oNKoloŠxo cnľETsKo svETovANJE
Asist. mag. Janez Żgajnar, dr. med.
Uvod
onkološko genetsko.. svetovanje je področje, ki doŽivlja izjemen razvoj. S
pon]qěj9 biotehnolog ije vse bolj pod robno spôznavamo vżroké za razv 
Ą 
rakov,
med katerimi so mnogi dedni. V tem prisfevku 
Želimo predstaviti 
onkološkó
genetsko 
svetovanje na splošno, nato pa še genetske rak'e, ki1ih obravnavamo
na onkološkem inštitutu.
osnove onkološkega genetskega 
svetovanja
Fpr 
ję 
bolezen, ki. 
. 
ima. svoj vzrok v mutaciji ali mutacijah DNK
(deoksiribonukleinska'kigJina), 
zaradi katerih se celice'nenadzorovańo delijo in
postanejo.ne9m4!e. 
Veěinoma gre za mutacije, ki se v celici kopĺčijo sěasóma
Ytgĺu 
Življenja. ob kombinacijiĺavnopravšnjih 
mutacijpostane öeliôa maligna.
Takim rakom pravimo 
sporadični.
|rio.|1oq 
10% bolnikov-z rakom ugotavljamo kopičenje istih vrst raka v druŽini,
bolniki zbolevajo mlajši od povp1ečj9 ża posámezńega 
raka, pogostejśĹ 
aó
bilateralni. raki parnih 
organov. Takim rakom pravimó ĺamiliárnĺ. su'mimo
lahko, da 
je 
vzrok zalak vzorec zbolevanja ded'en. Familiarni raki, za katere
Ęoz.n?mo_ 
gen. (ali gene), ki mutirani privédejo 
do bolezni, pa se imenujejo
dedni. Familiarni in dedni raki só predhet 
onkološkdga genetskäja
svetovanja.
Za 
.onkološko 
genetskŁsvetovanje 
veljajo enaka pravila kot za genetsko
svetovanje.. nasploh. Genetsko svetóvánje je 
äefinirano kot 
- 
"proces
komunikacije' 
!jęe 
ukvarjg s človekovimistiśkańi, povezanimi 
s pojavljanjeń
(ali ogrořenos$o). genetske..napake 
v druŽini''. V'tem procesu'sĺjoelujďéń
človek ali veě ljudi, usposobljenih za to, katerih naloga je:
1' pojasnitĺ vse medicinske vidike obravnavane genetske napake
(diag nosti ka, verjeten potek bolezn i in moŽnosti zd ňvljenja);
2' pojasnĺti 
vpliv dedovanja na pojav bolezni in ogroŽenost druŽinskih
članov;
3. predstaviti 
vse vrste razpoloŽljivih ukrepov v soočanju s povečano
ogroŽenostjo;
4. izbrati'ukreqg' kj so najprimernejši 
- 
upoštevaje stopnjo ogroŽenosti,
Življenjske cilje druŽine, etična in verská načela'druŽiňeĺ
5' najbolje prikrojiti izbiro ukrepov za vsakega člana druŽine posebej.
Načela, kijih moramo upoštevati pri genetskem 
svetovanju:
1. sodelovanje ogroŽenih oseb 
je prostovoljno;
66

2, nujen 
je podpis soglasja;
3. svetovalec ne sme vsiljevati ukrepov, kadar ni dokazov, da 
je 
ena izbira
boljša od druge;
4. upoštevanje 
psihosocialnih in čustvenih vidikov soočanja z dedno
ogroŽenostjo;
5. zaupnost.
Namen onkološkega 
genetskega svetovanja 
je poiskati. posameznike in
druŽine, kjer bi bil vźrokza pogošto zbolevanje za nekaterimi raki-lahko deden
in 
jim 
svétovati najprimern'ejs-e ukrepe. Z 
1jimi. 
Želimo.zmanjša-ti zbolevanje
in/äliumrljivostza räkom terólajšatiŽivljenjsko stisko oseb iz ogroŽenih družin.
onkološko genetsko svetovanje ima veě stopenj:
1. Ocena verietnosti dednega raka
ocena teme-|ji na natančnř druŽinski anamnezi. Zbrati moramo čimveč
podatkov o vśeh boleznih v druŽini (vsajza prvidye koleni) in.biti pozorni na:
'histološro 
diagnozo, starost ob pojavu bolezni, bilateralnos!ali multĺple rake.
Histološke dia!noze zbolelih soŕodnikov moramo preveriti. Pomembni so tudi
podatki o zdravih članih družine.
Fri oceni ogroŽenostiza nekatere rake (dojka, široko črevo) so nam.ną..Vg|io
matematičn] modeli, s katerimi izračunamb verjetnost mutacije v druŽini in
verjetnost, da bo preiskovana oseba v svojem Življenju zbolela za določenim
rakom.
Če 
je verjetnost, da 
je 
zbolevanje za rakom (ali raki) v. dr.uŽini posledica
mutäcije znanega gená dovoljvisoka, svetujemo 
genetsko testiranje.
2. Genetsko testiranie
Danes poznamo številne gene, katerih mutacije povzročajo. rake. Genetsko
testiranje svetujemo takrat, ko 
je verjetnost mutacije. pri preiskovani osebi vsaj
10%' Pri avtos'omnem dedovánju těstiramo najprej, kadar 
je 
le mogoěe, Že
zbolelega ělana druŽine; verjetnost, da bomo našli mutacijo, 
je 
tako kar dvakrat
večja, k-ot če bitestirali npr. sorodnika v prvem kolenu .
P ri iazlagi rezu ltata genetskega testi ra nja moramo upoštevati :
Analitsko zanesljivost testa
lzvid testiranja 
je 
ódvisen od natančnosti testa in kako skrbno 
je 
bil izveden.
Klinični pomen testa
Pomeni ůerjetnost, da bo preiskovana oseba, pĺi kateľi smo našli mutacijo,
zbolela za d-oloěenim rakom. odvisna ni le od najdene mutacije, temveč tudi od
vrste mutacije in okolja, iz katerega oseba izhĄa. Slędnje lahko vpliva na
penetranco ńrutacije (penetranca pomeniverjetnost, da se lastnost, 
-zapisgna.v
lenih, 
izrazi) zatole l'arrto pomen mutacije v razliěnih or.olj!.h različen. ob9je
lovori, 
kako'pome-nrbno 
je'opraviti raziskave v vsakem okolju posebej (tudiv
Sloveniji).
67

Kliniěno uporabnost testa
Zanima nas, kakšno korist bo imel nosilec mutacije, ěe se odločiza predlagane
ukrepe. Ukrepe, ki 
jih predlagamo nosilcem mutacij, lahko razdelimo v tri
skupine:
. 
Presejanje (screening).
Namen 
je 
s pogostimi kontrolami odkrivati čim zgodnejše stadije bolezni.
. 
Ukrepi za zmanjševanje ogroženosti.
. 
Ukrepi za dvig kakovosti življenja.
Svetovanje pri nedednem raku
Kot smo Že omenĺli, pogosto najdemo druŽine, ki so močno ogroŽene za
nelĺatere rą!<e,z genetskim testiranjem pa mutacije ne najdemo' Razlogov za
večjo_ ogroŽ.enost 
je 
lahko več (še neznan gen, nizka pénetranca 
mutacije,
multifaktorsko dedovanje, okolje.) Ne glede na negativen izvid testiranja túdi
tem dľuŽinam predlagamo ukrepe, največkrat pogoste kontrole.
DEDNI RAK DoJK lN JAJčNIKoV
Tak9 ko! za druge rake, velja tudi za rak dojk, da 
je 
velĺka večina sporadičnih in
le okoli5 % dednĺh' Med dednimiso večinoma posledica mutacijlenov BRCA
1 in BRCA 2 in le redko drugih genov v sklopu nekateŕĺň sindromov
(Lĺ-Fraumeni, Cowden, Muir Torre in še nekaterih)' Dednega raka dojk ne
moremo obravnavati loěeno od dednega raka 
jajěnikov, 
ker so vzrok zá obe
bolezni mutacije istih genov, BRCA 1 in BRCA 2.
Gena BRCA 1 (BREAST CANCER) in BRCA 2 so odkrilisredig0. tet pri
druŽinah s kopičenjem raka dojk in 
jajčnikov. 
Prvo odkritije dobil ime BRCA 1
(eŽi na 17 kromosomu), drugo odkriti pa BRCA 2 (leŻi-na 13 kromosomu).
Sodita med t. i. tumorske 
aaviralce 
(tumor supressoi gene). Za oba gena j'e
značilno, da sta zelo velika in da imata po več področij z repetitivniňi
(ponavljajočimi 
) 
sekvencami; zaradi obojega je geneisko teštiranjé tehnično
zelo zahtevna naloga.
Posledica mutacij genov BRCA I in BRCA 2 
je pri tistih, ki imajo te okvare,
pogostejše zbolevanje za nekaterimi raki. Verjetnost, da bo Žehska, ki ima
takšno okvaro, zbolela za rakom dojk, 
je 
kar med 60-85% (sicer med 6-100/o);
zelo velika 
je 
tudi verjetnost, da bo zbolela za rakom 
jajčnikov, 
in sicer med 20-
40% (sicer med 1- 2o/o).Te številke so le orientacijske; pomembno je 
namreč,
lqlqri 
o-d obeh genov je 
mutiran in kakšna je 
mutacija. Pri mutaôijah gena
PB9Ą ] 
je 
ogroženost za rak dojk in 
jajčnikov 
bliŽje zlornjim vrednóstiň, pri
BRCA 2 pa, vsaj za rak 
jĄćnikov, 
spodnjim.
68

Mutacija BRQA 2 moěno poveča ogroŽenost za rak d-ojk.tudi 
pri.moških. Rak
dojk 
je'med 
moškimisicerzelo redká bolezen in.predstaYlja r-n-ąř]j kot 1% rakov
oojł. nĺeo tistimi, ki imajo mutacijo BRCA 2, pa jih 
zbolikar 15o/o.
Zelo 
je pomembna tudi vrsta mutacije jn. 
Ęę 
na genu 
.je
ogroźenôst za zbolevanjem (penetranca) 
je 
lahko mnogg njŽl.a
prTmutaciji gena BRCA 2, od'kriti med lslandci, kjer 
je 
rak dojk
okoli40 %.
V nekaterih zaključenih in zapńih skupinah ljudi (narodnostnih ali'zemljepi-snih)
se pojavljajo mútacije, ki so'tipične za to skupino. Takeĺnutacije so našli pri
.luciin, tsläńdcin, Nizôzemcih iń kot kaŽe, tudiv Sloveniji' To moěno 
poenostavi
in tudi poceni genetsko testiranje.
V druŽinah, kjer 
je mutacija navzoča, najdemo kopičenje bolezni, sorodniki
zbolevajo v nílajĺn letih, v'eč 
je 
tudi primerov, ko se bolez-en.pojavi na obeh
oójłan. Rakidoj'k so pritistih z mutacijami BRCA 1 v povprečju bolj maligni, kar
pa ne drŽiza BRCA 2.
do nje prišlo.
, 
kot na primer
priŽenskah le
Mutacije genov BRQA 1 in BRCA 2 so povezane z ve9o ogroŽenostjo tudi za
nekatere'druge rake. Pritistih, ki imajo mutacijo 
9ę1a.ĘRcĄ 
1, 
je 
ogroŽenost za
raka širokegäěrevesa 3- do 4-krat véeja rot pŕi tistih, kije nimajo' Mutacija gena
eŔcn 2 
je-povezana s 3- do 4-krat veějo ogroŽenostjo za raka prostate pri
ńoških. żoibe, da 
je 
mutacija BRCA 2poÝezđnatudis 
poveöano ogroŽenostjo
za rakatrebušne slinavke, Želodca in ustne votline.
Gledano s strogimi genetskimi merili se bolezen 
prenaša avtosomno
ňcesivno, 
glede ňa visóko verjetnost zbolevanja nosilcev mutacij pa govorimo
kar o avtosómno dominatnem načinu dedovanja.
onkoIoško genetsko svetovanie 
pri dednem raku dojk in/aliiajčnikov
DruŽinam, katerih člani pogosto zbolevajo za rakom dojk in/ali 
jajčnikov'
ńrińóroeamo 
onkološko 
génđtsko svetovanje. Njegova namena sta dva. Prvije
ilgbtoviti, aligre v ogroŽěni druŽiniza dednéga raka in za.svetovanje 
primernih
uřrepov.'orügi naňen 
je 
svetovanje ukrepóv 
pri.nededn.em raku; takrat, ko
kljub pogosteńru zbolevänju v druŽini, dednega raka ne odkrijemo.
lndikacije za svetovanje
Za svetovanje 
pri dednem raku dojk in 
jajčnikov se odloěimo 
pri osebah, ki
ustrezajo vsaj enemu od naštetih pogojev:
. 
rak dojk pred 40. letom,
. 
obojestranski rak dojk,
. 
rak dojk in 
jajčnikov,
69

. 
moškiz rakom dojk,
. 
pozĺtivna 
druŽinska anamneza:
sorodnica v prvem kolenu z rakom dojk pred 40. letom,
sorodnik moškega spola v prvem kolenu z rakom dojk,
sorodnica v prvem kolenu z obojestranskim rakom dojk,
dve sorodnĺciv prvem alidrugem kolenu z rakom dojk pred 60. letom
ali z rakom 
jajěnikov, 
ne glede na starost,
- 
tri sorodnice v prvem ali drugem kolenu z rakom dojk alijajčnikov, ne
glede na starost.
Kako poteka genetsko svetovanje in testiranje?
Prvi korak 
je 
ocena verjetnostĺ, da 
je pogosto zbolevanje v druŽinĺ posledica
dedovanja mutiranih genov BRCA 1 ali BRCA 2. Temelj take ocene 
je 
natančna
druŽinska anamneza (krvni sorodniki do tretjega kolena). Po- temeljitem
pogovoru s preiskovancem o vseh plateh svetovanja in testiranja, izračunamo
veĺjetnost mutacije genov BROA 1 in BRCA 2 za preiskovanca. 
Uporabljamo
računalniški program (CaGene 3.3), kije razvit v ta namen. Kadar 
jeverjethost,
da 
je preiskovana 
oseba nosilec mutacij BROA 1 ali BRCA ż nad' 10 Yo,
svetujemo genetsko testiranje.
Še pred testiranjem se s preiskovancem 
skrbno pogovorimo 
o moŽnih izidih
testiranja in o posledicah zary ĺn za njegovo druŽino. Po podpisu soglasja odda
preiskovane c kri za testiranje.
Kadar je 
le mogoče, obravnavamo kot prvo V druŽini Že zbolelo osebo.
MoŽnost, da bomo v druŽini našli mutacijo genov BROA 1 ali BRCA 2, 
je
namreč tako kar dvakrat večja, kot če preiskujemo sorodnika V prvem kolenu, ki
doslej še.ni zbolel. Prav zato 
je pri onkološkem genetskem svetovanju
sodelovanje cele druŽĺne izjemno pomembno.
Vzorce trenutno še pošiljamo na testiranje v Bruselj, kmalu pa bomo doĺočene
kqraĘg testiranja opravljali tudi prĺ nas. Kot smô že ońenĺli, 
je 
testiranje
tehniěno zahtevno delo, v katerem uporabljamo več metod iskánja mutacij.
Najprej gena pregledamo z enostavnäjšimi,'hitĘšimi metodami' le tako nä
najdemo mutacij, prąledamo celoten gen (t. i. sekvencĺoniranje). Postopek je
zam uden, drag, rezu ltati pa zahtev ni za razlago
lzidi testiranja niso enoznačni.
1. Najdemo okvaro gena BRCAI ali BRCA 2. V tem primeru je preiskovana
oseba bolj ogroŽena za raka dojk in 
jajčnikov.
70

2. Okvare gena BRCA 1 ali BRCA 2 ne najdemo. Razlogiza to so lahko trije:
preiśkovana oseba nima mutacije genov BROA 1 ali BRCA 2;
inutacije nismo našli zaradi tehničnih omejitev testa (v 15_20o/o
primerov);
- 
vzrok za povečano zbolevanje v druŽinije kak drug, še neodkrit gen.
3. odkrijemo mutacijo gena BRCA1 ali BRCA 2, katere pomen je 
še neznan.
O izidih testiranja se ponovno skrbno 
pogovorimo s preiskovancem in
svetujemo ukrepe.
Ne glede na različne moŽne izide testiranja ne pozabimo:
negativen izvid testiranja ne pomeni, da preiskovana oseba ne more
zboleti za rakom dojk in/ali 
jajčnikov; ogroŽenost 
je 
enaka kot velja v
povprečju za celo prebivalstvo;
pozitiven izid testiranja ne pomeni zanesljive bolezni, večja 
je le
verjetnost.
Ukrepi pri nosilcih mutacij BROA í all BRCA 2
Na voljo 
je 
več različnih ukrepov, ki pa imajo pomankljivosti. o vseh moŽnostih
se s tiśtĺń, ki ima mutacijo BRCA 1 ali BRCA 2, natančno pogovorimo. Prizadeti
osebi prepustimo izbiro, kiji najbolj ustreza.
í. Pogoste redne kontrole
Dojka:
. 
redno mesečno samopregledovanje 
(10. dan od začetka zadnje
menstruacije) od 18. leta napĘ;
' 
klinični pregled vsakih 6 mesecev od 25. leta napĘ;
. 
mamografija enkrat na leto od 25.-35. leta naprej;
. 
ultrazvok enkrat na leto od 25-35. leta napĘ.
Namen pogostih kontrol 
je 
ěimbolj zgodaj odkriti bole4en' V oporo so nam
podatkĺ nekaterih raziskav, ki kaŽejo, da aktivno mamograĘko presejanje za
iak dojk lahko zmanjša smrtnost za to boleznijo tudi do 30%' Tiizzidi seveda ne
veljajo samoumevno tudiza tiste, ki imajo mutacije genov BRCA 1 ali BRCA 2,
vendar rezultatov raziskav samo za to skupino še ni.
Za ta ukrep se, vsaj v Evropi, odloči največ Žensk'
Jajčnik:
. 
klinični pregled enkrat na leto od 30.-35. leta napĘ;
. 
transvagĺnalni ultrazvok enkrat na leto od 30.-35. leta napĘ;
71

. 
C4125 enkrat na leto od 30.-35. leta naprej.
Uspešnost zgodnjega odkrivanja raka 
jajčnikov je 
manj prepričljiva, 
kljub temu
pa ostaja ena od moŽnih izbir.
2. Preprečevanje nastanka bolezni z zdravili (kemopreventiva)
Farmakopreventiva raka dojk 
je 
danes ena od najbolj "vročih'' poglavij v
onkologiji. Nekatere raziskave so namreě dokazale uspešno preprečevanje
raka dojk pri določenih skupinah Žensk z uporabo zdravil, t. i. blokatorjev
hormonskih receptorjev. lzzidi raziskav so dvignili precej prahu in strokovna
javnost 
se 
je 
ob tem vprašanju razdelila.
Podobno kot velja za zgodnje odkrivanje raka dojk, zanesljivih podatkov o
uspešnosti kemopreventive raka dojk pri tistih, ki imajo mutacijo BRCA 1 ali
BRCA 2, nimamo. Podatki izŽe opravl1enih razĺskav, v katere so bile vključene
tuditiste, ki imajo mutacije omenjenih dveh genov, sicerdajejo slutiti, da utegne
biti kemopreventiva uspešna tudi za to skupino, vendar temeljijo na zelo
majhnem številu Žensk in kratkem opazovalnem obdobju. Se zlasti uspešna naj
bi bila kemopreventiva raka dojk pritistih, ki imajo mutacije gena BRCA 2. Ta
trditev temelji na dejstvu, da so ti tumorji večinoma hormonsko odvisni in 
jih je
zato moč preprečiti s "protihormonskimi'' zdravili. Danes lahko predlagamo
kemopreventivo pri tistih, ki imajo mutacije genov BRCA 1 ali BRCA 2, le okviru
kliniěnih raziskav in ne rutinsko.
Še mnogo manj moŽnosti imamo za kemopreventivo raka 
jajčnikov 
in 
je 
danes
v ta namen ne uporabljamo.
3. Kirurškiposegi
Dojka:
. 
odstranitev obeh dojk,
. 
obojestranska odstranitev dojk s takojšnjo rekonstrukcijo
(z umetnimivsadki aliz lastnim tkivom 
_ 
reŽnji);
. 
obojestranska podkoŽna odstranitev dojk z ohranitvijo bradavice in
koŽnega kolobarja in takojšnja rekonstru kcija.
Najuspešnejši in obenem najnasilnejši način zmanjševanja ogroŽenosti za rak
dojk 
je 
kirurški poseg. odstranitev obeh dojk (profilaktiěna mastektomija)
zmanjša verjetnost za rak dojk za pribliŽno 85_90%. odstranitev obeh dojk 
je,
kljub morebitnĺ rekonstrgkciji, zelo nasilen poseg v celovitost Ženske s hudimi
psihičnimi posledicami. Stev-ilo Žensk, ki se odloči zatakposeg; 
je 
zelo odvisno
od okolja, v katerem Živijo. Se pred letise 
je 
v Evropi, v nasprotju zZDA,zato
moŽnost odločilo zeĺo malo Žensk. V zadnjih letih pa je 
število teh posegov,
72

zlasti na severu Evrope, vedno večje. odločitev za odstranitev ob-eh dojk 
je
teŽka in za premislek'nrora imeti Ženska na voljo vsaj pol leta ali več'
Jajčnik:
. 
kirurška odstranitev 
jajěnikov.
Daleč najuspešnejša metoda preprečevanja raka. 
jajčnikov je 
odstranitev
jajčnikov śru'paj z 
jäjcevodi. odločitev za ta poseg. je.lażja kot to velja za dojke,
'eéprav 
še veänô n_elahka. Ker gre večinoma za mlade Ženske, s tem 
Posegom
poVzročimo predčasno menopävzo in teŽave, ki so z njo povezane. Kljub temu
irrenimo, da'velja 
premisliti o'tem posegu kmalu po te-m, ko si Ženska ustvari
dĺuiino' Z odstŕaniwijo 
jajčnikov sě zmánjša tudi ogroŽenost za raka dojk.
Prvo teto onkoIoškega 
genetskega svetovania za dedni rak dojk in/ali
jajěnikov na onkološkem inštitutu v Ljubljani
Do maja leta2OO2 smo na svetovanje 
povabili 140oseb, od.tega 120 Žensk in
zo mośriľl. odzvalo se 
je 
98 Žensk ín i4 moških . Kri za 
Lestiranje 
smo odvzeli
45. osebam. Mutacijo aŔcłz smo našlipri 10 osebah iz 5 druŽin. Vse mutacije
so bile enake: (lvsi6-2 A'G). Mutacija 
je 
znaěilna za Slovence.
Mutacij genov BRCA 1 doslej nismo našli, 
pričakqjęľ9' pa jih 
zlasti v druŽinah,
kjer zbbĺevajo tako za rakom dojk kot tudi rakom 
jajěnikov.
osebe, ki izponjujejo pogoje za genetsko svetov9yie,'lahko naročitp 
ľ'ąprql9/
po telófonli: sĺisÍrá kaĺaina Lókar, četrtek od 7.-15' ure, tel.: 041825 201'
onkološki inštitut v Ljubljani'
MEDULARN! RAK Šěrľlce
Medularni rak ščitnice 
je 
redka bolezen in predstavlja od 5-10 
o/o 
raka šěitnice'
Vznikne iz parafolikulainih C-celic, ki izločajo kalcitonin. Najdemo ga. kot 
!Y'9,
ščitnice 
(v 
lolovici 
primerov je 
na otip boleě!) ali kot zatrdli']o.ną vrat-tł' kif,e Že
povečanä üratna bězgavka. baleč najuspešnejše zdravljenje 
je kirurško. ce 
j9
bolezen še omejena ńa ščitnico, ima-odiično 
prognozo;.prognoza.je slab.a pri
napredovali bolézni, starejših bolnikih in kadar 
je 
v sklopu sindroma MEN
(multiple endokrine neoplazije 
) 
2B.
Medularni rak ščitnice 
je pomemben za onkološko 
genetsko svetovanje zato,
ker 
je kar v 26430/o druŽinska bolezen v okviru multiple endokrine neoplazije
tipa2 ( MEN 2). MEN 2 
je genetska bolezen, kijo povzroěa mutacija onkogena
RET. MEN 2 delimo v tri 
PodskuPine:
1. MEN 2A, kije najpogostejši (60-90%)'
2. MEN 28 (5o/o),
3. familiarni medularniščitnični karcinom (FMTC' 5%).
Za vse trije značilno izjemno pogosto zbolevanje za medulaľnim karcinomom
šěitnice, rázlikujejo pa se po pojavnostidrugih bolezni'
73

Podtip
Medularni
karcinom
ščitnice
Feokromocitom
Bolezni
obščitnic
(adenom,
hiperplazija)
MEN2A 95% 50o/o 20-30o/o
MEN2B 100% 50% redko
FMTC 100o/o 0o/o 0o/o
Tabela 1: Pogostnost zbolevanja za posameznÍmi 
boleznÍmi pri MEN 2
Diagnostika podtipov MEN 2
Diagostika podtipov MEN 2 temelji na kliničnisliki, druŽinski anamnezi in testu
gena RET.
1' MEN 2A doĺočimo klinično, kadar oseba ali bliŽnji sorodniki zbolijo za vsaj
dvema tumorjema, ki so naštetiv tabeli'
Qs'eba 
ponavadi najprej zboliza medularnim karcinomom šěitnice, v starostiod
5-20 let; pri.več kot polovici bolnikov Že najdemo zasevke v vratnih bezgavkah.
|e9!g91o_citom 
se p-ojavi kasneje; tumor |e zelo redko postane 
maligěn'
2. MEN 28 ima značilno kliniěno sliko. otrok ima značilen izraz s póvečanimi
ustnicami, mukozne neurome ustnic in 
jezika, 
zadebe|jni so Živci roŽenice ter
imajo Marfanoiden habitus. Nezdravljeni otroci v najzgôdnejših letih zbolijo za
metastatskim medularnim karcinomom ščitnice in rrpóvprečju umĘo stári2í
let.
3. FMTO določimo, kadar štirje bliŽnji sorodniki zbolijo za medularnĺm
karcinomom šěitnice, ne da bi kdo zboleltÚdi za feokromocitbmom ali boleznimi
obščitnic (ade-nomom 
ali hiperplazijo).obstaja še podrobnejša 
delitev na 6
podtipov, kliniěni pomen take delitve pa še ni bildok'azan.
Molekulaľna genetika MEN 2
Vsi podtipi MEN 2 imajo svoj razlog v mutacijigena RET.
Gen RET 
je proto-onkogen, ki leŽi na kromosomskem lokusu 10q1 1. Nosi zapis
za.tlrozin kinazni receptor. Mutacije gena RET pri MEN 2 povzročajo povečano
aktivnost tĺrozin kinaze.
Kar 95% druŽin z MEN 2Aima mutacijo na eksonu 10 ali 1 1;85% od teh isto
mutacijo (kodona 634), večina ostalih druŽin pa samo še 4 različne mutacije'
P{IvlEN 28 
je 
vzorec mutacij še enostavnejši, saj ima kar 
g5 
% oseb eno samo
točkovno.muta-cijo na kodonu 
g18 
na eksônu ĺ0. 
pri 
samo 4 bolnikih 
je 
bila
najdena drugačna mutacija.
74

Genetsko testiľanje 
pri MEN 2 sindromu
Upoštevaje dobro definirano 
genetiko boleznije 
gen-etsko testiranje 
(po ASCO
kriterijih) 
ilri 
MEN 2 del standardne obravnave ogroŽenih oseb.
lndikacije za genetsko testiranie
Sorodnik v prvem kolenu z MEN 2 sindromom'
"Linkage" 
analiza
To preiskavo opravimo takrat, ko kljub klinično ugotovljenemu MEN 2 sindromu
ne'najdemo ńutacije RET gena' Pogoj za analizo s{a vsaj po en zboleli
sorodnik v dveh ali veě generacijah.
Ukrepipri MEN 2
1 . Profilaktična tireoidektomija
Profilaktiöna tireoidektomija 
je priporočen ukrep za Vse podtipe MEN 2.
Najprimernejši ěas operäcij-e osiaja sporen. Večina avtorjev 
priporoča
naslednje:
MEN 2A in FMTC do petega leta starosti;
MEN 2B do prvega leta starosti.
Kljub odstranitvi ščitnice 
je 
za operirane osebe. nujen kasnejši nadzor zaradi
môrebitnega ostanka ali ponovitve bolezni' Nadzor. 
je nujen tudi zaradi
nadomestňega hormonskega zdravljenja in odkrivanja morebitnega
hipoparatiľoidizma in feokromocitoma.
2. $creening 
(presejąnje) za feokromocitom
Še pred přofiiaktičńo'tiŕeoidektomijo moramo z biokemĺčnimi 
p.reiskavami
izkl|ůčiti söčasnifeokromocitom 
pri MeN ze. S presejanjem nadaljujemo tudi
po bperaciji. Bolnike testiramo 
enkrat na leto do 35. leta starosti.
3. $creening za adenom ali hiperplazijo obščitnic
Enkrat na lěto biokemiěni scréening za osebe, pri katerih ni bila opravljena
tireoidektomija z avtotransplantacijo obšěitnic'
4' Screening ogroŽenih oseb, kjer nismo odkrili mutac'lje:
enkrat na leto provokacijski pentagastrinski test,
biokemiěni screening enako kot pod točko 1-3.
75

Genetsko svetovanje pri MEN 2
Ve.rjetnost dedovanja mutacije je 
tudi pri genu RET, enako kot velja za vsako
avtosomno dominantno de.dovanje, 50%. Značilno za mutacije RET pa je, 
da
so dokaj pogoste.'de 
novo'' mutacije;tak bolnik nima bolnih sórodnikov, śajse
je prinjem mutacija pojavila na novo.
1.MEN 2A: 95% boĺnikov ima bolnega sorodnika. Pri preostalĺh 5% gre lahko
za mutacijo znizko penetranco ali"de novo" mutacijo.'
2.FMTC: Vsi bolniki imajo bolne sorodnike.
3.MEN 28: Samo 50% bolnikov 
je 
mutacijo podedovalo, privseh 
ostalĺh greza
"de novo" mutacijo??
Vse osele z medulamim rakom ščitnice napotite na genetsko svetovanje na
onkološki inštitut, v ambulanto mag. Damijana Bergđnta, dr. med. Test'iranje
opravljajo v Laboratoriju za molekularno patologijo ňa Medicinski fakulteti.
DEDNI RAK ŠIRoKEGA čREvEsA
Ra.k šĺrokeg-a črevesa (RŠČ) je 
eden od najpogostejših rakov nasploh in drugi
najpogostejši vzrok smrti med- palignĺmi 
-Ďolezninii. 
Kar 25% dolnikov imä
s_orodnika, ki 
je 
zbolel za RŚĆ; pri 5o/o bolnikov gle za dednega RŠČ.
ogroŽenost za RŠl 
je 
večja tudi'pri tretjini od došlej odkritĺh sđ oeonih
sindromih.
Dednost nŠČ 
je 
toĘ precej kompleksna v okviru več sindromov' oglejmo sijih
po vrsti.
HNPCC (hereditary nonpoliposys colon cancer)
HNPcc predstavlja 
2-3% vseh RŠČ; kljub imenu "nepolipozni", najdemo
adenomatozne polipe tudi pri-tem sindromu, čeprav 
jih je 
mälo.'Značiino źanj so
sĺnhroni in metahroni raki šjrokega črevesá, ki są pogosteje pojavljajó v
desnem širokem črevesu. Tisti, ki imajo avtosoĘn-o ađminahtn'e muia'cije,
gdgovorne za HNCC, bodo kar v 80% zboleli za RŠČ, v povprečni 
starostĺ 44
let. Zelo.pog.ostiso tudidrugi raki, izven širokega črevesä; verjetnost, da bodo
nosilcizboleli za karcinomom endometrija, je 
dđ 60%, 
jajčnika 
do 12%o,Želodca
9p Jg'l, 
ter v nekaj odstotkih še za rakom sečil, ledvic, Žolčnika, centralnega
Živčnega sistema in ozkega črevesa.
Diagnostični kriteriii
Ker se HNPcc klinično lahko kaŽe različno, 
je 
bila nujna uvedba kriterijev, po
katerih spoznamo sindrom.
Prvi so bili Amsterdamski kiteriji iz leta 1991 (Tabel 2), ki so upoštevali
druŽinsko anamnezo zgolj RŚt.
76

Tabela 2: Amsterdamski kriteriji I
Amsterdamski krlteriji I
(za postavitev diagnoze
nujno izpoljneni vsi kriteriji)
Vsaj trije sorodniki zboleli za RŠČ; od teh
eden v prvem kolenu. Ostala dva
sorodnika morata biti v dveh zaporednih
generacijah, vsaj eden 
je 
moral zboleti
pred 50. letom starosti. Nujna 
je 
izključitev
familiarne adenomatozne 
polipoze (FAP).
Po številnih kritikah so bili l. 1999 sprejetinoviAmsterdamski kriteriji ll (Tabela
3), ki upoštevajo tudi rake izven širokega črevesa.
Tabela 3: Amsterdamski kriteriii Il
Amsterdamski kriteriji ll
(za postavitev diagnoze
nujno izpolnjeni vsi kriteriji)
Vsaj trije sorodniki zboleli za rakom, kije
povezan z HNPCC; od teh eden v 
Prvem
kolenu. Ostala dva sorodnika morata bitiv
dveh zaporednih generacijah, vsaj eden 
je
moral zboleti pred 50. letom starosti.
Nujna 
je 
izključitev familiarne
adenomatozne polipoze (FAP).
obstajajo še Bethesda kriteriji izleta 1997 (Tabela 4)
Tabela 4: Bethesda kriteriji
Bethesda kriteriii
(za postavitev diagnoze vsaj
eden od kriterijev)
1. Osebe, ki izpolnjujejo Amsterdamske
kriterije L
2. Osebe, zbolele za dvema rakoma,
povezanima z HNPCC, vključno s
sinhronim in metahronim RSC, ali
pridruŽenimi raki izven širokega črevesa'
3. osebe z RŠČ in sorodnikom V prvem
kolenu z RŠČ intali z HNPcc povezanim
rakom in/ali kolorektalnim adenomom;
vsaj eden z rakom, odkritim pred 45. letom
starosti, in ademo, odkrit pred 40. letom
starosti.
77

4. osebe z RŠČ ali karcinomom
endometrija, zbolele pred 45. letom
starosti.
5. osebe z nedifeľenciranim
(solidni/kribriformni) rakom desnega
kolona, zbolele pred 45' letom starostĺ.
6. osebe s pečatno celičnim RŠČ, zbolele
pred 45. letom starosti.
7' osebe z adenomi, mlajše od 45. let.
Molekularna genetika HNPCC
HNPcc povzročajo mutacije na enem od petih genov, ki so vsi del
reparacijskega sistema DNK (hMLHí, hMsH2, hMsH6, PMSí in PMS2). Za
kar 957o vse HNCC so odgovorne mutacije na prvih dveh genih, hMLHI in
hMsM2.
Posledica okvarjenega reparacijskega sistema DNK so somatske mutacije, ki
se kopičĺjo V genomu in na koncu lahko celica postane maligna. Posledica 
je
tudi t. i. mikrosatelitska nestabilnost, ki nam 
je 
v veliko pomoč pri odkrivanju
nosilcev mutacij.
Genetsko testiranje
Za široko klinično rabo 
je 
danes dosegljivo samo testiranje prvih dveh genov
(hMLH1 in hMSM2); testiranje ostalih treh opravljajo samo v specializiranih
ustanovah.
Na voljo 
je 
več metod, zlati standard pa ostaja sekvencioniranje celega gena.
Ker 
je 
to drago in zamudno, Želimo z enostavnejšimi testi najprej odbrati tiste,
pri katerih 
je 
verjetnost mutacije velika. omenimo dva, ki se najveě uporabljata.
1'Test nestabilnosti mĺkrosatelitov
Je poceni screening test za osebe, kjer predvidevamo HNPCC. Testiramo
tumor zbolele osebe in nestabilnost mikrosatelitov razvrstimo na stabilno,
visoko ali nizko. Pri 90-95% osebah z mutacijami hMLHí in hMSMZ najdemo
nestabĺlnost mikrosatelitov;vedeti pa moramo, da 
jo 
najdemo tudi priokoli 15%
sporadičnih RŠČ'
2.lmunohistokemija
lmunohistokemija je prav tako screening test, ki pa se redkeje uporablja.
lšěemo ekspresijo beljakovin pregledovanega gena.
Sekvencioniranje DNK ostaja zlati standard odkrivanja mutacij DNA.
78

Ukrepipri HNPCG
l.Pogoste kontrole
Upoš-tevaje večjo ogroŽenost za nŠČ in pojavnost drugih rakov pri HNPcc
začnemo s pogostimi kontrolami v mlajših letih. Zaradi pomanjkanja
prospektivnih randomiziranih raziskav enotnih priporočil ni. Predstavljena 
je
shema, ki 
jo priporočajo na spletni strani ameriškega NCl (National Cancer
lnstitute), kjer lahko najdemo različna priporočila.
Tabela 5: Aloritem kontrol pri nosilcih mutacii HNPCC
STAROST INTERVAL PREISKAVA
PRESEJANJE
DRUGIH
RAKOV
od 25. leta
starosti
od 20.-30. leta
od 40. leta
starosti
od 20.-25. leta
starosti
od 35. leta
1-3 leta
1-2leti
vsako leto
1-3 leta
vsako leto
koloskopija
koloskopija ali
irigografija z
dvojno
kontrastno
tehnĺko
koloskopija
endometrija
rak
2' Profilaktični kirurški poseg i
Predstavljena so priporoěila amriškega NlH (National lnstitute of Health)'
Upoštevati moramo, da dokazov o uspešnosti kirurških 
posegoV V
zmanjševanju smrtnosti ni.
ProÍilaktična subtotalna kolektomija:
r 
za osebe s HNPCC, pri katerih so odkrili adenome,
. 
za osebe s HNPCC, ki ne Želijo pogostih kontrol. Profilaktična
histerektomija in odstranitev 
jajčnikov in 
jajcevodov:
. 
moŽen ukrep priŽenskah s HNPCC.
FAMTLTARNA ADENOMATOZNA POLIPOZA (FAP)
FAP 
je 
dedna bolezen, odgovorna za 1o/o vseh RŠt. Pri bolnikih najdemo od
več sto do več tisoč polipov po širokem črevesu, ki se začnejo pojavljati v
po-vprečju v starosti 
'l6 
let. Razen izjem se bo privseh prlzadetih osebah razvil
RSC, povprečno v starosti 39 let.
79

Kllniěna diagnoza
Diagnozo postavimo na dva načina:
1. če najdemo veě kot í00 adenomatoznih polipov;
2. multipli adenomatozni polipi priosebi, kije veě kot 50% ogroŽena, da ima
FAP.
Bolnikis FAP imajo lahko kongenitalno hipertrofijo pigmentnega epitela retine,
adenome dvanajstnika in polipe fundusa Želodca. Bolj so ogroŽeni tudi za
nekatere rake izven širokega črevesa, kot so: karcinom dvanajsternika
(do't0%)' šěitnice, trebušne slinavke, Želodca in hepatoblastoma pri otrocih do
10. leta starosti.
Molekularna genetika
Vzrok zaFAP 
je 
mutacija gena APC, ki ga najdemo na 5q21.
Genetsko testiranje
Podobno kot pri HNPcc obstaja tudi za odkrivanje mutacij APC več metod,
najboljša med njimi 
je 
sekvencioniranje' Genetsko testiranje opravljamo iz
dveh razlogov:
1. Presimptomatsko testiranje in potrditev diagnoze.
2' Potrditev diagnoze pri osebah, ki ne izpolnjujejo povsem kliničnih
kriterijev. Kot primer: najdemo manj kot 100 polipov, za kar 
je 
lahko vzrok
tudi "atenuirani" FAP, kot bomo videli kasneje.
Različice FAP
obstaja več različic FAP, ki so 
jim 
skupne sicer različne mutacije gena APC.
Grezasindrome Turcot (2/3 bolnikov ima mutacijo APC), Gardner in atenuirani
FAP.
Ukrepi priFAP
1. Pogoste kontrole
Priporoěena preiskovalna metoda 
je 
sigmoidoskopija. Metoda 
je
enostavnejša od koloskopije, manj 
je 
zapletov, obenem pa je 
enako
uspešna pri FAP, saj se polipi pojavljajo po celem širokem črevesu.
Večina strokovnjakov priporoča začetek kontrol Že v zgodnjih
naistniških letih.
2. ProÍilaktični kirurški posegi
odstranitev širokega črevesa 
je 
edina zanesljiva prepreěitev razvĄa
RŠČ. Če se odločimó za ohranitev danke, 
je 
'nujnö 
bblnira nadzirái
zaradi moŽnega razvoja raka danke.
Za odstranitev širokega črevesa se odloěimo, ko pri kontroli
najdemo polipe.
80

3. Kemopreventiva
Mnogö obetajo inhibitorji cox 
?. 
(ciklooksigenaza-2), kj-d.okazano
iňáňisuiejo ńastanek 
ńolipov. 
Neznano ostaja, če zniŽujejo tudi
umrljivosi. Kemopreventiva zato ostaja domena raziskav'
MALIGNIMELANOM
Maligni melanom 
je 
vse pogostejša bolezg'n tudi. pri nas in 
je pogost vzrok smrti
ori lňlaiših. Tudizänivelia'iato ĺ<ot za večino rakov, da ima okoli 10% bolnikov
ä6*ňäiiň" oiułińśxo äńamnezo, 
pĺi 1_2o/o zbolelih 
pa je posledica znanih
mutacij, ki se dedujejo.
Nosilci mutacij so v primerjavi s povprečno ogroŽenimi kar S0-krat bolj ogroŽeni
za maligni melanom.
Molekularna 
genetika
Doslej so odkrili 2 gena, ki povzroěata maligni melanom'
Prvije GDKN2A, ki leŽi na 9p21. Kodira dva proteina, p'l6 in p14, ki sta ključna
za iadzor celične rasti in oälitve. Mutacije ńa omenjénem 
genu so odkrili 
pri
żoJďrĺ a*ĺin, v katerih so zboleli vsái triie člani. Posledice mutacij gena
c-orŇżÁ-sđ lgodnje zbolevanje (pov[reóno v 34. letu starosti), multipli
melanomi, 
pogośtejsi rak trebušne slinavke'
Drugije 
gen CDK4, ki leŽi na 12 kromosomu. To mutacijo so doslej odkrili le pri
treh druŽinah.
Za ostalih 60_80% druŽin z dednim melanomom vzroka še ne poznamo. Junija
żđoĺ śo óqavili vznemirljivo odkritje mutacij.e gena BRAF., 
{i 
naj bj bile
oňóo"óřnđ Řír za zŕg i seh'melanomov; na potrđ iteÝ teg a bo potrebno vsekakor
počakati.
lndikacije za testiranje:
- 
vsaj dva zbolela sorodnika v prvem kolenu,
multipli melanomi,
maligni melanom 
primlajšem od 10 let.
Genetsko testiranje
Pri iskanju mutacij gena CDKN2A uporabljamo sekvencioniranje 
celotne DNA
vseh treh eksonov.
Ukrepi 
pri nosilcih mutacij
Pogoste kontrole in takojšnja kirurška ekci_zija sumljivih znamenj 
je 
trenutno
edňa strategija 
preprečeVańja dednega malignega melanoma'
Samopregledovanje enkrat na mesec.
Kliniěni pregled z dermatoskopijo na 6 mesecev.
81

Rezultati na Ol
po jynija leta2002 smo na olsvetovali í2 osebam, vsem je 
bila odvzeta kriza
test.in prienidrużinismo 
našli mutacijo pritreh 
njenih elańih; dva od teh sta żä
zbolela.
92?.9"., 
ki izp'olnjujejo.pogoje 
7a 
genetsko 
svetovanje, napotite na onkotoški
inŠtltut, v ambulanto doc. dr' Marka Hočevarja, dr. med.
Viri in Iiteratura
Hodgson sV_and Maher ER, ed.: A practicalguide 
to Human cancer genetics, 2th ed,
cambridge, Cambridge universĺty pŕess, 199š.
Mahowald MB et al, ed, Geneŕlbs in the clinic, St. Louis, Mosby, lnc., 2001.
Solomon 
9l-l' ľl'q_!ľ'l' 
Burt RW, Current status of genetic testing for colorectal cancer
susceptibility,16 (2), str. 161-171, Oncotogy (Hunti-ngt), 2OOZ. 
'
Plujg. 
H, Bignell GR, Cox c' pĘplgns P, Edkins S., Clegg S et al, Mutations of the
BRAF gene in human cancer,417'(6892), str. 949-95ł, ruaiüre, z)soi,z
Ang P,..Garb^er JE, Genetic susceptibility for breast cancer-risk assessĺnenŕ and
counseling,28 (4):, str. 419*433, Seńin ońcol 
' 
2oo1.
Spletna stran National Cancer lnstitute.
82