ONKOLOŠKI INŠTITUT V LJUBLJANI
PRVA ZAPAŽANJA O REŽIMU »SPLIT COURSE<< U RADIOTERAPIJI
MALIGNOMA
Budihna, M., J, Škrk, P. Fras Uvod
UDK 615.849.2
Radioterapija »split course« jeste oblik periodičkog tretiranja, podeljen u dve ili više faza koje su medjusobno odvojene vremenskim intervalom. Teoretički bazira na razlikama u kinetici Celijskih populacija izmedju nor-malnog i malignog tkiva (1, 2, 8).
Obnavljanje normalnog tkiva kontrolišu homeostatski mehanizmi i produkti raspadajuCih Celija. Nasuprot torne, rašCenje tumora ne kontrolišu ni homeostatski mehanizmi ni produkti raspada povredjenih Celija (8). Ce-lijski ciklusi malignih Celija duži su od normalnih i mogu trajati čak nekoliko meseci. Zračenje sa dozama od 3000—4000 rad može ustaviti deobu malignih Celija čak za nekoliko sedmica. Trajanje blokade Celijske deobe zavisi od dužine Celijskog ciklusa i od primljene doze (2, 3, 4). U pauzama normalno tkivo ozdravi, ako nije bilo i suviše povredjeno. Oksigenirane tu-morske Celije propadaju za vreme zračenja, na njihovo mesto urašCuju kapilare i dovode kiseonik u predele koji su bili ranije hipoksički ili anoksički (4, 7, 12, 13). Na takav način postaju delovi tumora koji su bili ranije rezi-stentni radiosenzitivni, jer je poznato da može molekularni kiseonik 2-3 puta poveCati osetljivost na zračenje (13, 14).
Na Onkološkom institutu u Ljubljani počeli smo primenjivati režim »split course« u novembru 1967. godine. Cilj ove retrogradne studije jeste prikazivanje naših prvih utisaka o zračenju bolesnika sa tim režimom.
Material i metoda
U razdoblju od novembra 1967. do decembra 1968. zračili smo po režimu »split course« 39 bolesnika sa karcinomom u predelu glave i vrata, probavnog, respiratornog i uropoetskog trakta, a takodje i tumore central-nog nervnog sistema. Bolesnici, koje smo odabrali za taj režim, morali su
Zahvaljujemo se prof. dr. B. Ravnihar za koristne nasvete in vsem ostalim, ki so omogočili nastanek tega dela.
Radiol. Iugosl., Vol. 4, Fasc., 3, 1970
44
BUDIHNA, M., J. SKRK, P. FRAS
ispunjavati bar jedan od navedenih kriterijuma: visoku starost, slabo opšte stanje, lokalno ili regionalno veoma uznapredovali tumor. Najčešce smo odabrali zračenje sa podeljenom dozam zbog uznapredovalog tumora. Svi su tumori bili citološki ili histološki verificirani. Izuzetak je predstavljao jedan karcinom bronha i jedan karcinom želuca. Sve bolesnike zračili smo telekobaltom. Dnevna doza bila je obično 200 rad, samo katkada manja. Zračili smo šest puta sedmično. Zračenje smo prekidali kod tumorske doze 3000-3600 rada. Posle prekida u trajanju od tri sedmice, zračenje smo nastavljali na isti način. Merilo uspeha terapije bilo je trajanje remisije. Trajanje remisije po završenom zračenju izražavali smo brojem punih meseci, koji su protekli od zadnjeg dana zračenja do datuma kada smo prvi put klinički ustanovili progres. Bolesnike smo posmatrali od tri meseca do jedne godine.
Lokalizacija malignona	Broj primera	bez remisije	Remisija n od 3meseca	v od 3 meseca
Glava i vrat	22	5	4	13
Jednjak	2	o	2	o
Želudac	3	1	2	o
Debelo crevo	3	1	o	2
Bronhus	5	4	o	1
Mokracni mehur	2	o	o	2
Centralni živčani sistem	2	o	o	2
Ukupno	39	11	8	20
Rezultati
Pregled rezultata terapije prikazan je u tabeli. Kod 11 bolesnika nismo postigli remisiju ni u trajanju od jednog meseca. Medju bolesnicima sa kar-cinomom u predelu vrata i glave bilo je 5 slučajeva kod kojih posle zavr-šenog zračenja nije bio zapažen nikakav uspeh. Kod 4 bolesnika tumor se smanjio za vreme prvog dela zračenja i odmah posle zračenja, no počeo je rasti za vreme prekida zračenja. Samo kod jednog bolesnika nismo prime-tili nikakvog smanjenja tumora. Sva četiri bolesnika imali su veoma uzna-predovale tumore koji su se širili u okolna tkiva. Kod petog bolesnika, kod kojeg nismo imali nikakvog uspeha, bio je zračen recidiv posle prethodnog zračenja i operacije. Svih pet bolesnika samovoljno je produžilo odmor od jedne do tri i po sedmice. Bez remisije su bili po jedan bolesnik sa karci-nomom želuca i čmara i četiri bolesnika sa karcinomom bronha. Ovi boles-nici bili su u veoma lošoj fizičkoj kondiciji sa jako uznapredovalim tumo-rom. Kod svih je bila indicirana samo palijacija, jer su tri bolesnika sa karcinomom bronhusa umrla pre drugog dela zračenja, a jedan je umro u prvom mesecu posle završenog zračenja.
Kod osam bolesnika je remisija trajala samo kratko vreme, manje nego tri meseca. Bolesnici su bili u lošoj fizičkoj kondiciji sa veoma uznapredovalim tumorom i kod njih nismo ni očekivali neki veci terapeutski uspeh.
Kod 20 bolesnika remisija trajala je više nego tri meseca.
PRVA ZAPAŽANJA O REŽIMU »SPLIT COURSE« RADIOTERAPIJE	45
Diskusija
Poznato je iz literature da je »split course« radioterapija bar toliko uspešna kao kontinuirana (6, 7, 8, 9). Na osnovu obrade našeg materijala naravno to još nismo zaključili, jer je broj slučajeva premalen te isuviše nehomogen, a vreme promatranja isuviše kratko.
No, zapazili smo neka klinička preimučstva takvog režima. Bolesnici podnose radioterapiju daleko bolje, ako ju podelimo u dva dela. Radiomu-koziti, kao što su stomatit, ezofagit, cistit obično su isčezavali za vreme pre-kida. Imamo utisak da se je smanjio i broj onih oboljenja koja se javljaju kao posledica reakcije zračenja npr.: pothranjenost, bronhopneumonija, eksikacija. Opšta kondicija bolesnika, njihov krvni status, duševno stanje bili su znatno bolji kada su se vračali na drugi deo zračenja. U predahu smanjio se tumor, a i tegobe koje su proizlazile neposredno iz njega. Ta zapažanja su u saglasnosti sa navodima literature (8, 10, 11, 15, 16, 17). Ipak, zapazili smo da u slučajevima kada je bio slab regres posle prvog dela zračenja i drugi deo nije bio efikasan. Smatramo da tu činjenicu možemo koristiti kao uputstvo kod daljeg postupka lečenja. Tako možemo npr. slabaš-nim bolesnicima uštediti dalje zračenje koje je nepotrebno, ako je tumor bio rezistentan ili obrnuto, ako je tumor bio senzibilan i pri kraju odmora ustanovimo da je postao tehnički operabilan, te nastavljamo lečenje sa ope-racijom. Izlečenje normalnog tkiva u pauzi omogučuje primenu večih polja ili pak primenu večih tumorskih doza. Možda bi mogao biti kod neuspelih primera uspeh nešto veči, ako bismo omogučili tumorskoj stromi viši stepen oporavka sa nižom dnevnom dozom ali sa uključivanjem večeg broja predaha u toku celokupnog zračenja. Iskustvo pokazuje, da kod primenjene sheme zračenja, trajanje prekida ne sme biti duže od 3—4 sedmice, inače dolazi do progresa, naročito kod brzorastučih tumora, gde je krača pauza bezbednija.
Smatramo da je režim »split course« podesan za slabašne bolesnike i uznapredovale tumore. Njegovu shemu treba je podešavati prema prirodi tumora i fizičkom stanju bolesnika.
Sadržaj
Radioterapija »split course« je oblik periodičkog tretiranja malignih tumora, podeljenog u dve ili više faza, koje su medjusobno odvojene sa vremenskim razmakom. Teoretički bazira na razlikama u kinetici celijske populacije medju normalnim i malignim tkivom.
Prikazani su prvi rezultati tretiranja malignih tumora različitog porekla sa podeljenom dozom kod 39 pacijenata. Dnevna primenjena doza bila je 200 rada kod totalne doze 6000—7200 rad. Ukupno tretiranje bilo je podeljeno u dve polo-vine sa razmakom od tri sedmice. Vecina bolesnika bila je u godinama i sa uz-napredovalim tumorskim rašcenjem. Vreme promatranja bilo je od tri meseca do jedne godine posle završenog tretiranja.
U predahu radiomorbidnost je prestala, opšta kondicija, krvna slika i duševno stanje veoma su se poboljšali. Zbog toga su bolesnici lakše podnosili drugi deo zračenja, nego kad bi ga podnosili bez pauze. Progredijence tumora za vreme tronedeljnog predaha nismo zapažali.
46
BUDIHNA, M., J, ŠKRK, P. FRAS
Summary
The split-course technique is a form of periodic radiation therapy, divided into two or more phases with a rest period (healing phase) inbetween. This technique is based on the theoretical differences in cell population kinetics in normal and malignant tissues.
The initial impression of our results of split-course therapy in thirty-nine malignant tumors of various origin is described. The daily dose consisted of 200 rads for a total dose of 6000—7200 rads. The entire treatment course was divided into two parts with an intervening three week rest period. The majority of patients were elderly and demonstrated advanced tumor growth. The observation period ranged from three months to one year following completion of therapy.
During the resting phase radiation morbidity regressed and general haema-tologic and psychic condition were improved. The patients tolerated split-course therapy better than conventional continued course irradiation without the resting phase. No progress of tumor growth was observed during the rest period.
Literatura
1.	Sambrook, D. K., Theoretical Aspects of Dose-time Factors in Radiotherapy Technique. Part II.-Time Factors, Clin. Radiol., 14 (1963) :433.
2.	Lamerton, L. F., Radiation Biology and Cell Population Kinetics. (The Tenth Douglas Lea Memorial Lecture), Phys. in Med. Biol. 13 (1968):l.
3.	Fowler, J. F., Biological Foundation of Radiotherapy. Progress in Radiology. Proc. XI. Intern. Congress Radiol., 22-28 September 1965, Vol. I., Excerpta Medica Foundation, Amsterdam, 1967.
4.	Van Putten, L. M., and Kallman, R. F.: Oxygenation Status of a Transplantable Tumor During Fractionated Radiation Therapy. J. Nat. Cancer Inst. 40 (1968) :441
5.	Cater, D. B., and Silver, I. A., Quantitative Measurements of Oxygen Tension in Normal Tissues and in the Tumors of Patients before and after Radiotherapy. Acta Radiol. 53 (1960) :233.
6.	Scanlon, P. W., The Effect of Mitotic Suppression and Recovery after Irradiation on Time-dose Relationships and Application of this Effect to Clinical Radiation Therapy. Amer. J. Roentgenol. 81 (1959): 33.
7.	Holsti, L. R., Taksinen, P. J., Effect of unplanned Interruption of Radiation Therapy: A Retrospective Survey. Acta Radiol. Ther. 2 (1964):365.
8.	Holsti, L. R., Clinical Experiences With Split-Course Radiotherapy: A Ramdomized Clinical Trial., Radiology 92 (1969) :591.
9.	Zuppinger, A., Die Röntgenbehandlung der Pharynx und Larynxtumo-ren. Strahlentherapie 74 (1944) :392.
10.	Scalon, P. W., Split-dose Radiotherapy. Progress in Clinical Cancer, Edit. by Ariel, J., Grune-Stratton, New York, 1966, Vol. II:143-163.
11.	Holsti, L. R., Split-course Radiotherapy of Cancer, Acta Radiol. Ther. 6 (1967) :313.
12.	Badib., A. O. and Webster, J. H., Changes in Tumor Oxygen Tension During Radiation Therapy. Acta Radiol. Ther. 8 (1969) :247.
13.	Rubin, Ph. and Casarett, G. W., Clinical Radiation Pathology. W. B. Saunders Co., Philadelphia-London-Toronto, 1968:24, 25, 26.
14.	Fletcher, G. H., Textbook of Radiotherapy, General Consideration: Radiation Biology: A Basis of Radiotherapy, by Suit, H. D. Lea-Febiger, Philadelphia, 1966
15.	Sambrook, D. K., Split-course Radiation Therapy in Malignant Tumors. Amer. J. Roentgenol. 91 (1964) :37.
16.	Scanlon, P. W., Devine, K. D., Woolner, L. B., and McBean, J. B., Cancer of the Tonsil: 131 Patients Treated in the II Years Period 1950 through 1960. Amer. J. Roentgenol. 100 (1967):894.
17.	Scanlon, P. W., Rhode, R. E. Jr., Woolner, L. B., Devine, K. D., and McBean, J. B., Cancer of the Nasopharynx: 142 Patients in the II Year Period 1950-1960. Amer. J. Roentgenol. 99 (1967): 313.
Dr. M. Budihna, Onkološki inštitut, Ljubljana