NikKrajnc1,LinaSavšek2 avtoimunske motnje gibanja Autoimmune Movement Disorders IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:avtoimunskemotnjegibanja,antinevronalnaprotitelesa,paraneoplastičnisindrom, tumor,imunoterapija Avtoimunske motnje gibanja predstavljajo redko skupino bolezni, ki nastane zaradi pre- tiranega imunskega odziva proti nevronalnim antigenom. Patofiziološko jih razdelimo na motnje gibanja, povezane s protitelesi proti znotrajceličnim antigenom, ki pogosteje potekajo paraneoplastično in slabše odgovorijo na imunoterapijo, in motnje gibanja, pove- zane s protitelesi proti membranskim antigenom, ki so neposredno patogena, zato pred- stavljajo prognostično ugodnejšo skupino. V vsakodnevni praksi je uporabnejša klinična razdelitev na hipokinetične (parkinsonizem, sindrom otrdelosti, progresivni encefalomielitis z rigidnostjo in mioklonusom) in hiperkinetične (tremor, mioklonus, distonija, horea, tiki, stereotipije in motnje gibanja, povezane s spanjem) motnje gibanja. Za diagnozo je klju- čna potrditev značilnih protiteles v serumu in/ali likvorju, preostale preiskave so nespe- cifične. Velik del avtoimunskih motenj gibanja je del paraneoplastičnega sindroma, zato je treba aktivno iskati spremljajoči tumor. Temelj zdravljenja predstavlja imunoterapija, s katero lahko dosežemo izboljšanje simptomov ali celo popolno okrevanje. aBSTRaCT KEYWORDS:autoimmunemovementdisorders,antineuronalantibodies,paraneoplasticsyndrome, neoplasm,immunotherapy Autoimmune movement disorders present a rare group of diseases which evolve as an exaggerated immune response to neuronal antigens. Pathophysiological classification divides them into disorders related to antibodies against intracellular antigens, which are frequently paraneoplastic and have a poor response to immunotherapy, and disor- ders related to antibodies against neuronal-surface antigens, which are directly patho- genic. Therefore, they present a prognostically better group. In everyday practice, the clinical classification into hypokinetic (Parkinsonism, stiff-person syndrome, progressive encep- halomyelitis with rigidity and myoclonus), and hyperkinetic (tremor, myoclonus, dysto- nia, chorea, tics, stereotypies and sleep-related movement disorders) movement disorders is more applicable. For the diagnosis, the confirmation of typical antibodies in the serum and/or cerebrospinal fluid is essential, other paraclinical findings are nonspecific. Many autoimmune movement disorders are part of a paraneoplastic syndrome, which is why we have to actively look for an accompanying neoplasm. The treatment is based on immu- notherapy, which may promote improvement of symptoms or even full recovery. 1 NikKrajnc,dr.med.,Kliničnioddelekzabolezniživčevja,Nevrološkaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Zaloškacesta2,1000Ljubljana;krajnc.nik@gmail.com 2 Asist.LinaSavšek,dr.med.,Nevrološkioddelek,SplošnabolnišnicaCelje,Oblakovaulica5,3000Celje 443MedRazgl.2020;59(4):443–58 • Pregledni članek UvOD Avtoimunske motnje gibanja (MG) pred- stavljajo redko skupino bolezni, ki nasta- ne zaradi pretiranega imunskega odziva proti nevronalnim antigenom. Lahko nasta- nejo ob spremljajočem tumorju, okužbi ali idiopatsko (1). V nekaterih primerih so MG osrednji simptom (npr. faciobrahialna distonija pri encefalitisu s protitelesi proti z levcinom bogati, v gliomu inaktivirani beljakovini 1 (angl. leucine-rich glioma- inactivated protein 1, LGI1)), pri drugih pa te spremljajo (npr. orofacialne diskinezije pri encefalitisu s protitelesi proti recep- torju za N-metil-D-aspartat (angl. N-meth- yl-D-aspartate receptor, NMDAR)) (2). Ker je pri nekaterih od njih možna ozdravitev, je zgodnja prepoznava avtoimunske etiologije ključnega pomena. PaTOFIZIOLOšKa RaZDELITEv Za avtoimunske MG so značilna nekate- ra antinevronalna protitelesa, ki jih glede na celično lokacijo antigenov razdelimo v protitelesa proti znotrajceličnim in proti- telesa proti membranskim antigenom (3). V tabeli 1 predstavljamo razdelitev proti- teles z razlago antigenov, ki sodelujejo v patogenezi avtoimunskih MG, vendar je njihova vloga bolj zapletena od predsta- vljene in v veliki meri še vedno nepojas- njena, zato naj bralcu služi le kot temelj- no znanje za olajšano razumevanja pri- spevka. Protitelesa proti znotrajceličnim anti- genom nimajo patogenetske vloge in jih srečamo pri številnih klasičnih paraneo- plastičnih obolenjih (anti-Yo, anti-Hu, anti-Ri) (10). Patofiziološki mehanizmi vključujejo aktivacijo CD8-limfocitov T (12). Napovedna vrednost za rakavo obo- lenje je visoka, odziv na imunoterapijo pa slab (13). Po drugi strani so protitelesa proti zunajceličnim domenam receptorjev (npr. anti-NMDAR) in ionskim ter vodnim kanalčkom neposredno patogena in zato boljše odgovorijo na imunoterapijo (1, 11). Vrste antinevronalnih protiteles in njihove nevrološke prezentacije predstavljamo v tabeli 2. 444 NikKrajnc,LinaSavšek avtoimunske motnje gibanja Tabela 1. Razdelitevprotitelesz razlagoantigenov,kisodelujejopripatogeneziavtoimunskihmotenjgiba- nja(3–11).RBPs –beljakovine,kisevežejonaRNA(angl.RNA-binding proteins),Kv4.2 –pripadnik2poddružine Dkalijevihnapetostnoodvisnihkanalov(angl.potassium voltage-gated channel subfamily D member 2),OBCAM – opioidevezavnaceličnaadhezijskamolekula(angl.opioid-binding cell adhesion molecule),LAMP –z lim- bičnimsistemompovezanamembranskabeljakovina (angl. limbic system-associated membrane protein). Skupina protiteles Protitelo Razlaga kratice vloga antigena v fizioloških pogojih Protitelesaproti CV2/CRMP5 posredniškabeljakovinakolapsin- V interakcijiz mikrotubuliuravnava znotrajceličnim skegaodziva5(angl.collapsin- rastnoconoaksonov antigenom -response mediated protein 5) Amfifizin Poeksocitoziživčnihprenašalcev z dinaminomsodelujetapriprocesih ponovneuporabemembranskih antigenov GAD65 glutamatnadekarboksilaza65 Sodelujepripretvorbiglutamata (angl.glutamic acid v γ-aminomaslenokislino,kideluje decarboxylase 65) kotinhibitorniživčniprenašalec PCA-1/Yo protiteloproticitoplazmi Z vezavonabeljakovinov citoplazmi Purkinjevihcelic(angl.Purkinje PurkinjevihceliczaviraprepisDNA cell cytoplasmic antibody) PNMA2/Ma2 paraneoplastičniantigenMa2 Pozitivnouravnavaapoptotske (angl.paraneoplastic antigen Ma2) procese 445MedRazgl.2020;59(4): Tr/DNER z epidermalnimrastnimdejavnikom Transmembranskabeljakovina,ki povezanreceptor,podobenNotchu delujekotprenašalecbeljakovin, (angl.Delta/Notch-like epidermal podobnihepidermalnemurastnemu growth factor-related receptor) dejavniku;nahajasepretežno v nevronihmalihmožganov Hu/ANNA-1 protiteloprotijedrunevronov1 DelujenaRBPs,kisodelujejopri (angl.antineuronal nuclear potranskripcijskemprocesiranju antibody 1) RNA Ri/ANNA-2 protiteloprotijedrunevronov2 DelujenaRBPs,kisodelujejopri (angl.antineuronal nuclear potranskripcijskemprocesiranju antibody 2) RNA Protitelesaproti LGI1 z levcinombogata,v gliomu Uravnavaaktivnostnapetostno membranskim inaktiviranabeljakovina1 odvisnihkalijevihkanalovv  antigenom (angl.leucine rich glioma osrednjemživčevju;sodeluje inactivated 1) priuravnavanjurastinevronov Caspr2 s kontaktinompovezana Uravnavaaktivnostnapetostno beljakovina2(angl.contactin odvisnihkalijevihkanalovv osred- associated protein 2) njeminperifernemživčevju;sodeluje prioblikovanjuinuravnavanjusinaps, vzdrževanjufunkcijeaksonovin vzpostavljanjunevronskihmrež NMDAR receptorzaN-metil-D-aspartat Ekscitatorniionotropniglutamatni (angl.N-methyl-D-aspartate receptor,pomembenzasinaptično receptor) plastičnost GABABR receptortipaBzaγ-aminomasleno Inhibitornimetabotropnireceptor, kislino(angl.γ-aminobutyric acid kiprekkalcijevihinkalijevihkanalov B receptor) uravnavasinaptičnovzdražnostin plastičnost VGCC napetostnoodvisenkalcijevkanal Ekscitatorniionotropnikalcijevkanal, (angl.voltage-gated calcium pomembenzasinaptičnoplastičnost; channel) sodelujeprikrčenjusrčneinskeletne mišice GlyR glicinskireceptor(angl.glycine Inhibitorniionotropnireceptor receptor) zaglicin,kisenahajapredvsem v hrbtenjačiinmožganskemdeblu; s tokomkloridnihionovpovzroči hiperpolarizacijonevronov DPPX dipeptidil-aminopeptidazipodobna Regulatornabeljakovinakalijevih beljakovinaX(angl.dipeptidyl kanalovKv4.2,kisodelujejopri aminopeptidase-like protein X) integracijisomatodendritičnihsignalov mGluR1 metabotropniglutamatni Ekscitatornimetabotropni receptor1(angl.metabotropic glutamatnireceptor,pomemben glutamate receptor 1) zasinaptičnoplastičnost IgLON5 naddružinaimunoglobulinov, Adhezijskabeljakovina,kisodeluje kivsebujeLAMP,OBCAMin prirastinevronovinvzpostavljanju nevrotrimin(angl.immunoglobulin nevronskihmrež superfamily containing LAMP, OBCAM, and neurotrimin) nevreksin-3α Adhezijskabeljakovina,ki z nevroliginomvzpostavlja nevronskemrežeinvzdržuje funkcionalnostsinaps KLINIČNa RaZDELITEv V grobem MG delimo na hipokinetične in hiperkinetične. Lahko so jim pridružene izguba koordinacije (ataksija) in komplek- sne motnje izvršitve gibov, npr. apraksija. V klasični hipokinetični sindrom uvrščamo parkinsonizem, sindrom otrdelosti (angl. stiff-person syndrome, SPS) in progresivni encefalomielitis z rigidnostjo in mioklonu- som (PERM). Hiperkinetične MG vključujejo tremor, mioklonus, distonijo, horeo, tike, ste- reotipije in MG, povezane s spanjem (14). aTaKSIJa Ataksija je ena najpogostejših nevroloških motenj, ki jih srečamo v sklopu avtoimun- skih MG (14). Za razliko od degenerativnih ali dednih oblik praviloma nastane suba- kutno in hitro napreduje (1). V značilni para- neoplastični sindrom uvrščamo protitelesa proti Purkinjevim celicam (anti-Yo), za kate- re je značilno hitro napredovanje cerebe- larnega sindroma (88%). Redkeje ob anti-Yo najdemo periferno nevropatijo ali mielo- patijo. Zbolijo večinoma ženske, v več kot 80 % jih spremljajo ginekološki tumorji ali tumor dojke (14). Cerebelarno ataksijo srečamo v kom- binaciji s protitelesi proti glutamatni dekar- boksilazi (angl. glutamic acid decarboxylase, GAD65), spremljajoči tumor pa je manj pogost (< 12 %) (14, 15). Praviloma se kaže s pancerebelarnim sindromom in izrazito okulomotorno disfunkcijo, vključno z nistag- musom (16). Poleg tega jo srečamo v pove- zavi s protitelesi proti glialni fibrilarni kisli beljakovini (angl. glial fibrillary acidic pro- tein, GFAP), ki v tretjini primerov nastane paraneoplastično (15, 17, 18). V tem primeru jo po navadi spremlja adenokarcinom pro- state ali prebavil, redkeje mielom, melanom in drugi tumorji (19). Med avtoimunske cerebelarne ataksije uvrščamo tudi ataksijo, povezano z glute- nom (16). Opažamo jo pri 10–50 % bolnikov s celiakijo. V 90 % imajo bolniki izolirane nevrološke izpade brez pridruženih gastro- intestinalnih simptomov, a s pozitivnimi protitelesi proti gliadinu in tkivni trans- glutaminazi (15, 16, 20). Kaže se s progre- sivnim cerebelarnim sindromom, najpo- gosteje kot ataksija hoje (100 %) in udov (75–90 %), motnje bulbomotorike (85 %), dizartrija (66 %) in izguba globoke senzi- bilitete (21). Poleg tega ataksijo srečamo pri bolni- kih, ki imajo na steroide odzivno encefalo- patijo, povezano z avtoimunskim tiroiditi- som (angl. steroid-responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis, SREAT), poznano pod imenom encefalopa- tija Hashimoto. Pojavi se pri 28 % bolnikov 446 NikKrajnc,LinaSavšek avtoimunske motnje gibanja Tabela 2.Antinevronalnaprotitelesa,povezanaz avtoimunskimimotnjamigibanja(1, 2).CRMP5 –posred- niškabeljakovinakolapsinskegaodziva5(angl.collapsin-response mediated protein 5), GAD65 –glutamatna dekarboksilaza65(angl.glutamic acid decarboxylase 65),VGCC –napetostnoodvisenkalcijevkanal(angl. voltage-gated calcium channel),PCA –protiteloproticitoplazmiPurkinjevihcelic(angl.Purkinje cell cyto- plasmic antibody),GABABR –receptortipaBzaγ-aminomaslenokislino(angl.γ-aminobutyric acid B receptor), GlyRα1 –podenotaalfa1glicinskegareceptorja(angl.glycine receptor alpha 1 subunit),NMDAR –receptor zaN-metil-D-aspartat(angl.N-methyl-D-aspartate receptor),DPPX –dipeptidil-aminopeptidazipodobna beljakovinaX(angl.dipeptidyl aminopeptidase-like protein X),LGI1 –z levcinombogata,v gliomuinaktivi- ranabeljakovina1(angl.leucine rich glioma inactivated 1),Caspr2 –s kontaktinompovezanabeljakovina2 (angl.contactin associated protein 2),mGluR1 –metabotropniglutamatnireceptor1(angl.metabotropic glu- tamate receptor 1),IgLON5 –naddružinaimunoglobulinov,kivsebujeLAMP,OBCAMinnevrotrimin(angl. immunoglobulin superfamily containing LAMP, OBCAM, and neurotrimin),SPS –sindromotrdelosti(angl. stiff-person syndrome), OMS –sindromopsoklonus-mioklonus(angl.opsoclonus-myoclonus syndrome),PERM – progresivniencefalomielitisz rigidnostjoinmiklonusom(angl.progressive encephalomylelitis with rigidity and myoclonus),LE –limbičniencefalitis,PCD –paraneoplastičnacerebelarnadegeneracija,LEMS –Lambert- Eatonovmiastenijskisindrom,SCLC –drobnoceličnipljučnikarcinom(angl.small cell lung cancer),NREM – fazaspanjabrezhitrihočesnihgibov(angl.non-rapid eye movement sleep).P 447MedRazgl.2020;59(4): Sk up in a pr ot it el es a nt ig en M ot nj a gi ba nj a O st al i n ev ro lo šk i s in dr om i P ov ez av a s  tu m or je m Pr ot it el es a pr ot iz no tr aj ce lič ni m CV 2/ CR M P5 ho re a, a ta ks ija LE ,e nc ef al om ie lit is ,r ad ik ul op at ija , SC LC ,t im om an ti ge no m ne vr op at ija A m fi fi zi n SP S, P ER M ,a ta ks ija ,O M S en ce fa lo m ie lit is SC LC ,k ar ci no m d oj ke G A D 65 ce re be la rn a at ak si ja ,S PS ,P ER M , LE ,m ie lo pa ti ja re dk o (t im om ,k ar ci no m p lju č, d oj ke , ek st ra pi ra m id ni s in dr om i de be le ga č re ve sa ) PC A -1 /Y o ce re be la rn a at ak si ja PC D ra k ja jč ni ko v, d oj ke M a2 pa rk in so ni ze m ,c er eb el ar na a ta ks ija LE ,r om be nc ef al it is ka rc in om m od ,d oj ke ,d eb el eg a čr ev es a Tr /D N ER ce re be la rn a at ak si ja en ce fa lo pa ti ja H od gk in ov li m fo m H u at ak si ja ,h or ea ,O M S ro m be nc ef al it is ,n ev ro pa ti ja SC LC R i di st on ija č el ju st i, O M S ro m be nc ef al it is SC LC ,r ak d oj ke Pr ot it el es a pr ot im em br an sk im LG I1 fa ci ob ra hi al ni d is to ni čn iz gi bk i, ho re a, ro m be nc ef al it is re dk o (t im om ,S CL C, ra k do jk e, p ro st at e) an ti ge no m at ak si ja ,m io kl on us ,p ar ki ns on iz em Ca sp r2 ne vr om io to ni ja ,h or ea ,c er eb el ar na LE ,M or va no v si nd ro m ti m om at ak si ja ,e pi zo di čn a at ak si ja N M D A R or of ac ia ln e di sk in ez ije ,O M S en ce fa lit is te ra to m ja jč ni ko v G A B A B R at ak si ja ,O M S LE SC LC V G CC at ak si ja ,m io kl on us LE M S SC LC ,r ak d oj ke G ly R α 1 SP S, P ER M ep ile pt ič ni n ap ad i, de m ie lin iz ac ijs ka ti m om ,l im fo m ob ol en ja D PP X PE R M ,h ip er ek pl ek si ja ,t re m or ,a ta ks ija en ce fa lo pa ti ja ,d iz av to no m ija , B -c el ič ni li m fo m ,l ev ke m ija ko gn it iv na d is fu nk ci ja m G lu R 1 ce re be la rn a at ak si ja ep ile pt ič ni n ap ad i, ko gn it iv na d is fu nk ci ja H od gk in ov li m fo m Ig LO N 5 ho re a, a ta ks ija ,p ar as om ni je m ot nj e fa ze s pa nj a N R EM  / ne vr ek si n- 3α di sk in ez ije ep ile pt ič ni n ap ad i / s SREAT in se kaže z ataksijo trupa in nistag- musom (15). Za obolenje so značilna proti- telesa proti tiroglobulinu in tiroidni perok- sidazi (22). Večina bolnikov je v evirotičnem ali subklinično hipotirotičnem stanju (23). Med druga, redkejša stanja uvrščamo še sindrom, povezan s protitelesi proti kalci- jevim kanalom (angl. voltage-gated calcium channel, VGCC) (tip P/Q ali N), metabotrop- nemu glutamatnemu receptorju tipa 1 (angl. metabotropic glutamate receptor 1, mGluR1) in s kontaktinom povezano beljakovino 2 (angl. contactin-associated protein 2, Caspr2) (14, 24). Slednja nastopi kot epizodična motnja, ki jo sprožijo posturalne spremembe in/ali čustveni dogodki (15, 25). HIPOKINETIČNE MOTNJE Parkinsonizem Parkinsonizem se v sklopu avtoimunske- ga obolenja najpogosteje kaže z vnetjem možganskega debla (rombencefalitis) (16). Bolniki imajo običajno motnje očesnih gibov, bradikinezijo, rigidnost, motnje hoje, posturalno nestabilnost, dizartrijo in dis- fagijo ter motnje spanja (motnje faze spa- nja s hitrimi gibi zrkel (angl. rapid eye movement, REM), narkolepsija) (1). Za razli- ko od idiopatske Parkinsonove bolezni avtoimunski parkinsonizem praviloma poteka kot atipični parkinsonizem (sime- trična prizadetost, slaba odzivnost na zdrav- ljenje z levodopo) napredujoče narave (26, 27). Temu so pridruženi znaki priza- detosti možganskega debla, predvsem mot- nje očesnih gibov, in motnje spanja (15, 28). Najpogosteje je povezan s protitelesi anti- -Ma1 in anti-Ma2 ter protitelesi proti gli- cinskemu receptorju (angl. glycine receptor, GlyR), vendar so opisani tudi primeri anti- -LGI1 in anti-GAD65 parkinsonizma (10, 29, 30). Zaradi pridruženih motenj očesnih gibov, avtonomne disfunkcije in kortikal- nega mioklonusa moramo v diferencialni diagnostiki izključiti še atipične parkin- sonizme, vendar je tovrstno prekrivanje redko (1, 14). Parkinsonizem se lahko pojavi pri bol- nikih s sistemskimi vezivnotkivnimi bolez- nimi. Pri sistemskem lupusu eritematozusu (SLE) po pojavnosti sledi horei, pogosto pa ga spremljajo še drugi nevropsihiatrični simptomi (halucinacije, delirij, mutizem) (31, 32). Pri mlajših bolnikih nastopi kot idiopatska Parkinsonova bolezen, vendar praviloma po diagnosticiranem revmatskem obolenju. Opisani so tudi primeri parkin- sonizma pri bolnikih z antifosfolipidnim sindromom (31, 33, 34). Pri Sjögrenovem sin- dromu pride do nevroloških zapletov v 1,5–25 % primerov, a se redko izrazijo kot parkinsonizem (31, 35). Patofiziološko pod- lago predstavlja vaskulitis bazalnih jeder, najizraziteje v sinjem jedru (lat. locus coe- ruleus) in kompaktnem delu črne substan- ce (lat. pars compacta substantiae nigrae) (31). Sindrom otrdelosti SPS je bolezen osrednjega živčevja, ki pri- zadene možgansko deblo in hrbtenjačo in se kaže z okorelostjo proksimalnih seg- mentov spodnjih okončin in aksialnega skeleta ter spazmi (14, 36). Pogosteje pri- zadene ženske v starosti 20–50 let (37). Zaradi aksialne rigidnosti bolniki pogosto razvijejo hiperlordozo in izgled lesenega moža (angl. wooden-man appearance), rigid- nost pa prispeva k pogostim padcem brez posturalnih manevrov, ki bi te ublažili (angl. statue-like) (37). Boleče spazme spro- žijo številni zunanji dražljaji, npr. nenaden hrup, stres, čustva in dotik (38). Pridružene so jim lahko dizavtonomne krize, ki se kažejo s prekomernim potenjem, tahikardijo in hipertenzijo (16). Leta 1988 so odkrili, da imajo nekateri bolniki protitelesa proti GAD65, ki sicer predstavljajo enega izmed označevalcev sladkorne bolezni tipa 1 (36). V nekaterih primerih najdemo tudi anti- -GlyR, medtem ko protitelesa proti amfifi- zinu povezujemo z obolenjem, podobnim SPS (angl. stiff-person syndrome-like disorder) (1, 14). Patofiziološko ozadje bi lahko pred- stavljala supraspinalna dezinhibicija, saj so 448 NikKrajnc,LinaSavšek avtoimunske motnje gibanja v različnih raziskavah ugotavljali zmanjšane vrednosti γ-aminomaslene kisline (angl. γ-aminobutyric acid, GABA), izmerjene na MR-spektroskopiji (39). Paraneoplastični SPS srečamo v manj kot 10 %, najpogosteje v povezavi z adeno- karcinomom dojke, redkeje drobnoceličnim pljučnim karcinomom (angl. small cell lung cancer, SCLC), rakom debelega črevesa in Hodgkinovim limfomom (37, 38). Progresivni encefalomielitis z rigidnostjo in mioklonusom PERM se prekriva s SPS v okviru rigidno- sti oz. otrdelosti, vendar ima večinoma hujši potek z encefalopatijo, debelnimi znaki (okulomotorna disfunkcija, disfagija, diza- trija) in mielopatijo (14, 40, 41). Pojavi se kasneje, v starosti 50–70 let (37). V pribli- žno 50 % je povezan z anti-GlyR, redkeje z anti-GAD65, protitelesi proti dipeptidil- peptidazi podobni beljakovini X (angl. dipep- tidyl aminopeptidase-like protein X, DPPX) in protitelesi proti napetostno odvisnim kali- jevim kanalom (angl. voltage-gated potassium channel, VGKC) (40, 42–44). Paraneoplastična povezava je dokazana v manj kot 20 % (45). HIPERKINETIČNE MOTNJE Mioklonus Mioklonus predstavlja kratke, električnim šokom podobne zgibke, ki so lahko fokalni, multifokalni ali generalizirani (15). Prototip avtoimunskega mioklonusa predstavlja sindrom opsoklonus-mioklonus (angl. opsoc- lonus-myoclonus syndrome, OMS) (14). Opsoklonus se kaže s kaotičnimi, večsmer- nimi, konjugiranimi sakadnimi gibi zrkel brez vmesnih intersakadnih intervalov (15, 16). Mioklonizmi se pojavljajo v zunanjih očesnih mišicah, mišicah okončin ter aksial- nega skeleta in se značilno ojačajo ob akti- vaciji mišic (14). OMS so lahko pridruženi encefalopatija, posturalni tremor in motnje spanja ter vedenja. Pri 50% otrok ga sprem- lja nevroblastom (38). Pri odraslih je pove- zava s tumorjem redkejša, najdemo ga le v 15–40 % (15). Najbolj poznana paraneo- plastična povezava je povezava z anti-Ri protitelesi, ki jih srečamo pri raku dojk, ginekoloških tumorjih ter SCLC (14, 38). Patološko podlago predstavljajo povezave med malimi možgani in ponsom, še pose- bej pontinimi omnipavznimi nevroni, ki sicer tonično inhibirajo sakadne gibe oči (15). Anti-Caspr2 encefalitis povezujemo z obojestranskim mioklonusom spodnjih okončin, ki nekoliko spominja na ortostat- ski tremor (46, 47). Pogosto so mu pridru- ženi fascikulacije, nevropatska bolečina in kognitivni upad (15, 48). Mioklonus srečamo tudi pri anti-DPPX encefalitisu. Poleg kognitivne disfunkcije ga spremljajo simptomi prekomerne vzdraž- nosti, npr. hiperekpleksija, tremor in epi- leptični napadi (49). Prodromalno se naj- pogosteje kaže z diarejo in drugimi gastro- intestinalnimi simptomi ter izgubo telesne teže, kar si pojasnjujemo z bogatim izra- žanjem DPPX v mienteričnem pleksusu. Bolnike moramo vedno testirati za B-celi- čni limfom in levkemije (38). Horea Horeo sestavljajo nehoteni zgibki, ki se naključno premikajo z enega dela telesa na drugega (15). Klasično avtoimunsko horeo predstavlja Sydenhamova horea, postrep- tokokno nevropsihiatrično obolenje, ki se pogosteje pojavlja pri otrocih (14). Pojavi se pri 26 % bolnikov z revmatsko vročico. Najpogosteje je asimetrična, vendar pravo hemihoreo srečamo le pri 20 %. Pogosto so ji pridruženi drugi motorični fenomeni, kot so motorična imperzistenca (npr. prijem molznice (angl. milkmaid’s grip), švigajoč jezik (angl. darting tongue)), glasovni ali motorični tiki, spremenjena fiksacija očesnih gibov in okulogirne krize (16). Praviloma se moto- rični simptomi pojavijo pred nevropsihia- tričnimi manifestacijami, kot so obsesi- vno-kompulzivno vedenje, motena verbalna fluenca in diseksekutivni sindrom (16, 50). Znana so protitelesa proti lizogangliozidu 449MedRazgl.2020;59(4): in tubulinu, v eni tretjini pa poročajo o pro- titelesih proti receptorju za dopamin tipa 1 in 2 (14, 16). Ta naj bi bila vzrok za poveča- no sproščanje dopamina v bazalnih jedrih (20). Najpogostejši primer paraneoplastične horee predstavlja z anti-NMDAR povezana horea, za katero je značilna prodromalna psihoza (50). Med pogostejšimi MG so ji pri- družene orolingvalna obrazna diskinezija, distonija in stereotipije. Pogosteje jo sre- čamo pri mlajših ženskah s teratomom jajčnika (38). Dejavnik tveganja predstavlja predhodni encefalitis, povzročen z viru- som herpesa simpleksa 1 (51, 52). Podobno poteka encefalitis nevreksin-3α, vendar predstavlja redko obliko encefalitisa. Pove- zava s tumorjem ni znana, na možno dia- gnozo pa nas usmerita prodromalno povi- šana temperatura in diareja (15). Neredko so prisotna protitelesa proti posredniški belja- kovini kolapsinskega odziva (angl. collapsin response mediated protein 5, CRMP5), ki nastanejo v sklopu paraneoplastičnega sin- droma ob SCLC (70%) ali timomu (30%) (1). Diferencialnodiagnostično moramo vedno pomisliti tudi na vezivnotkivne bole- zni. Horea predstavlja najpogostejšo MG v sklopu vezivnotkivnih bolezni in se poja- vi pri 3 % bolnikov z antifosfolipidnim sin- dromom in 1 % bolnikov s SLE (16). Psevdoatetoza Psevdoatetozo predstavljajo nehoteni gibi distalnih delov okončin (prsti na rokah in nogah), ki so nizke amplitude, počasni in nepravilni in se izrazito ojačajo, ko bolni- ki zaprejo oči, kar si razlagamo z izgubo pro- priocepcije. Senzorična ganglionopatija in nevropatija sta klasična paraneoplastična sin- droma, povezana z anti-Hu oz. SCLC (14, 38). Distonija Distonija je opredeljena z vzdrževanjem in/ali obračanjem aksialnih mišic ali mišic okončin v nefiziološkem položaju. Lahko je povezana s ponavljajočimi se gibi, npr. tre- morjem, v tem primeru jo imenujemo disto- nični tremor (15). Distonija zapiranja čelju- sti (angl. jaw-closing dystonia) in laringo- spazem sta pogosti manifestaciji paraneo- plastičnega rombencefalitisa, povezanega z anti-Ri oz. karcinomom dojke ali pljuč (14, 38). Distonijo okončin in oromandibularno distonijo najdemo pri anti-NMDAR ence- falitisu, medtem ko generalizirano ali aksial- no distonijo srečamo pri anti-GAD65 ence- falitisu (14, 15). V to skupino sodijo tudi z anti-LGI1 povezani faciobrahialni distonični zgibki (angl. faciobrachial dystonic seizures, FBDS) (53). Bolniki imajo kratke distonične paroks- izme, ki so omejeni na obraz in ipsilateralno zgornjo okončino (38, 53). Praviloma traja- jo manj kot dve sekundi in se ponovijo do stokrat dnevno (15, 54). Vsaj 40 % bolnikov ima pridružene miklonizmom podobne gibe, ki jih lahko spremljajo generalizira- ni tonično-klonični epileptični napadi (38, 54, 55). Tremor Tremor opredeljujejo nehotene ritmične oscilacije dela telesa. Redko se pojavi v sklo- pu avtoimunskega parkinsonizma, lahko pa ga srečamo kot del avtoimunskega ence- falitisa. Protitelesa, povezana s tremorjem, so usmerjena proti receptorju za α-amino- -3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionsko kislino (angl. α-amino-3-hydroxy-5-methyl- -4-isoxazolepropionic acid receptor, AMPAR), Caspr2, DPPX, receptorju tipa B za γ-ami- nomasleno kislino (angl. γ-aminobutyric acid B receptor, GABABR), GFAP, GlyR, LGI1, mGluR1, NMDAR ter VGCC tipa N (15). Nevromiotonija Nevromiotonija (Isaacov sindrom) je redko obolenje, za katerega je značilna nepreki- njena aktivnost motorične enote (38). Značilno vztraja v spanju (56). Povezana je z anti-VGKC, med katerimi prevladujejo anti-LGI1, manjšino pa predstavljajo anti- Caspr2 (46). Srečamo jo tudi pri Morvanovem 450 NikKrajnc,LinaSavšek avtoimunske motnje gibanja sindromu, pri katerem so ji pridružene še encefalopatija, nespečnost in dizavtono- mija (57). Najpogostejši tumor pri bolnikih z Morvanovim sindromom je timom (58). Katatonija Katatonija je psihomotorični sindrom, ki ga pogosto srečamo pri motnjah razpoloženja in psihozah (1). Kaže se z raznoliko klini- čno sliko, in sicer od stuporja, katalepsije, eholalije in ehopraksije do psihomotorične agitacije (59). Lahko se pojavi v sklopu avtoimunskega encefalitisa, najpogosteje ob anti-NMDAR encefalitisu (14, 50). Opisani so tudi primeri pediatričnih avtoimunskih nevroloških obolenj, povezanih z okužbo s Streptococcus spp. (angl. pediatric autoim- mune neurologic disorders associated with Streptococcus, PANDAS) s sliko katatonije (60). Med redkejše avtoimunske vzroke za katatonijo uvrščamo še SLE, SREAT ter encefalitis s protitelesi proti receptorju tipa A za γ-aminomasleno kislino (angl. γ-ami- nobutyric acid A receptor, GABAAR) (60). Tiki in stereotipije Tiki so ponavljajoči stereotipni gibi ali vokalizacije, ki so po značilnostih kratki in vključujejo mežikanje, kašljanje, godrnjanje, skomiganje z rameni in drugo stereotipno vedenje (15). V to kategorijo uvrščamo PANDAS (61). Pogosto se kaže z nenadnim začetkom obsesivno-kompulzivnega vede- nja in/ali tikov v otroštvu (50). Leta 2012 so iz diagnostičnih meril izključili okužbo s Streptococcus spp., od tedaj govorimo o pediatričnem nevropsi- hiatričnem sindromu z akutnim začetkom (angl. pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome, PANS) (14). Tako poročajo o neka- terih primerih PANS ob okužbi z Mycoplasmo spp., Borrelio burgdorferi in virusom influen- ce (16). Po nekaterih predvidevanjih naj bi v to skupino sodili tudi bolniki s Tourettovim sindromom. Za bolezen so značilna protite- lesa proti bazalnim jedrom (angl. anti-basal ganglia antibodies, ABGA) (14). Motnje gibanja, povezane s spanjem MG, povezane s spanjem, se z izjemo para- lize v spanju kažejo z nehoteno motorično aktivnostjo (hiperkinezije) (62). Med njimi je najpogosteje opisana vedenjska motnja faze spanja s hitrimi gibi zrkel (angl. rapid eye movement sleep behaviour disorder, RBD), in sicer v sklopu anti-LGI1 in anti-Ma2 ence- falitisa ter encefalitisa, povezanega s pro- titelesi proti naddružini imunoglobulinov, ki vsebuje LAMP, OBCAM in nevrotrimin (angl. immunoglobulin superfamily contai- ning LAMP, OBCAM, and neurotrimin, IgLON5), paraneoplastične cerebelarne degeneracije in narkolepsije, ki jo sicer pogosteje povezujemo s hipersomnijo, kata- pleksijo in paralizo v spanju (63). Glede na raziskavo Blattnerja in sodelavcev se RBD pojavlja pri 32 % z AE, druge parasomnije pa nekoliko redkeje (21 %) (64). Patološki substrat RBD predstavlja sekundarna nar- kolepsija kot posledica vnetnega procesa v hipotalamusu, amigdali in možganskem deblu (65). DIaGNOSTIKa Klinična diagnoza avtoimunskih MG pred- stavlja velik izziv. Avtoimunske MG nasta- nejo subakutno in hitro napredujejo. Za razliko od nevrodegenerativnih obolenj so lahko multifokalne, npr. horei je pogosto pridružena periferna nevropatija (66). Ne- redko jih spremljajo druge avtoimunske bolezni, kot so sladkorna bolezen, bolezni ščitnice, perniciozna anemija in druge (1). Pri bolnikih s PERM opažamo nihanja v klinični sliki, medtem ko pri bolnikih z anti-LGI1 encefalitisom opisujejo paroks- izme omotice (angl. dizziness spells) (16, 67). Pomembna je anamneza o morebitnih pro- dromalnih simptomih, saj imajo bolniki z anti-DPPX pred razvojem nevroloških simptomov pogosto diarejo (66). Zanemariti ne gre niti starosti in spola, saj se npr. anti- -NMDAR encefalitis pogosteje pojavlja pri mlajših ženskah in otrocih (1). 451MedRazgl.2020;59(4): Laboratorijske preiskave Izvidi osnovnih laboratorijskih preiskav (hemogram, elektroliti, testi jetrne in led- vične funkcije) so praviloma normalni ali pa kažejo nespecifična odstopanja (68). Bolnike moramo vedno testirati za proti- telesa iz sklopa ščitničnih in vezivnotkiv- nih obolenj, predvsem SLE in antifosfoli- pidnega sindroma (66). Zaradi vpletenosti osrednjega živčev- ja vedno opravimo lumbalno punkcijo. V likvorju so prisotni znaki vnetja osred- njega živčevja, in sicer zvišana koncentra- cija beljakovin in blaga do zmerna limfo- citna pleocitoza (69). Oligoklonalne trakove in povišan indeks imunoglobulina G zasle- dimo pri do 50 % bolnikov (66). Normalen likvorski izvid ne izključuje avtoimunske etiologije MG (70). V sklopu diagnostike je ključno določiti antinevronalna protitelesa (tabela 3). Vedno na prisotnost protiteles testiramo tako serum kot likvor, saj nekatera protitelesa bolje zaznamo v likvorju (npr. anti-NMDAR, anti-GlyR), druga v serumu (anti-GABAAR, anti-LGI1) (66, 71). Slikovna diagnostika V sklopu diagnostične obravnave kljub slabi občutljivosti in specifičnosti preiska- ve vedno opravimo tudi MRI glave. Pri avtoimunskem encefalitisu pričakujemo na T2- in FLAIR-poudarjeni sekvenci hipe- rintenzivne spremembe v medialnem temporalnem režnju, redkeje v možgan- skem deblu (15, 72). V sklopu anti-LGI1 encefalitisa pogosto najdemo hiperinten- zivne spremembe v bazalnih jedrih (70). Podobne spremembe srečamo tudi pri avtoimunskem parkinsonizmu (20). Pri ataksiji, povezani z glutenom, na MRI glave v 60–80 % ugotavljamo cerebelar- no atrofijo, ki je v začetku bolezni rever- zibilna (15, 20). Slikovna diagnostika je v zgodnjih stadijih ostalih MG praviloma normalna (43). Elektrofiziološke preiskave Veliko vlogo pri obravnavi MG imajo tudi elektrofiziološke preiskave. Pomagajo nam pri postavitvi pravilne diagnoze, poleg tega pa jih uporabljamo za spremljanje učinkovitosti zdravljenja (73). Te nam pri bolnikih s SPS pokažejo hiperekscitabilnost možganskega debla in hrbtenjače, ki se kaže z neprekinjeno aktivnostjo motoričnih enot v agonističnih in antagonističnih mišicah, vidnih na elektromiografiji (EMG) (16). S površinskim EMG dokažemo ojačan aku- stični refleks, ki je bolj izrazit na spodnjih okončinah in je posledica dezinhibicije hrbtenjače in ne primarnih povezav znotraj možganskega debla (14, 73). Pri bolnikih, ki imajo z glutenom pove- zano MG, ki se kaže kot sindrom mioklo- nusa in ataksije, nam elektrofiziološke preiskave po navadi pokažejo visoke ampli- tude somatosenzoričnih izvabljenih odzi- vov (angl. somatosensory evoked potential, SEP) (74). Mioklonus je sicer kortikalnega izvora, vendar ga povezujemo s primarno cerebelarno patologijo, ki vodi v hiperek- scitabilnost motorične skorje (75). Z EEG v tem primeru odkrijemo ostre valove okci- pitalno, redkeje trne centroparietalno (76). Diagnostika spremljajočega tumorja Sum na paraneoplastično MG temelji na starosti bolnikov, spolu, pozitivni družinski anamnezi, dejavnikih tveganja in subakut- nemu poteku bolezni. Najpogostejši tumor- ji, ki jih najdemo v sklopu avtoimunskih MG, so SCLC, adenokarcinom dojke, gine- kološki adenokarcinomi, seminom testisov, teratom jajčnikov in timom. V diagnostiki ob utemeljenem sumu opravimo CT prsne- ga koša, trebuha in medenice, mamografijo ter/ali UZ mod in medenice. Največjo občut- ljivost ima pozitronska emisijska tomogra- fija v povezavi z računalniško tomografijo (angl. positron emission tomography–compu- ted tomography, PET-CT). To je funkcionalna slikovna preiskava, pri kateri z vbrizganjem 452 NikKrajnc,LinaSavšek avtoimunske motnje gibanja biološko aktivnih molekul (npr. glukoze), označenih s pozitronskimi sevalci (npr. 18F), zaznamo presnovo tkiv, ki je v tumorskih celicah značilno povečana (1). ZDRavLJENJE Temelj zdravljenja predstavlja imunotera- pija. Slabši napovedni dejavnik predsta- vljajo MG s protitelesi proti znotrajceličnim antigenom, medtem ko bolniki s protitele- si proti membranskim antigenom bolje odgovorijo na imunoterapijo (1, 14, 77, 78). Ključno je čim prejšnje zdravljenje, saj odlašanje z imunoterapijo zmanjšuje ver- jetnost za reverzibilnost MG (14, 79). akutno zdravljenje V sklopu akutnega zdravljenja se poslužu- jemo visokih odmerkov glukokortikoidov, intravenskih imunoglobulinov (IVIg) in/ali plazmafereze (PF). Protokol zdravljenja predstavlja 1g metilprednizolona ali 0,4g/kg IVIg pet dni zapored. Indikacijo za IVIg predstavljajo bolniki s SPS s protitelesi proti GAD65 (80). Za bolnike s hudim avto- imunskim encefalitisom (npr. anti-VGKC, anti-NMDAR ali anti-GlyR encefalitisom) se priporoča večmesečno zdravljenje z glu- kokortikoidi, sprva v odmerku 64mg dnevno, nato pa postopno zniževanje odmerka (14). Pri bolnikih, ki so slabo odzivni na zdravljenje z glukokortikoidi ali IVIg, obi- čajno izvedemo PF vsak drugi dan, in sicer 10–14 dni (1). Odgovor na zdravljenje lahko pričakujemo šele po dveh ali več tednih (14). Ob PF moramo dnevno nadzorovati albu- min, elektrolite in fibrinogen zaradi nevar- nosti hipokalciemije, hipoalbuminemije in 453MedRazgl.2020;59(4): Tabela 3. Avtoimunskemotnjegibanjainnjihovapovezavaz antinevronalnimiprotitelesi(1).SPS –sin- dromotrdelosti(angl.stiff-person syndrome),CRMP-5 –posredniškabeljakovinakolapsinskegaodziva5 (angl.collapsin-response mediated protein 5), GAD65 –glutamatnadekarboksilaza65(angl.glutamic acid decarboxylase 65), VGCC  – napetostno odvisen kalcijev kanal (angl. voltage-gated calcium channel), GABABR –receptortipaBzaγ-aminomaslenokislino(angl.γ-aminobutyric acid B receptor),IgLON5 –nad- družinaimunoglobulinov,kivsebujeLAMP,OBCAMinnevrotrimin(angl.immunoglobulin superfamily con- taining LAMP, OBCAM, and neurotrimin),GlyR –glicinskireceptor(angl.glycine receptor),NMDAR –receptor zaN-metil-D-aspartat(angl.N-methyl-D-aspartate receptor),DPPX –dipeptidil-aminopeptidazipodobna beljakovinaX(angl.dipeptidyl aminopeptidase-like protein X),LGI1 –z levcinombogata,v gliomuinaktivi- ranabeljakovina1 (angl.leucine rich glioma inactivated 1),GABAAR –receptortipaA zaγ-aminomasleno kislino(angl.γ-aminobutyric acid A receptor),Caspr2 –s kontaktinompovezanabeljakovina2(angl.con- tactin associated protein 2),mGluR1 –metabotropniglutamatnireceptor1(angl.metabotropic glutamate receptor 1),SCLC –drobnoceličnipljučnikarcinom(angl.small cell lung cancer),KML –kroničnamieloična levkemija. Sindrom antigeni, proti katerim so usmerjena Najpogostejša povezava s tumorjem antinevronalna protitelesa Horea CRMP-5,Hu,GAD65,VGCC,Ri,GABABR, SCLC,timom,adenokarcinomdojke, IgLON5 neHodgkinovlimfom,KML Mioklonus Ri,Ma2,Zic4,CRMP-5,GlyR,NMDAR, nevroblastom,SCLC,adenokarcinomdojke, GAD65,GABABR,DPPX teratomjajčnikov,seminomtestisov Diskinezija NMDAR,nevreksin3α teratomjajčnikov Parkinsonizem Ma1/Ma2,LGI1,GAD65 seminomtestisov,nedrobnoceličnipljučni karcinom,B-celičnilimfom MotnjespektraSPS GAD65,DPPX,ampifizin,GlyR, adenokarcinomdojke,timom,SCLC, GABAAR,gefrin Hodgkinovlimfom,adenokarcinom debelegačrevesa Ataksija Hu,Ma1/Ma2,Yo,GAD65,VGCC,Caspr2, SCLC,tumorjitestisov,ginekološkitumorji, mGluR1,DPPX,IgLON5,GABABR adenokarcinomdojke,timom,limfom hipofibrinogenemije. Poleg omenjenih se med neželenimi učinki pojavljata tudi znižan krvni tlak in nagnjenost h krvavitvam (15). Po uvedenem zdravljenju po dveh ted- nih svetujemo ponoven pregled bolnikov za oceno objektivnega izboljšanja (1). Ob neod- zivnosti na terapijo prvega reda bolniku uve- demo rituksimab ali ciklofosfamid (1, 14). Kronično zdravljenje V primeru odzivnosti na zdravila prvega reda je treba razmisliti o vzdrževalnem zdravljenju zaradi vzdrževanja remisije in zmanjšanja odmerka glukokortikoidov oz. IVIg. Po navadi se vzdrževalnega zdravlje- nja poslužujemo pri bolnikih s hudim refraktarnim ali recidivnim obolenjem (14). Zdravilo izbora predstavljata azatio- prin ali mikofenolat mofetil. Alternativno zdravljenje predstavljajo metotreksat, hidroksiklorokvin in ciklofosfamid. Uvedba vzdrževalnega zdravljenja bi morala sov- padati z nižanjem odmerka peroralnih glu- kokortikoidov in/ali infuzije IVIg v obdobju šest do osem mesecev. Med zdravljenjem je ključno spremljanje krvne slike in testov jetrne ter ledvične funkcije (14). Ob kroničnem prejemanju glukokor- tikoidov morajo bolniki jemati kalcij v od- merku 1.000–1.200 mg/dan in vitamin D3 (600–800 IU dnevno), saj opažamo zmanj- šanje kostne gostote že dokaj hitro po uvedbi zdravljenja (81). Zaradi nevarnosti hiperkalciemije moramo serumski nivo kalcija preveriti pred zdravljenjem, po dveh do štirih tednih zdravljenja, nato pa vsake dva do tri mesece (82). Bolnike lahko sprem- ljamo tudi z merjenjem kostne gostote (83). V primeru patološke kostne denzito- metrije se priporoča uvedba bisfosfonatov, še posebej kadar bolniki prejemajo gluko- kortikoide tri ali več mesecev. Ob kroničnem zdravljenju z glukokortikoidi, azatioprinom ali ciklofosfamidom se svetuje profilaksa pred pljučnico, povzročeno s Pneumocystis jirovecii, in sicer s trimetoprim/sulfame- toksazolom (80 mg/400 mg) v odmerku dve tableti trikrat tedensko ali ena tableta vsak dan (14). Slednjega režima se poslužujemo ob odmerku glukokortikoida več kot 16 mg dnevno oz. pri kombinirani imunosupresiji. Zdravljenje tumorja K izboljšanju nevroloških simptomov pri- spevata tudi zgodnje odkritje in zdravljenje tumorja. Boljši odgovor na odstranitev tumorja pričakujemo pri bolnikih s proti- telesi proti membranskim antigenom (16). Še posebej učinkovita naj bi bila odstrani- tev timoma pri bolnikih z anti-GlyR, pri MG s protitelesi proti znotrajceličnim antige- nom pa odstranitev tumorja prispeva vsaj k umiritvi simptomov (npr. odstranitev SCLC pri bolnikih z anti-Hu) (14). Enako poroča- jo o ugodnem odzivu na odstranitev tera- toma jajčnika pri bolnikih z anti-NMDAR encefalitisom (1). Simptomatsko in specifično zdravljenje Kljub slabši učinkovitosti simptomatskega zdravljenja v primerjavi z MG druge etio- logije to pomembno prispeva k vsaj delni ublažitvi simptomov (16). V simptomatsko zdravljenje uvrščamo benzodiazepine, ki so uporabni za blaženje simptomov opsoklo- nusa, mioklonusa, otrdelosti in mišičnih krčev (84). Mišični relaksanti, kot je baklo- fen, prav tako prispevajo k blaženju otrde- losti in mišičnih krčev pri bolnikih z SPS in PERM (85). V sklopu simptomatskega zdravljenja hiperkinetičnih MG, kot so horea in tiki, igrajo ključno vlogo depletorji dopamina (tetrabenazin), ki za razliko od dopaminskih antagonistov ne predstavljajo tveganja za razvoj tardivnih diskinezij (86). Veliko vlogo pri zdravljenju distonije ima tudi botulinum toksin (14, 38, 87). Specifično zdravljenje potrebuje tudi z glutenom pove- zana ataksija, saj ob ustrezni dieti brez glutena opažamo izrazito izboljšanje nev- roloških simptomov. Podobno velja za Sydenhamovo horeo, ki potrebuje antibio- tično zdravljenje s penicilinom (16). Kljub 454 NikKrajnc,LinaSavšek avtoimunske motnje gibanja tovrstni profilaksi pride do ponovitve Syden- hamove horee pri do 40 % bolnikov (88). ZaKLJUČKI Avtoimunske MG so izredno raznolike in prizadenejo bolnike vseh starosti. Nanje moramo pomisliti ob subakutnem nastopu simptomov z napredujočim potekom, ki jih pogosto spremljajo hiter kognitivni upad in nevropsihiatrične manifestacije. Za diagnozo je ključna potrditev antinevro- nalnih protiteles v serumu in/ali likvorju, preostale paraklinične preiskave so nespe- cifične. Vedno moramo aktivno iskati tudi tumor, ki bi lahko povzročil paraneopla- stično obolenje. Ključno je čimprejšnje zdravljenje z imunoterapijo, ki lahko poma- ga pri izboljšanju simptomov ali celo vodi v popolno remisijo. 455MedRazgl.2020;59(4): LITERaTURa 1. HonoratJA,McKeonA.Autoimmunemovementdisorders:a clinicalandlaboratoryapproach.CurrNeurolNeurosci Rep.2017;17(1):4. 2. HonnoratJ,JoubertB.Movementdisordersinautoimmuneencephalitisandparaneoplasticneurologicalsyndromes. RevNeurol(Paris).2018;174(9):597–607. 3. IraniSR.‘Moonlighting’surfaceantigens:a paradigmforautoantibodypathogenicityinneurology?Brain. 2016;139(2):304–6. 4. BrotS,SmaouneH,Youssef-IssaM,etal.Collapsinresponse-mediatorprotein5(CRMP5)phosphorylation atthreonine516regulatesneuriteoutgrowthinhibition.EurJNeurosci.2014;40(7):3010–20. 5. SchullerM,JenneD,VoltzR.ThehumanPNMAfamily:novelneuronalproteinsimplicatedinparaneoplastic neurologicaldisease.JNeuroimmunol.2005;169(1–2):172–6. 6. EirakuM,HirataY,TakeshimaH,etal.Delta/notch-likeepidermalgrowthfactor(EGF)-relatedreceptor,a novel EGF-likerepeat-containingproteintargetedtodendritesofdevelopingandadultcentralnervoussystemneurons. JBiolChem.2002;277(28):25400–7. 7. KleinCJ,LennonVA,AstonPA,etal.InsightsfromLGI1andCASPR2potassiumchannelcomplexautoantibody subtyping.JAMANeurol.2013;70(2):229–34. 8. WangMC,DolphinA,KitmittoA.L-typevoltage-gatedcalciumchannels:understandingfunctionthrough structure.FEBSLett.2004;564(3):245–50. 9. HansenKB,YiF,PerszykRE,etal.NMDAReceptorsinthecentralnervoussystem.MethodsMolBiol.2017; 1677:1–80. 10. BalintB,VincentA,MeinckHM,etal.Movementdisorderswithneuronalantibodies:syndromicapproach, geneticparallelsandpathophysiology.Brain.2018;141(1):13–36. 11. BienCG,VincentA,BarnettMH,etal.Immunopathologyofautoantibody-associatedencephalitides:clues forpathogenesis.Brain.2012;135(5):1622–38. 12. DamatoV,BalintB,KienzlerAK,etal.Theclinicalfeatures,underlyingimmunology,andtreatmentofautoan- tibody-mediatedmovementdisorders.MovDisord.2018;33(9):1376–89. 13. HoftbergerR,LassmannH.Immune-mediateddisorders.HandbClinNeurol.2017;145:285–99. 14. McKeonA,VincentA.Autoimmunemovementdisorders.HandbClinNeurol.2016;133:301–15. 15. FearonC,O’TooleO.Autoimmunemovementdisorders.SeminNeurol.2018;38(3):316–29. 16. Baizabal-CarvalloJF,JankovicJ.Autoimmuneandparaneoplasticmovementdisorders:Anupdate.JNeurol Sci.2018;385:175–84. 17. KimuraA,TakekoshiA,YoshikuraN,etal.ClinicalcharacteristicsofautoimmuneGFAPastrocytopathy.J Neuroimmunol.2019;332:91–8. 18. ShanF,LongY,QiuW.Autoimmuneglialfibrillaryacidicproteinastrocytopathy:areviewoftheliterature. FrontImmunol.2018;9:2802. 19. FangB,McKeonA,HinsonSR,etal.Autoimmuneglialfibrillaryacidicproteinastrocytopathy:A novelmenin- goencephalomyelitis.JAMANeurol.2016;73(11):1297–307. 20. Baizabal-CarvalloJF,JankovicJ.Movementdisordersinautoimmunediseases.MovDisord.2012;27(8):935–46. 21. HadjivassiliouM,GrunewaldR,SharrackB,etal.Glutenataxiainperspective:epidemiology,geneticsusceptibility andclinicalcharacteristics.Brain.2003;126(3):685–91. 22. LeeSW,DonlonS,CaplanJP.Steroidresponsiveencephalopathyassociatedwithautoimmunethyroiditis (SREAT)orHashimoto’sencephalopathy:a caseandreview.Psychosomatics.2011;52(2):99–108. 23. FerracciF,CarnevaleA.Theneurologicaldisorderassociatedwiththyroidautoimmunity.JNeurol.2006;253 (8):975–84. 24. JoubertB,GobertF,ThomasL,etal.Autoimmuneepisodicataxiainpatientswithanti-CASPR2antibody- associatedencephalitis.NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm.2017;4(4):e371. 25. LopezChiribogaAS,PittockS.EpisodicataxiainCASPR2autoimmunity.NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm. 2019;6(2):e536. 26. GastaldiM,ArbasinoC,DallocchioC,etal.NMDARencephalitispresentingasakinesiaina patientwithParkinson disease.JNeuroimmunol.2019;328:35–7. 27. TadaS,FurutaM,FukadaK,etal.Severeparkinsonismassociatedwithanti-CRMP5antibody-positivepara- neoplasticneurologicalsyndromeandabnormalsignalintensityinthebilateralbasalganglia.JNeurolNeurosurg Psychiatry.2016;87(8):907–10. 28. GövertF,LeypoldtF,JunkerR,etal.Antibody-relatedmovementdisorders –a comprehensivereviewofphe- notype-autoantibodycorrelationsanda guidetotesting.NeurolResPract.2020;2:6. 29. KannothS,AnandakkuttanA,MathaiA,etal.Autoimmuneatypicalparkinsonism –A groupoftreatableparkin- sonism.JNeurolSci.2016;362:40–6. 30. PanzerJ,DalmauJ.Movementdisordersinparaneoplasticandautoimmunedisease.CurrOpinNeurol.2011; 24(4):346–53. 31. BarbaC,AlexopoulosH.Parkinsonisminautoimmunediseases.IntRevNeurobiol.2019;149:419–52. 32. Garcia-MorenoJM,ChaconJ.Juvenileparkinsonismasa manifestationofsystemiclupuserythematosus:case reportandreviewoftheliterature.MovDisord.2002;17(6):1329–35. 33. IslamMA,AlamF,KamalMA,etal.‘Non-criteria’neurologicmanifestationsofantiphospholipidsyndrome: ahiddenkingdomtobediscovered.CNSNeurolDisordDrugTargets.2016;15(10):1253–65. 34. ArvanitakisZ,CapuanoAW,BreyR,etal.Antiphospholipidantibodies:cognitiveandmotordecline,neu- roimagingandneuropathology.Neuroepidemiology.2019;53(1–2):100–7. 35. MoreiraI,TeixeiraF,MartinsSilvaA,etal.FrequentinvolvementofcentralnervoussysteminprimarySjogren syndrome.RheumatolInt.2015;35(2):289–94. 36. ChangT,AlexopoulosH,McMenaminM,etal.Neuronalsurfaceandglutamicaciddecarboxylaseautoantibodies inNonparaneoplasticstiffpersonsyndrome.JAMANeurol.2013;70(9):1140–9. 37. Baizabal-CarvalloJF,JankovicJ.Stiff-personsyndrome:insightsintoa complexautoimmunedisorder.JNeurol NeurosurgPsychiatry.2015;86(8):840–8. 38. LimTT.Paraneoplasticautoimmunemovementdisorders.ParkinsonismRelatDisord.2017;44:106–9. 39. LevyLM,Levy-ReisI,FujiiM,etal.Braingamma-aminobutyricacidchangesinstiff-personsyndrome.Arch Neurol.2005;62(6):970–4. 40. WirthT,KaeufferC,ChansonJB,etal.Progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus,a diagnostic challenge.RevNeurol(Paris).2018;174(5):343–6. 41. CrispSJ,BalintB,VincentA.Redefiningprogressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonusafterthe discoveryofantibodiestoglycinereceptors.CurrOpinNeurol.2017;30(3):310–6. 42. BalintB,JariusS,NagelS,etal.Progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus:a newvariant withDPPXantibodies.Neurology.2014;82(17):1521–8. 43. Carvajal-GonzalezA,LeiteMI,WatersP,etal.GlycinereceptorantibodiesinPERMandrelatedsyndromes: characteristics,clinicalfeaturesandoutcomes.Brain.2014;137(8):2178–92. 44. Martinez-HernandezE,ArinoH,McKeonA,etal.Clinicalandimmunologicinvestigationsinpatientswith stiff-personspectrumdisorder.JAMANeurol.2016;73(6):714–20. 45. MasN,SaizA,LeiteMI,etal.Antiglycine-receptorencephalomyelitiswithrigidity.JNeurolNeurosurgPsychiatry. 2011;82(12):1399–401. 456 NikKrajnc,LinaSavšek avtoimunske motnje gibanja 46. BinksSNM,KleinCJ,WatersP,etal.LGI1,CASPR2andrelatedantibodies:a molecularevolutionofthephe- notypes.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2018;89(5):526–34. 47. GovertF,WittK,ErroR,etal.OrthostaticmyoclonusassociatedwithCaspr2antibodies.Neurology.2016; 86(14):1353–5. 48. vanSonderenA,ArinoH,Petit-PedrolM,etal.TheclinicalspectrumofCaspr2antibody-associateddisease. Neurology.2016;87(5):521–8. 49. AliF,WijdicksEF.Treatmentofmovementdisorderemergenciesinautoimmuneencephalitisintheneu- rosciencesICU.NeurocritCare.2020;32(1):286–94. 50. PollakTA,BeckK,IraniSR,etal.Autoantibodiestocentralnervoussystemneuronalsurfaceantigens:psychi- atric symptomsandpsychopharmacologicalimplications.Psychopharmacology(Berl).2016;233(9):1605–21. 51. DalmauJ.NMDAreceptorencephalitisandotherantibody-mediateddisordersofthesynapse:The2016Cotzias Lecture.Neurology.2016;87(23):2471–82. 52. HacohenY,DeivaK,PettingillP,etal.N-methyl-D-aspartatereceptorantibodiesinpost-herpessimplexvirus encephalitisneurologicalrelapse.MovDisord.2014;29(1):90–6. 53. AurangzebS,SymmondsM,KnightRK,etal.LGI1-antibodyencephalitisischaracterisedbyfrequent,mul- tifocalclinicalandsubclinicalseizures.Seizure.2017;50:14–7. 54. BakpaOD,ReuberM,IraniSR.Antibody-associatedepilepsies:clinicalfeatures,evidenceforimmunotherapies andfutureresearchquestions.Seizure.2016;41:26–41. 55. IraniSR,MichellAW,LangB,etal.FaciobrachialdystonicseizuresprecedeLgi1antibodylimbicencephalitis. AnnNeurol.2011;69(5):892–900. 56. SawlaniK,KatirjiB.Peripheralnervehyperexcitability syndromes.Continuum (MinneapMinn). 2017;23 (5, PeripheralNerveandMotorNeuronDisorders):1437–50. 57. SeagarM,RussierM,CaillardO,etal.LGI1tunesintrinsicexcitabilitybyregulatingthedensityofaxonalKv1 channels.ProcNatlAcadSciUS A.2017;114(29):7719–24. 58. IraniSR,PettingillP,KleopaKA,etal.Morvansyndrome:clinicalandserologicalobservationsin29cases. AnnNeurol.2012;72(2):241–55. 59. BrarK,KaushikSS,LippmannS.Catatoniaupdate.PrimCareCompanionCNSDisord.2017;19(5). 60. RogersJP,PollakTA,BlackmanG,etal.Catatoniaandtheimmunesystem:a review.LancetPsychiatry.2019; 6(7):620–30. 61. CoxCJ,ZuccoloAJ,EdwardsEV,etal.Antineuronalantibodiesina heterogeneousgroupofyouthandyoung adultswithticsandobsessive-compulsivedisorder.JChildAdolescPsychopharmacol.2015;25(1):76–85. 62. BargiotasP,BassettiCL.Sleep-relatedmovementdisordersanddisturbancesofmotorcontrol.CurrOpinNeurol. 2017;30(4):405–15. 63. HeidbrederA,PhilippK.Anti-IgLON5Disease.CurrTreatOptionsNeurol.2018;20(8):29. 64. BlattnerMS,deBruinGS,BucelliRC,etal.Sleepdisturbancesarecommoninpatientswithautoimmune encephalitis.JNeurol.2019;266(4):1007–15. 65. IranzoA.Sleepandneurologicalautoimmunediseases.Neuropsychopharmacology.2020;45(1):129–40. 66. GrausF,TitulaerMJ,BaluR,etal.A clinicalapproachtodiagnosisofautoimmuneencephalitis.LancetNeurol. 2016;15(4):391–404. 67. GadothA,PittockSJ,DubeyD,etal.Expandedphenotypesandoutcomesamong256LGI1/CASPR2-IgG-positive patients.AnnNeurol.2017;82(1):79–92. 68. VanSonderenA,Petit-PedrolM,DalmauJ,etal.ThevalueofLGI1,Caspr2andvoltage-gatedpotassiumchannel antibodiesinencephalitis.NatRevNeurol.2017;13(5):290–301. 69. LeypoldtF,ArmangueT,DalmauJ.Autoimmuneencephalopathies.AnnNYAcadSci.2015;1338(1):94–114. 70. DubeyD,BlackburnK,GreenbergB,etal.Diagnosticandtherapeuticstrategiesformanagementofautoimmune encephalopathies.ExpertRevNeurother.2016;16(8):937–49. 71. DashD,PandeyS.Movementdisordersassociatedwithneuronalantibodies.ActaNeurolScand.2019;139 (2):106–17. 72. HeineJ,PrussH,BartschT,etal.Imagingofautoimmuneencephalitis –relevanceforclinicalpracticeand hippocampalfunction.Neuroscience.2015;309:68–83. 73. ChenKS,ChenR.Principlesofelectrophysiologicalassessmentsformovementdisorders.JMovDisord.2020; 13(1):27–38. 74. PennisiM,BramantiA,CantoneM,etal.Neurophysiologyofthe»celiacbrain«:disentanglinggut-braincon- nections.FrontNeurosci.2017;11:498. 457MedRazgl.2020;59(4): 75. TijssenMA,ThomM,EllisonDW,etal.Corticalmyoclonusandcerebellarpathology.Neurology.2000;54(6): 1350–6. 76. BhatiaKP,BrownP,GregoryR,etal.Progressivemyoclonicataxiaassociatedwithcoeliacdisease.Themyoclonus isofcorticalorigin,butthepathologyisinthecerebellum.Brain.1995;118(5):1087–93. 77. TitulaerMJ,McCrackenL,GabilondoI,etal.Treatmentandprognosticfactorsforlong-termoutcomeinpatients withanti-NMDAreceptorencephalitis:anobservationalcohortstudy.LancetNeurol.2013;12(2):157–65. 78. ThompsonJ,BiM,MurchisonAG,etal.Theimportanceofearlyimmunotherapyinpatientswithfaciobrachial dystonicseizures.Brain.2018;141(2):348–56. 79. ByrneS,WalshC,HacohenY,etal.EarliertreatmentofNMDARantibodyencephalitisinchildrenresultsin a betteroutcome.NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm.2015;2(4):e130. 80. DalakasMC,FujiiM,LiM,etal.High-doseintravenousimmuneglobulinforstiff-personsyndrome.NEngl JMed.2001;345(26):1870–6. 81. BuckleyL,GuyattG,FinkHA,etal.2017AmericanCollegeofRheumatologyGuidelineforthepreventionand treatmentofglucocorticoid-inducedosteoporosis.ArthritisRheumatol.2017;69(8):1521–37. 82. IliasI,ZoumakisE,GhayeeH,etal.Anoverviewofglucocorticoidinducedosteoporosis[internet].In:Feingold KR,AnawaltB,BoyceA,eds.Endotext.SouthDartmouth(MA):MDText.com,Inc.;c2020[citirano2020Mar 27].Dosegljivona:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25905202/ 83. RamamoorthyS,CidlowskiJA.Corticosteroids:Mechanismsofactioninhealthanddisease.RheumDisClin NorthAm.2016;42(1):15–31. 84. DayaluP,TeenerJW.StiffPersonsyndromeandotheranti-GAD-associatedneurologicdisorders.SeminNeurol. 2012;32(5):544–9. 85. AbbatemarcoJR,WillisMA,WilsonRG,etal.Caseseries:intrathecalbaclofentherapyinstiff-personsyndrome. Neuromodulation.2018;21(7):655–9. 86. BashirH,JankovicJ.Treatmentoptionsforchorea.ExpertRevNeurother.2018;18(1):51–63. 87. MohammadSS,JonesH,HongM,etal.Symptomatictreatmentofchildrenwithanti-NMDARencephalitis. DevMedChildNeurol.2016;58(4):376–84. 88. Korn-LubetzkiI,BrandA,SteinerI.RecurrenceofSydenhamchorea:implicationsforpathogenesis.ArchNeurol. 2004;61(8):1261–4. Prispelo21.4.2020 458 NikKrajnc,LinaSavšek avtoimunske motnje gibanja