Tematski pregledni œlanki - Bolezni øœitnice
Zdravljenje z radiojodom
Edvard Pirnat
Uvod
V medicini izotope joda uporabljamo praktiœno æe od njihovega odkritja v øtiridesetih letih dvajsetega stoletja (1). Za diagnostiko bolezni øœitnice „in vivo“ uporabljamo 123I in 131I, za „in vitro“ diagnostiko 125I, za zdravljenje bolezni øœitnice pa 131I. Uporaba 131 povsod po svetu in tudi pri nas naraøœa (2). Aktivne folikularne celice øœitnice prenaøajo jodid in podobne anione proti elektrokemijskemu gradientu iz krvi v celice preko Na+/I- simporterja, kar omogoœa uporabo 131I za zdravljenje bolezni øœitnice. 131I apliciramo per os v obliki kapsul. Po zauæitju se naglo in popolnoma absorbira iz prebavil nakopiœi v aktivnih folikularnih øœitniœnih celicah, kjer se tudi oksidira in organificira. Ob razpadu v veœ kot 90% oddaja æarke p, ki imajo v tkivu doseg nekaj mm. Pribliæno 10% je æarkov g z dosegom nekaj metrov. Sevanje povzroœi propad øœitniœnih celic, zmanjøata se sinteza in izloœanje øœitniœnih hormonov in hipertiroza izzveni (3). Zaradi fibroze øœitniœnega tkiva pa se izdatno zmanjøa tudi volumen øœitnice (4). Uœinek zdravljenja je odvisen od energije, ki jo 131I pri svojem razpadu preda tkivu, kar imenujemo prejeta doza sevanja. Uspeh zdravljenja z 131I se pokaæe 6 do 8 tednov po aplikaciji
Indikacije in kontraindikacije za 131I
Indikacije za uporabo 131I so:
•     hipertiroza zaradi avtonomnega tkiva øœitnice,
•     bazedovka (avtoimunska hipertiroza),
•     evtirotiœna difuzna in nodozna goløa (5),
131I uporabljamo tudi pri zdravljenju diferenciranega karcinoma øœitnice (po totalni ali skoraj totalni tiroidektomiji). Pri hipertirozi zaradi atonomnega tkiva øœitnice in bazedovke æelimo s 131I trajno odpraviti hipertirozo. Namen zdravljenja difuzne in nodozne evtirotiœne goløe je zmanjøanje goløe, pri diferenciranih karcinomih øœitnice pa æelimo uniœiti vse øœitniœne celice in tako prepreœiti ponovitev bolezni. V prispevku se bom omejil na uporabo 131I pri zdravljenju benignih bolezni øœitnice.
Absolutni kontraindikaciji za zdravljenje z 131I sta noseœnost in dojenje (5), ker 131I prehaja skozi placento, izloœa se tudi v materino mleko. Lahko je teratogen ali povzroœi hipotirozo pri plodu, oziroma otroku. 131I ne apliciramo, kadar øœitnica joda ne kopiœi. Najpogostejøi vzrok za to so nekatera zdravila, ki vsebujejo velike koliœine joda (npr. amiodaron) in RTG kontrastna sredstva, redkeje polivitaminski preparati, ki vsebujejo tudi jod, oziroma hrana, bogata z jodom. Pred aplikacijo terapevtskega odmerka 131I zato vedno opravimo test kopiœenja majhne testne aktivnosti 131I. Bolnik zauæije 3,7 MBq 131I po doloœenem œasu - navadno 2 ali 4 in 24 urah, pa opredelimo deleæ izotopa,  ki se je nabral v øœitnici. Starost bolnika ni zadræek za
zdravljenje z 131I, tako,da 131I lahko varno apliciramo tudi starejøim otrokom.
O avtonomnem tkivu govorimo, kadar del øœitnice deluje neodvisno od regulacijskih mehanizmov. Kadar imamo v ælezi le eno podroœje, ki deluje samostojno, govorimo o solitarnem avtonomnem gomolju. Œe je takih podroœij veœ, gre za multifokalno ali diseminirano avtonomno tkivo. Vzrok za razvoj avtonomnega tkiva je mutacija gena za TSH receptor ali G protein in pojav klona celic, ki delujejo avtonomno (6). Bolezen je pogostejøa na podroœjih s pomanjkanjem joda v prehrani kamor je do nedavnega sodila tudi Slovenija. Incidenca bolezni pri nas v zadnjih letih pada in znaøa okoli 20/100.000 prebivalcev. Za bolezen je znaœilna goløa, ki je lahko difuzna ali nodozna. Funkcijsko stanje øœitnice je odvisno od volumna in aktivnosti avtonomnega tkiva, preskrbe z jodom in starosti bolnika. Øœitnica lahko deluje normalno lahko pa je prisotna latentna (kliniœno nezaznavna) ali manifestna hipertiroza. Navadno traja vrsto let, da se razvije hipertiroza. Posebej pri starejøih bolnikih se pogosto pojavijo samo posamezni simptomi in znaki hipertiroze, t.i. oligosimptomatska oblika bolezni. Najpogosteje se pojavijo motnje srœnega ritma, posebej atrijska fibrilacija, srœno popuøœanje, hujøanje, nemir, œustvena labilnost. Poleg kliniœnega pregleda, ultrazvoka øœitnice in laboratorijskih preiskav je za diagnozo najpomembnejøa scintigrafija øœitnice, na kateri je avtonomno tkivo vedno hiperfunkcijsko, kar nam omogoœa uœinkovito uporabo 131I pri zdravljenju (6,7). Zdravljenje s tirostatiki pri teh bolnikih ne privede do trajne remisije. V veliki veœini primerov je nepotrebno, oziroma celo kontraindicirano, ker povzroœi normalizacijo TSH, reaktivacijo zdravega øœitniœnega tkiva in lahko onemogoœi uœinkovito aplikacijo 131I. Pri nas za zdravljenje hipertiroze zaradi avtonomnega tkiva uporabljamo 740 do 925 MBq 131I. Uœinek zdravljenja ocenjujemo tri mesece po aplikaciji. Pri pribliæno 90% bolnikov je delovanje ølitnice tri mesece po aplikaciji 131I normalno, pri ostalih pa je potrebna ponovna aplikacija 131I, navadno øest mesecev po prvi. Pri 2 do 5% bolnikov se po aplikaciji 131I pojavi bazedovka s protitelesi proti TSH receptorju (TSI), kar lahko poslabøa hipertirozo. Posebej riziœni so bolniki, ki imajo æe pred aplikacijo 131I prisotna protitelesa proti tiroksinperoksidazi (antiTPO) (8). Bolnike, ki so prejeli 131I, je potrebno spremljati kliniœno in laboratorijsko, ker se lahko pojavi hipotiroza. Svetujemo doloœitev TSH pri izbranem zdravniku, enkrat letno. Zgodnja hipotiroza je odvisna od prejete doze, kasneje pa incidenca naraøœa pribliæno 3% letno (9), po petih letih je hipotirotiœnih pribliæno 15% bolnikov.
Bazedovka (avtoimunska hipertiroza) je avtoimunska bolezen øœitnice, za katero so znaœilna protitelesa proti TSH receptorju TSI, ki se podobno kot TSH veæejo na receptor na membrani tirocitov. Povzroœijo hipertofijo in hiperplazijo øœitniœnih celic, kar poveœa volumen øœitnice in pojavi se goløa. Trajno se poveœa tudi proizvodnja in izloœanje øœitniœnih hormonov s hipertirozo (10). Izraæenost kliniœne
asist.dr. Edvard Pirnat, dr.med., Oddelek za bolezni øœitnice, Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni kliniœni center Ljubljana, Zaloøka 7, 1525 Ljubljana
100 farm vestn 2007; 58
Zdravljenje z radiojodom
slike je odvisna od serumske koncentracije øœitniœnih hormonov, od trajanja bolezni in od starosti bolnika. Pri veœ kot polovici bolnikov se pojavijo nemir, napetost, nervoza, utrujenost, pospeøen srœni utrip oziroma palpitacije, slabo prenaøanje vroœine in hujøanje. Pri starejøih bolnikih se pogosto pojavita srœno popuøœanje in atrijska fibrilacija. Pri pribliæno polovici bolnikov se pojavita tudi oœesna prizadetost ali endokrina oftalmopatija (EO)(10). Gre za vnetne spremembe na zunanjih oœesnih miøicah in tkivom za orbito. Bolniki navajajo fotofobijo, obœutek peska v oœeh, solzenje, otekanje, vœasih boleœino za zrkli ali celo dvojni vid. Kliniœno pa najdemo retrakcijo trepalnic, eksoftalmus, periorbitalne edeme, konjunktivalno draæenje, hemozo veznic in pri hujøih oblikah moteno motoriko zrkel ter oslabljen vid. Kadilci so posebej ogroæeni za razvoj EO. Bazedovko priœnemo zdraviti s tirostatiki (tiamazol, propiltiouracil). Pri veœini bolnikov po pribliæno enem letu zdravljenja doseæemo remisijo bolezni. Bolezen se ponovi pri veœ kot 70% bolnikov. V tem primeru se odloœamo za aplikacijo 131I, ali tiroidektomijo. Posamezni centri za zdravljenje bolezni øœitnice se med seboj zelo razlikujejo glede na to, kdaj v poteku bolezni, in kakøne aktivnosti 131I aplicirajo. Izkuønje preteklih desetletij so pokazale, da uporaba majhnih aktivnosti 131I (37 do110 MBq), s katerimi so æeleli doseœi normalno delovanje øœitnice, ni bila uspeøna. Zelo velik je bil deleæ bolnikov, pri katerih je bilo potrebno zdravljene ponoviti, ker so ostali po aplikaciji 131I øe vedno hipertirotiœni. Danes hipertirozo zdravimo z enkratno aplikacijo radiojoda. Zdravljenje je uspeøno, kadar je bolnik øest mesecev po aplikaciji 131I hipotirotiœen ali eutirotiœen. Hipotiroza je priœakovan izid zdravljenja (11,12).Uspeh zdravljenja z 131I je odvisen od absorbirane doze (AD) sevanja, to je energije, ki jo izotop odda v tkivu. Enota za AD je Gy (J/kg). AD je odvisna od aplicirane aktivnosti 131I (Bq), mase tkiva, v katerem razpada (volumen øœitnice), sposobnosti æleze za privzem 131I, to je deleæa aplicirane aktivnosti, ki se nabere v ælezi in od œasa, v katerem izotop v ælezi razpada. Rezultati nemøkih multicentriœnih prospektivnih kliniœnih raziskav so pokazali, da je uspeh terapije pri prejeti dozi 200 Gy pribliæno 80% (13). Ponekod raœunajo aplicirano aktivnost po razliœnih formulah, drugje pa aplicirajo v naprej doloœene aktivnosti. Uspeh zdravljenja pri uporabi individualno izraœunanih in fiksnih v naprej doloœenih aktivnosti je primerljiv (14). Raœunanje individualne aplicirane aktivnosti je zamudno in drago, uspeha zdravljenja pa ne izboljøa, zato v veœin centrov bolnikom z bazedovko aplicirajo v naprej doloœene aktivnosti. Pri nas je to 555 do 925 MBq, glede na velikost goløe. Dolga leta je veljalo prepriœanje, da aplikacija 131I lahko poslabøa hipertirozo in celo priivede do tirotoksiœne krize. Zato so pred aplikacijo 131 priporoœali zdravljenje s tirostatiki (5). Rezultati prospektivnih kliniœnih øtudij so pokazali, da se ravni øœitniœnih hormonov po aplikaciji ne zviøajo, ampak æe po nekaj dneh statistiœno znaœilno zniæajo (15,16). Predhodno zdravljenje s tirostatiki zato pri veœini bolnikov ni potrebno. Na drugi strani lahko predhodno zdravljenje s tirostatiki zmanjøa uspeh zdravljenja z 131I (17), zato je potrebno tiamazol ukiniti vsaj nekaj dni, propiltiouracil pa verjetno celo par tednov pred aplikacijo 131I. Odprto ostaja tudi vpraøanje ali lahko aplikacija 131I poslabøa EO? Glede na podatke kliniœnih øtudij do poslabøanja EO ne pride, œe bolniki ob aplikaciji 131I prejmejo tudi kortikosteroide (18). EO se po aplikaciji 131I lahko poslabøa pri kadilcih in bolnikih, pri katerih se po aplikaciji pojavi hipotiroza, ki ni ustrezno zdravljena (19). Vsekakor je potrebno tudi bolnike z bazedovko po zdravljenju z 131I spremljati.
O evtirotiœni goløi govorimo, kadar je øœitnica poveœana, delovanje pa normalno. Pri difuzni goløi je øœitnica poveœana in zadebeljena v celoti, pri nodozni goløi pa so v poveœani øœitnici prisotni gomolji ali nodusi. Poleg genetske predispozicije je najpomembnejøi dejavnik za razvoj goløe pomanjkanje joda (20). Manj pomembni dejavniki so kajenje, ki zviøa koncentarcijo tiocianata v serumu in zniæa vstop jodida v øœitniœne celice, nekatera zdravila in goitrogeni v hrani Vœasih so za zdravljenje goløe uporabljali L-tiroksin. Cilj takega zdravljenja je bil zniæati raven TSH in prepreœiti rast, oziroma zmanjøati velikost goløe. Le pri 30 do 58% bolnikov so po zdravljenju z L-tiroksinom ugotovili statistiœno znaœilno zmanjøanje volumna øœitnice, opazili pa so stranske uœinke, kot sta osteopenija in motnje srœnega ritma (20). Danes zdravljenja evtirotiœne goløe z L-tiroksinom pri veliki veœini bolnikov ne uporabljamo veœ. Kirurøka resekcija øœitnice je najbolj uœinkovit naœin za zmanjøanje volumna øœitnice, indicirana pa je tudi pri sumu na karcinom øœitnice. Glavna stranska uœinka sta pareza povratnega æivca in hipoparatiroidizem, ki se kljub najboljøi operativni tehniki pojavita pri 1 do 2% operiranih. V zadnjih 20 letih postopoma naraøœa uporaba 131I za zmanjøanje volumna øœitnice pri bolnikih z evtirotiœno goløo. Zdravljenje z 131I je posebej primerno za starejøe bolnike in bolnike, pri katerih je operativni poseg riziœen. Zmanjøanje volumna je premo sorazmerno z aplicirano aktivnostjo 131I, in obratno sorazmerno z velikostjo goløe. Pri velikih multinodoznih goløah so v ælezi pogostejøe cistiœne in fibrotiœne spremembe, kar zmanjøuje uœinkovitost zdravljenja z 131I. Velikost goløe se po aplikaciji 131I zmanjøa za pribliæno 50% (21). V veœini centrov aplicirajo 3,7 do 5,5 MBq 131I na gram øœitniœnega tkiva, glede na velikost goløe in deleæ kopiœenja 131I v øœitnici. Pri velikih goløah, ki relativno slabo kopiœijo izotop, je vœasih potrebno aplicirati tudi 2000 do 3000 MBq 131I, kar je dokaj velika sevalna obremenitev za bolnika in osebje. Da bi poveœali deleæ kopiœenja 131I v øœitnici zveœali prejeto dozo sevanja in s tem veœje zmanjøanje volumna øœitnice, so za zdravljenje evtirotiœnih golø v zadnjem œasu priœeli uporabljati rekombinantni TSH. Z uporabo rekombinantnega TSH so pri enakih apliciranih aktivnostih dosegli od 35 do 50% veœje zmanjøanje volumna øœitnice, kot v kontrolni skupini, ki rekombinantnega TSH ni prejela (22). Na drugi strani pa so po uporabi rekombinantnega TSH pri nekaterih bolnikih opazili prehodno poveœanje volumna øœitnice in zviøanje ravni øœitniœnih hormonov z znaki hipertiroze. Pri bolnikih z velikimi goløami, øe posebej pri goløah ki povzroœajo kompresijske znake, je pri uporabi rekombinantnega TSH potrebna previdnost. Vsekakor so potrebne kontrolirane prospektivne kliniœne øtudije, ki bodo opredelile uœinkovitost in varnost uporabe rekombinantnega TSH pri zdravljenju evtirotiœnih golø z 131I.
Stranski uœinki
in riziki zdravljenja z 131I
V prvih 14 dneh po aplikaciji 131I se pri pribliæno 5% bolnikov pojavi radiacijski tiroiditis, ki se kaæe kor tiøœanje, oziroma blaga boleœina v vratu. Lahko se pojavi tudi blago poviøana telesna temperatura. V veœini primerov izzveni spontano, vœasih je potrebno zdravljenje z analgetiki, redko s kortikosteroidi. Aplikacija 131I ne povzroœi poslabøanja hipertiroze, oziroma tirotoksiœne krize, temveœ se ravni øœitniœnih hormonov statistiœno znaœilno zniæajo æe po nekaj dneh.
farm vestn 2007; 58 101
Tematski pregledni œlanki - Bolezni øœitnice
V velikih epidemioloøkih øtudijah opravljenih v ZDA in Skandinaviji, ki so zajele veœ desettisoœ bolnikov, ki so jih spremljali od 10 do 20 let, povezave med aplikacijo 131I in umrljivostjo zaradi raka niso naøli (23). Nekoliko veœja je bila zbolevnost za malignimi boleznimi nasploh, kar pa so pripisali veœjemu øtevilu kadilcev med bolniki s hipertirozo (24).
Po aplikaciji 131I se hipotiroza pojavi skoraj vedno, œe bolnike spremljamo dovolj dolgo. Pri bolnikih, ki zaradi hipertiroze prejmejo 131I, hipotiroze danes ne smatramo kot stranski uœinek, ampak kot priœakovan izhod zdravljenja. Ocenjeni rizik za genetske abnormalnosti pri bolnikih, zdravljenih z 131I je 0,003%, kar praktiœno pomeni, da 131I ne vpliva økodljivo na potomstvo. Kljub temu bolnikom odsvetujemo noseœnost prvih 6 mesecev po aplikaciji 131I. Dræave se med seboj nekoliko razlikujejo glede aktivnosti 131I, ki se jih lahko aplicira ambulantno. Pri nas po trenutno veljavni zakonodaji lahko ambulantno apliciramo do 800 MBq 131I (25). Bolnika je potrebno pred aplikacijo 131I natanœno seznaniti z namenom in potekom zdravljenja, podpisati pa mora tudi pismeno soglasje. Bolnik po aplikaciji 131 postane vir sevalne obremenitve za okolico, zato mora prejeti natanœna pisna navodila glede ravnanja. Posebej pomembno je, da se v prvih dneh po aplikaciji izogiba majhnim otrokom in noseœnicam.
Zakljuœek
Aplikacija 131I je enostaven, uœinkovit in varen naœin zdravljenja razliœnih oblik hipertiroze, uœinkovit pa je tudi za zmanjøanje velikosti evtirotiœne goløe. Priœakovati je, da bo njegova uporaba tudi v prihodnje naraøœala.
Literatura:
1.    Sawin CT, Becker DV. Radioiodine and the treatment of hyperthyroidism: the early history. Thyroid 1997;7: 213-6.
2.    Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, et al. Differences and similarities in the diagnosiss and treatment of Graves' disease in Europe, Japan, and the United States. Thyroid 1991;97: 243-51
3.    Cooper DS. Treatment of thyrotoxicosis. In: Braverman LE, Utiger RD, eds: Werner and Ingbar's The Thyroid. 8th ed. Philadelphia Lippincott-Raven publishers, 2000:691-715.
4.    Dederichs B, Otte R, Klink JE, Schicha H. Volume reduction of the thyroid after radioiodine therapy in patients with autonomous goiter and Basedow's goiter. Nuklearmedizin 1996;35: 164-9.
5.    Dietlein M, Dressler J, Grünwald F et al. Guideline for radioiodine therapy for benign thyroid diseases (version 3). Nuklearmedizin 2004; 43: 217-20.
6.    Siegel RD, Lee SL. Toxic nodular goiter. Toxic adenoma and toxic multinodular goiter. Endocrinol Metabol Clin North America 1998; 27: 151-68.
7.    Corvilain B, Dumont JE, Vassart G. Toxic adenoma and toxic multinodular goiter In: Braverman LE, Utiger RD, eds: Werner and ngbar's The Thyroid.   Philadelphia:   Lippincott Williams  and
Wilkins, 2000: 564 - 72.
8.    Schmidt M, Gorbauch E, Dietlein M, et al. Incidence of postradioiodine immunogenic hyperthyroidism/Graves' disease in relation to a temporary increase in thyrotropin receptor antibodies after radioiodine therapy for autonomous thyroid disease. Thyroid 2006; 16: 218-8.
9.    Malone JF, Cullen MJ. Two mechanisms for hypothyroidism after 131I therapy. Lancet 1976;2: 73-5.
10.  Weetman AP. Graves' disease. N Eng J Med 2000; 343: 1236-48.
11.  Cooper DS. Treatment of thyrotoxicosis. In: Braverman LE, Utiger RD, eds: Werner and Ingbar's The Thyroid. 8th ed. Philadelphia Lippincott-Raven publishers, 2000:691-715.
12.  Kaplan MM, Meier DA, Dworkin HJ. Treatment of hyperthyroidism with radioactive iodine. Endocrinol Metab Clin North Am 1998;27: 205-23.
13.  Peters H, Fischer C, Bogner U, Reiners C, Schleusner H Treatment of Graves’ hyperthyroidism with radioiodine: Results of a prospective randomized study. Thyroid 1997;7: 247-51
14.  Jarlov AE, Hegedüs L, Kristensen LO, Nygaard B, Hansen J. Is calculation of the dose in radioiodine therapy of hyperthyroidism worth while? Clin Endocrinol 1995;43: 325-9.
15.  Andrade VA, Gross JL, Maia AL. Effect of methimazole pretreatment on serum thyroid hormone levels after radioactive treatment in Graves’ hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4012-6.
16.  Pirnat E, Zaletel K, Gaberøœek S, Fidler V, Hojker S. Early changes of thyroid hormone concentrations after 131I therapy in Graves patients pretreated or not with methimazole. Nuklearmedizin 2004; 43: 129-34.
17.  Walter MA, Briel M, Christ-Crain M et al. Effects of antithyroid drugs on radioiodine treatment: systematic review and metaanalysis of randomised controlled trials. BMJ 2007: 334(7592); 514-21
18.  Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F et al. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves ophthalmopaty.   N Eng J Med 1998; 338: 73-8.
19.  Wiersinga WM. Management of Graves' ophthalmopathy.Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3: 396-404.
20.  Hegedüs L, Bonnema SJ, Bennedbaek FN. Management of simple nodular goiter: current status and future perspectives. Endocr Rev 2003; 24: 102-32.
21.  Wesche MF, Tiel-v-Buul MM, Smits N, Wiersinga WM. Reduction in goiter size by 131I therapy in patients with non-toxic multinodular goitre. Eur J Endocrinol 1995; 132: 86-7.
22.  Nielsen VE, Bonnema SJ, Boel-Jorgensen H, Gruppe P, Hegedüs L. Stimulation with 0,3 mg recombinant human thyrotropin prior to iodine 131 therapy to improve size reduction of benign nontoxic nodular goiter: a prospective randomized double-blind trial. Arch ntern Med 2006; 166: 1476-82.
23.  Ron E, Doody MM, Becker DV et al. Cancer mortality following treatment for adult hyperthyroidism. Cooperative thyrotoxicosis therapy follow-up study group. JAMA 1998; 280: 347-55.
24.  Hall P, Lundell G, Holm LE. Mortality in patients treated for hyperthyroidism with iodine-131. Acta Endocrinol (Copenh) 1993; 128: 230-4.
25.  Pravilnik o uporabi virov sevanja in sevalni dejavnosti. Uradni list RS 27/2006
farm vestn 2007; 58