67 INTERAKCIJE T AR ČNIH ZDRA VIL Z DRUGIMI ZDRA VILI, HRANO IN PREHRANSKIMI DOPOLNILI Asist. dr. Lea Knez, mag. farm., spec. klin. farm. Univerzitetna klinika Golnik lea.knez@klinika-golnik.si IZVLE ČEK Polifarmakoterapija je velik problem pri onkoloških bolnikih, ki ob številnih zdravilih za zdravljenje raka in spremljajo čih bolezni pogosto jemljejo še pripravke za samozdravljenje. Z naraš čanjem števila zdravil naraš ča tudi tveganje za pojav klini čno pomembnega medsebojnega delovanja zdravil oz. interakcij, ki lahko ogrozijo varnost in u činkovitost sistemskega zdravljenja raka. Ker lahko s pravo časnim ukrepanjem ve čino interakcij prepre čimo, je pomembno, da pregled interakcij opravimo še pred za četkom zdravljenja z novim protitumornim zdravilom. Pri peroralnih tar čnih zdravilih je veliko tveganje za interakcije z drugimi zdravili, hrano in prehranskimi dopolnili, predvsem na nivoju absorpcije in predsistemskega metabolizma. Interakcije med zdravili pa so veliko manj pogoste in tudi manj raziskane pri tar čnih zdravilih iz skupine monoklonskih protiteles. Seveda niso vse interakcije klini čno pomembne, niti ne pri čakujemo, da se vse interakcije klini čno iz- razijo, zato moramo vsako interakcijo ustrezno ovrednotiti v lu či njenega mehanizma, časa nastopa interakcije in vpliva na potek zdravljenja. Prepoz- nava klini čno pomembnih interakcij in ustrezno ukrepanje sta sestavni del varnega in u činkovitega zdravljenja s tar čnimi zdravili. Klju čne besede: tar čna zdravila, interakcije med zdravili, inhibitorji, induk- torji, onkologija UVOD Polifarmakoterapija oz. so časno jemanje ve č zdravil hkrati je velik problem pri onkoloških bolnikih (Lees, Chan, 2011). Onkološki bolniki imajo pogos- 68 to številne spremljajo če bolezni, zaradi katerih redno jemljejo v povpre čju pet do šest zdravil, neredko imajo hkrati predpisanih tudi 20 zdravil in ve č (Hanigan, 2008; Knez, 2014; Riechelmann, 2007). Pogosto onkološki bol- niki posegajo tudi po zdravilih, ki so dostopna brez recepta, zdravilih rast- linskega izvora in prehranskih dopolnilih. Podatki iz literature kažejo, da ve č kot 70 % onkoloških bolnikov med zdravljenjem s kemoterapijo jemlje vsaj en pripravek za samozdravljenje, v povpre čju jemljejo dve zdravili brez recepta in eno prehransko dopolnilo ali zdravilo rastlinskega izvora (Gupta, 2005; Hanigan, 2008). Tudi slovenski podatki potrjujejo velik delež uporabe pripravkov za samozdravljenje: 64 % bolnikov s plju čnim rakom je uporabl- jajo vsaj en pripravek za samozdravljenje (Kav či č, 2014). Ker so časno jemanje ve čjega števila zdravil pove ča tveganje za neželene učinke zdravljenja z zdravili, je zelo pomembno, da skrbno preu čimo potre- bo po predpisovanju vsakega posameznega zdravila. Bolniki z neozdravlji- vo boleznijo imajo pogosto predpisana številna nepotrebna zdravila (Fede, 2010). Delež bolnikov s terminalnim stadijem raka in vsaj enim nepotreb- nim zdravilom presega 25 %. Z naraš čanjem celotnega števila zdravil naraš ča tudi tveganje za pojav klini čno pomembnih interakcij, ki lahko ogrozijo varnost in u činkovitost sistemskega zdravljenja raka (Lees, Chan, 2011). Zavedati se moramo, da vsaka interakcija, ki zmanjša u činkovitost sistemskega zdravljenja raka, predstavlja oviro pri dosegu namena zdravljenja: podaljšati bolnikovo pre- živetje in/ali izboljšati njegovo kakovost. Ker lahko s pravo časnim ukre- panjem ve čino interakcij prepre čimo, je pomembno, da pregled interakcij opravimo še pred za četkom zdravljenja z novim protitumornim zdravilom. Seveda niso vse interakcije klini čno pomembne, niti ne pri čakujemo, da se vse interakcije klini čno izrazijo, zato moramo vsako interakcijo ustrezno ovrednotiti v lu či njenega mehanizma, časa nastopa interakcije in vpliva na potek zdravljenja. Namen tega prispevka je predstaviti teoreti čne osnove interakcij, ki bodo pomagale pri razumevanju, pojasnjevanju in ustreznem ukrepanju pri bolnikih, ki se zdravijo s tar čnimi zdravili. Pregled literature Na delovanje zdravila lahko neposredno (farmakodinami čne interakcije) ali posredno, preko spremenjenega profi la plazemskih koncentracij (farmako- kineti čne interakcije), vplivajo druga zdravila, prehranska dopolnila in hrana 69 sama, kar opisujemo z izrazi medsebojno delovanje zdravil, sou činkovanje zdravil ali, morda najpogosteje uporabljen, interakcije med zdravili. Glede na mehanizem interakcije delimo te na farmakodinami čne in farmakokine- ti čne. Farmakodinami čne interakcije so posledica podobnega ali nasprotu- jo čega farmakološkega u činka zdravil, brez sprememb v farmakokinetiki posamezne u činkovine (Obreza, 2013). Sinergisti čno delovanje dveh zdra- vil pogosto izkoriš čamo za dosego boljšega klini čnega odziva, zato je ta interakcija celo zaželena (Scripture, 2006). Nasprotno pa velja, ko imata zdravili enak neželen u činek in se s so časno uporabo pove ča tveganje za njegov pojav. Če zgornje ponazorimo na primeru protitelesa trastuzumab, usmerjenega proti HER2, je interakcija s pertuzumabom, ki ima podoben mehanizem delovanja, želena in se uporablja za dosego boljših klini čnih izidov, medtem ko se moramo so časni uporabi s kardiotoksi čnimi zdravili, npr. antraciklini, izogibati zaradi pove čanega tveganja za razvoj sr čnega po- puš čanja (Baxter, 2014). Farmakodinami čne interakcije so bolj predvidljive in pri tar čnih zdravilih manj pogoste od ostalih, zato se bomo v nadaljevanju članka osredoto čili na farmakokineti čne interakcije. Farmakokineti čne interakcije so posledica spremenjene absorpcije, po- razdelitve (distribucije), presnove (metabolizma) ali izlo čanja (eliminacije) uporabljenih u činkovin, kar neizogibno vodi v spremenjen profi l plazem- skih koncentracij ene ali obeh u činkovin (Obreza, 2013). Farmakokineti č- ne interakcije so toliko bolj pomembne pri peroralnih zdravilih, pri katerih se mora u činkovina najprej absorbirati iz prebavnega trakta in nato preiti metabolizem prvega prehoda v jetrih, preden doseže sistemski krvni obtok. To pomeni, da pri peroralnih tar čnih zdravilih iz skupine malih sinteznih molekul (pogosto poimenovanih kot –nibi) bolj pogosto pride do klini čno pomembnih farmakokineti čnih interakcij kakor pri parenteralnem vnosu tar čnih zdravil iz skupine monoklonskih protiteles (pogosto poimenovanih kot –mabi), zato so interakcije za ti dve skupini zdravil prikazane lo čeno. Interakcije s peroralnimi tar čnimi zdravili Upoštevajo č farmakokineti čne lastnosti je veliko število interakcij pri jema- nju peroralnih tar čnih zdravil pri čakovano. Da bi u činkovina prišla v sistemski krvni obtok, se mora peroralno zdra- vilo (obi čajno tableta ali kapsula) najprej v prebavnem traktu raztopiti, da bi se nato lahko absorbiralo. Že na tem nivoju je u činkovina izpostavljena 70 številnim interakcijam. Ve čina peroralnih tar čnih zdravil je topna v nizkem pH in topnost naglo pada z dvigom pH nad 4 (Thomas-Schoemann, 2014; van Erp, 2009). So časno jemanje peroralnih tar čnih zdravil z zdravili, ki dvigujejo pH v želodcu (antacidi, kot npr. hidrotalcit, H2-antagonisti, kot npr. ranitidin, ali zaviralci protonske črpalke, kot npr. omeprazol), lahko zmanjša topnost tar čnih zdravil, zmanjša njihovo biološko uporabnost (to je obseg vnešene u činkovine, ki pride v sistemski krvni obtok) in posledi čno ogrozi njihovo u činkovitost. Ob so časnem predpisovanju teh zdravil je zato treba v povzetku glavnih zna čilnosti zdravil (dostopno na spletnih straneh www.cbz.si ali www.ema.europa.eu) ali v podatkovnih bazah o interakcijah med zdravili preveriti pomembnost interakcije za predpisano tar čno zdra- vilo (npr. pomembno za gefi tinib, erlotinib, lapatinib). Če je interakcija po- membna in je obenem treba nadaljevati zdravljenje z zdravili za zmanjšanje izlo čanja želod čne kisline, je smiselno časovno lo čiti jemanje obeh zdravil, in sicer tako, da bolnik najprej vzame tar čno zdravilo in šele dve uri zatem drugo zdravilo. Velja pa opozoriti na novejše izsledke raziskav, ki kažejo na manjši pomen tovrstnih interakcij. Tako so na primer raziskave na zdravih prostovoljcih, ki so so časno jemali zaviralce protonske črpalke in EGFR zaviralec tirozin kinaze (angl. tyrosine kinase inhibitor; TKI) erlotinib, po- ročale o pomembnem, 46-% zmanjšanju površine pod krivuljo plazemskih koncentracij (angl. area under the curve; AUC), medtem ko je retrospektivna analiza bolnikov, vklju čenih v registracijsko študijo BR.21 zdravila erlo- tinib, pokazala primerljive plazemske koncentracije neodvisno od jemanja zaviralcev protonske črpalke (Hilton, 2013). Podobno bi pri čakovali, da bo velik obrok hrane, ki neizogibno zviša že- lod čni pH, vplival na manjšo topnost in posledi čno biološko uporabnost pe- roralnih tar čnih zdravil, vendar se ta vpliv ni izkazal kot klini čno pomemben (van Erp, 2009). Pri nekaterih zdravilih se je izkazalo ravno obratno, in sicer so časno jemanje s hrano, predvsem z obsežnim, mastnim obrokom, lahko pove ča biološko uporabnost npr. lapatiniba za ve č kot 300 %, nilotiniba za ve č kot 200 % in erlotiniba za ve č kot 100 %. Zaradi velike variabilnosti biološke uporabnosti v odvisnosti od samega obroka hrane je treba tovrstna zdravila jemati na teš če, z minimalno 1-urnim zamikom od obroka z nizko vsebnostjo maš čobe. Iz prakti čnih razlogov je zato ta zdravila najlažje jema- ti zjutraj. Ko se u činkovina absorbira iz prebavnega trakta, jo pot do sistemskega krv- nega obtoka vodi preko jeter, kjer je velika ve čina peroralnih tar čnih zdra- 71 vil podvržena obsežni presnovi, ve činoma z encimi iz družine citokromov P450 (CYP) (Thomas-Schoemann, 2014; van Erp, 2009). Redka peroral- na tar čna zdravila, ki se ne presnavljajo z jetrnimi CYP (npr. afatinib), so substrati za prenašalne proteine (npr. glikoprotein P ali ABCB1, BCRP ali ABCG2 itd.), ki sodelujejo pri izlo čanju u činkovine iz telesa. Ker se inhibi- torji in induktorji prenašalnih proteinov v veliki meri prekrivajo z inhibitorji in induktorji CYP, so tovrstne interakcije prikazane skupaj. Interakcije na nivoju metabolizma in prenašalnih proteinov so med najbolj pogostimi in pomembnimi za peroralna tar čna zdravila. Za razumevanje to- vrstnih interakcij moramo lo čiti med naslednjimi pojmi: substrat, ki pona- zarja u činkovine, na katere deluje posamezen encim; zaviralec ali inhibitor, ki ponazarja u činkovine, ki zavirajo delovanje encimov; pospeševalec ali induktor, ki ponazarja u činkovine, ki pove čajo izražanje encima (Obreza, 2013). Poznamo razli čne izooblike encimov CYP (npr. CYP 1A2, 2D6, 3A4 itd.) in tako je lahko posamezna u činkovina substrat, inhibitor ali induktor za samo eno izmed izooblik ali pa je vpliv posamezne izooblike izražen v razli čni meri. Interakcije med zdravili so pomembne le, če se presnavljajo ali vplivajo na isto izoobliko CYP. Kaj pa lahko pri čakujemo, če npr. hkrati predpišemo substrat, npr. erlotinib, in mo čan inhibitor CYP 3A4, npr. keto- konazol? Ketokonazol bo zaviral delovanje CYP 3A4 in presnovo erlotini- ba, posledi čno se bo razpolovni čas erlotiniba podaljšal in ta se bo po časneje izlo čal iz telesa. Zaradi tega lahko pri čakujemo, da se bo AUC erlotiniba po- ve čal, po podatkih iz literature tudi za dvakrat, in da se bo pove čalo tveganje za pojav neželenih u činkov zdravila (Thomas-Schoemann, 2014). Nasprot- no pri čakujemo ob so časnem jemanju erlotiniba z mo čnimi induktorji CYP, npr. rifampicinom, ki pospešijo presnovo erlotiniba, kar se kaže v manjših, polovi čnih vrednostih AUC in lahko vodi do neuspešnega zdravljenja. Čas nastopa interakcij, tako z inhibitorji kakor z induktorji, je v najve čji meri od- visen od razpolovnega časa substrata (ve čina peroralnih tar čnih zdravil ima dolge razpolovne čase, nad en dan, zato se bo interakcija v polni meri razvila v tednu dni), obi čajno interakcije z induktorji nastopijo še z nekajdnevno zamudo, saj zahtevajo še sintezo dodatnih encimov (Baxter, 2014). Ob uvedbi novega peroralnega tar čnega zdravila je treba vedno preveriti, preko katerih izooblik CYP se zdravilo presnavlja (ve čina peroralnih tar č- nih zdravil so substrati za CYP 3A4, nekateri pa se presnavljajo tudi preko drugih izooblik, npr. gefi tinib preko CYP 2D6, erlotinib preko CYP 1A1 in 2C8, imatinib preko 2C8, lapatinib preko 2C8 in 2C19 itd.), in ugotoviti, ali 72 bolnik hkrati prejema druga zdravila, ki vplivajo na isti izoencim. To najhi- treje storimo z uporabo podatkovnih zbirk za interakcije med zdravili (npr. Stockley›s Drug Interaction, Lexi-Comp, Drugs.com itd). Ker se podatkov- ne zbirke razlikujejo po številu vklju čenih zdravil in zajetih interakcij, je terapijo smiselno preveriti v vsaj dveh podatkovnih zbirkah, pridobljene po- datke pa je nujno kriti čno vrednotiti (V onbach, 2008). V tem prispevku velja opozoriti še na nekatere manj obi čajne interakcije. Tako na primer kajenje vpliva na farmakokinetiko erlotiniba, in sicer so pri kadilcih plazemske koncentracije manjše in posledi čno učinkovitost er- lotiniba slabša, saj cigaretni dim pospeši delovanje CYP 1A1 in izlo čanje erlotiniba. Bolnikom, pri katerih uvajamo zdravljenje z erlotinibom, je zato treba odsvetovati kajenje (Peters, 2014). Ne smemo pozabiti, da tudi zdra- vilne rastline lahko vstopajo v interakcije z zdravili. Med njimi zagotovo prednja či šentjanževka, ki kot induktor CYP privede do manjše izpostavl- jenosti peroralnim tar čnim zdravilom in posledi čno do neuspešnega zdravl- jenja (Baxter, 2014). Bolnikom je treba so časno uporabo odsvetovati, ker pa je šentjanževka pogosto med sestavinami razli čnih čajnih mešanic in pre- hranskih dopolnil, je z bolnikom treba preveriti tudi sestavo slednjih. Znano je, da sok grenivke lahko kot inhibitor CYP 3A4 zmanjša obseg presnove in pove ča biološko uporabnost ve čine peroralnih tar čnih zdravil, zato se je uživanju grenivke med zdravljenjem bolje izogniti. Morda pa je manj znano, da lahko podobne interakcije pri čakujemo tudi z nekaterimi drugimi agrumi, npr. nekaterimi vrstami pomaran č, in z granatnim jabolkom. Seveda je raz- sežnost interakcije odvisna od koli čine zaužitega soka teh živil. Če smo s šentjanževko in grenivko presegli podro čje interakcij med samimi zdravili, naj ob tem izpostavimo tudi problematiko pomanjkanja podatkov o pripravkih za samozdravljenje, ki niso registrirani kot zdravila, npr. prehranska dopolnila, in sicer ne samo o varnosti in u činkovitosti, temve č, ob odsotnosti rednih kontrol vsebnosti izdelkov, tudi o kakovosti (Kavči č, 2014). Pomanjkanje podatkov o interakcijah s prehranskimi dopolnili je morda lahko še zanemarljivo v lu či nepotrjene ali vprašljive sestave posa- meznega pripravka za samozdravljenje in zato zahteva dobro mero previd- nosti pri njihovi uporabi. Na interakcije z zdravili moramo biti pozorni ob uvedbi vsakega zdravila in ne samo ob uvedbi peroralnega tar čnega zdravila. Med zdravili, ki jih po- gosto uvajamo, so zdravila za zdravljenje akutnih stanj, kot npr. antibiotiki 73 ali antimikotiki (Baxter, 2014). Med antibiotiki, ki so mo čni inhibitorji CYP , so klaritromicin (inhibira CYP 3A4) in ciprofl oksacin (inhibira CYP 1A2), tudi ve čina antimikotikov iz skupine azolov (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol itd.) so zmerni do mo čni inhibitorji CYP 3A4. Če je možno, je smiselno poiskati drugo zdravilo, ki ne stopa v interakcije. V dosedanjem prispevku smo se osredoto čali predvsem na interakcije, ki vplivajo na delovanje tar čnega zdravila, seveda pa pogosto lahko tudi tar čna zdravila vplivajo na delovanje ostalih zdravil. Teh interakcij nismo izpo- stavljali, ker je pogosto možno in lažje spremljati spremenjen u činek teh zdravil (npr. spremljanje krvnega tlaka pri jemanju antihipertenzivov), obi- čajno imamo tudi možnost zamenjave zdravila s terapevtsko primerljivim zdravilom, ki ne stopa v interakcijo. Seveda je predpogoj za to, da interak- cijo najprej prepoznamo. Interakcije s tar čnimi zdravili iz skupine monoklonskih protiteles Farmakokinetika monoklonskih protiteles se povsem razlikuje od peroral- nih tar čnih zdravil: zaradi parenteralnega vnosa procesi na nivoju absorp- cije niso pomembni; poglavitno vlogo pri njihovem izlo čanju imajo zelo zmogljivi procesi celi čnega katabolizma, npr. proteoliza, in niso podvrženi interakcijam na nivoju CYP ali prenašalnih proteinov (Seitz, Zhou, 2007). Zaradi tega lahko pri čakujemo, da je pri tar čnih zdravilih iz skupine mono- klonskih protiteles majhno tveganje za farmakokineti čne interakcije. Doda- tno, interakcije z monoklonskimi protitelesi so zelo slabo raziskane. Kljub temu, da te raziskave le redko odkrijejo klini čno pomembno interakcijo, jih ne smemo vnaprej izklju čiti. Tako so npr. ugotovili, da paklitaksel zmanjša izlo čanje trastuzumaba PREGLED UGOTOVITEV  Za ustrezno prepre čevanje interakcij med zdravili in ukrepanje ob njih je treba razumeti mehanizem interakcij in oceniti njihove posledice pri posameznem bolniku.  Pri prepoznavi interakcij med zdravili si lahko pomagamo s povzetkom glavnih zna čilnosti zdravil in podatkovnimi zbirkami o interakcijah med zdravili, pri čemer moramo vse pridobljene informacije kriti čno ovrednotiti.  Pri peroralnih tar čnih zdravilih obstaja veliko tveganje za klini čno pomembne farmakokineti čne interakcije z zdravili, prehranskimi 74 dopolnili in hrano, zato je nujno vse te vplive ustrezno ovrednotiti ob uvedbi zdravljenja.  Pri tar čnih zdravilih iz skupine monoklonskih protiteles je majhno tveganje za farmakokineti čne interakcije. SKLEP Tar čna zdravila v onkologiji uporabljamo z namenom podaljšanja prežive- tja ali izboljšanja njegove kakovosti, pri čimer lahko nekatere interakcije z zdravili ogrozijo ta namen. Zato moramo tovrstne interakcije najprej prepo- znati, nato razumeti in ustrezno ukrepati. LITERATURA Baxter K, Preston CL. Stockley‘s drug interactions. [online] London: Pharmaceutical Press. Dostopano na: http://medicinescomplete.com (januar 2014). Fede A, Miranda M, Antonangelo D, et al. Use of unnecessary medications by patients with advanced cancer: cross-sectional survey. Support Care Cancer 2011; 19: 1313-8. Hanigan M, Dela Cruz BL, Thompson DM, et al. Use of prescription and non-prescription medications and supplements by cancer patients during chemotherapy; questionnaire vali- dation. J Oncol Pharm Pract 2008; 14: 123-30. Hilton J. F . in ostali: An evaluation of the possible interaction of gastric suppressing medi- cation and the EGFR tyrosine kinase inhibitor erlotinib. Lung Cancer, 2013; 82: 136-142. Kav či č V. Uporaba pripravkov v samozdravljenju pri bolnikih s plju čnim rakom – opazo- valna prese čna študija [diplomska naloga]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2014 Knez L. Vloga klini čnega farmacevta pri obravnavi onkoloških bolnikov v Univerzitetni kliniki Golnik [specialisti čna naloga]. Ljubljana: Lekarniška zbornica Slovenije; 2014. Lees J, Chan A. Polypharmacy in elderly patients with cancer: clinical implications and management. Lancet Oncol 2011; 12: 1249-57. Obreza A, Humar J, eds. Farmacevtski terminološki slovar. El. knjiga. Ljubljana : Založba ZRC; 2013. 75 Peters S, Zimmermann S, Adjei AA.Oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer: comparative pharmacokinetics and drug-drug interactions. Cancer Treat Rev. 2014;40:917-26. Riechelmann RP, Tannock IF, Wang L, Set al. Potential drug interactions and duplicate prescriptions among cancer patients. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 592-600. Scripture CD, Figg WDD. Drug interactions in cancer therapy. Nat Rev Cancer 2006; 6: 546-558. Seitz K, Zhou H. Pharmacokinetic drug-drug interaction potentials for therapeutic mono- clonal antibodies: reality check. J Clin Pharmacol. 2007;47:1104-18. Thomas-Schoemann A, Blanchet B, Bardin C, et al. Drug interactions with solid tumour- -targeted therapies. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;89:179-96. van Erp NP, Gelderblom H, Guchelaar HJ. Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors. Cancer Treat Rev 2009;35:692-706. Vonbach P, Dubied A, Krähenbühl S, et al. Evaluation of frequently used drug interaction screening programs. Pharm World Sci 2008; 30: 367-74.