I-41
Pregledni prispevek/Review article
RAK EKSTRAHEPATALNIH ŽOLČEVODOV
EKSTRAHEPATIC BILE DUCT CANCER
Aleš Tomažič, Dragan Stanisavljevič, Valentin Sojar, Blaž Trotovšek
Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Kirurška klinika, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana
Prispelo 2002-11-11, sprejeto 2003-05-06; ZDRAV VESTN 2003; 72: Supl. I: 41–3
Key words: Klatskin tumor; etiology; preoperative evaluati-
on; classification; resectability; surgery
Abstract – Background. Malignant strictures involving the
bile ducts remain a major challenge in biliary surgery. It is
an uncommon cancer. The etiology is unknown, most cases
are sporadic, but several conditions confer an incrised risk
of developing cholangiocarcinoma.
Clinical presentation and preoperative evaluation. The early
simptoms are nonspecific. In the past computed tomography,
percutaneous transhepatic cholangiography and angiogra-
phy were considered standard investigations, but currently
magnetic resonance cholangiopancreatography is providing
the same information with less risk.
Evaluation of patients is principally an assessment of resec-
tability since resection is the only effective therapy. Bismuth-
Corlette classification and determinants of resectability are
presented.
Treatment. Different kinds of resections are used, according
to the type of tumor based on Bismuth-Corlette classification.
If resection is not possible, intrahepatic biliary-enteric bypass
or percutaneous biliary drainage are performed. Currently
there is no role for adjuvant radiochemotherapy.
Conclusions. The treatment of hilar cholangiocarcinoma con-
tinues to evolve. Jucidious use of preoperative investigations
and improvements in surgical tehnique has allowed better
patient selection and performance of appropriately radical
operations with an acceptable mortality.
Ključne besede: Klatskinov tumor; etiologija; diagnostika;
klasifikacija; odstranljivost; kirurgija
Izvleček – Izhodišča. Primarni malignomi ekstrahepatalnih
žolčevodov ostajajo velik izziv v biliarni kirurgiji. Incidenca
tovrstnih tumorjev znaša 2–3 bolnike/100.000 prebivalcev.
Etiologija večine tumorjev je neznana, večinoma se pojavlja-
jo sporadično, nekatere redke bolezni pa s seboj prinašajo tu-
di višjo stopnjo tveganja za pojav malignoma ekstrahepatal-
nih žolčevodov.
Klinična slika in predoperativna ocena. Zgodnji simptomi bo-
lezni so nespecifični. Osnovne slikovne diagnostične metode,
ki jih uporabljamo, so računalniška tomografija, perkutana
transhepatična holangiografija in angiografija, v zadnjem
času jih izpodriva magnetnoresonančna holangiografija.
Bistveni del predoperativnih preiskav predstavlja ocena re-
sektabilnosti, ker je resekcija edino učinkovito zdravljenje. Čla-
nek navaja razdelitev tumorjev po Bismuth-Corletteovi klasi-
fikaciji in predstavljena merila za oceno resektabilnosti.
Zdravljenje. Resekcijsko operativno zdravljenje se razlikuje gle-
de na tip tumorja po Bismuthovi klasifikaciji. Če resekcija ni
mogoča, se odločimo za intrahepatični biliodigestivni obvod
ali perkutano biliarno drenažo. Zaenkrat ni zanesljivih do-
kazov, da bi adjuvantno zdravljenje bistveno podaljšalo pre-
živetje.
Zaključki. Bolniki z malignomom ekstrahepatičnih žolčevo-
dov predstavljajo maloštevilno skupino bolnikov, katerih pre-
živetje se izboljšuje s selekcijo bolnikov ob uporabi natanč-
nih predoperativnih diagnostičnih preiskav in z agresivnim,
radikalnim kirurškim pristopom.
Uvod
Maligne stenoze ekstrahepatalnih žolčevodov ostajajo velik
izziv v biliarni kirurgiji. Primarni malignomi so navadno ho-
langiokarcinomi, ki se večinoma nahajajo v hilusu jeter v 60%
(1), lahko pa vzniknejo kjerkoli v poteku žolčevodov. V manj
kot 10% (2) primerov gre za večžariščni oziroma difuzni tip
tumorja. Ekstrahepatalni holangiokarcinomi so večinoma ade-
nokarcinomi (3) (papilarni, intestinalni, mucinozni in adenosk-
vamozni). Makroskopsko ločimo tri vrste maligne rasti – skle-
rotično, nodularno in papilarno (4). Tumorji so praviloma dol-
gi do 4 cm. Stena žolčevoda je zadebeljena do 1 cm. V 20%
tumorji metastazirajo preko drenažnih ven. Tretjina tumor-
jev povzroči limfogene razsevke, 80% tumorjev zajame živč-
ne pleteže. Značilno za karcinome ekstrahepatalnih žolčevo-
dov je širjenje bolj v proksimalno kot v distalno smer. Zelo
redko malignomi ekstrahepatalnih žolčevodov vzniknejo iz
drugih celic.
Incidenca znaša 2–3 bolnike na 100.000. Večina bolnikov je
starejša od 65 let, moški zbolevajo nekoliko pogosteje od
žensk. Bolniki z neodstranljivim karcinomom ekstrahepatal-
nih žolčevodov umrejo v 6–12 mesecih od postavitve diagno-
ze, praviloma zaradi jetrne odpovedi ali septičnega stanja ob
obstrukciji žolčevodov (5).
Etiološko je večina holangiokarcinomov sporadičnih, pozna-
mo pa nekaj bolezni, ki predstavljajo nevarnost za nastanek
holangiokarcinoma. Ulcerozni kolitis, primarni sklerozantni
holangitis (6) in kongenitalna biliarna cistična bolezen, hole-
ZDRAV VESTN 2003; 72: I-41–3
I-42 ZDRAV VESTN 2003; 72: SUPPL I
dohalne ciste, Mb.Caroli (7) so sorazmerno redke bolezni z
nevarnostjo za nastanek holangiokarcinoma. Nevarnost za na-
stanek holangiokarcinoma je dokazana tudi za nekatere radi-
onuklide, kemične karcinogene, pogosteje se pojavlja pri kro-
ničnem piogenem ter orientalskem holangiohepatitisu (8).
Klinična slika
Zgodnji simptomi bolezni so nespecifični, pri tretjini bolni-
kov opažamo blažje bolečine v trebuhu, napetost, anoreksijo,
izgubo telesne teže in pruritus. Večino bolnikov opazimo še-
le, ko postanejo ikterični. Intermitenten ikterus je lahko pri-
soten pri papilarnih tumorjih. Raven bilirubina je praviloma
višja od 100 mg/dl, povprečno pa znaša 180 mg/dl. Bolniki, ki
prej niso imeli biliarne drenaže, redko zbolijo za holangitisom
kljub temu, da je bakterbilija prisotna v 30%. Precej pogostej-
ši je holangitis po biliarni drenaži, predvsem endoskopski, ko
je bakterbilija prisotna praktično v vseh primerih (9). Pri kli-
ničnem pregledu pogosto tipamo povečana jetra, ki so trše
konsistence. Če je prisotna dolgotrajna obstrukcija ali če je
zajeta portalna vena, lahko opazimo znake portalne hiper-
tenzije.
Dolgotrajna biliarna obstrukcija lahko povzroči zmerno atro-
fijo jeter, pridružena ovira v dotoku krvi po veni porte pa hitro
privede do hude atrofije prizadetih jetrnih segmentov (10).
Diagnostične preiskave
Diagnozo holangiokarcinoma navadno postavimo po diagno-
stični obdelavi ikteričnega bolnika ali bolnika s patološkimi
jetrnimi testi. V diagnostiki je bistveno določiti raven biliarne
obstrukcije in širjenje tumorja v okolne, predvsem žilne struk-
ture. Računalniška tomografija (CT), perkutana transhepatič-
na holangiografija (PTC) in angiografija so še danes standar-
dne preiskave, ki jih uporabljamo za izbiro bolnikov, primer-
nih za resekcijo. V zadnjem času omenjene preiskave izpodri-
vata magnetnoresonančna holangiopankreatografija (MRCP)
in ultrazvočna preiskava, ki razširjenost bolezni ocenita ena-
ko dobro, sta pa manj nevarni za bolnika. Holangiografija pri-
kaže umeščenost tumorja in razširjenost bolezni v žolčevo-
dih. Endoskopska retrogradna holangiografija (ERC) nudi ko-
ristne informacije o tumorju, za oceno intrahepatalnih žolče-
vodov pa je precej bolj zanesljiva PTC, ki jo zato raje uporab-
ljamo za ocenjevanje ekstrahepatalnih holangiokarcinomov
(11). Perkutana transhepatična biliarna drenaža (PTBD) še bolj
natančno oceni segmentno anatomijo intrahepatalnih žolče-
vodov in proksimalno mejo tumorja, kar nam omogočajo po-
novitve holangiogramov v različnih projekcijah (12, 13). Z dre-
nažo po posegu se izognemo holangitisu, ki je pogost zaplet
ERC in PTC (14). Če ni mogoča notranja biliarna drenaža, je
koristno, da bolnik popije žolč, ki se izloča po zunanji drenaži
(15). Tumor intrahepatične vode pogosto loči na dva ali tri
dele, tako da je potrebna ločena PTBD posameznih delov (13).
Nekatere raziskave so dokazale, da PTBD tudi zniža poopera-
tivno obolevnost in smrtnost (16, 17). CT nudi koristne infor-
macije o ravni obstrukcije, o zajetju žil in o izgledu jetrnega
parenhima. UZ v rokah izkušenega preiskovalca lahko na-
tančno oceni razširjenost tumorja. Poleg ravni obstrukcije lah-
ko z ultrazvokom pogosto določimo tudi razširjenost tumor-
ja vzdolž žolčevoda in v periduktalno tkivo (18). Dopplerski
UZ je enakovreden angiografiji in CT portografiji pri oceni
lobarne atrofije, zajetja jetrnega parenhima in prodora por-
talnega sistema (18). MRCP bo sčasoma izpodrinila ERC in
PTC kot diagnostični metodi v oceni ekstrahepatalnih holan-
giokarcinomov. Natančneje od omenjenih metod oceni pri-
zadetost žolčevodov, poleg tega pa nudi informacije o priza-
detosti žil, o prisotnosti razsevkov v bezgavkah in o prisotno-
sti lobarne atrofije jeter (19). CT in MRCP omogočata tudi tri-
dimenzinalno rekonstrukcijo in s tem natančnejšo oceno tu-
morja. Poleg naštetih slikovnih preiskav je treba pri vsakem
bolniku narediti določene laboratorijske preiskave (hemo-
gram, elektroliti, retenti, jetrni testi in tumorska označevalca
Ca 19-9 in CEA).
Diferencialna diagnoza
Vzrok za strikturo žolčevoda v hilusu jeter in posledični ikte-
rus je praviloma holangiokarcinom. Kljub temu lahko pri pri-
bližno 10% bolnikih odkrijemo, da gre za eno od bolezni, ki
diferencialnodiagnostično pridejo v poštev (20). To so pred-
vsem karcinom žolčnika, Mirizzijev sindrom, sklerozantni ho-
langitis in idiopatska benigna fokalna stenoza.
Predoperativna zamejitev tumorja
Ocena odstranljivosti tumorja je bistveni del predoperativnih
preiskav, ker je resekcija tumorja edino učinkovito zdravlje-
nje. Poleg splošnega stanja bolnika so bistveni elementi za oce-
no odstranljivosti še prizadetost žolčnih vodov, prodor žilja,
lobarna atrofija jeter in prisotnost razsevkov (1). Merila za oce-
no neodstranljivosti tumorja so (21):
– obojestranska prizadetost v bližini sotočja;
– okluzija vene porte proksimalno od bifurkacije;
– atrofija jetrnega lobusa z zajetjem kontralateralne veje por-
talne vene, hepatične arterije ali kontralateralnih sekcijskih
žolčnih vodov;
– oddaljeni razsevki (peritonej, jetra, pljuča).
Tumorje nad vtočiščem cistikusa razdelimo po Bismuth-Cor-
lettovi klasifikaciji na štiri tipe (22):
– tip I : tumorji, ki rastejo do sotočja žolčevodov;
– tip II : tumorji, ki zajemajo sotočje žolčevodov;
– tip IIIa : tumorji, ki zajemajo sotočje in še širijo v desna sek-
cijska žolčevoda;
– tip IIIb : tumorji, ki zajemajo sotočje in se širijo v leva sekcij-
ska žolčevoda;
– tip IV : tumorji, ki vraščajo v sekcijske vode na obeh stra-
neh.
Zdravljenje
Pri zdravljenju karcinomov ekstrahepatalnih žolčnih vodov
sta pomembna dva cilja, ki ju želimo doseči: popolnoma od-
straniti tumor in vzpostaviti povezavo med žolčevodi in čre-
vesjem. Pri tumorjih žolčevodov pod vtočiščem cistikusa je
potrebna resekcija celotnega supraduodenalnega žolčevoda
skupaj z žolčnikom, odstranitev bezgavk v hepatoduodenal-
nem ligamentu in pogosto cefalična duodenopankreatekto-
mija. Pri tumorjih v distalnem delu žolčevoda praviloma za-
došča cefalična duodenopankreatektomija. Operativno zdrav-
ljenje tumorjev, ki rastejo nad vtočiščem cistikusa, se razliku-
je glede na tip tumorja po Bismuthu (1, 22):
– tip I: odstranitev supraduodenalnega dela žolčevoda do so-
točja, skupaj z odstranitvijo bezgavk v hepatoduodenalnem
ligamentu;
– tip II: zaradi prizadetosti žolčevodov, ki drenirajo lobus ka-
udatus, je dodatno potrebna še resekcija le-tega;
– tip IIIa: enako kot tip II, poleg tega zaradi prizadetosti de-
snih sekcijskih vodov dodatno še desna hepatektomija;
– tip IIIb: enako kot tip II, poleg tega zaradi prizadetosti levih
sekcijskih vodov še leva hepatektomija;
– tip IV: enako kot tip III, dodatno naredimo razširjeno desno
ali levo hepatektomijo, izjemoma pride v poštev centralna
resekcija.
Pri vseh operacijah je nujna ex tempore preiskava resekcij-
skih robov. Če načrtujemo večjo jetrno resekcijo, je smiselna
I-43
predoperativna selektivna embolizacija veje vene porte, ki pre-
hranjuje prizadeti jetrni lobus (23). S tem povzročimo kom-
penzacijsko hipertrofijo preostalega dela jeter in se izogne-
mo jetrni odpovedi po večji resekciji (24). Za biliodigestivno
anastomozo ponavadi uporabimo vijugo, izolirano po Rouxu,
ki jo speljemo retrokolično. 5-letno preživetje bolnikov po re-
sekciji R0 znaša največ 50% (1). Zaenkrat ni zanesljivih doka-
zov, da bi adjuvantno zdravljenje bistveno podaljšalo preži-
vetje (11).
Pri večini bolnikov radikalna resekcija ni mogoča. V tem pri-
meru je potrebna biliarna dekompresija žolčevodov, ki jo do-
sežemo z intrahepatičnim biliodigestivnim obvodom ali s per-
kutano oziroma endoskopsko biliarno drenažo. Vrsta paliativ-
nega posega je odvisna predvsem od splošnega bolnikovega
stanja, pa tudi od velikosti in mesta tumorja. Če po predope-
rativnih preiskavah ocenimo tumor kot neresektabilen, je po-
trebno diagnozo potrditi s perkutano biopsijo. Biliarno de-
kompresijo v tem primeru dosežemo s perkutano transhepa-
tično biliarno drenažo ali endoskopsko vstavitvijo stenta, ki je
težja in manj primerna pri tumorjih, ki ležijo v bližini (25).
Kovinske endoproteze (Wallstent) so najbolj primerne ter osta-
nejo prehodne približno 6 mesecev (26). Če pri bolnikih pri
operaciji resekcija ni možna, je smiselno narediti intrahepa-
talni bilio-enterični obvod. Žolčevod III. jetrnega segmenta je
najlažje dostopen, včasih pa lahko delamo anastomozo tudi
na desni posteriorni ali anteriorni sekcijski vod (27). S tem
dosežemo dobro biliarno drenažo, ki ni tako hitro kot prote-
ze izpostavljena preraščanju s tumorskim tkivom. Če želimo
bolnika razbarvati, je potrebna drenaža vsaj ene tretjine delu-
jočega jetrnega parenhima. Uporaba paliativne radio- ali ke-
moterapije je zaenkrat smiselna le v okviru raziskav (28, 29).
Zaključki
Obravnava bolnikov s hilusnim holangiocarcinomom se iz-
boljšuje, natančne predoperativne diagnostične preiskave,
predvsem spiralni CT in MRCP, ter napredek v kirurški tehni-
ki omogočajo boljšo izbiro bolnikov in izvedbo radikalne ope-
racije s sprejemljivo smrtnostjo. Dolgotrajno preživetje ali mor-
da celo ozdravitev sta cilja, ki ju želimo doseči v nadaljnjem
razvoju zdravljenja. Zadnji rezultati raziskav, opravljenih v tej
smeri, upravičujejo agresiven kirurški pristop, ki skuša dose-
či negativne robove resektata. Terapevtski nihilizem je slab
pristop k zdravljenju teh bolnikov. Ker je operativno, pa tudi
paliativno ali konzervativno zdravljenje zahtevno, sodi le v
usposobljene centre.
Literatura
1. Burke EC et al. Hilar Cholangiocarcinoma: patterns of spread,the importan-
ce of hepatic resection for curative operation, and a presurgical clinical
staging system. Ann Surg 1998; 228: 385–94.
2. Berdah SV, Delpero JR, Garcia S, Hardwigsen J, Le Treut YP. A wester
surgical experience of peripheral cholangiocarcinoma. Br J Surg 1996; 83:
1517–21.
3. Carriaga MT, Henson DE. Liver, gallblader, extrahepatic bile ducts, and
pancreas. Cancer 1995; 75: 171–90.
4. Weinbren K, Mutum SS. Pathological aspects of cholangiocarcinoma. J
Pathol 1983; 139: 217–38.
5. Kuwayti K, Baggenstoss AH, Stauffer MH, Priestly JI. Carcinoma of the
major intrahepatic and the extrahepatic bile ducts, exclusive of the papilla
of vater. Surg Gin Obst 1957; 104: 357–66.
6. Broome U, Olsson R, Loof L, Bodemar G, Hultcrantz R, Danielsson A. Natural
history and prognostic factors in 305 Swedish patiens with primary sclero-
sing cholangitis. Gut 1996; 38: 610–15.
7. Hewitt PM, Krige JE, Bornman PC, Terblanche J. Choledohal cyst in
pregnancy: therapeutic dilemma. J Am Coll Surg 1995; 181: 237–40.
8. Chu KM, Lo CM, Liu CL, Fan ST. Malignancy associated with hepatolithiasis.
Hepato-Gastroenterology 1997; 44: 352–7.
9. Hochwald SN, Burke EC, Jarnagin WR, Fong Y, Blumgart LH. Preoperative
biliary stenting is assotiated with increased postoperativ infestious compli-
cations in proximal cholangiocarcinoma. Arch Surg 1999; 134: 261–6.
10. Hadjis NS, Blumgart LH. Role of liver atrophy, hepatic resection and
hepatocyte hyperplasia in the development of portal hypertension in
biliary disease. Gut 1987; 28: 1022–8.
11. Pitt HA, Dooley WC, Yeo CJ, Cameron JL. Malignancies of the biliary tree
(Review). Curr Probl Surg 1995; 32: 1–90.
12. Kamiya J, Nimura Y, Hayakawa N, Kondo S, Nagino M, Kanai M. Preopera-
tive cholangiography of the caudate lobe: Surgical anatomy and staging for
biliary carcinoma. Journal of Hepato-Biliary-Pancretic Surgery 1994; 1:
385–9.
13. Nimura Y, Kamiya J, Kondo S, Nagino M, Kanai M. Technique of inserting
multiple biliary drainage and management. Hepato-Gastroenterology 1995;
42: 323–31.
14. Cotton PB. Endoscopic methods for relief of malignant obstructive jaundi-
ce. W J Surg 1984; 8: 854–61.
15. Clements WBD, Diamond T, McCrory DC, Rowlands BJ. Biliary drainage in
obstructive jaundice: Experimental and clinical aspects. Br J Surg 1993; 80:
834–42.
16. Gundy SR, Strodel WE, Knol JA, Eckhause FE, Thompson NW. Efficacy of
preoperative biliary tract decompression in patients with obstructive
jaundice. Arch Surg 1994; 119: 703–8.
17. Norlander A, Kalin B, Sundblad R. Effect of percutaneous transhepatic
drainage upon liver function and postoperative mortality. Surg Gyn Obstr
1982; 155: 161–6.
18. Hann LE, Greatrex KV, Bach AM, Fong Y, Blumgart LH. Cholangiocarcino-
ma at the hepatic hilus: sonographic findings. Am J Rentg 1997; 985–9.
19. Schwartz LH, Coakley FV, Sun Y, Blumgart LH, Fong Y, Panicek DM.
Neoplastic pancreaticobiliary duct obstruction: evaluation with breath-hold
MR cholangiopancreatography. Am J Roentg 1998; 170: 1491–5.
20. Wetter LA, Ring EJ, Pellegrini CA, Way LW. Differential diagnosis of
sclerosing cholangiocarcinomas of the common hepatic duct (Klatskin
tumors). Am J Surg 1991; 161: 57–63.
21. Jarnagin WR, Saldinger PF, Blumgart LH. Cancer of the bile ducts: The
hepatic ducts and common bile duct. In: Blumgart LH, Fong Y eds. Surgery
of the liver and biliary tract. 3rd ed. Vol. 1. London: W.B. Saunders, 2001:
1028–8.
22. Bismuth H, Nakache R, Diamond T. Management strategies in resection for
hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 1992; 215: 31–8.
23. Makuuchi M, Thai BL, Takayasu K et al. Preoperative portal embolization
to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma: A
preliminary report. Surgery 1990; 107: 521–7.
24. Nagino M, Nimura Y, Kamiya J et al. Changes in hepatic lobe volume in biliary
tract cancer patients after right portal vein embolization. Hepatology 1995;
21: 434–9.
25. Miyazaki M, Ito H, Nakagawa K, Ambiru S, Shimizu H, Shimizu Y et al.
Segments I and IV resection as a new approach for hepatic hilar cholangi-
ocarcinoma. Am J Surg 1998; 175: 229–31.
26. Glattli A, Stain SC, Baer HU, Schweizer W, Triller J, Blumgart LH. Unresec-
table malignant biliary obstruction: treatment by self-expandable biliary
endoprostheses. Hepato-Biliary Surgery 1993; 6: 175–84.
27. Jarnagin WR, Burke EC, Powers C, Fong Y, Blumgart LH. Intrahepatic biliary
enteric bypass provides effective palliation in selected patients with mali-
gnant obstruction at the hepatic duct confluence. Am J Surg 1998; 175: 453–
60.
28. Bowling TE, Galbraith SM, Hatfield AR, Solano J, Spittle MF. A retrospective
comparison of endoscopic stenting alone with stenting and radiotherapy
in non-resectable cholangiocarcinoma. Gut 1996; 39: 852–5.
29. Vallis KA, Benjamin IS, Munro AJ et al. External beam and intraluminal
radiotherapy for locally advanced bile duct cancer: role and tolerability.
Radioth & Onc 1996; 41: 61–6.
TOMAŽIČ A, STANISAVLJEVIČ D, SOJAR V, TROTOVŠEK B. RAK EKSTRAHEPATALNIH ŽOLČEVODOV