RBx(oMBINAI{TNI HUlvĺAM ERITRoPoIETIN ZA ZDRAVIJENJE AI{EMUE RAKAVTH BOLNIKOV Borut Šnbuc, Ianja ocvirk Eritropoetin je glikoproteinski hormon, ki ga uvrščanrtl med citokine. Devetdeset odstotkov humanega eritropoietina nastane v celicah, ki so nameščene v peritubularnem intersticiju ledvične skorje. Deset odst otkov ga nastane v hepatocitih, Kupfferjevih celicah v jetrih, v makľofagih in eritroidnih celicah v kostnem mozgu. niazliai, ki povzroči izločanje eritropoietina, je hipoksija tkiva, v kateľem nastaja eritropoietin. Je rastni in transfonnacijski dejavnik za rdeče knrne celice. Poveča mitotsko aktivnost matičnih ce|ic za rdeče kĺvne celice in njihovo transformacijo v proeritroblaste. Najpomembnejši vzľok za zmanjśano nastajanje eritropoietina so ledvične bolezni, kĺonična vnętna stanja in maligne bolezni. Zaradi zmanjšanega nastajanja eńtropoietina je motena oziĺoma zmanjšana eritropoeza in nastane anemija. od anemij pri kĺoničnih boleznih je poleg anemije zaradi pomanjkanj a žs|eza najbolj pogosta anemija pń rakavih boleznih. Za nastanęk anemije je najpomembnejše zmanjšano nastajanje eritrocitov v kostnem mozgu. Na to vpliva več dejavnikov: 1'. motnja v sproščanju uskladiščenega železa, 2. zmanjšano nastajanje eritropoietina ali zmanjšana občutljivost matičnih celic na eritropoetin in 3. učinek citokinov na eritropoezo. Značilnosti anemije pri kroničnih boleznih so: Povprečni volumen eritrocitov in povprečna količina hemoglobina v eritrocitih sta normalna, le redko znižana, železo v serumu in nasičenost transferina Sta znižana, feritin je povišan, eritropoietin pa zn7źan ali normalen. Nasbv avtoĘev: de. dr mt Šufuą dr. med, mag. Janja ocl:úą dr. med, onblaíki inštittlt Ljubljału 35 Zadnje klinične raziskave so pokazale, da s humanim rekońbinantnim eritropoietinom (EPO-R) lahko uspešno zdravimo anemijo pri rakavih bolnikih. V Sloveniji poznamo dva tipa EPO-R: Eprex, ki ga izdeluje firma Cilag-Jansen, in Epomzx, ki ga izdeluje firma Lek, v sodelovanju s firmo Elanex' Za sedaj sta zdravili registrirani |e za zdraavljenje kronične anemije pri boleznih ledvic. EPO-R je setavljen iz enojne polipeptidne verige, ta pa je sestavljena iz 165 aminokislin. Cistost EPO-R je 98Vo. Pri subkutanem ali intravenskem dajanju EPO-R ugotovimo najvišjo koncentracio v plazmi po 5 do 24 urah. V plazmi ga lahko ugotovimo 24 ur po intravenskem in 4 dni po subkutanem dajanju. Kje in kako se učinkoĺina presnavlja, ni poznano. Le male količine dane učinkovine se izločijo z źol'čem in sečem. Ker še ni dokazano, da se EPO-R ne izloča z mlekom, ga doječim materam ne dajemo Odraslim običajno pričnemo dajati EPO-R v dozi 50 do 100 IE/kg telesne teŽe, trikrat tedensko. Dozo znižamo, če se hematokĺit po dveh ali osmih tednih zviša za več, kot 30vo. Doziranje je individualno. Ceprav je rast hematokĺita odvisna od doze EPO_R, po dozi, višji od 300 IE/kg telesne teŽe, dani trikĺať tedensko, niso ugotovili povišĄa hematokrita. Maksimalna doza ni določena. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo v dozi, višji od 1500 IE/kg telesne teŹe, triktat tedensko, niso opazili neposrednih stranskih učinkov. V mnogih kliničnih raziskavah so ugotovili, da z EPO-R učinkovito zdravimo anemije, nastale pri kroničnih ledvičnih okvarah in med diďiznim zdravljenjem. tako zdravljenim bolnikom se zaradi izboljšanja hematokrita oz. anemije izboljšajo kakovost ävłenją aerobna zmožnost, tek in spolne funkcije, laže prenašajo mra4 poveča se rast nohtov in las. 36 -1 Pred kratkim so ugotovili, da imajo bolniki pred odvzemom Wvi za avtotransfuzijo statistično značilno višji nivo hemoglobina, če so pĺed tem vsaj en teden dobivali EPO-R. Opisani so primeri učinkovitega zdravljenja porfiľije kutane tarde. Pri 200 nedonošenčkih so v dvojno slepi raziskavi ugotovili, da EPo- R zviša število retikulocitov in hematokrit in zmanjša potrebo po transfuzijah. Zarudi uspešnih načinov zdravljenja ob uporabi novih zÄravil se življenjska doba rakavih bolnikov daljša. Anemija je pri rakavih bolnikih vse pogostejša. Nastane zaradi boleznis ame ali zaradi zdravljenja. Znano je, da lahko mnoge protitumorske učinkovine (cisplatin) zmanjšajo nasiajanje endogenega eritľopoetina. S transfuzijo koncentriranih eritrocitov lahko anemijo najhitreje popľavimo in s tem izboljšamo kakovost źivljenja bolnikov. Zaradi možnih stranskih učinkov transfuzij dajemo le-te samo hospitaliaziranim bolnikorn. Kakovost bolnikovega življenja se zaradi pogostih hospitalizacij poslabša. Vpliva transfuzije na raka še ne poznamo. Poročajo, da so pri rakavih bolnikih preživetje, število lokalnih recidivov in število infekcij višji pri tistih bolnikih, ki so med operacijo ali po njej prejeli transfuzijo, kot pa pri bolnikih, ki so dobili awotransfuzijo ali transfuzije niso prejeli. Zarudi pogosto zniźanega endogenega eritropoetina pri rakavih bolnikih, bodisi zaĺadi maligne bolezni, ali zarudi stranskih učinkov specifičnega zdravljenja, je EPO-R idelano zdravilo za zdravljenje anemije pri kĺoničnih boleznih Bolniki si ga lahko. dajejo sami, saj je subkutani način najboljši način dajanja. Dajemo ga v dozi 100 do 150 IE/kg telesne teźe, 3-krat tedensko. Če v 14 dneh ne opazimo izboljšanja anemije, se doza poviša na 300 tE/kg telesne teže. Dajanje višjih doz ni smiselno. Zdravljenje traja do izboljšanja hematokrita 37 oz. anemije. Pri 3000 rakavih bolnikih s tumoľji glave in vratu, rakom pljuč, požiralnika, źe|odca, črevesja, jajčnikov ali dojke, s plazmocitomom, limfomi ali Hoĺlgkinovo boleznijo se je po dajanju EPO-R hęmatokrit hormaliziral pń več koÍ 50vo bolnikov. EPO-R je neučinkovit pri zdravljenju anemije, ki nastane zaradi pómanjkanja že|eza', anemije ob vnetnih procesih, zaĺadi tďasemije, mielodisplastičnega sindroma, hemolize, ter pomanjkanje folne kisline in vitamina B'12. EPO-R ne smemo dajati bolnikom z hudo neurejeno arterijsko hipertenzijo in bolnikom, pri kateirh vemo' da so preobčutljivi ná albumine in na druge biološke učinkovine sesalcev. Ne dajemo ga bolnikom s huáimi in hitro nastalimi anemijami. Če p'i bolniľih ugotovimo hiter porast hematokĺita s posledičnim arišanjem knnega pritiska je potrebno dozo zdravila zniźati. Pri bolnikih, ki so na dializi, moramo prvih devetdeset dni zdravljenja z eritropoietinom računati na nevarnost epileptičnih napađov oziroma krčev. Zato tem bolnikom gdsvetujemo vožnjo z áwomobilom in druga nevarna opravila. Bolnikom na dializi moramo dajati večje odmerke antikoagulansov' npr. Heparina, da preprečimo po eritropoietinu bolj pogoste tromboze v arteiijsko-venski fistuli in v umetni ledvici. Včasih se pojavi kĺatkotrajen srbež kože, hujše aleryične in anafilaktične reakcije po EPO-R pa niso opisane. Leta 1992 in 1993 smo v onkološkem inštitutu v Ljubljani v multicentrični, prospektivni klinični raziskávi faze II dajali EPo- R 2]. rakavim bolnikom z anemijo pri kľoničnih boleznih. V skupini je bilo 12 źensk in 9 moških; srednja starost je bila 51 let. 9 bolnikov je imelo napredovali melanom, 3 bolnice rak jajčnikov, 3 rak dojke, 4 rak želodca in 2 rak širokega črevesa. Pri nobenem bolniku ni bila vzrok anemije akutna kľvavitev iz prebavil, pa tudi ne pomanjkanje źe|eza ali folatov. Vsem smo pred zaćetkom zdravaljenja odvzeli serum za kompletno krvno sliko, feritin, źelezo, TIBC in eritropoietin. Pri vseh je bil hemoglobin nižji od 705 glL, serumsko źelezo in TIBC sta bila 38 zn7źana, feritin pa povišan. Vsi so bili zdravljeni po načelih polikemoterapije s cisplatinom. EPO-R smo dajali v dozi 100 IE/kg telesne teže, subkutano, trikrat tedensko. Zdravljenje smo pričeli v bolnišnici, doma so ga nadaljevali bolniki sami. Zdravljenje je pri 14 bolnikih trajalo 4 mesece, pri 4 bolnikih 3 mesece in pri 3 bolnikih 1 meseca. Stranskih učinkov nismo opazili pri nobenem bolniku. Pri vseh bolnikih smo po enem mesecu dajanja ugotovili izboljšanje hematokrita in anemije. Po enem mesecu zdravljenja je bila srednja vrednost hemoglobina I24 gĺL, ob začetku zdravĘenja pa 97glL). Pri 17 bolnikih smo med zdravłenj".m odvzeli kri za določitev serumskega nivoja eritropoietina. Zal še nimamo končnih rezultatov. ZAKIJUCEK Zaradi vse bolj učinkovitega specifičnega onkološkega zdravljenja, bolj agresivnih kemoterapevtskih shem in daljših preživetij je anemija pri rakavih bolnikih vse bolj pogosta. Anemija zmanjšuje kakovost življenja rakavih bolnikov in pogosto predstavlja oviro za specifično onkološko zdravljenje. EPO-R je učinkovito in varno zdravilo za zdravljenje anemije pri kroničnih boleznih, nastalih zaradi maligne bolezni ali specifičnega zdravljenja; zmanjša anemijo in posredno izboljša kakovost življenja bolnikov. Bolniki si ga lahko dajejo sami. Lahko ga dajemo ob specifičnem onkološkem zdravljenju. Ker je EPo_R varno zdravilo in ker zmanjša potrebo po dajanju transfuzij, ga, glede na zađnje rezu|tate kliničnih ľaziskav, danes vse čęšče predpisujemo rakavim bolnikoĺr z anemijo, ki spremlja kĺonične bolezni. 39 LíÍeratura 1. Anon: Erytropoietin. Lancet 1987; I: 7BI-2. 2. Anon Corection of anemia by r-Hu Epo' Monograph of 15 th Intemational Cancer Congres, Hambury, 1990. 3.Cozma G, ed. Abstracts on THIIEPO from the Intemational Society of Hematologł. Cancuru, 1994' 4. Product Informntion. Epogen(R), epoetin alfu. Amgen, Inc, Thousand Oal