i I Farm Vestn 2007; 58: 77-124 IDK 615 CODEN FMVTA, SLO ISSN 0014-8229 armcicevfski Li r i • ¦ STROKOVNO GLASILO SLOVENSKE FARMACIJE • PHARMACEUTIC NAL OF SLOVENIA . Pot do zdravja MaS cilj so zdravi in srecni (iudje. Smo velediogeriio za prodajo zdravil z najširšo ponudbo Izdelkov za humano In veterinarsko medicino v Sloveniji. Odllkuje|o nos hitrost, varnost In zanesljivost. Svoje delo oprauljomo srcno in predano. Prav zaradi lego nom zaupojo Številne lekarne in bolnišnice ler druge zdravstvene in veterinarske ustanove. Zovedamo se. do nom prihodnost ponuja nešteto izzivov. Premagamo jih lahko z nenehnim izpopolnjevanjem. S kakovostnimi storitvami in s Široko izbiro zdravil ter drugih izdelkov borna zaupanje svojih kupcev opravicevali ludi v prihodnje! 01 470 98 00 | www.kernofarmadja.sJ K KEMOFARMACIJA Farmacevtski vestnik STROKOVNO GLASILO SLOVENSKE FARMACIJE • PHARMACEUTICAL JOURNAL OF SLOVENIA ØT. 3 • OKTOBER 2007 • LETNIK 58 Odgovorni urednik Borut Øtrukelj Gostujoœi urednik Aleø Mrhar Œastni glavni urednik Aleø Krbavœiœ Glavna urednica Andrijana Tivadar Uredniøki odbor Tajda Gala Miharija Stanko Gobec Katja Gombaœ Aver Iztok Grabnar Janja Marc Franc Vreœer Izdajateljski svet Stane Srœiœ Mojca Kerec Tatjana Kogovøek Vidmar Mateja Maleøiœ Zofija Vitkoviœ Anamarija Zega Magda Zimic Naslov uredniøtva / Adress of the Editorial Office Slovensko farmacevtsko druøtvo, Dunajska 184a, 1000 Ljubljana, Telefon (01) 569 26 01 Transakcijski raœun pri Novi LB d.d. Ljubljana: 02010-0016686585. Izhaja øestkrat letno Letna naroœnina je 70 EUR Za tuje naroœnike 100 US$ Avtor fotografije na naslovnici, Maj Klemenœiœ Tiska: COLLEGIUM GRAPHICUM Naklada: 3.100 izvodov Farmacevtski vestnik (Pharmaceutical Journal of Slovenia) is published quarterly by the Slovenian Pharmaceutical Society, Subscription rate in inland 70 EUR other countries US$ 100 Farmacevtski vestnik is regulary abstracted in BIOLOGICAL ABSTRACTS, CHEMICAL ABSTRACTS, PHARMACEUTICAL ABSTRACTS, MEDICAL & AROMATIC PLANTS ABSTRACTS AND INBASE / Excerpta Medica Izdajo 3. øtevilke Farmacevtskega vestnika je financirala KEMOFARMACIJA UVODNIK Na okrogli mizi, priprejeni na temo bolezni v starosti, v Baltimorju septembra 2007, so strokovnjaki medicinske genetike razpravljali o predvideni povpreœni æivljenski dobi prebivalcev razvitega sveta v naslednjih sto do dvesto let. Na osnovi dosedanjih izkuøenj in upoøtevaje danaønje stanje znanosti in tehnike na podroœju geriatriœne medicine, so priøli do ekstrapolacijskih podatkov, ki predvidevajo, da bo povpreœna doæiveta starost tistih, ki so danes rojeni, okoli 98 let. Æal pa bo, v kolikor medicina ne bo uspela odkriti novih, specifiœnih uœinkovin oziroma postopkov zdravljenja starostne dementnosti in Alzheimerjeve bolezni, veœ kot polovica tedanjih starostnikov trpelo zaradi bolj ali manj napredovane Alzheimerjeve bolezni. Prav tako priœakujemo pandemijo debelosti, ki bo moœno vplivala na kvaliteto æivljenja. O tem, kaj lahko priœakujemo na podroœju novih uœinkovin za zdravljenje ali lajøanje teæav pri Alzheimerjevi bolezni in debelosti, obøirno opisijeta prva dva pregledna œlanka. Tretji pregledni œlanek avtorja Roka Frlana, mag.farm. in soavtorice prof.dr. Marije Sollner Dolenc pa odkriva problematiko induktorjev citokromov P450, kar je brez dvoma zanimivo glede prve stopnje metabolizma uœinkovin v telesu, po peroralni aplikaciji. Del priœujoœe øtevilke Farmacevtskega Vestnika je tematsko obarvan. Prinaøa prispevke o boleznih øœitnice in o zdravilih za zdravljenje bolezni øœitnice. Problematika je øirøa, kot se zdi na prvi pogled, ker pomanjkanje joda v naravi ni edini vzrok za motnje v delovanju øœitnice. Obstaja namreœ statistiœno znaœilna povezava med boleznimi øœitnice in onesnaæenostjo okolja z organoklorovimi spojinami ter nitriti in nitrati, zelo pomemben dejavnik pa je tudi druæinska obremenjenost posameznikov, predvsem æensk. Tisto, kar oteæuje stanje pa je dejstvo, da ima bolnik obiœajno izraæene le posamezne simptome in znake, kar pomeni, da je øœitniœna bolezen pogosto prikrita, njeno prepoznavanje pa je teæavno. Problematiko zaokroæujejo øtirje prispevki. Dr. Simona Gaberøœek in dr. Katja Zaletel v prvem prispevku obravnavata pristope k prepoznavanju øœitniœne bolezni. Prispevek opozarja lekarniøkega farmacevta na simptome goløe, hipotiroze in hipertiroze, ki jih je potrebno prepoznati med postopkom izdaje zdravil za samozdravljenje. V primeru suma na øœitniœno bolezen je potrebno bolnika poslati k druæinskemu zdravniku oz. tirologu. Zelo pomemben vidik obravnave øœitniœnih bolezni je zdravljenje z radiojodom. Na to opozarja v svojem prispevku dr. Edvard Pirnat, ki v zakljuœku ugotavlja, da je aplikacija radiojoda enostaven, uœinkovit in varen naœin zdravljenja razliœnih oblik hipertiroze ter zmanjøanja velikosti evtirotiœne goløe in da je priœakovati, da bo njegova uporaba tudi v prihodnje naraøœala. To seveda pomeni tudi vzpodbudo za nadaljni razvoj radiofarmacije. Za lekarniøkega farmacevta sta najbolj uporabna zadnja dva prispevka. Mag.farm. Aljaæ Soœan, dr. Tanja Gmeiner Stopar in dr. Sergej Hojkar podajajo natanœen pregled zdravljenja øœitniœnih bolezni z zdravili, vkljuœno z reæimi odmerjanja in osnovnimi farmakod-inamiœnimi in farmakokinetiœnimi podatki, dr. Jurij Trontelj pa je poskrbel za celovit pregled interakcij med zdravili za zdravljenje øœitniœnih bolezni in drugimi zdravili. Ravno ta zadnji prispevek opozarja, da so bolniki s øœitniœnimi boleznimi pogostokrat izpostavljeni polimedikaciji, ker se zaradi teæke prepoznavnosti teh bolezni z zdravili zdravijo samo simptomi. Zato je odgovornost lekarniøkega farmacevta toliko veœja, da polimedikacijo, predvsem z zdravili, ki se izdajajo v lekarni brez recepta, prepreœi, œe pa se zdravila indicirajo ustrezno, pa je potrebno prepreœiti kliniœno pomembne interakcije. Prof dr. Aleø Mrhar Gostujoœi urednik Prof dr. Borut Øtrukelj Odgovorni urednik farm vestn 2007; 58 77 Vsebina Pregledni œlanki - Review articles Sebastjan Reven, Lucija Peterlin Maøiœ Alzheimerjeva bolezen: Nova spoznanja in uœinkovine Alzheimer’s desease: New knowledge and compounds 79 Mojca Lunder Farmakoloøki pristopi pri zdravljenju debelosti I Pharmacological approches for the treatment ob obesity 86 Rok Frlan, Marija Sollner Dolenc Induktorji citokromov P450 Induction of cytochrome P450 92 Tematski pregledni œlanki - Bolezni øœitnice Simona Gaberøœek, Katja Zaletel Kako prepoznati øœitniœno bolezen? 97 Edvard Pirnat Zdravljenje z radiojodom 100 Aljaæ Soœan, Tanja Gmeiner Stopar, Sergej Hojker Farmakoterapija bolezni øœitnice 103 Jurij Trontelj Interakcije zdravil za bolezni øœitnice z drugimi zdravili 106 Novice iz sveta farmacije 114 Osebne vesti 118 Knjiæna obvestila 120 78 farm vestn 2007; 58 Alzheimerjeva bolezen: nova spoznanja in uœinovine Alzheimerjeva bolezen: nova spoznanja in uœinkovine Alzheimer’s disease: New knowledge and compounds Sebastjan Reven, Lucija Peterlin Maøiœ Povzetek: Alzheimerjeva bolezen je ena izmed najbolj pogostih nevrodegenerativnih bolezni (preko 12 milijonov pacientov na svetu). Kliniœno je karakterizirana s progresivnim upadom kognitivnih funkcij, kar se kaæe v oteækoœenem vsakodnevnem æivljenju. Trenutno zdravljenje Alzheimerjeve bolezni temelji na uporabi inhibitorjev acetilholinesteraze, poleg tega prihaja do novih odkritij o vzrokih nastanka te bolezni in poslediœno novih terapij, ki so usmerjene v sam vzrok nastanka bolezni (inhibitorji sekretaz, uœinkovine za zniæevanje holesterola, kelatorji kovinskih ionov, protivnetne uœinkovine, ...). Namen œlanka je pregled trenutno dostopnih terapij za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, s poudarkom tako na zdravilnih uœinkovinah za simptomatsko zdravljenje kot tudi predstavitev novih strategij za usmerjeno tarœno zdravljenje in razvoja novih zdravilnih uœinkovin. Kljuœne besede: alzheimerjeva bolezen, inhibitorji acetilholinesteraze, nevrotransmiterji, beta amiloidni protein, vnetje. Abstract: Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder with over 12 million sufferers worlwide. Clinically, Alzheimer's disease is characterised by progressive cognitive decline associated with impairment in activities of daily living and progressive behavioural disturbances throughout the disease course. Current treatment of AD is based on the use of acetylcholinesterase inhibitors, but also other therapies are becoming available, including those more closely targeted to the pathogenesis of the disease (secretase inhibitors, cholesterol-lowering drugs, metal chelators, anti-inflammatory agents, ...). The aim of this article is to review the available data on the current treatments of AD with emphasis both on the symptomatic drugs available and on the potentially disease modifying strategies that will give rise to the next generation of treatments. Key words: Alzheimer's disease, cholinesterase inhibitors, neurotransmiters, beta-amyloid protein, inflammation. 1 Uvod Alzheimerjeva bolezen je ena izmed najbolj pogostih nevro dege nerativnih bolezni (preko 12 milijonov pacientov na svetu) in predstavlja okrog 70 % vseh oblik demenc. Kliniœno delijo Alzheimerjevo bolezen na obliko z nastopom v zgodnji æivljenjski dobi (45-65 let) in na obliko z nastopom v kasnejøi æivljenjski dobi (po 65 letu). Prva oblika je redka, druga je pogosta zlasti v deæelah, kjer se je podaljøala æivljenjska doba prebivalstva (razviti svet). Prva znamenja bolezni so pozabljivost, neurejenost, nemirnost, motnje v presoji, za razvito bolezen so znaœilni izguba spomina za sveæe dogodke, dezorientiranost v œasu in prostoru, nesposobnost skrbeti zase in globalni upad kognitivnih funkcij (1, 2). Vzroki za nastanek bolezni so øe danes dokaj nepoznani in prav to je posledica, da je veœina danaønjih strategij za zdravljenje usmerjena v odpravljanje simptomov in ne vzrokov Alzheimerjeve bolezni 2 Alzheimerjeva bolezen: spremembe v telesu Alzheimerjeva bolezen je nevrodegenerativno obolenje karakte -rizirano z nepovratno progresivno izgubo spomina, kateremu sledi popolna demenca. Diagnoza bolezni je zelo teæka in se najlaæje potrdi øele pri izvedbi avtopsije, ki razkrije karakteristiœne patoloøke spremembe v morfologiji in histologiji moæganov (1) a) Morfoloøke spremembe moæganov Prve spremembe, ki so jih opazili tekom obdukcij, so bile anatomske spremembe; atrofija moæganskih vijug in zveœanje stranskih ventriklov v frontalnem, temporalnem ter parietalnem reænju moæganske skorje. Druga morfoloøka sprememba so senilne lehe. Leæijo zunajceliœno in vsebujejo amiloid. Ta preteæno vsebuje amiloidni protein beta (APP), protein, ki nastane pri proteolitiœnem razcepu amiloidnega prekurzorskega proteina (APP). V senilni lehi se molekule AP(3 proteina nalagajo v skupke netopnih fibril, kar je posledica spremembe konformacije tega proteina v beta obliko. Leha kaæe sliko vnetne reakcije v æivœnem tkivu, ki povzroœi degeneracijo in odmiranje nevronov, ki so preko dendritov in nevritov v stiku z njimi Amiloidni prekurzorski protein se sintetizira v nevronih in v celicah glije in je glikoziliran membranski protein, ki se preko sekretornih meøiœkov vgradi v plazmalemo, tako da je daljøi N-terminalni konec polipeptidne verige usmerjen iz celice, krajøi C-terminalni pa v celico. V svoji verigi vsebuje odsek, ki ima aminokislinsko sekvenco AP(3 Sebastjan Reven, mag. farm., LEK, farmacevtska druæba d.d., Verovøkova 57, 1000 Ljubljana Doc. dr. Lucija Peterlin Maøiœ mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana farm vestn 2007; 58 79 Pregledni œlanki - Review Articles proteina. Ta nastane s proteolitiœno razgradnjo APP-ja z b oziroma g -sekretazami. Normalno a-sekretaza razgradi APP v celiœni membran sredi odseka, ki vsebuje APb in nastane topni APPs, ki ni amiloidogen in se izloœi iz celice. Nerazgrajeni APP se z endocitozo vrne v notranjost celice in razgradi v endosomih ali lizosomih z delovanjem proteinaz b in g-sekretaz. Pri tem tipu razgradnje nastane APb protein, ki se izloœi iz celice. Aktivnost teh proteinaz uravnajo beljakovine presenilini. Med nevrotoksiœne uœinke APb proteina na æivœne celice spadajo okvara homeostaze citosolnega kalcija, aktivacija kinaze proteina tau, nastajanje radikalov ter indukcija prepisovanja genov, ki vodijo v apoptozo. V moæganih prizadetih bolnikov so opazili tudi nastanek nevrofibrilarnih pentelj. Gre za distrofiœne nevrone, ki vsebujejo vlaknaste snopiœe, katerih glavna sestavina so skupki fosforiliranega proteina tau. Nastajanje nevrofibrilarnih pentelj je posledica œezmernega kopiœenja fosforiliranega proteina tau zaradi zveœane aktivnosti kinaze proteina tau, h kateri prispeva APb protein. V nevronih bolnikov se verige proteina tau sestavijo v parne vijaœne filamente, ki se zdruæujejo v nevrofibrilarne pentlje (v normalnih nevronih protein tau povezuje beljakovino tubulin v nevrotubule) (3). b) Biokemiœne spremembe Povezane so s propadanjem specifiœnih nevronov. Posledica je zniæana koncentracija receptorjev za glutamat v moæganski skorji (propad piramidnih celic) ter upadanje aktivnosti acetilholinacetil-transferaze v Meynertovem jedru, hipokampusu in neokorteksu (propad holinergiœnih nevronov) (3). c) Fukcionalne spremembe Vsa predhodno omenjena prizadeta podroœja so pomembna za normalno delovanje kognitivnih funkcij. Najprej je prizadeto prehajanje kratkotrajnega v trajni spomin zaradi prizadetosti hipokampusa. Odsev obseænih sprememb v moæganski skorji in v ascendentnih projekcijskih sistemih pa je terminalni globalni upad kognitivnih funkcij (3). 3 Zdravljenje Alzheimerjeve bolezni: trenuten status in nove perspektive Glavne nevropatoloøke znaœilnosti Alzheimerjeve bolezni so senilne lehe povezane z amiloidnim proteinom beta (APb), nevrofibrilarne pentlje (NFT) ter propad nevronov v hipokampusu ter Meynartovem jedru. Novejøi terapevtski pristopi k zdravljenju temeljijo na morfoloøkih in biokemiœnih znaœilnostih Alzheimerjeve bolezni (4): ? kompenziranje zmanjøanega delovanja holinergiœnega sistema, ? vpletanje v metabolizem amiloidnega proteina beta (APb), ? zaøœita æivœnih celic pred toksiœnimi metaboliti, ki se tvorijo pri nevrodegenerativnih procesih, ? aktivacija drugih nevrotransmiterskih sistemov, ki neposredno kompenzirajo primanjkljaj holinergiœnih funkcij, ? vpliv na tvorbo nevrofibrilarnih pentelj, ? ter razvoj protivnetnih uœinkovin, ki prepreœujejo propad æivœnih celic. Slika 1: Slika predstavlja glavne patoloøke procese pri Alzheimerjevi bolezni in z njimi povezane terapevtske pristope (5). Figure 1: Figure summarises the main pathological processes and the related therapeutic approaches in AD (5). nhibicija acetilholinesteraz sicer upoœasni razvoj bolezni, a je uœinkovita le v zaœetni fazi bolezni. Vzrok je v tem, da ne gre za izolirano okvaro holinergiœnih projekcij v hipokampusu in v moæganski skorji, ampak tudi za propadanje piramidnih celic (5). a) inhibitorji encima acetilholinesteraze V preteklosti je zdravljenje Alzheimerjeve bolezni temeljilo na nadomestitvi nevrotransmiterjev (holinergiœna hipoteza) (slika 2), Slika 2: Slika predstavlja glavne znaœilnosti holinergiœnega sistema, pomembne za razvoj zdravilnih uœinkovin pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni. AchE=acetilholinesteraza, Ch=holin, H3-HR= H3 podtip histaminskega receptorja, HAChU= sistem privzema holina, M1ChR, M2ChR= dva podtipa muskarinskih receptorjev, N-ChR, nikotinski receptor, NMDA-R=N-metil-D-aspartatni receptor (4). Figure 2: The main targets of cholinomimetic therapy of Alyheimer's disease. Abbrevations: AchE = acetylcholinesterase; Ch = cholin; H3-HR = H3 histamine subtype receptors; HAChU = high affinity choline uptake system; M1ChR, M2ChR = muscarinic subtypes 1 and 2 cholinic receptor; N-ChR = nicotinic receptor; NMDA-R = N-metil-D-aspartate receptor (4). farm vestn 2007; 58 Alzheimerjeva bolezen: nova spoznanja in uœinovine katerih primankljaj v centralni holinergiœni transmisiji je bil povzroœen z degeneracijo bazalnega moæganskega nukleusa. Poleg tega pride tudi do izgube nikotinskih receptorjev, kar prav tako vpliva na proces tvorbe spomina in drugih kognitivnih funkcij (1, 2, 4, 5). Acetilholin se v moæganih hidrolitiœno razgradi zaradi delovanja dveh holinesteraz, acetilholinesteze (AChE) ter butilholinesteraze (BuChE). Øtudije so pokazale, da je pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo aktivnost AChE zmanjøana za pribliæno 70 %, medtem ko je aktivnost drugega tipa holinesteraz butilholinesteraz poveœana za pribliæno 170 % (6). Uœinkovine, ki zavirajo acetilholinesterazo pripomorejo le k izboljøanju spomina pri blagi demenci, ne zaustavijo pa procesa nevrodegeneracije. Prav tako je uœinkovitost inhibitorjev AChE odvisna od integritete presinaptiœnih nevronov, kar pomeni, da bo zmanjøana pri zelo razviti bolezni. Poleg tega je uporaba teh zdravilnih uœinkovin omejena zaradi pojava neæelenih gastrointestinalnih stranskih uœinkov (1, 4, 5, 6). sposobnost prepreœiti tvorbo amiloidnih fibril. V teku je optimizacija uœinkovitosti in aktivnosti teh dvojnih inhibitorjev (9). Slika 3: Prva generacija inhibitorjev acetilholinesteraze (1). Figure 3: First generation of cholinesterase inhibitors (1) FDA (Food and Drug Administration) je v preteklosti odobrila dovoljenje za promet øtirim zdravilnim uœinkovinam z zgoraj omenjenim delovanjem (slika 3) - takrin (1), donezepil (2), rivastigmin (3) ter galantamin (4). V Evropi je registriran le rivastigmin (3) (7). Stranski uœinki zdravljenja z inhibitorji acetilholinesteraznih recep torjev so povezani s holinergiœnimi uœinki, kot so slabost, anoreksija, bruhanje in diareja, ki sœasoma zbledijo (1, 7). Ker pacienti z Alzheimerjevo boleznijo pogosto trpijo tudi za depresijo, se kot terapevtska moænost ponujajo dualni inhibitorji; inhibitorji acetilholinesteraze ter inhibitorji privzema serotonina. Inhibicija slednjih lahko zmanjøa z odmerkom pogojene stranske uœinke acetilholinesteraznih inhibitorjev. Eden izmed predstavnikov te skupine je bil pripravljen s hibridizacijo rivastigmina ter fluoksetina (1). Na osnovi tridimenzionalne strukture encima acetilholinesteraze doloœene z rentgensko kristalografijo, so odkrili periferno anionsko mesto (PAS) ter vsaj øe pet glavnih vezavnih mest: oksianionsko luknjo, estrsko mesto, vezavno mesto za anionski substrat, vezavno mesto za aromate ter acilno vezavno mesto. Izkazalo se je, da se AChE veæe preko perifernega mesta na neamiloidogeno obliko (3-amiloida in inducira pretvorbo v amiloidogeno konformacijo. Slednje pomeni, da AChE pospeøujejo tvorbo amiloidnih fibril, pri œemer se tvori stabilen AChE-APp kompleks (8). V œlankih so poroœali o AChE inhibitorjih piridinskega ter bispiri din -skega tipa (slika 4) (5, 6, 7, 8, 9), ki imajo poleg inhibitorne aktivnosti Slika 4: Strukture uœinkovin piridinskega oziroma bispiridinskega tipa (9). Figure 4: Structures of pyridinium and bispyridinium-type compounds (9) Pomemben pristop k zveœanju delovanja holinerigiœnega sistema je tudi razvoj zdravilnih uœinkovin, ki stimulirajo sintezo in sproøœanje acetilholina (slika 5) (4): • Biokemiœni prekurzorji acetilholina - poveœanje koncentracije prekurzorja ACh-a - holina (gliatilin, 10 ). • Stimulatorji sproœanja acetilholina preko veœih mehanizmov: Inhibicija M-tipa kalijevih kanalov presinaptiœnih holinergiœnih nevronov (linopiridin, 11). Neselektivna inhibicija kanalov reguliranih s Ca2+ Stimulacija sproøœanja acetilholina preko antagonistov H3 histaminskih receptorjev. Ti so lokalizirani na presinaptiœnih koncih histaminskih nevronov v centralnem in perifernem æivœnem sistemu (klobenpropit (12) ter tioperamid (13)). Stimulacija sproøœanja acetilholina preko poveœanja presinaptiœnega prevzema endogenega holina. Ta se tvori zaradi encimske (AChE) razgradnje ACh-a (MKC-231, (14) Slika 5: Strukture uœinkovin, ki vplivajo na sintezo in sproøœanje acetilholina (4). Figure 5: Structures of compounds affecting synthesis and release of Ach (4) farm vestn 2007; 58 81 Pregledni œlanki - Review Articles b) Delni antagonisti NMDA receptorjev Okoli 70 % ekscitatornih sinaps v centralnem æivœnem sistemu je stimuliranih preko glutamata. Sprostitev glutamata iz veziklov presinaptiœnih nevronov se zgodi preko mehanizma odvisnega od kalcijevih ionov. Glutamat deluje na tri tipe ionotropnih receptorjev v postsinaptiœni membrani. Receptorji so bili poimenovani po njihovih agonistih N-metil-D-aspartat (NMDA), alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazol propionska kislina (AMPA) ter kainatni receptorji. NMDA receptorji so v veœini prisotni v nevronih in njihova aktivacija povzroœi pritok Ca2+, ostala dva receptorja pa Na+ ter K+. Dve posebnosti NMDA receptorjev sta od napetosti odvisna blokada z Mg2+ ioni ter nujnost prisotnosti kofaktorja glicina (5). Pri patogenezi, kot je nevrodegenaracija pri Alzheimerjevi bolezn preseæek glutamata vodi v preveliko aktivacijo NMDA receptorjev s poslediœno akumulacijo znotrajceliœnega Ca2+, ki sproæi kaskado dogodkov, katerih rezultat je propad nevrona. Poveœan pritok kalci jevih ionov v citoplazmo povzroœi akumulacijo Ca2+ znotraj mito -hondrija. To vodi v tvorbo reaktivnih dejavnikov, ki zmanjøajo zmoænost celiœne membrane za izloœanje Ca2+. Ko se doseæe dolo œen nivo kalcijevih ionov v mitohodriju, se pore membrane ireverzibilno odprejo. Sledi izloœitev kalcijevih ionov in makro mole kularnih sestavin, ki povzroœijo celiœno smrt. V zaœetku zdravljenje z NMDA antagonisti zaradi stranskih uœinkov (halucinacije, zviøan krvni tlak, anestezija, vznemirjenost), ki so se pojavljali predvsem zaradi interakcij z drugimi receptorji, in vezave na razliœna mesta na NMDA receptorju v primerjavi z glutamatom, ni kazalo posebnega zanimanja. Z razvojem nekompetitivnih NMDA-receptorskih antagonistov, ki se veæejo v isto vezavno mesto kot glutamat, so dosegli æeleni uœinek in odsotnost psihomimetiœnih stranskih uœinkov. Nekompetitivni inhibitor NMDA-receptorjev blokira kanal receptorja in prepreœi prekomeren pritok kalcijevih ionov v celico. Blokada receptorja se ne more izniœiti z viøanjem koncentracije glutamata. (1). Memantin (15) (slika 6) je bil prva uœinkovina registrirana v Veliki Britaniji za zdravljenje zelo razvite Alzheimerjeve bolezni. Je predstavnik nekompetitivnih NMDA antagonistov fenciklidinskega tipa (1, 2, 5) Prviœ je bil sintetiziran leta 1963 kot hipoglikemik z zelo øibkim delovanjem. Øele leta 1972 so odkrili moænost uporabe memantina kot nekompetitivnega antagonista NMDA receptorjev. Œeprav memantin blokira nevrotoksiœnost glutamata, se ne vpleta v njegove fizioloøke uœinke, ki so potrebni za miøljenje in spomin (1). X ¦Cl- ••*> -CH. 15, memantin Slika 6: Molekula memantina (1). Figure 6: Structure of memantine (1). 82 farm vestn 2007; 58 c) Agonisti nikotinskih receptorjev Tekom øtudij se je izkazalo, da neselektivni agonisti nikotinskih receptorjev (tudi nikotin, 16), lahko izboljøajo kognitivne procese tako pri æivalih kot tudi pri ljudeh. Nikotinski receptorji (nAChR) so v moæganih locirani v predelih, ki so povezani z miøljenjem in spominom.V nedavnih raziskavah so priøli do dokaj uœinkovitih selektivnih agonistov, kot je npr. ABT-418 (17) (veæe se na (32 podenoto nAChR), GTS-21(18) (oc7 podenoto), ABT-089 (19) nefiracetam (20), epibatidin (21), TC-1734 (22) ter SIB-1553 (23) (slika 7) (2, 4). Slika 7: Agonisti nikotin-acetilholinskih receptorjev (nAChR)(2). Figure 7: Structures of nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) agonists (2). d) inhibicija encimov P in g sekretaz Ena glavnih znaœilnosti pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo je akumulacija tako imenovanih senilnih leh v poøkodovanih moæganskih nevronih (1). ]—ee»H «FUOnJBAl NA PSCTFOI 17A AF--bdn W#**¥*-W3|Xi* «pri* Slika 8: Model polipeptidne verige APP, vgrajen v fosfolipidno membrano ter proteolitiœno odcepljeni APPs ter APb. Z ¦ so oznaœena mesta toœkovnih mutacij (zamenjave aminokislin) pri treh familiarnih oblikah Alzheimerjeve bolezni (prirejeno po 5). Figure 8: The figure represents the model of polypeptide chain of APP incorporated into the phospholipide membrane and the cleavage products of APPs and Apb. Marked with ¦ are areas of mutations of the familiar forms of AD (3). Alzheimerjeva bolezen: nova spoznanja in uœinovine Glavna sestavina leh je amiloidni protein beta (APb), protein v b konformaciji obdan z distrofiœnimi nevriti, reaktivnimi astrociti ter aktiviranimi mikroglijami. APb protein nastaja kot posledica delovanja dveh encimov (b ter g sekretaz), ki cepita APP ( slika 8)(1, 5). Nastanek APb proteina iz prekurzorja APP je zelo zanimiv kot tarœa zdravljenja, ker je to korak, kjer bi lahko zavirali kaskadni proces nevrodegeneracije. Intracelularno pride do proteolize APP-ja z encimom b-sekretazo, rezultat je nastanek amino-terminalnega dela APb proteina. Sledi zunajceliœna cepitev z g-sekretazo na C-terminalnem delu sekvence tega proteina. Podjetje Eli Lilly je nedavno predstavilo inhibitor encima g-sekretaze, ki v zelo nizkih koncentracijah bistveno zniæa nivo APb proteina v moæganih miøi. Bafilomicin A (24) in njegovi analogi zelo uœinkovito prepreœujejo nastanek APb proteina preko indirektne inhibicije aktivnosti b-sekretaze. Prav tako so ugotovili, da peptid leupeptin (25) stabilizira C-terminalni fragment APb proteina z direktno in indirektno inhibicijo g-sekretaze (slika 9) (4, 10). Slika 9: Inhibitor b-sekretaze bafilomicin A ter -sekretaze leupeptin (4). Figure 9: b-secretase bafilomicin A and -secretaze leupeptin inhibitors (4). e) antioksidanti APb agregati se lahko direktno vmestijo v celiœno membrano in povzroœijo membransko lipidno peroksidacijo. Po vmestitvi v celico agregati poøkodujejo mitohondrijsko membrano, kar vodi v veœjo propustnost elektronov skozi membrano ter tvorbo intracelularnih prostih radikalov. Ti povzroœijo membransko lipidno peroksidacijo in motijo integriteto nevronske membrane. Antioksidanti (a-tokoferol (26), idebenon (27), 6-hidroksimelatonin (28)), predvsem tisti, ki lahko prehajajo celiœno membrano so se izkazali kot uspeøni pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni (slika 10) (1, 4, 5, 7). Slika 10: Strukture uœinkovin z antioksidativnim delovanjem za zdravljenje AD (5). Figure 10: Structures of some anti-oxidants for AD treatment (5) f) Zdravilne uœinkovine, ki prepreœujejo zvitje AP v beta konformacijo - »beta-sheet breakers« APb protein ima zmoænost pretvorbe v netopno beta-konformacijo. Le netopni agregati APb proteina so nevrotoksiœni. S tega vidika bi torej uœinkovine, ki bi upoœasnile oziroma zaustavile agregacijo APb proteina, lahko bile potencialno uporabne pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni. Tekom øtudij so priøli do ugotovitev, da APb fragmenti z aminokislinsko sekvenco 16-20 - KLVFF imajo prav takøno zmoænost. Slabost teh peptidov je njihovo slabo prehajanje hematoencefalne bariere ter neæeleni stranski uœinki, kot so alergiœne reakcije. Razvoj nizko-molekularnih analogov teh peptidov (glikoprotein laminin) je dal boljøe rezultate v smislu prepreœevanja zvitja APb proteina brez pojava stranskih uœinkov (4). g) Kelatorji kovinskih ionov Kovinski ioni kot so Zn2+, Cu2+ ter Fe3+ povzroœijo obarjanje topnega APb proteina. Vsi ti ioni so prisotni v neokorteksu in obenem reagirajo z APb proteinom, pri œemer se tvori vodikov peroksid in povzroœa oksidativne okvare v moæganih. Pomanjkanje teh ionov pomeni raztapljanje senilnih leh. Kliokvinol (29) (slika 11) je hidrofobni Cu/Zn kelator, ki prosto prehaja krvno moægansko bariero in prepreœuje vezavo teh ionov na APb protein (1, 5, 10). Slika 11: Kliokvinol; hidrofobni Cu/Zn kelator (10). Figure 11: Clioquinol; hydrophobic Cu/Zn chelator (10). h) Protitelesa proti APb Pri testiranjih v kliniœni fazi I so se protitelesa proti APb proteinu pokazala kot uspeøna, v kliniœni fazi II pa se pri mnogih pacientih razvil meningoencefalitis in øtudije so bile zaustavljene. Mehanizem delovanja øe ni popolnoma razloæen. Po vsej verjetnosti protitelesa inducirajo fagocitozo amiloidnih leh. Po vstopu v centralno æivœni sistem se pritrdijo na senilne lehe, ki se aktivno fagocitirajo s primarnimi mikroglijami. Monoklonska protitelesa usmerjena proti N-terminalnemu delu APb proteina imajo antiagregatorne lastnosti ter raztapljajo obstojeœe lehe. Poleg tega APb protitelesa tudi spremenijo dinamiœno ravnoteæje tega proteina med centralno æivœnim sistemom ter plazmo in zmanjøajo koncentracijo v moæganih (5, 11, 12) i) Protivnetne uœinkovine Lokalno vnetje kot posledica tvorbe senilnih leh, aktivirane mikroglije reaktivni astrociti ter citokini so glavne znaœilnosti Alzheimerjeve bolezni Kroniœno zdravljenje z nesteroidnimi protivnetnimi uœinkovinami (slika 12) (ibuprofen (30), indometacin (31)) je bistveno zmanjøalo vnetje in koliœin APb proteina v moæganih miøi. Gre za posledico neselektivne inhibicije encimov COX, glavnih dejavnikov v kaskadi sinteze farm vestn 2007; 58 Pregledni œlanki - Review Articles prostaglandinov. Zaradi pojava neæelenih stranskih uœinkov (ulcerogeno delovanje), ki so povezani z dolgotrajnim jemanjem, je razvoj posveœen iskanju uœinkovitih selektivnih inhibitorjev encima ciklooksigenaze 2. Deleæ tega encima, lociranega v neokorteksu ter hipokampusu in odgovornega za regulacijo moæganske simpatiœne funkcije, je poveœan pri razviti Alzheimerjevi bolezni (1, 4, 5, 7, 13). Slika 12: Uœinkovine s protivnetnim delovanjem (4). Figure 12: Anti-inflammatory drugs (4). Rofekoksib (32), registriran za blaæenje simptomov osteoartritisa ter akutne boleœine pri dismenoreji, je trenutno v fazi II kliniœnih raziskav za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. Pokazalo se je namreœ, da so inhibitorji COX-2 sposobni zmanjøati koliœino APb proteina v moæganih. (1, 4, 5, 7, 13). Øe en uœinkovit pristop temelji na stabilizaciji deleæa eikozanoidov v moæganih preko inhibicije 5-lipoksigenaze, encima, katerega ekspresija je ravno tako poveœana pri razviti Alzheimerjevi bolezni. Uœinkovine, ki so se izkazale kot uœinkovite in ne spadajo v skupino NSAID, so (slika 12) (4): ? Dapson (33) - antiinfektivna uœinkovina, ki se uporablja za zdravljenje leproze, lahko zmanjøa vnetje in upoœasni razvoj Alzheimerjeve bolezni ? Prednizon (34), sintezni glukokortikoid, je dehidrogeniran derivat endogenega hormona kortizona in se trenutno uporablja kot protivnetna uœinkovina. ? Kolhicin (35) ima zmoænost prepreœevanja vnetja mikroglij in je trenutno sredi kliniœnih raziskav. j) Uœinkovine, za zniæevanje koncentracije holesterola Alela e3 apolipoteina (APO E) je vpletena v distribucijo holesterola v centralnem æivœnem sistemu in predstavlja pogost lipoprotein v moæganih ter glavni genetski riziœni faktor za pojav Alzheimerjeve bolezni. APO E je povezan z rahlim poveœanjem serumskega holesterola in ima po vsej verjetnosti vpliv na nalaganje amiloidnih fibiril in APb agregacije. Prisotna visoka koncentracija holesterola generira cepitev APP-ja z a-sekretazo, produkt je APb protein, medtem ko nizke koncentracije usmerjajo cepitev z a-sekretazo, kar vodi v nastanek neamiloidogenega produkta. Prav zato statini uœinkovine za zniæevanje holesterola, zniæujejo nivo APb proteina in blokirajo aktivacijo T-celic inducirano z interferonom g, kar zmanjøa vnetje in ima nevroprotektivno delovanje (1, 4, 5, 10, 13). farm vestn 2007; 58 k) Zdravilne uœinkovine, ki stimulirajo nevrotropne uœinke in stabilizirajo celiœno membrano Uœinkovine, predstavljene v nadaljevanju, imajo nevroprotektivno delovanje in lahko stimulirajo kognitivne funkcije. Delujejo preko razliœnih funkcij, v glavnem preko stimulacije nevrotropnih funkcij v centralno æivœnem sistemu (slika 13) (4, 14): ? Propentofilin (36) stabilizira intracelularni deleæ cAMP-ja in cGMP-ja z inhibicijo fosfodiesteraz ter zmanjøa aktivnost mikroglij pri nevrodegenerativnih procesih. Posledica je zmanjøana koliœina radikalov ter endogenih citotoksiœnih faktorjev (citokinov) v moæganih ? Citokolin (37) (citidin 5-disfosfoholin) je endogeni intermediat pri sintezi strukturnih membranskih fosfolipidov in acetilholina v moæganih. Tekom testiranj se je izkazalo, da ima citokolin zmoænost izboljøanja pomnjenja preko nevrotropnih uœinkov. ? Anapsos (izoliran iz droge Filices Polypodium Leucomotos) izboljøa kognitivne funkcije, cerebralno kroæenje krvi pri pacientih s senilno demenco. Slika 13: Uœinkovini z nevrotrofiœnim delovanjem (4). Figure 13: Structures of some compounds with neurotrophic activity (4) 4 Zakljuœek Alternativni pristop inhibitorjem acetilholinesteraz pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni predstavljajo agonisti nikotinskih receptorjev, za katere se predpostavlja, da bi bili uœinkoviti tudi ob velikem pomanjkanju acetilholina. Øtudije z antagonisti NMDA receptorjev so pokazale zadovoljiv uœinek pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni. Predkliniœni rezultati pa kaæejo, da imajo te uœinkovine obenem tudi dodatne zaøœitne lastnosti za nevrone. Ker nevrokemiœni primanjkljaj oziroma neravnovesje ne gre samo na raœun holinergiœnega oziroma glutamatnega sistema, se v prihodnosti lahko priœakuje razvoj uœinkovin z delovanjem na veœ nevrotransmiterskih poteh hkrati za bolj uœinkovito zdravljenje. Kliniœne øtudije so pokazale, da kombinirano zdravljenje z donezepilom ter memantinom izkazuje boljøe uœinke v primerjavi z monoterapijo. Raziskave v svetu so usmerjene v izvor Alzheimerjeve bolezni akumulacijo APb proteina. Zmanjøanje tvorbe tega proteina preko inhibicije b ter g-sekretaz je zdaleœ najbolj obetajoœ pristop, ki pa je øe daleœ od kliniœne uporabe, zaradi pojava stranskih uœinkov. Vzporedno pa potekajo øtevilne raziskave, kjer preizkuøajo uœinkovitost æe uveljavljenih uœinkovin (NSAID ter uœinkovin za zdravljenje hiperholesterolemije) pri prepreœevanju oziroma upoœasnjevanju nastanka bolezni Alzheimerjeva bolezen: nova spoznanja in uœinovine Potrebno pa se je zavedati, da obstaja velika razlika med modeli (celiœne kulture, miøi), na katerih se izvajajo raziskave, in realnim stanjem moæganov prizadetih bolnikov. V prihodnosti je torej glavn izziv raziskav preizkusiti uœinkovitost teh novih uœinkovin tudi na bolnikih 5 Literatura 1. Sonkusare S K, Kaul C L, Ramarao A. Dementia of Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders-memantine, a new hope. Pharmacological Research. 2005; 51: 1-17. 2. Johnson C N, Roland A, Upton N. New syptomatic strategies in Alzheimer's disease. Drug discovery Today. Therapeutic Strategies. 2004; 1: 13-19. 3. Bresjanac M, Bunc M, Œrne-Finderle N, Grubiœ Z, Kamariœ L Kordaø M, Pavlin R, Ribariœ S, Sket D, Sketelj J, Øuput D, Zorec R, Æivin M. Izbrana poglavja iz patoloøke fiziologije. Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta. Ljubljana. 2001 4. Bachurin S O. Medicinal Chemistry Approaches for the treatment and prevention of Alzheimer's disease. Medicinal Research Reviews. 2003; 23: 48 - 88. 5. Scarpini E, Scheltens P, Feldman H. Treatment of Alzheimer's disease: current status and new perspectives. The Lancet Neurol. 2003; 2: 539 -547. 6. Ellis J M. Cholinesterase inhibitors in the treatment of dementia. JAOA. 2005; 105: 145 - 158. 7. Tariot P N, Federoff H J. Current treatment for alzheimer disease and future prospects. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2003; 17: 105 - 113. 8. Alonso D, Dorronsoor I, Rubio L, Munoz P, Palomero G E, Del Monte M, Bidon-Chanal A, Orozco M, Luque F J, Castro A, Medina M, Martinez A. Donezepil-tacrine hybrid related derivatives as new dual binding site inhibitors of AChE. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2005.13: 6588-6597. 9. Kapkova P, Akptuzun V, Frey P, Erciyas E, Holzgrabe U. Search for dual function inhibitors for Alzheimers's disease. Synthesis and biological activity of acetylcholinesterase inhibitors of pyridinium-type and their A beta fibiril formation inhibition capacity. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2005. 10. Helmuth L. New Alzheimer's Tratments that may ease the mind Science. 2002; 297: 1260 - 1262. 11. McGeer P, McGeer E. Is there a future for vaccination as a treatment for Alzheimer's disease?. Neurobiology of aging. 2003; 24: 391 - 395. 12. Hirschfield G M, Hawkins P N. Amyloidosis: new strategies for treatment. The international Journal of Biochemistry&Cell Biology. 2003; 35: 1608 - 1613. 13. Dominguez D. I, De Strooper B. Novel therapeutic strategies provide the real test fo the amyloid hypothesis of Alzheimer's disease. Trends in Pharmacological Sciences. 2002; 23: 324 -330. 14. Neve L R, McPhie L D. The cell cycle as a therapeutic target for Alzheimer's disease. Pharmacology&Therapeutics. 2005: 2-15. 15. Alzheimer's Association; www.alz.org. Accessed January 2006 16. The Rubins; www.therubins.com/aging. Accessed January 2006 farm vestn 2007; 58 Pregledni œlanki - Review Articles Farmakoloøki pristopi pri zdravljenju debelosti I Pharmacological approaches for the treatment of obesity I Mojca Lunder Povzetek: Debelost je vedno bolj razøirjen in resen zdravstveni problem. Zaradi kroniœno pozitivne energijske bilance pride do kopiœenja odveœnega maøœobnega tkiva in zveœanja telesne mase. Œeprav æe dolgo poznamo nevarne posledice debelosti, je øele v zadnjem œasu naraslo zanimanje za zdravljenje le-te kot osnovnega vzroka. V regulacijo telesne mase so vpleteni tako centralni kot periferni mehanizmi Farmacevtske uœinkovine lahko tako delujejo na razliœnih nivojih: ojaœajo periferne aferentne signale, vplivajo na centralne mehanizme, vpletene v regulacijo vnosa hrane in porabo energije, ter neposredno poveœajo porabo energije in oksidacijo maøœob. Œlanek obravnava potencialne tarœe za zdravljenje debelosti v centralnem æivœevju, preko katerih bi z zmanjøanjem apetita zmanjøali vnos hrane. Kljuœne besede: debelost, farmakoterapija, ciljne molekule Abstract: Obesity is a common, serious and growing health problem. It is a condition associated with the accumulation of excessive body fat resulting from chronic imbalance of energy whereby the intake of energy exceeds the expenditure. Although it has long been associated with serious health issues, it has only recently been regarded as a disease in the sense of being a specific target for pharmacological therapy. Body weight is regulated by both central and peripheral mechanisms. Pharmaceutical agents may intervene at different levels i.e. reinforce the afferent signals from the periphery, target central pathways involved in regulation of food intake and energy expenditure, and increase peripheral energy expenditure and fat oxidation directly. This review focuses on potential targets for the treatment of obesity in central nervous system, which control appetite and food intake. Keywords: obesity, pharmacotherapy, drug targets 1 Uvod Kompleksni biokemijski procesi, povezani z regulacijo telesne mase in razvojem debelosti, nudijo obilo moænosti pri iskanju tarœnih mest in farmakoloøkih pristopov. V prvem delu se bomo najprej dotaknili vpraøanj, ali je debelost dejansko bolezen, kakøne so trenutne moænosti za terapijo in katere poti so primerne za farmakoloøko intervencijo. Prikazali bomo naœine zmanjøanja apetita z delovanjem v centralnem æivœevju in poslediœno zmanjøanja vnosa hrane. 2 Ali je debelost bolezen? To vpraøanje zadnje desetletje moœno razvnema strokovno in laiœno javnost po vsem svetu. Z vidika prizadetega posameznika z zveœano telesno teæo in pa stroøkov javnega zdravstva, povezanih s posledicami debelosti, gotovo gre za kroniœno bolezen. Kot bolezen jo obravnava tudi Svetovna zdravstvena organizacija (WHO). Debelost je posledica dolgotrajno poruøenega energetskega ravnovesja. Ravnovesje med vnosom in porabo energije doloœa koliœino zalog v telesu. Dolgoroœno poveœan vnos energije v primerjavi s porabo vodi do hipertrofije in hiperplazije maøœobnih celic, kar je edinstven znak debelosti. Temu sledijo øe druga metaboliœna neravnovesja, ki vodijo v øtevilne z debelostjo povezane bolezni (1). V zaœetku enaindvajsetega stoletja je debelost æe v takønem razmahu da Svetovna zdravstvena organizacija govori o pandemiji in uvrøœa to metaboliœno bolezen med prvih deset svetovnih zdravstvenih problemov (3, 4). Stopnjo debelosti merimo z indeksom telesne mase (ITM), ki ga izraœunamo kot razmerje med telesno maso (v kg) in kvadratom telesne viøine (v metrih). Zadnje epidemioloøke raziskave ocenjujejo, da je 1,1 milijarde (17 %) ljudi po vsem svetu preseglo idealno telesno maso (ITM > 25). Statistika za Zdruæene Dræave pa ocenjuje, da je 65 % odraslih ljudi (~ 127 milijonov) z zveœano telesno maso (ITM 25 - 30) in debelih (ITM > 30) ter da je veœ kot 300000 smrti na leto posledica debelosti in zaradi debelosti nastalih bolezenskih zapletov (5). Porast debelosti pa ni problem omejen na razvite dræave, temu trendu dobro sledijo tudi dræave v razvoju, predvsem v urbanih srediøœih (6, 5). K nedavnemu porastu debelosti sta doprinesla æivljenjski slog, ki zahteva malo fiziœne aktivnosti, in okolje kaloriœnih preseækov (7). Ne gre pa pozabiti tudi na koncept evolucijsko pomembnega »varœnega genotipa«, ki je odgovoren za uœinkovit vnos in izkoristek hrane. Tak genotip igra pomembno vlogo za preæivetje v okolju, kjer hrana ni stalno dosegljiva, v kombinaciji s preseæki sodobnega sveta pa je postal celo økodljiv (4) Mojca Lunder, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana 86 farm vestn 2007; 58 Farmakoloøki pristopi pri zdravljenju debelosti I Preglednica 1: Posledice debelosti (2). Table 1: Consequences of obesity (2). Z debelostjo povezani zdravstveni zapleti in bolezni kardiovaskularni sistem hipertenzija, kongestivna kardiomiopatija, varikozne æile, pljuœna embolija, koronarna bolezen æivœni sistem moæganska kap, intrakranialna idiopatska hipertenzija, parestetiœna meralgija respiratorni sistem dispnea, obstruktivna apnea, sindrom hipoventilacije, astma, pickwickovski sindrom miøiœno-skeletni sistem negibljivost, degenerativni osteoartritis, boleœine v hrbtu koæa strije, venska staza spodnjih okonœin, limfni edem, celulit, intertrigozni dermatitis, karbunkel, akantoza nigricans, koæna znamenja gastrointestinalni trakt gastro-ezofagealni refluks, nealkoholni steatohepatitis, holelitiaza, kila, rak debelega œrevesa urogenitalni trakt inkontinenca, glomerulopatija, rak dojke, materniœni rak endokrini sistem metaboliœni sindrom, diabetes tipa 2, dislipidemija, hiperandogenemija pri æenskah policistiœni sindrom jajœnikov, dismenoreja, neplodnost, komplikacije v noseœnosti hipogonadizem pri moøkih duøevno stanje depresija, majhna samozavest, zmanjøana kakovost æivljenja Prevladuje torej prepriœanje, da debelost ni samo slabo zdravstveno stanje, ki predstavlja tveganje za razvoj drugih bolezni, temveœ kompleksna bolezen z raznovrstno etiologijo, patofiziologijo in spremljajoœimi boleznimi. Je posledica vplivov okolja, genskih nepravilnosti in predispozicije ter ima znaœilen nabor znakov in simptomov z doloœenimi anatomskimi spremembami (8). 3 Trenutno dostopne terapije Ustaljeno zdravljenje øe zmeraj temelji na kaloriœni restrikciji in zveœani telesni aktivnosti (9). Enostavna strategija, ki pa se pri marsikom zaradi razliœnih vzrokov znova in znova izkaæe za neuspeøno (4). Bariatriœna kirurgija je zaradi precejønjega tveganja zadnja moænost øele pri zelo hudi debelosti (ITM > 40), ki ogroæa æivljenje (9). Farmakoloøki pristopi, ki so trenutno na voljo, so precej omejeni in le delno uœinkoviti. FDA je do sedaj za dolgoroœno zdravljenje debelosti odobrila le dve uœinkovini: orlistat in sibutramin (5). Orlistat je uœinkovina, ki zavira pankreasno lipazo, kar zmanjøa razgradnjo in absorpcijo maøœob v tankem œrevesu (4, 12). Æal se pri pribliæno 20 % bolnikov pojavijo nesprejemljivi neæeleni uœinki (5), kot so krœi, diareja in fekalna inkontinenca. Kliniœne raziskave so pokazale, da ob soœasni dieti skupina, ki jemlje tudi orlistat, izgubi le 2 do 3 % telesne mase veœ kot primerjalna skupina, ki ne jemlje orlistata (4). Sibutramin je zaviralec privzema serotonina in noradrenalina, deluje kot antidepresiv in vpliva predvsem na zmanjøanje obœutka lakote, deloma pa vpliva tudi na poveœanje termogeneze (11). Telesna masa se zmanjøa v prvih 6 mesecih in se jo lahko vzdræuje vsaj 2 leti (12). Vendar se pri bolnikih pojavita zviøan krvni tlak in poveœana srœna frekvenca, zato je kontraindiciran pri hipertenziji, koronarni bolezni, srœnih aritmijah, kongestivni srœni odpovedi in miokardnem infarktu (2). Uœinkovine, ki jih uporabljamo v kliniœni praksi, imajo torej precejønje omejitve. Farmakoloøko zdravljenje debelosti ima za seboj precej neuspeønih in za bolnike nevarnih poskusov, od amfetaminov do kombinacije fenfluramin-fentermina in deksfenfluramina, ki so povezani s hudimi neæelenimi uœinki in celo smrtnimi primeri (4). 4 Kaj je na vidiku? Vedno boljøe poznavanje biokemijskih procesov, povezanih z regulacijo telesne mase (slika 1) in razvojem debelosti, ki se je zaœelo z odkritjem leptina in leptinskega receptorja, je sproæilo novo obdobje raziskav potencialnih tarœ (10). Izjemen porast debelosti v zadnjih dveh desetletjih, ki dosega razseænosti epidemije, vedno resnejøe dojemanje tveganja za nastanek sekundarnih bolezni in vedno boljøe poznavanje regulatornih mehanizmov telesne mase pa so spodbudili tudi zanimanje farmacevtske industrije. Terapevtski cilj je doseœi in vzdræevati negativno energijsko bilanco, kar lahko s farmakoloøkega vidika doseæemo na øtiri naœine: 1. Z zmanjøanjem vnosa hrane oziroma zmanjøanjem apetita s sredstvi, ki zmanjøajo obœutek lakote in poveœajo obœutek sitosti posredno ali neposredno delujejo na centralno æivœevje in olajøajo sodelovanje pri kaloriœni restrikciji. V to skupino sodi sibutramin 2. Z zmanjøanjem absorpcije maøœob oziroma vnosa energije preko perifernega, gastrointestinalnega mehanizma. Na ta naœin deluje orlistat. 3. S poveœanjem porabe energije preko vpliva na termogenezo (brez poveœane fiziœne aktivnosti). 4. S stimulacijo mobilizacije maøœob in z zmanjøanjem mase adipoznega tkiva preko perifernega delovanja na adipocite in farm vestn 2007; 58 87 Pregledni œlanki - Review Articles 4. S stimulacijo mobilizacije maøœob in z zmanjøanjem mase adipoznega tkiva preko perifernega delovanja na adipocite in sintezo trigliceridov. Po tem principu lahko razdelimo tudi potencialne terapevtske tarœe in uœinkovine v razvoju. Pomembno se je zavedati, da lahko delovanje uœinkovine iz kateregakoli razreda hitro izniœimo s poveœanim vnosom hrane ali z zmanjøanjem fiziœne aktivnosti (13). 5 Supresorji apetita oziroma zaviralci vnosa hrane: 5.1 Spojine z delovanjem na nevrotrasmitorne sisteme in ionske kanale Bupropiron je aminoketon, ki je øibek zaviralec privzema noradrenalina, serotonina in dopamina. Deluje kot antidepresiv, uporabljamo ga tudi pri odvajanju od kajenja. V kliniœnih raziskavah se je pokazalo, da pride pri bolnikih z depresijo ali brez nje do zmanjøanja telesne mase (14, 15). Uœinki med posameznimi bolniki nihajo in zdravljenje debelosti øe ni med indikacijami Topiramat uporabljamo kot antiepileptik. Deluje na natrijeve in kalcijeve kanale æivœnih celic, poveœa pretok skozi ionske kanale GABA in blokira glutamatne receptorje. V øestmeseœnih kliniœnih preizkuøanjih je priølo v testni skupini do zmanjøanja telesne mase v primerjavi s skupino, ki je jemala placebo (16). Pokazal se je kot uœinkovit pri kompulzivnem prenajedanju (17). Neæeleni uœinki vkljuœujejo kognitivne disfunkcije in veœinoma prehodne parestezije. Zonisamid je ravno tako antiepileptik, ki blokira natrijeve in kalcijeve kanale, ima serotoninergiœno in dopaminergiœno delovanje. V manjøi raziskavi, ki je trajala 16 tednov in zajela 60 ljudi, je v kombinaciji s hipokaloriœno dieto dosegel boljøe rezultate pri zmanjøevanju telesne mase v primerjavi s placebom. (18) Preko endokanabinoidnega sistema, ki je povezan z metabolizmom in apetitom, lahko vplivamo na øtevilne nevrotransmitorne sisteme v centralnem æivœevju (glutamat, GABA in glicin, noradrenalin serotonin, acetilholin in nevropeptide). Rimonabant je prvi selektivn blokator kanabinoidnih receptorjev 1 (CB1). Od øtevilnih uœinkovin, ki so trenutno v razvoju za zdravljenje debelosti, je edini, ki je uspeøno zakljuœil III. fazo kliniœnega preizkuøanja. Ugodno vpliva na energijsko bilanco, vnos hrane, metabolizem glukoze in maøœob ter na telesno maso. Najpogostejøi neæeleni uœinki so slabost, vrtoglavica, diareja in spremembe razpoloæenja z znaki depresije (19). 5.2 Nevropeptidi in periferni peptidi Leptin je hormon, ki nastaja v adipocitih, iz krvnega obtoka prehaja hematoencefalno bariero (HEB). Veæe se na leptinske receptorje, preko katerih stimulira kaskado JAK/STAT in posreduje svoje delovanje v centralni æivœni sistem (CÆS). Za nadzor kaloriœne bilance organizma je pomemben hipotalamus, ki preko delovanja na endokrini sistem centralnega æivœevja, avtonomno æivœevje in sproøœanje hormonov, vpliva na vnos hrane in porabo energije. Zmanjøana aktivnost leptina v CÆS preko teh treh poti povzroœi pozitivno energijsko bilanco in s tem zveœanje telesne mase. Funkcija leptina je regulacija mase adipoznega tkiva. S poveœanjem maøœobnih zalog, se njegova koncentracija poveœa, kar naj bi preko hipotalamusa sproæilo zmanjøan vnos in poveœano porabo energije. Koncentracija leptina res korelira s koliœino maøœobnega tkiva, vendar negativna povratna zanka pri æe razviti debelosti ne deluje. Vzrok je lahko neodzivnost na leptin ali druge okoliøœine, ki preglasijo uœinke leptina. Logiœna reøitev, vnos eksogenega leptina ali leptinskih analogov ne doseæe priœakovanih rezultatov (20). Kljub temu se iskanje na podroœju leptinskih analogov oziroma agonistov, ki bi poveœali aktivnost leptinskega receptorja, pa tudi promotorjev leptina, ki poveœajo periferno ekspresijo leptina, øe ni ustavilo. Zelo veliko obetajo uœinkovine, ki zmanjøajo neodzivnost na leptin. Eden od pristopov je tudi izboljøanje prehoda skozi hematoencefalno bariero (HEB), vendar pa trenutno øe ni popolnoma jasno, kako leptin prehaja HEB (2). Podobne uœinke kot leptin izzove tudi aksokin (ang. axokine), rekombinantna oblika ciliarnega nevrotropnega dejavnika (CNTF), ki so ga preizkuøali za zdravljenje amiotrofne lateralne skleroze, bolezni motoriœnih nevronov. Pri testiranju je imela uœinkovina le majhno nevroprotektivno delovanje, priølo pa je do zmanjøanja telesne mase bolnikov. Pri kasnejøih raziskavah so ugotovili, da imata CNTF in leptin skupni postreceptorski mehanizem. Vendar uœinkovitost pri zmanjøevanju telesne mase ni boljøa od obstojeœih farmakoterapevtskih moænosti, uporaba pa je omejena tudi zarad nastanka protiteles (21). Pankreasni hormon inzulin podobno kot leptin s pomoœjo transportnega sistem prehaja HEB, se veæe na receptorje v hipotalamiœnih jedrih in med drugim regulira vnos hrane in telesno maso. Podobno kot pri leptinu tudi koncentracija inzulina v krvi korelira s koliœino maøœobnega tkiva. Spojine, ki poveœajo obœutljivost na inzulin in s tem izboljøajo metabolizem glukoze, hkrati pa zmanjøajo plazemsko koncentracijo inzulina, bi se lahko izkazale za zelo uœinkovite pri zdravljenju debelosti, posebej pri bolnikih z diabetesom tipa 2 ali inzulinsko rezistenco. Takøno delovanje ima antidiabetik metformin, ki ima neodvisno od delovanja na glikemijo ugoden vpliv na presnovo lipidov in ga pogosto povezujejo tudi z zmanjøanjem telesne mase pri bolnikih (2). Delovanje leptina se kaæe tudi preko drugih sistemov v hipotalamusu (slika 1). Najpomembnejøi so sistem nevropeptida Y (ang nevropeptide Y - NPY) in sistem agoutiju sorodnega peptida (ang agouti related peptide - AgRP), ki delujeta oreksigeno (stimulirata apetit), ter sistem proopiomelanokortina (ang. proopiomelanocortin -POMC) in sistem s kokainom in amfetaminom reguliranega transkripta (ang. cocaine and amphetamine regulated transcript - CART), ki delujeta anoreksigeno (zavirata apetit). Poveœana aktivnost leptina deaktivira prva dva sistema in aktivira druga dva, posledice so zmanjøana apetit in vnos hrane ter poveœana poraba energije. Zaviranje poti NPY in AgRP ali stimulacija poti POMC in CART bi lahko preko zmanjøanega apetita privedla do negativne energijske bilance (2). NPY nastaja v hipotalamusu in je najpogostejøi nevropeptid v moæganih sesalcev. Opisanih je øest z G-proteinom sklopljenih receptorjev. Za regulacijo vnosa hrane in porabe energije sta najpomembnejøa Y1 in Y5. Preizkuøanja s strukturno raznolikimi farm vestn 2007; 58 antagonisti receptorjev Y1 in Y5 potekajo za zdaj øe na æivalskih modelih debelosti, kar pa ni neposredno prenosljivo na uœinkovitost pri œloveku (22). Kljub temu so omenjeni receptorji med najbolj obetavnimi tarœami za zdravljenje debelosti. Hipotalamiœni peptid AgRP nastaja v hipotalamusu in je endogen antagonist melanokortinskih (MC) receptorjev. Receptorji MC3 in MC4 se nahajajo le v moæganih. Stimulacija receptorja MC4 zmanjøa apetit in vnos hrane. Mutacije tega receptorja botrujejo 0,5 do 5,8 % primerov hude debelosti. AgRP torej z vezavo na receptor MC4 prepreœi delovanje a-melanocit-stimulirajoœega hormona (a-MSH), kar povzroœi naraøœanje telesne mase. Pri glodalcih (mutirani vrsti agouti), ki imajo poveœano izraæanje AgRP, pa povzroœi tudi poveœano rumeno pigmentacijo koæuha, zaradi blokiranega nastajanja melanina (23). a-MSH nastane s cepitvijo POMC, ki nastaja, ko POMC nevrone v arkuatnem jedru stimulira leptin ali insulin. POMC nastane tudi ob delovanju drugih hipotalamiœnih hormonov, nevrotransmitrov in nevropeptidov, ne nastaja pa v stanju negativne kaloriœne bilance. Antagonisti AgRP, agonisti receptorja MC4, analogi a-MSH in promotorji POMC so moæni pristopi iskanja uœinkovine za zdravljenje debelosti v tem sistemu CART je nevropeptid, ki zavre vnos hrane, œe ga injiciramo v CÆS. Receptorja, preko katerega deluje, øe niso odkrili. Pomembni nevropeptidi, ki vplivajo na telesno maso so øe galanin, oreksin in melanin koncentrirajoœi hormon (MCH). Poveœana ekspresija MCH pri miøih sproæi nastanek debelosti, medtem ko pomanjkanje receptorja MCHR1, na katerega se veæe, povzroœi odpornost na oreksigene uœinke MCH in s tem nizko telesno maso (24). Oreksina A in B nastaneta iz istega prekurzorja in se z razliœnimi afinitetami veæeta na receptorja OX1 in OX2. Oreksini sicer stimulirajo vnos hrane, vpleteni pa so predvsem v regulacijo budnosti in spanja (25). Miøi brez gena za prekurzor oreksina ali gena za receptor OX2 kaæejo znake narkolepsije. Galanin in galaninu podoben peptid (ang. galanin like peptide -GALP) v centralnem æivœevju sodelujeta pri regulaciji porabe energije, vnosu hrane in reprodukciji. Injiciranje galanina v paraventrikularno jedro podgan povzroœi zmanjøanje oksidacije lipidov miøicah in poveœano shranjevanje v adipoznem tkivu (26). Antagonisti receptorjev, na katere se veæeta, so tako zanimiva tarœa (27) Pozornost sta pritegnila øe dva peptida, kortikoliberin (ang corticotropin releasing factor - CRF), ki se veæe predvsem na receptorje CRF1, in sorodni urokortin, ki se veæe predvsem na receptorje CRF2. Oba peptida zavreta vnos hrane in pospeøujeta termogenezo, vendar kot del hipotalamo-hipofizne osi delujeta tudi na øtevilne druge fizioloøke in vedenjske odzive. Uporabnosti mimetikov teh peptidov za zdravljenje debelosti øe niso potrdili. Adiponektin je hormon (protein), ki ga tvorijo adipociti. Njegova koncentracija je pri zveœani telesni masi, ateroskerozi in inzulinski rezistenci zmanjøana, kar kaæe na pomembno vlogo v etiopatogenezi teh bolezni. Raziskave pri glodalcih so pokazale, da pride pri vnosu adiponektina do poveœane odzivnosti na inzulin, antiaterogenega in pristopi pri zdravljenju debelosti I Slika 1: Regulacija hranjenja je kompleksen proces, ki ga nadzorujejo razliœni hormoni. Koncentracija leptina in inzulina v krvnem obtoku korelira s koliœino maøœobnega tkiva. Z zaviranjem nevronov, ki sproøœajo NPY (ang nevropeptide Y) in AgRP (ang. agouti related peptide) in aktivacijo POMC (ang. proopiomelanocortin) nevronov v arkuatnem jedru hipotalamusa zavirata apetit. NPY in AgRP stimulirata hranjenje in POMC zavira hranjenje preko delovanja na druge nevrone. Aktivacija nevronov NPY/AgRP, ki jo lahko povzroœi med drugim tudi hormon GIT grelin, zavre aktivnost POMC nevronov. Tehtnica se prevesi na stran vnosa hrane. Protein YY (PYY) je hormon, ki se postprandialno izloœa iz intestinalnih celic in preko zmanjøanja aktivnosti NPY in poveœanja aktivnosti POMC sistema, okrepi obœutek sitosti. Delno deluje avtoinhibitorno, preko NPY receptorjev Y2R ( 28). Figure 1: Appetite control is a complex process. Leptin and insulin circulate in the blood at concentration proportionate to body-fat mass. They decrease appetite by inhibiting neurons that produce the molecules NPY (nevropeptide Y) and AgRP (agouti related peptide), while stimulating POMC (proopiomelanocortin) neurons in the arcuate-nucleus region of the hypothalamus. NPY and AgRP stimulate eating and POMC inhibits eating, via other neurons. Activation of NPY/AgRP-expressing neurons inhibits POMC neurons. The gastric hormone ghrelin stimulates appetite by activating the NPY/AgRP-expressing neurons. Protein YY (PYY) released from the colon inhibits these neurons and thereby decreases appetite in part through the avtoinhibitory NPY receptor Y2R (28). farm vestn 2007; 58 Pregledni œlanki - Review Articles protivnetnega delovanja, hkrati pa tudi do zmanjøanja telesne mase. Tako utegne biti nadomeøœanje adiponektina zanimiv pristop pri preventivi ali zdravljenju debelosti, inzulinske rezistence in diabetesa tipa 2, kar bo seveda potrebno potrditi s kliniœnimi raziskavami (29). Adiponektin pa ne vpliva samo na vnos hrane, poveœal naj bi tudi porabo energije, œesar pri œloveku øe niso potrdili (30). Vnos hrane je odvisen tudi od nevrogenih in hormonskih dejavnikov gastrointestinalnega trakta (GIT). Najbolj obetavne tarœe so tako holecistokinin (ang. Cholecystokinin - CCK), glukagonu podoben peptid 1 (ang. glucagone-like peptide 1 - GLP1), protein YY (PYY) in grelin (ang. ghrelin). Holecistokinin nastaja v æolœniku, pankreasu in æelodcu ter se koncentrira v tankem œrevesu. Sproøœa se kot odziv na maøœobe v hrani in regulira kontrakcijo æolœnika, eksokrino sekrecijo pankreasa, praznjenje æelodca in motilititeto GIT. Preko centralnega delovanja poveœa obœutek sitosti in zmanjøa apetit. Veæe se na dve vrsti receptorjev, CCK1, ki so v GIT, in CCK2, ki so v moæganih. Agonisti teh receptorjev tako zavrejo praznjenje æelodca in poveœajo obœutek sitosti preko vagalnih aferentnih signalov in s tem prekinejo vnos hrane (31). Glukagonu soroden peptid 1 (ang. glucagon-like peptide 1 - GLP1) je peptidni hormon prebavnega trakta, ki zavira praznjenje æelodca in sproøœanje glukagona, stimulira sekrecijo inzulina, poveœa obœutljivost za inzulin, stabilizira nivo glukoze pri bolnikih z diabetesom in poveœa obœutek sitosti. Analogi GLP1 so zanimive uœinkovine za zdravljenje diabetesa in hkrati sredstva za hujøanje, sam GLP1 pa zaradi hitre razgradnje ni primeren. Iz sline kuøœarja gila (Heloderma suspectum) so izolirali moœan analog eksendin-4 (ang. exendin-4) ali eksenatid (ang. exenatide), trenutno v uporabi za terapijo diabetesa (32). Derivat GLP1 s podaljøanim delovanjem je tudi liraglutid (ang. liraglutide), ki je v fazi kliniœnega preizkuøanja. Raziskave potekajo tudi na zaviralcih encima dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4), ki razgradi GLP1 in s tem prekine njegovo delovanje (33). Protein YY (PYY) je hormon, ki se postprandialno izloœa iz intestinalnih celic in preko zmanjøanja aktivnosti NPY in poveœanja aktivnosti sistema POMC okrepi obœutek sitosti. Pri debelih ljudeh je koncentracija PYY zmanjøana. 90-minutna infuzija tega hormona pri ljudeh zmanjøa 24-urni vnos hrane ne glede na indeks telesne mase. Terapevtski cilj je v tem primeru poveœanje aktivnosti PYY, kar lahko doseæemo z analogi PYY, eksogeno administracijo PYY ali s poveœanjem endogenega sproøœanja iz GIT (34). Grelin je peptidni hormon, ki je endogeni ligand receptorja za izloœanje rastnega hormona. Pri zmanjøanju vnosa hrane se izloœanje tega hormona pri ljudeh in æivalih poveœa, kar sproæi hranjenje. Deluje preko aktivacije nevronov NPY/AgRP. Visoka plazemska koncentracija grelina, ki spremlja genetsko motnjo Prader-Wilijev sindrom, je vzrok za kroniœen obœutek lakote in s tem povezan razvoj debelosti (35). Grelin je delno odgovoren za æeljo po hrani, ki nastane pri daljøi kaloriœni restrikciji. Antagonisti grelina bi lahko bili zelo uspeøno pomoæno sredstvo pri zdravljenju debelosti, saj bi zmanjøali ali ublaæili poveœan apetit, ki je posledica zmanjøanega vnosa hrane pri dietah (36). 90 farm vestn 2007; 58 Amilin je peptid, ki ga izloœajo beta celice pankreasa. Zmanjøa vnos hrane preko centralnega in perifernega mehanizma in posredno preko zmanjøanja praznjenja æelodca. Pramlintid je sintezni analog za subkutani vnos, ki ga æe uporabljamo za zdravljenje diabetesa tipa 1 in 2, raziskujejo pa tudi njegov vpliv na telesno maso (37,38,39). 6 Reference 1. Ravussin E, Bouchard C. Human genomics and obesity: finding appropriate drug targets. Eur J Pharmacol 2000; 410(2-3): 131-145. 2. Bays HE. Current and investigational antiobesity agents and obesity therapeutic treatment targets. Obes Res 2004; 12(8): 1197-211 3. Prentice AM. The emerging epidemic of obesity in developing countries. Int J Epidemiol 2006; 35(1): 93-9. 4. Wasan KM, Looije NA. Emerging pharmacological approaches to the treatment of obesity. J Pharm Pharm Sci 2005; 8(2): 259-71 5. Melnikova I, Wages D. Anti-obesity therapies. Nat Rev Drug Discov 2006; 5(5): 369-70. 6. Dove A. Biotech weighs up the options in obesity. Nat Biotechnol 2001; 19(1): 25-8. 7. Zolotukhin S. Gene therapy for obesity. Expert Opin Biol Ther 2005; 5(3): 347-57. 8. Conway B, Rene A. Obesity as a disease: no lightweight matter. Obes Rev 2004; 5(3): 145-51 9. Fernandez-Lopez JA, Remesar X, Foz M et al. Pharmacological approaches for the treatment of obesity. Drugs 2002; 62(6): 915-44. 10. Jandacek RJ, Woods SC. Pharmaceutical approaches to the treatment of obesity. Drug Discov Today 2004; 9(20): 874-80. 11. Connoley IP, Liu YL, Frost I et al. Thermogenic effects of sibutramine and its metabolites. Br J Pharmacol 1999; 126(6): 1487-95. 12. Wirth A, Krause J. Long-term weight loss with sibutramine: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 286(11): 1331-9. 13. Campfield LA, Smith FJ. Leptin and other appetite suppressants. In: Hofbauer KG, Keller U, Boss O. Pharmacotherapy of obesity. CRC Press, 2004: 321-344. 14. Jain AK, Kaplan RA, Gadde KM et al. Bupropion SR vs. placebo for weight loss in obese patients with depressive symptoms. Obes Res 2002; 10(10): 1049-56. 15. Anderson JW, Greenway FL, Fujioka K et al. Bupropion SR enhances weight loss: a 48-week double-blind, placebo-controlled trial. Obes Res 2002; 10(7): 633-41 16. Bray GA, Hollander P, Klein S et al. A 6-month randomized placebo-controlled, dose-ranging trial of topiramate for weight loss in obesity. Obes Res 2003; 11(6): 722-33. 17. McElroy SL, Arnold LM, Shapira NA et al. Topiramate in the treatment of binge eating disorder associated with obesity: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 2003; 160(2): 255-61 18. Gadde KM, Franciscy DM, Wagner HR 2nd et al. Zonisamide for weight loss in obese adults: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289(14): 1820-5. 19. Gelfand EV, Cannon CP. Rimonabant: a selective blocker of the cannabinoid CB1 receptors for the management of obesity, Farmakoloøki pristopi pri zdravljenju debelosti I smoking cessation and cardiometabolic risk factors. Expert Opin Investig Drugs 2006; 15(3): 307-15. 20. Mantzoros CS, Flier JS. Editorial: leptin as a therapeutic agent-trials and tribulations. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(11): 4000-2. 21. Ettinger MP, Littlejohn TW, Schwartz SL et al. Recombinant variant of ciliary neurotrophic factor for weight loss in obese adults: a randomized, dose-ranging study. JAMA 2003; 289(14): 1826-32. 22. Parker E, Van Heek M, Stamford A. Neuropeptide Y receptors as targets for anti-obesity drug development: perspective and current status. Eur J Pharmacol 2002; 440(2-3): 173-87. 23. Wilczynski AM, Joseph CG, Haskell-Luevano C. Current trends in the structure-activity relationship studies of the endogenous agouti-related protein (AGRP) melanocortin receptor antagonist. Med Res Rev 2005; 25(5): 545-56. 24. Marsh DJ, Weingarth DT, Novi DE et al. Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99(5): 3240-5. 25. Burdakov D, Alexopoulos H. Metabolic state signalling through central hypocretin/orexin neurons. J Cell Mol Med 2005; 9(4): 795-803. 26. Yun R, Dourmashkin JT, Hill J et al. PVN galanin increases fat storage and promotes obesity by causing muscle to utilize carbohydrate more than fat. Peptides 2005; 26(11): 2265-73. 27. Konkel MJ, Lagu B, Boteju LW et al. 3-arylimino-2-indolones are potent and selective galanin GAL3 receptor antagonists. J Med Chem 2006; 49(13): 3757-8. 28. Schwartz MW, Morton GJ. Obesity: keeping hunger at bay. Nature 2002; 418(6898):595-7. 29. Haluzik M. Adiponectin and its potential in the treatment of obesity, diabetes and insulin resistance. Curr Opin Investig Drugs 2005; 6(10): 988-93. 30. Wolf G. Adiponectin: a regulator of energy homeostasis. Nutr Rev 2003; 61(8): 290-2. 31. Szewczyk JR, Laudeman C CCK1R agonists: a promising target for the pharmacological treatment of obesity. Curr Top Med Chem 2003; 3(8): 837-54. 32. Mack CM, Moore CX, Jodka CM et al. Antiobesity action of peripheral exenatide (exendin-4) in rodents: effects on food intake, body weight, metabolic status and side-effect measures. Int J Obes (Lond) 2006; [Epub ahead of print] 33. Gallwitz B. Therapies for the treatment of type 2 diabetes mellitus based on incretin action. Minerva Endocrinol 2006; 31(2): 133-47. 34. Renshaw D, Batterham RL. Peptide YY: a potential therapy for obesity. Curr Drug Targets 2005; 6(2): 171-9. 35. Cummings DE, Clement K, Purnell JQ et al. Elevated plasma ghrelin levels in Prader Willi syndrome. Nat Med 2002;8(7):643-4. 36. Williams DL, Cummings DE. Regulation of ghrelin in physiologic and pathophysiologic states. J Nutr 2005; 135(5): 1320-5. 37. Reda TK, Geliebter A, Pi-Sunyer FX. Amylin, food intake, and obesity. Obes Res 2002; 10(10): 1087-91 38. Want L. Use of pramlintide: the patient's perspective. Diabetes Educ 2006; 32 (3):111-118. 39. Halford JC. Obesity drugs in clinical development. Curr Opin nvestig Drugs 2006; 7(4): 312-8. farm vestn 2007; 58 Pregledni œlanki - Review Articles Induktorji citokromov P450 Induction of cytochrome P450 Rok Frlan, Marija Sollner Dolenc Povzetek: Oksidacija je ena najpomembnejøih reakcij v metabolizmu ksenobiotikov. V oksido-reduktivne procese je v I. fazi metaboliœnih pretvorb vkljuœen citokromski encimski sistem, ki kot svoje substrate prepozna tako endogene, kot tudi eksogene snovi. Vsako poveœanje koncentracije posamezne izoforme citokromov ali pa njeno zmanjøanje zato bistveno prispevata k metabolizmu endogeno prisotnih snovi ter ksenobiotikov ter tako tudi zdravilnih uœinkovin. Poznavanje vpliva samih ksenobiotikov na avtoindukcijo in indukcijo posameznih izoform citokromov je zato zelo pomembno. V prispevku so prikazani najpomembnejøi induktorji posameznih izoform citokromov, mehanizmi, kako indukcija poteka ter pomembnost poznavanja tovrstnih interakcij med zdravilnimi uœinkovinami Kljuœne besede: citokromi, induktorji citokromov, interakcije med uœinkovinami, biotransformacija Abstract: Oxidation is the most important process in the biotransformation of xenobiotics. Cytochromes catalyze some of these oxido-reductive processes in the I. phase of metabolic transformations of endogenous and exogenous substances. Any increase or decrease in the concentration of cytochrome isoforms therefore has a major impact on the metabolism of endogenous substances, xenobiotics and drugs. The understanding that xenobiotics can have influence on autoinduction and induction of specific cytochrome isoforms is therefore crucial. The article discusses the most important inducers of each cytochrome isoform, the mechanism of induction and the importance of knowledge for drug interactions. Keywords: Cytochromes, cytochrome inducers, drug interactions, biotransformation 1 Uvod Ljudje smo v procesu evolucije razvili zelo zapleten sistem za izrabo ali odstranjevanje tujih kemiœnih snovi (ksenobiotikov) iz telesa, saj lete predstavljajo v odvisnosti od vnesenega odmerka tudi potencialno nevarnost za œloveøki organizem. V telo vnesene zdravilne uœinkovine, lahko hlapna topila, cigaretni dim, etanol, toksin rastlinskega izvora in pesticidi v hrani so ksenobiotiki, ki so lahko organizmu nevarni. Metabolizem oziroma biotransformacija je mehanizem odstranjevanja ksenobiotikov iz telesa, ki vkljuœuje reakcije prve faze (oksidacije, redukcije, hidrolize) in reakcije druge faze, kjer se æe obstojeœe funkcionalne skupine ali na novo tvorjene v reakcijah prve faze konjugirajo z razliœnimi polarnimi molekulami (ocetna kislina, æveplova(VI) kislina, glukuronska kislina, glicin idr.). Reakcije prve in druge faze najveœkrat potekajo vzporedno. Veœina biotransformacijskih produktov je manj toksiœnih od spojne, vnesene v telo. Nekateri med njimi pa se vseeno pretvorijo v bolj reaktivne produkte, ki lahko reagirajo s pomembnimi makromolekulami, kot so DNA in/ali proteini in tako vplivajo na celiœne funkcije (1). 2 Citokromi Oksidacija je verjetno najbolj pogosta reakcija biotransformacije ksenobiotikov. Reakcije oksidacije katalizirajo tudi monooksigenaze, ki se nahajajo na endoplazmatskem retikulumu ali na notranj membrani mitohondrijev jeter in prebavnega trakta, v manjøih koliœinah pa tudi v skoraj vseh drugih ekstrahepatiœnih tkivih (predvsem pljuœa, ledvice in moægani) in jih imenujemo citokromi P450 (CYP450) (2). Pribliæno 90 % pretvorb prve faze biotransformacije katalizirajo ravno citokromi (3). CYP450 aktivirajo molekularni kisik za oksidacijo razliœnih endogenih snovi (steroidi maøœobne kisline, prostaglandini, æolœne kisline) in ksenobiotikov (zdravilne uœinkovine, insekticidi, kancerogeni, rastlinski toksini onesnaæila idr.). Katalizirajo veœ kot 40 razliœnih tipov reakcij in so prisotni v veœini æivih organizmov (4). O biokemiœnih lastnostih, izoformah in polimorfizmih citokromov smo podrobneje pisali v eni od prejønjih øtevilk Farmacevtskega vestnika (5). 3 Pomen induktorjev citokromov Znano je, da lahko mnoge zdravilne uœinkovine in ostali ksenobiotiki preko spremenjenega delovanja citokromov pomembno vplivajo na farmakokinetiœni profil uœinkovin. Modulatorje citokromov lahko razdelimo na inhibitorje in induktorje. Inhibitorji zmanjøajo presnovo uœinkovine z neposredno inhibicijo izoforme citokromov, s katero se omenjena uœinkovina metabolizira, medtem ko induktorji posredno poveœajo metabolizem uœinkovine z vplivom na veœjo sintezo oziroma zmanjøano razgradnjo encimov (6). Modulacija delovanja encimskih sistemov predstavlja pomemben faktor v interpretaciji uœinkov kroniœne toksiœnosti, mutageneze, karcinogeneze in razliœnih interakcij med zdravilnimi uœinkovinami. Interakcije med zdravilnimi uœinkovinami niso samo zdravstveni problem, ampak predstavljajo tudi veliko finanœno izgubo za farmacevtske druæbe. V izogib temu FDA pri registraciji novih uœinkovin zahteva identifikacijo specifiœne presnovne poti in opis vpliva nove uœinkovine na presnovne encime. Rok Frlan, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana Izr. prof. dr. Marija Sollner Dolenc, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana 92 farm vestn 2007; 58 Induktorji citokromov P450 Mnoge farmacevtske druæbe zato vkljuœijo in vitro testiranja moænih interakcij v telesu æe v zgodnjih fazah razvoja zdravilnih uœinkovin (7). Fenomen indukcije te druæine encimov je evolucijsko zelo pomemben, saj mnoge spojine pospeøijo lasten metabolizem (zaradi indukcije encimov), kar naj bi bilo evolucijsko pogojeno z odstranjevanjem endogenih in eksogenih snovi iz telesa (8). Znaœilnost vseh citokromov je namreœ nizka bazalna ekspresija v primeru odsotnosti substrata in visok nivo ekspresije po vstopu substrata v telo. Predvsem za izoforme CYP1A, CYP2B, CYP2C/H, CYP3A in CYP4A je znaœilna visoka inducibilnost ob prisotnosti substratov. Kljub temu pa avtoindukcija lastnega metabolizma ni znaœilna za vse uœinkovine. Fenitoin, npr., inducira CYP3A4, vendar se metabolizira z izoformama CYP2C9/10 (9). Posledica indukcije je zato velikokrat zmanjøana jakost delovanja induktorja ali ostalih zdravilnih uœinkovin oziroma njihova neaktivnost. Obstajajo pa tudi mnoge izjeme, saj imajo lahko metaboliti veœjo jakost delovanja ali so bolj toksiœni od izhodne spojine (8). Indukcija mnogokrat pospeøi pretvorbo prokancerogenov v kancerogene, npr. pri policikliœnih aromatih v cigaretnem dimu, halogeniranih ogljikovodikih, insekticidih itd. (10). Økodljivi uœinki indukcije se kaæejo tudi preko poveœanega nastajanja reaktivnih kisikovih zvrsti zaradi napak v encimskem ciklusu, kar lahko vpliva na signalne poti v celici in na ostale celiœne funkcije. Pogostnost nastajanja prej omenjenih snovi se razlikuje med posameznimi izoformami citokromov, najpogosteje je v te procese vpletena izoforma CYP2E1 (11) nduktorji citokromov poveœujejo tudi oksidativno pretvorbo endogenih snovi, npr. hidroksiliranje androgenov, estrogenov, glukokortikoidov, vitamina D in bilirubina. Tako kajenje pri æenskah pred menopavzo povzroœa hitrejøi metabolizem estrogenov zaradi indukcije izoforme CYP1A1, kar povezujejo s poveœanim tveganjem za osteoporozo v zgodnji menopavzi. Iz istega razloga se lahko zmanjøa uœinkovitost hormonske nadomestne terapije pri kadilkah v menopavzi (12, 13). Zaœetek in konec indukcije sta odvisna predvsem od razpolovnega œasa uœinkovin. Fenobarbital ima razpolovni œas 53-118 ur in øele po enem tednu pride do zadostne akumulacije uœinkovine za indukcijo encimskega sistema, medtem ko rifampin inducira encim v 1-3 dneh. Sproøœeni citokromi so aktivni 2-12 dni, kar pomeni, da je pri fenobarbitalu stopnja, ki doloœa konec indukcije, kumulacija in eliminacija fenobarbitala, medtem ko je pri rifampinu ta faktor æivljenjska doba encima (14). nduktorji pa ne vplivajo samo na regulacijo metabolizma ksenobiotikov in endogenih snovi, temveœ povzroœajo vrsto drugih uœinkov, kot so poveœana oziroma zmanjøana transkripcija øtevilnih genov in proliferacija gladkega endoplazmatskega retikuluma. Øtevilni preostali uœinki indukcije so prikazani na sliki 1 (15, 16). Znaœilno je, da se uœinkovine, ki so induktorji citokromov, navadno predpisujejo v visokih odmerkih 500-1000 mg/dan in da je poveœana koncentracija posameznih izoform premosorazmerna velikosti odmerka (17). Induktorji za razliko od inhibitorjev ne vplivajo neposredno na citokrome temveœ posredno preko vezave na znotrajceliœne receptorje. Nastali kompleksi ksenobiotik-receptor se nato v jedru veæejo na specifiœne dele DNA, kar povzroœi poveœano transkripcijo mRNA za doloœeno izoformo citokroma (18). Ker je vezava na receptor reverzibilna, se poveœana ekspresija za posamezeno izoformo vrne na homeostazni nivo po prenehanju jemanja agonistov za prej omenjene receptorje (14). Poznamo veœ razliœnih receptorjev za indukcijo razliœnih vrst citokromov, ki so predstavljeni v preglednici 1. V njej so navedeni tudi endogeni in eksogeni ligandi, ki te receptorje aktivirajo. Veœina receptorjev je specifiœnih za posamezno izoformo, œeprav obstajajo tudi izjeme (HNF-4 - Hepatic nuclear factor-4). Najbolj znan receptorji so AhR(Aryl hydrocarbon receptor), CAR (Constitutive androstane receptor) in PXR (Pregnane X receptor) (), ki jih bomo podrobneje predstavili v nadaljevanju. Slika 1:. Uœinki indukcije citokromskega encimskega sistema. Figure 1: Effects of cytochrome enzymatic system induction. Najveœji nabor informacij glede mehanizma indukcije citokromov je znaœilen za CYP1A, kjer indukcija poteka preko vezave na AhR nduktor se po vstopu v celico veæe na AhR, ki je normalno prisoten v citosolu kot heterodimerni komples s proteinom Hsp90. Po vezavi iganda se Hsp90 sprosti, kompleks AhR-ligand pa difundira v jedro, kjer se veæe na promotor za CYP1A1/2 (8). Najbolj znani induktorji, ki delujejo preko vezave na AhR, so hetero- in policikliœni aromatski ogljikovodiki (PAH) v cigaretnem dimu in prepeœenem mesu, nekatere snovi v rastlinah iz druæine Brassicaceae (brokoli, zelje, brstiœni ohrovt) ter tudi dioksin. Posledica indukcije je poveœanje koliœine izoform CYP1A1 in CYP1A2 v pljuœih, jetrih, tankem œrevesu in placenti (23). PAH iz cigaretnega dima tudi do 3-kratno poveœajo koliœino izoforme CYP1A2, kar vodi do poveœanega oœistka nekaterih substratov CYP1/2, npr. teofilina, antidepresivov (amitriptilin klomipramin, fluvoksamin), nevroleptikov (klorpromazin in haloperidol) ter nekaterih anksiolitikov (diazepam in klordiazepoksid). PAH v prepeœenem mesu poveœajo lastno pretvorbo v kancerogene produkte, kar lahko vodi v veœje tveganje za nastanek rakavih obolenj farm vestn 2007; 58 93 Pregledni œlanki - Review Articles Preglednica : Jedrni receptorji v regulaciji ekspresije CYP (9, 16, 18-22). Table 1: Nuclear receptors in CYP expression regulation (9, 16, 18-22). CYP Receptor Endogeni ligand Eksogeni ligandi 1 AhR Bilirubin Nekatere snovi v tobaku, kriænicah in prepeœenem mesu, klotrimazol, omeprazol, PAH, fenitoin, psoralen 2A HNF-4 Ni znan Karbamazepin, barbiturati 2B CAR Androstani Barbiturati, mefenitoin, fenitoin, rifampin (estrogen, progesteron æolœne kisline) 2C RAR Retinojska kislina Retinoidi, fenitoin, rifampin, barbiturati, troglitazon, pioglitazon in roziglitazon 2D HNF-4 Ni znan Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, primidon, etanol, rifampin, ritonavir, hiperforin (øentjanæevka) 2E Ni znan endogeni ketoni, Etanol, izoniazid, piridin, aceton maøœobne kisline, retinol 3A PXR, GR Pregnani, progesteron, Rifampicin, deksametazon, tokoferol, paklitaksel, hiperforin, indinavir, rifampin, glukokortikoidi, karbamazepin, fenitoin, rifabutin, rifampin, toglitazon, barbiturati, klotrimazol, æolœne kisline eritromicin, glukokortikoidi, grizeofulvin, lanzoprazol, omeprazol, fenitoin pioglitazon in roziglitazon 4 PPAR Maøœobne kisline Klofibrat predvsem kolorektalnega raka. Podoben uœinek imajo PAH v cigaretnem dimu, kjer se iz istega vzroka poveœa moænost za nastanek raka na pljuœih (23). CAR je receptor, ki je vezan v heterodimer z retinojskim X receptorjem (RXR) v citoplazmi. Fenobarbital in rifampicin aktivirata CAR in s tem inducirata svoj lastni metabolizem. Po vezavi liganda se kompleks translocira v jedro, kjer aktivira ciljne gene. PXR je receptor, ki se v nasprotju s CAR nahaja v jedru in ima nizko bazalno aktivnost ter je, ravno tako kot CAR, visoko induciran s fenobarbitalom in drugimi derivati barbiturne kisline. Predvsem je izraæen v jetrih in tankem œrevesu, deloma pa tudi v pljuœih in ledvicah (24). Nanj se veæejo strukturno nesorodni induktorji CYP3A4 (makrolidni antibiotiki, inhibitorji proteaz, statini, antimikotiki, nekateri naravni steroidi, sintezni glukokortikoidi, zaviralci kalcijevih kanalœkov, antidiabetiœne uœinkovine, nekatere protitumorne uœinkovine, fenobarbital in sorodne spojine). Ker se dobra tretjina uœinkovin metabolizira prav s to izoformo, ima indukcija le-te velik vpliv na farmakoterapijo. Poleg tega PXR po vsej verjetnosti uravnava homeostazo steroidov, saj so njegovi endogeni ligandi C21 steroidi, kortikosteroidi in estrogen. Receptorji CAR in PXR pa nimajo pomena samo pri regulaciji CYP450, ampak tudi pri regulaciji ekspresije encimov druge faze metaboliœnih pretvorb (UDP-glukuroniltransferaza, dehidroepiandrosteron sulfo -transferaza, hidroksisteroid sulfotransferaza, glutation S-transferaza), zato imajo mnogi induktorji citokromov uœinek tudi na encime faze II (9). 94 farm vestn 2007; 58 ndukcija CYP2E1 poteka preko stabilizacije ali poveœane sinteze mRNA. Znaœilno je, da so ligandi majhne molekule, kot so endogeni ketoni, maøœobne kisline, retinol, industrijska topila (bromobenzen viniliden klorid), zdravilne uœinkovine (enfluran, izoniazid fenilbutazon, paracetamol), etanol ter kokain (25). CYP2E1 aktivira nekatere pogosto uporabljene uœinkovine do toksiœnih metabolitov (npr. paracetamol). Etanol je substrat in induktor CYP2E1, kar pomeni da inducira svoj lastni metabolizem. Alkoholiki zato kaæejo poveœano CYP2E1 aktivnost. To je tudi vzrok, zakaj se biotransformacija nekaterih uœinkovin (fenobarbitala, tolbutamida, fenitoina), ki se metabolizirajo s to izoformo, lahko moœno poveœa pri alkoholikih Vendar pa etanol deluje tudi kot inhibitor celotnega mikrosomskega sistema, kar je opazno predvsem pri akutnih zastrupitvah z etanolom. Glavni mehanizem inhibicije naj bi bilo tekmovanje za vezavo v aktivno mesto CYP450, deloma pa prihaja tudi do poveœanega nastajanja NADH ob oksidaciji etanola, ki nato inhibira cikel citronske kisline in poslediœno do zmanjøanja koncentracije nekaterih intermediatov potrebnih za sintezo citosolnega NADPH. Zaradi inhibicije CYP2E1 in sinergistiœnega delovanja v CÆS se lahko uœinek zdravilnih uœinkovin z delovanjem na CÆS (fenobarbital) pri akutnih zastrupitvah z etanolom moœno poveœa. Spremembe v metabolizmu uœinkovin pri alkoholikih so lahko tudi posledica drugih faktorjev, npr. podhranjenosti, in dodatkov v alkoholnih pijaœah. Pri alkoholikih je zato prilagajanje terapije bolj problematiœno kot pri nealkoholikih. Tudi pri zdravljenih alkoholikih se lahko povpreœni terapevtski odmerki nekaterih uœinkovin moœno razlikujejo od povpreœnih terapevtskih odmerkov nealkoholikov. Znano je, da so lahko razpolovni œasi varfarina, tolbutamida in difenilhidantoina tudi po nekaj tednih øe vedno zmanjøani do 50%. Ker biotransformacija preko CYP2E1 sproøœa veliko reaktivnih kisikovih zvrsti, lahko indukcija vodi v oksi -dativni stres in poslediœno v hepatotoksiœnost in/ali kancerogenezo (26). Kot vidimo, ima lahko indukcija citokromskega sistema økodljiv vpliv na œloveøko telo ali na zdravljenje z doloœenimi uœinkovinami, vendar v vseh primerih seveda ni tako. Tako se rifampicin in fenobarbital æe zelo dolgo uporabljata za zdravljenje neonatalne holestaze in Cushingovega sindroma, vendar je bil mehanizem delovanja razkrit øele pred kratkim. Preko vezave na PXR receptorje namreœ poveœata biotransformacijo æolœnih kislin in imata zato hepatoprotektivno vlogo. Podoben uœinek ima tudi ursodeoksiholna kislina, ki se ravno tako veæe na PXR receptorje (9). 3.1 Øentjanæevka (Hypericum perforatum) Pripravki iz øentjanæevke in vivo znaœilno spremenijo farmakokinetiko øtevilnih zdravilnih uœinkovin. Spremenjene plazemske koncentracije nekaterih uœinkovin (indinavira, ciklosporina, digoksina, amitriptilina, varfarina, metadona, takrolimusa, peroralnih kontraceptivov) so lahko posledica indukcije intestinalnega glikoproteina P ali/in intestinalnega ter hepatiœnih citokromov CYP2B6 in CYP3A4. Øentjanæevka ima veœji efekt na uœinkovine z bolj izraæenim efektom prvega prehoda. Za indukcijo naj bi bil odgovoren predvsem hiperforin (slika 2). Novejøe øtudije kaæejo na to, da se hiperforin veæe na hPXR in je eden najmoœnejøih agonistov tega receptorja (9). Indukcija postane kliniœno znaœilna øele po daljøem œasu (2 tedna) uæivanja pripravkov iz øentjanæevke. Øentjanæevka vsebuje tudi mnoge druge induktorje in inhibitorje citokromskega sistema, kar je lahko odvisno od vrste in tkiva, odmerka, poti vnosa, vira droge in dolgotrajnosti zdravljenja (27). Ker se hiperforin veæe na hPXR in inducira CYP3A4, lahko reœemo, da so pri vseh uœinkovinah, ki so substrati za CYP3A4, moæne interakcije z uœinkovinami iz pripravkov øentjanæevke. Slika 2: Kemijska struktura hiperforina Figure 2: Chemical structure of hyperforin. Induktorji citokromov P450 3.2 Flavonoidi in indukcija citokromov Nekateri flavonoidi v rastlinah lahko zaradi indukcije citokromov poveœajo pretvorbo prokancerogenov v kancenogene. Mnog metaboliti flavonoidov se lahko celo kovalentno veæejo na DNA, medtem ko se drugi veæejo na AhR in zato dostikrat inducirajo CYP1A1 in CYP1A2, kar je povezano s prokarcinogenim delovanjem. Pri niæjih koncentracijah delujejo flavonoidi kot antagonisti AhR pri viøjih pa kot agonisti. Inhibicija z vezavo na AhR je zelo pomembna za kvercetin in kampferol, ki inhibirata ekspresijo CYP1A1 (28). Galangin kvercetin in diosmin so tipiœni predstavniki induktorjev CYP1A1 medtem ko je tangeretin induktor CYP1A2 (29). Opisali smo le dve skupini spojin, ki se nahajata v razliœnih rastlinah in ki jih uporabljamo bodisi v zdravilne ali prehrambene namene. Seveda pa obstaja øe vrsta kemijsko razliœnih naravnih spojin, ki se nahajajo v naøi vsakdanji prehrani ali zdravilnih pripravkih in ki jih uvrøœamo med induktorje citokromov. Literatura najpogosteje omenja øe naslednje spojine: (3-ionon (v krompirju, œajevcu, eteriœnih oljih øtevilnih rastlin) safrol (muøkatni oreøœek), evkaliptol (Eucalyptus globulus) (30) itd Mogoœe bi izpostavili bolj poznani eukaliptol, ki se med drugim uporablja kot ojaœevalec okusa v hrani, v parfumih, ustnih vodah in v kozmetiœnih pripravkih. 4 Zakljuœek Sistem citokromov je udeleæen v odstranjevanju razliœnih ksenobiotikov iz telesa. Mnoge snovi so sposobne vplivati na delovanje citokromov in zato lahko vstopajo v interakcije z zdravilnimi uœinkovinami, ksenobiotiki ali s potencialnimi kancerogenimi snovmi Za uspeøno izvajanje terapije je poznavanje takønih interakcij med uœinkovinami zelo pomembno. Mnoge snovi so sposobne inhibirati ali inducirati citokrome in s tem poveœajo moænost neæelenih ali celo toksiœnih uœinkov oziroma zmanjøajo terapevtski uœinek. Na metabolizem zdravilnih uœinkovin lahko vplivajo tudi sestavine zdravilnih rastlin, œesar se øe vedno premalo zavedamo. Isto velja tudi za sestavine vsakdanje prehrane, zato postaja upoøtevanje pacientovih prehranskih navad vsebolj pomembno za uspeøno zdravljenje. Poznavanje interakcij zdravilnih uœinkovin z drugimi uœinkovinami, pripravki zdravilnih rastlin ali sestavinami prehrane je zato za zdravnika in farmacevta pomemben segment pri izvajanju zdravljenja. 5 Literatura 1. Foye's principles of medicinal chemistry, 5th ed, Williams, D. A. Lemke, T. L. eds., Lippnicott Williams & Wilkins, Baltimore, 2002, 174-233. 2. Wong JM, Harper PA, Meyer LIA. Ethnic variability in the allelic distribution of human aryl hydrocarbon receptor codon 554 and assessment of variant receptor function in vitro. Pharmacogenetics 2001; 11(1): 66-67. 3. Lewis DFV, Dickins M. Substrate SARs in human P450s. Drug Discovery Today 2002; 7(17): 918-925. 4. Hasler JH, Estabrook R, Murray M et al. Human Cytochromes. Mol Aspects Med 1999; 20 (1-2): 1-137. 5. Frlan R, Sollner-Dolenc M. Inhibitorji citokromov. Farm Vestn 2006; 57(2): 140-145. farm vestn 2007; 58 95 Pregledni œlanki - Review Articles 6. Mayhew BS, Jones DR, Hall SD. An in vitro model for predicting in vivo inhibition of cytochrome P450 3A4 by metabolic intermediate complex formation. Drug Metab Dispos 2000; 26(9): 1031-1037. 7. Guidance for industry. Drug metabolism/drug interaction studies in the drug development process: Studies in Vitro. FDA/Center for Drug Evaluation and Research. 1997. http//www.fda.org/cder/guidance/clin3.pdf 8. Delescluse C, Lemaire G, De Sousa G, Rahmani R. Is CYP1A1 induction always related to AHR signaling pathway? Toxicology 2000; 153(1-3): 73-82. 9. Handschin C, Meyer UA. Induction of drug metabolism: the role of nuclear receptors. Pharmacol Rev 2003; 55(4): 649-637. 10. Martucci CP, Fishman J. P450 enzymes of estrogen metabolism. Pharmacol Ther 1993; 57(2-3), 237-257. 11. Morgan ET. Regulation of cytochrome P450 by inflammatory mediators: why and how? Drug Metab Dispos 2001; 29(3): 207-212. 12. Kurahashi N, Sata F, Kasai S, et al. Maternal genetic polymorphisms in CYP1A1, GSTM1 and GSTT1 and the risk of hypospadias. Mol Hum Reprod 2005; 11(2): 93-98. 13. Akhter MP, Lund AD, Gairola CG. Bone biomechanical property deterioration due to tobacco smoke exposure. Calcif Tissue Int 2005; 77(5): 319-326. 14. Dossing M, Pilsgaard H, Rasmussen B, Poulsen HE. Time course of phenobarbital and cimetidine mediated changes in hepatic drug metabolism. Eur J Clin Pharmacol 1983; 25(2): 215-222. 15. Okey AB. Enzyme induction in the cytochrome P-450 system. Pharmacol Ther 1990; 45(2): 241-298. 16. Waxman DJ, Azaroff L. Phenobarbital induction of cytochrome P-450 gene expression. Biochem J 1992; 281(Pt 3): 577-592. 17. Smith DA. Induction and drug development. Eur J Pharm Sci 2000; 11(3): 185-189. 18. Lewis DFV, Jacobs MN, Dickins M, Lake BG. Quantitative structure-activity relationships for inducers of cytochromes P450 and nuclear receptor ligands, involved in P450 regulation with the CYP1, CYP2, CYP3 in CYP4 families. Toxicology 2002; 176(1-2): 51-57. 19. Niemi M, Backman JT, Neuvonen PJ. Effects of trimethoprim and rifampin on the pharmacokinetics of the cytochrome P450 2C8 substrate rosiglitazone. Clin Pharmacol Ther 2004; 76(3): 239-249. 20. Branch RA, Adedoyin A, Frye RF, et al. In vivo modulation of CYP enzymes by quinidine and rifampin. Clin Pharmacol Ther 2000; 68(4): 401-411 21. Baker GB, Fang J, Sinha S, et al. Metabolic drug interactions with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) antidepresants. Neurosc Biobehav Rev 1998; 22(2): 325-333. 22. Sahi J, Black CB, Hamilton GA, et al. Comparative effects of thiazolidinediones on in vitro P450 enzyme induction and inhibition. Drug Metab Dispos 2003; 31(4): 439-446. 23. Marchand LL, Hankin JH, Pierce LM, et al. Well-done red meat, metabolic phenotypes and colorectal canacer in Hawaii. Mutat Res 2002; 506-507: 205-214. 24. LeCluyse EL. Pregnane X receptor: molecular basis for species differences in CYP3A induction by xenobiotics. Chem Biol Interact 2001; 134(3): 283-289. 25. Chien JY, Thummel KE, Slattery JT. Pharmacocinetic consequences of induction of CYP2E1 by ligand stabilization Drug Metab Dispos 1997; 25(10): 1165-1175. 26. Lieber CS. The dicovery of the microsomal ethanol oxidizing system and its physiologic and pathologic role. Drug Metab Rev 36(3-4): 511-529. 27. Zhou S, Pan S.-Q, Huang M, Lee EJD. Pharmacocinetic interactions of drugs with St John's wort, J Psychopharmacol 2004; 18(2): 262-276. 28. Hodek P, Trefil P, Stiborova M. Flavonoids-potent and versatile biologically active compounds interacting with cytochromes P450. Chem Biol Interact 2002; 139(1): 1-21. 29. Galati G, O'Brien P. Potential toxicity of flavonoids and other dietary phenolic significance for their chemopreventive and anticancer properties. Free Radic Biol Med 2004; 37(3): 287-303. 30. a) Ronis MJ, Rowlands JC, Hakkak R, Badger TM. Inducibility of hepatic CYP1A enzymes by 3-methylcholanthrene and isosafrole differs in male rats fed diets containing casein, soy protein isolate or whey from conception to adulthood. J Nutr 2001; 131(4): 1180-1188. b) Murray M, Reidy GF. Selectivity in the inhibition of mammalian cytochromes P-450 by chemical agents. Pharmacol Rev 1990; 42(2): 85-101. farm vestn 2007; 58 Kako prepoznati øœitniœno bolezen? Kako prepoznati øœitniœno bolezen? Simona Gaberøœek, Katja Zaletel Uvod Najpogostejøe bolezni øœitnice so difuzna in nodozna goløa, avtoimunska bolezen øœitnice ter avtonomno tkivo v øœitnici. Pojavljajo se predvsem pri druæinsko obremenjenih posameznikih in æenskah, saj ima avtoimunsko bolezen øœitnice pribliæno tretjina æensk nad 50. letom. Øœitniœna bolezen lahko povzroœa lokalne teæave v vratu, kadar je æleza poveœana, ali spekter raznolikih teæav, kadar je delovanje æleze zmanjøano (hipotiroza) ali poveœano (hipertiroza). Bolnik ima obiœajno izraæene le posamezne simptome in znake, zato je øœitniœna bolezen pogosto prikrita in je njeno prepoznavanje teæavno. Goløa O goløi govorimo, kadar je øœitnica samo poveœana, deluje pa normalno. Difuzna goløa je poveœana enakomerno, nodozna pa vsebuje enega ali veœ vozliœev. Goløa je zelo pogosta øœitniœna bolezen. Vozliœe so naøli kar pri 30 do 50% ljudi, ki so jim opravili ultrazvok øœitnice. Veliko je majhnih, ki jih kliniœno ne opazimo, ampak so vidni samo s pomoœjo ultrazvoka. Samo 5% nodusov je malignih (1). Iskanje raka v øœitnici je zato zelo zahtevno opravilo. V ambulanti za bolezni øœitnice na Kliniki za nuklearno medicino odkrijemo letno 200 bolnikov z difuzno goløo in 600 do 700 bolnikov z nodozno goløo, kar je pribliæno polovica vseh primerov v Sloveniji. V Slovenij odkrijemo letno 100 novih primerov raka øœitnice. Prepoznavanje goløe pred pregledom pri tirologu Kako ugotovimo, da imamo goløo? Pogosto sami opazimo al zatipamo oteklino na sprednjem spodnjem delu vratu, lahko pa jo opazijo svojci, sodelavci, osebni zdravnik ali nekdo drug. Ker je eden od vzrokov za nastanek goløe genetska predispozicija, moramo biti bolj pozorni, œe imamo v druæini bolnika z goløo (2). Zlasti resno moramo opredeliti morebitne bezgavke na vratu, saj so lahko prvi znak raka øœitnice. Poveœana øœitnica povzroœa predvsem teæave lokalno na vratu -tiøœanje, obœutek tujka. Œe goløa stisne sapnik, se lahko pojavi oteæeno dihanje, najprej pri naporu, kasneje tudi v mirovanju. Œe je sapnik zaradi goløe zelo zoæen, lahko pri vdihu sliøimo piskanje, ki ga imenujemo stridor. Vœasih zaradi zelo poveœane øœitnice nabreknejo tudi vene na vratu, ker je moten odtok krvi Opredelitev goløe pri tirologu S kliniœnim pregledom opredelimo velikost øœitnice z opazovanjem (inspekcijo) in tipanjem (palpacijo). Opredelimo tudi delovanje øœitnice z merjenjem nivoja tirotropina (TSH) in po potrebi øœitniœnih hormonov. Pri vsakem bolniku ob prvem pregledu opravimo ultrazvok øœitnice. Izmerimo velikost æleze, ocenimo njeno strukturo, poiøœemo morebitne vozliœe in izmerimo njihovo velikost. Za scintigrafijo øœitnice se odloœimo, kadar v ælezi odkrijemo veœje vozliœe. Pri tej preiskavi bolniku vbrizgamo v veno Tc99m-pertehnetat (tehnecijev pertehnetat), ki podobno kot jod prehaja v øœitnico, ima pa kratek razpolovni œas. Izsevane æarke gama ujame posebna kamera, signale pa nato pretvori v sliko. S tem pridobimo informacijo o naravi vozliœa - ali je »topel« oziroma »vroœ«, kar pomeni, da obiœajno izloœa prekomerne koliœine øœitniœnih hormonov in ni sumljiv za rak øœitnice, lahko pa je »hladen«. Ti so bolj sumljivi za rak øœitnice in jih obiœajno punktiramo. S pomoœjo ultrazvoka s tanko iglo vzamemo vzorœek iz nodusa. Citolog ga pogleda pod mikroskopom in pove, ali je sumljiv ali ne. Od velikosti goløe in narave vozliœa je odvisno zdravljenje (3). Hipotiroza Hipotiroza oziroma stanje nezadostne preskrbe organizma s øœitniœnimi hormoni je lahko posledica razliœnih bolezni, pa tudi zdravljenja drugih øœitniœnih bolezni. Najpogostejøi vzroki hipotiroze so Hashimotov tiroiditis (avtoimunska bolezen øœitnice), stanje po operaciji øœitnice, stanje po zdravljenju z radioaktivnim jodom, prekomerni vnos joda (amiodaron), kongenitalna motnja delovanja øœitnice. Kliniœna slika hipotiroze ni odvisna od vzroka, ampak od starosti bolnika, hitrosti nastanka hipotiroze in prisotnosti drugih bolezni. Hipotiroza je lahko latentna, ko je koncentracija øœitniœnih hormonov øe normalna, TSH pa je zviøan, ali manifestna, ko je zviøana koncentracija TSH, prosti øœitniœnih hormoni pa so zniæani. Prepoznavanje hipotiroze pred pregledom pri tirologu Prepoznavanje hipotiroze je zelo teæavno, ker se simptomi in znaki obiœajno razvijejo poœasi, podobni so znakom staranja in odvisni od stopnje hipotiroze. Bolniki najpogosteje navajajo utrujenost, zaspanost, brezvoljnost, slabøo fiziœno in psihiœno zmogljivost, znake depresije, suho koæo, hripavost, zmanjøano potenje, porast telesne teæe, zmanjøan apetit, zaprtje, motnje menstruacijskega ciklusa, boleœine v sklepih, mravljinœenje, slabøe prenaøajo mraz. Opazimo lahko, da se poœasneje premikajo, poœasneje govorijo, so hripavi teæje izgovarjajo besede. Nekateri bolniki imajo poveœano øœitnico. Koæa je bleda, suha, groba, lahko se celo luøœi, je hladna, zadebeljena (4). Lasje so suhi in lomljivi, izpadajo, izpade lahko zadnja tretjina obrvi. Nohti so motni, raskavi, lomljivi. Srœna akcija je upoœasnjena (5). Pri nekaterih se zviøa diastoliœni krvni tlak. Pogosto imajo zviøan holesterol. Teæave z dihanjem imajo bolniki s hudo obliko doc. dr. Simona Gaberøœek, dr. med., Klinika za nuklearno medicino, Oddelek za bolezni øœitnice, Univerzitetni kliniœni center, Zaloøka 7, 1525 Ljubljana asist. dr. Katja Zaletel, dr. med., Klinika za nuklearno medicino, Oddelek za bolezni øœitnice, Univerzitetni kliniœni center, Zaloøka 7, 1525 Ljubljana farm vestn 2007; 58 97 Tematski pregledni œlanki - Bolezni øœitnice hipotiroze in pridruæeno debelostjo. Nekateri teæje poæirajo. Imajo lahko anemijo. Nekaterim se podaljøa œas krvavitve. Tudi menstrualne krvavitve so obiœajno moœnejøe. Miøice so oslabele, pojavljajo se krœi boleœine. Pogosteje imajo sindrom karpalnega kanala. Pogosta je nagluønost. Zmanjøani so pozornost, kratkotrajni spomin razumevanje, abstraktno miøljenje, koncentracija (6). Bolniki so letargiœni, zaspani. Z zdravljenjem simptomi in znaki hipotiroze izzvenijo. Prepoznavanje hipotiroze pri tirologu Stopnjo hipotiroze opredelimo s kliniœnim pregledom in laboratorijskimi izvidi TSH in øœitniœnih hormonov. Vzrok hipotiroze opredelimo s pomoœjo ultrazvoka øœitnice in merjenja serumskega nivoja protiteles. Hipertiroza Z izrazom hipertiroza oznaœujemo sklop bolezenskih simptomov in znakov, ki nastanejo zaradi izpostavljenosti tkiv in organov prekomerni koncentraciji øœitniœnih hormonov. Najpogostejøa vzroka hipertiroze sta bazedovka (avtoimunska bolezen øœitnice) in avtonomno tkivo v øœitnici. Pogosti vzroki so øe Hashimotov tiroiditis (avtoimunska bolezen øœitnice), poporodni tiroiditis, virusno vnetje øœitnice (ali subakutni tiroiditis) ter obremenitev z jodom v sklopu zdravljenja z amiodaronom ali po aplikaciji rentgenskih kontrastnih sredstev. Redkeje pa sreœamo bolnike z iatrogeno hipertirozo ob prevelikih odmerkih preparatov L-tiroksina ali bolnike s sekundarno hipertirozo zaradi œezmernega izloœanja TSH iz adenoma hipofize (7). Za hipertirozo je znaœilno, da so pospeøeni øtevilni celiœni metabolni procesi, ki jih uravnavajo øœitniœni hormoni. Posamezne kliniœne manifestacije so zato raznolike, nespecifiœne in pogosto teæko prepoznavne. Na moænost hipertiroze obiœajno pomislimo øele ob kombinaciji razliœnih simptomov in znakov. Njihova pogostost in jakost je odvisna od starosti bolnika, trajanja in stopnje hipertiroze, pridruæenih bolezni ter zdravil, ki jih bolnik æe jemlje. Starejøi imajo pogosteje teæave s srcem in manj simptomov simpatiœne aktivacije, kot sta nervoza ali tresenje. Hipertiroza, ki je blaga in se razvije poœasi, povzroœa manj simptomov kot huda hipertiroza ali hipertiroza, ki se razvije hitro. Pri srœnem bolniku je pogosto vodilna teæava poslabøanje kardialnih simptomov. Nekatera zdravila, kot na primer beta blokatorji, pa lahko prikrijejo teæave s srcem in zmanjøajo simptome simpatiœne aktivacije. Prepoznavanje hipertiroze pred pregledom pri tirologu Bolniki s hipertirozo obiœajno navajajo nervozo, utujenost, nespeœnost, motnje koncentracije in poslabøanje telesne zmogljivosti. Pogosto imajo obœutek moœnega, prehitrega ali neenakomernega bitja srca. Nekateri se tresejo, prekomerno potijo ter slabøe prenaøajo vroœino, nekateri opaæajo moœnejøe izpadanje las. Lahko hujøajo ob normalnem ali poveœanem apetitu, ali imajo pospeøeno prebavo. Ob pogovoru z bolnikom lahko zaznamo nemir in fin tremor rok, koæa pa je obiœajno topla in vlaæna. Srœna akcija je obiœajno pospeøena, 5 -10% predvsem starejøih bolnikov pa ima atrijsko fibrilacijo. Hipertiroza poslabøa srœno popuøœanje in simptome koronarne bolezni. Sistoliœn krvni tlak je pri nekaterih viøji, diastoliœni pa niæji. Æenske imajo vœasih motnje menstruacijskega ciklusa, lahko je zmanjøana zmoænost zanositve. Dolgotrajna hipertiroza povzroœi tudi zmanjøanje kostne gostote, ki pa se izboljøa ob zdravljenju øœitniœne bolezni. Bolniki s simptomi hipertiroze imajo pogosto vidno ali tipno poveœano øœitnico, ki povzroœa pri nekaterih obœutek tiøœanja ali tujka v vratu (8, 9). Prepoznavanje hipertiroze pri tirologu Stopnjo hipertiroze opredelimo s kliniœnim pregledom in laboratorijsko doloœitvijo TSH, ki je znaœilno zniæan ob normalnih ali zviøanih øœitniœnih hormonih. Za opredelitev vzroka hipertiroze je potrebna doloœitev serumske koncentracije øœitniœnih protiteles ter ultrazvoœna ocena morfologije øœitnice, ki jo lahko dopolnimo z dopplersko oceno pretoka krvi skozi øœitnico. Ob sumu na avtonomno tkivo v øœitnici ali obremenitev z jodom opravimo øe scintigrafijo øœitnice s Tc99m, ki nam pomaga pri oceni funkcije øœitniœnega tkiva. Druge manifestacije øœitniœnih bolezni Pri bolnikih z bazedovko je poleg hipertiroze in goløe pomembna manifestacija endokrina orbitopatija. To je oœesna prizadetost, ki nastane zaradi vnetja za oœmi v sklopu avtoimunskega odziva, in jo lahko opazimo pri polovici bolnikov. Zanjo je znaœilno otekanje okrog oœi in izbuljenost zrkel, bolnik pa obiœajno navaja moœnejøe solzenje, obœutek peska ter tiøœanje ali celo boleœine za oœmi. S pravoœasnim prepoznavanjem in zdravljenem moramo prepreœiti napredovanje bolezni s pojavom dvojnih slik ali celo poslabøanjem vida (10, 11) Redka manifestacija bazedovke je tiroidna dermopatija ali zadebelitev koæe na sprednji strani goleni, ki pa bolniku obiœajno ne povzroœa teæav (12). Pojav boleœine spredaj spodaj v vratu pri poæiranju in na otip, ki jo spremlja oteklina, je lahko znak virusnega vnetja øœitnice ali krvavitve v øœitnico. Tak bolnik potrebuje œim prej obravnavo pri tirologu (13). Zakljuœek Na øœitniœno bolezen lahko pomislimo, kadar æe ob pogovoru z bolnikom opazimo oteklino spredaj spodaj na vratu, bolnik pa navaja lokalne teæave. Lokalne teæave brez goløe seveda najverjetneje ne pomenijo øœitniœne bolezni, pomislimo pa lahko na kroniœno vnetje ærela, refluksno bolezen ali zgolj psihogeno pogojene obœutke. Prepoznavanje hipotiroze in hipertiroze na æalost ni enostavno, saj so simptomi in znaki nespecifiœni, kliniœna slika pa obiœajno ni v celoti izraæena. Utrujenost in slabøa zmogljivost se na primer lahko pojavita pri hipotirozi ali hipertirozi, pa tudi pri anemiji, depresiji, srœno-æilnih in æivœno-miøiœnih boleznih ali boleznih dihal, lahko pa sta le odraz preobremenjenosti ob prehitrem vsakdanjem tempu. Prekomerna telesna teæa je problem danaønjega œasa, vendar je hipotiroza le redko vzrok. Kadilci imajo pogosteje globok, hripav glas in suho koæo, a je pri veœini delovanje øœitnice povsem normalno. Znojenje, nespeœnost, navale vroœine in razbijanje srca zazna veœina æensk v menopavzalnem obdobju, tudi œe niso hipertirotiœne. Po drugi stran bolnik z blago hipotirozo ali hipertirozo pogosto svojih teæav niti ne zazna, motnjo delovanja øœitnice pa odkrije nakljuœna doloœitev TSH Kadar ob kombinaciji simptomov in znakov pomislimo na moænost øœitniœne bolezni, lahko enostavna doloœitev TSH ta sum potrdi ali farm vestn 2007; 58 Kako prepoznati øœitniœno bolezen? ovræe. Vsak bolnik z goløo ali patoloøkimi izvidi TSH in øœitniœnih hormonov pa potrebuje pregled pri tirologu. Literatura 1. Castro MR, Gharib H. Continuing controversies in the management of thyroid nodules. Ann Intern Med 2005; 142: 926-931 2. Knudsen N, Laurberg P, Perrild H et al. Risk factors for goiter and thyroid nodules. Thyroid 2002; 12: 879-888. 3. Hegedüs L, Bonnema SJ, Bennedbaek FN. Management of simple nodular goiter: cuurent status and future perspectives. Endocrine Reviews 2003; 24: 102-132. 4. Safer JD. The skin and connective tissue in hypothyroidism. In: Braverman LE, Utiger RD. Werner & Ingbar's The Thyroid. A fundamental and clinical text. Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 769-773. 5. Klein IL. The cardiovascular system in hypothyroidism. In Braverman LE, Utiger RD. Werner & Ingbar's The Thyroid. A fundamental and clinical text. Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 774-780. 6. Whybrow PC, Bauer M. Behavioral and psychiatric aspects of hypothyroidism. In: Braverman LE, Utiger RD. Werner & Ingbar's The Thyroid. A fundamental and clinical text. Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 842-849. 7. Braverman LE, Utiger RD. Introduction to thyrotoxicosis. In Braverman LE, Utiger RD. Werner & Ingbar's The Thyroid. A fundamental and clinical text. Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 453-455. 8. Pfannenstiel P, Hotze LA, Saller B. Schilddrüsenkrankenheiten Diagnose und Therapie. Berlin: Berliner Medizinische Verlagsanstalt, 1999: 39-114. 9. Pirnat E. Prepoznavanje øœitniœnih bolezni. In: Gaberøœek S, Zaletel K. Bolezni øœitnice, podiplomska øola za zdravnike. Slovensko zdruæenje za nuklearno medicino, 2007: 9-13. 10. Zaletel K. Avtoimunske bolezni øœitnice. In: Gaberøœek S, Zaletel K. Bolezni øœitnice, podiplomska øola za zdravnike. Slovensko zdruæenje za nuklearno medicino, 2007: 37-40. 11. Perros P, Dickinson AJ. Ophthalmopathy. In: Braverman LE, Utiger RD. Werner & Ingbar's The Thyroid. A fundamental and clinical text. Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 474-487. 12. Fatourechi V. Localized myxedema and Thyroid acropachy. In Braverman LE, Utiger RD. Werner & Ingbar's The Thyroid. A fundamental and clinical text. Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 488-499. 13. Molnar Novak H. Boleœa øœitnica. In: Gaberøœek S, Zaletel K. Bolezni øœitnice, podiplomska øola za zdravnike. Slovensko zdruæenje za nuklearno medicino, 2007: 55-58. farm vestn 2007; 58 99 Tematski pregledni œlanki - Bolezni øœitnice Zdravljenje z radiojodom Edvard Pirnat Uvod V medicini izotope joda uporabljamo praktiœno æe od njihovega odkritja v øtiridesetih letih dvajsetega stoletja (1). Za diagnostiko bolezni øœitnice „in vivo“ uporabljamo 123I in 131I, za „in vitro“ diagnostiko 125I, za zdravljenje bolezni øœitnice pa 131I. Uporaba 131 povsod po svetu in tudi pri nas naraøœa (2). Aktivne folikularne celice øœitnice prenaøajo jodid in podobne anione proti elektrokemijskemu gradientu iz krvi v celice preko Na+/I- simporterja, kar omogoœa uporabo 131I za zdravljenje bolezni øœitnice. 131I apliciramo per os v obliki kapsul. Po zauæitju se naglo in popolnoma absorbira iz prebavil nakopiœi v aktivnih folikularnih øœitniœnih celicah, kjer se tudi oksidira in organificira. Ob razpadu v veœ kot 90% oddaja æarke p, ki imajo v tkivu doseg nekaj mm. Pribliæno 10% je æarkov g z dosegom nekaj metrov. Sevanje povzroœi propad øœitniœnih celic, zmanjøata se sinteza in izloœanje øœitniœnih hormonov in hipertiroza izzveni (3). Zaradi fibroze øœitniœnega tkiva pa se izdatno zmanjøa tudi volumen øœitnice (4). Uœinek zdravljenja je odvisen od energije, ki jo 131I pri svojem razpadu preda tkivu, kar imenujemo prejeta doza sevanja. Uspeh zdravljenja z 131I se pokaæe 6 do 8 tednov po aplikaciji Indikacije in kontraindikacije za 131I Indikacije za uporabo 131I so: • hipertiroza zaradi avtonomnega tkiva øœitnice, • bazedovka (avtoimunska hipertiroza), • evtirotiœna difuzna in nodozna goløa (5), 131I uporabljamo tudi pri zdravljenju diferenciranega karcinoma øœitnice (po totalni ali skoraj totalni tiroidektomiji). Pri hipertirozi zaradi atonomnega tkiva øœitnice in bazedovke æelimo s 131I trajno odpraviti hipertirozo. Namen zdravljenja difuzne in nodozne evtirotiœne goløe je zmanjøanje goløe, pri diferenciranih karcinomih øœitnice pa æelimo uniœiti vse øœitniœne celice in tako prepreœiti ponovitev bolezni. V prispevku se bom omejil na uporabo 131I pri zdravljenju benignih bolezni øœitnice. Absolutni kontraindikaciji za zdravljenje z 131I sta noseœnost in dojenje (5), ker 131I prehaja skozi placento, izloœa se tudi v materino mleko. Lahko je teratogen ali povzroœi hipotirozo pri plodu, oziroma otroku. 131I ne apliciramo, kadar øœitnica joda ne kopiœi. Najpogostejøi vzrok za to so nekatera zdravila, ki vsebujejo velike koliœine joda (npr. amiodaron) in RTG kontrastna sredstva, redkeje polivitaminski preparati, ki vsebujejo tudi jod, oziroma hrana, bogata z jodom. Pred aplikacijo terapevtskega odmerka 131I zato vedno opravimo test kopiœenja majhne testne aktivnosti 131I. Bolnik zauæije 3,7 MBq 131I po doloœenem œasu - navadno 2 ali 4 in 24 urah, pa opredelimo deleæ izotopa, ki se je nabral v øœitnici. Starost bolnika ni zadræek za zdravljenje z 131I, tako,da 131I lahko varno apliciramo tudi starejøim otrokom. O avtonomnem tkivu govorimo, kadar del øœitnice deluje neodvisno od regulacijskih mehanizmov. Kadar imamo v ælezi le eno podroœje, ki deluje samostojno, govorimo o solitarnem avtonomnem gomolju. Œe je takih podroœij veœ, gre za multifokalno ali diseminirano avtonomno tkivo. Vzrok za razvoj avtonomnega tkiva je mutacija gena za TSH receptor ali G protein in pojav klona celic, ki delujejo avtonomno (6). Bolezen je pogostejøa na podroœjih s pomanjkanjem joda v prehrani kamor je do nedavnega sodila tudi Slovenija. Incidenca bolezni pri nas v zadnjih letih pada in znaøa okoli 20/100.000 prebivalcev. Za bolezen je znaœilna goløa, ki je lahko difuzna ali nodozna. Funkcijsko stanje øœitnice je odvisno od volumna in aktivnosti avtonomnega tkiva, preskrbe z jodom in starosti bolnika. Øœitnica lahko deluje normalno lahko pa je prisotna latentna (kliniœno nezaznavna) ali manifestna hipertiroza. Navadno traja vrsto let, da se razvije hipertiroza. Posebej pri starejøih bolnikih se pogosto pojavijo samo posamezni simptomi in znaki hipertiroze, t.i. oligosimptomatska oblika bolezni. Najpogosteje se pojavijo motnje srœnega ritma, posebej atrijska fibrilacija, srœno popuøœanje, hujøanje, nemir, œustvena labilnost. Poleg kliniœnega pregleda, ultrazvoka øœitnice in laboratorijskih preiskav je za diagnozo najpomembnejøa scintigrafija øœitnice, na kateri je avtonomno tkivo vedno hiperfunkcijsko, kar nam omogoœa uœinkovito uporabo 131I pri zdravljenju (6,7). Zdravljenje s tirostatiki pri teh bolnikih ne privede do trajne remisije. V veliki veœini primerov je nepotrebno, oziroma celo kontraindicirano, ker povzroœi normalizacijo TSH, reaktivacijo zdravega øœitniœnega tkiva in lahko onemogoœi uœinkovito aplikacijo 131I. Pri nas za zdravljenje hipertiroze zaradi avtonomnega tkiva uporabljamo 740 do 925 MBq 131I. Uœinek zdravljenja ocenjujemo tri mesece po aplikaciji. Pri pribliæno 90% bolnikov je delovanje ølitnice tri mesece po aplikaciji 131I normalno, pri ostalih pa je potrebna ponovna aplikacija 131I, navadno øest mesecev po prvi. Pri 2 do 5% bolnikov se po aplikaciji 131I pojavi bazedovka s protitelesi proti TSH receptorju (TSI), kar lahko poslabøa hipertirozo. Posebej riziœni so bolniki, ki imajo æe pred aplikacijo 131I prisotna protitelesa proti tiroksinperoksidazi (antiTPO) (8). Bolnike, ki so prejeli 131I, je potrebno spremljati kliniœno in laboratorijsko, ker se lahko pojavi hipotiroza. Svetujemo doloœitev TSH pri izbranem zdravniku, enkrat letno. Zgodnja hipotiroza je odvisna od prejete doze, kasneje pa incidenca naraøœa pribliæno 3% letno (9), po petih letih je hipotirotiœnih pribliæno 15% bolnikov. Bazedovka (avtoimunska hipertiroza) je avtoimunska bolezen øœitnice, za katero so znaœilna protitelesa proti TSH receptorju TSI, ki se podobno kot TSH veæejo na receptor na membrani tirocitov. Povzroœijo hipertofijo in hiperplazijo øœitniœnih celic, kar poveœa volumen øœitnice in pojavi se goløa. Trajno se poveœa tudi proizvodnja in izloœanje øœitniœnih hormonov s hipertirozo (10). Izraæenost kliniœne asist.dr. Edvard Pirnat, dr.med., Oddelek za bolezni øœitnice, Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni kliniœni center Ljubljana, Zaloøka 7, 1525 Ljubljana 100 farm vestn 2007; 58 Zdravljenje z radiojodom slike je odvisna od serumske koncentracije øœitniœnih hormonov, od trajanja bolezni in od starosti bolnika. Pri veœ kot polovici bolnikov se pojavijo nemir, napetost, nervoza, utrujenost, pospeøen srœni utrip oziroma palpitacije, slabo prenaøanje vroœine in hujøanje. Pri starejøih bolnikih se pogosto pojavita srœno popuøœanje in atrijska fibrilacija. Pri pribliæno polovici bolnikov se pojavita tudi oœesna prizadetost ali endokrina oftalmopatija (EO)(10). Gre za vnetne spremembe na zunanjih oœesnih miøicah in tkivom za orbito. Bolniki navajajo fotofobijo, obœutek peska v oœeh, solzenje, otekanje, vœasih boleœino za zrkli ali celo dvojni vid. Kliniœno pa najdemo retrakcijo trepalnic, eksoftalmus, periorbitalne edeme, konjunktivalno draæenje, hemozo veznic in pri hujøih oblikah moteno motoriko zrkel ter oslabljen vid. Kadilci so posebej ogroæeni za razvoj EO. Bazedovko priœnemo zdraviti s tirostatiki (tiamazol, propiltiouracil). Pri veœini bolnikov po pribliæno enem letu zdravljenja doseæemo remisijo bolezni. Bolezen se ponovi pri veœ kot 70% bolnikov. V tem primeru se odloœamo za aplikacijo 131I, ali tiroidektomijo. Posamezni centri za zdravljenje bolezni øœitnice se med seboj zelo razlikujejo glede na to, kdaj v poteku bolezni, in kakøne aktivnosti 131I aplicirajo. Izkuønje preteklih desetletij so pokazale, da uporaba majhnih aktivnosti 131I (37 do110 MBq), s katerimi so æeleli doseœi normalno delovanje øœitnice, ni bila uspeøna. Zelo velik je bil deleæ bolnikov, pri katerih je bilo potrebno zdravljene ponoviti, ker so ostali po aplikaciji 131I øe vedno hipertirotiœni. Danes hipertirozo zdravimo z enkratno aplikacijo radiojoda. Zdravljenje je uspeøno, kadar je bolnik øest mesecev po aplikaciji 131I hipotirotiœen ali eutirotiœen. Hipotiroza je priœakovan izid zdravljenja (11,12).Uspeh zdravljenja z 131I je odvisen od absorbirane doze (AD) sevanja, to je energije, ki jo izotop odda v tkivu. Enota za AD je Gy (J/kg). AD je odvisna od aplicirane aktivnosti 131I (Bq), mase tkiva, v katerem razpada (volumen øœitnice), sposobnosti æleze za privzem 131I, to je deleæa aplicirane aktivnosti, ki se nabere v ælezi in od œasa, v katerem izotop v ælezi razpada. Rezultati nemøkih multicentriœnih prospektivnih kliniœnih raziskav so pokazali, da je uspeh terapije pri prejeti dozi 200 Gy pribliæno 80% (13). Ponekod raœunajo aplicirano aktivnost po razliœnih formulah, drugje pa aplicirajo v naprej doloœene aktivnosti. Uspeh zdravljenja pri uporabi individualno izraœunanih in fiksnih v naprej doloœenih aktivnosti je primerljiv (14). Raœunanje individualne aplicirane aktivnosti je zamudno in drago, uspeha zdravljenja pa ne izboljøa, zato v veœin centrov bolnikom z bazedovko aplicirajo v naprej doloœene aktivnosti. Pri nas je to 555 do 925 MBq, glede na velikost goløe. Dolga leta je veljalo prepriœanje, da aplikacija 131I lahko poslabøa hipertirozo in celo priivede do tirotoksiœne krize. Zato so pred aplikacijo 131 priporoœali zdravljenje s tirostatiki (5). Rezultati prospektivnih kliniœnih øtudij so pokazali, da se ravni øœitniœnih hormonov po aplikaciji ne zviøajo, ampak æe po nekaj dneh statistiœno znaœilno zniæajo (15,16). Predhodno zdravljenje s tirostatiki zato pri veœini bolnikov ni potrebno. Na drugi strani lahko predhodno zdravljenje s tirostatiki zmanjøa uspeh zdravljenja z 131I (17), zato je potrebno tiamazol ukiniti vsaj nekaj dni, propiltiouracil pa verjetno celo par tednov pred aplikacijo 131I. Odprto ostaja tudi vpraøanje ali lahko aplikacija 131I poslabøa EO? Glede na podatke kliniœnih øtudij do poslabøanja EO ne pride, œe bolniki ob aplikaciji 131I prejmejo tudi kortikosteroide (18). EO se po aplikaciji 131I lahko poslabøa pri kadilcih in bolnikih, pri katerih se po aplikaciji pojavi hipotiroza, ki ni ustrezno zdravljena (19). Vsekakor je potrebno tudi bolnike z bazedovko po zdravljenju z 131I spremljati. O evtirotiœni goløi govorimo, kadar je øœitnica poveœana, delovanje pa normalno. Pri difuzni goløi je øœitnica poveœana in zadebeljena v celoti, pri nodozni goløi pa so v poveœani øœitnici prisotni gomolji ali nodusi. Poleg genetske predispozicije je najpomembnejøi dejavnik za razvoj goløe pomanjkanje joda (20). Manj pomembni dejavniki so kajenje, ki zviøa koncentarcijo tiocianata v serumu in zniæa vstop jodida v øœitniœne celice, nekatera zdravila in goitrogeni v hrani Vœasih so za zdravljenje goløe uporabljali L-tiroksin. Cilj takega zdravljenja je bil zniæati raven TSH in prepreœiti rast, oziroma zmanjøati velikost goløe. Le pri 30 do 58% bolnikov so po zdravljenju z L-tiroksinom ugotovili statistiœno znaœilno zmanjøanje volumna øœitnice, opazili pa so stranske uœinke, kot sta osteopenija in motnje srœnega ritma (20). Danes zdravljenja evtirotiœne goløe z L-tiroksinom pri veliki veœini bolnikov ne uporabljamo veœ. Kirurøka resekcija øœitnice je najbolj uœinkovit naœin za zmanjøanje volumna øœitnice, indicirana pa je tudi pri sumu na karcinom øœitnice. Glavna stranska uœinka sta pareza povratnega æivca in hipoparatiroidizem, ki se kljub najboljøi operativni tehniki pojavita pri 1 do 2% operiranih. V zadnjih 20 letih postopoma naraøœa uporaba 131I za zmanjøanje volumna øœitnice pri bolnikih z evtirotiœno goløo. Zdravljenje z 131I je posebej primerno za starejøe bolnike in bolnike, pri katerih je operativni poseg riziœen. Zmanjøanje volumna je premo sorazmerno z aplicirano aktivnostjo 131I, in obratno sorazmerno z velikostjo goløe. Pri velikih multinodoznih goløah so v ælezi pogostejøe cistiœne in fibrotiœne spremembe, kar zmanjøuje uœinkovitost zdravljenja z 131I. Velikost goløe se po aplikaciji 131I zmanjøa za pribliæno 50% (21). V veœini centrov aplicirajo 3,7 do 5,5 MBq 131I na gram øœitniœnega tkiva, glede na velikost goløe in deleæ kopiœenja 131I v øœitnici. Pri velikih goløah, ki relativno slabo kopiœijo izotop, je vœasih potrebno aplicirati tudi 2000 do 3000 MBq 131I, kar je dokaj velika sevalna obremenitev za bolnika in osebje. Da bi poveœali deleæ kopiœenja 131I v øœitnici zveœali prejeto dozo sevanja in s tem veœje zmanjøanje volumna øœitnice, so za zdravljenje evtirotiœnih golø v zadnjem œasu priœeli uporabljati rekombinantni TSH. Z uporabo rekombinantnega TSH so pri enakih apliciranih aktivnostih dosegli od 35 do 50% veœje zmanjøanje volumna øœitnice, kot v kontrolni skupini, ki rekombinantnega TSH ni prejela (22). Na drugi strani pa so po uporabi rekombinantnega TSH pri nekaterih bolnikih opazili prehodno poveœanje volumna øœitnice in zviøanje ravni øœitniœnih hormonov z znaki hipertiroze. Pri bolnikih z velikimi goløami, øe posebej pri goløah ki povzroœajo kompresijske znake, je pri uporabi rekombinantnega TSH potrebna previdnost. Vsekakor so potrebne kontrolirane prospektivne kliniœne øtudije, ki bodo opredelile uœinkovitost in varnost uporabe rekombinantnega TSH pri zdravljenju evtirotiœnih golø z 131I. Stranski uœinki in riziki zdravljenja z 131I V prvih 14 dneh po aplikaciji 131I se pri pribliæno 5% bolnikov pojavi radiacijski tiroiditis, ki se kaæe kor tiøœanje, oziroma blaga boleœina v vratu. Lahko se pojavi tudi blago poviøana telesna temperatura. V veœini primerov izzveni spontano, vœasih je potrebno zdravljenje z analgetiki, redko s kortikosteroidi. Aplikacija 131I ne povzroœi poslabøanja hipertiroze, oziroma tirotoksiœne krize, temveœ se ravni øœitniœnih hormonov statistiœno znaœilno zniæajo æe po nekaj dneh. farm vestn 2007; 58 101 Tematski pregledni œlanki - Bolezni øœitnice V velikih epidemioloøkih øtudijah opravljenih v ZDA in Skandinaviji, ki so zajele veœ desettisoœ bolnikov, ki so jih spremljali od 10 do 20 let, povezave med aplikacijo 131I in umrljivostjo zaradi raka niso naøli (23). Nekoliko veœja je bila zbolevnost za malignimi boleznimi nasploh, kar pa so pripisali veœjemu øtevilu kadilcev med bolniki s hipertirozo (24). Po aplikaciji 131I se hipotiroza pojavi skoraj vedno, œe bolnike spremljamo dovolj dolgo. Pri bolnikih, ki zaradi hipertiroze prejmejo 131I, hipotiroze danes ne smatramo kot stranski uœinek, ampak kot priœakovan izhod zdravljenja. Ocenjeni rizik za genetske abnormalnosti pri bolnikih, zdravljenih z 131I je 0,003%, kar praktiœno pomeni, da 131I ne vpliva økodljivo na potomstvo. Kljub temu bolnikom odsvetujemo noseœnost prvih 6 mesecev po aplikaciji 131I. Dræave se med seboj nekoliko razlikujejo glede aktivnosti 131I, ki se jih lahko aplicira ambulantno. Pri nas po trenutno veljavni zakonodaji lahko ambulantno apliciramo do 800 MBq 131I (25). Bolnika je potrebno pred aplikacijo 131I natanœno seznaniti z namenom in potekom zdravljenja, podpisati pa mora tudi pismeno soglasje. Bolnik po aplikaciji 131 postane vir sevalne obremenitve za okolico, zato mora prejeti natanœna pisna navodila glede ravnanja. Posebej pomembno je, da se v prvih dneh po aplikaciji izogiba majhnim otrokom in noseœnicam. Zakljuœek Aplikacija 131I je enostaven, uœinkovit in varen naœin zdravljenja razliœnih oblik hipertiroze, uœinkovit pa je tudi za zmanjøanje velikosti evtirotiœne goløe. Priœakovati je, da bo njegova uporaba tudi v prihodnje naraøœala. Literatura: 1. Sawin CT, Becker DV. Radioiodine and the treatment of hyperthyroidism: the early history. Thyroid 1997;7: 213-6. 2. Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, et al. Differences and similarities in the diagnosiss and treatment of Graves' disease in Europe, Japan, and the United States. Thyroid 1991;97: 243-51 3. Cooper DS. Treatment of thyrotoxicosis. In: Braverman LE, Utiger RD, eds: Werner and Ingbar's The Thyroid. 8th ed. Philadelphia Lippincott-Raven publishers, 2000:691-715. 4. Dederichs B, Otte R, Klink JE, Schicha H. Volume reduction of the thyroid after radioiodine therapy in patients with autonomous goiter and Basedow's goiter. Nuklearmedizin 1996;35: 164-9. 5. Dietlein M, Dressler J, Grünwald F et al. Guideline for radioiodine therapy for benign thyroid diseases (version 3). Nuklearmedizin 2004; 43: 217-20. 6. Siegel RD, Lee SL. Toxic nodular goiter. Toxic adenoma and toxic multinodular goiter. Endocrinol Metabol Clin North America 1998; 27: 151-68. 7. Corvilain B, Dumont JE, Vassart G. Toxic adenoma and toxic multinodular goiter In: Braverman LE, Utiger RD, eds: Werner and ngbar's The Thyroid. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2000: 564 - 72. 8. Schmidt M, Gorbauch E, Dietlein M, et al. Incidence of postradioiodine immunogenic hyperthyroidism/Graves' disease in relation to a temporary increase in thyrotropin receptor antibodies after radioiodine therapy for autonomous thyroid disease. Thyroid 2006; 16: 218-8. 9. Malone JF, Cullen MJ. Two mechanisms for hypothyroidism after 131I therapy. Lancet 1976;2: 73-5. 10. Weetman AP. Graves' disease. N Eng J Med 2000; 343: 1236-48. 11. Cooper DS. Treatment of thyrotoxicosis. In: Braverman LE, Utiger RD, eds: Werner and Ingbar's The Thyroid. 8th ed. Philadelphia Lippincott-Raven publishers, 2000:691-715. 12. Kaplan MM, Meier DA, Dworkin HJ. Treatment of hyperthyroidism with radioactive iodine. Endocrinol Metab Clin North Am 1998;27: 205-23. 13. Peters H, Fischer C, Bogner U, Reiners C, Schleusner H Treatment of Graves’ hyperthyroidism with radioiodine: Results of a prospective randomized study. Thyroid 1997;7: 247-51 14. Jarlov AE, Hegedüs L, Kristensen LO, Nygaard B, Hansen J. Is calculation of the dose in radioiodine therapy of hyperthyroidism worth while? Clin Endocrinol 1995;43: 325-9. 15. Andrade VA, Gross JL, Maia AL. Effect of methimazole pretreatment on serum thyroid hormone levels after radioactive treatment in Graves’ hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4012-6. 16. Pirnat E, Zaletel K, Gaberøœek S, Fidler V, Hojker S. Early changes of thyroid hormone concentrations after 131I therapy in Graves patients pretreated or not with methimazole. Nuklearmedizin 2004; 43: 129-34. 17. Walter MA, Briel M, Christ-Crain M et al. Effects of antithyroid drugs on radioiodine treatment: systematic review and metaanalysis of randomised controlled trials. BMJ 2007: 334(7592); 514-21 18. Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F et al. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves ophthalmopaty. N Eng J Med 1998; 338: 73-8. 19. Wiersinga WM. Management of Graves' ophthalmopathy.Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3: 396-404. 20. Hegedüs L, Bonnema SJ, Bennedbaek FN. Management of simple nodular goiter: current status and future perspectives. Endocr Rev 2003; 24: 102-32. 21. Wesche MF, Tiel-v-Buul MM, Smits N, Wiersinga WM. Reduction in goiter size by 131I therapy in patients with non-toxic multinodular goitre. Eur J Endocrinol 1995; 132: 86-7. 22. Nielsen VE, Bonnema SJ, Boel-Jorgensen H, Gruppe P, Hegedüs L. Stimulation with 0,3 mg recombinant human thyrotropin prior to iodine 131 therapy to improve size reduction of benign nontoxic nodular goiter: a prospective randomized double-blind trial. Arch ntern Med 2006; 166: 1476-82. 23. Ron E, Doody MM, Becker DV et al. Cancer mortality following treatment for adult hyperthyroidism. Cooperative thyrotoxicosis therapy follow-up study group. JAMA 1998; 280: 347-55. 24. Hall P, Lundell G, Holm LE. Mortality in patients treated for hyperthyroidism with iodine-131. Acta Endocrinol (Copenh) 1993; 128: 230-4. 25. Pravilnik o uporabi virov sevanja in sevalni dejavnosti. Uradni list RS 27/2006 farm vestn 2007; 58 Farmakoterapija bolezni øœitnice Farmakoterapija bolezni øœitnice Aljaæ Soœan, Tanja Gmeiner Stopar, Sergej Hojker 1 Uvod Øœitnica (Glandula thyr(e)oidea) je æleza z notranjim izloœanjem (endokrina æleza), ki leæi v vratu pred sapnikom. Je metuljaste oblike in sestoji iz meøiœkov (foliklov), napolnjenih s koloidom. V foliklih sta, vezana na glikoprotein tiroglobulin (Tg), shranjena øœitniœna hormona tiroksin (T4) in trijodtironin (T3). Za sintezo øœitniœnih hormonov je neobhodno potreben jod, ki ga iz krvnega obtoka proti koncentracijskemu gradientu s pomoœjo jodidne œrpalke (Na/I simporter) aktivno kopiœijo folikelske celice. V celicah s pomoœjo øœitniœne peroksidaze (TPO) poteka oksidacija jodida in jodiranje tirozilnih ostankov tiroglobulina. Nastala monojod- in dijodtirozin se nato, vezana na tiroglobulin, sklapl-jata v trijodtironin in tiroksin. V zadnji fazi lizosomske proteaze razreæe-jo tiroglobulin, pri œemer se sprostijo molekule øœitniœnih hormonov, ki preko bazalne celiœne membrane preidejo v kri in se v veliki veœini veæejo na plazemske proteine, najveœ na protein-vezajoœi globulin (TBG), manj pa na prealbumin in albumin. Tkivom je dostopna samo nevezana frakcija hormonov. Za veœino fizioloøkih uœinkov na tkivih je odgovoren trijodtironin, ki veœinoma (80%) nastaja v perifernih tkivih z dejodiranjem tiroksina. Za zdravljenje hipotiroze uporabljamo nadomestno zdravljenje s øœit-niœnimi hormoni, hipertirozo pa glede na vzrok (avtonomno tkivo v øœitnici, avtoimunska bolezen) zdravimo najpogosteje bodisi z uporabo tirostatikov ali z uporabo radioaktivnega joda (131I). 2 Jod in øœitnica Normalna koliœina joda v telesu je 15 - 20 mg, od tega se ga 80% nahaja v øœitnici. Po zauæitju se jod v prebavnem traktu pretvori v jodid-no obliko (I-), v kateri se nato skoraj popolnoma absorbira iz prebavil. Manjøi del (pribliæno 10 - 15%) absorbiranega jodida se nakopiœi v øœitnici, preostanek (85 - 90%) pa se prek ledvic izloœi z urinom. Po priporoœilih Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) naj bi odrasel œlovek dnevno zauæil 150 mg joda, noseœnice pa vsaj 200 mg. Med æivili je najveœ joda v ribah in morskih sadeæih. Ker je dnevni vnos joda le z æivili premajhen, smo v Sloveniji v letu 1999 uvedli jodno profilakso v obliki jodirane kuhinjske soli (25 mg KI / kg soli). Rezultati najnovejøih epidemioloøkih raziskav v Sloveniji kaæejo, da je preskrba z jodom ustrezna. Zdrava øœitnica lahko brez økode prenese tudi 200-krat viøji dnevni vnos od priporoœenega, vendar je dolgotrajnejøi vnos prekomernih koliœin joda za zdravje økodljiv (1,2). Dolgotrajno pomanjkanje joda v hrani vodi do zmanjøane sinteze øœitniœnih hormonov in poslediœno zviøane serumske koncentracije tirotropina (TSH), ki skupaj s øtevilnimi rastnimi dejavniki, ki se avtokri-no in parakrino izloœajo v ælezah z malo jodida (insulin-like growth fac- tor 1 (IGF-1), epidermal growth factor (EGF) in drugi), vodi do poveœanja pretoka krvi skozi ælezo in rasti goløe. Kljuœni dejavnik v preventivi nastanka endemske goløe je zadostna koliœina joda v hrani 3 Hipotiroza Hipotiroza lahko nastopi zaradi avtoimunskih motenj, odstranitve æleze, motenj v delovanju hipotalamusa ali hipofize, prirojene motnje v razvoju æleze ali prevelike koliœine joda v telesu in poslediœne blokade nastajanja øœitniœnih hormonov. Najpomembnejøi vzrok za nastanek hipotiroze je kroniœni avtoimunski tiroiditis (Hashimotov tiroiditis), pri katerem so prisotna protitelesa proti øœitniœni peroksidazi (TPO) in tiroglobulinu (Tg). Pri Hashimotovem tiroiditisu so glede na stadij bolezni lahko izraæeni simptomi, znaœilni za hipotirozo. Pri nekaterih bolnikih simptomi hipotiroze niso izraæeni (bolnik je evtirotiœen). Pri nekaterih bolnikih pa se v poteku bolezni pojavi hipertiroza, ki ji lahko sledi hipotiroza. Najhujøa oblika hipotiroze se imenuje MIKSEDEM Posledica nezdravljene hipotiroze, ki se razvije takoj po rojstvu zaradi motenj v razvoju æleze, je KRETENIZEM 3.1 Zdravljenje hipotiroze Za zdravljenje hipotiroze uporabljamo nadomestno zdravljenje s øœi-tniœnimi hormoni. Komercialno so na voljo pripravki, ki vsebujejo natrijevo sol levotiroksina (L-tiroksin, L-T4) ali / in natrijevo sol trijodtironina (liotironin, T3). Zaradi dolgega razpolovnega œasa v plazmi je zdravilo izbora pri nadomestnem hormonskem zdravljenju L-tiroksin. L-tiroksin se absorbira v tankem œrevesu. Abosrpcija niha in ni popolna, obiœajno se absorbira 50 do 80 % apliciranega odmerka. Odstotek absorb-cije je viøji, œe bolnik odmerek vzame na prazen æelodec. Na absorb-cijo L-tiroksina lahko vplivajo zdravila, kot so kalcij, sukralfat, holesti-ramin, pripravki, ki vsebujejo æelezo in aluminijev hidroksid (3,4). L-tiroksin se preteæno izloœa skozi ledvica. Manjøi del konjugiranega hormona (20%) se v nespremenjeni obliki izloœa z blatom. S starostjo se deleæ izloœenega L-tiroksina skozi ledvica zmanjøuje. Zaradi krajøega razpolovnega œasa v plazmi in poslediœne potrebe po pogostejøem odmerjanju in veœjem nihanju plazemske koncentracije, se trijodotironin samostojno za zdravljenje ne uporablja veœ. V kombinaciji z L-tiroksinom (20% trijodtironina, 80% L-tiroksina) se trijodtironin vœasih uporablja pri zdravljenju hipotiroze po radiojodnem zdravljenju bazedovke, œe je motena pretvorba L-tiroksina v trijodtironin. Absorpcija in izloœanje sta podobna kot pri L-tiroksinu. Dnevni odmerek nadomestnega zdravljenja z L-tiroksinom uravnavamo na podlagi laboratorijskih doloœitev nivoja øœitniœnih hormonov in TSH ter kliniœne slike bolnika. Razen pri novorojenœkih, kjer je pomem- Aljaæ Soœan, mag.farm., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni kliniœni center, Zaloøka 7, 1525 Ljubljana asist.dr. Tanja Gmeiner Stopar, mag.farm.spec, Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni kliniœni center, Zaloøka 7, 1525 Ljubljana prof.dr. Sergej Hojker, dr.med. Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni kliniœni center, Zaloøka 7, 1525 Ljubljana farm vestn 2007; 58 103 Tematski pregledni œlanki - Bolezni øœitnice bno œim hitrejøe nadomestno zdravljenje, uvajamo zdravljenje z L-tiroksinom postopno. Postopno uvajanje terapije je potrebno zaradi poveœane gostote receptorjev za øœitniœne hormone v perifernih tkivih in poslediœne poveœane obœutljivosti tkiv na delovanje øœitniœnih hormonov. Zaœenjamo z nizkim odmerkom (obiœajno 25 - 50 mg / dan) in ga postopoma zviøujemo, dokler ne doseæemo ustreznega nivoja øœitniœnih hormonov in TSH v serumu. Posebna previdnost je potrebna pri starejøih bolnikih, bolnikih s koronarno srœno boleznijo in pri bolnikih s hudo ali dolgotrajno hipotirozo, kjer se lahko odloœimo za niæji zaœetni odmerek (12,5 mg / dan) in postopnejøe poveœevanje odmerka (3). Pri noseœnicah se poveœa koncentracija protein-vezajoœega globulina, zato je pri nekaterih potrebno poveœati odmerek L-tiroksina, vendar le ob predhodni laboratorijski doloœitvi nivoja øœitniœnih hormonov in TSH v serumu (2). Preveliki odmerki nadomestnega zdravljenja s øœitniœnimi hormoni lahko povzroœijo znake hipertiroze (iatrogena hipertiroza). Posledica je poveœana resorpcija kostnine, kar lahko vodi do nastanka osteo-poroze, poviøa se verjetnost za napad angine pectoris, pojav aritmij, v skrajnem primeru lahko pride tudi do srœne odpovedi Pri hipotirotiœni krizi, ki lahko nastopi pri nezdravljenih bolnikih zdravimo z visokimi zaœetnimi odmerki, obiœajno 500 mg L-tiroksina intraven-sko prvi dan, nato 300 mg 2 do 3 dni, s œemer poskuøamo hitro zapolniti povsem izpraznjene rezerve tiroksina v serumu. Nato nadaljujemo z vzdræevalnim zdravljenjem z L-tiroksinom. 4 Hipertiroza Hipertiroza je stanje, ki nastane kot posledica uœinkov zviøanih serumskih koncentracij øœitniœnih hormonov. 4.1 Zdravljenje hipertiroze Glede na vzrok (avtonomno tkivo v øœitnici, avtoimunska bolezen) hipertirozo obiœajno zdravimo z uporabo tirostatikov ali z uporabo radioaktivnega joda (131I). Za hipertirozo, ki je posledica avtonomnega tkiva v ælezi je zdravljenje izbora 131I. Za kirurøki poseg se odloœamo izjemoma, kadar je zaradi velikosti æleze, oteæeno dihanje bolnika. Avtoimunsko hipertirozo (bazedovko) in kroniœni avtoimunski tiroiditis zdravimo konzervativno s tirostatiki, ki zavirajo delovanje øœitniœne peroksidaze. Zaœetni odmerek tirostatika postopoma zniæujemo. Da se izognemo iatrogeni hipotirozi, vzdræevalnemu odmerku tirostatika dodajamo L-tiroksin. Zdravila odmerjamo glede na izmerjeni nivo øœitniœnih hormonov in TSH v serumu. Bolnika zdravimo, dokler ne pride do remisije, pri 80 - 90% bolnikov obiœajno 9 - 15 mesecev. Kot kriterij za prekinitev zdravljenja nam sluæi normalizacija nivoja protiteles proti TSH (TSI). Verjetnost za recidiv bolezni je po enem letu 50%, verjetnost pojava endokrine orbitopatije pa ob vsaki ponovitvi bolezn naraøœa. Zato je v primeru recidiva bolezni zdravljenje izbora 131I Operativni poseg je zaradi zelo dobre prekrvavitve æleze in moænih zapletov (prerezan n. Recurens, hipoparatiroidizem) manj priporoœljiv. 4.1.1 Tioureleni (tioamidi): tiamazol, propiltiouracil Zavirajo sintezo øœitniœnih hormonov in poslediœno njihovo izloœanje. S tirozinskimi ostanki na Tg kot substrat tekmujejo za kompleks peroksidaze in joda. Poslediœno zavirajo jodiniranje tirozinskih ostankov na Tg. Propiltiouracil dodatno zavira tudi dejodiniranje L-tiroksina v tri-jodtironin v perifernih tkivih (4). Kliniœni odziv na zdravljenje s tioureleni se zaradi dolgega razpolovnega œasa L-tiroksina v plazmi (6 - 7 dni) in velikih zalog hormonov, popolnoma izrazi øele po nekaj tednih Uœinek propiltiouracila zaradi dodatnega delovanja na dejodiniranje L-tiroksina v trijodtironin v perifernih tkivih nastopi hitreje, krajøi pa je tudi njegov razpolovni œas v plazmi (75 minut) (4). Tioureleni se dajejo peroralno. Tiamazol se med absorbcijo v telesu hitro pretvori v aktivni metabolit metimazol. Razpolovni œas metimazo-la v plazmi je 5 - 13 ur (5). Tako metimazol kot propiltiouracil prehajata placento, pojavljata pa se tudi v materinem mleku. Koliœina propiltiouracila v mleku je zaradi veœjega deleæa vezave na plazemske beljakovine niæja. Propiltiouracil je v obdobju dojenja tirostatik izbire, saj ima v primerjavi s tiamazolom øibkejøi uœinek in se ga v mleko manj izloœi. Novorojenœka je zaradi moænosti neonatalne hipotiroze priporoœeno opazovati. Pri bolnikih, pri katerih se pojavljajo pre-obœutljivostne reakcije na tiamazol, uporabljamo za zdravljenje propiltiouracil. Tiourelene uporabljamo øe pri pripravi bolnika na operacijo baze-dovke. Nikoli jih ne uporabljamo skupaj z radioaktivnim jodom (131I), temveœ zdravljenje z njimi prekinemo vsaj tri dni pred zdravljenjem z radioaktivnim jodom. Zaœetni odmerek propiltiouracila je obiœajno 100 mg vsakih 8 ur. Kadar so za zdravljenje potrebni odmerki viøji od 300 mg dnevno, lahko interval odmerjanja skrajøamo na 4 do 6 ur (5). Tiamazol zaradi daljøega razpolovnega œasa v plazmi obiœajno odmerjamo 10 - 20 mg dvakrat dnevno v zaœetni fazi, nato odmerek postopno zniæujemo. Zaœetni dnevni odmerek tiamazola pri otrocih je obiœajno 0,4 mg / kg na dan, vzdræevalni odmerek pa je obiœajno polovica tega odmerka (5). Med blaæjimi neæelenimi uœinki tiamazola so lahko koæni izpuøœaj koprivnica, omotica, bruhanje, artralgija, parestezije, izguba okusa, nenormalno izpadanje las, mialgija, glavobol, srbenje, nevritis, edemi pigmentacija koæe, zlatenica (5). Resni neæeleni uœinki, ki se zelo redko pojavijo pri zdravljenju s tiamazolom, so zavora mielopoeze (agranulocitoza, trombocitopenija), aplastiœna anemija, medikamentozna zviøana telesna temperatura, lupusu podoben sindrom, hepatitis (zlatenica lahko traja nekaj tednov po prekinitvi zdravljenja), periartritis in hipoprotrombinemija. Nefritis se pojavi zelo redko (5). Pri zdravljenju s propiltiouracilom se neæeleni uœinki pojavljajo redko. Pojavi se lahko agranulocitoza in levkopenija, porfirija, hepatotok-siœnost, SLE, serumska bolezen, revmatoidni artritis, zelo redko se lahko pojavijo tudi hemolitiœna anemija, levkemija in diseminirana intravaskularna koagulacija, galaktoreja, ototoksiœnost, intersticijski pnevmonitis in spolne motnje (6). Ker lahko ob zdravljenju s tirostatiki pride do nastanka bolezensko povzroœene granulopenije, je potrebno bolnika ob vsakem vroœinskem stanju nemudoma napotiti k zdravniku 4.1.2 Perklorat Perklorat zavira Na+/I- œrpalko in s tem blokira delovanje øœitnice. Odmerjanje je peroralno. Terapevtska vrednost perklorata je v primerjavi s tioureleni majhna. V dnevnih odmerkih 750 mg se uporablja farm vestn 2007; 58 predvsem za zdravljenje hipertiroze zaradi obremenitve z jodom. Za zdravljenje bazedovke in blokado øœitnice pred diagnostiœnimi nuk-learnomedicinskimi postopki se je zaradi moænosti pojava aplastiœne anemije uporaba perklorata opustila (4). 4.1.3 Ostala zdravila Pri zdravljenju hipertiroze se uporabljajo tudi druga zdravila ki, œeprav ne delujejo na øœitnico neposredno, vplivajo na zmanjøanje znakov in simptomov hipetiroze: (4) • zaviralci adrenergiœnih receptorjev p (P blokerji): propranolol; v perifernih tkivih zavira dejodiniranje L-tiroksina v trijodtironin vpliva na adrenergiœne simptome (tahikardijo, aritmijo, tremor, vzburjenje). V odmerkih 20 mg/8 - 12 ur ga uporabljamo v zaœetn fazi zdravljenja hipertiroze, ko uœinek tiourelenov ali radiojoda øe ni popolnoma izraæen in pri pripravi bolnika na operacijo. • Zaviralci kalcijevih kanalœkov v perifernih tkivih zavirajo dejodiranje tiroksina v trijodotironin V praksi je poznano tudi zaviralno delovanje litijevih ionov na izloœanje øœitniœnih hormonov. Pri zdravljenju z litijevimi solmi je zato potrebno spremljati nivo øœitniœnih hormonov v serumu. 5 Endokrina orbitopatija (EO) Endokrina orbitopatija je avtoimunsko obolenje ekstraokularnih miøic, ki se obiœajno pojavi skupaj z bazedovko. Osnovni pogoj za uspeøno zdravljenje je primarno zdravljenje hipertiroze. Da zavremo avtoimun-ski proces in s tem zmanjøamo volumen orbitalnih tkiv, izboljøamo kontraktilnost estraokularnih miøic in zmanjøamo subjektivne teæave, soœasno uvajamo zdravljenje s kortikosteroidi (prednizolon). Pri laæjih oblikah zadostuje udarni odmerek, to je 96 mg prednizolona prvi, tretji in peti dan. Pri hujøih oblikah se odloœamo za podaljøano zdravljenje s kortikosteroidi v zaœetnem dnevnem odmerku 96 mg prednizolona, ki ga nato zniæujemo postopoma v nekaj meseœnem obdobju. Pri najhujøih oblikah bolezni lahko zdravimo z udarnimi kratkotrajnimi odmerki prednizolona do 1 g dnevno intravensko. Zdravljenje s kortikosteroidi lahko kombiniramo z imunosupresivom ciklosporinom A ali obsevanjem orbite (dvotirna terapija EO). Moæna je tudi kombinacija kortikosteroida, cikolsporina A in obsevanja (trotir-na terapija EO) ali operativna dekompresija orbit. V zadnjem œasu se za zdravljenje endokrine orbitopatije uporablja tudi monoklonsko protitelo rituksimab, ki se veæe na antigen CD20. 6 Subakutni tiroiditis Subakutni tiroiditis je virusno vnetje æleze z boleœino v vratu. Blaæje oblike bolezni zdravimo z uporabo nesteroidnih antirevmatikov (NSAR), za zdravljenje hujøih boleœin pa uporabljamo kortikosteroid Farmakoterapija bolezni øœitnice prednizolon. Zaœnetni dnevni odmerek prednizolona (do 32 mg), postopno zniæujemo v nekajtedenski shemi. 7 Obremenitev z jodom Huda obremenitev z jodom lahko povzroœi hipo- ali hipertirozo. V medicini danes pogosto uporabljajo zdravila z visoko vsebnostjo joda, kot je amiodaron, rentgenska kontrastna sredstva, topiœni antiseptiki dezinficiensi in nekateri ekspektoransi. Œe je zdravilo topno v vodi, se jod zelo hitro izloœi skozi ledvica (1). Amiodaron je antiaritmik in je strukturno podoben øœitniœnim hormonom. Jod predstavlja kar 38% mase molekule amiodarona. Ker se kopiœi v maøœobnem tkivu, se jod od tam poœasi sproøœa, zato lahko vrednosti jodida v plazmi ostanejo poviøane øe 3 - 6 mesecev po aplikaciji zdravila oz. po prenehanju zdravljenja z amiodaronom. Serumska koncentracija jodida se lahko ob zdravljenju z amiodaronom dvigne na >40 kratno vrednost. Amiodaron zavira delovanje dejodinaze, njegovi metaboliti pa delujejo kot øibki antagonisti øœitniœnih hormonov. Ima tudi toksiœen uœinek na tirocite (1,7). Zaradi specifiœnih lastnosti in raznolikih uœinkov lahko amiodaron povzroœa hipertirozo ali hipotirozo. Zdravljenje hipertiroze je teæavno. Nujna je prekinitev vnosa amiodarona in zdravljenje s tiro-statiki v visokih odmerkih, lahko v kombinaciji s perkloratom. Tirostatiki so zaradi visoke vsebnosti joda v ælezi slabøe uœinkoviti. Hipotirozo zdravimo z nadomestnim hormonskim zdravljenjem. Pred uvedbo zdravljenja z amiodaronom je indiciran pregled v tiroloøki ambulanti. 8 Literatura: 1. Hojker S, Zaletel K, Gabeøœek S. Jod in øœitnica; Zbornik predavanj in praktikum / 13. sreœanje internistov in zdravnikov sploøne medicine. Iz prakse za prakso z mednarodno udeleæbo, Maribor, 2002. 2. Gaberøœek S, Gerøak K, Cerar VM, Hojker H, Kornhauser-Cerar L, Megliœ-Matoh V, Molnar-Novak H, Novak-Antoliœ Æ, Pirnat E, Zaletel K. Noseœnost in øœitnica. Zdrav Vestn 2004; 73; 25 - 29. 3. Merck KgaA. Euthyrox®. Summary of product characteristics. 4. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. Goodman&Gilman's The pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. New York; McGraw-Hill, 1996.p.1383 - 1409 5. Jadran, Galenski laboratorij d.d. Athyrazol®. Summary of product characteristics. 6. Alkaloid, d.o.o. Propiltiouracil alkaloid 50 mg tablete. >. Summary of product characteristics. 7. Disorders of the thyroid gland. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Harrison's Principles of Internal Medicine. 16th ed New York: McGraw-Hill 2005.p.320. farm vestn 2007; 58 Tematski pregledni œlanki - Bolezni øœitnice Interakcije zdravil za bolezni øœitnice z drugimi zdravili Jurij Trontelj 1 Uvod Øœitniœni hormoni imajo zelo pomembno vlogo v œloveøkem organizmu. Kljuœni so za normalno rast in razvoj, øe posebej pa so pomembni za pravilen razvoj centralnega æivœnega sistema pri otrocih. Tudi pri odraslih ljudeh so ti hormoni nujno potrebni, ker uravnavajo nivo celiœnega metabolizma in s tem zagotavljajo metaboliœno homeosta-zo vseh organov v telesu (1). Øœitniœni hormoni vplivajo tudi na hitrost bitja srca in dihanja ter na delovanje centralnega æivœnega sistema (2). Øœitnica vsebuje velike koliœine øœitniœnega hormona T4 ali tiroksi-na in T3 ali trijodotironina. Poleg teh dveh hormonov izloœa øœitnica tudi kalcitonin iz parafolikularnih celic, ki igra pomembno vlogo pri homeostazi kalcija. Krvne koncentracije øœitniœnih hormonov so natanœno nadzorovane prek hipofiznega hormona tirotropina ali TSH in klasiœne negativne povratne zveze. Øœitniœni hormoni delujejo predvsem prek vezave na jedrne receptorje, kjer vplivajo na transkripcijo doloœenih genov. Slovenija sodi med tiste evropske dræave, kjer je preskrba z jodom od leta 1999 primerna (3,4). Pomanjkanje joda ni edini vzrok za motnje v delovanju øœitnice, relativno pogost je tudi prirojeni hipotiroidizem pri novorojenœkih. V svetovnem merilu ima to motnjo povpreœno 1 na 4000 otrok, zato se v vseh razvitih dræavah testira delovanje øœitnice (T4 ali TSH v krvi) tretji do peti dan po porodu. V Sloveniji so v program presejalnega testiranja za kongenitalno hipotirozo od leta 1985 vkljuœeni vsi novorojenœki. Tudi pri populaciji odraslih so motnje delovanja øœitnice precej pogoste: gre za najpogostejøo endokrinoloøko motnjo (5). Po nekaterih podatkih ima avtoimunsko øœitniœno obolenje celo 30 % æensk po 50. letu starosti (6). Najnovejøa odkritja na onesnaæenih podroœjih Slovaøke kaæejo, da obstaja statistiœno znaœilna povezava med boleznimi øœitnice in onesnaæenostjo okolja z organok-lorovimi spojinami npr. PCB v pesticidih in z dioksinom, ki nastane pri proizvodnji in uporabi herbicidov (7,8). Podobno so ugotovili tudi povezavo med onesnaæenjem z nitriti in nitrati iz umetnih gnojil ter boleznijo øœitnice (9). Tako ne preseneœa podatek, da so zdravila za zdravljenje bolezni øœitnice v razvitih industrijskih dræavah v samem vrhu predpisovanja zdravil (10). 2 Interakcije med zdravili Za bolnike z boleznijo øœitnice velja, da so pogostokrat izpostavljen polimedikaciji (11). Vzrok za to je, da nepravilnosti v delovanju øœitnice prizadenejo celo vrsto organov in moœno vplivajo na poœutje ljudi (12). Velikokrat pa znaki in simptomi øœitniœnih bolezni ne kaæejo nedvoumno na bolezen øœitnice, kar ima za posledico, da se ne prepoz- na pravega vzroka bolnikovih tegob, temveœ se jih poskuøa le simp-tomatiœno zdraviti z drugimi zdravili (6,13). Pogostnost bolezni øœitnice s starostjo naraøœa (14); za starejøo populacijo pa je znaœilno, da prav ta najveœkrat jemlje veliko zdravil hkrati zaradi ostalih pogostih bolezni starejøih: arterijske hipertenzije in ateroskleroze, sladkorne bolezni, hiperlipidemij in hiperholesterolemij, ulkusne bolezni revmatskih obolenj in osteoporoze (1,15). Takrat je zelo poveœano tveganje za pojav kliniœno pomembnih interakcij med zdravili. O teh govorimo takrat, ko je uœinek enega zdravila spremenjen zaradi predhodno ali soœasno vzetega drugega zdravila, zauæite hrane ali pijaœe. Uœinek je lahko poveœan (sinergizem), lahko je zmanjøan (antago-nizem), lahko pa je nepriœakovan (idiosinkratska reakcija). Interakcije so lahko farmakokinetiœne ali farmakodinamiœne. Farmakokinetiœne nastopijo takrat, ko pride do vpliva na procese sproøœanja, absorpcije, distribucije in eliminacije zdravila (LADME). Posledica far-makokinetiœnih interakcij je tako spremenjena koncentracija zdravilne uœinkovine na njenem mestu delovanja. Farmakodinamiœne interakcije pa nastopijo takrat, ko je na mestu delovanja uœinek enega zdravila spremenjen zaradi prisotnosti drugega zdravila. Vœasih gre za enostavno tekmovanje za vezavna mesta npr. med agonistom in antagonistom doloœenega receptorja npr. salbutamol-propranolol Veœkrat pa gre za bolj zapletene mehanizme, kjer pride do spremenjenih fizioloøkih pogojev v organizmu, npr. spremenjena koncentracija doloœenih ionov v krvi ali spremenjen transport in metabolizem uœinkovin (P-gp, CYP450). Te vrste interakcij je teæje razloæiti in jih tudi teæje napovedati (16). 3 Zdravljenje motenj v delovanju øœitnice in interakcije Motnje v delovanju øœitnice so v sploønem lahko posledica genetskih dejavnikov v kombinaciji z razliœnimi dejavniki okolja. 3.1 Hiperfunkcija øœitnice in tirostatiki Hipertirozo se zdravi s tirostatiki, ki se delijo na øtiri glavne skupine (1): 1. uœinkovine, ki direktno inhibirajo sintezo øœitniœnih hormonov in jih pogosto imenujejo kar tirostatiki (kemiœno so to tionamidi: propil-tiouracil, tiamazol oz. metimazol); 2. ionski inhibitorji, ki blokirajo transport jodidnih ionov (perklorati, toda pri nas niso registrirani); 3. visoke koncentracije jodida, ki zmanjøajo sproøœanje øœitniœnih hormonov, hkrati pa zmanjøajo njihovo sintezo (registriran kalijev jodid); 4. asist. dr. Jurij Trontelj, mag. farm., Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Katedra za biofarmacijo s farmakokinetiko 106 farm vestn 2007; 58 Interakcije zdravil za bolezni øœitnice z drugimi zdravili Tabela 1: Interakcije tirostatikov tiamazola in propiltiouracila (X pod nobenim pogojem vzeti soœasno, ++ kliniœno pomembna interakcija, + ima lahko kliniœni pomen, - manjøega pomena, ? premalo kliniœnih raziskav, da bi lahko opredelili dejanski kliniœni pomen) I N T E R A K C I J E TIROSTATIKOV Uœinkovina Kliniœni pomen Mehanizem Posledica Kako ukrepati Viri Varfarin ++ Tirostatiki upoœasnijo razgradnjo faktorjev II, VII, IX, X. Nastanek krvnih strdkov in nevarnost kapi ob uvedbi ali poveœanju odmerka tirostatika. Spremljati uœinkovitost antikoagulacijske terapije npr. meriti PTŒ in ustrezno spremeniti odmerek varfarina. (18) Ostali kumarini, npr. etilbiskumacetat* ++ Vse enako kot varfarin. (22) Tioridazin X Metimazol oz. tiamazol inhibira CYP2D6, zato pride do veœjih koncentracij tioridazina. Podaljøanje QTc intervala. Tej kombinaciji se je treba ogniti (23) (24) ostali substrati CYP 2D6** + Metimazol je srednje moœan inhibitor CYP2D6. Poveœane koncentracije substratov CYP2D6**. Spremljati koncentracije ali uœinke teh spojin (25) Kardiotoniœni glikozidi npr. digoksin ++ Hipotiroza povzroœi manjøo GFR in obratno. Viøje koncentracije digoksina pri uvedbi terapije s tiamazolom. Zmanjøati odmerek digoksina, spremljati GFR. (26, 27) Teofilin + Oœistek teofilina se lahko zmanjøa. Toksiœni uœinki teofilina. Spremljati terapijo in po potrebi zmanjøati odmerek teofilina. (27, 28) Glukokortikoid npr. prednizolon + Tiamazol verjetno poveœa metaboliœni oœistek glukokortikoidov Niæje koncentracije glukokortikoidov. Poveœati odmerek glukokortikoidov. (29) Beta-blokatorji + Hipertiroza poveœa oœistek beta blokatorjev. Veœje koncentracije beta-blokatorjev po uvedbi terapije s tiamazolom. Zmanjøati odmerek beta-blokatorjev, ko se doseæe evtiroza. (27) T(I-) v serumu amiodaron + Veœja sinteza øœitniœnih hormonov. Amiodaron lahko povzroœi tiroiditis. Manjøi uœinek tionamidnih tirostatikov, hipertioza. Zagotoviti normalen vnos joda. (30) i (I-) v serumu + Øe manjøa sinteza øœitniœnih hormonov Poveœan uœinek tionamidnih tirostatikov Zagotoviti zadosten vnos joda. (30) Zdravila, ki lahko økodujejo kostnemu mozgu npr. klozapin ? Tionamidi tudi lahko povzroœijo supresijo kostnega mozga, uœinek se lahko seøteje ali potencira. Levkopenija. Biti pozoren na znake levkopenije. (31) * pri nas je registriran, vendar v navodilu pacientu ni opozorila, da obstaja nevarnost za pomembno interakcijo z zdravili za zdravljenje bolezni øœitnice (22), ** CYP2D6 substrati: amitriptilin, amoksapin, aripiprazol, atomoksetin, betaksolol, kaptopril, karvedilol, klorokin, klorpromazin, klomipramin, desipramin, dekstroamfetamin, dekstrometorfan, doksepin, doksorubicin, flekanid, fluoksetin, flufenazin, fluvoksamin, haloperidol, imipramin, labetalol, lidokain, lomustin, maprotilin, metamfetamin, metilfenidat, metoprolol, meksiletin, mirtazpain, moklobemid, nefazodon, nortriptilin, paroksetin, perfenazin, propafenon, propranolol, rispridon, ritonavir, tamoksifen, tamsulozin, tioridazin, timolol, tolterodin, trimipramin, venlafaksin, zuklopentiksol (21). farm vestn 2007; 58 Tematski pregledni œlanki - Bolezni øœitnice Tabela 2: Vpliv levotiroksina na terapijo z drugimi zdravili (Kliniœni pomen je opredeljen kot: X pod nobenim pogojem vzeti soœasno, ++ kliniœno pomembna interakcija, + ima lahko kliniœni pomen, - manjøega pomena, ? premalo kliniœnih raziskav, da bi lahko opredelili dejanski kliniœni pomen) V P L I V T4 N A D R U G A Z D R A V I L A Uœinkovina Kliniœni pomen Mehanizem Posledica Kako ukrepati Viri kumarin npr. varfarin ++ tiroksin poveœa metabolizem od vitamina K odvisnih faktorjev str. krvi poveœan uœinek kumarinov (daljøi PTŒ) Spremeniti terapijo: zmanjøati odmerek kumarina. (19) Ketamin ++ Mehanizem øe ni znan Zelo verjetno pride do poveœanega uœinka ketamina na srce. Izredna hipertenzija in tahikardija. Skrbno nadzirati uœinke zdravljenja. (42) Ciklosporin A ++ Levotiroksin poveœa ekspresijo P-glikoproteina na povrøini enterocitov. Zmanjøana bioloøka uporabnost ciklosporina A. Terapevtsko spremljanje koncentracij ciklosporina A. (43) Simpatomimetiki ++ T4 poveœa stimulatroni uœinek simpatomimetikov na srce. Poveœano tveganje za insuficienco miokarda. Spremljati funkcijo srca. (30) teofilin aminofilin + Metabolizem teofilina se spremeni tako, kot se spremeni funkcija øœitnice. Pri hipotirozi nastopijo toksiœni uœinki teofilina, pri hipertirozi pa izostanejo terapevtski uœinki Spremljati koncentracije teofilina. (28) - Tricikliœni antidepresivi npr. imipramin, amitriptilin, dosulepin - SSRI npr. sertralin + Mehanizmi interakcij øe niso znani. Moæno je, da po nastopu evtiroze pride do olajøanja depresije. Uœinek antidepresivov je pospeøen in poveœan Moæna tudi tirotoksikoza, atrijska aritmija, hipotiroza. Spremeniti terapijo depresije, œe pride do neæelenih uœinkov. (26, 30, 44, 45) Digoksin + Hipotiroza povzroœi manjøo GFR in obratno. Zmanjøa se koncentracija digoksina pri uvedbi terapije s T4. Spremljati nivoje digoksina. (26, 30) Radioaktivn jod 131 in tehnecij 99m ? teh elementov T4 lahko zmanjøa vstop v øœitnico. Manjøa koncentracija 131I in 99mTc v øœitnici. ? (30) farm vestn 2007; 58 Interakcije zdravil za bolezni øœitnice z drugimi zdravili Tabela 3: Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko in farmakodinamiœne uœinke levotiroksina (Kliniœni pomen je opredeljen kot: X pod nobenim pogojem vzeti soœasno, ++ kliniœno pomembna interakcija, + ima lahko kliniœni pomen, - manjøega pomena, ? premalo kliniœnih raziskav, da bi lahko opredelili dejanski kliniœni pomen) V P L I V D R U G I H Z D R A V I L N A L E V O T I R O K S I N* Uœinkovina Kliniœni pomen Mehanizem Posledica Kako ukrepati Viri 1. VPLIV NA ABSORPCIJO T4 Kalcijeve soli ++ Ni znan. Moæno je, da pride do keliranja s kalcijem in tvorbe slabo topnih soli. Za 26 % manjøi obseg absorpcije levotiroksina. Kalcijev pripravek vzeti z vsaj 4 urnim zamikom. (35, 46) Antacidi - alumin. soli - magn. soli - sukralfat ++ Vezava levotiroksina na antacid. Zmanjøa absorpcijo levotiroksina. Niæji nivoji T4. Spremljati TSH Œasovno loœiti jemanje vsaj za 4 ure. (30, 36, 47) Æelezov sulfat + Ni znan. Podobno kot pri kalciju Zmanjøa absorpcijo levotiroksina. Niæji nivoji T4. Spremljati TSH. Œasovno loœiti jemanje. (40) Cimetidin ++ Ni znan Zniæanje AUC T4 za 21 % Razmisliti o zamenjavi z ranitidinom, ki nima takega uœinka. (48) Polistiren-sulfonat ++ Vezava levotiroksina. Manjøa absorpcija levotiroksina, hipotiroza. Œasovno loœiti jemanje vsaj za 10 ur. Spremljati TSH (49) Vezalne smole (holestiramin, holestipol) ++ Vezava levotiroksina. Manjøa absorpcija, hipotiroza. Œasovno jemanje loœiti vsaj za 4 ure. (30, 50) Kromov pikolinat ++ Neznan Niæji AUC levotiroksina. Pripravka vzeti œim dlje narazen. (39) Sevelamer ++ Neznan Niæji AUC levotiroksina. Pripravka vzeti œim dlje narazen. (39) Raloksifen + Ni znan**. Niæja absorpcija levotiroksina, hipotiroza. Œasovno loœiti jemanje vsaj za 12 ur. Spremljati nivoje TSH (51, 52, 53) 2. VPLIV NA TRANSPORT T4 Salicilati - Salicilati prepreœujejo vezavo T4 na TBG in na transtiretrin Koncentracija prostega T4 ostane normalna, zmanjøa se celokupna koncentracija T4. TSH ostane normalen pacienti so evtirotiœni. Ni potrebno. (30, 54, 55) 3. VPLIV NA METABOLIZEM Klasiœn induktorji jetrnih encimov: karbamazepin, fenitoin fenobarbiton, rifampicin ? Poveœa se metaboliœna razgradnja T4 in T3. Fenitoin in karbamazepin zmanjøata vezavo T4. Niæje koncentracije prostega in vezanega T4. Veœina ostane evtirotiœna. Spremljati nivoje TSH (30, 59, 60) farm vestn 2007; 58 Tematski pregledni œlanki - Bolezni øœitnice V P L I V D R U G I H Z D R A V I L N A L E V O T I R O K S I N* Uœinkovina Kliniœni pomen Mehanizem Posledica Kako ukrepati Viri 4. VPLIV NA PRETVORBO T4 -> T3 Amiodaron, ? Te uœinkovine inhibirajo Zniæani nivoji T3 in rahlo ? (30) beta-blokatorji, dejodinazo. zviøani ali normalni nivoji T4. glukokortikoidi propiltiouracil 5. DRUGE, NERAZVRØŒENE INTERAKCIJE S T4 Litijeve soli ++ Øœitnica kopiœi litij. Pri 50 % pacientov pride do Pred uvedbo litijevih soli je treba (12, nastanka goløe zaradi litija. Pri 20 % bolnikov s pozitivnimi protitelesi pride do hipotiroze. Redkeje nastopi hipertiroza. pacienta pregledati pri tirologu. Œe pride do goløe, zdravimo s levotiroksinom. 30) Antidiabetiki ++ Mehanizem ni znan. Lahko pride do potrebe po viøjih Skrbno spremljati glikemiœni status (30) - bigvanidi odmerkih antidiabetikov. pacienta ob uvedbi ali prekinitvi - sulfonilureidi terapije s T4. - tiazolidindioni - meglitinidi - insulin. Citokini + Aktivacija imunskega Interferon alfa lahko povzroœi ? (30) - interferon alfa sistema proti lastnim nastanek protiteles proti - IL-2 proteinom. øœitniœnim proteinom. Il-2 pri 20 % bolnikov povzroœi tiroiditis Sertralin ? Neznan Moæne so poveœane potrebe po T4 pri soœasni terapij s sertralinom. Poveœati odmerek T4 (30) Kloralhidrat, ? Mehanizmi so veœinoma Spremenjeni nivoji T4 Spremljati nivo T4, TSH (30) diazepam, neznani. in / ali TSH etionamid lovastatin, metoklopramid 6-merkaptopurin, nitroprusid natrijev para-amino- salicilat, resorcinol tiazidni diuretiki Lovastatin - Ni znan Hipotiroza ali hipertiroza. Zelo redek pojav interakcije, zato temu ni potrebno posveœati ozornosti (26) * tabela velja tudi za vpliv na trijodotironin (21) ** Raloksifen in levotiroksin sta substrata za UGT1A1, ki je udeleæen pri enterohepatski cirkulaciji obeh spojin; raloksifen in levotiroksin sta oba tudi substrata za prenaøalne proteine na povrøini enterocitov (56, 57). farm vestn 2007; 58 Interakcije zdravil za bolezni øœitnice z drugimi zdravili radioaktivni jod 131I, ki poøkoduje in uniœi øœitniœno tkivo z ionizirajoœim sevanjem p. Tionamidi povzroœajo pri 1-5 % pacientov neæelene uœinke, kot so koæni izpuøœaji, urtikarija, vroœina in boleœine v sklepih. Resni neæelen uœinki pa so redkejøi in vkljuœujejo hepatitis, sindrom sistemskega lupusa eritematozusa in najpomembnejøi neæeleni uœinek: agranuloc-itoza, ki je sicer redka z verjetnostjo pod 1 %, vendar lahko izbruhne naenkrat in nenapovedljivo (14). Interakcije tirostatikov z drugimi zdravili so pogoste in øtevilne kliniœno pomembne (tabela 1). Varfarin je æe prvi tak primer. Najpogosteje uporabljena tirostatika propiltiouracil in tiamazol zmanjøata koncentracijo T3 in T4 v krvi. Ta dva hormona pa vplivata na hitrost encimske razgradnje faktorjev strjevanja krvi odvisnih od vitamina K: II, VII, IX in X (18). Pri hipertirotiœnih pacientih so zato potrebni niæji odmerki var-farina ali drugih antagonistov vitamina K, ker se faktorji strjevanja krvi hitreje metabolizirajo in imajo zato niæje krvne koncentracije. V tem primeru moramo odmerek kumarina zmanjøati, sicer lahko pride do krvavitev. Podobna situacija je pri uvedbi nadomestne terapije s øœit-niœnimi hormoni pri hipotirozi: zmanjøati je treba odmerke varfarina (19). Po drugi strani pa pride pri uvedbi terapije s tirostatiki ali poveœanju njihovega odmerka do zmanjøanja koncentracij T3 in T4 in poslediœno do veœjega kopiœenja faktorjev strjevanja krvi in s tem do manjøega uœinka antikoagulantne terapije (18) Posebno pozornost kaæe posvetiti tudi interakciji med tiamazolom oz. metimazolom s substrati CYP2D6. Øe posebej pa z enim izmed teh, to je fenotiazinski antipsihotik tioridazin, ki pri viøjih koncentracijah moœno podaljøa QTc interval v srœnem ritmu. Tiamazol oz. metimazol je srednje moœan inhibitor CYP2D6 in poveœa plazemsko koncentracijo tioridazina. Poleg tega pa so polimorfizmi v genu za CYP2D6 relativno pogosti (25 %) in vodijo do neaktivnih ali slabøe aktivnih encimov, posledica so øtevilni neæeleni uœinki in veœja nagnjenost do interakcij z drugimi zdravili, ki so tudi substrati ali inhibitorji CYP2D6 (20). Zaradi teh dveh dejstev se soœasna uporaba tiamazola in tioridazina odsvetuje (21). 3.2 Hipofunkcija øœitnice in øœitniœni hormoni Hipotiroza se zdravi s øœitniœnimi hormoni, najveœkrat samo s tiroksi-nom (T4), za nekatere indikacije se uporabi tudi kombinacija T3 in T4 (1,14,32-34). Glede interakcij z drugimi zdravili je T4 oz. levotiroksin (enako tudi T3) problematiœen, ker lahko na razliœne naœine vpliva na farmakokinetiœne parametre in farmakodinamiœne uœinke øtevilnih drugih zdravil (tabela 2). Po drugi strani pa tudi mnoga druga zdravila vplivajo predvsem na absorpcijo, vezavo na proteine, izloœanje in na sintezo øœitniœnih hormonov (30) (tabela 3). Kot æe reœeno, pomembna interakcija je zmanjøanja absorpcija levotiroksina za dobro œetrtino ob soœasnem jemanju kalcijevega karbonata, ki ga zelo pogosto vzamejo starejøe æenske zaradi prepreœevanja osteoporoze (1,35). Ravno v tej populaciji pa je tudi najpogostejøe jemanje levotiroksina (1,6,14). Podobno pomembna je tudi interakcija z antacidi, ki vsebujejo Mg, Al, sukralfat ali H2 antagonist cimetidin (36). Tudi ionsko izmenjevalne smole holestiramin, holestipol in sevelamer znaœilno zmanjøajo absorpcijo levotiroksina. Posebej kaæe izpostaviti tudi vpliv litija, ki se uporablja za zdravljenje bipolarnih psihiœnih bolezni (12). Gre namreœ za dejstvo, da øœitnica kopiœi litij, kar povzroœi goløo pri polovici takih pacientov, ob dolgotrajnem zdravljenju pa se spremeni tudi funkcija øœitnice in sicer je moæen nastanek hipotiroze, redkeje pa hipertiroze (12). Poleg interakcij levotiroksina z drugimi zdravili, pa moramo paziti tudi na moæne interakcije s hrano in pijaœo. Tako npr. grenivkin sok zamakne in zmanjøa absorpcijo za 11 % (37), hrana bogata s kalcijem v mleku in mleœnih izdelkih tudi zmanjøa absorpcijo levotiroksina (30). Potem so tu øe dodatki k hrani in prehranska dopolnila, kot je kromov pikolinat, ki je popularen pri atletih in øportnikih za izgradnjo miøiœne mase in zmanjøanja podkoæne maøœobe, raziskuje pa se tudi za zdravljenje sladkorne bolezni (38). Kromov pikolinat znaœilno zmanjøa absorpcijo levotiroksina (39). Prav tako pride do zmanjøane absorpcije levotiroksina pri pacientih z anemijo, ki soœasno jemljejo æelezov sulfat (40). Tudi sojini proteini lahko znaœilno zmanjøajo absorpcijo soœasno apliciranega levotiroksina (41) 4 Zakljuœek Starejøi bolniki so pogostokrat izpostavljeni polimedikaciji, zato pri njih obstaja velika verjetnost za interakcije med vzetimi zdravili. Øe posebej to velja za zdravila za bolezni øœitnice, ki po eni strani spremenijo metabolizem, izloœanje ali farmakodinamiœne uœinke drugih zdravil po drugi strani pa mnoga druga zdravila vplivajo predvsem na absorpcijo in distribucijo levotiroksina. Cilj tega prispevka je opozoriti na do sedaj odkrite interakcije, z razlago njihovih mehanizmov pa omogoœiti razumevanje, laæje pomnjenje in veœjo pozornost pri predpisovanju in izdajanju zdravil. Odgovornost za pojav interakcij bi po mnenju mnogih morala nositi zdravnik in tudi farmacevt, ki zdravila izda (58), zato je øe toliko bolj pomembno njuno sodelovanje in izobraæevanje. farm vestn 2007; 58 111 Tematski pregledni œlanki - Bolezni øœitnice 5 Literatura 1. Burnton L.L. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics - 11th Ed. The McGraw-Hill Companies 2006: 1511-1541 2. Stone TW. CNS Neurotransmitters and Neuromodulators: Neuroactive Steroids. 1996 CRC Press LLC, Florida. 3. Gaberøœek S. Vloga joda pri uravnavnju velikosti in delovanja øœitnice. V: Gaberøœek S (ur.), Zaletel K (ur.). Bolezni øœitnice. Ljubljana: Slovensko zdruæenje za nuklearno medicino, 2007; 23-25. 4. Gaberøœek S, Gerøak K, Cerar VM, Hojker H, Kornhauser-Cerar L, Megliœ-Matoh V, Molnar-Novak H, Novak-Antoliœ Æ, Pirnat E, Zaletel K. Noseœnost in øœitnica. Zdrav Vestn 2004; 73; 25 - 29. 5. McPhee S, Lingappa VR, Ganong WF, Lange D. Pathophysiology of disease. 5th Edition. Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2005, 567-589. 6. Wier FA, Farley CL. Clinical controversies in Screening Women for Thyroid Disorders During Pregnancy. J Midwifery Wom Health 2006; 51(3):152-158. 7. Langer P, Koœan A, Tajtakova M. et al. Possible effects of persistent organochlorinated pollutants coctail on thyroid hormone levels and pituitary-thyroid interrrelations. Chemospehere 2007; v tisku. 8. Langer P, Tajtakova M, Koœan A. et al. Thyroid ultrasound volume, structure and function after long-term high exposure of large poulation to polychlorinated biphenyls, pesticides and dioxin. Chemosphere 2007; 69(1): 117-27. 9. Camargo JA, Alonso A. Ecological and toxicological effects of inorganic nitrogen pollution in aquatic ecosystems: A global assessment. Environ Inter. 2006; 32:831-49. 10. http://www.rxlist.com, dostopano 22.9.2007. 11. Surks MI, Sievert R. Drugs and Thyroid Function. N Engl J Med. 1995; 333(25):1688-94. 12. Kocjan T, Salobir B. Na stiœiøœih psihiatrije in interne medicine (urednika Janez Romih, Andrej Æmitek). - Begunje : Psihiatriœna bolniønica, 2001-2002: 151-157. 13. Doux JD, Yun JA. When normal is not: The dilemma of interpreting laboratroy averages of bioactive molecules subject to heterogeneous regulatory feedback and epigenetic mosaicism. 2006; 66:1216-1221 14. Kasper DL. Harrison's Principles of Internal Medicine. The McGraw-Hill Companies, Inc. New York, 2005: Poglavje 14. 15. Stella M, Giron T, Claesson C et al. Drug Use Patterns in a Very Elderly Population: A Seven Year Review. Clin Drug Invest. 17(5):389-398, 1999. 16. Rang HP, Dale MM and Ritter JM. Pharmacology (5th ed.), Churchill Livingstone, Edinburgh, 2003: 343-51 17. Kocjanœiœ A. Endokrinologija. Dræavna zaloæba Slovenije, Ljubljana 1987:77-116. 18. Chute JP, Dahut WL, Shakir KM et al. Enhancement of warfarin induced hypoprothrombinemia by hyperthyroidism. Blood. 1994; 84 (10, Dodatek 1), 674a. 19. Costigan DC, Freedman MH, Ehrlich RM. Potentiation of oral anticoagulant effect by L-thyroxine. Clin Pediatr Phila. 1984; 23: 172-4. 20. Pirmohamed M Park BK. Cytochrome P450 enzyme polymorphisms and adverse drug reactions. Toxicology. 2003; 192(1):23-32. 21. Bachmann KA, Lewis JK, Fuller MA, et al. Lexi-Comp's Drug nteractions Handbook, 2nd Edition, Lexi-Comp inc. 2004. ZDA:402-3. 22. http://www.drugs.com/cons/acenocoumarol.html, dostopano 13.9.2007 23. List z navodili za uporabo, priloæen zdravilu Melleril 100 mg filmsko obloæene tablete. 1999; Novartis Pharmaceuticals UK Ltd, Horsham, Velika Britanija. 24. Hartigan-Go K, Bateman DN, Nyberg G, et al. Concentration-related pharmacodynamic effects of thioridazine and its metabo-ites in humans.Clin Pharmacol Ther. 1996; 60(5):543-53. 25. Bjornsson TD, Callaghan JT, Einhoff HJ et al. The conduct of in vitro and in vivo Drug-Drug Interaction Studies: A PhARMA Perspective. J Clin Pharmacol. 2003; 43(5):443-69. 26. Baxter K. Stockley's Drug Interactions. Chicago, Ill: Pharmaceutical Press; 2005. 27. Tapazole product information, Tapazole 5 mg. Tablets. 1999; Eli Lilly and Company, Indianapolis, ZDA. 28. Pokrajac M, Simic D, Varagic VM. Pharmacokinetics of Theophylline in Hyperthyroid and Hypothyroid Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Eur J Clin Pharmacol. 1987; 33: 483-6. 29. Legler UF. Impairment of prednisolone disposition in patients with Graves’ disease taking methimazole. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66: 221-3. 30. Product information, Eltroxin 100 mcg Tablets. 2005; GlaxoSmithKline Inc. Mississauga, Ontario, Kanada. 31. Rocco PL. Concurrent treatment with clozapine and methimazole inducing granulocytopenia: a case report. Hum Psychopharmacol. 1993; 8: 445-6. 32. Braverman LE, Utiger RD eds. Werner and Ingbar’s the Thyroid 1999 Lippincott-Raven publishers. Philadelphia. ZDA. 33. Weissel M. Administration of thyroid hormones in therapy of psychiatric illnesses. Acta Med Austriaca. 1999; 25(4):129-31 34. Bunevicius R. Kazanavicius G, Zalinkevicius R. et al. Effects of Thyroxine as Compared with Thyroxine plus Triiodothyronine in Patients with Hypothyroidism. N Engl J Med. 1999; 340(6):424-9. 35. Singh N, Weisler SL, Hershman JM. The acute effect of calcium carbonate on the intestinal absorption of levothyroxine. Thyroid. 2001; 11(10):967-71 36. Campbell JA, Schmidt BA, Bantle JP. Sucralfate and the absorption of L-thyroxine. Ann Intern Med. 1994;121(2):152. 37. Lilja JJ, Laitinen K, Neuvonen PJ. Effects of grapefruit juice on the absorption of levothyroxine. Br J Clin Pharmacol. 2005; 60(3):337-41 38. (Vincent JB. The potential value and toxicity of chromium picoli-nate as a nutritional supplement, weitht loss agent and muscle development agent. Sports Med. 2003; 33(3):213-30. 39. John-Kalarickal J, Pearlman G, Carlson HE. New medications with decrease levothyroxine absorption. Thyroid. 2007; 17(8):763-5. 40. Shakir KM, Chute JP, Aprill BS. Ferrous sulfate-induced increase in requirement for thyroxine in a patient with primary hypothy- farm vestn 2007; 58 40. Shakir KM, Chute JP, Aprill BS. Ferrous sulfate-induced increase in requirement for thyroxine in a patient with primary hypothyroidism. South Med J. 1997; 90(6):637-9. 41. Bell DS, Ovalle F. Use of soy protein supplement and resultant need for increased dose of levothyroxine. Endocr Pract. 2001 7(3):193-4. 42. Kaplan JA, Cooperman LH. Alarming reactions to ketamine in patients taking thyroid medication--treatment with propranolol. Anesthesiology. 1971; 35(2):229-30. 43. Jin M, Shimada T, Shintani M et al. Long-term levothyroxine treatment decreases the oral bioavailability of cyclosporin A by inducing P-glycoprotein in small intestine. Drug Metab Pharmacokinet. 2005; 20(5):324-30. 44. Berlin I, Corruble E. Thyroid hormones and antidepressant response. Am J Psychiatry. 2002; 159(8):1441. 45. Lojko D, Rybakowski JK. L-thyroxine augmentation of serotonergic antidepressants in female patients with refractory depression. J Affect Disord. 2007; v tisku. 46. Schneyer CR. Calcium Carbonate and Reduction of Levothyroxine Efficacy. JAMA 1998; 279:750. 47. Mersebach H, Rasmussen AK, Kirkegaard L, Feldt-Rasmussen U. Intestinal adsorption of levothyroxine by antacids and laxatives: case stories and in vitro experiments. Pharmacol Toxicol. 1999;84(3):107-9. 48. Jonderko G, Jonderko K, Marcisz CZ, Kotulska A. Effect of cime-tidine and ranitidine on absorption of (125I) levothyroxine administered orally. Acta Pharmacol Sin. 1992; 13, 391-4. 49. McLean M, Kirkwood I, Epstein M et al. Cation-exchange resin and inhibition of intestinal absorption of thyroxine. Lancet. 1993; 341(8855):1286. zdravil za bolezni øœitnice z drugimi zdravili 50. Harmon SM, Seifert CF. Levothyroxine-cholestyramine interaction reemphasized. Ann Intern Med. 1991;115(8):658-9. 51. Siraj ES, Gupta MK, Reddy SS. Raloxifene causing malabsorption of levothyroxine. Arch Intern Med. 2003; 163(11):136-70 52. www.drugs.com, dostopano 21.9.2007 53. Garwood CL, Van Schepen KA, McDonough RP et al. Increased thyroid-stimulating hormone levels associated with concomitant administration of levothyroxine and raloxifene. Pharmacotherapy 2006; 26(6):881-5. 54. Wang R, Nelson JC, Wilcox RB. Salsalate and salicylate binding to and their displacement of thyroxine from thyroxine-binding globulin, transthyrin, and albumin. Thyroid. 1999; 9(4):359-64. 55. Amberson J, Drinka PJ. Medication and low serum thyroxine values in nursing home residents. South Med J. 1998; 91(5):437-40. 56. Hennemann G, Focter R, Friesema H et al. Plasma Membrane Transport of Thyroid Hormones and Its Role in Thyroid Hormone Metabolism and Bioavailability. Endocrine Rev. 2001; 22(4):451-76. 57. Trontelj J. Raziskave metabolizma raloksifena z eksperimentalnimi modeli naraøœajoœe kompleksnosti. Doktorska disertacija, Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani; 2007:1-107. 58. Vivian JC Liability for drug-drug interaction. US Pharm.1996;21:93-95. 59. Nolan SR, Self TH, Norwood JM. Interaction between rifampin and levothyroxine. South Med J. 1999, 92(5):529-31 60. Kim DL, Song K-H, Lee JH. Et al. Rifampin-induced Hypothyroidism without Underlying Thyroid Disease. Thyroid. 2007; 17(8):793-5. farm vestn 2007; 58 Novice iz sveta farmacije Novice iz sveta farmacije Urejajo: dr. Andrijana Tivadar, dr. Petra Slanc, dr. Bojan Doljak, prof. dr. Borut Øtrukelj Materin hitri metabolizem kodeina vzrok za smrt dojenœka Bojan Doljak FDA je 17. avgusta izdala opozorilo glede jemanja kodeina pri dojeœih materah. Razlog za to je bil primer smrti dojenœka v Kanadi zaradi previsokih koncentracij morfina v telesu, ki jih je dobil z dojenjem. Mati je jemala protiboleœinsko zdravilo, ki je vsebovalo 30 mg kodeina in 500 mg paracetamola, po 2 tableti vsakih 12 ur, od drugega dne po porodu pa 1 tableto na 12 ur. Zdravilo je jemala za lajøanje boleœin po epiziotomiji skupno 14 dni. Dojenœek se je v zaœetku razvijal normalno. Po 7 dneh je zaœel zavraœati dojenje in kazal znake poveœane somnolence. Porodno teæo je sicer pridobil do 11. dne, ko je bil na pregledu pri pediatru. Toda æe naslednjega dne je bila njegova koæa siva in 13. dan so otroka naøli mrtvega. Analiza koncentracije morfina v otrokovi krvi je pokazala zelo visoko koncentracijo (70 ng/mL), v primerjavi z drugimi dojenœki (2,2 ng/mL), katerih matere tudi jemljejo primerljive koliœine kodeina. Dojenœek je izkazoval tipiœne znake zastrupitve z opioidi, drugih anatomskih anomalij ni imel. V materinem mleku, ki si ga je mati shranila po 10. dnevu, so prav tako doloœili zelo visoke koncentracije morfina (87 ng/mL). Mleko mater, ki jemljejo po 60 mg kodeina vsakih 6 ur (torej 4-krat veœji odmerek), obiœajno vsebuje od 1,9 do 20,5 ng/mL morfina. Analiza genotipa matere je pokazala, da ima podvojen gen za encim citokrom P450 2D6 (CYP2D6), kar v praksi pomeni, da spada v skupino ljudi z ultra hitrih metabolizmom. Podoben polimorfizem so potrdili tudi pri njenih starejøih sorodnikih. Pogostost polimorfizma gena za CYP2D6 je npr. na Finskem in Danskem 1 %, v Grœiji in na Portugalskem 10 % ter kar 29 % v Etiopiji. CYP2D6 katalizira hidroksilacijo in demetilacijo pri veœ kot petini zdravilnih uœinkovin Kodein se preko O-demetilacije metabolizira v morfin, ki se prenese tudi v materino mleko. Ta pot eliminacije kodeina predstavlja le 10 % celotnega deleæa eliminiranega kodeina, je pa izjemno pomembna prav za pojav opioidne toksiœnosti. Glavni poti eliminacije kodeina sta N-demetilacija in glukuronidacija. Relativno majhen deleæ tako nastalega morfina se iz telesa odraslih izloœi kot glukuronid z urinom. Dojenœki pa nimajo øe razvitih vseh metabolnih poti, zato morfina ne morejo metabolizirati in/ali izloœati iz telesa v primerljivem obsegu, kot odrasli Podatkov o varnosti kodeina pri dojeœih materah ni prav veliko, kljub temu pa v œasu dojenja ni kontraindiciran. V primeru mater s hitrim metabolizmom pa je kodein zelo nevaren za dojene otroke, zato je najmanj, kar je potrebno, pozornost glede morebitnih znakov opioidne toksiœnosti (somnolenca, obstipacija) pri jemanju analgetiœnih zdravil ki vsebujejo kodein. Viri - Koren G et al.: Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother. Lancet. 2006; 368: 704. - Gasche Y et al.: Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. NEJM. 2004; 351: 2827. Potrjena varnost etanercepta pri zdravljenju juvenilnega revmatoidnega artritisa Borut Øtukelj Za lajøanje teæav zaradi juvenilnega artritisa, ki prizadene okoli 150.000 otrok in mladostnikov v razvitem svetu, uporabljamo simptomatsko zdravljenje z nesteroidnimi antirevmatiki, najveœja biotehnoloøka druæba AMGEN pa je pred leti razvila bioloøko zdravilno uœinkovino etanercept. Etanercept je popolnoma humaniziran topni receptor TNFalfa. Znano je, da je dejavnik tumorske nekroze (TNFalfa) en od najpomembnejøih vnetnih mediatorjev, prisoten v vsakem vnetnem procesu. Etanercept deluje kot vezalec TNFalfa, s tem je dejavnik tumorske nekroze inaktiviran in se v obliki kompleksa razgradi v procesu imunske razgradnje. Indiciran je tudi pri Chronovi bolezni in luskavici. TNFalfa pa poleg teæav, ki jih zarad vnetnih procesov povzroœa, deluje tudi kot obrambna molekula, ki sodeluje v obrambi pred patogeni, verjetno pa tudi pri nekaterih rakavih obolenjih. Pri zdravljenju vnetnih procesov je pomembno, da zniæamo sicer moœno poviøano vrednost TNFalfa v doloœenih tkivih, a ne pod doloœeno mejo. Druæba AMGEN je zato izvedla obøirno dvojno slepo, randomizirano multicentriœno øtudijo, kjer so spremljali varnost uporabe etanercepta pri 69 juvenilnih bolnikih, ki so dobivali zdravilo od øtiri do osem let. Ugotovili so, da so bolezenski znaki hudega juvenilnega artritisa izzveneli, sploøno stanje bolnikov pa se ni bistveno spremenilo. Spremljali so predvsem moæni nastanek imfomov in oportunistiœnih okuæb, med katerimi so najpogostejøe glivne in tuberkulozne okuæbe. Niti v enem primeru niso zasledili sprememb oz. poslabøanja v spremljanih parametrih, kar potrjuje øiroko uporabo in varnost etanercepta pri omenjenih indikacijah. Izsledki so bili predstavljeni na mednarodnem kongresu revmatologov EULAR v Barceloni Vir: Pharma News Archives (PharmaBiz.com), 2. 9. 2007 114 farm vestn 2007; 58 Novice iz sveta farmacije Velika Britanija æeli uvesti restrikcijo na pripravke, ki vsebujejo psevdoefedrin Petra Slanc Velika Britanija æeli uvesti restrikcijo pripravkov, ki vsebujejo psevdoefedrin in efedrin. Pripravki naj bi preøli iz statusa OTC na status zdravila na recept, kot predlaga MHRA (Medicines and Healthcare product Regulatory Agency). MHRA utemeljuje spremembo statusa in zmanjøanje pakiranja z zlorabami, ki se pojavljajo pri omenjenih pripravkih, saj je z njimi mogoœa protizakonita izdelava metamfetamina. Velika Britanija se tako zavzema za ostrejøe ukrepe v primerjavi z ukrepi, ki jih je lani uvedla FDA, œeprav je zloraba metamfetamina v ZDA zelo pereœ problem. Kljub temu, da morajo v ZDA pripravke, ki vsebujejo psevdoefedrin, imeti pod nadzorom, pa v ZDA ti ohranjajo øe vedno status zdravila brez recepta (OTC-status). Proizvajalci so morebitne pritoæbe oziroma ugovore lahko oddali do junija 2007. Vir: http://www.otcbb.com/ Bifeprunox, obetajoœa nova uœinkovina za zdravljenje shizofrenije øe nima dovoljenja za promet Borut Øtrukelj Shizofrenija je resna mentalna bolezen, ki v moœnejøi ali milejøi obliki prizadene do 1 odstotek odrasle svetovne populacije. Za zdravljenje oziroma stabilizacijo bolnikov uporabljamo øtevilne antipsihotike. Bifeprunox predstavlja atipiœno antipsihotiœno uœinkovino druge generacije, saj izkazuje, za razliko od atipiœnih antipsihotikov prve generacije, ki so dopaminski D2 antagonisti, tudi delno D2 dopaminsko agonistiœno delovanje. To pomeni, da regulira delovanje dopamina tako, da je to zniæano v predelih moæganov, kjer je delovanje dopamina prekomerno, in zviøano v predelih, kjer je dopamina zelo malo. Poleg tega ima, podobno kot aripiprazol, tudi agonistiœno serotoninsko delovanje (aktivira 5HT1A receptor). V tretji fazi kliniœnega testiranja so raziskovalci ugotovili, da bifeprunox ne povzroœa tako izrazitih neæelenih uœinkov kot atipiœni antipsihotiki prve generacije. Tako je bistveno manjøa pojavnost sprememb v telesni teæi bolnikov, manj je metabolnih motenj, poøkodb kardiovaskularnega sistema, spolnih motenj, prav tako je manj hiperprolaktinemije. Kljub pozitivno zakljuœeni drugi fazi kliniœnih preizkuøanj in obetavni tretji fazi pa so se strokovnjaki pri FDA odloœili, da se zaenkrat druæbi Wyeth Pharmaceuticals ne izda dovoljenja za promet z zdravilom v ZDA, saj zaenkrat uœinki, ki so se izkazali kot signifikantni v kratkoroœni kliniœni øtudiji, dolgoroœno v primerjavi z ostalimi antipsihotiki in placebom niso signifikantno boljøi. V teku je intenzivna, dodatna kliniœna øtudija, ki bo poskuøala dopolniti manjkajoœe rezultate. Odobritev s strani FDA tako lahko priœakujemo konec leta 2008. Vir: FDA Press Release, 27. avgust, 2007 V Nemœiji øe eno zdravilo brez recepta z uœinkovino iz skupine triptanov Petra Slanc Obeta se nov preklop statusa zdravila za migrene. Status zdravila z 12,5 mg amlotriptana v zavojœku z dvema tabletama naj bi se spremenil iz zdravila na recept v zdravilo brez recepta. Julija bo tako nemøka agencija za zdravila BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) odloœala ali bo odobrila prihod na trg æe drugega zdravila iz te skupine zdravil. Pred letom dni so v Nemœiji prviœ odobrili zamenjavo statusa zdravilu z 2,5 mg naratriptan hidroklorida v zavojœku z dvema tabletama, kmalu za tem pa je na evropski trg v Angliji priøel tudi 50 mg sumatriptan v zavojœku z dvema tabletama. Vir: http://www.otcbb.com/ tveganje za srœni infarkt zaradi antidiabetika rosiglitazona; vihar v kozarcu vode? Bojan Doljak V strokovnih krogih v ZDA se je letos poleti vnela burna razprava o varnosti rosiglitazona - antihiperglikemiœne uœinkovine iz skupine tiazolidindionov. V priznani medicinski reviji New England Journal of Medicine (NEJM) so maja letos objavili rezultate meta analize, v katero so vkljuœili æe objavljene rezultate 42 kliniœnih øtudij, v katerih so bolniki prejemali rosiglitazon. Iz sicer omejenih in zelo posrednih podatkov, saj originalnih podatkov o bolnikih niso imeli na voljo, so izraœunali, da je pogostost srœnega infarkta veœja za 43 % (p = 0,03) in pogostost smrti zaradi kardiovaskularnih vzrokov veœja za 64 % (p = 0,06) pri bolnikih, ki so v øtudijah prejemali rosiglitazon. Povpreœna starost zaobjetih bolnikov je bila 57 let. Avtorji meta analize priznavajo precej pomanjkljivosti øtudije, med drugim tudi øibko statistiœno napovedno moœ ter dejstvo, da primarni cilj omenjenih øtudij ni bilo spremljanje kardiovaskularnih dogodkov. V analizo sta bili vkljuœeni farm vestn 2007; 58 115 Novice iz sveta farmacije samo 2 veœji in daljøi øtudiji, veœina drugih je bila manjøih in 6-meseœnih. Kljub 8 letom na træiøœu, kliniœnih øtudij, ki bi pod drobnogled vzele kardiovaskularne uœinke rosiglitazona in ne zgolj zniæanje nivoja sladkorja v krvi, øe ni dovolj. V medijih se je takoj po œlanku v NEJM sproæil plaz senzacionalistiœnih novic o smrtih zaradi rosiglitazona, øe preden je FDA o tem izdala uradno mnenje. Med bolniki je zavladala panika, strokovnjaki pa so se razdelili na dva pola. Prvi so kritizirali objavo pomanjkljive meta analize tudi zaradi ostrega uvodnika uredniøtva NEJM, drugi pa so pod vpraøaj postavljali celo naœin podeljevanja dovoljenj s strani FDA in zahtevali reformo spremljanja varnosti zdravil v postmarketinøkem obdobju, v katerem bi morale biti œimprej izvedene veœletne øtudije na velikem øtevilu bolnikov, katerih cilj bi bila potrditev varnosti zdravila pri dolgotrajnem jemanju. Delnice druæbe GlaxoSmithKline, ki ustvari letno veœ kot za 3 milijarde $ prometa z rosiglitazonom, so zaradi preplaha pred morebitnim odpoklicem zdravila s træiøœa strmo padle (do sredine avgusta za skoraj 20 %). Proizvajalec je kmalu za tem v NEJM objavil vmesne rezultate 6-letne øtudije RECORD (Rosiglitazon Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes), ki bo zakljuœena œez dobri 2 leti. Vmesnih rezultatov pa na æalost zaradi premajhnega øtevila miokardnih infarktov in smrti, ki so bile posledica srœnoæilnih zapletov tekom øtudije ne morejo statistiœno potrditi. Iz øtudije sledi, da je tveganje za infarkt ali smrt poveœano za 8 % v skupini, ki je prejemala rosiglitazon, vendar tveganje ni statistiœno znaœilno (p = 0,43). Statistiœno znaœilno je le poveœanje tveganja za odpoved srca, in sicer za 124 % (p = 0,006). Konec julija je posebna 23-œlanska komisija pri FDA na osnovi svojih in sponzorjevih meta analiz, ki so potrdile ugotovitve objavljene analize, sklenila, da obstaja poveœana verjetnost za srœni infarkt zlasti pri starejøih ljudeh z æe obstojeœimi srœnimi boleznimi. Sredi avgusta pa je FDA izdala zahtevo za dodatno opozorilo na zunanji ovojnini (t. i. black box) o kontraindiciranju obeh tiazolidindionov: rosiglitazona in pioglitazona pri bolnikih z odpovedjo srca. Opozorilo ne omenja miokardnega infarkta, saj kljub dolgotrajni razpravi FDA meni, da povezave na osnovi dosedanjih podatkov øe ni mogoœe niti potrditi, niti ovreœi. Razprava v reviji NEJM trenutno øe vedno poteka. Veliko øtevilo bolnikov, vkljuœenih v øtudijo RECORD, je zaradi strahu odpovedalo sodelovanje, tako da strokovnjaki dvomijo, da bo øtudija, tudi ko bo konœana, podala dokonœne odgovore na vpraøanje ali rosiglitazon poveœuje tveganje za srœni infarkt ali ne. Sladkorna bolezen in kardiovaskularne bolezni pogosto skupaj spremljajo predvsem starejøe ljudi. Kar 65 % ljudi s sladkorno boleznijo umre zaradi krvnoæilnih zapletov. Za zdravljenje sladkorne Slika: Molekulska struktura rosiglitazona. farm vestn 2007; 58 bolezni uporabljamo uœinkovine iz relativno velikega øtevila kemijsko razliœnih skupin (bigvanide, sulfonamidne derivate seœnine heterocikliœne sulfonamide, zaviralce glukozidaze alfa, tiazolidindione, zaviralce aldozne reduktaze in druge). Nekatere izmed njih so na træiøœu æe veœ kot 50 let in imajo dobro znane varnostne profile. Rosiglitazon je agonist receptorjev PPAR-y, ki so jedrski transkripcijski dejavniki, ki uravnavajo izraæanje genov in preko poveœanja obœutljivosti perifernega tkiva na inzulin zmanjøajo nivo sladkorja v krvi. Rosiglitazon ima dovoljenje FDA za promet pod razliœnimi zaøœitenimi imeni od leta 1999. V svetovnem merilu prejema rosiglitazon okoli 7 milijonov bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, za katero je znaœilna odpornost celic na delovanje inzulina. Najveœja kliniœna øtudija o sladkorni bolezni tipa 2, UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), ki so jo objavili konec leta 1998, je potrdila, da normaliziranje vrednosti krvnega sladkorja ter poslediœno zmanjøanje vrednosti glikiranega hemoglobina pod 7 %, zmanjøa æilne zaplete, povezane z oœesno boleznijo in zgodnjo okvaro ledvic. Diabetologi in kardiologi pa menijo, da bi moral biti konœni uœinek na æilje preko vseh mehanizmov delovanja, ne samo zniæevanja krvnega sladkorja, preverjen za vsak nov antihiperglikemik posebej. Ob izbruhu afere v ZDA so na EMEI sporoœili, da vse omenjene øtudije, ki so bile vkljuœene v meta analizo, poznajo in so na osnovi tega dopolnili povzetke glavnih znaœilnosti zdravil z opozorilom glede kontraindikacije jemanja hkrati z inzulinom. Viri Nissen SE et al.: Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. NEJM. 2007; 356: 2457. Psaty BM et al.: Rosiglitazone and Cardiovascular Risk. NEJM 2007; 356: 2522. Home PD et al.: Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes - An Interim Analysis. NEJM. 2007; 357: 28. Drazen JM et al.: Rosiglitazone - Continued Uncertainty about Safety. NEJM. 2007; 357: 63. Nathan DM: Rosiglitazone and Cardiotoxicity - Weighing the Evidence. NEJM. 2007; 357: 64. Psaty BM et al.: The Record on Rosiglitazone and the Risk of Myocardial Infarction. NEJM. 2007; 357: 67. Rosen CJ: Rosiglitazone and Cardiovascular Risk. Correspondence. NEJM. 2007; 357: 937. Rosen CJ: The Rosiglitazone Story - Lessons from an FDA Advisory Committee Meeting. NEJM. 2007; 357: 844. Novice iz sveta farmacije Najbolj inovativna zdravila OTC na trgu v letu 2006 Petra Slanc V letoønjem letu so bile podeljene nagrade za najbolj inovativna OTC-zdravila na trgu v letu 2006 (OTC bulletin). Ocenjevalci so ocenjevali zdravila na podlagi øtevilnih kriterijev in v øtevilnih kategorijah. V hudi konkurenci, kjer sta bila tudi Imigran (sumatriptan) in Lamisil once (terbinafin hidroklorid) je zmagal Compeed, ki predstavlja novost pri zdravljenju labialnega herpesa. Pri omenjenem pripravku gre za poseben obliæ, ki si ga namestimo na mehurœaste tvorbe in s tem prepreœimo sekundarno infekcijo. Obliæ namestimo s posebnim aplikatorjem, ki zagotavlja, da je obliæ nameøœen brez dotikanja z rokami. Obliæ je vodoodporen in vzdræi povpreœno 8 ur. Obliæ deluje tako, da delno absorbira tekoœino, vendar ne izsuøi mehurœkov ter s tem zagotavlja ugodne pogoje za hitro celjenje. Skrivnost je v ultratanki tehnologiji. Sigurno tehnoloøko zelo napreden proizvod vsekakor zasluæi nagrado za najbolj inovativno OTC zdravilo v prejønjem letu. In cena? 6,99 £ oziroma 10,36 EUR. Viri - http://www.otcbb.com/ - http://www.compeed.co.uk./templates/declaration.jhtml Simpozij Homeopatske sekcije HOMEOPATIJA V PEDIATRIJI Sobota, 17. november 2007 Ljubljana, KRKA d.d. Dr. Roberto Petrucci Predsednik Centra za homeopatijo v Milanu - Italija, predavatelj na Univerzi Aquila in Italijanskega homeopatskega zdruæenja Dopoldan Konstrukcije in tipologije otrok Zanimivi primeri terapije iz kliniœne prakse Popoldan Predstavitev knjige: »CHILDREN Homeopathic materia with repertorial symptoms« Raœunalniøka demonstracija repertorizacije otrok Dodatne informacije in prijava: www.sfd.si farm vestn 2007; 58 117 Osebne vesti V slovo BRANKU MIHOLIŒU, mag. farm., specialistu medicinske biokemije 13. 12. 1939 - 23. 7. 2007 V julijski vroœini, ko se ljudje v mislih pripravljajo na poœitniøke dni, nekateri pa se æe vraœajo z dopustov, nas je iz Murske Sobote dosegla nesreœna vest. Svojo æivljenjsko pot je sklenil naø dragi kolega magister Branko Miholiœ, zavzeti in predan sodelavec v Slovenskem zdruæenju za kliniœno kemijo (SZKK), hkrati pa zvesti œlan Pomurske podruænice Slovenskega farmacevtskega druøtva (SFD). O svoji bolezn mi je prviœ pripovedoval, povsem zbrano in mirno, v lanskem poletju, ko sva se nepriœakovano sreœala blizu Zaloøke ceste na enem od bolniøniœnih dvoriøœ. Takrat je tudi omenil, da so se znaki zahrbtne bolezni priœeli pojavljati le nekaj mesecev po njegovih zadnjih smuœarskih poœitnicah v marcu istega leta. Iz mojih »vajeniøkih« let v kliniœni biokemiji se mi vztrajno vraœa spomin na dogodek, ko sem prviœ zavestno opazila magistra Branka. Bilo je v zasneæenih Radencih decembra 1976. Naloæena mu je bila organizacija priprav za strokovni sestanek œlanov sekcije medicinskih biokemikov pri Slovenskem farmacevtskem druøtvu v tem zdraviliøkem kraju. Veœina udeleæencev je potrebovala tud prenoœiøœa. Na pot smo odøli z razliœnih koncev Slovenije, iz Ljubljane okrog poldneva. Med voænjo je kmalu priœelo moœno sneæiti, prviœ v tisti zimi. Tovrstnih padavin se nismo nadejali, øe manj pa, da bodo trajale veœ ur in se øe stopnjevale proti vzhodnemu delu Slovenije. Nekateri smo razmiøljali, da bi se zaradi nevarnega nepluæenega cestiøœa kar obrnili. Prenosnih telefonov seveda øe nismo poznali, tako nismo bili povezani ne z Radenci ne med seboj. Na cilj smo prihajali v manjøih skupinah z veœurno zamudo. Strokovni program se je namesto ob øtirih popoldne lahko zaœel øele proti veœeru. Veœerja, bili smo je æe zelo potrebni, se je nenaœrtovano spremenila v »pozno« veœerjo. To je nekoliko zmedlo urnik osebju v kuhinji in restavraciji hotela Radin, a kljub temu so svoje delo opravili vestno in jedilnik popestrili s prekmurskimi jedmi, kot je bilo æe prej dogovorjeno. Medtem so padavine prenehale in vse bolj se je ohlajalo. Magister Branko nas je popeljal øe na druæabni veœer v neki lokal zunaj hotela; tam smo v veselem razpoloæenju pozabili na popoldanske nevøeœnosti. Lahko si predstavljam, koliko teæav smo tisti dan nehote povzroœili œakajoœemu kolegu v Radencih. Reøeval pa jih je z novim in novim posredovanjem pri hotelskem osebju Takrat je bilo za magistrom Miholiœem æe veœ kot desetletje prehojene poklicne poti. Diplomiral je 1963 na zagrebøki farmacevtski fakulteti. Po odsluæenem vojaøkem roku se je najprej zaposlil v mestni lekarni v Murski Soboti. V laboratorijsko sluæbo se je usmeril 1967, ko je priøel v Sploøno bolniønico Murska Sobota, v priroœni laboratorij na otroøkem oddelku v Rakiœanu. Predstojnica celotne laboratorijske sluæbe v bolniønici je bila mag. farm. Vida Murmayer. Œez tri leta je priœel magister Miholiœ voditi tudi kliniœni laboratorij na infekcijskem oddelku v Rakiœanu. Takrat so se dogovorili o delitvi dela med laboratorijskimi enotami: biokemiœne teste so opravljali v laboratoriju na internem oddelku v Murski Soboti pod vodstvom mag. Murmayer, teste hemostaze in diferenciranje celic punktatov kostnega mozga pa v bolniøniœni enoti v Rakiœanu. Taka ureditev je ostala do leta 1974, ko so dotlej razprøeno laboratorijsko sluæbo zdruæili v enotni oddelek v modernih prostorih novozgrajene bolniøniœne stavbe v Rakiœanu Magister Miholiœ je ob tej prelomnici postal namestnik vodje oddelka za laboratorijsko diagnostiko v Sploøni bolniønici Murska Sobota. Od odhoda mag. Murmayer 1989 je kot predstojnik vodil ta oddelek do svoje upokojitve konec leta 2004. Specialist medicinske biokemije je postal novembra 1972. Svoje znanje je zgledno prenaøal na mlajøe sodelavce, odgovorno je skrbel za zadostno zaposlovanje potrebnega strokovnega osebja, po nastavitvah pa za njihovo izbraæevanje. Precej je prispeval, da so danes na oddelku za laboratorijsko diagnostiko murskosoboøke bolniønice zaposlene tri specialistke medicinske biokemije, kar je lahko vzor drugim slovenskim zdravstvenim ustanovam. Med 1972 in 1981 je tudi prevzel del pedagoøkih obveznosti na srednj zdravstveni øoli v Murski Soboti Leta 1981 so ustanovili Pomurski zdravstveni center. Magistru Miholiœu je bila zaupana funkcija enega od dveh pomoœnikov direktorja temeljne organizacije zdruæenega dela Bolniønica: osem let je bil odgovoren za strokovne zadeve v tej temeljni organizaciji. Æe zgodaj je spoznal, da je potrebno razvijati laboratorijsko sluæbo v vsej regiji, ne le v bolniønici. Najprej je svojo skrb namenil laboratoriju v Zdravstvenem domu Murska Sobota, saj je 1975 prevzel vodenje po magistru Benkiœu. To delo je honorarno opravljal osemnajst let. Po navodilih takratnega republiøkega strokovnega kolegija kliniœnih in biokemiœnih laboratorijev Slovenije je v soglasju z magistro Murmayer v pomurski regiji usklajeval in nadziral tudi delo laboratorijev v vseh zdravstvenih domovih in v njihovih dislociranih ambulantah. Dosegel je, da so v Pomurju priœeli preverjati kakovost dela v kliniœnih in biokemiœnih laboratorijih: v skupnih vzorcih so redno doloœal vsebnost dogovorjenih analitov, primerjali dobljene rezultate, nato pa se trudili odpravljati napake pri delu. Za laboratorije v zdravstvenih domovih Ljutomer, Lendava in Gornja Radgona, tam niso imel sistemiziranih delovnih mest specialistov medicinske biokemije, so bili imenovani nadzorni specialisti iz veœjih laboratorijev. Povrniti se æelim k skoraj tri desetletja trajajoœemu delovanju magistra Miholiœa v sekciji (kasneje Zdruæenju) medicinskih biokemikov pri SFD, od leta 1995 pa v samostojnem druøtvu Slovensko zdruæenje za kliniœno kemijo. Æe novembra 1977 je bil na predlog Mariborske podruænice SFD izvoljen za œlana izvrøilnega odbora SFD ter tu 118 farm vestn 2007; 58 Osebne vesti razporejen v strokovno komisijo. Medicinski biokemiki smo ga dvakrat zaporedoma izvolili v odbor Zdruæenja medicinskih biokemikov pri SFD. Od 1986 do 1988 je kot predsednik vodil to Zdruæenje, s tem pa postal tudi œlan predsedstva (kasneje preimenovanega v izvrøni odbor) SFD ter œlan predsedstva Druøtva medicinskih biokemikov Jugoslavije. Med njegovim predsedniøkim mandatom smo 1986 v Zdruæenju prviœ pripravili celodnevno izobraæevanje laboratorijskih tehnikov iz vse Slovenije. Izkazalo se je, da je bil seminar zelo potreben. Tako izobraæevanje smo nadaljevali in ga razvili v redno vsakoletno strokovno izpopolnjevanje; in odgovorno ga gojimo øe naprej. Zaupanje kolegov v magistra Branka se je øe bolj kazalo po ustanovitvi druøtva Slovensko zdruæenje za kliniœno kemijo, saj je vse do upokojitve dobival pomembne funkcije: dva mandata zapored je bil œlan izvrøilnega odbora, nato œlan nadzornega odbora; 1998 je bil imenovan øe v novoustanovljeno komisijo za podeljevanje druøtvenih priznanj, drugi mandat se mu je tu iztekel konec 2004. Na sejah je kleno s prekmursko besedo pomirjal vœasih preveœ razgrete glave in razumno usmerjal razpravo k bistvenemu Vodstvo Zdruæenja je prelepo pokrajino ob Muri øe veœkrat izbralo za skupne sestanke, seminarje ali posvete. Øtevilo udeleæencev je naraøœalo. Magister Branko je kot domaœin prispeval opazni deleæ v organizacijskih odborih; ti so vedno zgledno opravili zaupano jim nalogo. Radence smo izbrali za kraj sreœanja s kolegi kliniœnimi biokemiki na dvodnevnih medsekcijskih sestankih: s hrvaøkimi kolegi 1980, s hrvaøkimi in bosanskimi kolegi pa 1986. Œlani Zdruæenja smo se sestali 1997 v Moravskih Toplicah na letnem obœnem zboru. Po konœanem strokovnem delu je magister Branko poskrbel, da smo spoznali tudi del umetnostnozgodovinskih in etnografskih posebnosti pokrajine (Bogojina, Filovci ...). V uteho nam je, da smo se kolegu Miholiœu za delo, ki ga je opravil v kliniœni biokemiji, vsaj nekoliko zahvalili s podelitvijo priznanja Slovenskega zdruæenja za kliniœno kemijo. Listina mu je bila izroœena na drugem kongresu tega druøtva oktobra 2004 v Mariboru. Kljub mnogim preizkuønjam v zasebnem æivljenju je naø priljubljeni kolega ohranjal veselje do æivljenja in ga prenaøal na druge. Vedno se je navduøeno ukvarjal s øportom. Ko so se mu iztekla leta delovne dobe, je ostal povezan s sodelavci v bolniønici in z druøtvenimi kolegi Do zadnje, nepremagljive bolezni je enkrat tedensko prihajal v domaœi bolniøniœni laboratorij diferencirat celice kostnega mozga in doloœat spermiograme. Tudi sreœevanje s kolegi iz drugih slovenskih krajev mu je veliko pomenilo. Kadar je bilo le mogoœe, se nam je pridruæil na predavanjih v Ljubljani ali kje drugje. Dragi Branko, nekje daleœ nazaj, na zaœetku, ko smo prekipevali od mladosti in priœakovanj, nas je, neznance, nepriœakovano zdruæila skupna poklicna pot. Ob delu so se nato med nami priœele spletati vezi tovariøtva, medsebojne skrbi za drugega, prijateljstva. K Tebi se bomo vraœali v spominih in v naøih pogovorih. Saj æe dolgo nismo samo znanci Marta Kramberger farm vestn 2007; 58 119 Knjiæna obvestila Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Third Eedition. Swarbrick J (ed.), New York, Informa Healthcare USA, 2007. Pegi Ahlin Grabnar, Saøa Baumgartner, Mateja Cegnar, Odon Planinøek, Stane Srœiœ Po sklepu Izvrønega odbora Tehnoloøke sekcije pri SFD o nakupu tretje izdaje Enciklopedije farmacevtske tehnologije, smo ta nakup v lanskem letu realizirali. Knjiga je dostopna na UL-Fakulteti za farmacijo v knjiænjici Katedre za farmacevtsko tehnologijo. Ker je enciklopedija namenjena kar najøirøi strokovni javnosti, smo na Katedri pripravili recenzijo tega obseænega dela. Tiskana verzija tretje izdaje Enciklopedije farmacevtske tehnologije je sestavljena iz 6 volumnov, kar je skupaj 4400 strani, kar pomeni 45 % poveœanje od zadnje izdaje.. Øtevilo poglavij je doseglo 300 naslovov, ki so urejeni po abecedi. Posebno tematsko kazalo zdruæuje naslove poglavij v posamezne kategorije in tako olajøa bralcu, da najde poglavja s podobno tematiko. V enciklopediji so zajeta poglavja iz vseh aspektov razvoja zdravil, farmacevtskih oblik, farmakokinetike, analitike, proizvodnje, zagotavljanja kakovosti, varnosti zdravil in regulative. Tako je omogoœeno tako zaœetniku kot strokovnjaku, da gre v korak z razvojem tega hitro razvijajoœega se in visoko kompetitivnega podroœja. Tretja izdaja enciklopedije tako ponuja popolnoma nova poglavja iz podroœij kot so genomika, biotehnologija, implantati v smislu razvoja uœinkovin, ciljanja dostave in formulacije. Poleg tega so dodana øe poglavja iz regulative, kot so spremembe v pravilih oglaøevanja ter FDA postopki. Vsako geslo je predstavljeno kot pregledni œlanek, torej z relevantno iteraturo. Poglavja na koncu navajajo øe priporoœilo, katera podpoglavja imajo podobno tematiko in jih je smiselno pregledati. S tem se vsebine ne ponovijo, paœ pa dopolnjujejo in omogoœijo vpogled nad celoto. Vsebino smiselno dopolnjujejo slike, sheme in fotografije, kar pripomore k boljøi predstavljivosti in razumevanju snovi, hkrati pa naredi knjigo bralcu øe bolj prijazno. Tudi na podlagi literaturnih virov za posameznimi poglavji lahko sklepamo, ali je predstavljena tematika novost ali pa gre æe za dolgo poznano tehnologijo, material, farmacevtsko opremo, obliko idr. Ponekod poglavja zakljuœujejo øe bibliografije avtorjev, kar kaæe, da so knjigo res pisali strokovnjaki, ki so poznavalci na svojem podroœju. Eno je gotovo: izjemno veliko informacij, ki sluæijo kot dodatni vodiœ tako pri prouœevanju na Univerzi kot pri delu v farmacevtski industriji, veliko uporabnega pa najdejo tudi delujoœi na ostalih podroœjih farmacevtske stroke. Vsebina poglavij po posameznih delih Prvi del (vol. 1) vsebuje gesla od œrk A do C. Na zaœetku je predstavljena absorpcija zdravilnih uœinkovine, modifikatorj absorpcije in amorfne uœinkovine. Zanimivi sta poglavji o pravilih træenja zdravil, ki jih izdajamo brez recepta in o alternativni medicini Knjiga vsebuje tudi poglavja o vlogi æivali v razvoju zdravil, kliniœnem preizkuøanju zdravil in testiranju karcinogenosti. Predstavlja tudi bioloøko sintezo zdravilnih uœinkovin in izdelavo bioloøkih zdravil biotehnologijo, biofarmacijo, bioloøko uporabnost in bioekvivalenco. Med farmacevtskimi oblikami so v tem delu opisane kapsule in koloidni farmacevtski sistemi. Med analiznimi metodami pa kalorimetrija in kromatografske metode. Drugi del (vol. 2) , ki vsebuje œrki C in D se priœenja z opisom kompleksacije uœinkovin s ciklodekstrini in drugimi snovmi Nadaljujejo ga poglavja o vlogi raœunalnika pri formuliranju in proizvodnji zdravil. Velik del knjige obsegajo: vpliv oblike kristalov na lastnosti zdravil, pomen kristalizacije v razvoju zdravil ter pomen kristalizacije pri nadzorovanju velikosti delcev. Najveœji del knjige obsegajo farmacevtske oblike za razliœna mesta aplikacije (skozi usta, v pljuœa, v oko, za rektalno aplikacijo itd.) in za ciljano terapijo (ciljanje tumorja). Razloæeni so tudi sodobni terapevtski sistemi kot so nanodelci, sistemi za hitro sproøœanje uœinkovine in nadzorovano sproøœanje uœinkovine. Knjigo zakljuœujejo pogavja o interakcijah zdravil, varnosti zdravil in glavnem dosjeju o zdravilni uœinkovini (DMF-Drug Master File). Tretji del (vol. 3) sestavljajo gesla pod E do H. Med pomembnimi gesl je omenjenih nekaj elektro analiznih metod, kot so npr. polarografija, voltametrija in potencimetrija, nadaljuje se z elektrostatskimi naboji in teæavami zaradi njih na trdnih snoveh v razliœnih tehnoloøkih procesih ekscipienti za peroralne in parenteralne farmacevtske oblike ekspertni sistemi, ekstruzija, fraktalna geometrija in aplikacija v farmacevtskih in bioloøkih sistemih, liofilizacija, genetski aspekt pri razvoju zdravil, harmonizacija farmakopejskih standardov, geriatriœna zdravila, GMP, GLP in GCP, zdravstveni sistemi zunaj ZDA (spisal ga je prof. A. Wertheimer, obœasno gostujoœi predavatelj na Fakulteti za farmacijo, Slovenije v svoj pregled vseeno ni vkljuœil !) homogenizatorji, »hot melt« ekstruzija, hidrogeli, izjemno popularna IVIVC. Volumen se zakljuœuje z geslom inhalacijske farmacevtske oblike. Œetrti del (vol. 4) obsega poglavja od iontoforeze do vplivov hrane na farmakokinetiko uœinkovin. Zasledimo ozko tehnoloøke tematike, do praktiœno celotne farmacevtske znanosti, ki je kakorkoli povezana s tehnologijo. Poglobljeno so predstavljene mikrosfere in tehnologije njihove izdelave, iontoforeza, LAF oprema, tekoœe peroralne farmacevtske oblike, inhalatorji, mikrobioloøka kontrola zdravil procesi mletja, meøanja in segregacije, pristopi naœrtovanja izdelave Pegi Ahlin Grabnar, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana Saøa Baumgartner Univerza v Ljubljani Fakulteta za farmacijo Aøkerœeva 7 1000 Ljubljana Mateja Cegnar, Univerza v Ljubljani Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana Odon Planinøek, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana Stane Srœiœ, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana 120 farm vestn 2007; 58 nanodelcev ter njihovo vrednotenje, farmacevtske oblike za uho, kontaktne leœe in sredstva za njihovo vzdræevanje, ovojnina in materiali za njo, porazdelitveni koeficient, odmerjanje v pediatriji, tehnologije peletiranja, preskuøanje ekscipientov z vidika regulative in predkliniœnih testiranj. Tehnoloøko manj obarvane vsebine predstavljajo poglavja o izomeriji, napakah pri zdravljenju, zdravilih brez recepta, patentih, prehranskih dopolnilih idr. Opisni so tudi materiali za izdelavo naprav, ki se uporabljajo v farmaciji ter pristopi za vodenje laboratorijske dokumentacije in njeno laæjo sledljivost. Zelo obseæno so predstavljene tudi aktualne tematike o peptidih in proteinih. Izpostavljene so moænosti neinvazivnega vnosa peptidov in proteinov v telo ter omejitve in obseg njihovega prehoda po bukalnem, nazalnem, peroralnem, pulmunalnem in transderamalnem vnosu. Na kratko sledijo øe poglavja o farmakogenomiki in genomskih tehnologijah, farmakokinetiki ter orodjih, ki se uporabljajo v razvoju zdravil ter farmakokinetiœnih øtudijah. Peti del enciklopedije (vol. 5) zaœenja s primerjavo farmakopejskih standardov po evropski, japonski in ameriøki farmakopeji. Od analiznih metod so predstavljene spektroskopske analizne metode (UV in VIS, NMR, bliænja IR, masna spektroskopija, IR, fluorescenœna spektroskopija, atomska absorbcijska in emisijska spektrofotometrija), elektronska mikroskopija, NMR v trdnem stanju, radiokemiœne metode ter reologija. Od pomoænih snovi so opisani økrobi in derivati økroba, polimeri v dostavnih sistemih za slabotopne zdravilne uœinkovine ter v transdermalnih dostavnih sistemih, konzervansi ter solubilizatorji. Od farmacevtskih oblik so podrobno predstavljeni praøki, fitofarmaki, trdne in poltrdne farmacevtske oblike. Predstavljene so tudi øirøe farmacevtsko zanimive tematike, kot so populacijska farmakokinetika, procesna kemija v farmacevtski industriji, polimorfizem, predzdravila, fotorazgradnja uœinkovin in fizioloøki dejavniki absorpcije, receptorji za uœinkovine, njihova vezava na proteine ter proteomika, detekcija pirogenov in endotoksinov, pilotna proizvodnja in zagotavljanje kakovosti Øesti del enciklopedije (vol. 6) zaœenja z osnovami statistike. Predstavljeni so pojmi in statistiœne metode, ki najveœkrat sluæijo farmacevtu pri vrednotenju aktivnosti v razvoju zdravila. Od analiznih metod so predstavljene bliænja IR, termiœna analiza, titrimetrija, X-æarkovna analiza, doloœanja toniœnosti (osmometrija) in zeta potenciala. V okviru proizvodnih procesov so na kratko predstavljene fizikalne osnove o pretoku tekoœin, prenosu mase in toplote, ter posamezne farmacevtsko-tehnoloøke operacije, kot so filtracija, kristalizacija, suøenje, meøanje, ekstrakcija, sterilizacija idr. Sterilizacijske metode s suho in vlaæno toploto, etilen oksidom in radiacijo so podrobno razloæene v smislu mehanizma uniœenja mikroorganizmov, parametrov vrednotenja uœinkovitosti procesa ter ostalih prednosti in slabosti, ki omejujejo izbor sterilizacijske metode za doloœeno farmacevtsko obliko in/ali uœinkovino. Dodano je øe poglavje o aseptiœni proizvodnji parenteralnih farmacevtskih oblik in pristopih za uniœenje virusov. Nazorno in slikovno je predstavljena tehnologija s superkritiœnimi fluidi, razloæena je njena uporabnost pri izolacijskih tehnikah, analitiki ter naœrtovanju naprednih dostavnih sistemov, kot so mikro- in nanodelci, mikroporozne pene, liposomi kompleksi idr. Od pomoænih snovi so opisani tenzidii, voski ter voda oz. vrste vod in njihova priprava za uporabo v farmaciji. Med novejøimi pomoænimi snovmi so predstavljena t.i. 'super razgrajevala' in njihove prednosti pred klasiœnimi razgrajevali. Od farmacevtskih oblik so podrobno opisane tablete in postopki tabletiranja, vkljuœeni so øe transdermalni dostavni sistemi, suspenzije, aerosoli, sistemi za vnos vakcin in imunoloøki izdelki ter farmacevtske oblike za uporabo v veterini. Volumen zakljuœuje s poglavji o validaciji procesov pri farmacevtskem oblikovanju, virtualnem 'screeningu' za identifikacijo spojin vodnic ter predstavitvi aktivnosti, ki jih od leta 1998 izvaja Svetovna znanstvena organizacija (WHO) v smislu harmonizacije predpisov, ki veljajo za zdravila. Veseli nas, da Slovensko farmacevtsko druøtvo kot krovna organizacija, ki zdruæuje vse farmacevte, znotraj razliœnih sekcij in podruænic podpira in spodbuja tako nakupe kot izdajajanje za stroko pomembne literature. Lahko si le æelimo, da bi bilo tovrstne finanœne podpore in razumevanja øe veœ, saj na ta naœin raste naøe znanje in ugled tudi v øirøi javnosti farm vestn 2007; 58 Opombe: farm vestn 2007; 58 Opombe: farm vestn 2007; 58 Navodila avtorjem Strokovne œlanke in druge prispevke objavljamo v slovenskem, po dogovoru z uredniøtvom pa tudi v angleøkem jeziku Vsi poslani rokopisi morajo biti jezikovno in slogovno neoporeœni. Uporabljena terminologija mora biti ustrezna, s posluhom za uveljavljanje ustreznih strokovnih izrazov v slovenskem jeziku Navajanje zaøœitenih imen zdravil in drugih izdelkov ali imen proizvajalcev je nedopustno. Dovoljeno je le v poglavju Materiali in metode, izjemoma pa øe v primeru, œe se objavi popoln seznam vseh na træiøœu dostopnih izdelkov. Strokovni œlanki so recenzirani, kar pomeni, da bodo avtorji oddali najmanj dve verziji besedila: • prvo verzijo, ki jo uredniøtvo poølje najmanj dvema recenzentoma v strokovno oceno in • konœno verzijo. Med postopkom ugotavljanja primernosti prispevka za objavo v Farmacevtskem vestniku je zagotovljena tajnost. Prva verzija Predstavljajo jo: • trije, na papir natisnjeni izvodi prispevka, na katerih avtorji niso imenovani, slike in preglednice pa so vkljuœene v besedilo, ter • prispevek v elektronski obliki Avtorji strokovnih œlankov priloæijo lastnoroœno podpisan spremn dopis z naslednjimi podatki: • naslov prispevka, • imena in priimki avtorjev z vsemi nazivi • imena in naslovi inøtitucij, v katerih so zaposleni, • telefonska øtevila in elektronski naslov kontaktne osebe ter • izjavo, da prispevek øe ni bil objavljen ali poslan v objavo v drugo revijo, ter da se z vsebino strinjajo vsi soavtorji. V primeru ponatisa slik ali drugih elementov v prispevku mora avtor priloæiti dovoljenje zaloæbe, ki ima avtorske pravice. Rokopisi strokovnih œlankov lahko obsegajo najveœ 20.000 znakov, vkljuœno s presledki, obseg prispevkov za rubriko zanimivosti iz stroke in iz druøtvenega æivljenja je lahko najveœ 6.000 znakov (vkljuœno s presledki). Prispevki za rubriko osebne vesti ne smejo presegati 3.000 znakov (vkljuœno s presledki). Prispevke o osebnih vesteh objavlja uredniøtvo ob jubilejih, smrti ali za posebne doseæke v aktualnem obdobju. Uredniøtvo si pridræuje pravico, da po strokovni presoji objavi tudi daljøe prispevke. Vsebina naj bo sistematiœno strukturno urejena in razdeljena na poglavja. Izvirni raziskovalni œlanki naj imajo najmanj naslednja poglavja: • Uvod • Materiali in metode, • Rezultati in razprava, • Povzetek v slovenskem in angleøkem jeziku (vsak po najveœ 150 besed) in najveœ 5 kljuœnih besed v slovenskem in angleøkem jeziku • poglavje Sklep • poglavje Literatura • Kazalo vsebine, takoj za povzetkom in kljuœnimi besedami. Besedilo (Times New Roman 12, razmik vrstice 1,5) naj bo obojestransko poravnano. Slike in preglednice morajo biti opremljene s pripadajoœim besedilom v slovenskem in angleøkem jeziku. Vsako trditev je potrebno potrditi z literaturnim virom, zaporedno øtevilko iteraturnega vira pa navesti na koncu trditve, v oklepaju pred piko. Œe je referenc veœ, so øtevilke loœene z vejicami in presledki, npr. (1, 3, 8). Na koncu prispevka naj bo navedenih najveœ 30 literaturnih virov, po vrstnem redu, kot se pojavljajo v besedilu Primer navajanja literature: 1. Obreza A. Vanadij v æivem organizmu in farmaciji. Farm Vestn 2003; 54: 713-718. 2. Danesh A, Chen X, Davies MC et al. The discrimination of drug polymorphic forms from single crystals using atomic force microscopy. 3. Pharm Res 2000; 17 (7): 887-890. 4. Doekler E. Cellulose derivatives. In: Peppas NA, Langer RS. Advances in polymer science 107; Biopolymers I. Springer-Verlag, 1993: 200-262. Konœna verzija Avtor stokovnega œlanka prejme po opravljenem recenzijskem postopku najmanj dve strokovni oceni in navodila glede sprejetja v objavo in potrebnih popravkov. Uredniøtvo priœakuje, da bo avtor pripombe recenzentov in uredniøtva upoøteval in najkasneje dva tedna po prejetju recenzij poslal popravljen prispevek v elektronski obliki ter eno natisnjeno verzijo besedila na naslov glavne urednice. Slike morajo biti shranjene v ustreznem slikovnem formatu (zaæeleno v jpg bmp), tudi v natisnjeni verziji je potrebno slikovni material priloæiti loœeno od besedila, oøtevilœeno in oznaœeno s pripadajoœimi podnapisi. Fotografije morajo biti posnete z visoko loœljivostjo, najmanj 250 do 300 dpi, v enakih velikostih, kot jih avtor æeli objaviti oz. prilagojene obliki revije. Naslov prispevka (v slovenskem in angleøkem jeziku) in naslovi poglavij in podpoglavij naj bodo napisani krepko, vendar z malimi œrkami (kakor v stavku). V konœni verziji morajo biti pod naslovom prispevka v slovenskem in angleøkem jeziku napisana polna imena vseh avtorjev brez nazivov. mena in priimke vseh avtorjev z nazivi, skupaj z imeni in naslovi ustanov, v katerih so zaposleni, je potrebno navesti loœeno na prvi strani. Elektronska in natisnjena verzija morata biti identiœni Poøiljanje strokovnih prispevkov Prispevke v pisni in elektronski obliki avtorji poøljejo na naslov: dr. Andrijana Tivadar, mag. farm. glavna urednica Farmacevtskega vestnika Tacenska 133 A, 1000 Ljubljana e-poøta: andrijana.tivadar@siol.net Korekture Krtaœne odtise prispevka je avtor dolæan natanœno pregledati in oznaœiti nujne popravke (tiskarske økrate), s katerimi ne sme posegati v vsebino prispevka. Korekture poølje avtor v treh delovnih dneh na zgoraj navedi naslov. Prvi avtor prejme tri izvode Farmacevtskega vestnika brezplaœno. Œlanki so objavljeni tudi na spletni strani: www.sfd.si v pdf obliki farm vestn 2007; 58 + Narava nam je dala globoke gube. Znanost pa nacin, kakojih zaustavimo. Dermokozmetika Vitaskin Pharma Age Formula ucinkovito zmanjša vidnost globokih gub in zavira njihov nastanek, saj poveca gostoto zrele kože". Hkrati uravnava nastajanje melanma. ohranja enakomeren ten kože in zavira nastajanje pigmentnih madežev, Delovanje dopolnjuje nutrikozmetika, ki prek kapsul deluje od znotraj Z ucinkom v globljih plasteh koze dodatno pripomore k vzpostavljanju naravne kolagenske mreže Kozi \/rne mladosten, napet in cvrst videz. * Rezultati ctermetotoske raziskave ucinkovitosti Ucvretitvene dnevne in Obnovitvene nocne kreme proti gubam in pigmentnim madežem Vitaskin Pharma Age Formula potrjujejo izjemno povecsnje goswte dermiee pri 9« % zenek podveh mesecih uporabe. To kate ne histvu no boljšo razporejenost kolagena. kar ee odrszetudi v zmanjšanju vidnosti globokih gub (vir; Canter za klinicna preizkušanje v Francjji). Celotna linije Vitsakm Pherme je na voljo aamov lekarnah. O izdelkih se posvetujte s svojim farmacevtom el i obišcite www. krke.ei VITASKIN PHARMA ACS FORMULA s s 5 ™ I X 2 •t) + + /ITASKIK PHARMA ACE FORMULA 'Cream for whinkls'. + www.krka.si VITASKIN PHARMA ZNANOST, PREDANA LEPOTI < t* KRKN