Andreja Gornjec: »Postavitev diagnoze raka jajčnikov, jajcevodov in...« P-5 Andreja Gornjec Postavitev diagnoze raka jajčnikov, jajcevodov in primarnega peritonealnega seroznega raka v Sloveniji - tumorski markerji UVOD Postavitev diagnoze v zgodnjem stadiju bolezni je zelo težavna. Predvsem zaradi anatomske lege jajčnikov in biologije epitelijskih rakavih celic. Kljub temu obstaja skupek nespecifičnih simptomov, ob katerih moramo pomisliti tudi na rak jajčnikov. Še posebej so pomembni, če so se pojavili na novo in se pogosto pojavljajo več kot 12 dni v mesecu več mesecev. Pomembni simptomi so občutek napihnjenosti, pelvična in/ali abdominalna bolečina, zgodnji občutek sitosti, urinarna urgenca in frekvenca. Pri napredovali bolezni je prisotna tudi kaheksija. Za zgodnje odkrivanje bolezni ti simptomi niso dovolj specifični in občutljivi. Presejalni test za rak jajčnikov ne obstaja(1). Začetna obravnava bolnic s sumom na rak jajčnikov, jajcevodov ali primarni peritonealni serozni rak naj bi vsebovala anamnezo družinske obremenjenosti z rakavimi boleznimi, razširjen ginekološki pregled, rentgen pljuč, laboratorijski pregled krvi z jetrnimi testi in tumorskimi označevalci, vaginalni ultrazvok ter CT (trebuha in prsnega koša)/MR medenice in/ali PET CT po presoji glede na klinični sliko ter glede na klinično sliko tudi pregled pri gastroenterologu. Določimo naslednje tumorske označevalce: Ca125, HE4, inhibin, AFP in PHCG; diferencialno diagnostično glede na klinično sliko določamo še CEA, Ca 19.9, Ca 15.3. Izračunamo RMI indeks (risk of malignancy index, glej naslednje poglavje) (2). AFP, PHCG in inhibin se določajo pri bolnicah mlajših od 40 (35) let, pred puberteto pa je najprimernejše določanje inhibina (3). Pri vrednostih RMI > 200 in pri ROMA vrednostih, ki pomenijo veliko tveganje za rak jajčnikov, je potrebna napotitev v terciarni center. 24 1. Šola o ginekološkem raku - Rak jajčnikov Andreja Gornjec: »Postavitev diagnoze raka jajčnikov, jajcevodov in...« P-5 RAZPRAVA Diferencialno diagnostično so tumorski označevalci pomembni. To so biološke substance, ki jih tvorijo maligne celice in vstopajo v krvni obtok v merljivih količinah. Nakazujejo prisotnost rakavih celic in/ali predvidijo njihovo obnašanje oziroma malignost. Želeli bi jih uporabiti v presejalnih testih, vendar pogosto niso zadosti specifični. Ca 125 je antigen, ki se pri odraslih nahaja na površini celic izvirajočih iz celomskega in Muelleijevega epitelija ter v epiteliju trebučne slinavke, pljuč, žolčnika, želodca. Občutljivost le-tega je tako visoka, da s presejanjem najdemo 50-60% bolnic s karcinomom jajčnikov v stadiju I. Specifičnost znižujejo ugotovitve, da je lahko povišan tudi pri drugih ginekoloških in neginekoloških stanjih (menstruacija, pelvična vnetna bolezen funkcijske ciste, endometrioza, adenomioza, miomi maternice, ciroza jeter, SLE (sistemski lupus eritematozus), pljučnica, perikarditis, divertikulitis itd.) (4). Bolnice z epitelnim rakom jajčnikov imajo v 80% Ca 125 > 35 U/L. V stadiju I je zvišan v 50-60%, v stadiju II v 80-90% in > 90% v stadiju III in IV. Vrednosti Ca125 >9 5 pri pomenopavznih ženskah lahko ločijo maligne tumorske mase od benignih s pozitivno napovedno vrednostjo 95% (4). Občutljivost Ca125 je do 90%, specifičnost je v premenopavzi 40%, v pomenopavzi večja. S pomočjo vaginalnega UZ se specifičnost Ca125 poveča, kakor tudi po večkratnih meritvah (5). Ca125 se ne priporoča kot presejalni test pri asimptomatskih ženskah brez dedno zvišanega tveganja za rak jajčnikov, ker je v stadiju I in pri mucinoznih oblikah premalo občutljiv in ker je premalo specifičen pred menopavzo. Letne meritve Ca125 so priporočene pri zvišanem tveganju zaradi dednega raka jajčnikov skupaj z vaginalnim ultrazvokom od 25. leta starosti naprej (6). Ca125 je pomemben še za predoperativno in postoperativno napovedovanje prognoze, uporablja se za spremljanje odziva na zdravljenje in za spremljanje bolnic po končanem zdravljenju. V želji po učinkovitem presejalnem testu in zgodnjem odkrivanju raka jajčnikov je bil razvit Risk of ovarian cancer algoritem (ROCA), ki upošteva starostno specifično incidenco za rak jajčnikov in večkratne meritve Ca125 in razdeli zdrave ženske v skupine glede na verjetnost za rak jajčnikov. Zdravim ženskam se enkrat letno izračuna ROCA 25 1. Šola o ginekološkem raku - Rak jajčnikov Andreja Gornjec: »Postavitev diagnoze raka jajčnikov, jajcevodov in...« P-5 vrednost in se jo s tem razvrsti v eno izmed treh skupin. Ob tveganju < 1/2000 je v normalni skupini in se ponovno vrne na test čez eno leto, če je tveganje med 1/2000 in 1/500 je v skupini s srednjim tveganjem in se test ponovi in ponovno izračuna čez 3 mesece, v primeru daje tveganje > 1/500 pa je v skupini z velikim tveganjem in se ji priporoča vaginalni UZ pri ginekološkemonkologu (7). Ca125 je pomemben še za predoperativno in pooperativno prognozo, uporablja se za spremljanje odziva na zdravljenje in za spremljanje bolnic po končanem zdravljenju. Zadnja leta je v ospredju preučevanja tudi novejši marker HE4. HE4 (human epididymal secretory protein 4)je 20-25 kDA sekretorni protein, edenodštevilnih WAP (Whey acidic protein) proteinov, ki so lokalizirani na kromosomu 20q12-13.1. Pri karcinomih jajčnikov je izražanje le tega zvišano, medtem ko ga normalno tkivo jajčnikov izraža minimalno. Njegove vrednostinisoodvisne odmenstrualnega cikla in ne odjemanja hormonskih preparatov. Ekspresija HE4 pri benignih ginekoloških stanjih je nizka in tako je njegova specifičnost pri premenopavznih ženskah višja od Ca125. HE4 je zvišan pri svetloceličnih karcinomih v 50%, v 93% pri seroznih, v 100% pri endometrioidnih, ni pa zvišan pri mucinoznem tipu raka jajčnikov. HE4 je zvišan v polovici primerov bolnic s stadijem I, ko je Ca125 normalen. Kombinirana uporaba obeh HE4 in Ca125 se je v večih študijah izkazala za bolj občutljivo in specifično za detekcijo raka jajčnikov kot uporaba enega markeija, v drugih pa ne (8). Kar je skupaj z željo po boljšem razločevanju benignih pelvičnih mas od benignih vodilo v razvoj algoritma Risk of malignancy algorithm (ROMA) in OVA1 testa (9, 10). ROMA upošteva oba markerja ter menopavzni status in bolnice s pelvičnimi tumorji razvrsti v skupino z visokim ali nizkimtveganjem zaepitelni rakjajčnikov. Premenopavzni PI (ang. predictive index): PredictiveIndex(PI)=-12.0+2.38*ln(HE4) + 0.0626 *ln(CA 125) PomenopavzniPI: Predictive Index (PI)=-8.09+1.04 x ln (HE4) + 0.732 x ln (CA 125) Izračun ROMA vrednosti: ROMA value (%)= exp (PI) - (1 + exp(PI))x100 26 1. Šola o ginekološkem raku - Rak jajčnikov Andreja Gornjec: »Postavitev diagnoze raka jajčnikov, jajcevodov in...« P-5 V visoko tvegano skupino za rak jajčnikov sodijo premenopavzne bolnice z vrednostjo > 12,5% in v pomenopavzi z vrednostjo > 14,4 % (vrednosti se razlikujejo glede na navodila proizvajalca diagnostičnega testa). Imel bi naj predvsem večjo vrednost pri premenopavznih bolnicah pa tudi pri ostalih, vendar vse študije tega niso potrdile, ampak so ga izenačile z uspešnostjo RMI in določanjem Ca125 ali so celo dokazale superiornost RMI in LR2 v primerjavi z ROMA vrednostjo. Ena študija je dokazala, da ROMA pomembno boljše loči rak jajčnikov od drugih karci-nomovvprimerjavis Ca125 in RMI (11,12,13,14),zatojenjegovauporaba najbolj koristna prizdravnikih,ki neuporabljajo vaginalnegaultrazvoka(splošnizdravniki,gastroenterologi,ab-dominalnikirurgi). ROMA vrednost je lahko spremenjena pri vrednostih revmatoidnega faktorja nad 250 IU/ ml. OVA1 test določa več markerjev (Ca125, P-2 mikroglobulin, transferin, transtiretin, apolipopro-tein) ter upošteva menstrualni status in z rezultatom skuša ločiti maligne pelvične mase od be-nignih, vendar se ni izkazal za bolj občutljivega in specifičnega od prej omenjenih. LR2 je algoritem, ki skuša razločiti maligne pelvične mase od benignih z uporabo vaginalnega ultrazvoka in statistično obdelavo podatkov, ki gaje razvila mednarodna skupina IOTA IOTAje predstavila tudi SR (Simple rules) model, ki s pomočjo enostavnih pravil z UZ zelo učinkovito oz. najučinkoviteje loči maligne pelvične mase od benignih (naslednje poglavje) (15, 16, 17). Spodnjatabelaprimerja uspešnosti različnihalgoritmov. Algoritem ali assay Ref. Senzitivnost (%) Specifičnost (%) ROMA Karlsen et al 94.4 76.5 Moore et al 94.3 75 Sandri et al 91.2 75 Van Gorp et al 84.7 76.8 Sandri et al 84.4 90 Kaijser et al 84 80 Karlsen et al 94.4 81.5 Hakansson et al 92 82 Moore et al 84.6 75 Van den Akker 81 85 Van Gorp et al 76 92.4 OVA1 27 1. Šola o ginekološkem raku - Rak jajčnikov Andreja Gornjec: »Postavitev diagnoze raka jajčnikov, jajcevodov in...« P-5 Bristow et al Longoria et al 92.4 92.2 53.5 49.4 LR-2 Nunes et al Kaijser et al Kaijser et al 97 92 93.8 69 75 81.9 TVS van Nagell et al 86.4 98.8 SR Timmermann et al 92 96 ZAKLJUČEK CA125 in vag. ultrazvok z RMI ostajata zlati standard obravnave bolnic s pelvično maso pri zdravniku veščem vaginalnega ultrazvoka. Najobetavnejša nova metoda pri razločevanju malignih od benignih pelvičnih mas so enostavna pravila - SR skupine IOTA. So zelo uporabna in brez dodatnih stroškov (tako kot RMI). ROMA je uporabna predvsem vpri zdravnikih, ki nimajo UZ ali ga ne uporabljajo. Nove študije bodo pokazale katera od novejšihmetodseboobdržala vuporabi. LITERATURA 1. Therapies ED. Ovarian Cancer. 1995;65(Figure 1): 102—72. 2. Jacobs I. A risk of malignancy index incorporating CA 125, ultrasound and menopausal status for the accurate preoperative diagnosis of ovarian cancer. Br J Obs Gynaecol. 1990;10(97):922-9. 3. Crispens MA. Ovarian Cancer. 2014; 4. Bast RC, Badgwell D, Lu Z, Marquez R, Rosen D, Liu J, et al. New tumor markers CA125 and beyond. 2005;15:274-81. 5. Chudecka-Glaz AM. ROMA, an algorithm for ovarian cancer. Clin Chim Acta [Internet]. 2015;440:143-51. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0009898114005208 6. Gentry-Maharaj A, Menon U. Screening for ovarian cancer in the general population. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol [Internet]. Elsevier Ltd; 2012;26(2):243-56. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2011.11.006 7. Skates SJ. Ovarian cancer screening: development of the risk of ovarian cancer algorithm (ROCA) and ROCA screening trials. Int J Gynecol Cancer [Internet]. 2012;22 Suppl 1(Suppl 1):S24-6. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3572791&tool=pmcentrez &rendertype=abstract 28 1. Šola o ginekološkem raku - Rak jajčnikov Andreja Gornjec: »Postavitev diagnoze raka jajčnikov, jajcevodov in...« P-5 8. Jacob F, Meier M, Caduff R, Goldstein D, Pochechueva T, Hacker N, et al. Gynecologic Oncology No bene fi t from combining HE4 and CA125 as ovarian tumor markers in a clinical setting. Gynecol Oncol [Internet]. Elsevier Inc.; 2011; 121(3):487—91. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2011.02.022 9. Moore RG A. Malignancy Algorithm in Women With a Pelvic Mass. 2013;118(401):280-8. 10. Bristow RE, Smith A, Zhang Z, Chan DW, Crutcher G, Fung ET, et al. Gynecologic Oncology Ovarian malignancy risk strati fi cation of the adnexal mass using a multivariate index assay ☆. Gynecol Oncol [Internet]. Elsevier B.V.; 2013;128(2):252-9. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2012.11.022 11. Kaijser J, Van Gorp T, Van Hoorde K, Van Holsbeke C, Sayasneh A, Vergote I, et al. A comparison between an ultrasound based prediction model (LR2) and the Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA) to assess the risk of malignancy in women with an adnexal mass. Gynecol Oncol [Internet]. Elsevier Inc.; 2013;129(2):377-83. Available from: http://dx.doi.org/10.1016Zj.ygyno.2013.01.018 12. Sandri MT, Bottari F, Franchi D, Boveri S, Candiani M, Ronzoni S, et al. Comparison of HE4, CA125 and ROMA algorithm in women with a pelvic mass: Correlation with pathological outcome. Gynecol Oncol [Internet]. Elsevier Inc.; 2013;128(2):233-8. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2012.11.026 13. Van Gorp T, Veldman J, Van Calster B, Cadron I, Leunen K, Amant F, et al. Subjective assessment by ultrasound is superior to the risk of malignancy index (RMI) or the risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) in discriminating benign from malignant adnexal masses. Eur J Cancer [Internet]. Elsevier Ltd; 2012;48(11): 1649— 56. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0959804911010288 14. Van den Akker P a. J, Aalders AL, Snijders MPLM, Kluivers KB, Samlal R a. K, Vollebergh JH a., et al. Evaluation of the risk of malignancy index in daily clinical management of adnexal masses. Gynecol Oncol [Internet]. Elsevier B.V.; 2010;116(3):384-8. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S009082580900955X 15. Kaijser J, Sayasneh a., Van Hoorde K, Ghaem-Maghami S, Bourne T, Timmerman D, et al. Presurgical diagnosis of adnexal tumours using mathematical models and scoring systems: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update [Internet]. 2014;20(3):449-62. Available from: http://humupd.oxfordjournals.org/cgi/doi/10.1093/humupd/dmt059 16. Nunes N, Ambler G, Foo X, Naftalin J, Widschwendter M, Jurkovic D. Use of IOTA simple rules for diagnosis of ovarian cancer: meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2014;44(5):503-14. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/uog.13437 17. Timmerman D, Ameye L, Fischerova D, Epstein E, Melis GB, Guerriero S, et al. Simple ultrasound rules to distinguish between benign and malignant adnexal masses before surgery: prospective validation by IOTA group. Bmj [Internet]. 29 1. Šola o ginekološkem raku - Rak jajčnikov Andreja Gornjec: »Postavitev diagnoze raka jajčnikov, jajcevodov in...« P-5 2010;341(dec14 1):c6839-c6839. Available from: http://www.bmj .com/cgi/doi/10.1136/bmj .c6839 21 1. Šola o ginekološkem raku - Rak jajčnikov