Nena Golob1
Nepravilni trofoblastni vdor v patogenezi preeklampsije
Impaired Trophoblast Invasion in the Pathogenesis of Preeclampsia
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: trofoblast, diferenciacija, invazivni intermediarni trofoblast, posteljica, preeklampsija, gestacijska trofoblastna bolezen
Prispevek opisuje odnose med endometrijem, materničnimi žilami in invazivnim trofobla-stom v posteljici, ki ključno vplivajo na prilagoditve maternice in na razvoj posteljice v času nosečnosti. Osredotoča se predvsem na delitev trofoblasta, ki ga po zadnjih raziskavah sestavljajo citotrofoblast, sinciciotrofoblast in tri razvojne oblike citotrofoblasta, imenovanega intermediarni trofoblast, ki je glede na sestavo umeščen med cito- in sinciciotrofoblastom. Ena izmed oblik intermediarnega trofoblasta - intermediarni invazivni trofoblast - ima po zadnjih dognanjih pomembno vlogo v povečanju uteroplacentarnega pretoka med nosečnostjo, saj s preoblikovanjem materničnih spiralnih arterij olajša pritok krvi vanje. Za normalen potek nosečnosti je ključna tudi regulacija vdora intermediarnega invazivnega trofoblasta v stro-mo endometrija. Ob neravnotežju v trofoblastnem vdoru ali pri procesu decidualizacije pride do zapletov v nosečnosti, od katerih so podrobneje predstavljena nova dognanja v etipato-genezi preeklampsije in gestacijske trofoblastne bolezni.	255
ABSTRACT
KEY WORDS: trophoblast, differentiation, invasive intermediate trophoblast, placenta, preeclampsia, gestational trophoblastic disease
The following article describes the relationship between the endometrium, mother's vascular system and the invasive trophoblast. This relationship is crucial for the adaptation of the uterus and the placenta during gestation. The article also focuses on the differentiation of the trophoblast, which is composed of cytotrophoblast, syncytiotrophoblast and three developmental forms of cytotrophoblast; the latter is also called the intermediate trophoblast, because based on differentiation it is situated between the cytotrophoblast and the syncytiotrophoblast. One of the forms of the invasive cytotrophoblast, the intermediate invasive trop-hoblast, plays an important role in the enhancement of uteroplacental blood flow during gestation. It actually remodels mothers' spiral arteries, providing in so doing a higher influx of bloodstream into them. To ensure a healthy pregnancy, the invasion of the intermediate trophoblast into the endometrial stroma has to be well regulated. Imbalances during the inva -sion of the trophoblast and the process of decidualization result in the complications of pregnancy. The author particularly focuses on problems related to the ethipato genesis of preeclampsia and gestational trophoblastic disease.
1 Nena Golob, štud.med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; nenagolob@gmail.com
256
UVOD
Zarodkom kompleksnejših živalskih vrst difuzija snovi z materjo ni več omogočala nemotenega razvoja. To je vodilo v evolucijski razvoj posteljice (placente) - prehodnega organa, vezanega izključno na embrio-fetalno obdobje, ki ne omogoča zarodku le, da dobiva od matere zadostno količino hranilnih snovi, temveč tudi preprečuje prehod številnim ško -dljivim snovem v zarodek (1, 2).
Nastanek posteljice je uigran proces deci-dualizacije (priprave maternične sluznice na ugnezdenje blastociste tako, da se zadebeli in postane dobro oživljena; stromalne celice endometrija postanejo poligonalne oblike ter se povečajo zaradi kopičenja glikogena in lipidov), tvorbe bazalne decidue (lat. decidua basalis) - to je zasnova za bodoči materin del posteljice -, delitve trofoblasta in njegovega vdora vendometrij (2).
Blastocisto, ki prispe v maternično votlino peti dan po oploditvi, sestavljata dve skupini celic, in sicer notranja in zunanja. Iz dela notranje skupine celic, ki ležijo na embrional-nem polu blastociste, se bo razvil zarodek. Celice zunanje skupine, imenovane trofoblast, tvorijo epitelijsko steno blastociste in bodo kasneje postale del posteljice. Notranjost bla -stociste, imenovana blastocel, zapolnjuje tekočina.
Ugnezdenje blastociste poteka tako, da se trofoblast začne deliti in prodirati v endome -trij. Že v prvem tednu nosečnosti ločimo dva dela trofoblasta, notranji - citotrofoblast - in zunanji - sinciciotrofoblast. Obe plasti pred -stavljata pregrado med materjo in zarodkom, ki je pomembna za izmenjavo snovi in tudi za zaščito zarodka. V drugem tednu raz -voja trofoblast vdira v endometrij. Trofoblast oblikuje številne resice, ki povečajo površino, skozi katero se snovi med materjo in plodom izmenjujejo.
V resicah, ki se vse bolj vejijo in jih obli -va materina kri, so kapilarne zanke zarodka. Resice, ki so najbolj oddaljene od bazalne decidue, sčasoma degenerirajo in izoblikujejo horionsko plast zunanjih membran. V 20. tednu je dokončana zunanja membrana, ta je sestavljena iz amniona, horiona in decidual -nih plasti. Tedaj posteljico, gledano s plodo -ve strani, tvori od 15 do 20 kotiledonov, ki so
nepopolno razdeljeni lobusi bazalne decidue z drevesasto razvejanimi horionskimi resicami (2-4).
Številne resice plodovnega dela posteljice povečajo površino, preko katere se snovi izmenjujejo med zarodkovo in materino krvjo, in s povečanim pretokom materine krvi skozi spiralne arteriole tvorijo pogoje, ki povsem zadoščajo potrebam zarodka v celotni nosečnosti. V materničnih žilah izven nosečnosti je približno 1 % minutnega volumna krvi. V nosečnosti pa se pretok skozi spiralne arterio-le bistveno poveča, kar se kaže v povečani teži posteljice, ki skupaj z maternico lahko v nosečnosti tehta tudi do 5000 g. Tolikšno povečanje pretoka krvi zahteva velike hemodinamske spremembe. Te se izražajo predvsem v raz -širitvi materničnih arterij, ki se med nosečnostjo razširijo do 10-krat, s tem pa se pretok krvi poveča kar 10.000-krat (Poiseuillev zakon). Razširitev žil med nosečnostjo in skrčenje žil po nosečnosti je odraz medsebojnega odnosa med endometrijem, materničnimi žilami in invazivnim trofoblastom (1, 5).
DECIDUALIZACIJA
Takoj po oploditvi in potem sočasno z oblikovanjem frondoznega horija (najbolj zunanje plodovne ovojnice iz ekstraembrionalnega matriksa, ki je bogata z resicami in usmerjena proti bazalni decidui ter sodeluje pri tvorbi posteljice) teče proces decidualizacije. S procesom decidualizacije, tvorbe decidualne ali bazalne plošče, se tvori fizična pregrada, ki preprečuje pregloboko vdiranje trofoblasta, in okolje, bogato s citokini. Vdor trofoblasta na eni strani spodbujajo proteaze, po drugi strani pa invazijo zavira decidua - nosečnost -no spremenjen endometrij. Neravnotežje med obema vodi v nepravilno ugnezdenje.
Prvi znaki decidualizacije so opazni že pred 23. dnem menstruacijskega cikla. Nadaljnja decidualizacija strome endometrija pri -pravi steno maternice na vdor invazivnega trofoblasta (1).
PREOBLIKOVANJE TROFOBLASTA
Horijeve resice, ki so osnovna funkcionalna enota posteljice, tvorijo ob koncu prvega tro -
mesečja mezenhimski stržen, obdan s plastjo citotrofoblasta (matične, nediferencirane celice) in sinciciotrofoblasta. Ti dve plasti s skupnim imenom imenujemo trofoblast resic (2, 4, 6, 7).
Sinciciotrofoblast, ki leži na površini resic, nastaja z dozorevanjem in zlivanjem spodaj ležečih celic citotrofoblasta. Iz nediferenci-ranih matičnih celic citotrofoblasta nastane tudi intermediarni trofoblast, ki je glede na dozorelost celic umeščen med citotrofob-lastom in sinciciotrofoblastom. Lokacijsko gledano ga sestavljajo tri osnovne oblike, in sicer sidriščni trofoblast, invazivni trofoblast in trofoblast gladkega horija (1, 2, 8-11).
Trofoblast gladkega horija
Trofoblast gladkega horija je intermediarni trofoblast, ki se nahaja na površini gladkega horija in se med nosečnostjo povečuje zaradi rasti ploda. Trofoblast gladkega horija je odgovoren za proizvodnjo številnih placentar-nih hormonov, ki uravnavajo tudi sam razvoj posteljice. Med pomembnejše sodi zagotovo humani horionski gonadotropin (hCG), ki preprečuje razkroj rumenega telesca in posledično vzdržuje visok nivo progesterona, ki je ključen za vzdrževanje nosečnosti. hCG je znan tudi kot zgodnji diagnostični označeva -lec nosečnosti. Med drugimi izloča trofoblast gladkega horija tudi humani placentarni laktogen (hPL), ki uravnava presnovo lipidov in ogljikovih hidratov nosečnice. V drugi polo -vici nosečnosti hPL 10-krat poraste in posta -ne glavni možni dejavnik za diabetogeni efekt v nosečnosti (1, 4, 6, 9).
Sidriscni trofoblast
Sidriščni trofoblast nastane na mestu stika horionskih resic z deciduo kot posledica raz -raščanja trofoblastnih celic iz citotrofoblast-ne plasti. Celice intermediarnega trofoblasta tvorijo sidrirajoče stebriče celic. Posebnost sidriščnega trofoblasta je fibronektin-trofou-teronektinska povezava (TUN), ki zagotavlja pripojitev posteljice na maternico, kolagena-ze tipa IV pa so odgovorne za zadostno inva-zivnost oziroma pripojitev. Specifični integrini poskrbijo za razmejitev okolja med materjo in plodom (1, 4, 6, 8-10).
Invazivni trofoblast
Invazivni trofoblast je ključen za preoblikovanje materničnega žilja. Deseti dan po oploditvi nekatere celice citotrofoblasta izgubijo povezavo in zapustijo posteljico ter selektivno vdirajo v maternične spiralne arterije. Cilj prodiranja je preoblikovanje žil, ki bodo omogočale povečan pretok krvi (1, 4, 7). Celice invazivnega intermediarnega trofoblasta izločajo hPL, odgovorne pa so tudi za tvorbo uro-kinaznega plazminogenskega aktivatorja (u-PA) in inhibitorja plazminogenskega aktivatorja tipa 1 (PAI-1). PAI-1 je nosilec invaziv-nosti intermediarnega trofoblasta. Invazivni intermediarni trofoblast izraža še poseben tip histokompatibilnega antigena HLA (HLA-G), ki ga brani pred materinim imunskim sistemom in posledičnim uničenjem. Nepravilnosti v intermediarnem invazivnem trofoblastu povzročajo bolezni in zaplete v nosečnosti, kot so: preeklampsija, eklampsija (zaplet pree-klampsije), splav in zaostanek vmaterničnem razvoju (1, 4, 6, 8-10).
MEHANIZMI TROFOBLASTNEGA VDIRANJA IN NEPRAVILNOSTI LE-TEGA
Preoblikovanje uteroplacentarnih arterij, ki je ključno za uspešno nosečnost in donositev, sestoji iz več faz.
Prva so zgodnje spremembe, še neodvisne od invazivnega trofoblasta, ki zajemajo raz -širitev svetline teh arterij, njihovo razvejitev in spremenjeno organizacijo gladke mišični -ne v steni spiralnih arterij.
V fazi vdora invazivnega trofoblasta (v li -teraturi je kot sinonim naveden tudi endova-skularni trofoblast), ko le-ta infiltrira endotelij in medijo spiralnih arterij, pride do izgube elastičnosti in dodatne razširitve žil (svetlina žilja se do 7-krat razširi). Spiralne arterije postanejo široke, nekrčljive cevi, ki niso več pod vplivom vazomotorne kontrole. Opisane spre -membe spiralnih arterij znižajo njihovo upor -nost in zvišajo uteroplacentarno perfuzijo, kar plod življenjsko potrebuje.
Ključna je tudi izguba materine vazomotorne kontrole nad placentarnim žiljem, ki skuša kri razporediti po telesu.
Leta 1972 je Brosens s sodelavci postavil hipotezo, da sta zmanjšan trofoblastni vdor
257
in odsotnost za nosečnost specifičnih sprememb uteroplacentarnih arterij ključna za zaostanek v materničnem razvoju in za razvoj preeklampsije (gestoze v drugi polovici nosečnosti, s hipertenzijo, proteinurijo in razvojem edemov) (11).
Citotrofoblastni vdor posteljice bolnice s preeklampsijo je v primerjavi z zdravo posteljico nezadosten (plitek) in zato ne povzroči pričakovane spremembe žil, le-te namreč obdržijo endotelno podlago in mišično steno. Posledično ostane žilje tudi funkcionalno nes -premenjeno - žile so ozke in upornostne, zato je perfuzija plodu/posteljice v primerjavi s prekrvitvijo pri normalno potekajoči nosečnosti bistveno slabša (11-13).
Zhou s sodelavci je predpostavil, da je podlaga za preplitek citotrofoblastni vdor defekt na molekularnem nivoju. Pri preeklampsiji citotrofoblast molekul, ki so potrebne za invazijo in modulacijo materinega imunskega odgovora ter so značilno prisotne v citotrofo-blastu ob različnih trenutkih pri normalno potekajočih nosečnostih, ne izraža ali jih izraža nezadostno. Zhou s sodelavci domneva 258 tudi, da citotrofoblast za preoblikovanj e spiralnih arteriol posnema adezijski fenotip vasku-larnih celic, ki jih kasneje tudi nadomesti (13).
Obsežna študija Zhouja s sodelavci je danes glavna podlaga za že široko sprejeto paradigmo:
• da se zaradi napačne regulacije adhezijskih receptorjev, ki praviloma zamenjajo feno -tip in posnemajo vaskularne celice, in integrinov, ki so ključni za normalen potek placentacije, citotrofoblastne interakcije s spiralnimi arterijami pri bolnicah s pree -klampsijo zelo razlikujejo od interakcij trofoblasta z le-temi pri normalo potekajo -čih nosečnostih; v primerjavi z normalno nosečnostjo je placentacija pri preeklamp -siji preplitka in nezadostna - le manjši del citotrofoblastnih celic namreč doseže spi -ralne arterije, kjer celice arteriole dosežejo so le-te preplitko zasidrane, celice, ki pa le uspejo prodreti do svetline žilja, se ne združijo med seboj; citotrofoblastne celice v spiralnih arteriolah preeklempatičnih bolnic obenem tudi ne spremenijo oblike, kar dokazuje, da so slabo pripete na žilno steno (11, 14),
•	da se pri preeklampsiji diferencirajoči citotrofoblast ne preklopi na za nosečnost značilno kadherinsko izražanje: cito-trofoblastne celice znotraj materničnih žil so pri preeklampsiji združene v velike agregate, medtem ko so pri normalno potekajoči nosečnosti celice proste ali povezane zgolj v manjše skupke,
•	da pri preeklampsiji diferencirajoči se citotrofoblast ne modulira superdružine imunoglobulinskih adezijskih receptorjev, značilnih za endotelijske celice, in povzroči za preeklampsijo značilno komplikacijo, in sicer nepravilno aktivacijo trombocitov,
•	da je hipertenzija, proteinurija in zaostanek rasti plodu pri preeklampsiji zaradi zoženega uteroplacentarnega žilja lahko posledica inhibicije sinteze dušikovega oksida (NO), ki pri določenih živalskih vrstah omogoča razširitev žil že pred samim začetkom citotrofoblastnega vdora in
•	da je v primerjavi z normalnim potekom nosečnosti, pri kateri je citotrofoblast primerno invaziven in v uteroplacentarnih arterijah makrofagov ni, za preeklampsijo značilen plitek citotrofoblastni vdor ute-roplacentarnih arterij in kopičenje apopto-tičnega intersticijskega trofoblasta v arterijski mediji, vsebujoči obilico makrofagov; prav ti makrofagi so vzrok za apoptozo tro-foblasta, in sicer zaradi izločanja tumorje nekrotizirajočega faktorja a (TNFa), ki se veže na tumorje nekrotizirajoči receptor 1 (TNF-R1) in v in vitro pogojih sproži apop -tozo trofoblasta (11, 13).
UTEROPLACENTARNI KRVOTOK MED NOSEČNOSTJO
Ob vdoru invazivnega trofoblasta v stene spi -ralnih arterij se uteroplacentarni upor zniža. To omogoča do 25% večji pretok krvi skozi spiralne arterije, ki ob sočasnem porastu srčne -ga utripnega volumna nosečnice za 30-35 % povečajo celokupni volumen krvi nosečnice za 40 %. Posteljica je sprva dokaj neobčutlji -va na porast krvi, po 12. tednu pa so učinki večje prostornine krvi že zelo izraziti in posteljica se nenadoma zelo poveča (1, 5).
Kljub še marsikateri nejasnosti je danes znano, da naj bi ključno vlogo v regulaciji ute -roplacentarnega pretoka krvi odigrali ekso -geni faktorji.
Vazoaktivni intestinalni polipeptidi in substanca P in vitro razširijo maternične arterije. Tega so zmožni tudi magnezijevi ioni (Mg2+), ki se v obliki magnezijevega sulfata že dolgo uporabljajo pri zdravljenju preeklamp-sije. Endotelin 1 in 3 delujeta vazokonstrik-torno, enako tudi nikotin, ki ob takojšnem zaužitju (kajenju) in še v naslednjih 15 minutah pomembno zniža perfuzijo spiralnih arterij. Vazokonstriktor kokain vpliva na uteroplacen-tarno cirkulacijo, domnevno preko povečane produkcije tromboksana. Le-ta lahko povzroči hude znotrajmaternične poškodbe ploda in celo smrt. Obstaja tudi povratna zanka med plodom, posteljico in materjo preko fetalnih steroidov, ki regulirajo materine srčnožilne prilagoditve na nosečnost. Nepravilnosti hormonske regulacije lahko prispevajo k slabemu razvoju ploda (1).
DVE SKRAJNOSTI NEPRAVILNEGA TROFOBLASTNEGA VDORA
Preeklampsija
Klinična definicija preeklampsije, ki je ena izmed bolezni nepravilnega trofoblastnega vdora, je stanje povečanega krvnega pritiska s proteinurijo in edemi v času nosečnosti. Glede na obdobje pojava znakov ločimo nacep-ljeno preeklampsijo, ki se pojavi pred 20. ted -nom nosečnosti, in preeklampsijo, značilno za kasnejše obdobje nosečnosti (po 20. tednu). Osnovna funkcionalna značilnost pree -klampsije je slaba perfuzija posteljice kot posledica zmanjšanega ali povsem manjkajo -čega trofoblastnega vdora v materine spiral -ne arteriole. Pri preeklampsiji je placentacija preplitka. Nezadostna placentacija je posle -dica primarnih napak v invazivnem interme -diarnem trofoblastu ali pa v okolju, ki ga tro-foblast namerava v razvoju zasesti.
Pri preeklampsiji le malo citotrofoblast -nih celic prodre do spiralnih arterij, celice, ki prodrejo, pa se večinoma slabo zasidrajo. Malokateri uspe doseči svetlino žilja. Tiste, ki jim uspe ostanejo samostojne - se ne zdru -žijo v skupke - in ne spremenijo oblike, kar je dokaz, da so slabo pripete. Spiralne arterije ostajajo zato še naprej sorazmerno ozke in visoko uporne. Uteroplacentarni pretok ostaja nespremenjen (7, 14, 15).
Nezadostni vdor trofoblasta ogroža mater in tudi plod. Posteljica je disfunkcionalna in plod lahko zaostaja v rasti. Zapleti pri materah so redki, a hudi. Pojavi se lahko eklampsija (tok -semija proti koncu nosečnosti z epilepti-formnimi napadi), jetrne, pljučne in ledvične težave, motnje strjevanja krvi, možganska krvavitev, notranje krvavitve in sindrom HELLP (hemoliza, zvečana aktivnost jetrnih encimov v serumu, znižana koncentracija trombocitov) (16).
Poleg raziskav, ki pomanjkljivo citotrofo-blastno diferenciacijo in vdor razlagajo z ne -pravilnim izražanjem adezijskih molekul pri migraciji in sidranju intermediarnega citotro-foblasta, se druge raziskave osredotočajo na genetski vidik preeklampsije (12, 14, 17).
Le-te temeljijo na ugotavljanju genov in njihovih produktov v različnih plasteh (sekcijah) posteljice. Določeni geni (gen za vazo-dilatator nevrokinin B (NKB), gen za VEGF-re-ceptor Fms podobni tirozinski kinazi (Flt-1) in gen, podoben folistatinu 3 (FSTL3)), locirani na materinskem in/ali plodovem delu posteljice, so ob preeklampsiji drugače izraženi (14, 18).
V določenih primerih naj bi bila pree-klampsija povezana z materino imunsko reakcijo na invazivni trofoblast. Klinične raziskave so odkrile, da je v teh primerih invazivnemu trofoblastu sicer uspelo prodreti skozi endo-metrij, makrofagi, ki se odzivajo na citokine in se nahajajo ob spiralnih arteriolah, pa naj bi zaustavili njegov nadaljnji prodor. Aktivi -rani makrofagi so tako glavni vzrok t. i. tro -foblastne apoptoze. Trofoblastna apoptoza, ki se kaže v obratnem sorazmerju intermediar -nega trofoblasta in makrofagov, je nujen najverjetneje pa ne zadosten vzrok zmanjšane količine invazivnega trofoblasta. Domneva se, da razvoju preeklampsije v takih razme -rah botruje vzpostavitev začaranega kroga -makrofagi privabljajo vse več makrofagov in ta samoaktivacija vodi v propad trofobla -sta (8, 11, 13).
Raziskave so pokazale tudi, da neuspeh spremembe materinih spiralnih arteriol v nizko rezistentne kanale inducira posteljico, da začne izločati vazoaktivne substance, ki vodi -jo v materino hipertenzijo kot kompenzator-ni poskus posteljice, da bi preko zvečanega krvnega tlaka izboljšala pretok preko same
259
260
sebe. Ce pa materin krvni tlak prekomerno naraste, lahko pride do poškodb spiralnih arterij, njihove zamašitve in infarkta posteljice (1, 4).
Kot odgovor na potrebo po nižjem žilnem uporu posteljice pa se lahko nespremenjeno žilje kljub vsemu razširi zaradi kompenzator-no povečanega izražanja sintetaze dušikovega oksida (NOS). Včasih nepravilno izražanje NOS lahko tudi privede do razvoja pre-eklampsije (7, 11, 15).
Preeklampsijo se povezuje tudi s trisomi -jo 13. kromosomoma. Ta namreč nosi gen za kolagen tipa IV. Presežek le-tega v materinem telesu naj bi onemogočil trofoblastu zadosten prodor skozi materino medceličnino. Temu sledi vazospazem spiralnih arteriol in posledično zmanjšan pretok skozi arteriole (17,19).
Ob več teorijah in pristopih so si znanstveniki enotni v mnenju, da le intrinzični tro-foblastni pojavi (manjkajoča ekspresija žilnega fenotipa, zmanjšana količina NO, spremenjeno vedenje trofoblasta itd.) zelo verjetno sami niso edini razlog nezadostnega prodora trofoblasta v uteroplacentarni krvni obtok in posledične preeklampsije. Klinični podatki nakazujejo soprisotnost intrinzičnih (patologija trofoblasta) in ekstrinzičnih (materničnih) faktorjev, ki delujejo na uteroplacentarne arterije in oslabijo preoblikovanje decidue. V kompleksno izražanje sindroma se vključujejo še makrofagni zaščitni mehanizmi, oslabljena funkcija materničnih naravnih
celic ubijalk (celic NK) in neuspešna ekspresija selektinov s strani materničnega endote-lija (11).
Gestacijska (nosecniska) trofoblastna bolezen (GTD)
Diametralno nasprotna etiopatogenezi nepravilnega (nezadostnega) trofoblastnega vdora pri preeklampsiji je gestacijska (nosečniška) trofoblastna bolezen (GTD), ki jo označuje povečan in nekontroliran trofoblastni vdor.
Nenadzorovana trofoblastna delitev in invazija se vršita na posameznih (omejenih) področjih, kjer se kažeta s prekomerno količino placentarnega tkiva, lahko pa se izražata kot trofoblastni tumorji, invazivne pege (materina znamenja) in horiokarcin.
Znanstveno je sedaj dokazana le napaka zaustavitvenega mehanizma trofoblastne proliferacije v celičnih linijah horiokarcino-ma. Le-ta kaže, da gre za primarno napako v diferenciacijski signalizaciji v invazivnem trofoblastu, ki nato maligno alterira.
ZAHVALA
Avtorica se zahvaljuje prof. dr. Andreju Corju, dr. med., za mentorstvo pri seminarju in pomoči pri nadgradnji le-tega. Zahvaljuje se tudi kolegici Mojci Filiplic za pomoč pri zasnovi članka. Zahvala gre še doc. dr. Mateji Legan, dr. med., za dodatne razjasnitve in pomoč pri izdelavi članka.
LITERATURA
1.	Kliman HJ. Uteroplacental blood flow. Am J Pathol. 2000; 157 (6): 1759-68.
2.	Cör A, Legan M. Posteljica - Placenta. Med Razgl. 2006; 45 (4): 391-401.
3.	Petrovič D. Normalen razvoj človeškega zarodka in nepravilnosti v njegovem razvoju. Med Razgl. 2003; 42 (2): 183-201.
4.	Kliman HJ. From trophoblast to human placenta. Encyclopedia of Reproduction [internet]. 2006 [citirano 2008 Oct 20]. Dosegljivo na: http://info.med.yale.edu/obgyn/kliman/placenta/articles/EOR_Placenta/Trophto-placenta.html
5.	Thornburg KL, Jacobson SL, Giraud GD, et al. Heamodynamic changes in pregnancy. Semin Perinatol. 2000; 24 (1): 11-4.
6.	Kurman RJ, Main CS, Chen HC. Intermediate trophoblast: a distinctive form of trophoblast with specific morphological, biochemical and functional features. Placenta. 1984; 5 (4): 349-69.
7.	Pijnenborg R, Bland JM, Robertson WB, et al. Uteroplacental arterial changes related to interstitial trophoblast migration in early human pregnancy. Placenta. 1983; 4 (4): 397-413.
8.	Kliman HJ. The placenta revealed. Am J Pathol. 1993; 143 (2): 332-6.
9.	Shih IM, Seidman JD, Kurman RJ. Placental site nodule and characterisation of distinctive types of intermediate trophoblast. Hum Pathol. 1999; 30 (6): 687-94.
10.	Kliman HJ, Nestler JE, Sermasi E, et al. Purification, characterization, and in vitro differentiation of cytotrop-hoblast from human term placentae. Endocrionology. 1986; 118 (4): 1567-83.
11.	Kaufmann P, Black S, Huppertz B. Endovascular trophoblast invasion: implications for the pathogenesis of intrauterine growth retardation and preeclampsia. Biolo reprod. 2003; 69 (1): 1-7.
12.	Zhou Y, Damsky CH, Chiu K, et al. Preeclampsia is associated with abnormal expression of adhesion molecules by invasive cytotrophoblasts. J Clinic Invest. 1993; 91 (3): 950-60.
13.	DiFederico E, Genbacev O, Fisher SJ. Preeclampsia is associated with widespread apoptosis of placental cytotrophoblasts within the uterine wall. AM J Pathol. 1999; 155 (1): 293-301.
14.	Zhou Y, Damsky CH, Fisher SJ. Preeclampsia is associated with human cytotrophblasts to mimic a vascular adhesion phenotype: one cause of defective endovascular invasion in this syndrome? J Clinic Invest. 1997; 99 (9): 2152-64.
15.	Pijnenborg R, Vercruysse L, Verbist L, et al. Interaction of interstitial trophoblast with placental bed capillaries and venules of normotensive and pree-eclamptic pregnancies. Placenta. 1998; 19 (8): 569-75.
16.	Baker PN, Johnson I, Jones G, et al. Obstetrics by ten teachers. 18th ed. London: Hodder Education; 2006.
17.	Liu Q, Yan X, Li Y, et al. Pre-eclampsia is associated with the failure of melanoma cell adhesion molecule (MCAM/CD146) expression by intermediate trophoblast. Lab invest. 2004; 84 (2): 221-8.
18.	Sood R, Zehnder JL, Druzin ML, et al. Gene expression patterns in human placenta. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103 (14): 5478-83.
19.	Feinberg RF, Kliman HJ, Cohen AW. Preeclampsia, trisonomy 13, and the placental bad. Obstet Gynecol. 1991; 78: 505-8.
Prispelo 8.12.2009
261