanjšala toksični učinek radioterapije in kemoterapevtika ci- splatina na črevesne celice (Chitapanarux, Chitapanarux, Traisathit, Kudumpee, Tha- ravichitkul, Lorvidhaya, 2010). Japonski raziskovalci so tudi dokazali, da so imeli posamezniki, ki so med kemoterapijo uži- vali probiotične pripravke z bakterijo L. ca- sei, za petnajst odstotkov manjše tveganje za ponovni pojav raka sečnega mehurja v primerjavi s posamezniki, ki med kemote- rapijo probiotikov niso uživali (Naito, Koga, Yamaguchi, Fujimoto, Hasui, Kuramoto in sod., 2008). Uporaba probiotikov tudi pri- speva k izboljšanju telesne teže bolnikov s kaheksijo, presnovnim sindromom, pri kate- rem pride do mišične atrofije, izgube tele- sne teže in maščobnega tkiva in ki je pogost pojav pri bolnikih z rakom (Varian, Gou- Slika 2: Povezanost mikrobiote in raka sečnega mehurja. (A) Mikrobiota lahko vpliva na patogenezo raka sečnega mehurja, in sicer lahko spodbuja (+) ali zavira (-) njegov razvoj in napredovanje. (B) Različna sestava mikrobiote je lahko povezana z različnimi vrstami tumorjev. (C) Mikrobiota lahko inaktivira cepivo BCG, ki se uporablja pri zdravljenju mišično neinvazivnega raka sečnega mehurja, ali zmanjša njegovo učinkovitost. Prirejeno po Bajic in sod., 2019. reshetti, Poutahidis, Lakritz, Levkovich, Kwok in sod., 2016). Po drugi strani pa bodo potrebne dodatne študije, ki bodo preučile, ali je uporaba pro- biotikov v različnih okoliščinah res popolno- ma varna. Vprašanje varnosti uporabe probi- otikov se poraja na primer pri bolnikih, ki se zdravijo na oddelkih za intenzivno nego. Idan Yelin je s sodelavci leta 2019 objavil študijo v prestižni reviji Nature Medicine, v kateri so pokazali, da je sicer pri zelo majh- nem deležu bolnikov (1,1 odstotka bolni- kov), ki so med zdravljenjem na oddelku za intenzivno nego prejemali probiotike, prišlo do vdora probiotične bakterije Lactobacillus rhamnosus v kri (Yelin, Flett, Merakou, Me- hrotra, Stam, Snesrud in sod., 2019). Zaključki Mikrobiota ima pomembno vlogo pri zdrav- ju človeka, zato je ključno predpisovanje antibiotikov. Ne samo da čezmerna raba antibiotikov prispeva k porastu in širjenju odpornosti patogenih bakterij proti antibio- tikom, ampak vpliva tudi na našo normalno mikrobioto. Nekateri antibiotiki lahko celo poškodujejo človeške celice, saj na primer f luorokinoloni spodbujajo nastanek reak- tivnih kisikovih zvrsti, ki poškodujejo mo- lekule DNA, proteine in lipide v človeških celicah ter vodijo celice v programirano ce- lično smrt (apoptozo) (Yadav, Talwar, 2019; Kohanski, Tharakan, London, Lane, Rama- nathan, 2017). Glede na trenutno znane podatke menimo, Slika 3: Modeli raka sečnega mehurja in vitro, na katerih na Inštitutu za biologijo celice Medicinske fakultete Univerzi v Ljubljani preučujemo vplive bakterij na epitelijske (urotelijske) celice sečnega mehurja. (A, B) Benigne papilarne rakave urotelijske celice, rastoče na nosilcu iz humane amnijske membrane. (C, D) Proti meticilinu odporne bakterije Staphylococcus aureus, ki vdirajo v maligne, mišičnoinvazivne rakave urotelijske celice. Slikano z vrstičnim elektronskim mikroskopom (Tescan Vega 3). 368 ■ Proteus 83/8 • April 2021 369Celična biologija in medicina • Vpliv mikrobiote sečnega mehurja na nastanek sečnega mehurja Vpliv mikrobiote sečnega mehurja na nastanek in zdravljenje raka sečnega mehurja • Celična biologija in medicina celice in različnih učinkovin na mikrobioto sečnega mehurja uporabljamo modele celič- nih kultur, ki omogočajo vpogled v različne celično-biološke mehanizme in študije inte- rakcij med mikroorganizmi ter evkariont- skimi celicami (slika 3) (Ramuta, Tratnjek, Janev, Seme, Starčič Erjavec, Kreft, 2021). Ker se mikrobiota sečnega mehurja med posamezniki lahko razlikuje, predvidevamo, da lahko heterogenost odziva na kemote- rapevtike vsaj delno pripišemo tudi razli- kam v sestavi mikrobiote med posamezniki (Lehouritis, Cummins, Stanton, Murphy, McCarthy, Reid in sod., 2015). Ali lahko probiotiki pomagajo pri zdravljenju raka sečnega mehurja? Poraja se vprašanje, če bi lahko z modula- cijo mikrobiote prispevali k preprečevanju raka sečnega mehurja ali njegovi ponovitvi. Prve raziskave kažejo, da uporaba probioti- kov lahko vsaj delno prepreči ali omili to- ksičnost kemoterapevtikov. Pri bolnicah z rakom materničnega vratu, ki so prejemale probiotično kombinacijo liofiliziranih živih bakterijskih sevov Lactobacillus acidophilus in Bifidobacterium bifidum, so dokazali, da je uporaba probiotikov zmanjšala toksični učinek radioterapije in kemoterapevtika ci- splatina na črevesne celice (Chitapanarux, Chitapanarux, Traisathit, Kudumpee, Tha- ravichitkul, Lorvidhaya, 2010). Japonski raziskovalci so tudi dokazali, da so imeli posamezniki, ki so med kemoterapijo uži- vali probiotične pripravke z bakterijo L. ca- sei, za petnajst odstotkov manjše tveganje za ponovni pojav raka sečnega mehurja v primerjavi s posamezniki, ki med kemote- rapijo probiotikov niso uživali (Naito, Koga, Yamaguchi, Fujimoto, Hasui, Kuramoto in sod., 2008). Uporaba probiotikov tudi pri- speva k izboljšanju telesne teže bolnikov s kaheksijo, presnovnim sindromom, pri kate- rem pride do mišične atrofije, izgube tele- sne teže in maščobnega tkiva in ki je pogost pojav pri bolnikih z rakom (Varian, Gou- Slika 2: Povezanost mikrobiote in raka sečnega mehurja. (A) Mikrobiota lahko vpliva na patogenezo raka sečnega mehurja, in sicer lahko spodbuja (+) ali zavira (-) njegov razvoj in napredovanje. (B) Različna sestava mikrobiote je lahko povezana z različnimi vrstami tumorjev. (C) Mikrobiota lahko inaktivira cepivo BCG, ki se uporablja pri zdravljenju mišično neinvazivnega raka sečnega mehurja, ali zmanjša njegovo učinkovitost. Prirejeno po Bajic in sod., 2019. reshetti, Poutahidis, Lakritz, Levkovich, Kwok in sod., 2016). Po drugi strani pa bodo potrebne dodatne študije, ki bodo preučile, ali je uporaba pro- biotikov v različnih okoliščinah res popolno- ma varna. Vprašanje varnosti uporabe probi- otikov se poraja na primer pri bolnikih, ki se zdravijo na oddelkih za intenzivno nego. Idan Yelin je s sodelavci leta 2019 objavil študijo v prestižni reviji Nature Medicine, v kateri so pokazali, da je sicer pri zelo majh- nem deležu bolnikov (1,1 odstotka bolni- kov), ki so med zdravljenjem na oddelku za intenzivno nego prejemali probiotike, prišlo do vdora probiotične bakterije Lactobacillus rhamnosus v kri (Yelin, Flett, Merakou, Me- hrotra, Stam, Snesrud in sod., 2019). Zaključki Mikrobiota ima pomembno vlogo pri zdrav- ju človeka, zato je ključno predpisovanje antibiotikov. Ne samo da čezmerna raba antibiotikov prispeva k porastu in širjenju odpornosti patogenih bakterij proti antibio- tikom, ampak vpliva tudi na našo normalno mikrobioto. Nekateri antibiotiki lahko celo poškodujejo človeške celice, saj na primer f luorokinoloni spodbujajo nastanek reak- tivnih kisikovih zvrsti, ki poškodujejo mo- lekule DNA, proteine in lipide v človeških celicah ter vodijo celice v programirano ce- lično smrt (apoptozo) (Yadav, Talwar, 2019; Kohanski, Tharakan, London, Lane, Rama- nathan, 2017). Glede na trenutno znane podatke menimo, Slika 3: Modeli raka sečnega mehurja in vitro, na katerih na Inštitutu za biologijo celice Medicinske fakultete Univerzi v Ljubljani preučujemo vplive bakterij na epitelijske (urotelijske) celice sečnega mehurja. (A, B) Benigne papilarne rakave urotelijske celice, rastoče na nosilcu iz humane amnijske membrane. (C, D) Proti meticilinu odporne bakterije Staphylococcus aureus, ki vdirajo v maligne, mišičnoinvazivne rakave urotelijske celice. Slikano z vrstičnim elektronskim mikroskopom (Tescan Vega 3). 370 ■ Proteus 83/8 • April 2021 371Celična biologija in medicina • Vpliv mikrobiote sečnega mehurja na nastanek sečnega mehurja Vpliv mikrobiote sečnega mehurja na nastanek in zdravljenje raka sečnega mehurja • Celična biologija in medicina da so v prihodnosti nujne dodatne študije, ki bodo še podrobneje preučile mikrobioto sečnega mehurja pri ljudeh in ovrednotile te podatke glede na klinično sliko bolnika. Ti rezultati, vključeni v vsakodnevno klinično prakso, bodo tako lahko pomembno prispe- vali k izboljšanju zdravljenja raka sečnega mehurja kot tudi k preprečevanju njegove ponovitve. Slovarček: Mikrobiota. Bakterije, glive, arheje, proto- zoji in virusi, ki naseljujejo izbrani življenj- ski prostor. Probiotiki. Živi mikroorganizmi, ki imajo ob zaužitju v zadostnih količinah ugoden vpliv na zdravje gostitelja. Urotelij. Večskladni epitelij sečnega mehur- ja, ki ga gradi več skladov urotelijskih celic in tvori krvno-urinsko pregrado. Krvno-urinska pregrada. Pregrada med uri- nom, ki je potencialno toksičen in kancero- gen, in krvjo. Literatura: Alfano, M., Canducci, F., Nebuloni, M., Clementi, M., Montorsi, F., Salonia, A., 2016: The interplay of extracellular matrix and microbiome in urothelial bladder cancer. Nature Reviews Urology, 13 (2): 77-90. Epub 2015/12/15. doi: 10.1038/nrurol.2015.292. PubMed PMID: 26666363. Aragón, I. M., Herrera-Imbroda, B., Queipo-Ortuño, M. I., Castillo, E., Del Moral, J. S., Gómez-Millán, J., in sod., 2018: The Urinary Tract Microbiome in Health and Disease. European Urology Focus, 4 (1): 128-38. Epub 2016/11/14. doi: 10.1016/j.euf.2016.11.001. PubMed PMID: 28753805. Bray, F., Ren, J. S., Masuyer, E., Ferlay, J., 2013: Global estimates of cancer prevalence for 27 sites in the adult population in 2008. International Journal of Cancer, 132 (5): 1133-45. Epub 2012/07/04. doi: 10.1002/ijc.27711. PubMed PMID: 22752881. Burger, M., Catto, J. W., Dalbagni, G., Grossman, H. B., Herr, H., Karakiewicz, P., in sod., 2013: Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. European Urology, 63 (2): 234-41. Epub 2012/07/25. doi: 10.1016/j.eururo.2012.07.033. PubMed PMID: 22877502. Bučević Popović, V., Šitum, M., Chow, C. T., Chan, L. S., Roje, B., Terzić, J., 2018: The urinary microbiome associated with bladder cancer. Scientific Reports, 8 (1): 12157. Epub 2018/08/14. doi: 10.1038/s41598-018- 29054-w. PubMed PMID: 30108246; PubMed Central PMCID: PMCPMC6092344. Chitapanarux, I., Chitapanarux, T., Traisathit, P., Kudumpee, S., Tharavichitkul, E., Lorvidhaya, V., 2010: Randomized controlled trial of live lactobacillus acidophilus plus bifidobacterium bifidum in prophylaxis of diarrhea during radiotherapy in cervical cancer patients. Radiation Oncology, 5: 31. Epub 2010/05/05. doi: 10.1186/1748-717X-5-31. PubMed PMID: 20444243; PubMed Central PMCID: PMCPMC2874795. Cox, E., Saramago, P., Kelly, J., Porta, N., Hall, E., Tan, W. S., in sod., 2020: Effects of Bladder Cancer on UK Healthcare Costs and Patient Health-Related Quality of Life: Evidence From the BOXIT Trial. Clinical Genitourinary Cancer, 18 (4): e418-e42. Epub 2019/12/14. doi: 10.1016/j.clgc.2019.12.004. PubMed PMID: 32144049; PubMed Central PMCID: PMCPMC7427321. Dzutsev, A., Goldszmid, R. S., Viaud, S., Zitvogel, L., Trinchieri, G., 2015: The role of the microbiota in inflammation, carcinogenesis, and cancer therapy. European Journal of Immunology, 45 (1): 17-31. Epub 2014/11/13. doi: 10.1002/eji.201444972. PubMed PMID: 25328099. Ferlay, J., Soerjomataram, I., Dikshit, R., Eser, S., Mathers, C., Rebelo, M., in sod., 2015: Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. International Journal of Cancer, 136 (5): E359-86. Epub 2014/09/16. doi: 10.1002/ijc.29210. PubMed PMID: 25220842. González-Sánchez, P., DeNicola, G. M., 2021: The microbiome(s) and cancer: know thy neighbor(s). Journal of Pathology. Epub 2021/03/15. doi: 10.1002/path.5661. PubMed PMID: 33723873. Hanahan, D., Weinberg, R. A., 2000: The hallmarks of cancer. Cell, 100 (1): 57-70. PubMed PMID: 10647931. Kiraly, O., Gong, G., Olipitz, W., Muthupalani, S., Engelward, B. P., 2015: Inflammation-induced cell proliferation potentiates DNA damage-induced mutations in vivo. PLOS Genetics, 11 (2): e1004901. Epub 2015/02/03. doi: 10.1371/journal.pgen.1004901. PubMed PMID: 25647331; PubMed Central PMCID: PMCPMC4372043. Knowles, M. A., Hurst, C. D., 2015: Molecular biology of bladder cancer: new insights into pathogenesis and clinical diversity. Nature Reviews Cancer, 15 (1): 25-41. doi: 10.1038/nrc3817. PubMed PMID: 25533674. Kohanski, M. A., Tharakan, A., London, N. R., Lane, A. P., Ramanathan, M., 2017: Bactericidal antibiotics promote oxidative damage and programmed cell death in sinonasal epithelial cells. International Forum of Allergy & Rhinology, 7 (4): 359-64. Epub 2017/01/24. doi: 10.1002/alr.21914. PubMed PMID: 28117948; PubMed Central PMCID: PMCPMC5386800. Leal, J., Luengo-Fernandez, R., Sullivan, R., Witjes, J. A., 2016: Economic Burden of Bladder Cancer Across the European Union. European Urology, 69 (3): 438-47. Epub 2015/10/25. doi: 10.1016/j.eururo.2015.10.024. PubMed PMID: 26508308. Lehouritis, P., Cummins, J., Stanton, M., Murphy, C. T., McCarthy, F. O., Reid, G., in sod., 2015: Local bacteria affect the efficacy of chemotherapeutic drugs. Scientific Reports, 5: 14554. Epub 2015/09/29. doi: 10.1038/srep14554. PubMed PMID: 26416623; PubMed Central PMCID: PMCPMC4586607. Lewis, D. A., Brown, R., Williams, J., White, P., Jacobson, S. K., Marchesi, J. R., in sod., 2013: The human urinary microbiome; bacterial DNA in voided urine of asymptomatic adults. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 3: 41. Epub 2013/08/24. doi: 10.3389/fcimb.2013.00041. PubMed PMID: 23967406; PubMed Central PMCID: PMCPmc3744036. Murphy, C. R., Karnes, R. J., 2014: Bladder Cancer in Males: A Comprehensive Review of Urothelial Carcinoma of the Bladder. Journal of Men’s Health, 18- 27. Naito, S., Koga, H., Yamaguchi, A., Fujimoto, N., Hasui, Y., Kuramoto, H., in sod., 2008: Prevention of recurrence with epirubicin and lactobacillus casei after transurethral resection of bladder cancer. Journal of Urology, 179 (2): 485-90. doi: 10.1016/j. juro.2007.09.031. PubMed PMID: 18076918. Ramuta, T., Tratnjek, L., Janev, A., Seme, K., Starčič Erjavec, M., Kreft, M. E., 2021: The Antibacterial Activity of Human Amniotic Membrane against Multidrug-Resistant Bacteria Associated with Urinary Tract Infections: New Insights from Normal and Cancerous Urothelial Models. Biomedicines, 9 (2). Epub 2021/02/20. doi: 10.3390/biomedicines9020218. PubMed PMID: 33672670. Roy, S., Trinchieri, G., 2017: Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy. Nature Reviews Cancer, Taja Železnik Ramuta, rojena leta 1990, je pridobila bolonjsko diplomo in magisterij iz mikrobiologije ter doktorat znanosti iz biomedicine. Na Inštitutu za biologijo celice Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani se ukvarja s preučevanjem vpliva pripravkov iz humane amnijske membrane na rakave urotelijske celice in uropatogene bakterije.  Mateja Erdani Kreft je redna profesorica za področje biologije celice in je kot visokošolski učitelj zaposlena na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani. Njene raziskave se osredotočajo na področje celične biologije, genetike, tkivnega inženirstva in regenerativne medicine. V slovenski raziskovalni prostor je prenesla metodo korelativne mikroskopije, ki združuje svetlobno in elektronsko mikroskopijo in tako omogoča preučevanje istih bioloških struktur s prednostmi obeh mikroskopij. Vodi in sodeluje pri več nacionalnih in mednarodnih raziskovalnih projektih ter projektih z industrijo, zlasti na področju vzpostavljanja biomimetičnih modelov in vitro in njihove uporabe za testiranje potencialnih zdravilnih učinkovin. 370 ■ Proteus 83/8 • April 2021 371Celična biologija in medicina • Vpliv mikrobiote sečnega mehurja na nastanek sečnega mehurja Vpliv mikrobiote sečnega mehurja na nastanek in zdravljenje raka sečnega mehurja • Celična biologija in medicina da so v prihodnosti nujne dodatne študije, ki bodo še podrobneje preučile mikrobioto sečnega mehurja pri ljudeh in ovrednotile te podatke glede na klinično sliko bolnika. Ti rezultati, vključeni v vsakodnevno klinično prakso, bodo tako lahko pomembno prispe- vali k izboljšanju zdravljenja raka sečnega mehurja kot tudi k preprečevanju njegove ponovitve. Slovarček: Mikrobiota. Bakterije, glive, arheje, proto- zoji in virusi, ki naseljujejo izbrani življenj- ski prostor. Probiotiki. Živi mikroorganizmi, ki imajo ob zaužitju v zadostnih količinah ugoden vpliv na zdravje gostitelja. Urotelij. Večskladni epitelij sečnega mehur- ja, ki ga gradi več skladov urotelijskih celic in tvori krvno-urinsko pregrado. Krvno-urinska pregrada. Pregrada med uri- nom, ki je potencialno toksičen in kancero- gen, in krvjo. Literatura: Alfano, M., Canducci, F., Nebuloni, M., Clementi, M., Montorsi, F., Salonia, A., 2016: The interplay of extracellular matrix and microbiome in urothelial bladder cancer. Nature Reviews Urology, 13 (2): 77-90. Epub 2015/12/15. doi: 10.1038/nrurol.2015.292. PubMed PMID: 26666363. Aragón, I. M., Herrera-Imbroda, B., Queipo-Ortuño, M. I., Castillo, E., Del Moral, J. S., Gómez-Millán, J., in sod., 2018: The Urinary Tract Microbiome in Health and Disease. European Urology Focus, 4 (1): 128-38. Epub 2016/11/14. doi: 10.1016/j.euf.2016.11.001. PubMed PMID: 28753805. Bray, F., Ren, J. S., Masuyer, E., Ferlay, J., 2013: Global estimates of cancer prevalence for 27 sites in the adult population in 2008. International Journal of Cancer, 132 (5): 1133-45. Epub 2012/07/04. doi: 10.1002/ijc.27711. PubMed PMID: 22752881. Burger, M., Catto, J. W., Dalbagni, G., Grossman, H. B., Herr, H., Karakiewicz, P., in sod., 2013: Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. European Urology, 63 (2): 234-41. Epub 2012/07/25. doi: 10.1016/j.eururo.2012.07.033. PubMed PMID: 22877502. Bučević Popović, V., Šitum, M., Chow, C. T., Chan, L. S., Roje, B., Terzić, J., 2018: The urinary microbiome associated with bladder cancer. Scientific Reports, 8 (1): 12157. Epub 2018/08/14. doi: 10.1038/s41598-018- 29054-w. PubMed PMID: 30108246; PubMed Central PMCID: PMCPMC6092344. Chitapanarux, I., Chitapanarux, T., Traisathit, P., Kudumpee, S., Tharavichitkul, E., Lorvidhaya, V., 2010: Randomized controlled trial of live lactobacillus acidophilus plus bifidobacterium bifidum in prophylaxis of diarrhea during radiotherapy in cervical cancer patients. Radiation Oncology, 5: 31. Epub 2010/05/05. doi: 10.1186/1748-717X-5-31. PubMed PMID: 20444243; PubMed Central PMCID: PMCPMC2874795. Cox, E., Saramago, P., Kelly, J., Porta, N., Hall, E., Tan, W. S., in sod., 2020: Effects of Bladder Cancer on UK Healthcare Costs and Patient Health-Related Quality of Life: Evidence From the BOXIT Trial. Clinical Genitourinary Cancer, 18 (4): e418-e42. Epub 2019/12/14. doi: 10.1016/j.clgc.2019.12.004. PubMed PMID: 32144049; PubMed Central PMCID: PMCPMC7427321. Dzutsev, A., Goldszmid, R. S., Viaud, S., Zitvogel, L., Trinchieri, G., 2015: The role of the microbiota in inflammation, carcinogenesis, and cancer therapy. European Journal of Immunology, 45 (1): 17-31. Epub 2014/11/13. doi: 10.1002/eji.201444972. PubMed PMID: 25328099. Ferlay, J., Soerjomataram, I., Dikshit, R., Eser, S., Mathers, C., Rebelo, M., in sod., 2015: Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. International Journal of Cancer, 136 (5): E359-86. Epub 2014/09/16. doi: 10.1002/ijc.29210. PubMed PMID: 25220842. González-Sánchez, P., DeNicola, G. M., 2021: The microbiome(s) and cancer: know thy neighbor(s). Journal of Pathology. Epub 2021/03/15. doi: 10.1002/path.5661. PubMed PMID: 33723873. Hanahan, D., Weinberg, R. A., 2000: The hallmarks of cancer. Cell, 100 (1): 57-70. PubMed PMID: 10647931. Kiraly, O., Gong, G., Olipitz, W., Muthupalani, S., Engelward, B. P., 2015: Inflammation-induced cell proliferation potentiates DNA damage-induced mutations in vivo. PLOS Genetics, 11 (2): e1004901. Epub 2015/02/03. doi: 10.1371/journal.pgen.1004901. PubMed PMID: 25647331; PubMed Central PMCID: PMCPMC4372043. Knowles, M. A., Hurst, C. D., 2015: Molecular biology of bladder cancer: new insights into pathogenesis and clinical diversity. Nature Reviews Cancer, 15 (1): 25-41. doi: 10.1038/nrc3817. PubMed PMID: 25533674. Kohanski, M. A., Tharakan, A., London, N. R., Lane, A. P., Ramanathan, M., 2017: Bactericidal antibiotics promote oxidative damage and programmed cell death in sinonasal epithelial cells. International Forum of Allergy & Rhinology, 7 (4): 359-64. Epub 2017/01/24. doi: 10.1002/alr.21914. PubMed PMID: 28117948; PubMed Central PMCID: PMCPMC5386800. Leal, J., Luengo-Fernandez, R., Sullivan, R., Witjes, J. A., 2016: Economic Burden of Bladder Cancer Across the European Union. European Urology, 69 (3): 438-47. Epub 2015/10/25. doi: 10.1016/j.eururo.2015.10.024. PubMed PMID: 26508308. Lehouritis, P., Cummins, J., Stanton, M., Murphy, C. T., McCarthy, F. O., Reid, G., in sod., 2015: Local bacteria affect the efficacy of chemotherapeutic drugs. Scientific Reports, 5: 14554. Epub 2015/09/29. doi: 10.1038/srep14554. PubMed PMID: 26416623; PubMed Central PMCID: PMCPMC4586607. Lewis, D. A., Brown, R., Williams, J., White, P., Jacobson, S. K., Marchesi, J. R., in sod., 2013: The human urinary microbiome; bacterial DNA in voided urine of asymptomatic adults. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 3: 41. Epub 2013/08/24. doi: 10.3389/fcimb.2013.00041. PubMed PMID: 23967406; PubMed Central PMCID: PMCPmc3744036. Murphy, C. R., Karnes, R. J., 2014: Bladder Cancer in Males: A Comprehensive Review of Urothelial Carcinoma of the Bladder. Journal of Men’s Health, 18- 27. Naito, S., Koga, H., Yamaguchi, A., Fujimoto, N., Hasui, Y., Kuramoto, H., in sod., 2008: Prevention of recurrence with epirubicin and lactobacillus casei after transurethral resection of bladder cancer. Journal of Urology, 179 (2): 485-90. doi: 10.1016/j. juro.2007.09.031. PubMed PMID: 18076918. Ramuta, T., Tratnjek, L., Janev, A., Seme, K., Starčič Erjavec, M., Kreft, M. E., 2021: The Antibacterial Activity of Human Amniotic Membrane against Multidrug-Resistant Bacteria Associated with Urinary Tract Infections: New Insights from Normal and Cancerous Urothelial Models. Biomedicines, 9 (2). Epub 2021/02/20. doi: 10.3390/biomedicines9020218. PubMed PMID: 33672670. Roy, S., Trinchieri, G., 2017: Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy. Nature Reviews Cancer, Taja Železnik Ramuta, rojena leta 1990, je pridobila bolonjsko diplomo in magisterij iz mikrobiologije ter doktorat znanosti iz biomedicine. Na Inštitutu za biologijo celice Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani se ukvarja s preučevanjem vpliva pripravkov iz humane amnijske membrane na rakave urotelijske celice in uropatogene bakterije.  Mateja Erdani Kreft je redna profesorica za področje biologije celice in je kot visokošolski učitelj zaposlena na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani. Njene raziskave se osredotočajo na področje celične biologije, genetike, tkivnega inženirstva in regenerativne medicine. V slovenski raziskovalni prostor je prenesla metodo korelativne mikroskopije, ki združuje svetlobno in elektronsko mikroskopijo in tako omogoča preučevanje istih bioloških struktur s prednostmi obeh mikroskopij. Vodi in sodeluje pri več nacionalnih in mednarodnih raziskovalnih projektih ter projektih z industrijo, zlasti na področju vzpostavljanja biomimetičnih modelov in vitro in njihove uporabe za testiranje potencialnih zdravilnih učinkovin.