Strokovni œlanki - Professional Articles Transplantacija pri starostnikih Transplantation in elderly dr. Matjaæ Jeras Povzetek: Nezadræno staranje prebivalstva terja ustrezne pristope k terapevtski obravnavi øtevilnih akutnih in kroniœnih bolezni starostnikov. Alogenska transplantacija darovanih organov in tkiv predstavlja pomemben naœin zdravljenja doloœenih bolezenskih stanj tudi v starosti. Za zagotovitev uœinkovitega in varnega presajanja pa moramo upoøtevati spremembe v delovanju imunskega sistema, ki so posledica staranja, pogoste komorbidnosti ostarelih bolnikov ter naravo in potek bolezni, ki jih skuøamo na ta naœin pozdraviti. Sedanji pristopi k presajanju tkiv in organov so skupaj z razvojem novih transplantacijskih postopkov usmerjeni predvsem v zagotavljanje bistveno manjøega tveganja za prejemnika in za izboljøane uœinkovitosti samega posega. Kljuœne besede: imunska senescenca; transplantacija ledvic; transplantacija kostnega mozga. Abstract: The inevitable ageing of human population is a driving force for development of adequate therapies aimed at treating numerous acute and chronic diseases in elderly. Allogeneic organ and tissue transplantation is remaining an attractive and important therapeutic approach in aged patients. In order to assure efficient and safe transplantation, alterations in immune system caused by immunosenescence, frequent comorbidities in older patients as well as the nature and course of their transplantation-treatable diseases, must fully be considered. Current approaches to tissue and organ transplantation together with development of new techniques in this field, are directed towards providing a lower risk for transplant recipients as well as improved overall efficiency of the procedure itself. Keywords: immunosenescence; kidney transplantation; bone – marrow transplantation. 1 Uvod Samo v prejønjem stoletju smo ljudje pridobili veœ let priœakovane povpreœne æivljenske dobe kot v zadnjih 10.000 letih skupaj, kar je poleg boljøih sploønih æivljenjskih razmer ter prehrane najverjeneje posledica uporabe antibiotikov in razliœnih cepiv. To izjemno poveœanje moænosti za daljøe preæivetje, je skupaj z vse manjøo rodnostjo, ki prevladuje v razvitem delu sveta, ustvarilo nepredvidene demografske razmere, v katerih prevladuje ostarelo prebivalstvo. Øtevilo ljudi, ki so stari 60 let ali veœ je v øtevilnih zahodnoevropskih dræavah æe doseglo razmerje 1 / 4. Œe pa se bo takøen trend nadaljeval, bi lahko æe leta 2050 dosegli odnos 1 / 3 (1). Med ostarelimi pa je prav najstarejøa skupina ljudi (>85 let) tista, katere øtevilo se najhitreje poveœuje. Ker v svetu medicina hitro napreduje in se v sploønem zdravstvena oskrba prebivalstva ves œas izboljøuje, je jasno, da se bo omenjeni trend øe nadaljeval. Med staranjem se zmanjøuje homeostatska sposobnost organizma, s tem pa se poveœuje njegova ranljivost, kar se kaæe v zmanjøani odzivnosti na okoljske draæljaje in v poveœani nagnjenosti k obolevan-ju in smrtnosti. Znano je, da se obseg umrljivosti med osebami, starimi veœ kot 60 let poveœuje 25- krat hitreje, glede na tiste v starostni skupini od 25 – 44 let. Vzroki za smrtnost pri ostarelih so v primerjavi z osebami starimi med 25 in 44 let v primeru doloœenih bolezni izrazito pogostejøi, naprimer pri raku za 43-krat, pljuœnici in gripi za 89-krat, pri srœnih boleznih za 92-krat ter pri moæganski kapi in kroniœnih pljuœnih boleznih za veœ kot 100-krat (2). Vsi ti podatki kaæejo na izjemno pomembno vlogo imunosti v starosti, saj je dojemljivost za veœino bolezni v precejønji mere povezana prav z uœinkovitim delovanjem imunskega sistema. Spremembe v njegovem delovanju pa seveda pomembno vplivajo tudi na uspeønost presajanja tkiv in organov v tem æivljenjskem obdobju. Øtevilo bolnikov z dokonœno odpovedjo ledvic se stalno poveœuje. V veœini dræav razvitega dela sveta je danes povpreœna starost pacientov na dializi pribliæno 65 let (3). Presaditev ledvic je tudi v primeru starejøih bolnikov postopek, ki predstavlja veliko boljøi naœin zdravljenja kot dializa. Poleg velikega øtevila ostarelih pacientov pa postajajo vse starejøi tudi nesorodni umrli darovalci organov. Zaradi vse veœje potrebe po darovanih organih se je v zadnjih nekaj letih moœno spremenil odnos do uporabe le-teh tudi v primeru starejøih donorjev. Tako prihajajo vse bolj v ospredje transplantacijski programi, ki upoøtevajo usklajevanje starosti darovalca in prejemnika. Primer takønega pristopa je program »stari za stare«, ki teœe v okviru Eurotransplanta, neprofitne mednarodne organizacije za izmenjavo organov nesorodnih umrlih darovalcev, katere polnopravna œlanica je od leta 2000 tudi Slovenija. Seveda pa takøni pristopi poleg etiœnih odpirajo tudi øtevilna druga vpraøanja povezana predvsem z njihovo uspeønostjo in ekonomsko vrednostjo. Tudi na podroœju presajanja kostnega mozga oziroma krvotvornih matiœnih celic (KMC) za zdravljenje malignih hematoloøkih bolezni, zlasti razliœnih vrst levkemij, je bila starost bolnikov in darovalcev dolgo œasa omejitveni dejavnik. Vzrok za to so zelo agresivni mieloab-lativni protokoli za pripravo bolnikov na transplantacijo (visoki sistemski odmerki kemoterapevtikov ali obsevanje celotnega telesa), s pomoœjo katerih uniœijo njihov oboleli kostni mozeg in ki jih lahko preæive le mlajøi pacienti z ustrezno kondicijo. V zadnjih letih pa so uspeli razviti nemieloablativne postopke kondicioniranja, ki bistveno zmanjøujejo obolevnost in umrljivost bolnikov in so zato primerni tako za starejøe kot za, z medicinskega staliøœa, øibkejøe bolnike (4). dr. Matjaæ Jeras, mag.farm., Center za tipizacijo tkiv, Zavod RS za transfuzijsko medicino, Ølajmerjeva 6, 1000 Ljubljana, Slovenija farm vestn 2005; 56 75 Strokovni œlanki - Professional Articles 2 Spremembe v imunskem sistemu starostnikov S staranjem organizma se zmanjøuje uœinkovitost njegovih zaøœitnih oziroma obrambnih mehanizmov, za katere skrbi imunski sistem. Proces, ki je odgovoren za takøne negativne spremembe imenujemo imunska senescenca. To je pojem, ki ga je leta 1969 utemeljil Roy Walford (5). Prizadeti sta tako prirojena kakor tudi pridobljena imunost. Prvo opredeljujejo razmeroma omejene zmoænosti v smislu imunskega odziva medtem ko je druga, zahvaljujoœ øtevilnim izjemno polimorfnim razliœicam receptorjev in njihovih ligandov, neverjetno raznovrstna in prilagodljiva. Med poglavitne dejavnike prirojene imunosti sodijo dendritiœne celice (DC), makrofagi, naravne celice ubijalke (NK) ter sistem komplementa, za pridobljeno imunost pa so odgovorni limfociti T (CD4+ in CD8+) in B. Osnovni mehanizem delovanja prirojene imunosti je nastanek poviøane telesne temperature, s katero poskuøa organizem uniœiti povzroœitelja okuæbe. Ljudje, ki so stari veœ kot 65 let pa pogosto tudi v primeru resnih bakterijskih okuæb nimajo vroœine, najverjetneje zato, ker je njihov centralni æivœni sistem premalo dojemljiv za imunske draæljaje (citokini in drugi dejavniki vnetja) in ne reagira dovolj hitro in uœinkovito na infekcijo. Zaradi daljøe æivljenjske dobe mora naø imunski sistem delovati dlje, pri œemer pa stalno slabi. Zato se lahko v organizmu postopoma pojavijo razmere, ki vodijo v kroniœno vnetje, to pa nato prizadene vse organe in v navezi z genetskimi predispozicijami povzroœi za starost znaœilne kroniœne bolezni (osteoporoza, diabetes tipa 2, Alzheimerjeva bolezen, ateroskleroza). Senescenco pridobljene imunosti pa v glavnem povzroœajo spremembe v populacijah limfocitov T. V starosti se namreœ moœno zman-jøa øtevilo naivnih limfocitov T, to je celic, ki øe niso priøle v stik z anti-geni. Nadomestijo jih doloœeni kloni spominskih limfocitov T, ki pa imajo le omejen repertoar prepoznavanja antigenov, saj jih lahko aktivirajo le tisti, ki so tekom æivljenja povzroœili njihovo klonsko ekspanzijo (6, 7, 8). Takøne spominske celice, œeprav je njihovo øtevilo obiœajno veliko, lahko torej prepoznavajo le omejen nabor antigenov. Nasprotno pa staranje ne vpliva bistveno na celokupno øtevilo limfocitov B. Vidne so le spremebe v njihovem repertoarju med imunskim odzivom, saj spremnjeni spekter izraæenih imunoglobulin-skih genov ter poveœana frekvenca somatskih mutacij vplivata na kakovost, pri œemer pa ne nujno tudi na obseg protitelesnega imunskega odziva (9).V tabelah 1 in 2 so predstavljene kljuœne spremembe celiœne in protitelesne imunosti, ki so posledica staranja: Tabela 1. Spremembe celiœno posredovane imunosti. Dejavnik Sprememba Øtevilo spominskih limfocitov T + Øtevilo naivnih limfocitov T - Øtevilo CD8 CD28 limfocitov T + Øtevilo limfocitov T, aktiviranih in vivo + Øtevilo avtoreaktivnih limfocitov T + Celiœna aktivacija in proliferacija - Uœinkovitost celic T pomagalk (CD4+) in citotoksiœnih limfocitov T (CD8+) - Proizvajanje interlevkina-2 (IL-2) - Izraæanje receptorjev za IL-2 - Proizvajanje interlevkinov-6 in –10 (IL-6, IL-10) + Prepoznavanje molekul poglavitnega kompleksa tkivne skladnosti – antigenov HLA (Human Leukocyte Antigens) - farm vestn 2005; 56 Tabela 2. Spremembe protitelesne imunosti. Dejavnik Sprememba Øtevilo na antigene odzivajoœih se limfocitov B - Øevilo klonsko namnoæenih limfocitov B + Øtevilo limfocitov B, aktiviranih in vivo + Øtevilo avtoreaktivnih limfocitov B + Izraæanje transmembranskih imunoglobulinov - Celokupna proizvodnja IgG1, IgG2, IgG3 in IgA + Celokupna proizvodnja IgM in IgG4 - Proizvajanje visoko-afinitetnih protiteles - Proizvajanje protiteles zoper organizmu tuje antigene - Proizvajanje protiteles zoper avtoantigene + Na prvi pogled bi torej lahko rekli, da so spremembe imunskega sistema starostnikov ugodne za transplantacijo, saj bi lahko omogoœale zmanjøano sposobnost za nastanek in potek imunskih odzivov na tuje tkivo (aloreaktivnost) ter s tem vplivale na obseg zavrnitvenih oziroma aloimunskih reakcij po presaditvi. Seveda pa najveœkrat temu ni tako. Ne smemo namreœ pozabiti, da je alogenski imunski odziv pri œloveku zaradi vpletenosti do 10% vseh limfocitov T izjemno obøiren in uœinkovit. Poleg tega pa øibkejøi imunski mehanizmi, ki jih øe dodatno oslabi obvezna imunosupresivna terapija, niso kos øtevilnim izzivom, ki jih poleg aloreaktivnosti transplantacija povzroœa. Zato pri starejøih ljudeh po takønem posegu poleg zavrnitvenih reakcij oziroma nastanka bolezni presadka zoper gostitelja, obstaja tudi zelo velika nevarnost usodnih infekcij ali pojava sekundarnih malignih obolenj. 3 Transplantacija ledvic umrlih nesorodnih darovalcev Kljuœni dejavnik, ki odloœa kateri od starostnikov bodo ostali na dializi in kateri so kandidati za presaditev ledvic, je komorbidnost. Sicer pa obstajajo øtevilni dokazi o tem, da starost sama po sebi ne predstavlja kontraindikacije za transplantacijo ter da je takøna terapija varna in da zagotavlja pribliæno dvakrat daljøe preæivetje bolnikov s presad-kom, kot pa œe bi se zdravili z dializo (10, 11). Viøja starost ob presaditvi izrazito negativno vpliva na trajanje preæivetja transplantirane ledvice. Poleg tega pa med dolgotrajnim spremljanjem starejøih trans-plantirancev kar 40% izgub presadkov pripiøejo smrti bolnikov z delu-joœimi presajenimi organi (11). Kljub veœji stopnji umrljivosti po transplantaciji pa ima ta naœin zdravljenja zaradi daljøega preæivetja trans-plantiranih bolnikov v primerjavi s tistimi na dializi ter zaradi stalnega izboljøevanja uspeønosti presaditev, øe vedno dovolj velike prednosti, zlasti v smislu boljøe kakovosti æivljenja (12). Ob tem pa se porajajo predvsem etiœna vpraøanja, ki izvirajo iz dejstva, da moœno primanjkuje organov in da je vœasih precej teæko upraviœiti njihovo uporabo za starejøe bolnike, ki imajo seveda omejeno priœakovano æivljenjsko dobo (11). V zadnjih desetih letih so zato veliko œasa posvetili preuœevanju modela, v katerem poleg klasiœnih zahtev glede ujemanja v krvnih skupinah, œimboljøe skladnosti v tkivnih antigenih HLA (HLA-DR > -B > -A) in bolnikove alosenzibilizacije (prisotnost specifiœnih protiteles anti-HLA), upoøtevajo tudi starostno ujemanja med darovalcem in prejemnikom. Slednje pomeni, da naj ledvico starejøega darovalca dobi starejøi prejemnik, kar naj bi bilo ugodno tako s fizioloøkega kakor tudi z imunoloøkega staliøœa (3). Na tej osnovi so v okviru Eurotransplanta leta 1999 zaœeli s posebnim pro- gramom ESP (Eurotransplant Senior Program), ki je zaradi dobrih rezultatov øe vedno aktiven. 4 Transplantacija alogenskih krvotvornih matiœnih celic Zgornja starostna meja za nesorodne prostovoljne darovalce KMC je 55 let, in sicer zaradi dejstva, da je kakovost oziroma regenerativna sposobnost krvotvornih matiœnih celic po tej starosti precej zmanjøana. Nasprotno pa so, v primeru sorodniøke alogenske transplantacije KMC, dobrodoøli tudi starejøi darovalci. Tako smo pri nas uspeøno opravili dve presaditvi, kjer sta bila darovalca starejøa od 60 let. Kakøen pa je vpliv starosti pri bolnikih, oziroma prejemnikih alogen-skih KMC? Pri nesorodnih alogenskih presaditvah na sploøno øe vedno prevladuje mnenje, da starejøi bolniki niso primerni kandidati za takøen poseg, saj je zaradi nesorodnosti med darovalcem in prejemnikom presadka tveganje za razliœne zaplete, kot so: akutna bolezen presadka zoper gostitelja (aGvHD – acute Graft versus Host Disease), ko presajene imunsko zmoæne celice prepoznavajo prejm-nikovo tkivo kot tuje in ga zato uniœujejo ter razliœne hude in pogosto usodne infekcije, preveliko. Pri transplantaciji KMC uporabljajo intenzivne mieloablativne postopke priprave bolnikov, s katerimi jim s pomoœjo intenzivne kemoterapije in/ali obsevanja uniœijo njihov kostni mozeg ter s tem vir rakavih celic, obenem pa v prejemnikih alogenskih KMC zagotovijo imunosupre-sivne pogoje, ki prepreœujejo zavraœanje presadka. Takøna terapija, skupaj s presajenimi alogenskimi krvotvornimi matiœnimi celicami predstavlja veliko tveganje za nastanek resnih post-transplantacijskih zapletov, ki so v najveœji meri odvisni od stopnje tkivne skladnosti med darovalcem in prejemnikom, starosti, komorbidnosti in same bolezni (4). Z razvojem nemieloablativnih protokolov, ki so bistveno manj tok-siœni za bolnike, pa je postala presaditev alogenskih KMC dostopna tudi tistim, ki zaradi starosti ali komorbidnosti niso bili primerni kandidati zanjo (4, 13). Bistvo takønega pristopa je, da z blaæjo kemoterapijo (obiœajno kombinacija purinskega analoga in alikilanta) ali pa z enkratno nizko dozo (200 cGy) obsevanja celotnega telesa, s predhodno uporabo fludarabina, doseæejo doloœeno stopnjo imunosupresi-je, ne uniœijo pa v celoti kostnega mozga bolnika, s œimer omogoœijo, da lahko pacient preæivi tudi v primeru, œe pride do zavrnitve presad-ka (4). Po infuziji alogenskih KMC nato spremljajo nastanek, obstoj in stabilnost meøanega himerizma darovalœevih in prejemnikovih krvnih celic, ki je pokazatelj prijemanja presadka, poleg tega pa naj bi omogoœal tudi uœinkovito uniœevanje rakavih celic (GvL – Graft versul Leukemia), ki ga sproæijo in vodijo darovalœeve, pri tem pa sodelujejo tudi prejemnikove imunsko zmoæne celice (14). V primeru, ko ne opazijo znakov aGvHD nato s pomoœjo infuzij darovalœevih levkocitov (DLI – Donor Leukocyte Infusion) skuøajo v prejemniku doseœi popolno prevlado donorjevega fenotipa (4). Takøen pristop k transplantaciji pa je seveda primeren le za zdravljenje tistih vrst rakavih obolenj, ki so dojemljiva za GvL (npr. kroniœna mieloiœna levkemija, kroniœna limfoc-itna levkemija, akutna mieloiœna levkemija). 5 Zakljuœek Zaradi podaljøevanja æivljenjske dobe prihaja do sprememb tudi na podroœju transplantacije tkiv in organov, ki predstavlja pomemben Transplantacija pri starostnikih naœin zdravljenja za starostnike. Na osnovi novih dognanj, ki so posledica hitrega razvoja medicine, imunologije in drugih znanosti skuøajo razviti postopke, ki bi omogoœili øe varnejøe in uspeønejøe presaditve tako pri mlajøih kot pri starejøih bolnikih. Poleg æe obsto-jeœih pristopov, kot sta program »stari za stare« (ledvica) ter nemieloablativno kondicioniranje bolnikov pred presaditvijo krvotvornih matiœnih celic, potekajo v svetu øtevilne raziskave za izboljøanje uœinkovitosti trenutne transplantacijske dejavnosti. Tako skuøajo pri presajanju alogenskih KMC ob prepreœitvi nastanka æivl-jenjsko nevarne akutne bolezni presadka zoper gostitelja, zagotoviti specifiœne mehanizme delovanja transplantiranih celic zoper zaostale rakave celice (specifiœni citotoksiœni limfociti T in aloreaktivne naravne celice ubijalke) oziroma uporabiti adoptivni prenos imunosti (proti-tumorski citotoksiœni limfociti T, pripravljeni in vitro). Na podroœju transplantacije organov pa so veliko raziskav usmerili v preuœevanje mehanizmov vzpostavljanja dolgotrajne tolerance na neskladne tkivne antigene HLA med darovalcem in prejemnikom presadka (tolerogene dendritiœne celice, regulatorni limfociti T). Ker so dosedanji izsledki omenjenih øtudij precej obetavni, lahko æe v nekaj letih priœakujemo nove, kliniœno uporabne protokole. 6 Literatura 1. Vasto S, and Caruso C. Immunity & Ageing: a new journal looking at ageing from an immunological point of view. Immunity & Ageing 2004; 1: 1-4. 2. Troen BR. The biology of ageing. Mt Sinai J Med 2003; 70: 3-22. 3. Baid-Agrawal S, Reinke P, Schindler R et al. WCN 2003 Satellite Symposium on Kidney Transplantation in Elderly, Weimar, Germany, June 12-14, 2003. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 43-46. 4. Storb RF, Champlin R, Riddell SR et al. Non-myeloablative transplants for malignant disease. Hematology 2001: 375-391. 5. Walford RL. The immunologic theory of ageing. Copenhagen, Munksgaard, 1969. 6. Fagnoni FF, Vescovini R, Passeri G et al. Shortage of circulating naïve CD8(+) T cells provides new insights on immunodeficiency in aging. Blood 2000; 95: 2860-2868. 7. Franceschi C, Bonafe M, Valensin S. Human immunosenescence: the prevailing of innate immunity, the failing of clonotypic immunity, and the filling of immunological space. Vaccine 2000; 18: 1717-1720. 8. Pawelec G, Akbar A, Caruso C et al. Is immunosenescence infectious? Contribution of persistent Herpes viruses to immunosenescence and influence on human longevity. Trends Immunol 2004; 25: 406-410. 9. Weksler ME. Changes in the B-cell repertoire with age. Vaccine 2000; 18: 1624-1628. 10. Schaubel D, Desmeules M, Mao Y et al. Survival experience among elderly end-stage renal disease patients. Transplantation 1995; 60: 1389-1394. 11. Oniscu GC, Brown H and Forsythe JLR. How great is the survival advantage of transplantation over dialysis in elderly patients? Nephrol Dial transplant 2004; 19: 945-951. 12. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL et al. Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. N Engl J Med 1999; 341: 1725-1730. 13. Giralt S, Anagnostopoulos A, Shahjahan M et al. Nonablative stem cell ras-plantation for older patients with acute leukemias and myelodysplastic syndromes. Seminars in Hematology 2002; 39: 57-62. 14. Childs R, Clave E, Contentin E et al. Engraftment kinetics after nonmyeloab-lative allogeneic periperal blood stem cell transplantation: full donor T-cell chimerism precedes alloimmune responses. Blood 1999; 94: 3234-3241. farm vestn 2005; 56 77