128 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3169 Avtorske pravice (c) 2022 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Trendi v sekundarni preventivi po srčnem infarktu – umestitev novosti Trends in secondary prevention after myocardial infarction – emerging approaches Martina Turk Veselič, Mišo Šabovič Izvleček Cilj sekundarne preventive po srčnem infarktu je zmanjšati tveganje za ponovne srčno-žilne dogodke, druge zaplete in umrljivost. Kljub medikamentni terapiji, ki so jo skozi čas priporočale smernice, je vedno ostajalo in še ostaja prisotno določeno preostalo srčno-žilno tveganje. Namen novejših raziskav je bil z dodatkom predvsem protitrombotičnih, hipo- lipemičnih ali protivnetnih zdravil brez pojavljanja pomembnih neželenih učinkov znižati to prisotno tveganje. V sklo- pu protitrombotičnega zdravljenja se je tako eno leto po akutnem koronarnem sindromu kot dodatek aspirinu izkazalo učinkovito podaljšano zdravljenje s tikagrelorjem ali z nizkimi odmerki rivaroksabana. Veliko novosti je tudi na področju hipolipemičnega zdravljenja, ki kot najbolj koristno zagovarja čim večje znižanje holesterola LDL. Raziskave kažejo, da so za doseganje ciljev učinkoviti ezetimib in zaviralci PCSK9. Tretja možnost učinkovitega proti-aterosklerotičnega zdravlje- nja so protivnetna zdravila, ki pa se še niso prebila v klinično prakso. Pri bolnikih po srčnem infarktu s sočasno sladkorno boleznijo dodaten ukrep v izboljšanju srčno-žilne napovedi izida omogoča uporaba agonistov receptorjev GLP-1 (angl. glucagon-like polypeptide-1) in zaviralcev SGLT2 (angl. sodium-glucose co-transporter 2). Če bolniki izpolnjujejo merila za uvedbo novih terapevtskih možnosti, je poleg zdravega življenjskega sloga smiselno čim bolj optimizirati medikamentno zdravljenje, saj lahko ob tem pričakujemo nadaljnje znižanje preostalega srčno-žilnega tveganja in s tem izboljšanje kako- vosti življenja po srčnem infarktu. Abstract The secondary prevention after myocardial infarction is aimed to reduce the risk for recurrent cardiovascular events, other complications, and thereby mortality. Despite the emerging guideline-directed pharmacological therapies, certain resid- ual cardiovascular risk still remains. Recent studies focused on reducing this residual risk by adding mainly antithrombot- ic, lipid–lowering, or anti-inflammatory drugs (without exhibiting significant side effects) to the existent therapy. In the field of antithrombotic treatment, the prolongation of dual therapy with aspirin and ticagrelor or aspirin and low-dose rivaroxaban beyond one year after acute coronary syndrome proved to be efficient. There are also many novelties in the Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Martina Turk Veselič, e: martina.turk@kclj.si Ključne besede: dvotirno antiagregacijsko zdravljenje; rivaroksaban; hipolipemiki; protivnetna zdravila; sladkorna bolezen Key words: dual anti-platelet tharapy; rivaroxaban; hypolipidemic agents; anti-inflammatory agents; diabetes mellitus Prispelo / Received: 29. 9. 2020 | Sprejeto / Accepted: 17. 10. 2021 Citirajte kot/Cite as: Turk Veselič M, Šabovič M. Trendi v sekundarni preventivi po srčnem infarktu – umestitev novosti. Zdrav Vestn. 2022;91(3–4):128–40. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3169 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3169 doi 29.9.2020 date-received 17.10.2021 date-accepted Cardiovascular system Srce in obtočila discipline Professional article Strokovni članek article-type Trends in secondary prevention after myocar- dial infarction – emerging approaches Trendi v sekundarni preventivi po srčnem infarktu – umestitev novosti article-title Trends in secondary prevention after myocar- dial infarction – emerging approaches Trendi v sekundarni preventivi po srčnem infarktu alt-title dual anti-platelet tharapy, rivaroxaban, hypo- lipidemic agents, anti-inflammatory agents, diabetes mellitus dvotirno antiagregacijsko zdravljenje, rivaroksa- ban, hipolipemiki, protivnetna zdravila, sladkorna bolezen kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2022 91 3 4 128 140 name surname aff email Martina Turk Veselič 1 martina.turk@kclj.si name surname aff Mišo Šabovič 1 eng slo aff-id Department of Vascular Diseases, Division of Internal Medicine, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 1 129 STROKOVNI ČLANEK Trendi v sekundarni preventivi po srčnem infarktu – umestitev novosti 1 Uvod Sekundarna preventiva po srčnem infarktu je pred- met raziskav že desetletja. V zadnjih letih pa so na tem področju številni novi izsledki, ki potrjujejo, da lahko z dodatnim medikamentnim zdravljenjem še znižamo srčno-žilno tveganje. Temelj sekundarne preventive je vsekakor varovalni življenjski slog, ki vključuje za- dostno telesno dejavnost, ustrezno prehrano, dosega- nje ciljne telesne mase ter prenehanje kajenja (1). Do- met tega članka se omejuje na preventivno ukrepanje z zdravili. Prispevek povzema in primerja najnovejše raziskave s področja sekundarne medikamentne pre- ventive po srčnem infarktu, jih umešča v širši kontekst ter poskuša podati usmeritve, ki naj bi se v prihodnje uveljavile v klinični praksi. Ob tem se navezuje na leta 2020 izdana priporočila Evropskega združenja za kar- diologijo za obravnavo bolnikov po srčnem infarktu brez dviga ST veznice (NSTEMI) (2) ter priporočila o obravnavi bolnikov po srčnem infarktu z dvigom ST veznice (STEMI) iz leta 2017 (3). Hkrati vključu- je tudi evropska priporočila za obravnavo hiperlipi- demij, sladkorne bolezni pri srčno-žilnih bolnikih in priporočila o dvotirnem antiagregacijskem zdravlje- nju (4-6). Mestoma se dotika še priporočil o obravna- vi bolnikov s kroničnim koronarnim sindromom, ki poleg različnih kliničnih entitet zajema tudi bolnike po srčnem infarktu (7). V prispevku navedeni razre- di priporočil so: I – obravnava je koristna, uporabna, učinkovita (se priporoča); IIa – dokazi in mnenja so v prid učinkovitosti/uporabnosti obravnave (je smiselno); IIb – učinkovitost/ uporabnost je vprašljiva (prihaja v poštev); III – obravnava ni učinkovita in je lahko tudi škodljiva (se odsvetuje). Navedene so naslednje stopnje dokazov: A – številne randomizirane klinične raziskave ali metaanalize: B – ena randomizirana ali več neran- domiziranih raziskav; C – skupno mnenje strokovnja- kov in/ali podatki iz manjših raziskav, retrospektivnih raziskav, registrov. treatment of dyslipidemias where maximum possible lowering of LDL cholesterol is emphasized. In this regard, cardio- vascular prognosis was improved by ezetimibe and PCSK9 inhibitors. Anti-inflammatory drugs represent the third option of effective anti-atherosclerotic treatment, though they have not yet entered the clinical platform. Moreover, for patients after myocardial infarction with concomitant diabetes, there are new possibilities in ameliorating their cardiovascular prognosis by using glucagon-like polypeptide-1 receptor agonists and sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors. Overall, besides a healthy lifestyle it is reasonable to optimize pharmacological treatment by including new therapeutic options for all patients meeting the criteria. That may lead to further reduction of residual cardiovascular risk and consequently to a better quality of life after myocardial infarction. 2 Protitrombotično zdravljenje Izbira kombinacij protitrombotičnih zdravil, pred- vsem pa odločitev o trajanju večtirnega protitrombo- tičnega zdravljenja, vedno temelji na podlagi presoje tveganj za aterotrombotične dogodke in tveganj za kr- vavitve pri vsakem posamezniku; lahko se podaljša na več kot eno leto ali tudi skrajša (Slika 1). 2.1 Antiagregacijska zdravila Temelj preventive po srčno-žilnem dogodku je an- tiagregacijsko zdravljenje z nizkimi odmerki aspirina. Tu vsekakor ne gre za novost. Aspirin je bil namreč sintetiziran leta 1897. Sprva je služil kot antipiretično in protivnetno zdravilo (v višjih odmerkih), odkritje protitrombotičnega delovanja pa je pomenilo njegov preboj na področje srčno-žilne preventive. Aspirin že v zelo nizkih odmerkih zavira tvorbo tromboksana A2 in preprečuje agregacijo trombocitov (8). Že leta 1988 so v raziskavi ISIS-2 dokazali, da je aspirin v primerja- vi s placebom v 5 tednih po srčnem infarktu zmanjšal tveganje za ponovitev infarkta za 49 % in umrljivost za 23 % (9). Kasnejša metaanaliza je potrdila utemeljenost njegove uporabe v dolgotrajni sekundarni preventivi po srčnem infarktu; prikazala je za 19 % zmanjšano tveganje za resne žilne dogodke in za 20 % zmanjšano tveganje za koronarne dogodke, toda brez povečanega tveganja za možganske krvavitve (10). Tako se dolgo- trajno zdravljenje z aspirinom v nizkih odmerkih (75– 100 mg) po srčnem infarktu v smernicah priporoča s stopnjo priporočila I A (2,3,7). Za zdravljenje akutnega koronarnega sindroma je 12 mesecev po dogodku (zlasti po perkutani koronarni intervenciji) na mestu dvojna antiagregacijska terapija (angl. dual antiplatelet therapy, DAPT) z aspirinom in tikagrelorjem ali prasugrelom; če nista na razpolago, sta kontraindicirana, ali je tveganje za krvavitev preveliko, pa s klopidogrelom (stopnja priporočila I A) (Slika 1) 130 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3169 (2,3). Gre za inhibitorje receptorja adenozin difosfat P2Y12. Sprva so opisali učinkovitost klopidogrela, ki je kot dodatek aspirinu zmanjšal tveganje za kombiniran izid smrti zaradi srčno-žilnih vzrokov, srčnih infarktov in možganskih kapi za 20 %, vendar povečal tveganje za veliko krvavitev za 38 % (11). Nadaljnje raziskave v sklo- pu dvojne antiagregacijske terapije so s klopidogrelom primerjale močnejša inhibitorja receptorja P2Y12 pra- sugrel in tikagrelor, ki delujeta hitreje in zavirata trom- bocite v večji meri kot klopidogrel. Potrdile so dodatno zmanjšanje tveganja za kombinirani izid smrti zaradi srčnožilnih vzrokov, srčnega infarkta in možganske ka- pi (prasugrel za 19 %, tikagrelor za 16 %). Prasugrel je tveganje za veliko krvavitev povečal za 32 %, tikagrelor pa slednjih celokupno ni pomembno povečal, povečalo se je le tveganje za velike krvavitve, ki niso v povezavi s CABG (za 19 %) (12,13). Novejša raziskava ISAR-REA- CT 5 je nasprotno ugotovila, da sta prasugrel in tikagre- lor podobno vplivala na tveganje za krvavitve, pri tve- ganju za ishemične izide pa je bil uspešnejši prasugrel. S tikagrelorjem je bilo v primerjavi s prasugrelom v enem letu tveganje za kombiniran izid smrti, srčnega infark- ta in možganske kapi za 36 % večje (14). Na podlagi te raziskave tako smernice pri izbiri inhibitorja receptorja P2Y12 pri bolnikih, ki bodo imeli perkutano koronarno revaskularizacijo (angl. percutaneus coronary interven- tion, PCI), dajejo prednost prasugrelu pred tikagrelor- jem (stopnja priporočila IIa B) (2). Slika 1: Algoritem odločanja izbire protitrombotičnih zdravil po perkutani koronarni intervenciji po srčnem infarktu. Povzeto po Collet JP, et al., 2020 (2). Veliko tveganje za krvavitev pomeni povečano tveganje za spontano krvavitev med DAPT (npr. po PRECISE-DAPT točkovniku ≥ 25 točk). Zelo veliko tveganje za krvavitev je po definiciji nedavna krvavitev v zadnjem mesecu ali/in neodložljiva operacija. Legenda: NSTEMI – srčni infarkt brez dviga ST veznice; DAPT – dvojna antiagregacijska terapija; DAT – dvotirna protitrombotična terapija (tukaj aspirin + rivaroksaban); A – aspirin; K – klopidogrel; P – prasugrel; R – rivaroksaban; T – tikagrelor. NSTEMI Tveganje za krvavitev Ishemično tveganje MAJHNO VELIKO ZELO VELIKO A P ali A T ali A K 12 m DAPT 1 mesec 3 meseci 6 mesecev 12 mesecev A T A K A K T A K A R DAT > 12 m A T ali AP AK DAPT > 12 m 131 STROKOVNI ČLANEK Trendi v sekundarni preventivi po srčnem infarktu – umestitev novosti Na podlagi ugodne raziskave s tikagrelorjem v prvih 12 mesecih po akutnem koronarnem sindromu so v raziskavi PEGASUS-TIMI 54 raziskovali, ali bi koristi lahko prineslo tudi podaljšanje dvojnega antiagrega- cijskega zdravljenja. V podaljšani sekundarni preven- tivi v stabilni fazi po srčnem infarktu so kot dodatek aspirinu preizkusili tikagrelor v odmerkih 2-krat po 90 mg in 2-krat 60 mg. Oba odmerka sta v primerjavi s placebom pomembno zmanjšala tveganje za pojavnost kombiniranega izida smrti zaradi srčnožilnih vzrokov, srčnega infarkta in možganske kapi (za 15 % oz. 16 %), je pa višji odmerek bolj povečal tveganje za krvavitve (razmerje tveganja 2,69 oz. 2,32) (15). Zato smernice STEMI dopuščajo podaljšanje dvojnega antiagregacij- skega zdravljenja s tikagrelorjem 2-krat po 60 mg in aspirinom do 3 leta (stopnja priporočila IIb B), in sicer pri bolnikih z velikim ishemičnim tveganjem (starost nad 50 let in ≥ 1 od meril: starost nad 65 let, zdravljena sladkorna bolezen, že prej srčni infarkt, večžilna koro- narna bolezen, kronična ledvična bolezen z oGF < 60 ml/min/1,73 m2), ki niso imeli zapletov s krvavitvami (Slika 1) (3). Ključno je torej individualno prilagajanje na podlagi tehtanj med tveganji za ishemične dogodke in krvavitvami. Pri odločitvi glede trajanja dvojnega antiagregacijskega zdravljenja si je mogoče pomagati z validiranim točkovnikom DAPT, po katerem se ob do- seženih ≥ 2 točkah svetuje podaljšanje zdravljenja nad 12 mesecev ter na drugi strani s točkovnikom PRECI- SE-DAPT, pri katerem je ob vrednosti ≥ 25 (katera po- meni visoko tveganje za krvavitve) potreben razmislek o ukinitvi inhibitorja receptorja P2Y12 že po 3–6 mese- cih po srčnem infarktu (Tabela 1) (2,6,16). Če obstaja zadržek za podaljšanje dvojne antiagregacijske terapije s tikagrelorjem, je namesto slednjega na podlagi razi- skave DAPT možno uporabiti tudi prasugrel ali klopi- dogrel. Vsak od režimov ima različno razmerje med protiishemično koristjo in tveganjem za krvavitve, vendar neposredna primerjava med režimi ob različni zasnovi raziskav ni možna (Slika 1) (2). Pri bolnikih z nizkim tveganjem tako za krvavitve kot ishemične zaplete prihaja na podlagi raziskave TWILIGHT v poštev le 3-mesečno dvojno antiagrega- cijsko zdravljenje s kombinacijo aspirina in tikagrelor- ja, nato pa podaljšanje do 12 mesecev samo s tikagre- lorjem (Slika 1). Skupina, ki je od tretjega meseca dalje v sklopu protitrombotičnega zdravljenja prejemala Legenda: DAPT – dvojno antiagregacijsko zdravljenje; MI – srčni infarkt; PCI – perkutana koronarna intervencija; LVEF – iztisni delež levega prekata; Hb – hemoglobin; Lkci – levkociti; oGF – ocenjena glomerulna filtracija. Tabela 1: Točkovnika DAPT in PRECISE-DAPT kot opora pri odločanju o trajanju dvojnega antiagregacijskega zdravljenja. Povzeto po Valgimigli M, et al., 2017 (6). Točkovnik DAPT Točkovnik PRECISE-DAPT Kdaj uporabimo? po 12 mesecih DAPT brez dogodkov v času stentiranja koronarnih arterij Strategije trajanja standardno (12 mesecev) vs. podaljšano (30 mesecev) kratko (3–6 mesecev) vs. standardno/podaljšano (12–24 mesecev) Dejavniki starost • ≥75 • 65 do < 75 • <65 kajenje sladkorna bolezen MI trenutno MI ali PCI v anamnezi opornica s paklitakselom premer opornice <3 mm srčno popuščanje ali LVEF < 30 % –2 točki –1 točka 0 točk +1 točka +1 točka +1 točka +1 točka +1 točka +1 točka +2 točki +2 točki Hb Lkci starost oGF že krvavitev točke Razpon –2 do 10 točk 0 do 100 točk Predlagana meja za odločitev ≥2 točki → podaljšano DAPT <2 točki → standardno DAPT ≥25 točk → kratko DAPT <25 točk → standardno/podaljšano DAPT Kalkulator www.daptstudy.org www.precisedaptscore.com ≥ 12 11,5 11 10,5 ≤ 10 ≤ 5 8 10 12 14 16 18 ≥ 20 ≤ 50 60 70 80 ≥ 90 ≥ 100 80 60 40 20 0 NE DA 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 132 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3169 samo tikagrelor, je imela pomembno manjše tveganje za krvavitve (zmanjšanje tveganja za 44 %). Raziskava ni bila zasnovana za opredelitev ishemičnih zapletov, vendar v preverjanju t.i. neinferiornosti ob zdravljenju samo s tikagrelorjem niso zaznali povečanega tveganja za umrljivost, srčni infarkt in možgansko kap (17). Na področju protitrombotičnega zdravljenja po srčnem infarktu je možno pričakovati spremembe ob razvoju in širši uporabi žilnih opornic nove generacije (ultratanke, biološko razgradljive opornice, opornice brez polimerov) (18). Vsekakor je tu potreben perso- nalizirani pristop, ki upošteva tako koronarno patolo- gijo, specifike opravljenega posega kot tudi širše klinič- ne značilnosti bolnika. 2.2 Neposredni peroralni antikoagulanti Ob obstoječem srčnožilnem tveganju kljub dvojni antiagregacijski terapiji se je kot naslednja možnost dodatnega protrombotičnega delovanja ponudilo so- časno zaviranje delovanja koagulacijske kaskade. 2.2.1 Akutni koronarni sindrom V raziskavah po akutnem koronarnem sindromu sta bila preizkušena rivaroksaban in apiksaban, nepo- sredna in selektivna zaviralca koagulacijskega faktorja Xa. V raziskavi ATLAS ACS-2-TIMI 51 so dvojnemu antiagregacijskemu zdravljenju z aspirinom in klopi- dogrelom/tiklopidinom dodali rivaroksaban v nizkih odmerkih 2,5 mg dvakrat dnevno, 5 mg dvakrat dnev- no ali placebo. Oba odmerka sta pomembno zmanjšala tveganje za primarni kombinirani izid smrti zaradi srč- nožilnih vzrokov, srčnega infarkta in možganske kapi (za 15–16 %). Zanimivo je le nižji odmerek (2-krat po 2,5 mg) pomembno zmanjšal umrljivost zaradi srčno- žilnih vzrokov (za 34 %) ali iz katerega koli vzroka (za 32 %). Na drugi strani je proučevana kombinacija zdra- vil pomembno povečala tveganje za obsežne krvavitve za 3- do 4-krat (npr. razmerje tveganja za možgansko krvavitev 3,28; za obsežno krvavitev, ki ni v povezavi s CABG 3,96) (19). Tveganja so tako presegla koristi. Kljub temu so na podlagi raziskave v smernicah poda- li priporočilo stopnje IIbB, da pri bolnikih po srčnem infarktu, ki imajo majhno tveganje za krvavitve, veliko tveganje za ishemične zaplete in so brez anamneze o možganski kapi, poleg dvotirne antiagregacijske te- rapije z aspirinom in klopidogrelom prihaja v poštev dodatek nizkega odmerka rivaroksabana (2-krat po 2,5 mg) (2,3). Glede na omejitve raziskave (kot viso- ka stopnja manjkajočih podatkov, različen vpliv dveh odmerkov na posamezne komponente primarnega izi- da) predlagani režim ni prešel v klinično prakso. Po- leg tega v Sloveniji za to indikacijo zdravila ni mogoče predpisati v breme ZZZS. Porast obsežnih krvavitev so zabeležili tudi v ra- ziskavi APPRAISE-2, v kateri so bolnikom po aku- tnem koronarnem sindromu poleg antiagregacijskega zdravljenja dodali terapevtske odmerke apiksabana (2-krat po 5 mg). Za razliko od raziskave ATLAS tukaj ni prišlo do pomembnega zmanjšanja ponavljajočih se ishemičnih dogodkov (20). V zadnjem času se je pojavilo vprašanje, ali bi bilo aspirin mogoče nadomestiti z nizkim odmerkom riva- roksabana. V raziskavi GEMINI-ACS-1 so pri bolnikih po akutnem koronarnem sindromu primerjali rivarok- saban 2-krat po 2,5 mg z aspirinom 100 mg kot doda- tek klopidogrelu ali tikagrelorju. Med rivaroksabanom in aspirinom niso dokazali pomembnih razlik ne v po- javnosti krvavitev kot tudi ne v ishemičnih dogodkih (21). Izsledki v prihodnje postavljajo rivaroksaban v zelo nizkih odmerkih kot možno alternativo aspirinu, kar bi lahko pomenilo konec obdobja temeljnega mes- ta, ki so ga imeli nizki odmerki aspirina pri zdravljenju po akutnem koronarnem sindromu. 2.2.2 Stabilna koronarna bolezen V nadaljevanju se je raziskovanje z nizkimi odmerki neposrednih peroralnih antikoagulantov osredinilo na stabilno koronarno bolezen. Prelomna na tem podro- čju je raziskava COMPASS (Tabela 2), ki je dokazala, da dodatek rivaroksabana v nizkih odmerkih (2-krat po 2,5 mg) aspirinu v skoraj vseh fazah stabilne koro- narne bolezni zmanjša obolevnost in umrljivost. Kom- binacija zdravil je v primerjavi z zdravljenjem zgolj z aspirinom zmanjšala tveganje za kombinirani izid smrti zaradi srčnožilnih vzrokov, srčnega infarkta in možganske kapi za 26 % in umrljivost za 23 %. Izid se je primerljivo izboljšal pri bolnikih po srčnem infarktu (predstavljali so 69 % vseh preiskovancev) kot pri tistih brez anamneze infarkta. Rezultati se niso razlikovali glede na čas od infarkta (med skupinami 2 leti, 2–5 let in 5–20 let po infarktu). Koristi kombinacije rivarok- sabana z aspirinom so bile podobne med skupino, ki je imela po smernicah urejeno sekundarno preventivo (nekadilci, blokator beta, inhibitor ACE, antilipemiki), in skupino, ki tega ni imela. Kombinacija je pomenila tudi povečano tveganje za krvavitve (za 66 %), vendar je šlo predvsem za krvavitve iz prebavil, ni pa bilo po- membnega porasta možganskih krvavitev ali krvavitev s smrtnim izidom. Ob tem je bilo tveganje za krvavitve 133 STROKOVNI ČLANEK Trendi v sekundarni preventivi po srčnem infarktu – umestitev novosti Ra zi sk av a (le to o bj av e) Zd ra vi lo Tr aj an je Št ev ilo pr ei sk ov an ce v Pr ei sk ov an ci po sr čn em in fa rk tu Pr im ar ni op az ov an i i zi di (d ru gi iz id i- na ve de ni v ok le pa ju ) Re zu lta ti (p ro uč ev an o zd ra vi lo v s. ko nt ro ln o zd ra vi lo ) Re la tiv no zm an jš an je sr čn o- ži ln eg a tv eg an ja N ež el en i uč in ki Tv eg an je za n ež el en e uč in ke (z dr av ilo v s. ko nt ro ln o) CO M PA SS - CA D (2 01 8) riv ar ok sa ba n 2- kr at po 2 ,5 m g + as pi rin 10 0 m g (R +A ) v s. riv ar ok sa ba n 2- kr at po 5 m g (R ) v s. as pi rin 1 00 m g (A ) po vp re čn o 1, 95 le t 27 .3 95 ko ro na rn a bo le ze n: 2 4. 82 4 M I v za dn jih 20 le tih (6 9 % ) ko m bi ni ra ni iz id -s m rt iz S Ž vz ro ko v, M I, M K (u m rlj iv os t) (s ku pn a kl in ič na ko ris t – d og od ki ) R vs . A : N S R+ A vs . A : 4 % v s. 6 % (N N T 50 ) 3 % v s. 4 % 5 % v s. 6 % 26 % 23 % 22 % ve lik e kr va vi tv e R+ A vs . A : 3 % v s. 2 % (H R 1, 66 ) O DY SS EY (2 01 8) al iro ku m ab 75 m g/ 2 t. sc . (p ov eč an je d o 15 0 m g al i o pu st ite v – ta rč ni L DL h 0, 6- 1, 3 m m ol /l) v s. pl ac eb o m ed ia na 2, 8 le ti 18 .9 24 AK S pr ed 1– 12 m es ec i (m ed ia na 2 ,6 m es ec ev ), LD Lh ≥ 1 ,8 / ne -H DL h ≥ 2, 6 m m ol /l / ap ol ip o B 80 m g/ dc l ko m bi ni ra ni iz id – sm rt za ra di ko ro na rn e bo le zn i, M I; is he m ič na M K- ne /fa ta ln a, N AP - ho sp ita liz ac ija (L DL h - 1 2 m es ec ev ) (u m rlj iv os t) 9, 5 % v s. 1 1, 1 % (N N T 63 ) 2, 38 →1 ,1 m m ol /l 3, 5 % v s. 4 ,1 % 15 % N S re ak ci ja n a in je kc ijs ke m m es tu 3, 8 % v s. 2, 1 % RE DU CE -IT (2 01 9) ik oz ap en t e til 2- kr at p o 2g (o m eg a- 3 PU FA ) v s. pl ac eb o m ed ia na 4, 9 le t 8. 17 9 SŽ b ol ez ni (7 1 % ) a li SB + v sa j 1 de ja vn ik tv eg an ja TG > 1 ,5 2 m m ol /l ko m bi ni ra ni iz id - S Ž sm rt , M I, M K, N AP , k or on ar na re va sk ul ar iz ac ija (S Ž sm rt ) 17 ,2 % v s. 2 2 % (N N T 21 ) 4, 3 % v s. 5 ,2 % 25 % 20 % (p =0 ,0 3) re sn e kr va vi tv e 2, 7 % v s. 2, 1 % (N S) CO LC OT (2 01 9) ni ze k od m er ek ko lh ic in a 0, 5 m g vs . pl ac eb o m ed ia na 22 ,6 m 4. 74 5 30 d ni p o M I ko m bi ni ra ni iz id – sm rt iz S Ž vz ro ko v, sr čn i za st oj z us pe šn im ož iv lja nj em , M I, M K, n uj na h os pi t. za ra di a ng in e, k i j e vo di la v k or on ar no re va sk ul ar iz ac ijo 5, 5 % v s. 7 ,1 % (N N T 63 ) 23 % pl ju čn ic a 0, 9 % v s. 0, 4 % Ta be la 2 : P re gl ed n ek at er ih k lju čn ih v el ik ih k lin ič ni h ra zi sk av za dn jih le t. 134 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3169 večje v prvem letu kot v prihodnjih letih, zmanjšanje velikih srčno-žilnih dogodkov pa je vztrajalo skozi ves čas. Skupna korist je tako govorila v prid uporabi kom- binacije nizkih odmerkov rivaroksabana in aspirina. Ni podatkov, zakaj so preiskovanci v uvajalni fazi razi- skave pri jemanju zdravila slabo sodelovali, v raziskavi prav tako srčnega infarkta niso klasificirali po posame- znih tipih, kar predstavlja omejitve pomena raziskave. Raziskava se je zaradi učinkovitosti končala predčasno, kar lahko preceni učinek zdravljenja (22). Na podla- gi vključitvenih meril za raziskavo COMPASS so bila sprejeta slovenska priporočila za uporabo nizkih od- merkov rivaroksabana v kombinaciji z aspirinom. To kombinacijo lahko predpišemo bolnikom s koronarno boleznijo, ki pa nimajo sočasne indikacije za antikoa- gulacijsko ali dvotirno antiagregacijsko zdravljenje oz. drugih kontraindikacij, so starejši od 65 let, če pa so stari manj kot 65 let, pa imajo prizadeti vsaj dve žilni povirji ali vsaj dodatna dva dejavnika tveganja od naš- tetih v nadaljevanju: kajenje, sladkorna bolezen, oGF < 60 ml/min, srčno popuščanje, v anamnezi nelakunar- no ishemično možgansko kap pred ≥ 1 mesecem (23). V najnovejših smernicah NSTEMI je stopnja pri- poročila za podaljšano dvotirno protitrombotično zdravljenje enaka tako za kombinacijo aspirina in niz- kih odmerkov rivaroksabana kot v primeru dvojnega antiagregacijskega zdravljenja (Slika 1). V poštev pride le pri bolnikih brez povečanega tveganja za obsežno krvavitev. Če pa je prisotno veliko tveganje za ishemič- ne dogodke (kompleksna koronarna bolezen in vsaj eno dodatno merilo), je stopnja priporočila IIa, v pri- meru zmernega tveganja za ishemične dogodke pa IIb (Slika 1) (2). Če ob dvojni antiagregacijski terapiji ni bilo dogodkov, se jo praviloma odločamo podaljšati po 12 mesecih in ne šele kasneje, potem ko smo eno anti- agregacijsko zdravilo že opustili. Če presojamo o zdra- vljenju kasneje, je glede na zasnovo raziskave umestna uvedba dodatka nizkih odmerkov rivaroksabana. 3 Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta in zaviralci ACE Na tem področju v zadnjih letih ni bilo pomembnih raziskav. Že starejša metaanaliza je potrdila, da zavi- ralci adrenergičnih receptorjev beta znižujejo umr- ljivost za 19 % (24). Smernice priporočajo zaviralce adrenergičnih receptorjev beta pri bolnikih po srčnem infarktu, ki imajo sistolično disfunkcijo levega preka- ta ali srčno popuščanje z znižanim iztisnim deležem ≤ 40 % (stopnja priporočila I A) (2,7). Ob akutnem koronarnem sindromu prihaja v poštev intravenska Le ge nd a: R – ri va ro ks ab an ; A – a sp iri n; M I – sr čn i i nf ar kt ; M K – m ož ga ns ka k ap ; H R – ra zm er je tv eg an ja ; A KS – a ku tn i k or on ar ni si nd ro m ; N N T – št ev ilo p ot re bn ih zd ra vl je nj (iz ra ču na no z a pr im ar ni o pa zo va ni iz id ); LD Lh – h ol es te ro l v li po pr ot ei ni h m aj hn e go st ot e; n e- H DL h – ho le st er ol , k i n i v li po pr ot ei ni h vi so ke g os to te ; N AP – n es ta bi ln a an gi na p ek to ris ; S Ž – sr čn o- ži ln i; N S- st at ist ič no n ep om em bn o, P U FA – p ol in en as ič en e m aš čo bn e ki sl in e; S B – sl ad ko rn a bo le ze n; T G – tr ig lic er id i; GL P1 -R A – ag on ist i gl uk ag on u po do bn ih p ol ip ep tid 1 re ce pt or je v. Ra zi sk av a (le to o bj av e) Zd ra vi lo Tr aj an je Št ev ilo pr ei sk ov an ce v Pr ei sk ov an ci po sr čn em in fa rk tu Pr im ar ni op az ov an i i zi di (d ru gi iz id i- na ve de ni v ok le pa ju ) Re zu lta ti (p ro uč ev an o zd ra vi lo v s. ko nt ro ln o zd ra vi lo ) Re la tiv no zm an jš an je sr čn o- ži ln eg a tv eg an ja N ež el en i uč in ki Tv eg an je za n ež el en e uč in ke (z dr av ilo v s. ko nt ro ln o) RE W IN D (2 01 9) du la gl ut id 1 -k ra t/ t. sc . ( GL P1 -R A) v s. pl ac eb o m ed ia na 5, 4 le t 9. 90 1 SŽ b ol ez ni (3 1, 5 % ), de j.t ve g. , 20 ,6 % p o M I/ M K ko m bi ni ra ni iz id -s m rt iz S Ž vz ro ko v, M I, M K (s m rt – k at er ik ol i vz ro k) 12 % v s. 1 3, 4 % (N N T 71 ) sk up in a s S Ž bo le zn im i: 17 ,9 % v s. 20 ,3 % N S 12 % 13 % v pr eb av ili h 47 ,4 % vs . 3 4, 1 % 135 STROKOVNI ČLANEK Trendi v sekundarni preventivi po srčnem infarktu – umestitev novosti uporaba, če ni znakov akutnega srčnega popuščanja in je sistolični krvni tlak nad 120 mmHg. Rutinska ra- ba zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta pri vseh bolnikih po srčnem infarktu (brez kontraindikacij) ima v smernicah za obravnavo bolnikov po STEMI stopnjo priporočila IIa B. Upoštevati je treba, da so bili zaviralci beta pri bolnikih z normalnim iztisnim deležem preizkušani v obdobju pred sodobnimi nači- ni revaskularizacije. Zaenkrat nimamo dokazov, ki bi govorili v prid opustitvi zdravljenja pri bolnikih, ki jih dobro prenašajo (3,7). Poleg preventivne vloge so za- viralci adrenergičnih receptorjev beta učinkoviti tudi v sklopu protiishemičnega zdravljenja. S tega stališča smernice v akutni fazi po infarktu priporočajo nadalje- vanje kroničnega zdravljenja z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta (razen v primeru poslabšanja srčnega popuščanja) (I C) (2). V preteklosti so številne raziskave potrdile dolgo- ročne ugodne srčno-žilne učinke zaviralcev ACE in sartanov. Ena od teh je raziskava EUROPA, v kateri se je ob perindoprilu zmanjšalo tveganje za kombinirani izid smrti zaradi srčnožilnih vzrokov, srčnega infarkta in srčnega zastoja za 20 % (25). Nadalje je več raziskav (npr. SOLVD, AIRE, TRACE) potrdilo, da zaviralci ACE preprečujejo srčnožilne dogodke in tudi preobli- kovanje miokarda pri bolnikih z znižanim iztisnim de- ležem levega prekata (26). Smernice za obravnavo bol- nikov po STEMI predvidevajo uvedbo zaviralca ACE znotraj 24 ur po srčnem infarktu pri bolnikih, ki imajo prisotno srčno popuščanje, sistolično disfunkcijo le- vega prekata, sladkorno bolezen ali v primeru infarkta sprednje stene (stopnja priporočila I A). Če je prisotna intoleranca na zaviralce ACE, se priporoča uvedba sar- tana, in sicer najraje valsartana (stopnja priporočila I B). Ponovno je stopnja priporočila za uporabo pri vseh bolnikih (brez zgornjih meril, v primeru da nimajo kontraindikacij) nižja (IIa A) (3). V najnovejših smer- nicah NSTEMI se z namenom zmanjšati splošno in srčnožilno umrljivost in obolevnost priporoča uvedba inhibitorja ACE (ali v primeru neprenašanja sartana) pri bolnikih po srčnem infarktu, ki imajo srčno po- puščanje z znižanim iztisnim deležem ≤ 40 %, slad- korno bolezen ali kronično ledvično bolezen (stopnja priporočila I A) (2). Podobno tudi smernice za obrav- navo bolnikov s kroničnim koronarnim sindromom priporočajo zaviralce ACE v primeru pridruženih stanj (srčno popuščanje, arterijska hipertenzija ali sladkorna bolezen) s stopnjo priporočila I A, pri bolnikih z zelo velikim tveganjem za srčno-žilne dogodke pa s stopnjo priporočila IIa A (7). 4 Hipolipemično zdravljenje 4.1 Statini Raziskave so potrdile, da so bile nižje vrednosti ho- lesterola LDL, dosežene s statini visoke intenzivnosti (v primerjavi s statini srednje intenzivnosti), povezane z večjim znižanjem srčnožilnih dogodkov, in sicer tako prvih kot celokupnih. Dolgoročne klinične koristi so vsaj delno pripisali ugodnim pleiotropnim učinkom statinov: vplivu na vnetje, oksidativni stres, delovanje endotela in protitrombotično delovanje (27). Metaana- liza raziskav je potrdila, da pričetek zdravljenja s statini pred perkutanim koronarnim posegom v primerjavi s pričetkom po posegu zmanjša tveganje za srčni infarkt v 30 dneh (relativno zmanjšanje tveganja za 62 % vs. 15 %). Zgodnejši pričetek zdravljenja je pomenil tudi manj drugih srčnožilnih dogodkov. Poleg koristnega delovanja v prvem mesecu je metaanaliza potrdila tu- di dolgoročno učinkovitost statinov pri preprečevanju velikih srčnožilnih dogodkov (28). Pri vseh bolnikih z akutnim koronarnim sindromom, ki nimajo kontrain- dikacij, se tako priporoča čimprejšnja uvedba statina visoke intenzivnosti, ne glede na izhodiščne vrednosti holesterola LDL (stopnja priporočila I A). Po 4–6 tednih je potrebno preveriti, ali so bile dosežene tarčne vred- nosti: znižanje LDL holesterol za ≥ 50 % od izhodišča in LDL holesterol < 1,4 mmol/l. Statini nižje intenzivnosti pridejo v poštev le pri bolnikih s povečanim tveganjem za neželene učinke, to je pri starejših, v primeru okva- re ledvic, okvare jeter ali predvidenega medsebojnega učinkovanja z drugimi zdravili (2,4). Smernice podajajo tudi razmislek o možni uporabi polnitvenega visokega odmerka statina pri bolnikih, ki imajo predvideno perkutano koronarno intervencijo (stopnja priporočila IIa B) (4). Novejša raziskava SE- CURE-PCI sicer govori proti uporabi polnitvenih od- merkov statinov na splošno pri vseh bolnikih z akutnim koronarnim sindromom. Pri vseh v raziskavo vključenih preiskovancih namreč ob uporabi polnitvenega odmer- ka atorvastatina 80 mg (pred predvideno PCI in 24 ur po njej) niso dokazali 30-dnevnega pomembnega zmanjša- nja tveganja za velike srčnožilne dogodke. Slednje pa so potrdili v skupini preiskovancev, ki so imeli opravljen PCI (65 % vseh vključenih; ostale so zdravili s kirurško koronarno revaskularizacijo ali z zdravili). Pri teh bolni- kih se je tveganje za smrt, srčni infarkt, možgansko kap in nepredvideno koronarno revaskularizacijo zmanjšalo za 28 %. Še bolj izrazito pa je bilo zmanjšanje pri bolni- kih, ki so bili s PCI zdravljeni ob STEMI (za 46 %) (29). 136 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3169 4.2 EZETIMIB Da kombinacija zdravil izboljša klinične izide, so dokazali tudi na področju hipolipemičnega zdravljenja. V raziskavi IMPROVE-IT so simvastatinu dodali ezeti- mib, tj. zdravilo, ki zmanjšuje črevesno absorbcijo ho- lesterola. Dodatek ezetimiba je zmanjšal vrednosti ho- lesterola LDL za približno 24 %. S kombinacijo zdravil se je v obdobju spremljanja z mediano 6 let pomembno zmanjšalo tveganje za dogodke, kot so: srčnožilna smrt, srčni infarkt, možganska kap, nestabilna angina pekto- ris (z zahtevo po hospitalizaciji), koronarna revaskula- rizacija ≥ 30 dni po randomizaciji (skupno zmanjšanje tveganja za 9 %). Od tega je bilo 56 % dogodkov prvih, 44 % pa nadaljnjih, kar potrjuje pomembnost nadalje- vanja kombiniranega hipolipemičnega zdravljenja po prvem srčnožilnem dogodku (30,31). Pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom tako smernice pripo- ročajo dodatek ezetimiba po 4–6 tednih maksimalnega odmerka statina, ki ga bolnik še prenaša, če ob tem ni bila dosežena tarčna vrednost holesterola LDL (stopnja priporočila I B) (2,4). 4.3 Zaviralci proprotein konvertaze subtilizin- keksin tipa 9 (PCSK9) Pomemben, morda kar revolucionaren korak nap- rej na področju hipolipemičnega zdravljenja je odkritje monoklonskih protiteles, ki zavirajo proprotein kon- vertazo subtilizin-keksin tip 9 (PCSK9) in tako prepre- čujejo razgradnjo receptorjev LDL. Na račun poveča- ne gostote receptorjev LDL na hepatocitih se poveča odstranjevanje holesterola LDL iz plazme. PCSK9 za- viralci, kamor sodita evolokumab in alirokumab, tako znižajo vrednosti holesterola LDL za približno 60 %. Zaviranje PCSK9 z evolokumabom kot dodatek sta- tinu v raziskavi FOURIER je pri bolnikih z ateroskle- rotičnimi srčnožilnimi boleznimi vodilo v pomembno zmanjšanje srčnožilnih dogodkov. Zabeležili so zni- žanje tveganja za kombinirani izid srčnožilnih smrti, srčnega infarkta, možganskih kapi, hospitalizacij za- radi nestabilne koronarne bolezni in koronarnih reva- skularizacij za 15 %. Z evolokumabom se je mediana vrednost holesterola LDL znižala iz 2,4 mmol/l na 0,78 mmol, preiskovanci so torej imeli korist od znižanja holesterola LDL pod tarčne vrednosti. Med preiskovan- ci jih je 81,1 % imelo v anamnezi srčni infarkt (z medi- ano 3,35 leta od zadnjega dogodka) (32). Te so zajeli v nadaljnjo analizo raziskave FOURIER in potrdili, da je klinična korist evolokumaba odvisna od stopnje in ob- sežnosti koronarne bolezni. Kot podskupine z večjim tveganjem so opredelili preiskovance, ki so imeli srčni infarkt v zadnjih 2 letih, preiskovance, ki so imeli vsaj dva srčna infarkta, in pa preiskovance z vztrajajočo več- žilno koronarno boleznijo. Te značilnosti so se izkazale kot neodvisni napovednik za slabši srčno-žilni izid. Re- lativno zmanjšanje tveganja z evolokumabom pa je bilo bistveno večje v navedenih podskupinah z večjim tve- ganjem kot pri preostalih preiskovancih: v podskupini s srčnim infarktom v zadnjih 2 letih za 20 % (vs. 5 %), v podskupini z vsaj dvema srčnima infarktoma za 18 % (vs. 7 %) in v skupini z vztrajajočo večžilno koronarno boleznijo za 21 % (vs. 7 %). V teh podskupinah je torej preko znižanja holesterola LDL z evolokumabom priš- lo do večjega in zgodnejšega zmanjšanja srčnožilnega tveganja. Smiselno je torej odkriti skupine z največjim tveganjem med bolniki po srčnem infarktu. Na podlagi tovrstnih raziskav bo v prihodnje vse bolj pridobivala na veljavi personalizirana medicina (33). Zmanjšanje ponovnih ishemičnih dogodkov so potrdili tudi z alirokumabom v raziskavi ODYSSEY (Tabela 2). Zajeli so bolnike z mediano 2,6 meseca po akutnem koronarnem sindromu. Bolniki so aliroku- mab prejemali kot dodatek statinu visoke intenzivnosti (atorvastatin ali rosuvastatin) v najvišjem odmerku, ki so ga še prenesli. Kombinirani izid smrti zaradi koro- narne bolezni, srčnih infarktov, vseh ishemičnih mož- ganskih kapi in hospitalizacij zaradi nestabilne angine pektoris se je v medianem času sledenja 2,8 let zmanjšal za 15 %. Največje zmanjšanje srčnožilnega tveganja je bilo pri preiskovancih, ki so imeli izhodiščne vrednosti holesterola LDL ≥ 2,6 mmol/l (34). V raziskavah z evolokumabom in alirokumabom vpliva na srčno-žilno umrljivost niso dokazali, kar je lahko v povezavi z glavno omejitvijo raziskav – razme- roma kratkim spremljanjem. Razen reakcij na vbodnem mestu o stranskih učinkih niso poročali. Ker gre za novost, nobena od raziskav ne more napovedati dol- goročne varnosti zdravljenja z monoklonskimi protite- lesi PCSK9. Omejitev raziskav pomeni tudi neuporaba ezetimiba, ki je v smernicah pogoj za uvedbo zaviralca PCSK9 (32,34). Smernice namreč priporočajo zdravlje- nje z zaviralci PCSK9 v primeru, da se tarčni holesterol LDL ne doseže po 4–6 tednih zdravljenja s kombinacijo statina v največjem odmerku, ki ga bolniki še prenaša- jo, in ezetimiba (stopnja priporočila I B) (2,4). Enaka priporočila, ki do doseganja tarčnih vrednosti lipidov najprej vključujejo statin, nato dodatek ezetimiba in nazadnje še zaviralca PCSK9, veljajo tudi za bolnike s kroničnim koronarnim sindromom (7). Predpiso- vanje zaviralcev PCSK9 sicer v nobeni od evropskih držav ne poteka tako široko, kot priporočajo smernice 137 STROKOVNI ČLANEK Trendi v sekundarni preventivi po srčnem infarktu – umestitev novosti Evropskega združenja za kardiologijo. V Sloveniji je v breme ZZZS v sklopu sekundarne preventive ateroskle- roze ob pridruženih stanjih, ki povečujejo srčnožilno ogroženost (huda/razširjena večžilna aterosklerotična bolezen, hitro napredovanje aterosklerotične žilne bo- lezni, družinska hiperholesterolemija, sladkorna bole- zen z okvaro tarčnih organov ali z dodatnimi dejavni- ki tveganja ali koncentracija Lp(a)>500 mg/L) možno uvesti zaviralec PCSK-9, če ob kombinaciji statina (v največjih možnih odmerkih, ki jih posameznik še pre- naša) ter ezetimiba ostaja povišana vrednost holeste- rola LDL nad 2,6 mmol/l; če teh pridruženih stanj ni, pa nad 3,6 mmol/l. Znotraj sekundarne preventive ate- roskleroze je zaviralec PCSK-9 možno predpisati tudi ob koncentraciji Lp(a)> 1000 mg/l in hkrati dokumen- tiranim napredovanjem ateroskleroze. V poštev pa pri- de, če bolnik dokumentirano ne prenaša statinov (35). 4.4 Omega-3 polinenasičene maščobne kisline Rezultati raziskav na področju omega-3 poline- nasičenih maščobnih kislin si nasprotujejo. Nedavna metaanaliza ob uporabi polinenasičenih maščobnih kislin n-3 ni potrdila zmanjšanja tveganja za umrlji- vost, srčni infarkt ali velike žilne dogodke, kar je veljalo tudi za skupino z znano koronarno boleznijo (36). Za- to rutinskega zdravljenja smernice zaenkrat ne pripo- ročajo (4). Izsledki raziskav pa vseeno nakazujejo, da bi bolniki z velikim srčnožilnim tveganjem, zlasti tisti s povišanimi vrednostnimi trigliceridov, lahko imeli koristi od zdravljenja z omega-3 maščobnimi kislina- mi (37). Obetajoči so rezultati raziskave REDUCE-IT (Tabela 2), ki je vključila bolnike z izhodiščno poviša- nimi vrednostmi trigliceridov. V primerjavi z ostalimi raziskavami je uporabila tudi višji odmerek omega-3 maščobnih kislin, in sicer ikozapent etil (očiščen in stabilen ester eikozapentaenoične kisline) 2-krat po 2 g. V medianem obdobju spremljanja 4,9 let so doseg- li zmanjšanje tveganja za kombinirani izid srčnožilne smrti, srčnega infarkta, možganske kapi, nestabilne an- gine pektoris in koronarnih revaskularizacij za 25 %. To izboljšanje se je pojavilo neodvisno od dosežene vrednosti trigliceridov v enem letu, kar pomeni, da so k ugodnemu srčnožilnemu profilu prispevali tudi drugi učinki na presnovo, med katerimi so možni protitrom- botično delovanje, učinki na stabiliziranje membrane, stabiliziranje ali zmanjšanje koronarnih plakov ter pro- tivnetno delovanje (38). Da ikozapent etil po 4g dnevno zmanjšuje aterosklerotične plake (vključno z vulnera- bilnimi), je potrdila najnovejša raziskava EVAPORATE (39). 5 Protivnetna zdravila Kronično vnetje nizke stopnje je pomemben etiolo- ški dejavnik v kontinuiranem procesu ateroskleroze. V raziskavi CANTOS so predpostavili, da bi z znižanjem vnetja lahko zmanjšali preostalo srčnožilno tveganje pri bolnikih z anamnezo srčnega infarkta (v stabilni fazi) in vrednostjo hsCRP nad 2 mg/l. Proučevali so kanaki- numab, tj. monoklonsko protitelo, ki deluje na interlev- kin-1β. Izkazalo se je, da kanakinumab v odmerku 150 mg (daje se podkožno enkrat na 3 mesece) tveganje za ponovne srčnožilne dogodke zmanjša za 15  % (kom- binirani izid smrti zaradi srčnožilnih vzrokov, srčnega infarkta, možganske kapi), in sicer brez vpliva na vred- nosti lipidov. Zdravilo na umrljivost ni vplivalo, je pa bilo med neželenimi učinki z uporabo kanakinumaba povezanih več okužb s smrtnim izidom (40). Najnovejša velika klinična raziskava na področju protivnetnega delovanja COLCOT (Tabela 2) je pre- izkusila nizek odmerek kolhicina, ki se sicer uporablja za zdravljenje protina in perikarditisa. V raziskavo so vključili bolnike v akutni fazi (povprečno 13,5 dni) po srčnem infarktu z mediano spremljanja 22,6 mesecev. Nizek odmerek kolhicina (0,5 mg dnevno) je v primer- javi s placebom pomembno zmanjšal tveganje za kom- binirani izid smrti zaradi srčnožilnih vzrokov, srčnega zastoja z uspešnim oživljanjem, srčnega infarkta, mož- ganske kapi in nujnih hospitalizacij zaradi angine pek- toris, ki je vodila v koronarno revaskularizacijo, in sicer za 23 %. Med neželenimi učinki so v skupini s kolhici- nom zabeležili večjo incidenco pljučnic (41). Dodatna analiza je pokazala, da je največjo korist imela skupina, ki je nizke odmerke kolhicina prejela zelo zgodaj (prve 3 dni) po srčnem infarktu. V tej skupini se je v primer- javi s placebom tveganje za srčnožilne ishemične do- godke zmanjšalo kar za 48 %, kar govori v prid čimprej- šnji uvedbi kolhicina pri zdravljenju v bolnišnici (42). Gre za zanimiv koncept protivnetnega delovanja, ki pa se zaenkrat še omejuje na raziskovalno področje, saj ta zdravila še niso registrirana za sekundarno preventi- vo ateroskleroze. 6 Zdravljenje sladkorne bolezni pri bolnikih po srčnem infarktu Med bolniki s koronarno boleznijo jih ima približno 20–30 % pridruženo sladkorno bolezen, pri približno 70 % preostalih bolnikov pa se z oralnim glukoznoto- lerančnim testom pričakuje potrditev novo ugotovlje- ne sladkorne bolezni ali motene tolerance za gluko- zo. Temelj zdravljenja ostaja metformin, ki dokazano 138 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3169 dolgoročno izboljšuje izid srčnožilnih stanj. Je pa pri bolnikih po srčnem infarktu tudi na področju zdravlje- nja sladkorne bolezni tipa 2 prišlo do ugodnih novih terapevtskih možnosti, ko so se pojavila zdravila, ki pomembno zmanjšujejo srčnožilne dogodke: sem so- dijo agonisti receptorjev GLP-1 (angl. glucagon-like polypeptide-1) in zaviralci SGLT2 (angl. sodium-glu- cose co-transporter 2) (5,43). V raziskavi LEADER so pri sladkornih bolnikih z visokim srčnožilnim tveganjem (30,7 % jih je bilo po srčnem infarktu) ob zdravljenju z agonistom recep- torjev GLP-1 liraglutidom dokazali znižanje tveganja za kombinirani izid smrti zaradi srčnožilnih vzrokov, srčnega infarkta in možganske kapi za 13 %. Liraglu- tid je tudi pomembno vlival na znižanje tveganja za umrljivost (22 % zaradi srčnožilnih vzrokov in 15 % iz katerega koli vzroka). Med upoštevanja vrednimi neže- lenimi učinki so bile akutne bolezni žolčnika, reakcije na vbodnem mestu, slabost, bruhanje, driska, zmanjšan apetit in nelagodje v trebuhu (44). Do pomembnega zmanjšanja tveganja za kombinirani izid smrti zaradi srčnožilnih vzrokov, srčnih infarktov in možganskih kapi – za 12 % (v medianem obdobju spremljenja 5,4 let) je prišlo tudi z dulaglutidom v raziskavi REWIND (Tabela 2). Raziskava je sicer zajela širšo populacijo srč- nožilnih bolnikov, med katerimi jih je le 20,6 % imelo v anamnezi srčni infarkt ali možgansko kap (45). Med agonisti receptorja GLP-1 so raziskovali še liksisenatid po akutnem koronarnem sindromu, ki pa ni vodil v po- membno zmanjšanje srčnožilnih dogodkov. Bolniki po srčnem infarktu so bili zajeti tudi v raziskavi Harmony Outcomes, v kateri je albiglutid, ki ga sicer ni na trgu, za 22 % zmanjšal resne srčnožilne dogodke (5). Med zaviralci SGLT-2 se je kot učinkovit pri prepre- čevanju smrti zaradi srčnožilnih vzrokov, srčnega in- farkta in možganskih kapi izkazal empagliflozin (razi- skava EMPA-REG OUTCOME, v kateri je bilo 46,6 % preiskovancev po srčnem infarktu), ne pa dapagliflo- zin (raziskava DECLARE-TIMI 58, v kateri je 40,6 % preiskovancev imelo srčnožilne bolezni). Tveganje za omenjeni kombiniran izid je empagliflozin relativno zmanjšal za 14 %. K temu zmanjšanju je pomembno prispevalo za 38 % zmanjšanje srčnožilnih smrti z loči- tvijo skupine z empagliflozinom in placebom v ugodni smeri že 2 meseca po pričetku raziskave. Empagliflo- zin je pomembno zmanjšal tudi tveganje za celokupno umrljivost, in sicer za 32 %. Zaviralci SGLT-2, katerih mehanizem delovanja je preprečevanje resorpcije glu- koze v proksimalnem ledvičnem tubulu in poveča- nje glukozurije, so se izkazali kot učinkoviti tudi pri zmanjševanju hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja. Empagliflozin je tveganje za slednje zmanjšal za 35 %, dapagliflozin pa tveganje za kombinirani izid smrti za- radi srčnožilnih vzrokov in hospitalizacij zaradi srčne- ga popuščanja za 17 %. Kot neželeni učinek se je pri dapagliflozinu (pomembno v primerjavi s placebom) pojavljala ketoacidoza, pri obeh zaviralcih SGLT2 pa okužbe spolovil (46,47). Raziskave kažejo, da so agonisti receptorjev GLP-1 najverjetneje koristni predvsem v sklopu zmanjševa- nja aterosklerotičnih dogodkov, zaviralci SGLT2 pa z zmanjševanjem izidov, povezanih s srčnim popušča- njem. Tem izsledkom raziskav so prilagojene najnovej- še smernice. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in srčnožilno boleznijo ali z zelo velikim srčnožilnim tveganjem za preprečevanje srčnožilnih dogodkov se priporoča uporaba agonistov receptorja GLP1 (liraglu- tid, semaglutid ali dulaglutid) ali uporaba zaviralcev SGLT2 (empagliflozin, kanagliflozin ali dapagliflozin) (stopnja priporočila I A). Za zmanjšanje tveganja smrti se priporoča zdravljenje z liraglutidom ali empagliflozi- nom (stopnja priporočila I B) (5). 7 Zaključek Optimiziranje medikamentnega zdravljenja po srč- nem infarktu teži h kombinaciji zdravil tako na področju protitrombotičnega kot hipolipemičnega zdravljenja. Zanimivo je, da so se v sklopu dvotirnega protitrom- botičnega zdravljenja na dolgi rok kot koristni izkazali nizki odmerki zdravil. V smislu izboljšanja sodelovanja bolnikov so vabljivi režimi, ki omogočajo periodično zdravljenje. Pri bolnikih po srčnem infarktu so zdaj na voljo tudi za srce in ožilje ugodni pristopi zdravljenja morebitne pridružene sladkorne bolezni. Zaključimo lahko, da novejše raziskave ponujajo možnost različnih dodatnih prijemališč, preko katerih lahko vplivamo na upočasnjen proces ateroskleroze in tako izboljšamo na- poved izida pri bolnikih po srčnem infarktu. Izjava o navzkrižju interesov Avtorji nimamo navzkrižja interesov. 139 STROKOVNI ČLANEK Trendi v sekundarni preventivi po srčnem infarktu – umestitev novosti Literatura 1. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, et al.; ESC Scientific Document Group. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016;37(29):2315-81. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw106 PMID: 27222591 2. Collet JP, Thiele H, Barbato E, Barthelemy O, Bauersachs J, Bhatt DL, et al. The ‘Ten Commandments’ for the 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2020;41(37):3495- 7. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa624 PMID: 33085966 3. Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, et al.; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: the Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39(2):119- 77. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx393 PMID: 28886621 4. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111-88. DOI: 10.1093/ eurheartj/ehz455 PMID: 31504418 5. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre- diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41(2):255-323. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz486 PMID: 31497854 6. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet JP, Costa F, Jeppsson A, et al.; ESC Scientific Document Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2018;39(3):213-60. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx419 PMID: 28886622 7. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Brentano C, et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020;41(3):407-77. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz425 PMID: 31504439 8. Montinari MR, Minelli S, De Caterina R. The first 3500 years of aspirin history from its roots - A concise summary. Vascul Pharmacol. 2019;113:1- 8. DOI: 10.1016/j.vph.2018.10.008 PMID: 30391545 9. ISIS-2Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet. 1988;2(8607):349-60. PMID: 2899772 10. Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, et al.; Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta- analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373(9678):1849-60. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60503-1 PMID: 19482214 11. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345(7):494- 502. DOI: 10.1056/NEJMoa010746 PMID: 11519503 12. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al.; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357(20):2001-15. DOI: 10.1056/NEJMoa0706482 PMID: 17982182 13. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al.; PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361(11):1045-57. DOI: 10.1056/NEJMoa0904327 PMID: 19717846 14. Schüpke S, Neumann FJ, Menichelli M, Mayer K, Bernlochner I, Wöhrle J, et al.; ISAR-REACT 5 Trial Investigators. Ticagrelor or Prasugrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2019;381(16):1524-34. DOI: 10.1056/NEJMoa1908973 PMID: 31475799 15. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, Steg PG, Storey RF, Jensen EC, et al.; PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med. 2015;372(19):1791-800. DOI: 10.1056/NEJMoa1500857 PMID: 25773268 16. Bunc M, Čerček M, Kanič V, Kovačić D, Noč M, Fras Z. Trajanje zdravljenja z dvema antiagregacijskima zdraviloma pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom : strokovno soglasje in priporočila (skrajšana različica) Delovne skupine za invazivno in intervencijsko kardiologijo Združenja kardiologov Slovenije. Združenje kardiologov SlovenijeSodobna kardiologija 2017. Redno letno znanstveno-strokovno srečanje z mednarodno udeležbo. Zbornik prispevkov = book of papers. 2017; Ljubljana. Ljubljana: Združenje kardiologov Slovenije = Slovenian Society of Cardiology; 2017. 17. Mehran R, Baber U, Sharma SK, Cohen DJ, Angiolillo DJ, Briguori C, et al. Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients after PCI. N Engl J Med. 2019;381(21):2032-42. DOI: 10.1056/NEJMoa1908419 PMID: 31556978 18. Howard CE, Nambi V, Jneid H, Khalid U. Extended Duration of Dual- Antiplatelet Therapy After Percutaneous Coronary Intervention: How Long Is Too Long? J Am Heart Assoc. 2019;8(20):e012639. DOI: 10.1161/ JAHA.119.012639 PMID: 31576769 19. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Bassand JP, Bhatt DL, Bode C, et al.; ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;366(1):9-19. DOI: 10.1056/ NEJMoa1112277 PMID: 22077192 20. Alexander JH, Lopes RD, James S, Kilaru R, He Y, Mohan P, et al.; APPRAISE-2 Investigators. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2011;365(8):699-708. DOI: 10.1056/ NEJMoa1105819 PMID: 21780946 21. Ohman EM, Roe MT, Steg PG, James SK, Povsic TJ, White J, et al. Clinically significant bleeding with low-dose rivaroxaban versus aspirin, in addition to P2Y12 inhibition, in acute coronary syndromes (GEMINI-ACS-1): a double-blind, multicentre, randomised trial. Lancet. 2017;389(10081):1799-808. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)30751-1 PMID: 28325638 22. Connolly SJ, Eikelboom JW, Bosch J, Dagenais G, Dyal L, Lanas F, et al.; COMPASS investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018;391(10117):205-18. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32458-3 PMID: 29132879 23. Blinc A, Boc V, Fras Z, Kovačič D, Kozak M, Šabović M, et al. Priporočila za predpisovanje majhnih odmerkov rivaroksabana 2 x 2,5 mg v kombinaciji z acetilsalicilno kislino. ISIS. 2019:37-9. 24. Teo KK, Yusuf S, Furberg CD. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction. An overview of results from randomized controlled trials. JAMA. 1993;270(13):1589-95. DOI: 10.1001/ jama.1993.03510130095038 PMID: 8371471 140 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3169 25. Fox KM; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003;362(9386):782-8. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)14286-9 PMID: 13678872 26. Sleight P. Angiotensin II and trials of cardiovascular outcomes. Am J Cardiol. 2002;89(2):11A-6A. DOI: 10.1016/S0002-9149(01)02322-0 PMID: 11835905 27. Ray KK, Cannon CP, McCabe CH, Cairns R, Tonkin AM, Sacks FM, et al.; PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes: results from the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol. 2005;46(8):1405-10. DOI: 10.1016/j.jacc.2005.03.077 PMID: 16226162 28. Navarese EP, Kowalewski M, Andreotti F, van Wely M, Camaro C, Kolodziejczak M, et al. Meta-analysis of time-related benefits of statin therapy in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2014;113(10):1753- 64. DOI: 10.1016/j.amjcard.2014.02.034 PMID: 24792742 29. Berwanger O, Santucci EV, de Barros E Silva PG, Jesuíno IA, Damiani LP, Barbosa LM, et al.; SECURE-PCI Investigators. Effect of Loading Dose of Atorvastatin Prior to Planned Percutaneous Coronary Intervention on Major Adverse Cardiovascular Events in Acute Coronary Syndrome: The SECURE-PCI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(13):1331-40. DOI: 10.1001/jama.2018.2444 PMID: 29525821 30. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al.; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-97. DOI: 10.1056/NEJMoa1410489 PMID: 26039521 31. Murphy SA, Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, White JA, Lokhnygina Y, et al. Reduction in Total Cardiovascular Events With Ezetimibe/ Simvastatin Post-Acute Coronary Syndrome: the IMPROVE-IT Trial. J Am Coll Cardiol. 2016;67(4):353-61. DOI: 10.1016/j.jacc.2015.10.077 PMID: 26821621 32. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al.; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1615664 PMID: 28304224 33. Sabatine MS, De Ferrari GM, Giugliano RP, Huber K, Lewis BS, Ferreira J, et al. Clinical Benefit of Evolocumab by Severity and Extent of Coronary Artery Disease: analysis From FOURIER. Circulation. 2018;138(8):756-66. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034309 PMID: 29626068 34. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, et al.; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097-107. DOI: 10.1056/NEJMoa1801174 PMID: 30403574 35. Fras Z, Blinc A, Cevc M, Černič Šuligoj N, Čokolič M, Jug B, et al. Klinična pot bolnika, ki je kandidat za zdravljenje z zaviralcem PCSK9 in algoritmi za zdravljenje. Ljubljana: Združenje kardiologov Slovenije; 2018. 36. Aung T, Halsey J, Kromhout D, Gerstein HC, Marchioli R, Tavazzi L, et al.; Omega-3 Treatment Trialists’ Collaboration. Associations of Omega-3 Fatty Acid Supplement Use With Cardiovascular Disease Risks: Meta-analysis of 10 Trials Involving 77 917 Individuals. JAMA Cardiol. 2018;3(3):225-34. DOI: 10.1001/jamacardio.2017.5205 PMID: 29387889 37. Baum SJ, Scholz KP. Rounding the corner on residual risk: implications of REDUCE-IT for omega-3 polyunsaturated fatty acids treatment in secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Clin Cardiol. 2019;42(9):829-38. DOI: 10.1002/clc.23220 PMID: 31254481 38. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, et al.; REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380(1):11-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1812792 PMID: 30415628 39. Budoff MJ, Bhatt DL, Kinninger A, Lakshmanan S, Muhlestein JB, Le VT, et al. Effect of icosapent ethyl on progression of coronary atherosclerosis in patients with elevated triglycerides on statin therapy: final results of the EVAPORATE trial. Eur Heart J. 2020;41(40):3925-32. DOI: 10.1093/ eurheartj/ehaa652 PMID: 32860032 40. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al.; CANTOS Trial Group. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-31. DOI: 10.1056/NEJMoa1707914 PMID: 28845751 41. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, Bertrand OF, Diaz R, Maggioni AP, et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2019;381(26):2497-505. DOI: 10.1056/NEJMoa1912388 PMID: 31733140 42. Bouabdallaoui N, Tardif JC, Waters DD, Pinto FJ, Maggioni AP, Diaz R, et al. Time-to-treatment initiation of colchicine and cardiovascular outcomes after myocardial infarction in the Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT). Eur Heart J. 2020;41(42):4092-9. DOI: 10.1093/eurheartj/ ehaa659 PMID: 32860034 43. Fras Z. Klinična preventiva - sodobne smernice za preprečevanje bolezni srca in žilja ob sladkorni bolezni in predhodnih stanjih. 21 slovenski forum o preventivi bolezni srca in žilja 2020. Zbornik prispevkov. Ljubljana: Združenje kardiologov Slovenije; 2020. pp. 7-13. 44. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al.; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827 PMID: 27295427 45. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan M, Pais P, et al.; REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo- controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121-30. DOI: 10.1016/S0140- 6736(19)31149-3 PMID: 31189511 46. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720 PMID: 26378978 47. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al.; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347-57. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389 PMID: 30415602