Slovenska priporočila pri okužbi s parvovirusom B19 v nosečnosti 91 Strokovni članek 1 klinični oddelek za perinatologijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center ljubljana, ljubljana 2 oddelek za perinatologijo, klinika za ginekologijo in perinatologijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Maribor Korespondenca/ Correspondence: tanja Premru Sršen, e: tanja.premru@gmail.com Ključne besede: erythema infectiosum; anemija pri plodu; fetalna smrt; neimunski fetalni hidrops (niFH); intrauterina transfuzija (iUt) Key words: erythema infectiosum; fetal anemia; fetal death; non-immune hydrops fetalis (niFH); intrauterine transfusion (iUt) Prispelo: 12. 5. 2017 Sprejeto: 25. 10. 2017 Priporočila je sprejelo Združenje za perinatalno medicino SZD dne 2. 2. 2017 in GSS SZD dne 14. 3. 2017. Slovenska priporočila pri okužbi s parvovirusom B19 v nosečnosti Slovenian recommendations for parvovirus B19 infection in pregnancy Nina Osvald Avguštin,1 Barbara Šajina Stritar,1 Faris Mujezinović,2 Tanja Premru-Sršen1 Izvleček Parvovirus B19 (B19V) povzroča pri otrocih in mlajših odraslih večinoma blago bolezen erythema infectiosum ali peto otroško bolezen. V nosečnosti se virus v 33–51 % lahko prenese na plod, pri katerem lahko zaradi inhibicije eritropoeze povzroči hudo anemijo, neimunski fetalni hidrops ali fetalno smrt. Vpliva tudi na srčno mišico, centralni živčni sistem in kosti ter najverjetneje lahko povzroči tudi kasnejši zastoj v nevrološkem razvoju pri otrocih. Ocenjujejo, da je 25–45 % nosečnic seronegativnih, zato je možnost sveže okužbe v nosečnosti velika. Okužbo z B19V pri nosečnici ugotavljamo z določanjem specifičnih IgM in IgG protiteles in v dvomu z določanjem virusne DNA z metodo PCR. Pri plodu okužbo z B19V zanesljivo ugotavljamo z določanjem virus- ne DNA v plodovnici. Pri sumu na okužbo pri plodu ali potrjeni okužbi plod tedensko ultrazvočno spremljamo v terciarnem centru. Ob prvih znakih anemije ali hidropsa pri plodu plod zdravimo z intrauterino transfuzijo. Za preprečevanje sveže okužbe z B19V v nosečnosti je potrebno o tve- ganjih za plod ozaveščati ženske in zdravstvene delavce. V prispevku so objavljena priporočila za obravnavo nosečnic s tveganjem za okužbo, s sumom na okužbo ali potrjeno okužbo z B19V. Abstract Parvovirus B19 (B19V) causes a mild disease called erythema infectiosum, also known as the fifth disease that affects mostly children and young adults. The virus can be transferred to the fetus during pregnancy in 31 to 51 % of the cases and can cause severe anaemia, non-immune hydrops fetalis or fetal death due to inhibition of erythropoiesis. It also affects the heart muscle, central nervous system, bones, and most likely can cause a subsequent arrest in children’s ne- urological development. It is estimated that 25–45 % of pregnant women are seronegative with a high risk of infection during pregnancy. A B19V infection in pregnant women is determined by detecting specific IgM and IgG antibodies, and in case of doubt, by using PCR method to de- tect viral DNA. Fetal infection with B19V is confirmed by detecting viral DNA in the amniotic fluid. In the case of either a suspected or confirmed fetal infection we monitor the fetus by ultrasound screening in a tertiary centre. We treat the fetus with an intrauterine transfusion at the first signs of anaemia or hydrops. To prevent fresh infections with B19V during pregnancy we should raise awareness amongst women and healthcare workers about the risks it poses for the fetus. The recommendations for management of women who are exposed to, are at risk of developing, or have developed B19V infection in pregnancy are published in this article. Citirajte kot/Cite as: osvald avguštin n, Šajina Stritar B, Mujezinović F, Premru Sršen t. Slovenska priporočila pri okužbi s parvovirusom B19 v nosečnosti. Zdrav vestn. 2018;87(1–2):91–101. DOI: 10.6016/Zdravvestn.2618 92 Zdrav vestn | januar – februar 2018 | letnik 87 reProDUkcija človeka 1. Namen Namen priporočil je predstaviti tve‑ ganja za plod ob sveži okužbi nosečnice s parvovirusom B19 in kako ravnati ob sumu ali dokazani okužbi v nosečnosti. 2. Ozadje Humani parvovirus B19 (B19V) je leta 1975 odkril in o svojem odkritju poročal v Lancetu Cossart s sod. (1). Preteklo je še celo desetletje, preden so B19V pove‑ zali z večinoma blago boleznijo erythe‑ ma infectiosum, znano kot peta otroška bolezen, za katero zbolijo večinoma ot‑ roci in mlajši odrasli (2). Pri bolniku se pojavi značilen izpuščaj po licih, ki spo‑ minja na rdečico po klofuti. Pri 10 % ot‑ rok in 80 % odraslih žensk se pojavi tudi bolečina v sklepih, pri katerih so iz sino‑ vijske tekočine osamili delce virusa (3,4). Oba simptoma sovpadata s pojavom protiteles IgM, kar nakazuje na imunski mehanizem pojava obeh (56). B19V je močan inhibitor eritropoeze, kar lahko povzroči dodatne zaplete. Pri ljudeh s predhodno motnjo v eritropoezi lahko povzroči hudo aplastično krizo (5). Pri nosečnici se okužba lahko prenese na plod. Okužba pa lahko pri plodu pusti tudi trajne posledice (6). 2.1. Patogeneza Celični receptorji za B19V se nahaja‑ jo na eritroidnih progenitorskih celicah, kot so eritroblasti in megakariociti, zato je virus močan inhibitor hematopoeze. Receptorji se nahajajo tudi na eritrocitih, sinovijskih celicah, v placenti, plodovem miokardu in na endotelnih celicah (7,8). Razmnoževanje virusa je omejeno na eri‑ troidne progenitorske celice, kar povzro‑ či toksično okvaro celice in sproži apop‑ tozo (9‑11). Ob okužbi viremija v krvi nosečnice doseže vrh približno v enem tednu. Simptomi, kot so eritem, blago povečana telesna temperatura, bolečine v sklepih in glavobol, se pojavijo prib‑ ližno 10–14 dni po okužbi pri približno 50 % okuženih nosečnic. Do vertikalne‑ ga prenosa okužbe z nosečnice na plod pride v enem do treh tednih po okužbi nosečnice. Tveganje za okužbo ploda je največje v času, ko se pojavijo protitelesa IgM v serumu nosečnice, kar je prevido‑ ma v času največje viremije, tj. približno 7. dan po okužbi (12). Okužba pri plodu se večinoma razreši spontano brez pos‑ ledic, lahko pa vodi v resne zaplete, kot sta neimunski fetalni hidrops (NIFH) in fetalna smrt. Zapleti pri plodu so posle‑ dica okužbe in lize eritroidnih progeni‑ torskih celic z inhibicijo eritropoeze ter okužbe posteljice in miokarda (13,14). 2.2. Klinična slika okužbe pri plodu Okužba s parvovirusom B19 se lahko pri plodu kaže s fetalno smrtjo, NIFH za‑ radi hude anemije, trombocitopenijo, hi‑ perehogenim črevesjem, miokarditisom in z okvaro centralnega živčnega sistema. Možne so tudi kostne spremembe (29). Okužba lahko v 60 % poteka brez klinič‑ nih znakov (27,30). Pri okužbi nosečnice brez simptomov je interval med verjetno okužbo nosečnice in pojavom znakov okužbe pri plodu lahko dolg 3–15 tednov. Znake okužbe pri plodu lahko ultra‑ zvočno ugotovimo med 17. in 33. tednom gestacije ne glede na gestacijsko starost ob času okužbe nosečnice (27). 2.2.1. Fetalna smrt Plod v maternici najpogosteje umre med 20. in 24. tednom gestacije, opisa‑ ne pa so tudi zgodnje fetalne smrti v 10. tednu in pozne v 41. tednu gestacije (22). Plod lahko umre tudi brez znakov NIFH Slovenska priporočila pri okužbi s parvovirusom B19 v nosečnosti 93 Strokovni članek in inhibicije eritropoeze (31). Pri pozitiv‑ nih protitelesih IgM proti B19V v seru‑ mu nosečnice je tveganje za fetalno smrt 1,7‑krat večje (32). 2.2.2. Neimunski fetalni hidrops Opazovano tveganje za NIFH zara‑ di okužbe z B19V je 3,9–11,9 % (22,27). Vzrok za nastanek NIFH je huda anemi‑ ja, ki vodi v srčno odpoved. Anemija se najpogosteje pojavi v času hematopoeze v jetrih med 8. in 20. tednom gestaci‑ je (33), ker je v tem obdobju življenjska doba eritrocitov krajša kot v času hema‑ topoeze v kostnem mozgu in vranici (7). Interval med okužbo z B19V in pojavom NIFH je običajno 2–6 tednov (33), lah‑ ko 10–12 tednov (34), izjemoma tudi 20 tednov (35). Največja incidenca NIHF zaradi B19V je med 17. in 24. tednom gestacije (23). Pri ultrazvočni preiskavi opazimo znake hidropsa z ascitesom, kardiomegalijo in perikardialnim iz‑ livom. V napredovali fazi se razvije ge‑ neralizirani edem in debela edematska posteljica. Slednja je, najverjetneje zara‑ di perfuzijskih motenj v njej, vzrok za razvoj preeklampsiji podobnega stanja pri nosečnici z edemi, hipertenzijo in proteinurijo. Stanje imenujemo sindrom ogledala (angl. mirror syndrome), ker so znaki pri nosečnici odsev znakov pri plodu (21,36). 2.2.3. Trombocitopenija Pri plodu z anemijo in NIHF zara‑ di okužbe z B19V se lahko razvije tudi zmerna do huda trombocitopenija. Haan in sod. so opisali trombocitopeni‑ jo z manj kot 50 x 109/l trombocitov tik pred intrauterino transfuzijo pri 14–30 plodovih (46 %), okuženih z B19V (37). Pri nobenem od teh plodov niso opazili prenatalne krvavitve. 2.2.4. Nevrološke posledice B19V lahko pri plodu in novorojenč‑ ku povzroči nevrološke zaplete, kot so encefalopatije, nepravilnosti v migraciji nevronov, motnje giracije in neonatal‑ ni encefalitis (38‑40). Manj je znano o dolgoročnih nevroloških posledicah. Objavljeni sta bili le dve manjši razi‑ skavi. V raziskavi 20 preživelih otrok po intrauterini transfuziji zaradi NIFH po okužbi z B19V so poročali o dobri napo‑ vedi izida glede nevrološkega razvoja pri vseh, vendar se je pri sledenju izgubilo 35 % otrok (41). V drugi raziskavi so pri treh od 28 (11 %) otrok, starih od 1,5–13 let, ki so prejeli intrauterino transfuzi‑ jo zaradi anemije pri plodu po okužbi z B19V, ugotovili motnje v nevrološkem razvoju (42,43). Pri enem se je razvila ce‑ rebralna paraliza, pri dveh pa so opazo‑ vali samo hud zaostanek v nevrološkem razvoju. Nepravilnosti v razvoju central‑ nega živčnega sistema so lahko posledica hipoksično‑ishemične poškodbe mož‑ ganov zaradi hude anemije in NIFH. 2.2.5. Obolevnost otrok Pri 1.095 otrocih v danski raziskavi s povprečno starostjo 9,2 let, ki so se ro‑ dili materam s svežo okužbo z B19V v nosečnosti, niso opazili povečanega tve‑ ganja za 19 od 20 bolezni, ki so jih opa‑ zovali (44). Opazili pa so 6‑krat večje tveganje za nastanek raka centralnega živčnega sistema, čeprav je bilo število otrok majhno. 2.3. Epidemiologija Okužba z B19V je pogosta in razšir‑ jena po vsem svetu. Virus se prenaša ve‑ činoma kapljično, lahko pa tudi s krvjo in krvnimi pripravki ter vertikalno z nosečnice na plod (6). Vertikalnega pre‑ nosa okužbe z nosečnice na plod ni, če ima nosečnica ob času izpostavljenosti virusu pridobljeno odpornost, torej ima 94 Zdrav vestn | januar – februar 2018 | letnik 87 reProDUkcija človeka v serumu prisotna protitelesa IgG proti B19V, ki naj bi zagotavljala doživljensko zaščito pred novo okužbo. Epidemije zaradi B19V se pojavljajo na 4 leta, vrh pojavljanja okužbe pa je pozno pomla‑ di (15). Seroprevalenca protiteles IgG proti B19V v populaciji je od 2–15 % pri otrocih, starih ena do pet let, 15–60 % pri otrocih starih od 16–19 let, 30–60 % pri odraslih in več kot 85 % pri starostni‑ kih (16). Seroprevalenca med ženskami v reproduktivnem obdoju se ocenjuje na 66 % in je večja pri ženskah (73–89 %), ki delajo z otroki, in pri ženskah z otroki (81 %) (17,18). Ocenjujejo, da je 25–45 % nosečnic seronegativnih, kar pomeni, da obstaja tveganje za svežo okužbo v nosečnosti pri dokajšnjem deležu no‑ sečnic (17). Ocenjena incidenca sveže okužbe z B19V v nosečnosti je 1–2 % v endemičnem obdobju, le‑ta pa se poveča na več kot 10 % v času epidemije (19‑21). Okužba se z nosečnice na plod prene‑ se v 32–51 % (17–33 %) primerov, tvega‑ nje za zaplete pri plodu pa je približno 10 % (7,22‑24,56). Tveganje za zaplete pri plodu je večje, če do okužbe pride pred 22. tednom nosečnosti (25‑27) in pada z gestacijsko starostjo ploda, verjetno za‑ radi pasivnega prehoda materinih pro‑ titeles po 25. tednu gestacije, ki kasneje zaščitijo plod (6,28). V slovensko retrospektivno raziska‑ vo je bilo vključenih 34 nosečnic v letih 2011 in 2012, pri katerih je bilo s serolo‑ gijo in/ali PCR na virusno DNK doka‑ zana okužba s parvovirusom B19 (45). Najpogosteje je prišlo do okužbe v 1. trimesečju. Večina je imela ugoden izid nosečnosti z rojstvom zdravega otroka (28/34). Do neugodnega izida je priš‑ lo v 3 primerih; v enem primeru je bil ugotovljen hidrops ploda in slabo stanje matere, v enem intrauterina smrt ploda v 18. tednu gestacije in v enem cistična formacija v trebuhu, zaradi katere je bila nosečnost prekinjena. V enem primeru je bila ugotovljena anemija pri plodu, zaradi katere je bila potrebna intraute‑ rina transfuzija. V enem primeru je bil povečan pretok skozi MCA brez IUT. V enem primeru je bila ugotovljena srčna malformacija (odprt Botallov vod in fo‑ ramen ovale) in v enem primeru IUGR in oligohidramnij. Kljub večinoma za‑ dovoljivemu izidu nosečnosti obstaja znatno tveganje za izgubo ploda in nei‑ munski fetalni hidrops v drugem trime‑ sečju (45). 3. Prepoznavanje in ocenjevanje dokazov Priporočila so povzeta po SOGC (Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada): Clinical pra‑ ctice guideline Parvovirus B19 Infection in Pregnancy, American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG): Practice bulletin no. 151 Cytomegalovirus, parvovirus B19, vari‑ cella zoster and toxoplasmosis in preg‑ nancy, in preglednem članku s priporo‑ čili nizozemskega univerzitetnega centra Leiden (36). 3.1. Priporočila 3.1.1. Preprečevanje okužbe z B19V pri nosečnici Da bi se izognili obolevnosti in umr‑ ljivosti plodov zaradi okužbe z B19V je naprimernejše preprečevati okužbo pri nosečnici. Cepivo proti B19V še ni raz‑ vito in ni na voljo za klinično upora‑ bo (54). Zato so potrebni drugi preven‑ tivni ukrepi, kot je ozaveščanje žensk v reproduktivnem obdobju in zdravstve‑ nih delavcev o tveganjih sveže okužbe v nosečnosti. V raziskavah se je namreč pokazalo, da imajo pomanjkljivo znanje o tveganjih okužb v nosečnosti ne samo ženske, temveč tudi zdravniki (55,56). Slovenska priporočila pri okužbi s parvovirusom B19 v nosečnosti 95 Strokovni članek Priporočilo C 2+ Rutinsko presejanje nosečnic za prisotnost IgM ni potrebno. Mnenje nacionalnega presejalnega komiteja Združenega kraljestva Velike Britanije in Severne Irske (UK NSC) je bilo, da so glede presejanja nosečnic za dovzetnost za okužbo z B19V potrebne nadaljnje raziskave glede prevalence in metod testiranja. Čeprav bi presejanje identificiralo veliko število za okužbo dovzetnih žensk. Trenutno ni enotnega načina zdravljenja ali preprečevanja za zaščito ploda (60). Priporočilo D 4 Nosečnici svetujemo, da se izogi- ba možni izpostavljenosti okužbi. O odsotnosti z dela se odločamo individualno glede na poklicno izpostavljenost. 3.1.2. Diagnoza okužbe z B19V v nosečnosti Na okužbo z B19V v nosečnosti posu‑ mimo ob stiku z obolelim, pojavu klinič‑ nih znakov bolezni ali ob pojavu znakov pri plodu, kot sta zmanjšano plodovo gi‑ banje ali hidrops. Priporočilo C 2+ V primeru fetalnega hidropsa ali intrauterine smrti je kot del stan- dardne diagnostične obdelave priporočljivo testiranje na okužbo s parvovirusom B19. 3.1.3. Ugotavljanje okužbe pri nosečnici Okužba z B19V lahko poteka subkli‑ nično, zato se ne moremo zanašati samo na klinične znake značilne za bolezen. Okužbo z B19V ugotavljamo z dolo‑ čanjem specifičnih IgM in IgG protiteles v serumu nosečnice (Diagram 1). IgM protitelesa lahko zaznamo 7. do 10. dan po okužbi. Vrh dosežejo med 10. in 14. dnem in nato v naslednjih dveh do treh mesecih padajo (46). IgG protitelesa po‑ stopno naraščajo od 14. dneva po okužbi in dosežejo plato po štirih tednih (46). IgG protitelesa naj bi bila prisotna v serumu dolgo časa in naj bi zagotavlja‑ la doživljenjsko zaščito pred ponovno okužbo. V času po okužbi je približno 7 dnevno serološko okno, ko v serumu ni specifičnih protiteles, kar moramo upo‑ števati pri ugotavljanju okužbe (47). Občutljivost določanja IgM protiteles pri nosečnici med 8. in 12. tednom po okužbi je med 63–94 % (48,49), medtem ko lahko z DNA testom pravilno ugo‑ tovimo okužbo v 96 % (27). V dvomu lahko PCR analiza pomembno prispeva k natančnosti ugotavljanja okužbe pri nosečnici (50), vedeti pa moramo, da se nizka raven B19V‑DNA lahko ohranja še dolgo po akutni okužbi. Priporočilo C 2+ Nosečnice, ki so bile v stiku z okuženo osebo ali razvijejo znake okužbe je potrebno testirati na prisotnost protiteles, da se ugoto- vi, ali so dovzetne za okužbo oz. za potrditev sveže okužbe. V dvomu se določa PCR DNA B19. Priporočilo C 2+ V primeru, da so prisotna protitele- sa IgG, IgM in PCR B19V- DNA pa sta negativna, lahko nosečnici zagoto- vimo, da se ne more okužiti in da ni nevarnosti za plod. 96 Zdrav vestn | januar – februar 2018 | letnik 87 reProDUkcija človeka Slika 1: Ugotavljanje okužbe z B19V pri nosečnici (36). Priporočilo C 2+ Če ni prisotnih protiteles IgG in IgM in je PCR B19V-DNA negativen ter je inkubacijska doba mimo, nosečni- ca ni imuna in se ni okužila. 3.1.4. Ugotavljanje okužbe pri plodu Okužbe pri plodu z določanjem pro‑ titeles proti B19V v serumu nosečnice ali ploda ne moremu zanesljivo ugoto‑ viti (47,50). Učinkovito jo lahko ugo‑ tavljamo z določanjem virusne DNA s PCR metodo v plodovi krvi ali plodov‑ nici (50,51). Koncentracija virusne DNA v plodovnici je lahko velika in se ohranja ves čas okužbe pri plodu. Zato lahko z amniocentezo dokaj zanesljivo dokaže‑ mo okužbo pri plodu, vendar je poseg indiciran le v primerih, ko menimo, da je okužba pri plodu zelo verjetna, testi pri nosečnici in ultrazvočne preiskave pa niso prepričljivi (50‑52). 3.1.5. Ugotavljanje zapletov pri plodu Pri dokazani okužbi pri nosečnici ali sumu na njo plod ultrazvočno sprem‑ ljamo. Osnovni cilj ultrazvočnih prei‑ Sveža okužba z B19V pri nosečnici Okužba z B19V v preteklosti Odsotnost okužbe z B19V Stik z okuženim otrokom s B19V ali sum na svežo okužbo Serološka preiskava na B19V pri nosečnici Sveža okužba z B19V pri nosečnici Sledenje (Slika 2) Določi prisotnost B19V s PCR Določi prisotnost B19V s PCR in ponovi serološke preiskave čez 14 dni Sledenje (Slika 2) IgG - IgM + IgG + IgM - IgG - IgM - IgG + IgM + B19V PCR pozitiven B19V PCR negativen Sveža okužba z B19V pri nosečnici Odsotnost okužbe pri nosečnici Sledenje (Slika 2) Sledenje ni potrebno 4:3 Slovenska priporočila pri okužbi s parvovirusom B19 v nosečnosti 97 Strokovni članek skav je ugotavljanje anemije pri plodu in NIHF. Anemijo pri plodu lahko dokaj zanesljivo ugotovimo z neinvazivnimi dopplerskimi meritvami največje hitro‑ sti pretoka krvi v sistoli v srednjih mož‑ ganskih arterijah (53). Hidrops, ki nastane zaradi anemije, se prične z ascitesom ter s povečanjem plodovega srca z zadebelitvijo srčne ste‑ ne. Nezdravljen hidrops napreduje in se kaže z edemom kože, s perikardial‑ nim izlivom in z zadebelitvijo placente. Plevralni izliv se razvije pozno in pri anemičnem plodu navadno ni velik. Količina plodovnice je običajno normal‑ na ali manjša, polihidramnij se le redko pojavi (26). 3.1.6. Priporočeni postopki v nosečnosti pri dokazani okužbi s parvovirusom B19 pri nosečnici Priporočilo D 4 Če pri nosečnici ugotovimo svežo okužbo, jo napotimo v terciarni center. Priporočilo D 4 Nosečnico seznanimo s tveganjem prenosa okužbe na plod, razvojem hidropsa pri plodu ali intrauterino smrtjo. Plod spremljamo ultrazvoč- no na 1–2 tedna do 12 tednov, če se kažejo znaki hidropsa ali anemi- je pri plodu (pretok v ACM). Pri potrjeni okužbi z B19V pri noseč‑ nici plod tedensko ultrazvočno sprem‑ ljamo v terciarnem centru z dopplerski‑ mi meritvami največjega pretoka krvi v sistoli v srednji možganski arteriji. Pozorni smo tudi na zgodnje znake hi‑ dropsa (Diagram 2). Plod spremljamo 12 do 20 tednov po okužbi pri nosečnici. Priporočilo C 2+ V primeru hidropsa ali anemije je indicirana intrauterina transfuzija. Pri prvih znakih anemije ali hidropsa plod zdravimo z intrauterino transfuzijo (IUT). S pravočasno IUT lahko prepre‑ čimo fetalno smrt. Za izboljšanje plodo‑ vega stanja navadno zadošča že ena IUT. Po IUT lahko preteče tudi več tednov, preden znaki hidropsa postopno izgine‑ jo. Pomen trombocitopenije pri plodu ni povsem razjasnjen. Čeprav lahko intra‑ uterino transfuzijo trombocitov opra‑ vimo dokaj varno, pa je pri anemičnem plodu, ki ima lahko prizadeto tudi srce, potrebno paziti, da plod ne obremeni‑ mo s preveliko količino transfundiranih krvnih pripravkov in dodatno poslabša‑ mo stanje zaradi popuščanja srca. Priporočilo D 4 Če je nosečnost blizu roka poro- da, načrtujemo porod, ki naj bo v primeru hidropičnega ali ane- mičnega novorojenčka v centru, ki ima Enoto za intenzivno nego in terapijo novorojencev. Uporaba kortikosteroidov za pospeševanje dozorevanja plodovih pljuč ni kon- traindicirano. 4. Zaključek Nosečnico, pri kateri bi lahko priš‑ lo do okužbe z B19V ali ima znake za okužbo, napotimo na serološko testira‑ nje. V primeru, da izvidi potrdijo svežo okužbo, jo napotimo v terciarni center, kjer plod spremljamo ultrazvočno na 1–2 tedna do 12 tednov po okužbi. Ob zna‑ kih anemije ali hidropsa pri plodu plod zdravimo z intrauterino transfuzijo. V 98 Zdrav vestn | januar – februar 2018 | letnik 87 reProDUkcija človeka Slika 2: Postopki pri sveži okužbi s B19V pri nosečnici (36). primeru, da ugotovimo, da je prišlo do okužbe v preteklosti, lahko nosečnico pomirimo in sledenje ni potrebno. V primeru negativne serologije pa je zara‑ di možnosti serološkega okna potrebno ponoviti preiskave. V primeru ponovne negativne serologije je potrebno noseč‑ nico seznaniti s preventivnimi ukrepi v izogib okužbe. Vrednotenje priporočil in ocenjeva‑ nje ravni dokazov prikazuje Tabela 1 (61). Sveža okužba z B19V pri nosečnici Napotitev v terciarni center Tedenske ultrazvočne preiskave: • dopplerska meritev pretoka krvi v srednji možganski arteriji • znaki hidropsa Ni znakov za anemijo do 20 tednov po okužbi pri nosečnici Znaki anemije Sledenje ni več potrebno Največji pretok v sistoli v srednji možganski arteriji > 1,5 MoM Načrtuj neonatalno zgodnje in kasnejše sledenje Načrtuj IUT koncentriranih eritrocitov Slovenska priporočila pri okužbi s parvovirusom B19 v nosečnosti 99 Strokovni članek Tabela 1: Vrednotenje priporočil (61). Stopnja moči oz. teža priporočila A Priporočilo je podprto z vsaj eno meta-analizo ali z naborom dokazov eksperimentalnih študij (kontrolirane randomizirane raziskave) ali sistematičnih pregledov eksperimentalnih študij z zelo majhno pristranostjo, z doslednimi rezultati in neposredno uporabnostjo za ciljno populacijo. B Priporočilo je podprto s kakovostnimi sistematičnimi pregledi raziskav primerov s kontrolami ali kohortnimi raziskavami ali s samimi raziskavami primerov s kontrolami in kohortnimi raziskavami z zelo majhnim tveganjem za pristranost. C Priporočilo je podprto s kakovostnimi raziskavami primerov s kontrolami in kohortnimi raziskavami z majhnim tveganjem za pristranost. D Priporočilo je podprto z dokazi iz primerov oz. skupin primerov ali z mnenjem strokovnjakov. Stopnja dokazov 1++ zelo kakovostne metaanalize, sistematični pregledi kontroliranih randomiziranih raziskav (krr) ali same krr z zelo majhnim tveganjem za pristranost 1+ dobro izpeljane metaanalize, sistematični pregledi krr ali same krr z majhnim tveganjem za pristranost 1- metaanalize, sistematični pregledi krr ali same krr z velikim tveganjem za pristranost 2++ zelo kakovostni sistematične pregledi raziskav primerov s kontrolami ali kohortne raziskave, ali same raziskave primerov s kontrolami ali kohortne raziskave z zelo majhnim tveganjem za pristranost 2+ zelo kakovostne raziskave primerov s kontrolami ali kohortne raziskave z majhnim tveganjem za pristranost 2- raziskave primerov s kontrolami ali kohortne raziskave z velikim tveganjem za pristranost 3 neanalitične raziskave (raziskave primerov ali skupin primerov) 4 mnenja strokovnjakov Literatura 1. cossart Ye, cant B, Field aM, Widdows D. ParvovirUS-like ParticleS in HUMan Sera. the lancet. 1975;305(7898):72–3. 2. anderson Mj, lewis e, kidd iM, Hall SM, cohen Bj. an outbreak of erythema infectiosum associated with human parvovirus infection. journal of Hygiene. 1984;93(01):85–93. 3. Dijkmans Ba, Breedveld Fc, Weiland Ht. [acute joint symptoms in a parvovirus infection]. nederlands tijdschrift voor geneeskunde. 1986;130(38):1702-5. 4. Dijkmans Bac, van elsacker-niele aMW, Salimans MMM, van albada-kuipers Ga, De vries e, Weiland Ht. Human parvovirus b19 dna in synovial fluid. arthritis & rheumatism. 1988;31(2):279–81. 5. rao krP. infection with Parvovirus-like virus and aplastic crisis in chronic Hemolytic anemia. annals of internal Medicine. 1983;98(6):930. 6. enders M, Weidner a, Zoellner i, Searle k, enders G. Fetal morbidity and mortality after acute human parvo- virus B19 infection in pregnancy: prospective evaluation of 1018 cases. Prenatal Diagnosis. 2004;24(7):513–8. 7. chisaka H, Morita e, Yaegashi n, Sugamura k. Parvovirus B19 and the pathogenesis of anaemia. reviews in Medical virology. 2003;13(6):347–59. 8. Young nS, Brown ke. Parvovirus B19. new england journal of Medicine. 2004;350(6):586–97. 9. Yaegashi n, niinuma t, chisaka H, Uehara S, Moffatt S, tada k, et al. Parvovirus B19 infection induces apop- tosis of erythroid cells in vitro and in vivo. journal of infection. 1999;39(1):68–76. 10. Weigel-kelley ka. 5 1 integrin as a cellular coreceptor for human parvovirus B19: requirement of functional activation of 1 integrin for viral entry. Blood. 2003;102(12):3927–33. 11. Munakata Y. ku80 autoantigen as a cellular coreceptor for human parvovirus B19 infection. Blood. 2005;106(10):3449–56. 100 Zdrav vestn | januar – februar 2018 | letnik 87 reProDUkcija človeka 12. de Haan t, oepkes D, Beersma M, Walther F. aetiology, Diagnosis and treatment of Hydrops Foetalis. cur- rent Pediatric reviews. 2005;1(1):63–72. 13. Broliden k, tolfvenstam t, norbeck o. clinical aspects of parvovirus B19 infection. journal of internal Me- dicine. 2006;260(4):285–304. 14. Pasquinelli G, Bonvicini F, Foroni l, Salfi n, Gallinella G. Placental endothelial cells can be productively infected by Parvovirus B19. journal of clinical virology. 2009;44(1):33–8. 15. kooistra k, Mesman Hj, de Waal M, koppelman MHGM, Zaaijer Hl. epidemiology of high-level parvovirus B19 viraemia among Dutch blood donors, 2003–2009. vox Sanguinis. 2010;100(3):261–6. 16. Heegaard eD, Brown ke. Human Parvovirus B19. clinical Microbiology reviews. 2002;15(3):485–505. 17. rÖHrer c, GÄrtner B, Sauerbrei a, BÖHm S, HottentrÄGer B, raab U, et al. Seroprevalence of parvovirus B19 in the German population. epidemiology and infection. 2008;136(11):1564. 18. van rijckevorsel GGc, Bovée lPMj, Damen M, Sonder GjB, Schim van der loeff MF, van den Hoek a. incre- ased seroprevalence of igG-class antibodies against cytomegalovirus, parvovirus B19, and varicella-zoster virus in women working in child day care. BMc Public Health. 2012;12(1). 19. valeur-jensen ak. risk Factors for Parvovirus B19 infection in Pregnancy. jaMa. 1999;281(12):1099. 20. Dembinski j. long term follow up of serostatus after maternofetal parvovirus B19 infection. archives of Disease in childhood. 2003;88(3):219–21. 21. de jong eP, de Haan tr, kroes acM, Beersma MFc, oepkes D, Walther Fj. erratum to “Parvovirus B19 infecti- on in pregnancy” [j. clin. virol. 36 (2006) 1–7]. journal of clinical virology. 2007;38(2):188. 22. norbeck o, Papadogiannakis n, Petersson k, Hirbod t, Broliden k, tolfvenstam t. revised clinical Presenta- tion of Parvovirus B19–associated intrauterine Fetal Death. clinical infectious Diseases. 2002;35(9):1032–8. 23. enders M, klingel k, Weidner a, Baisch c, kandolf r, Schalasta G, et al. risk of fetal hydrops and non-hydro- pic late intrauterine fetal death after gestational parvovirus B19 infection. journal of clinical virology. 2010;49(3):163–8. 24. Puccetti c, contoli M, Bonvicini F, cervi F, Simonazzi G, Gallinella G, et al. Parvovirus B19 in pregnancy: possible consequences of vertical transmission. Prenatal Diagnosis. 2012:1–6. 25. Brkic S, Bogavac Ma, Simin n, Hrnjakovic-cvetkovic i, Milosevic v, Maric D. Unusual high rate of asymptoma- tic maternal parvovirus B19 infection associated with severe fetal outcome. the journal of Maternal-Fetal & neonatal Medicine. 2010;24(4):647–9. 26. van kamp il, klumper FjcM, Bakkum rSla, oepkes D, Meerman rH, Scherjon Sa, et al. the severity of immune fetal hydrops is predictive of fetal outcome after intrauterine treatment. american journal of obstetrics and Gynecology. 2001;185(3):668–73. 27. Bonvicini F, Puccetti c, Salfi ncM, Guerra B, Gallinella G, rizzo n, et al. Gestational and Fetal outcomes in B19 Maternal infection: a Problem of Diagnosis. journal of clinical Microbiology. 2011;49(10):3514–8. 28. Weiffenbach j, Bald r, Gloning k-P, Minderer S, Gärtner Bc, Weidner a, et al. Serological and virological analysis of Maternal and Fetal Blood Samples in Prenatal Human Parvovirus B19 infection. the journal of infectious Diseases. 2012;205(5):782–8. 29. cantey jB, Pritchard Ma, Sanchez Pj. Bone lesions in an infant With congenital Parvovirus B19 infection. PeDiatricS. 2013;131(5):e1659-e63. 30. koch Wc, Harger jH, Barnstein B, adler SP. Serologic and virologic evidence for frequent intrauterine tran- smission of human parvovirus B19 with a primary maternal infection during pregnancy. the Pediatric in- fectious Disease journal. 1998;17(6):489–94. 31. nyman M, Skjöldebrand-Sparre l, Broliden k. non-hydropic intrauterine fetal death more than 5 months after primary parvovirus B19 infection. journal of Perinatal Medicine. 2005;33(2). 32. lassen j, jensen akv, Bager P, Pedersen cB, Panum i, norgaard-Pedersen B, et al. Parvovirus B19 infection in the First trimester of Pregnancy and risk of Fetal loss: a Population-based case-control Study. ameri- can journal of epidemiology. 2012;176(9):803–7. 33. Yageashi n, niinuma t, chisaka H, Watanabe t, Uehara S, okamura k, et al. the incidence of, and factors leading to, parvovirus B19-related hydrops fetalis following maternal infection; report of 10 cases and me- ta-analysis. journal of infection. 1998;37(1):28–35. 34. Simms ra, liebling re, Patel rr, Denbow Ml, abdel-Fattah Sa, Soothill PW, et al. Management and ou- tcome of Pregnancies with Parvovirus B19 infection over Seven Years in a tertiary Fetal Medicine Unit. Fetal diagnosis and therapy. 2009;25(4):373–8. 35. nunoue t, kusuhara k, Hara t. Human fetal infection with parvovirus B19: maternal infection time in ge- station, viral persistence and fetal prognosis. the Pediatric infectious Disease journal. 2002;21(12):1133–6. 36. Dijkmans ac, de jong eP, Dijkmans Bac, lopriore e, vossen a, Walther Fj, et al. Parvovirus B19 in pregnancy. current opinion in obstetrics and Gynecology. 2012;24(2):95–101. 37. De Haan tr, van Den akker eSa, Porcelijn l, oepkes D, kroes acM, Walther Fj. thrombocytopenia in hydro- pic fetuses with parvovirus B19 infection: incidence, treatment and correlation with fetal B19 viral load. BjoG: an international journal of obstetrics & Gynaecology. 2007;115(1):76–81. 38. Pistorius lr, Smal j, de Haan tr, Page-christiaens GcMl, verboon-Maciolek M, oepkes D, et al. Disturbance of cerebral neuronal Migration following congenital Parvovirus B19 infection. Fetal diagnosis and therapy. 2008;24(4):491–4. 39. isumi H, nunoue t, nishida a, takashima S. Fetal brain infection with human parvovirus B19. Pediatric ne- urology. 1999;21(3):661–3. Slovenska priporočila pri okužbi s parvovirusom B19 v nosečnosti 101 Strokovni članek 40. courtier j, Schauer GM, Parer jt, regenstein ac, callen PW, Glenn oa. Polymicrogyria in a fetus with human parvovirus B19 infection: a case with radiologic-pathologic correlation. Ultrasound in obstetrics & Gyneco- logy. 2012;40(5):604–6. 41. Dembinski j. neurodevelopmental outcome after intrauterine red cell transfusion for Parvovirus B19-in- duced fetal hydrops. BjoG: an international journal of obstetrics and Gynaecology. 2002;109(11):1232–4. 42. nagel Htc, de Haan tr, vandenbussche FPHa, oepkes D, Walther Fj. long-term outcome after Fetal trans- fusion for Hydrops associated With Parvovirus B19 infection. obstetrics & Gynecology. 2007;109(1):42–7. 43. De jong eP, lindenburg it, van klink jM, oepkes D, van kamp il, Walther Fj, et al. intrauterine transfusion for parvovirus B19 infection: long-term neurodevelopmental outcome. american journal of obstetrics and Gynecology. 2012;206(3):204.e1-.e5. 44. lassen j, Bager P, Wohlfahrt j, Bottiger B, Melbye M. Parvovirus B19 infection in pregnancy and subsequent morbidity and mortality in offspring. international journal of epidemiology. 2013;42(4):1070–6. 45. Stavec t. Posledice okužbe s parvovirusom B19 v nosečnosti [PhD thesis]. ljubljana: t. Stavec; 2015. 46. anderson Mj, Higgins PG, Davis lr, Willman jS, jones Se, kidd iM, et al. experimental Parvoviral infection in Humans. journal of infectious Diseases. 1985;152(2):257–65. 47. Beersma MFc, claas ecj, Sopaheluakan t, kroes acM. Parvovirus B19 viral loads in relation to vP1 and vP2 antibody responses in diagnostic blood samples. journal of clinical virology. 2005;34(1):71–5. 48. Bredl S, Plentz a, Wenzel jj, Pfister H, Möst j, Modrow S. False-negative serology in patients with acute parvovirus B19 infection. journal of clinical virology. 2011;51(2):115–20. 49. enders M, Helbig S, Hunjet a, Pfister H, reichhuber c, Motz M. comparative evaluation of two commercial enzyme immunoassays for serodiagnosis of human parvovirus B19 infection. journal of virological Metho- ds. 2007;146(1–2):409–13. 50. enders M, Weidner a, rosenthal t, Baisch c, Hedman l, Söderlund-venermo M, et al. improved Diagnosis of Gestational Parvovirus B19 infection at the time of nonimmune Fetal Hydrops. the journal of infectious Diseases. 2008;197(1):58–62. 51. de Haan tr, Beersma MFc, oepkes D, de jong eP, kroes acM, Walther Fj. Parvovirus B19 infection in preg- nancy: maternal and fetal viral load measurements related to clinical parameters. Prenatal Diagnosis. 2006;27(1):46–50. 52. adams ll, Gungor S, turan S, kopelman jn, Harman cr, Baschat aa. When are amniotic fluid viral Pcr studies indicated in prenatal diagnosis? Prenatal Diagnosis. 2012;32(1):88–93. 53. Delle chiaie l, Buck G, Grab D, terinde r. Prediction of fetal anemia with Doppler measurement of the middle cerebral artery peak systolic velocity in pregnancies complicated by maternal blood group alloim- munization or parvovirus B19 infection. Ultrasound in obstetrics and Gynecology. 2001;18(3):232–6. 54. Bernstein Di, Sahly HMe, keitel Wa, Wolff M, Simone G, Segawa c, et al. Safety and immunogenicity of a candidate parvovirus B19 vaccine. vaccine. 2011;29(43):7357–63. 55. jeon j, victor M, adler SP, arwady a, Demmler G, Fowler k, et al. knowledge and awareness of congenital cytomegalovirus among Women. infectious Diseases in obstetrics and Gynecology. 2006;2006:1–7. 56. vossen a, de vries j, van der Zeijst B. the 2008 congenital cytomegalovirus conference, 5–7 november, centers for Disease control and Prevention, atlanta. euro Surveill 2009;14:37–38. [cited 2014 May] available from: http://www.eurosurveillance.org/viewarticle.aspx?articleid=19136. 57. Society of obstetricians and Gynaecologists of canada (SoGc) clinical practice guideline. Parvovirus B19) infection in Pregnancy. Guideline no. 316 (replaces no. 119), j obstet Gynaecol can2014;36(12):1107–1116. 58. Parvovirus B19 infection in Pregnancy. journal of obstetrics and Gynaecology canada. 2002;24(9):727–34. 59. Practice Bulletin no. 151. obstetrics & Gynecology. 2015;125(6):1510–25. 60. Uk national Screening committee: external review against programme appraisal criteria for the Uk natio- nal Screening committee (Uk nSc). june 2014. [cited 2017 May 1] available from: https://legacyscreening. phe.org.uk/parvovirus. 61. Geršak k, Fras Z, rems M. ali vemo, kakšne morajo biti dobre klinične smernice? Zdrav vestn. 2016;85(1):6– 14.