Letno srečanje Združenja za žilne bolezni Kaj se dogaja z žilami ob okužbi z virusom SARS-CoV-2 in novosti v obravnavi arterij 9. in 10. april 2021 Uredniki: Matija Kozak,Vinko Boc, Barbara Krevel, Aleš Blinc Lektorirala: Vida Ana Politakis Založilo: Združenje za žilne bolezni, Slovensko zdravniško društvo 2021 Elektronska knjiga Naklada: 100 izvodov CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana 616.98:578.834(082)(0.034.2) 616.13/.14(082)(0.034.2) SLOVENSKO zdravniško društvo. Združenje za žilne bolezni. Letno srečanje (2021 ; online) Kaj se dogaja z žilami ob okužbi z virusom SARS-CoV-2 in novosti v obravnavi arterij [Ele- ktronski vir] : 9. in 10. april 2021 : [letno srečanje Združenja za žilne bolezni] / [uredniki Matija Kozak ... et al.]. - Ljubljana : Združenje za žilne bolezni, Slovensko zdravniško društvo, 2021 ISBN 978-961-7092-15-8 COBISS.SI-ID 58495491 Združenje za žilne bolezni Kaj se dogaja z žilami ob okužbi z virusom SARS-CoV-2 in novosti v obravnavi arterij 9. in 10. april 2021 Kazalo COVID-19: EPIDEMIOLOGIJA, KLINIČNA SLIKA IN ZDRAVLJENJE .......................................... 3 Kristina Nadrah PATOFIZIOLOŠKE SPREMEMBE PRI OKUŽBI S SARS-COV-2 ................................................ 13 Gregor Tratar VPLETENOST VNETJA V TROMBEMBOLIČNE ZAPLETE PRI COVIDU-19 .............................. 18 Pavel Poredoš VENSKI TROMBEMBOLIZMI IN COVID-19 .......................................................................... 23 Tjaša Vižintin Cuderman NOSEČNOST, POPORODNO OBDOBJE IN COVID-19 ........................................................... 30 Mirjam Druškovič, Marijana Vidmar Šimic, Tanja Premru Sršen, Andreja Trojner Bregar, Lili Steblovnik, Lilijana Cerar Kornhauser, Vita Andreja Mesarič, Gorazd Kavšek, Miha Lučovnik COVID-19 IN VENSKI ZAPLETI – IZKUŠNJE IZ KIRURŠKEGA CENTRA AVELANA .................... 44 Eva Rauh, Andrej Šikovec ARTERIJE IN COVID-19 ...................................................................................................... 50 Barbara Krevel TROMBOZA ASCENDENTNE AORTE IN EMBOLIJA KORONARNE ARTERIJE PO NEDAVNI OKUŽBI S COVIDOM-19 – PRIKAZ PRIMERA ...................................................................... 55 Urška Bačovnik Janša, Andreja Strmčnik ZDRAVLJENJE KRVAVITEV OB COVIDU-19 ......................................................................... 62 Jernej Lučev, Aleš Slanič, Silva Breznik TUDI SRČNI ZASTOJ JE LAHKO PRVI ZNAK OKUŽBE S SARS-COV-2: KLINIČNI PRIMER ......... 72 Maša Jelinčič Rušt VPLIV EPIDEMIJE COVIDA-19 NA OSKRBO BOLNIKOV S KRITIČNO ISHEMIJO UDOV V SPLOŠNI BOLNIŠNICI “DR. FRANCA DERGANCA” NOVA GORICA ....................................... 75 Gabrijel Fišer, Matija Šatej PREISKAVE HEMOSTAZE PRI BOLNIKU S COVIDOM-19 ...................................................... 81 Mojca Božič Mijovski PERFUZIJSKO SLIKANJE IN KONCEPT ANGIOSOMA PRI ZNOTRAJŽILNEM ZDRAVLJENJU PODKOLENSKIH ARTERIJ ................................................................................................... 87 Aleš Slanič, Jernej Lučev, Silva Breznik ŽILNA SLIKOVNA DIAGNOSTIKA – ODLOČANJE MED CT- IN MR-ANGIOGRAFIJO ................ 92 Breznik Silva, Lučev Jernej, Vrzel Dejan, Einfalt Marko, Slanič Aleš VLOGA ANTITROMBOTIČNEGA ZDRAVLJENJA PRI PERIFERNI ARTERIJSKI BOLEZNI ......... 101 Vinko Boc, Anja Boc 1 S CITOSTATIKOM PREVLEČENI BALONI (DCB) PRI POSEGIH NA PERIFERNIH ARTERIJAH IN POVEČANA SMRTNOST ................................................................................................... 109 Rok Perme HIBRIDNI POSEGI ZA ZDRAVLJENJE BOLNIKOV S POMEMBNO PERIFERNO ARTERIJSKO BOLEZNIJO ...................................................................................................................... 115 Mladen Gasparini LIPIDI KOT DEJAVNIKI TVEGANJA ZA PERIFERNO ARTERIJSKO BOLEZEN SPODNJIH OKONČIN IN NJIHOVO ZDRAVLJENJE .............................................................................. 124 Matija Cevc RATIONAL DIAGNOSTIC APPROACH FOR LOWER EXTREMITY ARTERIAL DISEASE – THE VALUE OF SIMPLE NONINVASIVE TESTS .......................................................................... 135 Majda Vrkid Kirhmajer, Andrea Crkvenac Gregorek KAKO LAHKO IZBOLJŠAMO NEINVAZIVNO ZDRAVLJENJE BOLNIKOV S PERIFERNO ARTERIJSKO BOLEZNIJO .................................................................................................. 143 Martina Turk Veselič PRIMERJAVA SKOZIKOŽNIH IN KIRURŠKIH POSEGOV NA ARTERIJAH SPODNJIH OKONČIN ....................................................................................................................................... 152 Primož Praček NOVA KLASIFIKACIJA BOLNIKOV S PERIFERNO ARTERIJSKO BOLEZNIJO .......................... 160 Rok Perme TROMBOLITIČNO ZDRAVLJENJE PRI AKUTNI ZAPORI CENTRALNE RETINALNE ARTERIJE – PREGLED IN NAŠE IZKUŠNJE ............................................................................................ 173 Andrej Juretič, Matija Kozak TROMBOLIZA ZAPOR PERIFERNIH ARTERIJ – NAŠI REZULTATI ......................................... 182 Marko Miklič, Matija Kozak ERIZIPEL ALI CELULITIS IN LIMFEDEM .............................................................................. 191 Tanja Planinšek Ručigaj NAPOTITVE V ANGIOLOŠKO AMBULANTO ...................................................................... 198 Matija Kozak, Mišo Šabovič, Aleš Blinc Oglasi ............................................................................................................................. 217 2 COVID-19: EPIDEMIOLOGIJA, KLINIČNA SLIKA IN ZDRAVLJENJE Kristina Nadrah Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana POVZETEK Pojav novega koronavirusa SARS-CoV-2 je vodil v pandemijo in spremenil način ţivljenja ter precej omejil nekatere prej samoumevne dejavnosti. Po svetu je povzročil hudo obolevnost in smrt ţe več kot 2 milijonov ljudi. Kljub bliskovitemu napredku v razumevanju patogeneze covida-19 pa še vedno ostaja veliko odprtih vprašanj. Nimamo še optimalnih terapij. V prispevku bomo na kratko predstavili trenutna dognanja na področju patogeneze, zdravljenja in preprečevanja covida-19. Ključne besede: SARS-CoV-2, covid-19, klinični potek, zdravljenje UVOD Decembra 2019 so se v Wuhanu na Kitajskem pojavili bolniki z nenavadno hudo pljučnico, podobno virusnim pljučnicam, za katero se je izkazalo, da jo povzroča nov betakoronavirus, ki so ga poimenovali SARS-CoV-2. Bolezen so poimenovali koronavirusna bolezen 19 (covid-19).1 Virus se je hitro razširil po celotnem planetu in terjal več kot 2 miljona ţivljenj.2 PRENOS Najpomembnejši način prenosa je preko kapljic, ki nastajajo pri govorjenju, kašljanju in kihanju. Za prenos je dovolj, da je oseba 15 minut izpostavljena okuţenemu na razdalji, manjši od 2 metrov, pri simptomatskih osebah pa verjetno zadostuje ţe krajša izpostavitev. Prenos je moţen tudi preko površin, na katerih je virus, vendar je ta moţnost prenosa bistveno manjša. Virus se prenaša tudi preko aerosola, ki nastaja pri glasnem govorjenju in petju. Moţnost prenosa pada z medsebojno razdaljo in dobrim prezračevanjem. Virus je prisoten tudi v blatu, vendar je fekalno-oralen prenos izjemno redek.3 Prenos iz matere na plod je moţen in utero in ob porodu, vendar je podatkov malo. Glede na dostopne podatke se prenos večinoma zgodi pri porodu ali v poporodnem obdobju.3,4 3 Virusno breme je največje ob začetku simptomov, bolniki so kuţni ţe do 3 dni prej. Presimptomatski prenos je pri širjenju okuţbe zelo pomemben, saj naj bi bil po nekaterih podatkih odgovoren za do 62 % vseh prenosov.3 V prvem tednu bolnik izloča največ virusa iz zgornjih dihal, nato pa se izločanje zmanjša, virus pa lahko dokaţemo v sputumu še nekoliko dlje.5 Kljub temu lahko virusne nukleinske kisline dokaţemo v vzorcih zgornjih dihal še nekaj tednov po okuţbi, vendar večinoma ne predstavljajo ţivega virusa.3 V raziskavah so ţiv virus pri imunokompetentnih bolnikih izolirali večinoma do 8. dneva (redko tudi do 20. dneva).5 Izločanje viabilnega virusa je pri imunokompromitiranih bolnikih lahko daljše, tudi do nekaj mesecev.6,7 PATOFIZIOLOGIJA SARS-CoV-2 okuţi celice preko proteina S (angl . spike protein), ki se veţe na angiotenzin konvertazo 2 (ACE2). Tkiva, ki izraţajo ACE2, so lahko podvrţena okuţbi. Celična serinska proteaza TMPRSS2 cepi in aktivira S-protein, kar omogoči vezavo virusa na ACE2 in njegov vstop v celico.8 ACE2 se v majhnih količinah izraţa v dihalih, vključno z alveolarnimi epitelnimi celicami tipa II, roţenici, gastrointestinalnem traktu, jetrih, srcu, ledvicah in testisih. TMPRSS2 pa je bolj razširjen in ga najdemo v veliko različnih tkivih. Oba proteina sta prisotna v dihalih, roţenici in gastrointestinalnem traktu.9 Virus se nato v celicah razmnoţuje in sprošča v okolico, kar sproţi simptome, kot so mialgije, vročina, glavobol in respiratorni simptomi, kot je kašelj. Verjetno poškoduje tudi olfaktorni epitel, kar vodi v izgubo voha. Ker se ACE2 izraţa tudi na endotelnih celicah, sproţi okuţba njihovo vnetje, npr. limfocitni endotelitis v pljučih, srcu, ledvicah in jetrih.10 Okuţba endotelnih celic pljučnih kapilar sproţi močan vnetni odgovor s posledičnim vdorom monocitov in nevtrofilcev, ki infiltrirajo alveolne stene. Sledi pljučni edem in nastanek hialinih membran.3 V pljučih so prisotni tudi mukozni čepi s fibrinskim eksudatom.10 Vse to vodi k okvari endotelne bariere, alveolarno-kapilarnega prenosa kisika in zmanjšani difuzijski kapaciteti. Poleg tega se aktivira koagulacijska kaskada, ki ji lahko sledi porabnostna koagulopatija in diseminirana intravaskularna koagulacija. V pljučih nastajajo mikrotromboze. Pogoste so trombotični zapleti, kot so pljučna embolija, venske in arterijske tromboze.3 Razlika v imunskem odgovoru med moškimi in ţenskami je verjetno vzrok za različen klinični potek bolezni. Ţenske imajo bolj robusten T-celični odgovor, medtem ko so imeli moški več citokinov in kemokinov naravne imunosti. Zvišane vrednosti provnetnih 4 citokinov so bile povezane s hujšo klinično sliko. Razvije se lahko virusna sepsa in septični šok z večorgansko odpovedjo.10 NARAVNI POTEK Inkubacija od okuţbe do začetka kliničnih simptomov je od 2 do 14 dni, v povprečju pa se bolezen razvije v 5 dneh. Prvi simptomi so običajno blagi, in sicer: nahod, glavobol, vročina, bolečine v mišicah in sklepih, slabost, bruhanje, driska, izguba voha in okusa, boleče ţrelo, kašelj in slabo počutje. Bolniki najpogosteje navajajo vročino in kašelj, pa tudi utrujenost, neješčnost in dispnejo.4,11 Kriteriji za definicijo primera so navedeni v tabeli 1. Tabela 1. Definicija primera po Nacionalnem inštitutu za javno zdravje.39 Klinična merila Vsaj en od: Kašelj Vročina Kratka sapa Anosmija Ageuzija ali disgeuzija Dodatni manj značilni simptomi: glavobol, mrazenje, mišične bolečine, utrujenost, bruhanje/driska Laboratorijska merila Zaznava nukleinske kisline SARS-CoV-2 v kliničnem vzorcu Zaznava antigena SARS-CoV-2 v kliničnem vzorcu* Epidemiološka merila Tesen stik s potrjenim primerom covida-19 v zadnjih 14 dneh pred pojavom simtomov. Razvrstitev primera Moţen primer: izpolnjuje klinična merila Verjeten primer: klinična + epidemiološka merila ALI Pozitiven antigen SARS-CoV-2 v kliničnem 5 vzorcu Potrjen primer: prisotnost nukleinske kisline SARS-CoV-2 v kliničnem vzorcu Vse pozitivne hitre antigenske teste potrjujemo s PCR. Največja občutljivost hitrega antigenskega testa je v prvih petih dneh po začetku simptomov. Pribliţno en teden po začetku simptomov lahko bolezen napreduje v virusno pljučnico, pojavi se lahko dispneja, še pogosteje pa bolniki občutijo le hudo utrujenost, šibkost in nezmogljivost pri običajnih naporih. Prisotna je lahko bolečina v prsnem košu. Bolniki pogosto ne zaznajo hipoksemije, pojavi se lahko zmedenost in delirij. V laboratorijskih izvidih beleţimo limfopenijo, povišano vrednost C-reaktivnega proteina (CRP), laktata dehidrogenaze (LDH), feritina in D-dimera. Nivo prokalcitonina je običajno normalen. Slabšanje stanja napoveduje poglabljanje limfopenije, zvišanje D-dimera, CRP, feritina in LDH. Radiološko so prisotne zgostitve mlečnega stekla ali konsolidacije, ki se značilno pojavijo najprej v perifernih delih pljuč.11 Nosečnice so v primerjavi z nenosečimi ţenskami v reproduktivnem obdobju manjkrat simptomatske, vendar lahko covid-19 poteka s teţko obliko, še zlasti če imajo pridruţene kronične bolezni. V primeru teţkega poteka pa so večkrat potrebovale intenzivno zdravljenje, vključno z mehansko ventilacijo in zunajtelesnim krvnim obtokom. Nosečnice s covidom-19 so bolj ogroţene za prezgodnji porod.4 Kritični covid-19 se lahko pojavi kmalu po nastanku hipoksemije. Bolnikom se stanje lahko nenadoma zelo poslabša, s hudo hipoksemijo, pojavom novih ali slabšanjem bilateralnih infiltratov. Razvije se sindrom akutnega respiratornega distresa (ARDS), virusna sepsa, septični šok, srčne aritmije in koagulopatija.12 Napredovanje bolezni v pljučnico je povezano s starostjo (še posebej nad 60 let) ter prisotnostjo kroničnih bolezni in stanj, kot so debelost, srčno-ţilne in moţgansko-ţilne bolezni, arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen, kronična ledvična bolezen, kronične jetrne bolezni (še posebno ciroza jeter), kronične pljučne bolezni in kajenje, rak in imunosupresija ter demenca. Moški so pogosteje hospitalizirani kot ţenske.11,13,14 Za kritično boleznijo lahko zbolijo tudi mlajši bolniki, nekateri tudi brez znanih dejavnikov tveganja. Pri nekaterih bolnikih s teţko ali kritično boleznijo so odkrili interferonopatije, in sicer mutacije v genih za regulacijo interferonskega odziva tipa I15 ali pa avtoprotitelesa proti interferonu tipa I.16 Pribliţno 80 % bolnikov ima blag do zmeren potek, okoli 15 % teţek potek, okoli 5 % 6 bolnikov pa je kritično bolnih.4,14 Kriteriji Svetovne zdravstvene organizacije za opredelitev resnosti covida-19 so prikazani v tabeli 2. Tabela 2. Kriteriji za resnost covid-19 po Svetovni zdravstveni organizaciji.4 Blag covid-19 / Simptomatski bolniki s covidom-19 brez virusne pljučnice ali hipoksije Zmeren Pljučnica Bolniki z znaki pljučnice (vročina, kašelj, dispneja, tahipneja) in covid-19 saturacija O2  90 % na zraku Teţek Teţka pljučnica Bolniki z znaki pljučnice (vročina, kašelj, dispneja, tahipneja) in enim od: covid-19 saturacija O2 < 90 % na zraku frekvenca dihanja > 30/min pri odraslih dihalna stiska Kritični ARDS Bilateralni infiltrati covid-19 Okvara oksigenacije (odrasli): Blag ARDS: 200 mmHg < PaO2/FiO2a ≤ 300 mmHg (PEEP ali CPAP ≥ 5 cmH2O). Zmeren ARDS: 100 mmHg < PaO2/FiO2 ≤ 200 mmHg (PEEP ≥ 5 cmH2O). Teţek ARDS: PaO2/FiO2 ≤ 100 mmHg (PEEP ≥ 5 cmH2O). ARDS: sindrom dihalne stiske pri odraslem, PEEP: pozitiven tlak na koncu izdiha ( angl. positive end expiratory pressure), CPAP: stalni pozitivni tlak v dihalnih poteh ( angl. continuous positive airway pressure) Pri otrocih poteka bolezen običajno v blaţji obliki kot pri odraslih, vendar se lahko kasneje pojavi večorganski vnetni sindrom, ki je podoben Kawasakijevi bolezni. Za te bolnike je značilno, da se lahko razvije vročina, hipotenzija, huda bolečina v trebuhu in simptomi, podobni Kawasakijevi bolezni. Skoraj 70 % otrok je potrebovalo intenzivno zdravljenje, 40 % inotropno podporo in 15 % mehansko ventilacijo.17 7 Po preboleli akutni bolezni se lahko razvije t.i. sindrom dolgega covida, katerega patogeneza še ni povsem jasna. Bolniki so utrujeni, brezvoljni, imajo bolečine v mišicah in sklepih. Pogoste pa so tudi teţave v duševnem zdravju, predvsem depresija in tesnoba, tako zaradi zaskrbljenosti za svoje zdravje ali za zdravje drugih, izolacije, ki lahko vodi v socialno izolacijo, ter kot posledica hospitalizacije, invazivnih posegov in motenj spanja. Razvije se lahko tudi posttravmatska stresna motnja.4 ZDRAVLJENJE Standardno uveljavljeno zdravljenje covida-19 trenutno obsega zaviranje pomnoţevanja virusa s protivirusnim zdravilom remdesivir in zaviranje škodljivega imunskega odgovora z uporabo kortikosteroidov. Remdesivir je nukleotidno protivirusno predzdravilo, ki selektivno zavira virusno od RNK odvisno RNK polimerazo SARS-CoV-2. V celici se aktivira s pretvorbo v nukleozid trifosfat.18 V prospektivni randomizirani dvojno slepi s placebom kontrolirani raziskavi na 1063 bolnikih, hospitaliziranih zaradi covidne okuţbe spodnjih dihal, je zdravljenje z remdesivirjem skrajšalo trajanje bolezni za 4 dni (11 dni proti 15 dni), pri čemer je bil učinek najbolj izraţen pri bolnikih, ki so potrebovali dodatek kisika, ni pa bilo pomembne razlike v smrtnosti.19 V podobni raziskavi so primerjali 5- in 10-dnevno zdravljenje z remdesivirjem in ugotovili, da ni bilo pomembne razlike v kliničnem izboljšanju 14. dan po začetku zdravljenja.20 Nasprotno pa velika mednarodna prospektivna randomizirana kontrolirana raziskava SOLIDARITY, ki je vključila kar 11 330 bolnikov, od katerih jih je 2750 prejelo remdesivir, 4088 bolnikov pa standardno zdravljenje, ni pokazala pomembne razlike v 28- dnevni smrtnosti, potrebi po invazivni ventilaciji ali trajanju hospitalizacije.21 Remdesivir (Veklury) je v Evropski uniji pridobil začasno dovoljenje za zdravljenje covida- 19 pri bolnikih, starih vsaj 12 let, s telesno maso najmanj 40 kg, s pljučnico in potrebo po dodatku kisika v vdihanem zraku.22 Le zdravljenje s kortikosteroidi dokazano zmanjša smrtnost. Prospektivna, randomizirana in kontrolirana raziskava RECOVERY na 6425 bolnikih s covidom-19 je pokazala, da je zdravljenje z dnevnim odmerkom 6 mg deksametazona pomembno zmanjšalo smrtnost bolnikov s covidom-19 in potrebo po kisiku. Učinek je bil najbolj izraţen pri bolnikih na mehanski ventilaciji (28-dnevna smrtnost 29,3 % v zdravljeni skupini in 41,4% smrtnost v kontrolni skupini).23 Objava rezultatov je zaustavila druge klinične raziskave, saj je 8 zdravljenje z deksametazonom postalo standardno. Svetovna zdravstvena organizacija je zato pripravila metaanalizo rezultatov sedmih prospektivnih randomiziranih kliničnih raziskav, s katero je potrdila, da zdravljenje covida-19 s kortikosteroidi zmanjša smrtnost (deksametazon razmerje obetov (RO) 0,64; hidrokortizon RO 0,69; metilprednizolon RO 0,91).24 Poleg omenjenih zdravil je veliko učinkovin še v postopkih kliničnega preizkušanja ali pa se v prospektivnih randomiziranih kontroliranih raziskavah niso izkazale, npr. hidroksiklorokin. Omenimo le še inhibitorje IL-6 in IL-6 receptorja (npr. tocilizumab), za katere sta raziskavi RECOVERY25 in REMAP-CAP26 pokazali, da v skupini bolnikov s covidno-19 pljučnico in zelo izraţenim vnetnim odgovorom zmanjšata smrtnost, kljub nekaterim raziskavam, ki niso pokazale koristi. Zanimiv pristop k zdravljenju covida-19 je tudi uporaba plazme prebolevnikov in monoklonskih protiteles, usmerjenih proti beljakovinam virusa. Kljub evforiji tako laične kot tudi strokovne javnosti pa se je zdravljenje s plazmo prebolevnikov izkazalo za relativno neuspešno, razen pri bolnikih, pri katerih je zaradi prirojenih (npr. agamaglobulinemija) ali pridobljenih vzrokov (npr. uporaba anti-CD20 protiteles) moteno nastajanje protiteles. Nedavno so tako ustavili vključevanje bolnikov v del raziskave RECOVERY, ki je preizkušal plazmo prebolevnikov v primerjavi s standardnim zdravljenjem, saj je bila 28-dnevna smrtnost enaka v obeh skupinah (18 %).27 Metaanaliza randomiziranih kontroliranih raziskav (4 recenziranih, 5 še v postopku recenzije in RECOVERY obvestila za javnost) je pokazala, da ni bilo statistično pomembnih razlik med smrtnostjo, dolţino hospitalizacije ali poslabšanjem oz. izboljšanjem bolezni.28 Zdravljenje zgodaj v poteku bolezni je morda bolj uspešno, kot je to pokazala nedavna prospektivna randomizirana kontrolirana dvojno slepa raziskava na 160 starejših bolnikih (nad 75 let ali nad 65 let s pridruţenim vsaj enim obolenjem), kjer je aplikacija hiperimune plazme z visokim titrom protiteles IgG (titer najmanj 1:1000) v 3 dneh po pojavu simptomov zmanjšala napredovanje v teţjo obliko bolezni pribliţno za polovico.29 Kot alternativa hiperimuni plazmi se ponujajo monoklonska protitelesa. Tudi tu potekajo intenzivne klinične raziskave. Nevtralizirajoče protitelo bamlanivimab30 ali kombinacija bamlanivimaba in etesevimaba,31 ki sta usmerjena proti S- proteinu SARS-CoV-2, je zmanjšala pogostost obiskov zdravnika ali hospitalizacije zaradi covida-19 pri ambulantnih bolnikih z blago obliko covida-19 v primerjavi s placebom. Bolniki so navajali tudi ublaţitev simptomov. Podobno so ugotovili tudi v primeru monoklonskih protiteles casirivimab in imdevimab.32 Tudi pri monoklonskih protitelesih se je izkazalo, da dajanje zdravila pri hospitaliziranih bolnikih ni učinkovito.33 9 CEPLJENJE V Evropski uniji imajo začasno dovoljenje za promet štiri cepiva (Comirnaty, covid-19 cepivo AstraZeneca, Janssen in Moderna), nekaj cepiv pa je še pod drobnogledom.34 Odobrena cepiva slonijo na tehnologiji prenosa mRNK, ki kodira S-protein SARS-CoV-2 v celice, ki nato S-protein izdelajo, kar sproţi imunski odgovor. Cepivi Comirnaty in cepivo druţbe Moderna uporabljata kot vektor liposome, medtem ko cepivi druţb AstraZeneca in Janssen uporabljata adenovirusni vektor. Simptomatski covid je cepivo Comirnaty preprečilo s 95%,35 cepivo druţbe Janssen z okoli 66%,36 cepivo druţbe Moderna s 94%37 in cepivo AstraZenece z 62,1% (standardni odmerek) oz. 90% (nizek nato standardni odmerek) učinkovitostjo.38 Ker so cepiva usmerjena proti S-proteinu, pa mutacije S-proteina lahko pomenijo zmanjšano zaščito po cepljenju. Po svetu so se ţe pojavili sevi z več mutacijami v S-proteinu (trenutno najbolj aktualna B.1.351 in P.1), proti katerim so cepiva manj učinkovita. V nedavni raziskavi v Juţni Afriki je bilo tako cepivo druţbe AstraZeneca učinkovito le v 10,4 % proti simptomatski okuţbi s sevom B.1.351.35 ZAKLJUČEK Pandemija covida-19 kljub mnogim naporom po svetu še ne pojenjuje, pač pa se v mnogih drţavah ponovno povečuje število okuţenih oseb. Pojavljajo se tudi novi sevi, proti katerim je cepljenje in zdravljenje s pasivno zaščito manj učinkovito. Veliko je še neznank glede prenosa, patogeneze in zdravljenja. Trenutno potekajo raziskave po celem svetu, zato upanje ostaja, da bomo nekoč lahko bolj uspešno zajezili širjenje SARS-CoV-2 in tudi bolj učinkovito zdravili covid-19. LITERATURA 1. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet. 2020;395(10223):497–506. 2. WHO Dashboard [Internet]. [cited 2020 Jan 5]. Available from: https://covid19.who.int/ 3. Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC, Peacock SJ, Prescott HC. Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. 2020;324(8):782. 4. World Health Organization, editor. COVID-19 Clinical management: living guidance [Internet]. 2021 [cited 2021 Mar 23]. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-clinical- 2021-1 10 5. Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, Seilmaier M, Zange S, Müller MA, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature [Internet]. 2020 Apr 1 [cited 2020 Apr 9]; Available from: http://www.nature.com/articles/s41586-020-2196-x 6. Kim M-C, Cui C, Shin K-R, Bae J-Y, Kweon O-J, Lee M-K, et al. Duration of Culturable SARS-CoV-2 in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(7):671–3. 7. Aydillo T, Gonzalez-Reiche AS, Aslam S, van de Guchte A, Khan Z, Obla A, et al. Shedding of Viable SARS-CoV-2 after Immunosuppressive Therapy for Cancer. N Engl J Med. 2020;383(26):2586–8. 8. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar;S0092867420302294. 9. HCA Lung Biological Network, Sungnak W, Huang N, Bécavin C, Berg M, Queen R, et al. SARS-CoV- 2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes. Nat Med. 2020;26(5):681–7. 10. Cevik M, Kuppalli K, Kindrachuk J, Peiris M. Virology, transmission, and pathogenesis of SARS-CoV-2. BMJ. 2020;m3862. 11. Gandhi RT, Lynch JB, del Rio C. Mild or Moderate Covid-19. Solomon CG, editor. N Engl J Med. 2020;383(18):1757–66. 12. Berlin DA, Gulick RM, Martinez FJ. Severe Covid-19. Solomon CG, editor. N Engl J Med. 2020;383(25):2451–60. 13. Docherty AB, Harrison EM, Green CA, Hardwick HE, Pius R, Norman L, et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ. 2020 May 22;m1985. 14. The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) — China, 2020[J]. China CDC Weekly. 2020;2(8):113– 22. 15. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020;370(6515):eabd4570. 16. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann H-H, Zhang Y, et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020;370(6515):eabd4585. 17. Kaushik A, Gupta S, Sood M, Sharma S, Verma S. A Systematic Review of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated With SARS-CoV-2 Infection. Pediatric Infectious Disease Journal. 2020;39(11):e340–6. 18. Siegel D, Hui HC, Doerffler E, Clarke MO, Chun K, Zhang L, et al. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1- f ][triazin-4-amino] Adenine C -Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses. Journal of Medicinal Chemistry. 2017;60(5):1648–61. 19. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report. New England Journal of Medicine [Internet]. 2020 [cited 2020 Jun 22]; Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2007764 20. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, Marks KM, Bruno R, Montejano R, et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine [Internet]. 2020 [cited 2020 Jun 22]; Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2015301 21. WHO Solidarity Trial Consortium. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 — Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2021;384(6):497–511. 22. Veklury 100 mg concentrate for solution for infusion. SPC. [Internet]. 2020 [cited 2020 Jul 7]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/veklury-epar-product- information_en.pdf 23. The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 — Preliminary Report. New England Journal of Medicine [Internet]. 2020 Jul 17 [cited 2020 Jul 20]; Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2021436 24. The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, Slutsky AS, Villar J, et al. Association Between Administration of Systemic 11 Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. JAMA [Internet]. 2020 [cited 2020 Sep 5]; Available from: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2770279 25. RECOVERY Collaborative Group, Horby PW, Pessoa-Amorim G, Peto L, Brightling CE, Sarkar R, et al. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): preliminary results of a randomised, controlled, open-label, platform trial [Internet]. Infectious Diseases (except HIV/AIDS); 2021. Available from: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2021.02.11.21249258 26. The REMAP-CAP Investigators. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid19. N Engl J Med. 2021;NEJMoa2100433. 27. RECOVERY Trial. Press release: RECOVERY trial closes recruitment to convalescent plasma treatment for patients hospitalised with COVID-19. [Internet]. 2021 [cited 2021 May 3]. Available from: https://www.recoverytrial.net/news/statement-from-the-recovery-trial-chief-investigators-15-january-2021- recovery-trial-closes-recruitment-to-convalescent-plasma-treatment-for-patients-hospitalised-with-covid-19 28. Janiaud P, Axfors C, Schmitt AM, Gloy V, Ebrahimi F, Hepprich M, et al. Association of Convalescent Plasma Treatment With Clinical Outcomes in Patients With COVID-19: A Systematic Review and Metaanalysis. JAMA [Internet]. 2021 [cited 2021 Mar 5]; Available from: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2777060 29. Libster R, Pérez Marc G, Wappner D, Coviello S, Bianchi A, Braem V, et al. Early High-Titer Plasma Therapy to Prevent Severe Covid-19 in Older Adults. N Engl J Med. 2021;384(7):610–8. 30. Chen P, Nirula A, Heller B, Gottlieb RL, Boscia J, Morris J, et al. SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(3):229–37. 31. Gottlieb RL, Nirula A, Chen P, Boscia J, Heller B, Morris J, et al. Effect of Bamlanivimab as Monotherapy or in Combination With Etesevimab on Viral Load in Patients With Mild to Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(7):632. 32. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, Ali S, Gao H, Bhore R, et al. REGN-COV2, a Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(3):238–51. 33. REGN-COV2 Independent Data Monitoring Committee Recommends Holding Enrollment in Hospitalized Patients with High Oxygen Requirements and Continuing Enrollment in Patients with Low or No Oxygen Requirements [Internet]. Regeneron; 2020 [cited 2020 Oct 30]. Available from: https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regn-cov2-independent-data-monitoring- committee-recommends/ 34. European Medicines Agency. COVID-19 vaccines: authorised [Internet]. [cited 2021 Mar 25]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/vaccines-covid-19/covid-19-vaccines-authorised#authorised-covid-19- vaccines-section 35. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020;383(27):2603–15. 36. Oliver SE, Gargano JW, Scobie H, Wallace M, Hadler SC, Leung J, et al. The Advisory Committee on Immunization Practices’ Interim Recommendation for Use of Janssen COVID-19 Vaccine — United States, February 2021. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2021;70(9):329–32. 37. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, et al. Efficacy and Safety of the mRNA- 1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2021;384(5):403–16. 38. Sadoff J, Le Gars M, Shukarev G, Heerwegh D, Truyers C, de Groot AM, et al. Interim Results of a Phase 1–2a Trial of Ad26.COV2.S Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2021;NEJMoa2034201. 39. NIJZ. Definicija za prijavo in spremljanje novega koronavirusa. [Internet]. 2021 [cited 2021 Mar 25]. Available from: https://www.nijz.si/sites/www.nijz.si/files/uploaded/12_2_2021_definicija_primera_okuzbe_s_sars_cov- 2_koncna.pdf 12 PATOFIZIOLOŠKE SPREMEMBE PRI OKUŢBI S SARS-COV-2 Gregor Tratar Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana POVZETEK Imunski odziv na okuţbo s SARS-CoV-2 igra pomembno vlogo pri poteku COVID-19. Močan vnetni odgovor zlasti pri hudih oblikah bolezni je povezan z razvojem koagulopatije. Laboratorijsko beleţimo zvišan D-dimer, ki je hkrati tudi pomemben prognostični kazalnik pri COVID-19. Koncentracija fibrinogena je normalna ali blago zvišana, koagulacijski časi niso pomembno podaljšani, pomembna trombocitopenija je redka. Klinično se kaţe predvsem s prizadetostjo pljučne mikrocirkulacije in povečanim tveganjem za venske trombembolizme, poročajo pa tudi o arterijskih trombotičnih zapletih. Ključne besede: COVID-19, koagulopatija, mikrotromboze, venski trombembolizmi. UVOD Konec leta 2019 so na Kitajskem začeli opaţati nenavadne primere pljučnic. Kasneje se je izkazalo, da gre za koronavirusno bolezen 2019 ( coronavirus disease - COVID-19), ki jo povzroča SARS-CoV-2, ki je v prihodnjih mesecih prizadela ves svet. Poleg dihal, ki so v sklopu COVID-19 najpogosteje prizadeta, lahko bolezen prizadene tudi druge organe. V tem prispevku se bomo osredotočili zlasti na prizadetost ţil in mehanizme aktivacije koagulacije pri bolnikih s COVID-19. MEHANIZEM OKUŢBE S SARS-COV-2 Za vstopanje koronavirusov v celice je ključna koničasta beljakovina (angl. spike protein), ki je odgovorna tako za vezavo virusa na celični receptor kot za zlitje virusne in celične membrane.1 Celični receptor za SARS-CoV-2 je angiotenzin konvertirajoči encim 2 (angl. angiotensin converting enzyme 2 - ACE2).2,3 ACE2 je izraţen na številnih celicah – v pljučih (pnevmociti II), srcu, črevesju, ledvicah, mehurju, ţilnih endotelnih celicah.4 Po zlitju virusne in celične membrane virusna RNA vstopi v jedro, kjer se razmnoţuje in uporabi za sintezo 13 virusnih beljakovin, iz katerih nastajajo novi virusni delci, ki se na koncu ob propadu celice iz nje sprostijo.5 Klinična slika COVID-19 ni povezana le z okuţbo samo, pač pa tudi s stopnjo imunskega odziva nanjo. Pri slednjem igrajo osrednjo vlogo celice vrojene pljučne imunosti – epitelijske celice, alveolarni makrofagi in dendritične celice.6 Te delujejo kot antigen-predstavitvene celice za limfocite T, ki nato aktivirajo limfocite B, ti pa začnejo proizvajati specifična protitelesa. Pri razvoju najhujših oblik bolezni s hudo prizadetostjo pljuč (angl. Severe Acute Respiratory Syndrom - SARS) gre za izjemno buren imunski odziv, pri katerem so poročali o močno povišanih koncentracijah številnih vnetnih citokinov (faktor tumorske nekroze alfa, interlevkin 1, interlevkin 6, interferon gama in drugi).7,8 Stanje primerjajo s citokinskim viharjem pri sindromu aktivacije makrofagov oz. pri sekundarni hemofagocitni limfohistiocitozi. MEHANIZMI AKTIVACIJE KOAGULACIJE PRI COVID-19 Mehanizmi aktivacije koagulacije niso dokončno pojasnjeni, vse bolj pa postaja jasno, da so mnogoteri9 in da gre za povezavo z imunskimi mehanizmi in vnetjem (imunotromboza).10 Aktivacija vnetja s posledičnim citokinskim viharjem privede do spodbujanja koagulacije zaradi izraţanja tkivnega faktorja tako na makrofagih kot na endotelnih celicah,11 neposredna poškodba ţilnega endotela pa privede do sproščanja koagulacijskega faktorja VIII ter von Willebrandovega faktorja in P-selektina, kar spodbuja agregacijo in adhezijo trombocitov. Izguba aktivnosti ACE2 v prizadetih celicah povzroča kopičenje angiotenzina II in zniţanje koncentracije angiotenzina,1-7 kar povzroča endotelno disfunkcijo, spodbuja lokalno vazokonstrikcijo, zmanjša produkcijo dušikovega oksida in poveča trombogenost.12 Nekateri poročajo tudi o prisotnosti antikardiolipinskih protiteles13 in aktivaciji komplementa, vendar je o pomenu teh najdb pri COVID-19 zaenkrat še malo podatkov. LABORATORIJSKE ZNAČILNOSTI KOAGULOPATIJE PRI COVID-19 Sprva je kazalo, da je koagulopatija, ki jo srečamo pri COVID-19, podobna tisti, ki jo lahko sproţijo tudi druge hude okuţbe, na primer sepsa, v sklopu katere lahko pride do diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK). Pri slednji aktivacija koagulacije privede do 14 porabe koagulacijskih faktorjev in se laboratorijsko pokaţe tako s kazalniki aktivirane koagulacije (povišan D-dimer in drugi razgradni produkti fibirna) kot s kazalniki porabe koagulacijskih faktorjev (podaljšanje globalnih koagulacijskih časov, kot sta protrombinski čas in aktivirani parcialni tromboplastinski čas, zniţanje koncentracije fibrinogena). Sprva so poročali, da je kar 70 % bolnikov, ki so umrli zaradi COVID-19, izpolnjevalo kriterije za DIK,14 vendar pa se je kasneje izkazalo, da se je DIK razvil šele kasneje v poteku bolezni in da je koagulaopatija pri COVID-19 drugačna. V začetku bolezni so namreč izraţeni markerji aktivacije koagulacije, medtem ko je koncentacija fibrinogena normalna ali celo blago zvišana in tudi koagulacijski časi niso podaljšani, trombocitopenija je redka.11,14 Povečana koncentracija D-dimera je hkrati tudi pomemben prognostični dejavnik. KLINIČNI ODRAZI KOAGULOPATIJE PRI COVID-19 V sklopu koagulopatije pri bolnikih s COVID-19 pride do trombotičnih zapletov tako v mikrocirkulaciji kot v venah in arterijah. Trombotična mikroangiopatija pri covid-19 Trombotična mikroangiopatija igra pomembno vlogo pri prizadetosti pljuč v sklopu COVID- 19. SARS-CoV-2 v pljučih napade pnevmocite in sproţa močno aktivacijo vnetja in makrofagov ter sproščanje prokoagulantnih dejavnikov, ki prodrejo v alveolarno mikrocirkulacijo in povzročajo mikrotromboze.11,15 Nedavno so poročali o seriji avtopsij pri 11 bolnikih, umrlih zaradi COVID-19. Bolniki niso imeli znakov ali simptomov venskih trombembolizmov (VTE), pri vseh pa so odkrili znake trombotične mikroangiopatije.16 Venski trombembolizmi Ţe zgodnji podatki so nakazovali, da je pojavnost VTE večja pri COVID-19, zlasti pri bolnikih, ki potrebujejo zdravljenje v enotah intenzivne terapije (EIT). Prvo sistematično poročilo francoskih raziskovalcev na seriji 107 bolnikov s COVID-19, ki so jih zdravili v EIT, je pokazalo veliko pojavnost pljučne embolije, ki so jo odkrili pri 20 % bolnikov. Incidenca je bila pribliţno dvakrat večja kot pri seriji enako prizadetih bolnikov, ki so jih zdravili leto poprej.17 Nekoliko večja raziskava na Nizozemskem je pri 184 bolnikih, ki so jih zdravili v EIT, pokazala veliko incidenco arterijskih in venskih trombemboličnih zapletov – 15 kar 49 %. V večini primerov je šlo za pljučno embolijo.18 K tveganju za nastanek VTE ne prispevajo le ustaljeni dejavniki tveganja (akutna bolezen, nepokretnost, venski katetri …), temveč tudi koagulopatija v sklopu COVID-19. Pri bolnikih s sindromom akutne dihalne stiske (angl. Acute Respiratory Distress Syndrome - ARDS) je bila namreč pojavnost trombemboličnih dogodkov večja, če je ARDS nastopil v sklopu COVID-19, kot če je bil posledica drugih vzrokov.19 Arterijske zapore Pri bolnikih s COVID-19 poročajo tudi o arterijskih zaporah, vendar so ta poročila zaenkrat le posamezna. Največkrat omenjajo moţgansko kap pri mladih posameznikih, večinoma brez pridruţenih kardivaskularnih obolenj. Poročajo o incidenci cerebrovaskularnih dogodkov med 2,8 in 3,8 %.20 Poročajo pa tudi o bolnikih s trombozami koronarnih arterij21 ter aorte in arterij spodnjih udov.22 ZAKLJUČEK Imunski odziv na okuţbo s SARS-CoV-2 pomembno vpliva na potek COVID-19. V sklopu burnega odziva pri bolnikih s hudo obliko bolezni se razvije tudi koagulopatija. Posledična trombotična mikroangiopatija igra pomembno vlogo pri prizadetosti pljuč v sklopu COVID- 19, med makrovaskularnimi zapleti pa prednjačijo zlasti venski trombembolizmi. LITERATURA 1. Bosch BJ, van der Zee R, de Haan CA, Rottier PJ. The coronavirus spike protein is a class I virus fusion protein: structural and functional characterization of the fusion core complex. J Virol 2003;77:8801-11. 2. Chen Y, Guo Y, Pan Y,Zhao ZJ. Structure analysis of the receptor binding of 2019-nCoV. Biochem Biophys Res Commun 2020. 3. Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT,Veesler D. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell 2020;181:281-92 e6. 4. Bertram S, Heurich A, Lavender H, Gierer S, Danisch S, Perin P, et al. Influenza and SARS-coronavirus activating proteases TMPRSS2 and HAT are expressed at multiple sites in human respiratory and gastrointestinal tracts. PLoS One 2012;7:e35876. 5. Yuki K, Fujiogi M,Koutsogiannaki S. COVID-19 pathophysiology: A review. Clin Immunol 2020;215:108427. 6. Yoshikawa T, Hill T, Li K, Peters CJ,Tseng CT. Severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus- induced lung epithelial cytokines exacerbate SARS pathogenesis by modulating intrinsic functions of monocyte-derived macrophages and dendritic cells. J Virol 2009;83:3039-48. 16 7. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;395:497-506. 8. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020;395:1033-4. 9. Iba T, Connors JM,Levy JH. The coagulopathy, endotheliopathy, and vasculitis of COVID-19. Inflamm Res 2020. 10. Connors JM,Levy JH. Thromboinflammation and the hypercoagulability of COVID-19. J Thromb Haemost 2020;18:1559-61. 11. McGonagle D, O'Donnell JS, Sharif K, Emery P,Bridgewood C. Immune mechanisms of pulmonary intravascular coagulopathy in COVID-19 pneumonia. Lancet Rheumatol 2020;2:e437-e45. 12. Verdecchia P, Cavallini C, Spanevello A,Angeli F. COVID-19: ACE2centric Infective Disease? Hypertension 2020;76:294-9. 13. Zhang Y, Xiao M, Zhang S, Xia P, Cao W, Jiang W, et al. Coagulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with Covid-19. N Engl J Med 2020;382:e38. 14. Tang N, Li D, Wang X,Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost 2020;18:844-7. 15. Iba T, Levy JH, Levi M, Connors JM,Thachil J. Coagulopathy of Coronavirus Disease 2019. Crit Care Med 2020;48:1358-64. 16. Lax SF, Skok K, Zechner P, Kessler HH, Kaufmann N, Koelblinger C, et al. Pulmonary Arterial Thrombosis in COVID-19 With Fatal Outcome : Results From a Prospective, Single-Center, Clinicopathologic Case Series. Ann Intern Med 2020;173:350-61. 17. Poissy J, Goutay J, Caplan M, Parmentier E, Duburcq T, Lassalle F, et al. Pulmonary Embolism in Patients With COVID-19: Awareness of an Increased Prevalence. Circulation 2020;142:184-6. 18. Klok FA, Kruip M, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers D, Kant KM, et al. Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: An updated analysis. Thromb Res 2020;191:148-50. 19. Helms J, Tacquard C, Severac F, Leonard-Lorant I, Ohana M, Delabranche X, et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med 2020;46:1089-98. 20. Al-Ani F, Chehade S,Lazo-Langner A. Thrombosis risk associated with COVID-19 infection. A scoping review. Thromb Res 2020;192:152-60. 21. Dominguez-Erquicia P, Dobarro D, Raposeiras-Roubin S, Bastos-Fernandez G,Iniguez-Romo A. Multivessel coronary thrombosis in a patient with COVID-19 pneumonia. Eur Heart J 2020;41:2132. 22. Kashi M, Jacquin A, Dakhil B, Zaimi R, Mahe E, Tella E, et al. Severe arterial thrombosis associated with Covid-19 infection. Thromb Res 2020;192:75-7. 17 VPLETENOST VNETJA V TROMBEMBOLIČNE ZAPLETE PRI COVIDU-19 Pavel Poredoš Klinični oddelek za žilne bolezni, Univerzitetni klinični center Ljubljana POVZETEK Vnetje predstavlja enega od temeljnih patogenetskih mehanizmov venskih tromboembolizmov (VTE) in ima tudi prognostični pomen. V trombogenezi je najverjetneje ključni dogodek poškodba in nato vnetje ţilne stene, ki sproţi sproščanje tkivnega dejavnika in drugih dejavnikov, ki aktivirajo v koagulacijsko verigo. Po drugi strani pa vnetje zavira fibrinolizo. Pri bolnikih s covidom-19 so tromboembolični zapleti najpogostejši vzrok umrljivosti bolnikov, zlasti tistih z napredovalimi oblikami bolezni. Ti bolniki imajo zelo visoke nivoje vnetnih pokazateljev, zlasti provnetnih citokinov (citokinska nevihta), ki pripeljejo do protrombotične endotelijske disfunkcije. To pa vodi do mikro- in makrotromboz s posledično odpovedjo prizadetih organov. Glede na vpletenost vnetja v nastanek krvnih strdkov se zastavlja vprašanje o pomenu protivnetnih zdravil pri preprečevanju in zdravljenju VTE. Zdi se, da bi lahko s kombiniranim protivnetnim in antikoagulacijskim zdravljenjem dosegali boljše uspehe pri obravnavi bolnikov z VTE. Kombinirano zdravljenje s terapevtskimi odmerki zdravil zvečuje tveganje za krvavitve. Izsledki raziskav kaţejo, da je dolgoročno bolj učinkovita kombinacija manjših (subterapevtskih) odmerkov zdravil z antikoagulacijskim in protitrombocitnim delovanjem. UVOD Vnetje ima pomembno vlogo pri nastanku ateroskleroze in aterotrombotičnih zapletov, manj znana pa je vpletenost vnetja v venske trombembolizme. Novejše raziskave kaţejo, da je vnetje pomemben patogenetski mehanizem venskih trombembolizmov in da različni dejavniki tveganja preko vnetja izzovejo okvaro ţilne stene in spodbujajo koagulacijo.1 Tako mehanični dejavniki (turbolenten tok krvi) kot biokemični dejavniki tveganja v kombinaciji s 18 prokoagulantnim stanjem izzovejo nastanek krvnega strdka. Po drugi strani pa vnetne bolezni, kot so revmatične in vnetne črevesne bolezni, preko vnetnih dejavnikov neposredno ukvarjajo ţilni endotelij, ki izgubi antikoagulantne lastnosti in spodbuja koagulacijo.2 Tudi pri covidu-19 je povečano tveganje za trombembolične dogodke povezano z vnetnim odgovorom, zlasti z zvečanimi koncentracijami provnetnih citokinov, ki povzročijo okvaro endotelija in protrombotično endotelno disfunkcijo.3 POVEZAVA MED VNETJEM IN HEMOSTAZO Na nastanek krvnega strdka vplivajo tri skupine dejavnikov: spremenjen tok krvi, okvara endotelija in hiperkoagolabilno stanje (Virchowova triada). Novejše raziskave so pokazale, da ima vnetje pomembno vlogo pri patogenezi venskih trombembolizmov (VTE).4 Najverjetneje se tvorba krvnega strdka začne z vnetjem venske stene, ki pripelje do aktivacije in okvare endotelijskih celic, trombocitov in levkocitov. Posledično pride do tvorbe tkivnega faktorja. Vnetje je povezano s koagulacijskim sistemom tudi preko sproščanja polifosfata, ki je vskladiščen v trombocitih v obliki prostih granul. Ti se sproščajo ob aktivaciji trombocitov in pospešujejo koagulacijo z zvečanjem aktivnosti faktorja V in z zmanjševanjem inhibitorja tkivnega aktivatorja (PFPI). Sočasno se zmanjša tudi aktivnost inhibitorja fibrinolize (PAFI).5 Novejše raziskave so tudi pokazale povezavo med venskimi trombembolizmi in različnimi cirkulirajočimi vnetnimi pokazatelji, kot je npr. C-reaktivni protein (CRP) interlevkin–6, interlevkin–8 in tumor nekrotizirajoči faktor-α.6 Vnetni citokini pospešujejo koagulacijo s povečanim sproščanjem tkivnega dejavnika. Poleg tega nekateri vnetni pokazatelji, kot so polifosfati, bradikinin in drugi, neposredno aktivirajo ekstrinzično pot koagulacije.7 Vpletenost vnetja v VTE podpirajo tudi klinične raziskave. V eni od naših raziskav je bilo ugotovljeno, da imajo bolniki z idiopatsko vensko trombozo še 4 leta po preboleli akutni bolezni zvečane koncentracije CRP, IL-6, IL-8 in TNF α. Koncentracija protivnetnega interlevkina 10 pa je bil zniţana.8 Ti rezultati kaţejo, da vnetni odgovor po preboleli bolezni ni posledica, temveč vzrok za nastanek VTE.9 Obstaja torej tesna povezava med koagulacijo in vnetjem, pri čemer vnetje po eni strani spodbuja koagulacijo, koagulacijski proces pa pospešuje vnetni odgovor. Tkivni dejavnik ne spodbuja le nastajanja koagulacijskih dejavnikov, ampak izraţanje s proteazo aktiviranega receptorja (PAR), ki pospešuje sproščanje vnetnih citokinov in adhezijskih molekul, hkrati pa zavira nastanek zaščitnih 19 endotelijskih molekul, kot je trombomodulin.10 Aktivirane koagulacijske proteaze torej spodbudijo posebne receptorje na vnetnih in endotelijskih celicah in s tem nadzirajo vnetni odgovor. VNETJE IN FIBRINOLIZA Vnetje je vpleteno tudi v raztapljanje krvnih strdkov. Ţe takoj po nastanku venskega krvnega strdka vanj vstopajo nevtrofilci, ki imajo pomembno vlogo v zgodnji fazi raztapljanja krvnega strdka.11 Nevtrofilci spodbujajo vstopanje monocitov v strdek, ki sproščajo različne proteaze, ki sodelujejo pri trombolizi. Po drugi strani pa vnetni dejavniki, zlasti interlevkini, zavirajo fibrinolizo in spodbujajo fibrotično preobrazbo krvnega strdka. V eni od raziskav je nevtralizacija IL-6 s protitelesi pospešila razgradnjo krvnega strdka in zmanjšala fibrozo venske stene.12 V naši raziskavi smo ugotovili, da je bil odstotek rekanaliziranih venskih zapor obratno sorazmeren z nivojem vnetnih pokazateljev.13 Novejše raziskave so pokazale, da je z vnetjem tesno povezan inhibitor tkivnega aktivatorja plazminogena (PAI – 1) ter da so njegove koncentracije zvečane na mestih, kjer je prisotno vnetje.14 COVID-19, VNETJE IN VENSKI TROMBEMBOLIZMI Okuţba s koronavirusom je povezana s povečanim tveganjem za VTE in tromboemboličnimi zapleti, ki so povezani s povečanim tveganjem za zbolevanje in umiranje bolnikov s covidom-19.15 Metaanaliza raziskav tromboembolizmov, povzročenih s covidom-19, je pokazala, da so VTE odgovorni za 74 % smrti.16 Covid-19 veča tveganje za trombembolične dogodke na različne načine. Najverjetneje sistemski vnetni odgovor predstavlja temeljni mehanizem za povečano tveganje za trombembolizme. Pri bolnikih s teţjo obliko covidne bolezni pride do izjemnega povečanja provnetnih citokinov (citokinska nevihta).16 Veliko raziskav je pokazalo, da nivo citokinov, zlasti IL-1, TNF α in IL-6, korelira z okvaro pljuč in prizadetostjo drugih organov.17 Zvečan sistemski vnetni odgovor pripelje do okvare endotelija in povzroči protrombotično endotelijsko disfunkcijo.18 Najnovejše avtopsijske raziskave so odkrile, da pri bolnikih s covidom-19 skorajda ni organa, ki bi bil obvarovan pred mikro- ali makrotrombozami.19 Pogostost venskih trombembolizmov je pri bolnikih s covidom znatno večja kot pri drugih pandemičnih virusnih boleznih. Za covid pa je značilno tudi, da obstaja tesna povezava med resnostjo bolezni in tveganjem za tromembolične 20 dogodke.20 Ta povezava najverjetneje temelji na zvečanju aktivacije trombocitov in večjemu sproščanju citokinov, ki aktivirajo koagulacijsko kaskado.21 Citokini so odgovorni tudi za zvečano sproščanje tkivnega dejavnika, ki spodbuja koagulacijo. Trombin, ki je sicer zadolţen za tvorbo fibrina, inhibira fibrinolizo in s tem pospešuje nastanek krvnih strdkov. Pri napredovalih oblikah covidne bolezni koagulacijo pospešujejo tudi dejavniki, ki jih sproščajo nevtrofilci.22 POMEN PROTIVNETNEGA ZDRAVLJENJA VENSKIH TROMBEMBOLIZMOV Antikoagulantno zdravljenje je temelj za preprečevanje in zdravljenje VTE. Glede na to, da je vnetje verjetno eden od temeljnih patogenetskih mehanizmov VTE in tudi zavira trombolizo, se zastavlja vprašanje, ali ne bi morda s hkratnim protivnetnim zdravljenjem uspešneje zdravili bolnike z VTE. V preteklosti se je aspirin, ki je protivnetno zdravilo, uporabljal za preprečevanje venskih trombembolizmov, toda učinkovitost je bila v primerjavi z antikoagulantnimi zdravili bistveno manjša. Zato se aspirina ne priporoča kot zdravila izbora v primarni preventivi VTE.23 Po drugi strani pa so novejše raziskave pokazale, da je aspirin učinkovit pri preprečevanju ponovnih VTE kot nadaljevalno zdravljenje po končanem antikoagulantnem zdravljenju.24 Hkrati pa nesteroidna protivnetna zdravila celo zvečajo tveganje za VTE. Ena od raziskav je pokazala, da se pri bolnikih, ki jemljejo ta zdravila, tveganje za VTE poveča za 1,8-krat.25 Druge raziskave so pokazale, da so inhibitorji provnetnih dejavnikov, kot so P-selektin in inhibitorji nekaterih interlevkinov, učinkoviti pri preprečevanju vnetja in venskih tromembolizmov.5 Tudi pri bolnikih s covidom-19 so poleg zdravil z antikoagulantnim delovanjem preizkusili protitrombocitna zdravila, kot so aspirin, ticagrelol, dipiridamol. Preliminarni rezultati so obetajoči.26 LITERATURA 1. Poredos P, Jezovnik MK. The role of inflammation in venous thromboembolism and the link between arterial and venous thrombosis. Int Angiol. 2007;26(4):306-11. 2. Tieken C, Versteeg HH. Anticoagulants versus cancer. Thromb Res. 2016;140 Suppl1: S148-53. doi: 10.1016/S0049-3848(16)30114-1. 3. Rodger M, Versteeg HH. An inflammatory fascination for thrombosis. Thromb Res. 2016;144:224-5. 4. Wakefield TW, Myers DD, Henke PK. Mechanisms of venous thrombosis and resolution. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28(3):387-91. 21 5. Branchford BR, Carpenter SL. The Role of Inflammation in Venous Thromboembolism. Front Pediatr. 2018;6:142. doi: 10.3389/fped.2018.00142 6. Gao Q, Zhang P, Wang W, et al. The correlation analysis of tumor necrosis factor-alpha-308G/A polymorphism and venous thromboembolism risk: A meta-analysis. Phlebology. 2016;31(9):625-31. 7. Long AT, Kenne E, Jung R, Fuchs TA, Renné T. Contact system revisited: an interface between inflammation, coagulation, and innate immunity. J Thromb Haemost. 2016;14(3):427-37. 8. Jezovnik MK, Poredos P. Idiopathic venous thrombosis is related to systemic inflammatory response and to increased levels of circulating markers of endothelial dysfunction. Int Angiol. 2010;29(3):226-31. 9. Jezovnik MK, Fareed J, Poredos P. Patients with a history of idiopathic deep venous thrombosis have long- term increased levels of inflammatory markers and markers of endothelial damage. Clin Appl Thromb Hemost. 2017;23(2):124-31. 10. Sower LE, Froelich CJ, Carney DH, Fenton JW 2nd, Klimpel GR. Thrombin induces IL-6 production in fibroblasts and epithelial cells. Evidence for the involvement of the seven-transmembrane domain (STD) receptor for alpha-thrombin. J Immunol. 1995;155(2):895-901. 11. Mackman N. New insights into the mechanisms of venous thrombosis. J Clin Invest 2012;122(7):2331-6. 12. Nosaka M, Ishida Y, Kimura A, et al. Contribution of the TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α)-TNF-Rp55 (Tumor Necrosis Factor Receptor p55) Axis in the Resolution of Venous Thrombus. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018;38(11):2638-50. 13. Poredos P, Spirkoska A, Jezovnik MK. In patients with superficial vein thrombosis the inflammatory response is increased and related to the recanalization rate. Arch Med Sci 2019;15(2):393-401. 14. Lin H, Xu L, Yu S, Hong W, Huang M, Xu P. Therapeutics targeting the fibrinolytic system. Exp Mol Med. 2020;52(3):367-79. 15. Malas MB, Naazie IN, Elsayed N, Mathlouthi A, Marmor R, Clary B. Thromboembolism risk of COVID- 19 is high and associated with a higher risk of mortality: A systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2020;29:100639. 16. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. 17. Gao Y, Li T, Han M, et al. Diagnostic utility of clinical laboratory data determinations for patients with the severe COVID-19. J Med Virol. 2020;92(7):791-6. 18. Henry BM, Vikse J, Benoit S, Favaloro EJ, Lippi G. Hyperinflammation and derangement of renin- angiotensin-aldosterone system in COVID-19: A novel hypothesis for clinically suspected hypercoagulopathy and microvascular immunothrombosis. Clin Chim Acta. 2020;507:167-73. 19. Rapkiewicz AV, Mai X, Carsons SE, et al. Megakaryocytes and platelet-fibrin thrombi characterize multi- organ thrombosis at autopsy in COVID-19: A case series. EClinicalMedicine. 2020;24:100434. 20. Bunce PE, High SM, Nadjafi M, Stanley K, Liles WC, Christian MD. Pandemic H1N1 influenza infection and vascular thrombosis. Clin Infect Dis. 2011;52(2):e14-7. 21. Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood. 2020;135(23):2033-40. 22. Zuo Y, Yalavarthi S, Shi H, et al. Neutrophil extracellular traps in COVID-19. JCI Insight. 2020;5(11):e138999. 23. Becattini C, Agnelli G. Aspirin for prevention and treatment of venous thromboembolism. Blood Rev. 2014;28(3):103-8. 24. Simes J, Becattini C, Agnelli G, et al. INSPIRE Study Investigators (International Collaboration of Aspirin Trials for Recurrent Venous Thromboembolism). Aspirin for the prevention of recurrent venous thromboembolism: the INSPIRE collaboration. Circulation. 2014;130(13):1062-71. 25. Ungprasert P, Srivali N, Wijarnpreecha K, Charoenpong P, Knight EL. Non- steroidal anti-inflammatory drugs and risk of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2015;54:736-42. 26. Yuan S, Chen P, Li H, Chen C, Wang F, Wang DW. Mortality and pre-hospitalization use of low-dose aspirin in COVID-19 patients with coronary artery disease. J Cell Mol Med. 2020. doi: 10.1111/jcmm.16198. 22 VENSKI TROMBEMBOLIZMI IN COVID-19 Tjaša Viţintin Cuderman Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana POVZETEK Venski trombembolizmi so relativno pogost zaplet bolezni covid-19, predvsem pri hospitaliziranih bolnikih. Še posebno so ogroţeni tisti bolniki, ki potrebujejo zdravljenje v intenzivnih enotah. Pri vseh hospitaliziranih bolnikih s covidom-19 je zato pomembno ustrezno preprečevanje venskih trombembolizmov. Praviloma poseţemo po običajnih preprečevalnih odmerkih heparina, pri bolj ogroţenih pa lahko tudi po nekoliko večjih odmerkih. Akutne venske trombembolizme, ki nastanejo v povezavi s covidom-19, zdravimo v skladu z ustaljenimi smernicami od 3 do 6 mesecev. Ključne besede: covid-19, venski trombembolizmi, preprečevanje ABSTRACT Venous thromboembolism is a relatively common occurrence in COVID-19, especially in hospitalized patients. Risk is highest in critically ill patients. Therefore, prevention of venous thromboembolism is extremely important in all hospitalized COVID-19 patients. We use standard prophylactic doses of heparin, however, in selected high-risk patients, higher doses can be used. Acute thromboembolic events in COVID-19 patients are usually treated according to established guidelines. Keywords: COVID-19, venous thromboembolism, prevention UVOD Ţe zelo zgodaj v poteku epidemije z virusom SARS-CoV-2 se je pokazalo, da se pri koronavirusni bolezni 2019 ( coronavirus disease – COVID-19) pomembno aktivira koagulacija,1 v sklopu koagulopatije pa pri bolnikih s covidom-19 pogosto prihaja do 23 trombotičnih zapletov, najpogosteje v venah, redkeje v arterijah in v mikrocirkulaciji. V tem prispevku se bomo osredotočili na venske trombembolične zaplete (VTE) pri bolezni covid- 19 in predstavili moţnosti terapevskega ukrepanja za njihovo preprečevanje in zdravljenje. POJAVNOST VENSKIH TROMBEMBOLIZMOV PRI COVIDU-19 Pogosto pojavljanje VTE pri bolnikih s covidom-19 je najprej zbudilo pozornost pri bolnikih, ki so potrebovali zdravljenje v enotah intenzivne terapije (EIT). Prvo sistematično poročilo francoskih raziskovalcev na seriji 107 bolnikov s covidom-19, ki so jih zdravili v EIT, je pokazalo veliko pojavnost pljučne embolije, ki so jo odkrili pri 20 % bolnikov. Incidenca je bila pribliţno dvakrat večja kot pri seriji enako prizadetih bolnikov, ki so jih zdravili leto poprej.2 Kasneje objavljena velika metanaliza, v katero so vključili 66 raziskav in več kot 28.000 bolnikov, je pokazala, da se kljub preprečevalnemu zdravljenju VTE v povprečju pojavlja pri 14 % bolnikov, zdravljenih v bolnišnici.3 Če so pri bolnikih serijsko opravljali ultrazvok ven, je bilo VTE pričakovano več (40 %) kot pri bolnikih, kjer serijskih ultrazvokov niso opravljali (9 %). Pojavnost se je pomembno razlikovala tudi med bolniki, zdravljenimi na navadnih oddelkih (8 %), in tistimi, zdravljeni v EIT (23 %). Pojavnost VTE je bila tudi statistično značilno povezana z večjo smrtnostjo.4 O pojavnosti VTE pri bolnikih s covidom-19, ki so zdravljeni v domačem okolju, je podatkov malo. Zaenkrat se zdi, da v tej populaciji pojavnost VTE ni povečana,5 čeprav so prav ti bolniki tisti, ki zaradi velikega števila zbolelih v populaciji predstavljajo večinski deleţ VTE v povezavi s covidom-19.6 DEJAVNIKI TVEGANJA ZA NASTANEK VENSKIH TROMBEMBOLIZMOV PRI COVIDU-19 K tveganju za nastanek VTE poleg koagulopatije ter prizadetosti bolnika v sklopu bolezni prispevajo tudi drugi, dodatni dejavniki tveganja: starost, čezmerna telesna teţa, moški spol, slaba pomičnost in hospitalizacija, nosečniški zapleti in porod ter spremljajoče bolezni in stanja (maligna bolezen, predhodne VTE, sočasna sistemska bakterijska okuţba, srčno popuščanje, respiratorna odpoved, ledvična okvara).7 24 PREPREČEVANJE VENSKIH TROMBOTIČNIH ZAPLETOV PRI COVIDU-19 Smernice za preprečevanje VTE pri bolnikih s covidom-19 so bile oblikovane kmalu v poteku epidemije,8,9 vendar preteţno temeljijo na mnenju strokovnjakov, saj so randomizirane raziskave s tega področja večinoma še v teku. Splošno sprejeto priporočilo je, da bolniki, zaradi covida-19 zdravljeni v bolnišnici, potrebujejo zaščito z antikoagulacijskimi zdravili, nedorečen pa ostaja najustreznejši odmerek antikoagulacijskega zdravila. Ţe zaključene raziskave10 kaţejo, da pri kritično bolnih terapevtski odmerek heparina v primerjavi s preprečevalnim odmerkom ne vpliva na klinični izid in ne zmanjšuje smrtnosti, pri bolnikih, ki EIT ne potrebujejo, pa lahko uporaba terapevtskih odmerkov heparina v primerjavi s preprečevalnimi ugodno vpliva na klinični izid, predvsem morda zmanjša potrebo po mehanski ventilaciji. Pred spremembo trenutno veljavnih smernic pričakujemo še rezultate drugih velikih randomiziranih raziskav. Zaenkrat velja, da bolniki, ki se zaradi bolezni covid-19 zdravijo doma, preprečevanja VTE z zdravili ne potrebujejo. Smiselno je, da upoštevajo splošna priporočila za preprečevanje VTE (dobra hidracija, gibanje v okviru zmoţnosti).11 Pri bolnikih, ki so zaradi bolezni covida-19 zdravljeni v bolnišnici, VTE vedno preprečujemo tudi z zdravili. Pri bolnikih na navadnem oddelku praviloma zadoščajo običajni preprečevalni odmerki heparina,8,9 pri bolnikih v intenzivnih enotah pa lahko po individualni presoji poseţemo tudi po večjih odmerkih.8 V nadaljevanju podajamo priporočila za obravnavo hospitaliziranih bolnikov s covidom-19, ki so bila oblikovana spomladi 2020 in revidirana februarja 2021 na Kliničnem oddelku za ţilne bolezni v sodelovanju s Kliniko za infekcijske bolezni in vročinska stanja Univerzitetnega kliničnega centra v Ljubljani. Pri bolnikih, zdravljenih na navadnih oddelkih, največkrat predpišemo preventivne odmerke nizkomolekularnega heparina (tabela 1). Zadrţki za uporabo nizkomolekularnih heparinov so:  akutna ledvična odpoved – v tem primeru uporabimo nefrakcioniran heparin: heparin 5000 E/12 h s.c.;  trombocitopenija < 30 x109/L;  aktivna krvavitev; 25  bolnik, ki pri katerem nadaljujemo peroralno antikoagulacijsko zdravljenje. Tabela 1. Preprečevalni odmerki nizkomolekularnega heparina. Nizkomolekularni heparin Odmerek Dalteparin 5000 E/24 s.c Nadroparin TT < 70 kg: 0,4ml/24 h s.c.* TT > 70 kg: 0,6 ml/24 h sc * Enoksaparin 40 mg/24 h sc* *Pri kronični ledvični okvari z oGF pod 30 ml/min odmerek odmerek ustrezno zniţamo Pri bolnikih v EIT, ki so za nastanek VTE bolj ogroţeni, se praviloma, če za to ni zadrţkov, odločimo za večji, t.i. »vmesni« odmerek nizkomolekularnega heparina. Najraje predpišemo dalteparin v odmerku 100 E/kgTT/24 ur. Ob stabilni kronični ledvični bolezni z oGFR 15–30 ml/min odmerek ustrezno zniţamo. Zadrţek za uporabo nizkomolekularnega heparina prestavlja akutna ledvična odpoved ali kronična ledvična odpoved z oGF pod 15 ml/min. V tem primeru uporabimo nefrakcioniran heparin v odmerku 5000 E/8 h sc (pri telesni teţi pod 50 kg uporabimo odmerek 5000 E/12 h sc). Pri izboru zdravila in odmerka upoštevamo tudi število trombocitov, vrednosti koagulacijskih testov, tveganje za krvavitev ter druge značilnosti bolnika in poteka bolezni. Preprečevanje VTE z zdravili traja ves čas zdravljenja v bolnišnici, ob odpustu ga praviloma ukinemo. Zaenkrat ni dokazov, da bi bila VTE v 30 dneh po odpustu zaradi zdravljenja covida-19 pogostejša kot po bolnišničnem zdravljenju zaradi drugih akutnih bolezni.12 O podaljševanju zdravljenja s preventivnimi odmerki heparina do 30 dni po odpustu zato razmišljamo le izjemoma pri bolnikih, ki tudi po odpustu ostajajo slabo pomični in imajo več dejavnikov tveganja za nastanek VTE .9,11 26 ZDRAVLJENJE VENSKIH TROMBEMBOLIZMOV PRI COVIDU-19 Bolnike s potrjeno VTE zdravimo po ustaljenih smernicah za zdravljenje VTE.13,14 Pri izboru zdravila in odmerka upoštevamo ledvično funkcijo, telesno teţo, število trombocitov, vrednosti koagulacijskih testov, tveganje za krvavitev ter druge značilnosti bolnika in poteka bolezni. Zdravljenje običajno začnemo s terapevtskimi odmerkih heparina, če za to ni zadrţkov. Praviloma poseţemo po nizkomolekularnem heparinu v deljenih odmerkih. Ob kronični stabilni ledvični bolezni z oGF 30–60 ml/min odmerek ustrezno zmanjšamo. Anti-Xa za nizkomolekularni heparin določamo le ob zapletih. Ob okrnjeni ledvični funkciji z oGFR pod 30 ml/min ali ob akutni ledvični odpovedi poseţemo po nefrakcioniranem heparinu. Začnemo z bolusom 5.000 E intravensko, nato nadaljujemo z infuzijo v odmerku 18 E/kg TT/uro. Spremljanje zdravljenja z nefrakcioniranim heparinom z določanjem aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa je lahko pri bolnikih z zvišanim fibrinogenom teţavno, zato si pomagamo tudi z določanjem ravni anti-Xa za nefrakcionirani heparin (ciljno območje anti-Xa je 0,3–0,7 IE/mL).15 Trombolitično zdravljenje je rezervirano za bolnike s pljučno embolijo in hemodinamsko nestabilnostjo.14 Ob uvedbi antikoagulacijskega zdravljenja pri vsakem bolniku pretehtamo tudi tveganje za krvavitev, ki je predvsem pri kritično bolnih povečano tako zaradi okvare ţilnega endotela kot zaradi drugih zapletov v sklopu bolezni. Najkasneje pred odpustom iz bolnišnice premislimo o prehodu na peroralna antikoagulacijska zdravila. Idealno je, da izberemo tako antikoagulacijsko zdravilo, ki v prvih tednih po odpustu ne zahteva pogostih stikov z zdravstvenim sistemom.11 Če ni zadrţkov, najraje predpišemo enega od neposrednih peroralnih antikoagulacijskih zdravil, lahko pa nadaljujemo tudi po odpustu z nizkomolekularnim heparinom. VTE v sklopu bolezni covid-19 obravnavamo kot sproţeno VTE. Antikoagulacijsko zdravljenje traja od 3 do 6 mesecev. Bolnike spremljamo kot običajno v antikoagulacijskih ambulantah. 27 ZAKLJUČEK Venski trombembolizmi kot relativno pogost zaplet bolezni covid-19 zaradi v epidemiji velikega števila zbolelih predstavljajo pomembno breme za zdravstveni sistem, zato bi jih ţeleli v kar največji meri preprečiti, vendar ostaja na tem področju zaenkrat še veliko neznank. V kratkem pričakujemo rezultate randomiziranih raziskav, za katere upamo, da nam bodo dale odgovore glede najustreznejšega odmerka antikoagulacijskega zdravila za preprečevanje VTE pri hospitaliziranih bolnikih. Ţeleli bi si tudi raziskav, ki bi nam pojasnile, ali bi morda bilo smiselno zdraviti preprečevalno tudi izbrane ambulantne bolnike, ter pri katerih hospitalno zdravljenih bolnikih je smiselno podaljšati preprečevalno zdravljenje še v čas po odpustu. LITERATURA 1. 1.Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020;382:1708-20. 2. 2.Poissy J, Goutay J, Caplan M, Parmentier E, Duburcq T, Lassalle F, et al. Pulmonary Embolism in Patients With COVID-19: Awareness of an Increased Prevalence. Circulation 2020;142:184-6. 3. 3.Nopp S, Moik F, Jilma B, Pabinger I, Ay C. Risk of venous thromboembolism in patients with COVID- 19: A systematic review and meta-analysis. Res Pract Thromb Haemost. 2020;4(7):1178–91. 4. 4.Klok FA, Kruip M, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers D, Kant KM, et al. Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: An updated analysis. Thromb Res 2020;191:148-50. 5. 5.Dalager-Pedersen M, Lund LC, Mariager T, Winther R, Hellfritzsch M, Larsen TB, et al. Venous thromboembolism and major bleeding in patients with COVID-19: A nationwide population-based cohort study. Clin Infect Dis. 2021 Jan 5. Epub ahead of print. 6. 6.Tratar G, Mavri A, Viţintin Cuderman T, Vene N, Ţitko M, Rehberger Likozar A et al. Management of COVID-19 related venous thromboembolism-data from Ljubljana registry. 2021, poslano v objavo. 7. Schulman S, Hu Y, Konstantinides S. Venous thromboembolism and COVID-19. Thromb Haemost 2020;120:1642–53. 8. Spyropoulos AC, Levy JH, Ageno W, Connors JM, Hunt BJ, Iba T, et al. Scientific and Standardization Committee communication: Clinical guidance on the diagnosis, prevention, and treatment of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Thromb Haemost 2020;18:1859-65. 9. Moores LK, Tritschler T, Brosnahan S, Carrier M, Collen JF, Doerschug K, et al. Prevention, diagnosis, and treatment of VTE in patients with coronavirus disease 2019: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2020 Sep;158(3):1143–63. 10. Houston BL, Lawler PR, Goligher EC, Farkouh ME, Bradbury C, Carrier M, et al. Anti-Thrombotic Therapy to Ameliorate Complications of COVID-19 (ATTACC): Study design and methodology for an international, adaptive Bayesian randomized controlled trial. Clin Trials. 2020 Oct;17(5):491-500. 11. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D, Chuich T, Dreyfus I, Driggin E, et al. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-Up: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol 2020;75:2950-73. 12. Roberts LN, Whyte MB, Georgiou L, Giron G, Czuprynska J, Rea C, et al. Post-discharge venous thromboembolism following hospital admission with COVID-19. Blood. 2020 Sep 10;136(11):1347-50. 28 13. Kozak M, Štalc M, Tratar G, Jeţovnik MK, Šabovič M, Mavri A, et al. Slovenska priporočila za odkrivanje in zdravljenje venske tromboze. Zdravn Vestn 2016;85:443-58. 14. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing GJ, Harjola VP, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020. 41(4):543-603. 15. Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI,Samama MM. Parenteral anticoagulants: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:e24S-e43S. 29 NOSEČNOST, POPORODNO OBDOBJE IN COVID-19 Mirjam Druškovič, Marijana Vidmar Šimic, Tanja Premru Sršen, Andreja Trojner Bregar, Lili Steblovnik, Lilijana Cerar Kornhauser, Vita Andreja Mesarič, Gorazd Kavšek, Miha Lučovnik Klinični oddelek za perinatologijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana POVZETEK Decembra 2019 se je v Wuhanu na Kitajskem pojavil novi sev koronavirusa SARS-CoV-2, ki povzroča bolezen covid-19. Nosečnice se okuţijo enako pogosto kot splošna populacija, pri njih bolezen običajno poteka kot blaga gripa oz. prehlad, predvsem s povišano telesno temperaturo in kašljem, redkeje s teţkim dihanjem, bolečinami v mišicah, glavobolom, spremembo občutka za okus in vonj ali gastrointestinalnimi teţavami. Nosečnice so pogosteje hospitalizirane kot enako stare nenoseče ţenske in pogosteje potrebujejo mehansko ventilacijo, predvsem v tretjem trimesečju. Vertikalni prenos okuţbe s SARS-CoV-2 je moţen, vendar redek. Pri simptomatskih nosečnicah z okuţbo s SARS-CoV-2 je povečano tveganje za carski rez in prezgodnji porod. Na Kliničnem oddelku za perinatologijo UKC so bila izdana » Priporočila za strokovno obravnavo nosečnic in novorojenčkov ob okuţbi s SARS-CoV-2« in »Klinična pot obravnave nosečnice/otročnice z boleznijo COVID-19«. Ključne besede: nosečnost, porod, poporodno obdobje, SARS-CoV-2, bolezen covid-19 UVOD Decembra 2019 se je v Wuhanu na Kitajskem pojavil novi sev koronavirusa SARS-CoV-2, ki povzroča bolezen covid-19. Bolezen se kaţe s povišano telesno temperaturo, kašljem, bolečinami v mišicah, teţkim dihanjem, glavobolom, anosmijo, prebavnimi teţavami.1 COVID-19 V NOSEČNOSTI Nosečnice se okuţijo enako pogosto kot splošna populacija.2 Nosečnice spadajo v starostno skupino, kjer je okuţba s SARS-CoV-2 najštevilčnejša (vir: Covid sledilnik). Bolezen pri 30 nosečnicah običajno poteka kot blaga gripa oz. prehlad, predvsem s kašljem (50,3 %), glavobolom (42,7 %), bolečinami v mišicah (36,7 %), povišano telesno temperaturo (32 %), suhim grlom (28,4 %), teţjim dihanjem (25,9 %), spremembo občutka za okus in voh (21,5 %) in redkeje z gastrointestinalnimi teţavami.3 Ocenjuje se, da okoli 75 % nosečnic preboli covid-19 brez simptomov bolezni.2 Laboratorijska slika V laboratorijski sliki nosečnic s covidom-19 izstopajo: limfopenija (35 %), levkocitoza (27 %), povišana vrednost prokalcitonina (21 %), povišane vrednosti jetrnih encimov (11 %) in trombocitopenija (8 %).4,5. Zapleti v nosečnosti zaradi covida-19 Zapleti v nosečnosti zaradi covida-19 so repiratorna obolenja (pljučnica, dihalna odpoved, ARDS), srčna obolenja (aritmije, akutna srčna okvara), tromboembolični zapleti, sekundarne okuţbe, akutna ledvična odpoved, nevrološka obolenja (glavobol, vrtoglavice, mialgija, motnje voha in okusa, šibkost, moţganska kap, napadi), koţne spremembe, gastrointestinalna in jetrna obolenja, psihiatrične motnje (anksioznost, depresija). Dejavniki tveganja za hujši potek okuţbe s covidom-19 v nosečnosti NOSEČNOST Po trenutnih podatkih je tveganje za zaplete pri okuţbi z virusom SARS-CoV-2 v nosečnosti večje v primerjavi z enako starimi nenosečimi ţenskami. Tveganje je večje, če nosečnica zboli s katerim od simptomov, med katerimi ima največjo teţo oteţeno dihanje.5 Večje je tveganje za: sprejem v enoto intenzivne terapije (10,5/1000 vs. 3,9/1000; relativno tveganje (RR) 3; 95% (interval zaupanja 2,6–3,4). Pri tem je treba izpostaviti, da je po nekaterih podatkih odločitev za sprejem v enoto intenzivne terapije hitrejša pri nosečnicah kot pri enako starih nenosečnih ţenskah; potrebo po mehanski ventilaciji (2,9/1000 vs. 1,1/1000; RR 2,9; 95% CI 2,2–3,8); 31 potrebo po zunajtelesni membranski oksigenaciji (ECMO) (0.7/1000 vs. 0,3/1000; RR 2,4; 95% CI 1,5-4,0)3; Po nekaterih podatkih covid-19 v nosečnosti tudi večkrat privede do smrtega izida kot v skupini nenosečih ţensk iste starostne skupine (1,5/1000 vs. 1,2/1000; RR 1,7; 95% CI 1,2– 2,5), vendar druge raziskave povečanega tveganja za smrt niso potrdile.4,6 VIŠINA NOSEČNOSTI OB OKUŽBI Glede na podatke iz literature je hujši potek bolezni pogostejši v drugem ali tretjem trimesečju, kar se sklada s podatki o večji maternalni umrljivosti in obolevnosti v tretjem trimestru pri drugih respiratornih okuţbah (npr. gripi).7,8,5 PRIDRUŽENA STANJA Dejavniki tveganja za hujši potek bolezni so:4 starost več kot 35 let, ITM več kot 30 kg/m2, kronična hipertenzija, prednosečnostna sladkorna bolezen, niţji socioekonomski status7 in pomanjkanje vitamina D.9 Pomanjkanje vitamina D je povezano s povečanim vnetnim odgovorom pri akutnem respiratornem distres sindromu (ARDS)10 in s citokinskim viharjem11, ki je opisan tudi pri covidu-19. Zimske epidemije gripe so povezane s sezonskim nihanjem vitamina D12 in v začetku leta 2020 objavljena raziskava je pokazala, da ima v Sloveniji 80 % odraslih v jesensko-zimsko-spomladanskem času nezadostno raven vitamina D.13 Vpliv na plod Raziskave niso potrdile podatkov o povečanem tveganju za splav2 ali o prirojenih napakah ploda zaradi okuţbe s SARS-CoV-2.14 V Zdruţenenem kraljestvu v spomladanskem obdobju pandemije v populaciji niso opazili porasta mrtvorojenosti,15,36 posamezne raziskave pa kaţejo značilno povečane obete za mrtvorojenost predvsem pri simptomatskih nosečnicah.5,16 Predvsem pri simptomatskih nosečnicah začetne mednarodne raziskave kaţejo,5,16 da okuţba s SARS-CoV-2 lahko povzroči zastoj plodove rasti, najverjetneje zaradi vnetnega dogajanja s posledično placentarno insuficienco. Ob okuţbi prihaja do akutnega in kroničnega 32 interviloznega vnetja in fokalnih avaskularnih delov in trombov v placenti, kar lahko vodi v placentarno vaskularno malperfuzijo in posledično slabšo rast ploda. OBRAVNAVA NOSEČNICE S COVIDOM-19 NA KLINIČNEM ODDELKU ZA PERINATOLOGIJO UKC LJUBLJANA V Porodnišnici Ljubljana so po razglasitvi pandemije SARS-CoV-2 sledili ostri ukrepi, katerih cilj je bil omejevanje širjenja virusa. Za optimalno oskrbo vseh nosečnic smo na Kliničnem oddelku za perinatologijo izdali »Priporočila za strokovno obravnavo nosečnic in novorojenčkov ob okuţbi s SARS-CoV-2« in »Klinična pot obravnave nosečnice/otročnice z boleznijo COVID-19«, s katerimi smo natančno opredelili in organizirali delovanje vseh zdravstvenih delavcev, ki sodelujejo pri obravnavi nosečnic. Porodnišnico smo razdelili na tri območja: belo območje za zdrave nosečnice, sivo območje za nosečnice, pri katerih sumimo na okuţbo s SARS-CoV-2, vendar ta še ni bila potrjena, in rdeče območje, kjer obravnavamo dokazano pozitivne nosečnice. Znotraj posameznega območja smo natančno določili vstopna merila, organizacijo prostora, opremo, ki jo osebje uporablja pri delu z nosečnico, in potek dela babice, porodničarja, anesteziologa, medicinske sestre in streţnice.17 Na vhodu v porodnišnico smo postavili tako imenovano predtriaţo, kjer nosečnica izpolni epidemiološki vprašalnik in ji izmerimo telesno temperaturo. Sprejem v porodnišnico Pri vseh asimptomatskih nosečnicah, pri katerih načrtujemo sprejem v porodnišnico, opravimo hitri antigenski test in v primeru pozitivnega rezultata odvzamemo bris nosno- ţrelnega prostora na SARS-CoV-2 z metodo PCR. Sum na okuţbo Pri simptomatskih nosečnicah odvzamemo bris nosno-ţrelnega prostora na SARS-CoV-2 z metodo PCR in nosečnico obravnamo po ustaljeni klinični praksi v sivem območju porodnišnice – izolirni triaţni ambulanti, kjer so na voljo vsi aparati in testi, ki jih uporabljamo vsakodnevno (CTG, ultrazvočni aparat itd.). V primeru potrebnega sprejema v 33 porodnišnico jo sprejememo v sivo območje porodnega bloka ali oddelka za patološko nosečnost, kjer čaka na izid brisa nasofarinksa. V primeru negativnega PCR-testa porodnico preselimo v belo območje ali jo obdrţimo v sivem območju, kadar zaradi epidemioloških podatkov in/ali tipične simptomatike obstaja tveganje za okuţbo. V primeru pozitivnega PCR-izvida nosečnico glede na vzrok sprejema (popadki, razpok plodovih ovojev, krvavitev, sumljiv/patološki CTG) premestimo v rdeče območje porodnega bloka ali pa v rdeče območje oddelka za intenzivno perinatalno medicino. Potrjena okuţba Asimptomatske ali simptomatske nosečnice, ki so pozitivne na SARS-CoV-2 in potrebujejo reden pregled, obravnavamo v prilagojeni Ambulanti za patološko nosečnost za COVID-19 (APN-C). V ambulanti nosečnico obravnavata dva zdravnika in babica, vsi so v osebni varovalni opremi – OVO (maska FFP2 in več, očala ali vezir, kapa, plašč, nitrilne rokavice, zaščita za čevlje). V ambulanti vzamemo anamnezo, izmerimo vitalne funcije nosečnice, naredimo UZ- preiskavo, odzamemo kri in urin za laboratorijske preiskave ter bris noţnice na patogene bakterije. Odločimo se, ali je potrebna tromboprofilaksa z nizkomolekularnim heparinom glede na »Priporočila za preprečevanje tromboemboličnih zapletov pri nosečnicah in otročnicah s potrjeno ali moţno okuţbo z virusom SARS-CoV-2« (glej točko 12 spodaj) ter svetujemo dodajanje vitamina D glede na strokovna priporočila. Nosečnicam, kjer je potreben intenzivnejši domači nadzor, svetujemo telemetrijo. Ob vključitvi v telemetrijo nosečnica prejme navodila, termometer, pulzni oksimeter, merilec krvnega tlaka in telefon, preko katerega sporoča izmerjene meritve. Telemetrijo izvajamo v sodelovanju s Kliniko za infekcijske bolezni in vročinska stanja v Ljubljani. Vsaki nosečnici ponudimo tudi Edinburški vprašalnik za presejanje na obporodno depresijo in anksioznost ter vprašalnik WAST za presejanje o domačem nasilju. V času epidemije covid-19 je namreč zaznano povečanje psihiatričnih obolenj in domačega nasilja.18,19 V primeru povišane telesne temperature, pridruţenih porodniških stanj (neurejena sladkorna bolezen, hipertenzija, preeklampsija, predčasni prezgodnji razpok plodovih ovojev, krvavitev, grozeč prezgodnji porod), prisotnih simptomov zmerne ali hude bolezni (saturacija O2 pod 95 %, frekvenca dihanja nad 30 vdihov na minuto) ali v primeru kritičnega poteka bolezni 34 (dihalna odpoved, hipotenzija, multiorganska odpoved) je potrebna hospitalizacija nosečnice. Nosečnico, pri kateri je potek bolezni hud ali kritičen, je treba premestiti na Kliniko za infekcijske bolezni in vročinska stanja in potrebuje multidisciplinarno oskrbo. Pri vseh nosečnicah, ki kaţejo znake covida-19, moramo diferencialnodiagnostično izključiti tudi druga stanja, ki imajo podobno klinično sliko in lahko zapletajo nosečnost: druga infekcijska stanja, preeklampsija, sindrom HELLP. Nosečnico po koncu izolacije spremljamo v ambulanti za patološko nosečnost ali ultrazvočni ambulanti. Nosečnice po preboleli okuţbi lahko opisujejo znake utrujenosti in bolečine v mišicah. Z UZ spremljamo rast in stanje ploda, saj obstaja tveganje za zastoj plodove rasti.20- 22 V primeru okuţbe v prvem trimesečju se svetuje natančna morfologija v terciarnem centru in kontrolni UZ rasti ploda med 32. in 36. tednom nosečnosti. Porod Okuţba nosečnice s SARS-CoV-2 je po nekaterih raziskavah povezana z večjim tveganjem za prezgodnji porod in carski rez,4,7,23 predvsem pri simptomatskih nosečnicah s hudim ali kritičnim potekom bolezni24 v primerjavi z asimptomatskimi nosečnicami. Čas poroda določamo individualno in je odvisen od stanja nosečnice in ploda, višine nosečnosti in pridruţenih obolenj. Bolezen covid-19 sama po sebi sicer ni indikacija za dokončanje nosečnosti in način poroda, vendar zahteva individualno presojo glede na potek bolezni (stanje nosečnice) in tveganja pri plodu. Pri blagem poteku bolezni covid-19 (asimptomatske in blago simptomatske nosečnice) se odločamo o prekinitvi nosečnosti glede na višino nosečnosti. Pri nosečnicah  39 tednov nosečnosti razmislimo o indukciji poroda zaradi tveganja za poslabšanje stanja nosečnice ali ploda.25 Pri nosečnicah < 39 tednov nosečnosti, ki nimajo internističnega ali porodniškega razloga za prekinitev nosečnosti, počakamo na spontan začetek poroda po koncu predvidene izolacije. V primeru internistične in/ali porodniške indikacije za prekinitev nosečnosti (npr. razpok plodovih ovojev, preeklampsija) je treba upoštevati sprejeto klinično prakso, značilno za posamezno internistično in porodniško diagnozo/stanje. 35 Pri nosečnicah s hudim ali kritičnim potekom bolezni covid-19 je treba obravnavati več vprašanj, čas poroda pa je treba prilagoditi posamezni nosečnici.26,27 Pri nosečnicah, ki prebolevajo covid-19, se v akutni fazi bolezni še ne tvorijo protitelesa, zato se pasivna imunost novorojenčka še ne uspe razviti. Hud potek bolezni lahko delimo v dve skupini: hud potek bolezni brez intubacije: v primeru hospitaliziranih nosečnic s covidom-19, ki imajo pljučnico in niso intubirane, je v primeru višine nosečnosti nad 32 tednov treba razmisliti o porodu. Prekinitev nosečnosti je smiselna pred pojavom hipoksemije pri nosečnici, kar predstavlja tveganje za plod. Pri nosečnicah, ki so noseče manj kot 32 tednov, je treba skrbno pretehtati odločitev za porod, predvsem zaradi posledic zelo prezgodnjega poroda in posledičnega vpliva na perinatalno umrljivost in obolevnost; hud potek bolezni z intubacijo: če se stanje nosečnice poslabša in je potrebna intubacija, je takšno nosečnost treba zaključiti s carskim rezom. V primeru prezgodnjega poroda se svetuje maturacijsko terapijo (antenatalna aplikacija kortikosteroidov). Porod nosečnice s covidom-19 poteka v izoliranem COVID-porodnem bloku. Porodni blok smo razdelili na sivo območje (porodnice s sumom na okuţbo s SARS-CoV-2) in rdeče območje (porodnice s potrjeno okuţbo na novi koronavirus ). Med porodom je ena izmed babic ves čas v porodni sobi s porodnico, oblečena v OVO, s porodničarjem in drugimi babicami v porodnem bloku komunicira po vnaprej določenem telefonu. Porod poteka po ustaljeni klinični praksi, porodnici merimo vitalne funkcije (telesno temperaturo, frekvenco dihanja, nasičenost krvi s kisikom, krvni tlak), plod nadzorujemo s kontinuiranim CTG, za lajšanje obporodne bolečine svetujemo epiduralno analgezijo, saj se s tako zmanjša potreba po splošni anesteziji v primeru urgentnega carskega reza. Glede na dosedanje rezultate je večina novorojenčkov, rojenih SARS-CoV-2 pozitivnim nosečnicam, v dobrem stanju ob porodu, večina jih je asimptomatskih. Nekaj novorojenčkov okuţenih mater, ki so prebolevale covid-19, je razvilo blage simptome okuţbe. Neonatalna obolevnost je bila povezana s prezgodnjim porodom in fetalnim distresom kot posledico hudega poteka bolezni covid-19 pri materi.28,29 Glede na trenutne podatke ni razlike v 36 incidenci neonatalne umrljivosti med nosečnicami, pozitivnimi na SARS-CoV-2, in nosečnicami, negativnimi na SARS-CoV-2.30 Poporodno obdobje Po porodu otročnico s covidom-19 skupaj z novorojenčkom premestimo v rdeče območje na oddelku. Mednarodne smernice svetujejo hranjenje novorojenčka z materinim mlekom. Ob uporabi zaščitne maske in upoštevanju pravil higiene rok je tveganje za prenos okuţbe z mame na novorojenčka zelo majhno, vsekakor pa ne pretehta koristi dojenja in stalnega stika otročnice in novorojenčka, zato svetujemo dojenje. Porodnica je hospitalizirana krajši čas, po porodu prejme antitrombotično profilakso in terapijo glede na klinično sliko. Novorojenčku pred odpustom odvzamemo bris nazofarinksa PCR na SARS-CoV-2. Vertikalni prenos okuţbe SARS-COV-2 O vertikalnem prenosu okuţbe govorimo, kadar pride do prenosa okuţbe z matere na plod/novorojenčka med nosečnostjo v maternici ali med porodom. Številne raziskave na velikem številu nosečnic vertikalnega prenosa niso potrdile.2 Druge raziskave pa so v posameznih primerih potrdile prisotnost imunoglobulinov M (IgM) za SARS-CoV-2 v popkovnični krvi,31,32 prisotnost SARS-CoV-2 v posteljici ob prisotnosti materine viremije in dokazani okuţbi novorojenca po porodu.33 Virus so dokazali tudi v noţnici,33 v plodovnici,34 v materinem mleku35 in brisu nazofarinksa pri novorojenčku po porodu.7 Po trenutnih podatkih je okuţba novorojenca s SARS-CoV-2 moţna, vendar redka, neodvisna od načina poroda, dojenja ali izolacije od matere po rojstvu.29 PREPREČEVANJE TROMBEMBOLIČNIH ZAPLETOV PRI NOSEČNICAH IN OTROČNICAH S COVIDOM-19 Tveganje za trombembolične zaplete je po okuţbi z virusom SARS-CoV-2 večje. Ker nosečnost in poporodno obdobje sama po sebi predstavljata dejavnik tveganja za te zaplete, lahko domnevamo, da se ob covidu-19 to tveganje še poveča, čeprav za to trenutno nimamo trdnih dokazov.36,37 Zato so bila ţe med prvim valom epidemije pri nas pripravljena 37 priporočila za preprečevanje trombemboličnih zapletov pri nosečnicah (tabela 1) in otročnicah (tabela 2) s potrjeno ali moţno okuţbo z virusom SARS-CoV-2. Priporočila sta pripravila prof. dr. Kozak in dr. Viţintin Cuderman iz KO za ţilne bolezni UKC Ljubljana v sodelovanju s KO za perinatologijo Ljubljana. Tabela 1. Priporočila za preprečevanje trombemboličnih zapletov pri nosečnicah s potrjeno ali moţno okuţbo z virusom SARS-CoV-2. Priporočila veljajo za nosečnice, ki sicer ne potrebujejo profilakse z nizkomolekularnim heparinom (NMH) v nosečnosti. Če profilakso v nosečnosti ţe prejemajo, je potreben posvet z Ambulanto za zdravljenje venskih trombembolizmov v nosečnosti KO za ţilne bolezni glede prilagoditve odmerka NMH. SARS-CoV-2 COVID-19, COVID-19 COVID-19 pozitiven status, kritično bolna blaga oblika¶ zmerna do huda brez simptomov# nosečnica oblika (zdravljenje (hospitalizacija (v enoti doma) zaradi covida-19) intenzivne terapije) NMH Ne, razen Profilaktični Profilaktični Polovični če odmerek, če odmerek terapevtski manj kot 14 vsaj en dodatni odmerki dni do PDP – dejavnik (individualna profilaksa do tveganja$ presoja) poroda trajanje 10 dni** med Med hospitalizacijo + hospitalizacijo , nato vsaj 10 10 dni po odpustu* dni po odpustu profilaktični odmerek (individualna presoja, posvet)* Ostala Dobra hidracija, Dobra priporoči hidracija, gibanje la gibanje $ BMI > 30, starost > 35 let, obseţne varice, večplodna nosečnost, slaba pomičnost, sočasne internistične bolezni in operativni posegi * nosečnica v 3. trimesečju, podaljšamo do poroda 38 ** če < 14 dni do PDP, podaljšamo do poroda #če hospitalizirana zaradi zapletov v nosečnosti in ne zaradi okuţbe, profilaksa med hospitalizacijo in še 10 dni po odpustu Tabela 2. Priporočila za preprečevanje trombemboličnih zapletov pri otročnicah s potrjeno ali moţno okuţbo z virusom SARS-CoV-2. Velja za porodnice, ki jim dokaţejo pozitivni bris na SARS-CoV-2 v zadnjih 14 dneh pred predvidenim datumom poroda, okrog poroda ali v puerperiju. Priporočila veljajo za porodnice, ki sicer v puerperiju ne potrebujejo profilakse z NMH v nosečnosti. Če je profilaksa v puerperiju potrebna iz drugih razlogov, posvet z Ambulanto za zdravljenje venskih trombembolizmov v nosečnosti KO za ţilne bolezni glede prilagoditve odmerka NMH. SARS-CoV-2 COVID-19, COVID-19 COVID-19 pozitiven status, kritično bolna (v blaga oblika zmerna do huda brez simptomov enoti intenzivne (zdravljenje oblika terapije) doma) (hospitalizacija zaradi covida-19) NMH Profilaktični Profilaktični Profilaktični Polovični odmerek odmerek odmerek terapevtski odmerki (individualna presoja) trajanje 10 dni po porodu 10 dni po med hospitalizacijo Med porodu + 6 tednov po hospitalizacijo, porodu nato profilaksa do 6. tedna po porodu Ostala Dobra hidracija, Dobra priporočila hidracija, gibanje gibanje PREPREČEVANJE OKUŢBE S SARS-CoV-2 – CEPLJENJE O cepljenju nosečnic in doječih mater z mRNA in vektorskimi cepivi proti covidom-19 je razmeroma malo podatkov, ker so bile nosečnice in otročnice izključene iz randomiziranih kliničnih raziskav tretje faze. Do sedaj dostopni podatki ne kaţejo, da bi bila ta cepiva škodljiva za nosečnice, plodove in/ali novorojence. V prihodnje je treba spremljati podatke o 39 morebitnih varnostnih signalih cepljenja proti covidu-19 v nosečnosti, vključno z analizami tveganj za trombembolične zaplete po cepljenju. POVZETEK PRIPOROČIL KO ZA PERINATOLOGIJO UKC LJUBLJANA GLEDE CEPLJENJA NOSEČNIC IN DOJEČIH MATER PROTI COVIDU-19 Cepljenje nosečnic in doječih mater proti covidu-19 je strokovno upravičeno, vendar je pred tem potreben posvet ginekologa/porodničarja z nosečnico o koristih in morebitnih tveganjih. Cepljenje je zlasti koristno pri nosečnicah z dejavniki tveganja za hujši potek bolezni covid- 19 in pri nosečnicah, ki so pri svojem delu bolj izpostavljene tveganju za okuţbo. Ţenske, ki ugotovijo, da so noseče ob ali kmalu po cepljenju, naj zaradi tega nosečnosti ne prekinjajo. Ţenskam, ki načrtujejo naravno ali medicinsko asistirano zanositev, zanositve po cepljenju ni treba odlagati. Ni dokazov o pojavu neplodnosti po cepljenju proti covidu-19. Dojenje ne predstavlja kontraindikacije za cepljenje proti covidu-19. Obstaja celo razmeroma velika moţnost zaščite novorojenca preko matere, saj protitelesa po cepljenju prehajajo preko mleka in tako omogočajo zaščitijo novorojenca. ZAKLJUČEK Epidemija covid-19 je spomladi in jeseni 2020 botrovala velikim spremembam na vseh področjih ţivljenja. Ustanove, kot so porodnišnice, ki obsega dela niso mogle zmanjšati, so se morale na nove okoliščine dela prilagoditi tako rekoč čez noč. Na Kliničnem oddelku za perinatolgijo UKC Ljubljana so bila oblikovana Priporočila za strokovno obravnavo nosečnic in novorojenčkov s covidom-19, na podlagi katerih je potekala reorganizacijo dela v porodnišnici Ljubljana in obravnava nosečnice s covidom-19. Uvedli smo prilagojen režim obravnave okuženih nosečnic, porodnic ter novorojenčkov. 40 LITERATURA 1. Lovato A, de Filippis C, Marioni G. Upper airway symptoms in coronavirus disease 2019 (COVID-19). Am J Otolaryngology. 2020; 41 (3): 102474. doi: 10.1016/j.amjoto.2020.102474 PMID: 32278470. 2. Royal College of Obstetricians & Gynaecologists. Coronavirus (COVID-19) Infection in pregnancy.(cited 2020 May 20). Available from: https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/2020-03-21- covid19-pregnancy-2118.pdf. 3. Zambrano LD, Ellington S, Strid P, et.al. Update: Characteristics of Symptomatic Women of Reproductive Age with Laboratory-Confirmed SARS-CoV-2 Infection by Pregnancy Status - United States, January 22- October 3, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020; 69 (44): 1641–7. doi: 10.15585/mmwr.mm6944e3. PMID: 33151921; PMCID: PMC7643892. 4. Allotey J, Stallings E, Bonet M, et al. Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: living systematic review and meta-analysis. BMJ 2020; 370: m3320. doi: 10.1136/bmj.m3320 PMCID: PMC7459193. 5. WAPM (World Association of Perinatal Medicine) Working Group on COVID-19. Maternal and perinatal outcomes of pregnant women with SARS-CoV-2 infection. Ultrasound Obstet Gynecol. 2021; 57 (2): 232– 41. 6. Ellington S, Strid P, Tong VT, et al. Characteristics of Women of Reproductive Age with Laboratory-Confirmed SARS-CoV-2 Infection by Pregnancy Status - United States, January 22-June 7, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Jun 26;69(25):769-775. doi: 10.15585/mmwr.mm6925a1. PMID: 32584795; PMCID: PMC7316319. 7. Knight M, Bunch K, Vousden N, et. Al. UK Obstetric Surveillance System SARS-CoV-2 Infection in Pregnancy Collaborative Group. Characteristics and outcomes of pregnant women admitted to hospital with confirmed SARS-CoV-2 infection in UK: national population based cohort study. BMJ. 2020 Jun 8;369:m2107. doi: 10.1136/bmj.m2107. PMID: 32513659; PMCID: PMC7277610. 8. Badr DA, Mattern J, Carlin A, et al. Are clinical outcomes worse for pregnant women at >/=20 weeks’ gestation infected with coronavirus disease 2019? A multicenter case-control study with propensity score matching. Am J Obstet Gynecol. 2020 Nov; 223(5): 764–768. 9. Merzon E, Tworowski D, Gorohovski A, et al. Low plasma 25(OH) vitamin D level is associated with increased risk of COVID-19 infection: an Israeli population-based study. FEBS J. 2020 Sep;287(17):3693-3702. 10. Dancer RC, Parekh D, Lax S, et al. Vitamin D deficiency conributes directly to the acute respiratory distress syndrome (ARDS). Thorax. 2015;70:617–24. 11. Parlak E, Erturk A, Cag E, et al. The effect of inflammatory cytokines and the level of vitamin D on prognosis in Crimean-Congo hemorrhagic fever. Int J Clin Exp Med. 2015;8:18302–10. 12. Bergman P, Lindh AU, Björkhem-Bergman L, et. al. Vitamin D and Respiratory Tract Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS One. 2013 Jun 19;8(6):e65835. doi: 10.1371/journal.pone.0065835. PMID: 23840373; PMCID: PMC3686844. 13. Hribar M, Hristov H, Gregorič M, et. al. Nutrihealth Study: Seasonal Variation in Vitamin D Status Among the Slovenian Adult and Elderly Population. Nutrients. 2020 Jun 19;12(6):1838. doi: 10.3390/nu12061838. PMID: 32575612; PMCID: PMC7353282. 14. Woodworth KR, Olsen EO, Neelam V,et.al.. Birth and Infant Outcomes Following Laboratory-Confirmed SARS-CoV-2 Infection in Pregnancy - SET-NET, 16 Jurisdictions, March 29-October 14, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Nov 6;69(44):1635-1640. doi: 10.15585/mmwr.mm6944e2. PMID: 33151917; PMCID: PMC7643898. 15. Stowe J, Smith H, Thurland K, et al. Stillbirths During the COVID-19 Pandemic in England, April-June 2020. JAMA. 2021 Jan 5;325(1):86-87. doi: 10.1001/jama.2020.21369. PMID: 33284314; PMCID: PMC7786243. 16. Di Mascio D, Sen C, Saccone G, Galindo A, Grünebaum A, Yoshimatsu J et al. Risk factors associated with adverse fetal outcomes in pregnancies affected by Coronavirus disease 2019 (COVID-19): a secondary analysis of the WAPM study on COVID-19. J Perinat Med. 2020 Nov 26;48(9):950-958. 17. Mesarič VA, Košir Pogačnik R, Kavšek G, et. al. Reorganizacija dela v Porodnišnici Ljubljana v času izrednih razmer zaradi pandemije virusa SARS-CoV-2. Zdrav Vestn. 2020;89(11–12):671–9. 41 18. Vindegaard N, Benros ME. COVID-19 pandemic and mental health consequences: Systematic review of the current evidence. Brain Behav Immun. 2020 Oct;89:531-542. doi: 10.1016/j.bbi.2020.05.048. Epub 2020 May 30. PMID: 32485289; PMCID: PMC7260522. 19. Vora M, Malathesh BC, Das S, Chatterjee SS. COVID-19 and domestic violence against women. Asian J Psychiatr. 2020 Oct;53:102227. doi: 10.1016/j.ajp.2020.102227. Epub 2020 Jun 15. PMID: 32574942; PMCID: PMC7295494. 20. Shanes ED, Mithal LB, Otero S,et.al. Placental Pathology in COVID-19. Am J Clin Pathol. 2020 Jun 8;154(1):23-32. doi: 10.1093/ajcp/aqaa089. PMID: 32441303; PMCID: PMC7279066. 21. Smithgall MC, Liu-Jarin X, Hamele-Bena D, et. al. Third-trimester placentas of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-positive women: histomorphology, including viral immunohistochemistry and in-situ hybridization. Histopathology. 2020 Dec;77(6):994-999. doi: 10.1111/his.14215. Epub 2020 Sep 26. PMID: 32692408; PMCID: PMC7405484. 22. Sharps MC, Hayes DJL, Lee S, et. Al. A structured review of placental morphology and histopathological lesions associated with SARS-CoV-2 infection. Placenta. 2020 Nov;101:13-29. doi: 10.1016/j.placenta.2020.08.018. Epub 2020 Aug 23. PMID: 32911234; PMCID: PMC7443324. 23. Rasmussen SA, Lyerly AD, Jamieson DJ. Delaying Pregnancy during a Public Health Crisis - Examining Public Health Recommendations for Covid-19 and Beyond. N Engl J Med. 2020 Nov 26;383(22):2097- 2099. doi: 10.1056/NEJMp2027940. Epub 2020 Sep 30. PMID: 32997931. 24. Metz TD, Clifton RG, Hughes BL, et. al. Disease Severity and Perinatal Outcomes of Pregnant Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Obstet Gynecol. 2021 Feb 8. doi: 10.1097/AOG.0000000000004339. Epub ahead of print. PMID: 33560778. 25. Society for Maternal-Fetal Medicine. Management Considerations for Pregnant Patients With COVID-19. (Accessed on October 27, 2020). Available at: https://s3.amazonaws.com/cdn.smfm.org/media/2401/SMFM_COVID_Management_of_COVID_pos_preg _patients_6-16-20._PDF.pdf. 26. Donders F, Lonnée-Hoffmann R, Tsiakalos A, Mendling W, Martinez de Oliveira J, Judlin P, Xue F, Donders GGG, Isidog Covid-Guideline Workgroup. ISIDOG Recommendations Concerning COVID-19 and Pregnancy. Diagnostics (Basel). 2020 Apr 22;10(4):243. doi: 10.3390/diagnostics10040243. PMID: 32338645; PMCID: PMC7235990. 27. Chen D, Yang H, Cao Y, et. al. Expert consensus for managing pregnant women and neonates born to mothers with suspected or confirmed novel coronavirus (COVID-19) infection. Int J Gynaecol Obstet. 2020 May;149(2):130-136. doi: 10.1002/ijgo.13146. Epub 2020 Apr 1. Erratum in: Int J Gynaecol Obstet. 2020 Jul;150(1):136. PMID: 32196655. 28. Yanes-Lane M, Winters N, Fregonese F, et. al. Proportion of asymptomatic infection among COVID-19 positive persons and their transmission potential: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2020 Nov 3;15(11):e0241536. doi: 10.1371/journal.pone.0241536. PMID: 33141862; PMCID: PMC7608887. 29. Walker KF, O'Donoghue K, Grace N, et. al. Maternal transmission of SARS-COV-2 to the neonate, and possible routes for such transmission: a systematic review and critical analysis. BJOG. 2020 Oct;127(11):1324-1336. doi: 10.1111/1471-0528.16362. Epub 2020 Jul 22. PMID: 32531146; PMCID: PMC7323034. 30. Huntley BJF, Mulder IA, Di Mascio D, et. al. Adverse Pregnancy Outcomes Among Individuals With and Without Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2): A Systematic Review and Meta-analysis. Obstet Gynecol. 2021 Mar 10. doi: 10.1097/AOG.0000000000004320. Epub ahead of print. PMID: 33706357. 31. Zeng H, Xu C, Fan J, et. al. Antibodies in Infants Born to Mothers With COVID-19 Pneumonia. JAMA. 2020 May 12;323(18):1848-1849. doi: 10.1001/jama.2020.4861. PMID: 32215589; PMCID: PMC7099444. 32. Dong L, Tian J, He S, et al. Possible Vertical Transmission of SARS-CoV-2 From an Infected Mother to Her Newborn. JAMA. 2020 May 12;323(18):1846-1848. 33. Vivanti AJ, Vauloup-Fellous C, Prevot S, et. al. Transplacental transmission of SARS-CoV-2 infection. Nat Commun. 2020 Jul 14;11(1):3572. doi: 10.1038/s41467-020-17436-6. PMID: 32665677; PMCID: PMC7360599. 42 34. Kirtsman M, Diambomba Y, Poutanen SM, et al. Probable congenital SARS-CoV-2 infection in a neonate born to a woman with active SARS-CoV-2 infection. CMAJ. 2020 Jun 15;192(24):E647-E650. doi: 10.1503/cmaj.200821. Epub 2020 May 14. PMID: 32409520; PMCID: PMC7828840. 35. Chambers C, Krogstad P, Bertrand K. et al Evaluation for SARS-CoV-2 in Breast Milk From 18 Infected Women JAMA. 2020;324(13):1347-1348. 36. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium, 2015. (cited 2020 May 20). Available from: https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg-37a.pdf. 37. Bikdeli M, Madhavan, M, Jimenez D et al. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-up. Journal of the American College of Cardiology April 17, 2020, 27284; DOI: 10.1016/j.jacc.2020.04.031. 43 COVID-19 IN VENSKI ZAPLETI – IZKUŠNJE IZ KIRURŠKEGA CENTRA AVELANA Eva Rauh, Andrej Šikovec Kirurški center Avelana Otočec POVZETEK Okuţba s covidom-19 je povezana z motnjami koagulacije s hiperkoagulabilnim stanjem, ki se kaţe v obliki venskih in arterijskih trombotskih dogodkov, v napredovalih fazah tudi kot diseminirana intravaskularna koagulacija. V laboratorijskih vrednostih izstopajo zlasti povišane vrednosti D-dimera, pri resneje obolelih tudi trombocitopenija in podaljšan protrombinski čas. Te spremembe so premosorazmerne z resnostjo okuţbe, uporabne pa so tudi za napoved prognoze bolezni. Trombotske dogodke pri covidu-19 povzročajo različni procesi, ki jih sproţi neposreden vstop virusa v endotelijske celice in njihova poškodba, kot tudi endotelijska aktivacija prek citokinske nevihte ob okuţbi. Omenjeni mehanizmi povečujejo incidenco tromboflebitisov in globoke venske tromboze. V Kirurškem centru Avelana smo opazili, da se je v letu epidemije povečala incidenca venskih trombotskih dogodkov v primerjavi z letom pred epidemijo. Naši podatki kaţejo, da so tudi domnevno asimptomatski bolniki in tisti, ki prebolevajo laţjo obliko okuţbe v domačem okolju, ogroţeni za nastanek trombotskih ţilnih zapletov. Ključne besede: koagulopatija, covid-19, tromboflebitis, globoka venska tromboza ZNAČILNOSTI KOAGULOPATIJE PRI BOLNIKIH, OKUŢENIH S SARS-CoV-2 Med drugim je covid-19 vzbudil pozornost tudi v povezavi s pogostimi trombemboličnimi zapleti okuţenih bolnikov. Znano je, da okuţba s SARS-CoV-2 povzroča motnje koagulacije s hiperkoagulabilnim stanjem, pogostejše so na primer venske in mikrovaskularne tromboze, v napredovalih primerih tudi diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK). Hiperaktivacija koagulacije in z njo povezana stanja zapletajo osnovno okuţbo s SARS-CoV-2.1 V primerjavi z nekaterimi sorodnimi RNA-virusi, kot so filovirus, arenavirus in flavivirus, ki povzročajo 44 virusne hemoragične mrzlice, so pri bolnikih s covidom-19 hemoragični zapleti mnogo redkejši od trombotskih dogodkov.2 Klinične in laboratorijske značilnosti koagulopatije pri covidu-19 imajo podobnosti z nekaterimi drugimi poznanimi koagulacijskimi motnjami. To sta na primer DIK in trombotična mikroangiopatija. Vendarle pa je v nekaterih pogledih koagulopatija pri covidu- 19 edinstvena in se od drugih motenj koagulacije tudi razlikuje. Pri okuţbi s SARS-CoV-2 je v ospredju zlasti večja pojavnost venskih trombembolij in arterijskih tromboz.3 Pribliţno 20– 50 % hospitaliziranih bolnikov s covidom-19 ima patološke spremembe v koagulacijskih testih.4 Izstopajo zlasti povišane vrednosti D-dimera. Izmerjene vrednosti pri okuţenih so v povprečju višje od petkratnika zgornje normalne vrednosti. Študije mnoţično poročajo o premosorazmerni povezavi med vrednostjo D-dimera in resnostjo bolezni, zato se veliko govori tudi o njegovi uporabnosti za napoved prognoze bolezni. Ugotavlja se, da so vrednosti D-dimera višje pri tistih hospitaliziranih bolnikih, ki okuţbe niso preţiveli. Spremembe v protrombinskem času (PČ) in številu trombocitov so sprva minimalne. V napredovalih stadijih bolezni pa je moţno zaznati tudi trombocitopenijo, medtem ko PČ ostaja sorazmerno nespremenjen oziroma le minimalno podaljšan. Zaradi tega večina okuţenih ne doseţe kriterijev za DIK ali pa jih doseţejo šele v zelo napredovalih stadijih bolezni.3 Študije dokazujejo, da je okrog 70 % hospitaliziranih umrlih bolnikov izpolnilo kriterij DIK in le 0,6 % preţivelih hospitaliziranih.5 Retrospektivna kohortna opazovalna študija 380 bolnikov iz Wuhana prav tako poroča o sorazmerni povezanosti med patološkimi laboratorijskimi vrednostmi motenj hemostaze in resnostjo okuţbe. Trombocitopenija, podaljšan PČ in povišan D-dimer so bili medsebojno neodvisno povezani s teţjim potekom bolezni in povišano smrtnostjo. Avtorji so mnenja, da bi si z meritvami teh parametrov lahko pomagali pri ugotavljanju resnosti in napovedi prognoze bolezni, smrtnosti in umrljivosti.6 Patofiziologija s covidom-19 povezane koagulopatije je kompleksna in multifaktorska ter se še vedno raziskuje. Trombotski dogodki pri covidu-19 so povzročeni tako z neposredno virusno poškodbo endotelija kot tudi posredno prek aktivacije endotelija s citokini, ki se sproščajo ob vztrajajoči virusni okuţbi. Virus SARS-CoV-2 vstopa v celico z vezavo na receptor angiotenzinsko konvertazo-2 (ACE- 2), ki je membranski protein z encimsko aktivnostjo. Ta mehanizem je specifičen za 45 koronaviruse. Angiotenzinska konvertaza-2 je v večji meri izraţena v alveolarnih celicah pljuč in ţilnih endotelnih celicah, tudi v kardiomiocitih in drugih telesnih celicah. Fiziološko sodeluje pri vzdrţevanju normalnega delovanja in ohranjanju fizioloških lastnosti ţilnega endotela. Ko SARS-CoV-2 prek ACE-2 vstopi v celico, povzroči njeno okvaro.3,4 Poškodba endotelnih celic vodi v izraţanje subendotelijskega tkivnega faktorja in aktivacijo koagulacijske kaskade. V cirkulacijo se sprošča tudi von Willebrandov faktor (vWf), shranjen v Weibel-Paladejevih telescih endotelija. Vrednosti vWf so pri bolnikih s covid-19 izjemno povišane. Opisani procesi povzročajo mikrocirkulatorno disfunkcijo, koagulopatijo in trombotske dogodke. To poslabša oksigenacijo tkiv, lokalna hipoksija tkiva pa sklene pozitivno tromboinflamatorno zanko.3,4,7 Vstop virusa v endotelijske celice povzroča tudi masivno sproščanje tkivnega aktivatorja plazminogena (tPA) in s tem fibrinolizo, kar pojasnjuje visoke vrednosti D-dimera pri okuţenih. Ob naraščanju resnosti okuţbe prevlada prokoagulacija s povišanjem vrednosti inhibitorjev aktivatorja plazminogena-1 (PAI-1), ki zavre fibrinolizo, tvorba fibrinske mreţe pa je pospešena.3 Po vstopu virusa v celico prek ACE-2 se zmanjša tudi samo izraţanje tega encima na celični površini. Posledično narastejo vrednosti angiotenzina II, ki ga ACE-2 fiziološko sicer razgrajuje. To dodatno vodi v vazokonstrikcijo, zmanjšan lokalni pretok krvi, proinflamatorno stanje ter oksidativni stres. Poleg neposredne virusne okvare endotelija okuţba s covidom-19 povzroča tudi citokinsko nevihto, ki vključuje izrazito povečane vrednosti številnih proinflamatornih citokinov in kemokinov (feritina, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, TNF-α).6 Citokini povzročajo nenehno endotelno aktivacijo, ki prek različnih mehanizmov (sekrecija vWf iz Weibel-Paladejevih telesc, izraţanje tkivnega faktorja, modulacija lokalnih procesov hemostaze …) povzroča ţilno vnetje, povečano ţilno prepustnost in protrombotsko stanje.8 Sistemski vnetni odziv, hipoksija in spremembe v laboratorijskih testih koagulacije povečujejo incidenco venskih zapletov, kot so tromboflebitis, globoka venska tromboza (GVT) in pljučna embolija (PE). K njihovi pojavnosti pripomore tudi imobilizacija hospitaliziranih bolnikov, zlasti tistih v intenzivni enoti (IE).4 V hamburški študiji so maja 2020 avtopsije umrlih bolnikov, ki so bili okuţeni s covidom-19, razkrile na novo odkrito GVT pri 58 % preiskovancev. Pri kar 33 % je bila prisotna PE kot neposreden vzrok smrti.9 Študije hospitaliziranih bolnikov, ki niso bili zdravljeni v IE, so dokazale prisotnost GVT in PE tudi pri bolnikih na ustrezni tromboprofilaksi. V eni izmed francoskih kohortnih študij so bolnikom ob odpustu (ali prej v primeru ustreznega suma) z ustrezno slikovno diagnostiko kljub ustrezni tromboprofilaksi v 22,5 % odkrili GVT in v 10 % PE.10 46 Slika 1 . Nastanek tromba pri covidu-19. V fizioloških pogojih ACE-2 pretvarja angiotenzin II v angiotenzin 1–7. Ta spodbuja endotelne celice k tvorbi dušikovega oksida (NO), ki je pomemben vazodilatator in zaviralec agregacije trombocitov. Pri okuţbi s covidom-19 se izraţanje ACE-2 zmanjša. Posledično narastejo vrednosti angiotenzina II, kar vodi v vazokonstrikcijo in lokalno zmanjšan pretok krvi. V cirkulacijo se ob poškodbi endotelnih celic iz Weibel-Paladejevih telesc sprošča vWf, ki spodbuja nastanek tromba. Poškodba endotelnih celic in citokinska nevihta povečata izraţanje tkivnega faktorja in aktivacijo koagulacijske kaskade.3 IZKUŠNJE IZ KIRURŠKEGA CENTRA AVELANA V Kirurškem centru Avelana večji obseg dela posvečamo diagnostiki in zdravljenju venskih obolenj. Naše delo je usmerjeno zlasti v odkrivanje in zdravljenje kronične venske bolezni (KVB) in kronične venske insuficience (KVI) spodnjih okončin. Letno opravimo okrog 3000 ambulantnih ultrazvočnih pregledov ven spodnjih udov. Večina bolnikov ne prihaja zaradi akutnih obolenj, srečujemo pa se tudi z bolniki z akutno in kronično vensko trombozo povrhnjih (tromboflebitis) in globokih (GVT) ven spodnjih okončin. Retrospektivno smo analizirali in primerjali pojavnost venskih tromboz (tromboflebitis in GVT), ki smo jih obravnavali v obdobju enega leta pred epidemijo covida-19 (1. 3. 2019–1. 3. 2020) in v obdobju razglašene epidemije covida-19 (2. 3. 2020–2. 3. 2021). V obeh letih se skupno število ambulantno pregledanih bolnikov ni bistveno razlikovalo. V času epidemije 47 smo beleţili občutno povišano število bolnikov z novo nastalimi venskimi zapleti. V letu pred epidemijo smo obravnavali 4 bolnike z na novo odkritim tromboflebitisom debelnih ven ali povrhnjih varic in 2 bolnika z akutno GVT proksimalno od nivoja kolenske vene ( vena poplitea). Povprečna starost bolnikov je bila ob pregledu 62,5 ± 9,5 leta. V času epidemije pa je skupno število obravnavanih bolnikov z venskimi trombozami naraslo, in sicer smo v tem letu obravnavali 14 bolnikov z aktivnim tromboflebitisom in 6 bolnikov z GVT. Povprečna starost teh bolnikov je bila 58,8 ± 7,7 leta. Od tega je pri petih bolnikih (3 s tromboflebitisom in 2 s proksimalno GVT) do zapleta prišlo v času potrjene okuţbe s covido-19 ali najkasneje v štirih tednih po preboleli okuţbi, zato smo pojav pripisali zapletu covida-19. Dva bolnika sta bila zaradi covida-19 hospitalizirana na IE in pri obeh je do venskega zapleta prišlo v času njune hospitalizacije. Venske zaplete smo zdravili v skladu z uveljavljenimi smernicami antikoagulantne terapije.11 Podatki o povečani incidenci so zgovorni, vendar statistične značilnosti ne moremo dokazati, ker nimamo podatkov za več zaporednih let in variabilnosti incidence. Glede na to, da naj bi bilo kar 40–45 % okuţb s SARS-Cov-2 asimptomatskih, sklepamo, da je bilo še več pri nas obravnavanih venskih zapletov povezanih ravno s covidom-19.12 Kliničnega suma na PE (še) nismo beleţili. Obstaja moţnost, da je bila prisotna subklinična PE, ki pa je zaradi odsotnosti simptomatike nismo odkrivali. RAZPRAVA Večina študij trombemboličnih zapletov covida-19 je bila opravljena pri hospitaliziranih bolnikih.13 Naši podatki iz obdobja epidemije se nanašajo na dve skupini bolnikov: manjša skupina (2 bolnika) sta prebolevala covid-19 v bolnišnici, trombotski zaplet je bil ţe tam ugotovljen in zdravljen. Pri treh bolnikih, ki so bili potrjeno SARS-CoV-2 pozitivni, pa je bil trombotski zaplet odkrit pri nas, saj so okuţbo covida-19 prebolevali doma. Pri 15 bolnikih infekcija s SARS-CoV-2 ni bila potrjena. Samo na podlagi naših podatkov bi teţko zanesljivo trdili, da je povečana incidenca trombotskih zapletov v času epidemije povezana z motnjo koagulabilnosti ob simptomatski ali asimptomatski okuţbi s covidom-19. Z ozirom na v literaturi navedene mehanizme hiperkoagulabilnosti meniva, da povečano število trombotskih dogodkov v času epidemije ni naključno.14 Naši (sicer maloštevilni) podatki kaţejo, da so tudi domnevno asimptomatski bolniki in tisti, ki prebolevajo laţjo obliko okuţbe doma, zaradi omenjenih mehanizmov hiperkoagulabilnosti ogroţeni za nastanek trombotskih ţilnih zapletov. Pojavnost le-teh se 48 zaradi covida-19 povečuje, kar bi moralo v obzir vzeti tudi zdravstveno osebje, ki v stik z bolniki prihaja tako ali drugače prek ambulantnih pregledov. LITERATURA 1. Biswas I, Khan GA. Coagulation Disorders in COVID-19: Role of Toll-like Receptors. J Inflamm Res. 2020; 13: 823–8. 2. Iba T, Levy JH, Levi M, Thachil J. Coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020; 18 (9): 2103–9. 3. Iba T, Levy JH, Connors JM, Warkentin TE, Thachil J, Levi M. The unique characteristics of COVID-19 coagulopathy. Crit Care. 2020; 24: 360. 4. Gómez-Mesa JE, Galindo-Coral S, Montes MC, Muñoz Martin AJ. Thrombosis and Coagulopathy in COVID-19. Curr Probl Cardiol. 2021; 46 (3): 100742. 5. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020; 18 (4): 844–7. 6. Kander T. Coagulation disorder in COVID-19. Lancet Haematol. 2020; 7 (9): e630-e632. 7. Wool GD, Miller JL. The Impact of COVID-19 Disease on Platelets and Coagulation. Pathobiology. 2021; 88 (1): 15–27. 8. Jin Y, Ji W, Yang H, Chen S, Zhang W, Duan G. Endothelial activation and dysfunction in COVID-19: from basic mechanisms to potential therapeutic approaches. Signal Transduct Target Ther. 2020; 5 (1): 293. 9. Wichmann D, Sperhake JP, Lütgehetmann M, Steurer S, Edler C, Heinemann A, et al. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19: A Prospective Cohort Study. Ann Intern Med. 2020; 173 (4): 268–77. 10. Artifoni M, Danic G, Gautier G, Gicquel P, Boutoille D, Raffi F, et al. Systematic assessment of venous thromboembolism in COVID-19 patients receiving thromboprophylaxis: incidence and role of D-dimer as predictive factors. J Thromb Thrombolysis. 2020; 50 (1): 211–6. 11. Kozak M, Štalc M, Jeţovnik M, Šabovič M, Mavri A, Ţuran I, et al. Slovenska priporočila za odkrivanje in zdravljenje venske tromboze. Zdrav Vestn. 2016; 85: 443–57. 12. Oran DP, Topol EJ. Prevalence of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection: A Narrative Review. Ann Intern Med. 2020; 173 (5): 362–7. 13. Mesas AE, Cavero-Redondo I, Álvarez-Bueno C, Sarriá Cabrera MA, Maffei de Andrade S, Sequí- Dominguez I, et al. Predictors of in-hospital COVID-19 mortality: A comprehensive systematic review and meta-analysis exploring differences by age, sex and health conditions. PLoS One. 2020; 15 (11): e0241742. 14. Carli G, Nichele I, Ruggeri M, Barra S, Tosetto A. Deep vein thrombosis (DVT) occurring shortly after the second dose of mRNA SARS-CoV-2 vaccine. Intern Emerg Med. 2021; 1–2. 49 ARTERIJE IN COVID-19 Barbara Krevel Klinični oddelek za žilne bolezni, Univerzitetni klinični center Ljubljana POVZETEK Koronavirus 2 hudega akutnega respiratornega sindroma (SARS-CoV-2) ne prizadene le dihalnega sistema, temveč lahko vključuje prizadetost številnih organskih sistemov. Še posebno pri bolnikih s teţjim potekom okuţbe pogosto opaţamo trombotične zaplete, ki so v arterijskem sistemu bistveno redkejši kot v venskem. Trombotični zapleti so posledica kompleksnih mehanizmov, ki vodijo v razvoj hiperkoagulabilnega stanja; pojavljajo se lahko tako pri bolnikih z ţe znano ţilno boleznijo oz. dejavniki tveganja za srčno-ţilna obolenja kot tudi pri posameznikih brez predhodnih obolenj. Prizadenejo lahko enega ali več arterijskih povirij ter pomembno vplivajo na potek bolezni in tudi preţivetje prizadetih bolnikov. Ključne besede: SARS-CoV-2, arterije, koagulopatija, endotelijska disfunkcija, trombembolični zapleti UVOD Koronavirus 2 hudega akutnega respiratornega sindroma (angl. severe acute respiratory distress syndrome coronavirus 2), ki povzroča koronavirusno bolezen 19 (covid-19), je sprva veljal za respiratorni virus, ki prednostno prizadene dihalni sistem. Kmalu pa se je pokazalo, da SARS-CoV-2 povzroča izredno heterogeno klinično sliko, ki lahko vključuje prizadetost srčno-ţilnega sistema, gastrointestinalnega trakta in jeter, centralnega in perifernega ţivčevja, ledvic, koţe, endokrinega sistema in oči.1 Številni avtorji so ţe v prvih mesecih pandemije začeli opozarjati na pogostost trombemboličnih zapletov (predvsem venskih, redkeje arterijskih zapor) pri bolnikih s covidom-19. Tovrstne zaplete, ki so povezani s pomembno večjo umrljivostjo, so beleţili pri skoraj tretjini bolnikov, zdravljenih v enotah intenzivne terapije, in to kljub kljub ustreznemu tromboprofilaktičnemu zdravljenju .2 Razvoj koagulopatije kot posledica okuţbe s SARS-CoV-2, ki vodi v razvoj trombotičnih zapletov tako na nivoju mikrocirkulacije (trombotična mikroangiopatija je pomemben mehanizem okvare pljuč v sklopu covida-19) kot tudi večjih ţil, je zelo kompleksen. Okuţba 50 sproţi akutni vnetni odgovor, ki je lahko izjemno buren in vodi v spodbujanje sistema koagulacije prek aktivacije endotelnih celic, trombocitov in levkocitov ter izraţanja tkivnega faktorja.3 SARS-CoV-2 v celice vstopa z vezavo na angiotenzin konvertirajoči encim 2 (angl. angiotensin converting enzyme 2 - ACE2), membransko beljakovino, najizraziteje izraţeno v alveolnih epitelnih celicah pljuč in enterocitih tankega črevesa, pa tudi srčnih miocitih in ţilnih endotelnih celicah.4,5 Po zlitju virusne in celične membrane v gostiteljski celici pride do razmnoţevanja virusne mRNA in tvorbe virusnih proteinov, ki omogočajo tvorbo virusnih delcev oz. virionov. Ti se nato izločijo iz gostiteljske celice in okuţijo nove celice.6 ACE2 je ključna komponenta renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAS); izpad njegove aktivnosti vodi v kopičenje angiotenzina II in zmanjšanje koncentracije angiotenzina1-7 ter posledično spodbujanje lokalne vazokonstrikcije in zmanjšanje tvorbe dušikovega oksida, povečanje trombogenosti in razvoja endotelijske disfunkcije.3,6 Dodatno k disfunkciji endotelija doprinese tudi neposredna okvara endotelnih celic, saj virusna replikacija vodi v apoptozo gostiteljske celice. Pomen prisotnosti antikardiolipinskih protiteles in znakov aktivacije komplementa pri nekaterih bolnikih s trombotičnimi zapleti v sklopu covida-19 za zdaj še ni opredeljen. Raziskave kaţejo, da so bolniki s prisotnimi dejavniki tveganja za srčno-ţilne bolezni, kot so arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen in debelost (stanja, povezana z endotelno disfunkcijo), pa tudi bolniki z ţe izraţeno srčno-ţilno boleznijo, bolj ogroţeni za teţak potek covida-19, kar še dodatno poudarja pomen disfunkcije ţilnega endotelija v poteku okuţbe s SARS-CoV-2.7 COVID-19 IN AKUTNE ZAPORE PERIFERNIH ARTERIJ Točna incidenca akutnih zapor perifernih arterij s posledično klinično sliko akutne ishemije okončine pri bolnikih s covidom-19 ni znana; glede na dostopne podatke jih beleţimo pri < 1 % bolnikov.8,9 Pojavljajo se tako pri bolnikih s prisotnimi dejavniki tveganja za srčno-ţilne bolezni oz. znano periferno arterijsko boleznijo (PAB) kot tudi pri mlajših bolnikih brez znane PAB ali dejavnikov tveganja ter celo pri bolnikih z ustreznim tromboprofilaktičnim zdravljenjem.9,10 Pri nekaterih bolnikih opaţamo sočasno pojavljanje zapor različnih telesnih arterij.10 V laboratorijskih izvidih običajno beleţimo višjo raven D-dimera in sistemskih kazalnikov vnetja.9,10 Slikovna diagnostika preteţno pokaţe sliko in situ tromboze, pri prizadetosti večjih arterij pa neredko ugotovimo tudi lokalno zadebeljeno arterijsko steno na 51 mestu zapore, kar kaţe na pomen vnetnega dogajanja.11 Zdravljenje akutnih tromboz perifernih arterij je lahko kirurško ali znotrajţilno; glede na to, da k pojavljanju zapor pomembno doprinese hiperkoagulabilno stanje, do razrešitve zapore pride v poštev tudi prehodno antikoagulacijsko zdravljenje. COVID-19 IN AKUTNI KORONARNI DOGODKI Po podatkih iz literature pri 8–28 % bolnikov s covidom-19 ţe zgodaj v poteku bolezni beleţimo povišano raven troponina, ki je odraz okvare srčne mišice.12 Ti bolniki imajo do 5- krat večje tveganje za teţak potek bolezni s potrebo po mehanski ventilaciji, večje tveganje za pojav ventrikularnih motenj srčnega ritma ter tudi večjo umrljivost.12 Povišana vrednost troponina je lahko posledica okvare miokarda in miokarditisa ali pa odraz akutne ishemije miokarda. Ta se pojavlja pri 7–17 % hospitaliziranih bolnikov s covidom-19 in preko 20 % bolnikov, zdravljenih v enotah intenzivne terapije.10,13 Tveganje za akutni koronarni dogodek je v prvih dneh okuţbe veliko zaradi sistemskega vnetnega odziva, ki lahko vodi v rupturo aterosklerotičnega plaka.10,13 V sklopu okuţbe s covidom-19 je moţna tudi ishemična okvara miokarda brez predhodne rupture plaka oz. obstruktivne koronarne bolezni, in sicer kot posledica citokinskega viharja, hipoksične okvare, koronarnega spazma in endotelijske oz. ţilne okvare.10 Klinična slika je včasih neznačilna; namesto prsne bolečine je lahko v ospredju predvsem dispneja oz. dihalna stiska. Pri bolnikih z miokardnim infarktom z dvigom ST- veznice (STEMI) se kot prednostna metoda zdravljenja priporoča skozikoţni poseg.14,15 Pri bolnikih z neznačilno klinično sliko in brez značilnih sprememb v EKG ter s sumom na covid-19 je pred invazivno diagnostiko priporočljivo opraviti dodatne preiskave, npr. ehokardiogram in spremljanje EKG, saj morda pri nekaterih zadošča konservativno zdravljenje, ki je enako kot pri bolnikih brez okuţbe s SARS-CoV-2.14,15 Pri hemodinamsko nestabilnih bolnikih ukrepamo tako kot pri bolnikih s STEMI.14,15 COVID-19 IN AKUTNI MOŢGANSKO-ŢILNI DOGODKI Pojavnost akutnega ishemičnega moţgansko-ţilnega dogodka pri bolnikih s covidom-19 ocenjujejo na 0,9–2,7 %.16 Gre za resen nevrološki zaplet, ki je lahko – podobno kot zapore v drugih arterijskih povirjih – prvi znak okuţbe s SARS-CoV-2.10 Pogosteje ga sicer opaţamo po pojavu značilnih znakov okuţbe s covidom-19, glede na podatke iz literature 10 + 8 dni po pojavu simptomov.16 Akutne ishemične moţganske kapi se večinoma pojavljajo pri starejših 52 bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za srčno-ţilne bolezni ali ţe izraţeno ţilno boleznijo ter s številnimi soobolenji, kot so npr. pljučna, jetrna ali ledvična bolezen, rakava obolenja, itd.10 Opisane pa so tudi pri mlajših bolnikih s covidom-19 ter pri bolnikih brez znanih dejavnikov tveganja za srčno-ţilne bolezni oz. brez znanih soobolenj.17,18 Glede na izsledke slikovnih preiskav gre v večini primerov za prizadetost večjih moţganskih ţil s posledično vsaj zmerno do hudo izraţeno klinično sliko; neredko (pri okoli 15 % prizadetih bolnikov) gre za sočasno prizadetost večjih arterij v različnih povirjih.16 Pri zdravljenju so se avtorji večinoma odločali za akutno rekanalizacijsko zdravljenje (intravensko trombolizo ali znotrajţilno trombebektomijo) ter protitrombotično zdravljenje (antiagregacijsko ali antikoagulacijsko zdravljenje). Akutni moţgansko-ţilni dogodki pri bolnikih s covidom-19 so povezani z zelo veliko umrljivostjo (skoraj 40%) in tudi pomembno večjim tveganjem za hemoragične zaplete v smislu hemoragične transformacije.16 COVID-19 IN PRIZADETOST DRUGIH ARTERIJ Pri bolnikih s covidom-19 prihaja tudi do akutnih zapor prsne in trebušne aorte s posledično eno- ali obojestransko ishemijo spodnjih okončin, oslabelostjo ali senzoričnimi motnjami v spodnjih okončinah ali akutno periumbilikalno bolečino v trebuhu.10 V laboratorijskih izvidih poleg izrazito povišane ravni D-dimera beleţimo višje vrednosti sistemskih kazalnikov vnetja. Redkeje se pri bolnikih s covidom-19 srečujemo z mezenterialno ishemijo, ki pa je povezana z veliko umrljivostjo.10 Pri obeh skupinah bolnikov pride v poštev uvedba antikoagulacijske terapije ter posvet z ţilnim kirurgom in interventnim radiologom o moţnostih in najustreznejšem načinu zdravljenja. ZAKLJUČEK Trombotični zapleti v sklopu covida-19 se v arterijskem sistemu sicer pojavljajo razmeroma redko, vendar pa pomembno vplivajo na potek in izvid bolezni. Zgodnja prepoznava in hitro ukrepanje ključno vplivata na uspešnost zdravljenja in preţivetje bolnikov. LITERATURA 1. Gavriatopoulou M, Korompoki E, Fotiou D, et al. Organ-specific manifestations of COVID-19 infection. Clin Exp Med. 2020;20(4):493-506. doi:10.1007/s10238-020-00648-x 53 2. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: An updated analysis. Thromb Res. 2020 Jul;191:148-150. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.041. 3. Iba T, Connors JM, Levy JH. The coagulopathy, endotheliopathy, and vasculitis of COVID-19. Inflamm Res. 2020 Dec;69(12):1181-1189. doi: 10.1007/s00011-020-014. 4. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Apr 16;181(2):271-280.e8. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052. 5. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol. 2004 Jun;203(2):631-7. doi: 10.1002/path.1570. 6. Del Turco S, Vianello A, Ragusa R, et al. COVID-19 and cardiovascular consequences: Is the endothelial dysfunction the hardest challenge? Thromb Res. 2020 Dec;196:143-151. doi: 10.1016/j.thromres.2020.08.039. 7. Nägele MP, Haubner B, Tanner FC, et al. Endothelial dysfunction in COVID-19: Current findings and therapeutic implications. Atherosclerosis. 2020 Dec;314:58-62. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.10.014. 8. Rey J.R., Caro-Codón J., Poveda Pineda D. Arterial thrombotic complications in hospitalized patients with COVID-19 [published online ahead of print, 2020 May 23] Rev Esp Cardiol (Engl Ed) 2020;S1885– 5857(20) doi: 10.1016/j.rec.2020.05.008. 30205-X. 9. Ogawa M, Doo FX, Somwaru AS, et al. Peripheral arterial occlusion due to COVID-19: CT angiography findings of nine patients [published online ahead of print, 2020 Nov 14]. Clin Imaging. 2020;73:43-47. doi:10.1016/j.clinimag.2020.11.023. 10. Avila J, Long B, Holladay D, et al. Thrombotic complications of COVID-19. Am J Emerg Med. 2021;39:213-218. doi:10.1016/j.ajem.2020.09.065 11. Indes JE, Koleilat I, Hatch AN, et al. Early experience with arterial thromboembolic complications in patients with COVID-19. J Vasc Surg. 2021;73(2):381-389.e1. doi:10.1016/j.jvs.2020.07.089 12. Liu PP, Blet A, Smyth D, et al. The Science Underlying COVID-19: Implications for the Cardiovascular System. Circulation. 2020 Jul 7;142(1):68-78. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047549. 13. Long B, Brady WJ, Koyfman A, et al. Cardiovascular complications in COVID-19. Am J Emerg Med. 2020;38(7):1504-1507. doi:10.1016/j.ajem.2020.04.048. 14. Welt F.G.P., Shah P.B., Aronow H.D. Catheterization laboratory considerations during the coronavirus (COVID-19) pandemic: from the ACC’s interventional council and SCAI. J Am Coll Cardiol. 2020;75(18):2372–2375. 15. Mahmud E., Dauerman H.L., Welt F.G. Management of acute myocardial infarction during the COVID-19 pandemic [published online ahead of print, 2020 Apr 21] J Am Coll Cardiol. 2020;S0735–1097(20) 35026- 9. 16. Tan YK, Goh C, Leow AST, et al. COVID-19 and ischemic stroke: a systematic review and meta-summary of the literature. J Thromb Thrombolysis. 2020 Oct;50(3):587-595. doi: 10.1007/s11239-020-02228-y. 17. Oxley TJ, Mocco J, Majidi S, Kellner CP, Shoirah H, Singh IP, et al. Large-vessel stroke as a presenting feature of Covid-19 in the young. New Engl J Med. 2020;382(20):25. doi: 10.1056/nejmc2009787. 18. Viguier A, Delamarre L, Duplantier J, Olivot J-M, Bonneville F. Acute ischemic stroke complicating common carotid artery thrombosis during a severe COVID-19 infection. J Neuroradiol. 2020 doi: 10.1016/j.neurad.2020.04.003. 54 TROMBOZA ASCENDENTNE AORTE IN EMBOLIJA KORONARNE ARTERIJE PO NEDAVNI OKUŢBI S COVIDOM-19 – PRIKAZ PRIMERA 1Urška Bačovnik Janša, 2Andreja Strmčnik 1Oddelek za angiologijo, endokrinologijo in revmatologijo, Splošna bolnišnica Celje 2Kardiološki oddelek, Splošna bolnišnica Celje POVZETEK Bolniki s koronavirusno boleznijo 2019 (covid-19) imajo pogostejše venske in arterijske trombembolične zaplete. Čeprav je tromboza aorte redek pojav, se pri koagulopatiji, ki spremlja covid-19, pojavljajo tromboze tudi na neobičajnih mestih. V prispevku predstavljamo primer bolnika s trombozo ascendentne aorte in embolijo koronarne arterije kot poznim zapletom po preboleli laţji obliki covid-19. Ključne besede: covid-19, koagulopatije, tromboza ascendentne aorte, miokardni infarkt UVOD Covid-19, ki ga povzroča novi koronavirus (SARS-CoV-2), se večinoma kaţe z blagimi do zmernimi simptomi, podobnimi gripi, s povišano telesno temperaturo, suhim kašljem, z bolečinami v mišicah, občutkom teţke sape in glavobolom. Lahko se razvije pljučnica, ki pri manjšem številu bolnikov vodi v sindrom akutnega oteţenega dihanja (ARDS) in večorgansko odpoved.1,2 Pri bolnikih s covidom-19 se pojavljajo koagulopatije in pogostejši trombemboličnimi zapleti. Glede na ugotovitve metaanalize 49 študij te zaplete kljub profilaktičnemu zdravljenju beleţijo pri kar 17 % vseh hospitaliziranih bolnikov, 28 % vseh hospitaliziranih v intenzivnih enotah ter 7 % bolnikov na navadnem oddelku.3 Pri rutinskem presejanju je deleţ še višji (33 % nasproti 10 %).3 Arterijske tromboze in embolije so redkejši, vendar vedno pogosteje opisan zaplet, predvsem miokardni infarkt in ishemična moţganska kap.5,6 55 V nadaljevanju predstavljamo primer 45-letnega bolnika brez znanih dejavnikov tveganja za srčno-ţilna obolenja, ki je en mesec po preboleli laţji obliki covida-19 utrpel neokluzivno trombozo ascendentne aorte in embolijo leve koronarne arterije s klinično sliko miokardnega infarkta. PRIKAZ PRIMERA 45-letnega bolnika so urgentno pripeljali v katetrski laboratorij UKC Maribor zaradi nenadne hude bolečine v prsnem košu, ki se je širila v obe zgornji okončini, in EKG-sprememb, značilnih za akutni koronarni dogodek. Izvedena je bila urgentna koronarografija, ki je pokazala sveţo embolično okluzijo leve koronarne arterije v proksimalnem delu. Opravili so aspiracijo tromba, po kateri je bila ţila normalno prehodna z dobrim pretokom. Na mestu embolije in tudi v vseh treh koronarnih arterijah ni bilo videti aterosklerotičnih sprememb. Ţilna opornica ni bila vstavljena. V laboratorijskih izvidih je bila prisotna blaga levkocitoza (14,6 x 10/L; normalno 4- 10 x 10/L), normalni trombociti, CRP manj kot 3 (normalno 0 do 10 mg/L), blaga hepatopatija s povišanim gamaGT (1,85 mg/L; do ,.9 mg/L). Tudi vrednosti fibrinogena, protrombinskega, trombinskega in aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa so bile normalne. Vrednosti D-dimera niso bile določene. Vrednosti troponina so bile povišane in so dosegle najvišjo vrednost 24 ur po koronarografiji (34414 ng/L; normalna vrednost do 14 ng/L), v nadaljevanju zdravljenja pa so pričakovano postopoma upadale. Skladno s smernicami zdravljenja akutnega koronarnega dogodka je bilo uvedeno dvotirno antiagregacijsko zdravljenje z acetilsalicilno kislino in prasugrelom. Bolnik je bil dan po posegu na nadaljnje zdravljenje premeščen v Splošno bolnišnico Celje. Pred tem dogodkom je bil telesno dobro zmogljiv in ni imel kroničnih zdravstvenih teţav. 45 dni pred tem je prebolel laţjo obliko covida-19. Dobil je visoko vročino, pojavile so se bolečine v mišicah in teţko dihanje. Pri osebnem zdravniku so s hitrim antigenskim testom potrdili okuţbo z novim koronavirusom. Prizadetosti pljuč niso ugotavljali, vitalne funkcije so bile v mejah normale. Bolnik se je zdravil v domačem okolju. Teţave so v nekaj dneh povsem izzvenele. Leta 2011 si je poškodoval desno koleno in ob imobilizaciji utrpel trombozo velike safenske vene s širjenjem v skupno femoralno veno. Po 6 mesecih terapije z varfarinom je bila doplersko potrjena popolna prehodnost omenjenih ven. Kasneje so mu veliko safensko veno odstranili. Bil je 56 nekadilec, s primerno telesno teţo, redno telesno aktiven. Druţinska anamneza glede srčnoţilnih obolenj je bila negativna. Bolnik je bil v nadaljevanju zdravljenja v bolnišnici Celje hemodinamsko stabilen. Krvni tlak in utrip sta bila normalna, motenj ritma med hospitalizacijo ni bilo. Zaradi na novo ugotovljene hiperholesterolemije je začel prejemati rosuvastatin 40 mg. Ultrazvok srca je bil v mejah normale. Ker je pred leti utrpel popoškodbeno trombozo, tokrat pa je šlo za embolični dogodek v koronarni arteriji, je bil postavljen sum na trombofilijo. Antikardiolipinska protitelesa in anti- beta 2 GPI ter lupusna protitelesa niso bila prisotna (lab. Revmatološka klinika UKC Ljubljana). Mutaciji v genu za protrombin in Faktor V Leiden sta bili izključeni. Druga manj specifična testiranja niso bila opravljena. Da bi diagnosticirali moţne vzroke embolije, je bil pred odpustom opravljen tudi transezofagealni ultrazvok srca (TEE), s katerim je bil ugotovljeno manjše odprto ovalno okence. V ascendentni aorti v področju sinotubolarnega stika za odcepiščem leve koronarne arterije pa je bila vidna pribliţno 1 cm velika gibljiva hiperehogena pecljata tvorba, na vrhu katere sta bili pripeti še dve manjši zelo gibljivi (slika 1). Za natančno opredelitev je bila opravljena CT-angiografija (sliki 2a in 2b), s katero je bila potrjena neokluzivna tromboza v predelu ascendentne aorte s plavajočimi trombi. Drugje v aorti trombotičnih oz. aterosklerotičnih ţilnih sprememb ni bilo. Glede na lego tromboze v bliţini ustja koronarne arterije je bil to najverjetnejši vzrok za embolijo koronarne arterije. Ob ugotovljeni trombozi je bil prasugrel ukinjen, bolnik pa je dodatno prejel deljene terapevtske odmerke dalteparina. 57 Slika 1. Transezofagealni prikaz ascendentne aorte v vzdolţnem preseku s trombom v področju sinotubularnega stika (puščica). DP-desni prekat Slika 1 a in b. Prikaz ascendentne aorte z računalniško tomografsko angiografijo s trombom v področju levega koronarnega sinusa (puščica). DP-desni prekat Po opravljeni celotni diagnostiki jasnega vzroka za nastanek tromboze v ascendentni aorti nismo odkrili, zato lahko sklepamo, da gre za pozen zaplet nedavno prebolelega covida-19. Ker je od 58 prebolevanja okuţbe s SARS-Cov-2 z blaţjim potekom minilo ţe več kot en mesec, okuţba pa je bila potrjena samo s hitrim antigenskim testom, je bilo opravljeno še serološko testiranje, ki je okuţbo še dodatno potrdilo (IgG: 1,3; pozitivno več kot 1,1). Po posvetu z angiologom iz UKC Ljubljana smo bolnika za morebitno kirurško zdravljenje predstavili na kardiokirurškem konziliju, kjer so priporočali nadaljnje medikamentozno zdravljenje do kontrolnega TEE, kirurško zdravljenje pa le ob njegovi neučinkovitosti. Na kontrolni TEE-preiskavi 5 dni kasneje prej opisanih gibljivih tvorb v ascendentni aorti ni bilo več videti. Tudi kontrolni CT sedem dni po uvedeni antikoagulantni terapiji trombov ni pokazal. Zaradi dobrega odziva na terapijo brez kliničnih simptomov mikroembolij je bil bolnik po 13 dneh odpuščen domov. Bolnikova dokumentacija je bila predstavljena na antikoagulacijskem konziliju v UKC Ljubljana, kjer so potrdili zastavljeno terapijo in svetovali morebitno zdravljenje z varfarinom. RAZPRAVA Pri bolnikih s covidom-19 predstavljajo venske trombembolije pogost zaplet bolezni, vedno več je tudi podatkov o arterijskih trombembolijah, vključno s prizadetostjo aorte.3,5-8 Koagulopatija predstavlja verjetno enega izmed najpomembnejših patofizoloških mehanizmov, ki ključno vpliva na izid bolezni in ni povsem pojasnjen. Venska staza in porušena koagulacijska kaskada, pri kateri se zvišajo koncentracije faktorjev V,VII, VIII, X, von Willenbrandovega faktorja in ADAMTS13, zavrte fibrinolize in aktivacije trombocitov, so verjetni mehanizmi za nastanek tromboz.9-12 Vnetje in tkivna hipoksija dodatno povzročata endotelno disfunkcijo in posledično trombozo predvsem malih in srednjih ţil. Vezava na receptorje ACE-2 endotelnih celic in vstop virusa v celice je najverjetnejši mehanizem lokalne poškodbe ţilne stene in posledične tvorbe strdka na predhodno zdravi ţilni steni.13,14 Vzroki za nastanek strdkov v aorti in drugih velikih arterijah so predhodne poškodbe ţilne stene (ulcerirajoči plaki, tumorji), vnetja (vaskulitisi), spremenjen pretok (anevrizme) ali hiperkoagulabilnega stanja.15 Pri virusnih okuţbah so neobičajen pojav. Tromboza aorte in velikih arterij s posledično embolijo tarčnih organov je vedno pogosteje opisan zaplet pri bolnikih s covidom-19, kjer je lahko prizadet katerikoli del aorte. Gibljivi trombi ascendentne aorte po preboleli okuţbi s Sars-Cov-2, ki smo jih odkrili tudi pri našem bolniku, so bili po nam dostopnih podatkih do sedaj opisani le v štirih primerih.8,16-18 Vsem je bil skupen teţji potek okuţbe, 59 pridruţena srčno-ţilna obolenja in embolije v različne organe. Zdravljenje je bilo kirurško ali z zdravili. V dveh primerih so beleţili smrtni izid. Posebnost našega primera je, da gre za predhodno zdravega mlajšega moškega brez dejavnikov tveganja za srčno-ţilna obolenja. Kljub laţji obliki covida-19 je prišlo do nastanka plavajočih trombov v ascendentni aorti tik ob ustju leve koronarne arterije, kar se je klinično izrazilo s povsem neobičajno sliko akutnega miokardnega infarkta zaradi embolije koronarne. V našem primeru je bila postavitev diagnoze tromboze aorte ključna za ustrezno zdravljenje in dober izid. Zdravljenje z nizkomolekularnim heparinom, ki je bilo uvedeno v skladu s slovenskimi priporočili, je bilo učinkovito.19 ZAKLJUČEK Arterijski trombembolični dogodki so vedno pogosteje opisani kot pozen zaplet covida-19 in se lahko pojavijo tudi pri bolnikih po preboleli laţji obliki bolezni in brez jasnih dejavnikov tveganja. Neustrezna diagnoza in nepravilno zdravljenje imata lahko trajne posledice, tudi smrt. Pri arterijski emboliji, ki etiološko ni pojasnjena, je pri okuţbi z novim koronavirusom treba pomisliti tudi na hiperkoagulabilno stanje in aktivno iskati trombozo velikih arterij. Vprašanje uvedbe preventivnega antikoagulacijskega zdravljenja pri bolnikih s covidom-19, ki prebolevajo laţjo obliko okuţbe in so v preteklosti ţe preboleli trombotični zaplet, ostaja odprto in predmet nadaljnjih raziskav. LITERATURA 1. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet . 2020; 395: 497–506. 2. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, Crawford JM, McGinn T, Davidson KW, et al. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City Area. JAMA . 2020; 323: 2052–9. 3. Jimenez D, Garcia-Sanchez A, Rali P, Muriel A, Bikdeli B, Ruiz-Artacho P, et al. Incidence of VTE and Bleeding Among Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019: A Systematic Review and Metaanalysis. Chest. 2021; 159 (3): 1182–96. 4. Klok FA, Kruip M, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers D, Kant KM, et.al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. 2020; 191: 145–7. 60 5. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D, Chuich T, Dreyfus I, Driggin E et al.. COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up. J Am Coll Cardiol 2020;75: 2950–2973. 6. Klok FA, Kruip M, Van Der Meer N, Arbous MS, Gommers D, Kant KM et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID19. Thrombosis Research 2020;191:145–147. 7. de Carranza M, Salazar DE, Troya J, Alcázar R, Peña C, Aragón E, et al. Aortic thrombus in patients with severe COVID-19: review of three cases. J Thromb Thrombolysis. 2021;51(1):237-242 8. Buikema JW, Asselbergs FW, Tekstra J. COVID-19 related thrombi in ascending and descending thoracic aorta with peripheral embolization: a case report. European Heart journal. Case Reports. 2021;5(2):ytaa525. 9. Stefely JA, Christensen BB, Gogakos T, Cone Sullivan JK, Montgomery GG, Barranco JP and Van Cott EM. Marked factor V activity elevation in severe COVID-19 is associated with venous thromboembolism. Am J Hematol. 2020;95:1522-1530. 10. Mancini I, Baronciani L, Artoni A, Colpani P, Biganzoli M, Cozzi G, et al. The ADAMTS13-von Willebrand factor axis in COVID-19 patients. J Thromb Haemost. 2021 ;19(2):513-521. 11. Loo J, Spittle DA and Newnham M. COVID-19, immunothrombosis and venous thromboembolism: biological mechanisms. Thorax. 2021;0:1-10. 12. Talasaz AH, Sadeghipour P, Kakavand H, Aghakouchakzadeh M, Kordzadeh-Kermani E, Van Tassel B, et al. Antithrombotic Therapy in COVID-19: Systematic Summary of Ongoing or Completed Randomized Trials. medRxiv preprint. 2021:doi.org/10.1101/2021.01.04.21249227. 13. V. Kumar,U nderstanding the complexities of SARS-CoV2 infection and its immunology: A road to immune- based therapeutics, International Immunopharmacology, Volume 88, 2020, 106980, ISSN 1567-5769, https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106980. 14. Goshua G, Pine AB, Meizlish ML, Chang CH, Zhang H, Bahel P, et al. Endotheliopathy in COVID-19-associated coagulopathy: evidence from a single-centre, cross-sectional study. Lancet Haematol. 2020;7:575-582. 15. Fayad Z.Y. Semaan E. Fahoum B. Briggs M. Tortolani A. D’Ayala M. Aortic mural thrombus in the normal or minimally atherosclerotic aorta. Ann Vasc Surg. 2013; 27: 282-290 16. Schmidt P, Vasquez J, Gagliano B, Moore AJ, Roberts CS. Ascending aortic thrombus with multiple emboli associated with COVID-19. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2020 Nov 10;34(1):178-179. 17. Rodrigues, CMB, Pala JS, Melro LMG, Baraldi MP, Sardenberg RAS. Vascular disease managment 2021;18(2):247-250. 18. Mukherjee, A., Ghosh, R., & Furment, M. M. Case Report: COVID-19 Associated Renal Infarction and Ascending Aortic Thrombosis, The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 2021;103: 1989-1992. 19. Vene N, Mavri A, Kozak M, Viţintin-Cuderman T, Tratar G, Miklič M. Koagulopatija pri bolnikih z infekcijo COVID-19 in priporočila za preprečevanje trombemboličnih zapletov. https://www.zdravniskazbornica.si/docs/default-source/koronavirus/2020-d... 61 ZDRAVLJENJE KRVAVITEV OB COVIDU-19 Jernej Lučev, Aleš Slanič, Silva Breznik Oddelek za radiologijo, Univerzitetni klinični center Maribor POVZETEK Decembra 2019 so se na Kitajskem pojavila prva poročila o primerih pljučnic, povzročenih z novim betakoronavirusom SARS-CoV-2. Bolezen, ki jo virus povzroča, so poimenovali covid-19. Covid-19 v prvi vrsti povzroča respiratorne simptome, ki segajo od blagih respiratornih simptomov in pljučnice do sindroma akutne respiratorne stiske (ARDS), znana pa je tudi široka paleta zunajpljučnih teţav. Predstavljamo primer spontanega mišičnega hematoma pri bolnici, okuţeni s SARS-CoV-2. Bolnica je bila med hospitalizacijo zdravljena s terapevtskimi odmerki nizkomolekularnega heparina (LMWH). Med hospitalizacijo so pri bolnici opazili rdečino na levi strani sprednje trebušne stene, laboratorijske preiskave pa so pokazale znaten padec hemoglobina. Opravili smo znotrajţilno embolizacijo krvavitve. Znano je, da imajo bolniki, okuţeni s SARS-CoV-2, motnje koagulacije. Gre predvsem za hiperkoagulabilna stanja, ki vodijo v pljučno embolijo in druge trombembolične dogodke. Posledično so ti bolniki zdravljeni s terapevtskimi odmerki LMWH, kar pri nekaterih vodi v spontane krvavitve. Predstavljeni primeri in primeri iz objavljene literature kaţejo, da je pri bolnikih, okuţenih s SARS-CoV-2, potrebno aktivno spremljanje glede moţnosti spontanih krvavitev. Ključne besede: covid-19, spontane krvavitve, znotrajţiljno zdravljenje, embolizacija UVOD Decembra 2019 so v mestu Vuhan na Kitajskem poročali o prvih primerih pljučnic neznane etiologije. Povzročitelj te bolezni je betakoronavirus SARS-CoV-2, ki se širi s prenosom med ljudmi.1,2 Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) je koronavirusno bolezen uradno imenovala covid-19 in leta 2020 razglasila pandemijo. Razpon kliničnih manifestacij okuţbe s SARS-CoV-2 je širok in sega od vročine, utrujenosti, mialgije, kašlja in dispneje, do pljučnice in celo sindroma akutne dihalne stiske (ARDS). 62 Pogosti so tudi zunajpljučni simptomi, kot so teţave s prebavili (driska, slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu), prizadetost srčnoţilnega sistema (aritmije, prizadetost miokarda) in prizadetost ledvic (akutna ledvična odpoved).3 Velik problem pri bolnikih s covidom-19 pa predstavlja tudi ţilna prizadetost. V objavljeni literaturi se vse bolj nakazuje vloga disfunkcije endotelija v kombinaciji z nereguliranim vnetjem in hiperkoagulabilnim stanjem.4 Predstavljamo primer starejše bolnice z okuţbo s SARS-CoV-2, ki je bila zdravljena s terapevtskimi odmerki nizkomolekularnega heparina (LMWH) in pri kateri je prišlo do spontane krvavitve v trebušno steno. SPONTANE KRVAVITVE PRI COVIDU-19 Pri bolnikih s covidom-19 prihaja do hiperkoagulabilnega stanja. Z namenom, da bi zmanjšali tveganje za vensko trombembolijo, je antikoagulantno zdravljenje z LMWH postalo del standardne terapije pri hospitaliziranih bolnikih, okuţenih s covidom-19.5 Uporaba LMWH pa poveča tveganje za spontano krvavitev, zlasti pri starejših bolnikih s komorbiditetami.6 Čeprav trombotični dogodki predstavljajo najpogostejši zaplet motenj koagulacije, pa nekateri dejavniki, kot so trombocitopenija, hiperfibrinolitično stanje, intrinzična poraba koagulacijskih faktorjev in seveda aplikacija antikoagulantov, vodijo v povečanje tveganje za krvavitev.7,8 Spontani hematom mehkih tkiv je dobro znan in potencialno ţivljenje ogroţajoč zaplet antikoagulacijske terapije. Kadar konservativni ukrepi niso zadostni, predstavlja znotrajţilno zdravljenje primarno terapevtsko metodo zdravljenja krvavitev.6 Embolizacija krvavitev pri bolnikih s covidom-19 je relativno zahtevna iz dveh razlogov. Prvi je, da gre po navadi za starejše bolnike z več sočasnimi boleznimi, drugi pa, da je heparin nujen za terapijo, z namenom zmanjševanja verjetnosti pojava ţivljenjsko nevarnih zapletov.6 Za potrebe uspešne embolizacije krvavitve je tako potrebno zmanjšanje odmerka heparina oz. njegova zamenjava, ki pa mora biti prilagojena splošnemu kliničnemu statusu bolnika.6 63 PRIKAZ PRIMERA Predstavljamo primer 64-letne bolnice, ki je obolela za covidom-19. Bolnica se je zdravila za sarkoidozo, dilatativno kardiomiopatijo, kronično atrijsko fibrilacijo, arterijsko hipertenzijo in sladkorno boleznijo tipa 2. Pred hospitalizacijo je bila na terapiji z direktnimi antikoagulanti (rivaroksaban). Bolnico so hospitalizirali zaradi hujšega poteka pljučnice covid-19. Tekom hospitalizacije so bolnici ukinili terapijo z rivaroksabanom in uvedli nadomestno terapijo z LMWH. Četrti dan hospitalizacije so pri bolnici opazili rdečino levo na trebuhu in padec vrednosti hemoglobina iz 114 g/L na 79 g/L. Postavljen je bil sum na krvavitev in opravljena je bila CTA-preiskava, ki je pokazala hematom in aktivni ekstravazat iz povirja leve arterije epigastrike inferior (sliki 1 in 2). Slika 1. CT-angiografija, arterijska faza. Hematom sprednje trebušne stene levo z aktivnim ekstravazatom (puščica). Slika 2. CT-angiografija, pozna faza. Hematom sprednje trebušne stene levo z aktivnim ekstravazatom (puščica). 64 Opravljena je bila embolizacija krvavitve. Odločili smo se za kontralateralni pristop. Pod UZ- kontrolo smo s Seldingerjevo tehniko retrogradno punktirali desno skupno femoralno arterijo in uvedli 6 Fr ţilno uvajalo dolţine 45 cm. Selektivno smo kateterizirali levo zunanjo iliakalno arterijo in opravili angiografijo, ki je pokazala področje, kjer se z veliko verjetnostjo nahaja aktivni ekstravazat iz povirja leve arterije epigastrije inferior (slika 3). Slika 3. Superselektivna angiografija leve arterije epigastrike inferior z nakazanim področjem krvavitve (puščica). Z mikrokatetrom (Progreat, 2,4 Fr) smo nato superselektivno kateterizirali suspektne veje in jih embolizirali, najprej z resorbilno embolizacijsko peno (Gelfoam), nato pa še s spiralami dimenzij 3 mm in 4 mm (Concerto). Kontrolna angiografija je pokazala stazo emboliziranih vej (slika 4) in komunikacijo med levo arterijo epigastriko inferior in levo arterijo cirkumflekso ilii lateralis (slika 5). 65 Slika 4. Kontrolna angiografija povirja leve arterije iliake eksterne s stazo v embolizirani levi arteriji epigastriki inferior (puščica). Slika 5. Kontrolna angiografija povirja leve arterije iliake eksterne s prikazom komunikacije med levo arterijo epigastriko inferior in levo arterijo cirkumflekso ilii lateralis in retrogradno polnjenje arterije epigastrike interne distalno od mesta embolizacije (puščice). Sledila je superselektivna kateterizacija leve arterije cirkumflekse ilii lateralis (slika 6) in embolizacija z resorbilno embolizacijsko peno in s spiralami dimenzij 2 mm. 66 Slika 6. Superselektivna angiografija leve arterije cirkumflekse ilii lateralis pred embolizacijo. Kontrolna angiografija je pokazala odsotnost jasnega ekstravazata (slika 7), zato smo poseg zaključili. Slika 7. Kontrolna angiografija leve arterije iliake eksterne s prikazom staze v embolizirani levi arteriji epigastriki inferior in levi arteriji cirkumfleksi ilii lateralis ter odsotnost aktivnega ekstravazata. Hemostaza vbodnega mesta je bila kompresijska. 67 Kontrolna CT-preiskava, ki je bila pri bolnici opravljena 6. dan hospitalizacije, je pokazala odsotnost aktivnega ekstravazata in delno resorbiran hematoma trebušne stene (sliki 8 in 9). Slika 8. Kontrolna CT-angiografija, arterijska faza. Stanje po embolizaciji s prikazom embolizacijskih spiral (puščica). Slika 9. Kontrolna CT-angiografija, pozna faza. Stanje po embolizaciji s prikazom embolizacijskih spiral (puščica). RAZPRAVA V objavljeni literaturi poročajo o več primerih ţilnih zapletov pri bolnikih, okuţenih s SARS- CoV-2. Večina zapletov je povezana s hiperkoagulabilnimi stanji.3 Melissano s sod. je poročal o večjem številu primerov, hospitaliziranih zaradi pljučnice, povzročene s SARS-CoV-2, pri katerih je prišlo do zapletov v smislu ishemije spodnjih in 68 zgornjih okončin. Opisovali so tudi povečano pojavnost globokih venskih tromboz med obolelimi bolniki. Večina bolnikov je prejemala antitrombotično zaščito.4 Llitjos in sod. so v retrospektivni študiji, ki so jo izvedli v dveh francoskih enotah za intenzivno terapijo, ugotovili visoko stopnjo pojavnosti venske trombembolije pri antikoaguliranih bolnikih z ARDS, povezanim s covid-19.9 Gattinoni in sod. so opazili neskladje med dobro ohranjeno pljučno komplianco in resnostjo hipoksemije pri bolnikih s pljučnico covid-19. Moţna razlaga, da se pri pljučnicah covid-19 razvije tako huda hipoksemija pri ohranjeni komplianci pljuč, bi lahko bila, da pri bolnikih s pljučnico covid-19 pride do izgube regulacije perfuzije pljuč in s hipoksemijo povezane vazokonstrikcije.10 Nedavno objavljene raziskave nakazujejo, da bi lahko bila ta netipična predstavitev ARDS povezana z mikrovaskularno poškodbo in trombozo drobnih ţil.11 V primerjavi z naraščajočo pozornostjo, ki je namenjena hiperkoagulabilnosti, povezani s covidom-19, je poročil o spontanih krvavitvah pri bolnikih z okuţbo s SARS-CoV-2 relativno malo. Spontani mišični hematomi so pogosti pri starejših bolnikih, ki so zdravljeni z LMWH, zato je pri bolnikih, okuţenih z covidom-19, potrebno aktivno spremljanje zapletov povezanih z aktivno krvavitvijo.12-15 Guotao in sod. so opisali primer 83-letnega moškega z okuţbo s SARS-CoV-2 s hematohezijo, pri katerem pa s kolonoskopijo in CT-angiografijo niso ugotovili aktivnega ekstravazata in mesta krvavitve.16 Zulfiqar in sod. so opisali primer 65-letne ţenske s covidom-19 z imunsko trombocitopenično purpuro in s subarahnoidno mikrokrvavitvijo.17 Sharifi-Razavi in sod. so poročali o primeru 79-letnega moškega s covidom-19, z anamnezo vročine in kašlja ter akutno izgubo zavesti. CT moţganov je razkril intracerebralno krvavitev. Bolnik je bil normotenziven in ni bil na antikoagulantni terapiji.18 Conti in sod. so poročali o dveh primerih spontanih hematomov v mišici ileopsoas pri hospitaliziranih bolnikih zaradi obojestranske intersticijske pljučnice, povezane s SARS-CoV-2. Šlo je za 76-letnega moškega in 72-letno ţensko. Oba bolnika sta prejemala LMWH. Bolnik je prejemal profilaktični odmerek nizkomolekularnega heparina, bolnica pa zaradi globoke venske tromboze terapevtski odmerek. Preiskave koagulacije so pri obeh bolnikih pokazale normalne PLT, PT in PTT. Pri obeh opisanih primerih so izvedli znotrajţilno embolizacijo spodnje epigastrične arterije.19 Mattioli in sod. so objavil primer spontanega hematoma na vratu in zgornjem delu prsnega koša pri 84-letnem bolniku, ki je prejemal profilaktični odmerek LMWH.20 69 Iz objavljene literature je videti, da je konservativno zdravljenje krvavitev pri bolnikih s covidom-19 skoraj pri vseh poskusih neuspešno in da je potrebno znotrajţilno zdravljenje. Selektivno embolizacijo je treba izvesti tudi v primeru, ko ni vidnega jasnega aktivnega ekstravazata. Priporočjivo je tudi, da se zaradi porušene koagulacije opravi kombinirana embolizacija spiral in dodatnega embolizacijskega sredstva (npr. Gelfoam, lepilo ...).6 ZAKLJUČEK Novi podatki potrjujejo široko paleto zapletov pri covidu-19. Zdi se, da ţilni zapleti pri covidu-19 niso povezani le s hiperkoagulabilnostjo, ampak tudi s krvavitvami. Smiselna bi bila previdnost in aktiven nadzor morebitnih hemoragičnih zapletov pri bolnikih z okuţbo s SARS-CoV-2, zlasti pri tistih, ki se zdravijo z LMWH in imajo večje tveganje za krvavitev. LITERATURA 1. Chan JF, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020; 395 (10223): 514–23. 2. Li Q, et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. N Engl J Med. 2020; 382 (13): 1199–207. 3. Rogani, S., Calsolaro, V., Franchi, R. et al. Spontaneous muscle hematoma in older patients with COVID19: two case reports and literature review. BMC Geriatr 20, 539 (2020). 4. Melissano G, et al. Pattern of vascular disease in Lombardy, Italy, during the first month of the COVID-19 outbreak. J Vasc Surg. 2020; 72 (1): 4–5. 5. Lucatelli, P., Rocco, B., Nardis, P.G. et al. Bleeding in COVID Patients: What We Have Understood So Far. Cardiovasc Intervent Radiol (2021). 6. Hippensteel JA, LaRiviere WB, Colbert JF, Langou t-Astri CJ, Schmidt EP. Heparin as a therapy for COVID-19: Current evidence and future possibilities. Am J Physiol—Lung Cell Mol Physiol. 2020; 319 (2): 211–7. 7. Dohan A, Darnige L, Sapoval M, Pellerin O. Spontaneous soft tissue hematomas. Diagn Interv Imaging. 2015; 96 (7–8): 789–96. 8. Lucatelli P, De Rubeis G, Citone M, et al. Heparin-related major bleeding in Covid-19-Positive patient: perspective from the outbreak. Cardiovasc Intervent Radiol. 2020; 43 (8): 1216–7. 9. Llitjos JF, et al. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J Thromb Haemost. 2020; 18 (7): 1743–6. 10. Gattinoni L, et al. COVID-19 does not lead to a ―typical‖ acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2020; 201 (10): 1299–300. 11. Magro C, et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: a report of five cases. Transl Res. 2020; 220: 1–13. 12. Di Ascenzo L, et al. Major rectus abdominis hematoma complicating low molecular weight heparin therapy. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2008; 9 (7): 758–9. 13. Manckoundia P, et al. [Muscle hematoma in the very elderly receiving low-molecular-weight heparins]. Presse Med. 2000; 29 (13): 702. 70 14. Nourbakhsh E, Anvari R, Nugent K. Abdominal wall hematomas associated with low-molecular-weight heparins: an important complication in older adults. J Am Geriatr Soc. 2011; 59 (8): 1543–5. 15. Dorgalaleh A. Bleeding and bleeding risk in COVID-19. Semin Thromb Hemost. 2020; 46 (7): 815–8. 16. Guotao L, et al. SARS-CoV-2 infection presenting with hematochezia. Med Mal Infect. 2020; 50 (3): 293– 6. 17. Zulfiqar AA, et al. Immune thrombocytopenic purpura in a patient with Covid-19. N Engl J Med. 2020; 382 (18): e43. 18. Sharifi-Razavi A, Karimi N, Rouhani N. COVID-19 and intracerebral haemorrhage: causative or coincidental? New Microbes New Infect. 2020; 35: 100669. 19. Conti CB, et al. Bleeding in COVID-19 severe pneumonia: the other side of abnormal coagulation pattern? Eur J Intern Med. 2020; 77: 147–9. 20. Mattioli M, et al. Atypical spontaneous hematomas in a patient with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Semin Thromb Hemost. 2020; 46 (7): 856–8. 71 TUDI SRČNI ZASTOJ JE LAHKO PRVI ZNAK OKUŢBE S SARS- COV-2: KLINIČNI PRIMER Maša Jelinčič Rušt Kardiološki oddelek, SB dr. Franca Derganca UVOD Po začetni okuţbi v Vuhanu se je SARS-CoV-2 hitro razširil po svetu. Pandemija virusa SARS-CoV-2 je postala globalni zdravstveni problem. Kljub velikemu napredku v razumevanju mehanizmov bolezni in zdravljenju okuţenih bolnikov se predvsem pri bolnikih s teţjo klinično sliko še vedno srečujemo s številnimi neodgovorjenimi vprašanji. Okuţba s SARS-CoV-2 je pogosto asimptomatska, neredko pa vodi do burnih imunskih reakcij in multiorganske odpovedi. Bolniki z okuţbo s SARS-CoV-2 imajo večje tveganje za pojav venskih trombembolizmov. V sestavku bomo predstavili primer 80-letnega bolnika s sekundarnim srčnim zastojem zaradi masivne pljučne embolije in sočasno okuţbo s SARS- CoV-2. PRIKAZ PRIMERA 80-letni gospod je bil pripeljan na intenzivno prvo pomoč (IPP) v spremstvu urgentne ekipe zaradi izgube zavesti. Ob prihodu je bil hipoton, tahikarden, zaradi dihalne odpovedi je potreboval intubacijo. V EKG smo beleţili atrijsko fibrilacijo s tahikardnim odgovorom, zaradi česar je prejel antiaritmik, po katerem pa je prišlo do srčnega zastoja ob prisotnosti električne aktivnosti (PEA). Po 12 minutah temeljnih in dodatnih postopkov oţivljanja se je povrnil spontan krvni obtok. Zaradi hipotonije je nato bolnik potreboval zdravljenje z vazopresorjem. Po stabilizaciji je bila opravljena CT-angiografija pljučnih arterij, ki je pokazala masivno pljučno embolijo. Bolnik je prejel trombolitično zdravljenje, nato pa je bil za nadaljevanje zdravljenja sprejet v intenzivno enoto, kjer so s hitrim PCR-testom potrdili okuţbo s SARS-CoV-2. Premeščen je bil v intenzivno enoto za bolnike s covidom, kjer so mu uvedli standardni heparin. Po treh dneh mehanične ventilacije je bil gospod ekstubiran, smiselno se je zbudil. Namesto standardnega so mu uvedli nizkomolekularni heparin, ob premestitvi na navaden oddelek za bolnike s covidom pa peroralno antikoagulantno 72 zdravljenje z dabigatranom. Prehodno je imel teţave z delirijem, prebolel je tudi okuţbo spodnjih sečil. Ob odpustu je bil zmoţen narediti le par korakov, zato je bil premeščen v specializiran rehabilitacijski center. RAZPRAVA Po pregledu podatkov iz švedskega registra za kardiopulmonalno oţivljanje je bilo pri srčnih zastojih izven bolnišnice v času pandemije pribliţno 10 % bolnikov okuţenih s SARS-CoV- 2. Pri bolnikih, okuţenih s SARS-CoV-2, ki so srčni zastoj doţiveli v bolnišnici, pa je bil deleţ nekoliko večji, in sicer dobrih 16 %. Preţivetje pri bolnikih, okuţenih s SARS-CoV-2, ki so doţiveli srčni zastoj v bolnišnici, je bilo izredno majhno. Kar 60,5 % bolnikov je umrlo v 24 urah po zastoju, preračunano 30-dnevno preţivetje po srčnem zastoju v bolnišnici pa je bilo le 23,1 %. Takojšnje ukrepanje in hitra prepoznava moţnega vzroka srčnega zastoja lahko pomembno doprineseta k izboljšanju preţivetja bolnikov. ZAKLJUČEK Prikazali smo primer bolnika s sekundarnim srčnim zastojem zaradi masivne pljučne embolije ob sočasni okuţbi s SARS-CoV-2, ki je bila najverjetnejši sproţitelj tromboemboličnega dogodka. Bolnik je prejel sistemsko trombolitično zdravljenje, ob katerem ni bilo pomembnejših zapletov. Po prehodnem zdravljenju s heparinom (sprva s standardnim, pozneje z nizkomolekularnim) smo se odločili za uvedbo peroalnega antikoagulacijskega zdravljenja. Glede na to, da imamo na voljo le malo podatkov o morebitnih poznih zapletih antikoagulacijskega zdravljenja po trombemboličnih dogodkih v sklopu okuţbe SARS-CoV-2 in glede na dostopen antidot idacurizumab, smo se odločili za uvedbo dabigatrana. Gospod bo glede na masivno pljučno embolijo namreč potreboval dolgotrajno antikoagulantno zdravljenje. LITERATURA 1. Vene N et. al. Koagulopatija pri bolnikih z infekcijo Covid 19 in priporočila za preprečevanje trombemboličnih zapletov 2. Vadakul P, Sharma DS, Vincent P. BMJ Case Rep 2020; 13: e238168 3. Hedge S, Yesodharan G et al, Massive pulmonary embolism complicating coronavirus disease 2019 pneumonia :A case report; Case reports in critical care, volume 2020, article ID 8875330 73 4. Pedram S et al; Cardiac arrest in Covid 19: characteristics and outcome od in and out hospital cardiac arrest. A report from Sweidsh Registry for Cardiopulmonal Resuscitation; EHJ (2021) 00; 1-13 5. Amarilys Alarcon-Calderon Diego et al, Massice pulmonary embolism treated with thrombolysis in Covid 19: A case series; Chest annual meeting, Pulomnary Vascular disease posters 74 VPLIV EPIDEMIJE COVIDA-19 NA OSKRBO BOLNIKOV S KRITIČNO ISHEMIJO UDOV V SPLOŠNI BOLNIŠNICI “DR. FRANCA DERGANCA” NOVA GORICA Gabrijel Fišer, Matija Šatej Kirurška služba - oddelek za žilno kirurgijo, Splošna bolnišnica “dr. Franca Derganca” Nova Gorica POVZETEK Kritična ishemija uda je stanje nezadostne prekrvljenosti uda, ki se kaţe z bolečino v mirovanju, ishemičnimi razjedami in gangreno. Nezdravljena v velikem odstotku vodi v nepovratno okvaro uda s posledično amputacijo. V prispevku smo obravnavali vpliv epidemije covida-19 na odkrivanje in zdravljenje bolnikov s kritično ishemijo udov. Ključne besede: covid-19, periferna arterijska bolezen, kritična ishemija uda, velika amputacija uda UVOD Zdravljenje bolnikov s covidom-19 je pomembno obremenilo zdravstveni sistem, pri čemer je zaradi prerazporejanja omejenih zdravstvenih kapacitet prišlo do zmanjšanja oskrbe drugih (nekovidnih) bolnikov. Zaradi zmanjšanega dostopa do zdravstvene oskrbe smo pričakovali povečanje števila zapletov in slabših izhodov zdravljenja pri bolj ogroţenih bolnikih. Med bolniki s periferno arterijsko boleznijo (PAB) so najbolj ogroţeni tisti s kritično ishemijo uda. Kritična ishemija uda (KIU) je klinični sindrom, ki ga označuje prisotnost PAB v kombinaciji z bolečino v mirovanju, gangreno ali ulceracijo. KIU je povezana z amputacijami, povečano smrtnostjo in slabšo kakovostjo ţivljenja. Zdravljenje KIU je lahko konservativno (zdravljenje z antitrombotičnimi zdravili in statini, ureditev protibolečinske terapije in zdravljenje pridruţenih kroničnih bolezni) ali invazivno (znotrajţilno ali kirurško – z revaskularizacijo ali z amputacijo uda). Po 12 mesecih 22 % bolnikov s KIU potrebuje veliko 75 amputacijo uda, od teh jih 44 % v enem letu umre. Ohranitev uda povečuje kakovost ţivljenja bolnikov.1-4 Ameriško kirurško zdruţenje ( American College of Surgeons, ACS) je izdalo priporočila za triaţiranje kirurških bolnikov v obdobju epidemije covida-19.5 Priporočila so bila predstavljena tudi v slovenskem prostoru. Predlagane so bile štiri triaţne kategorije izvajanja posegov glede na njihovo nujnost:  kategorija 1: odloţitev kirurškega posega (npr. operativno zdravljenje asimptomatske karotidne stenoze, krčnih ţil),  kategorija 2a: premislek o odloţitvi posega pri bolnikih, kjer zaradi odloţitve ni pričakovati resnih zapletov (npr. operativno zdravljenje asimptomatske periferne anevrizme),  kategorija 2b: odloţitev posega, če je to le mogoče (npr. operativno zdravljenje KIU, kronične mezenterijske ishemije),  kategorija 3: takojšnja obravnava brez odloţitve (npr. operativno zdravljenje razpoka anevrizme abdominalne aorte). Kirurški poseg pri bolniku s KIU je bil umeščen v kategorijo 2b, kjer je svetovana odloţitev posega, če je to le mogoče. Avtorji priporočil poudarjajo, da je zlasti v kategorijah 2a in 2b potrebna previdnost in individualizirana odločitev o izvedbi posega. Upoštevati je treba bolnikove pridruţene dejavnike tveganja, ki pomembno vplivajo za izhod zdravljenja. Schuivens in sod. so analizirali opravljene ţilne posege v obdobju epidemije covida-19 in ugotovili, da je bilo v primerjavi s prejšnjimi leti opravljenih več amputacij spodnjih udov in obravnavanih več bolnikov s KIU z nekrotičnimi spremembami.6 Sena in sod. so podobno opaţali povečano število amputacij pri bolnikih s KIU v primerjavi s prejšnjim letom.7 Zaradi začasne odloţitve nenujnih operativnih posegov in zmanjšane dostopnosti zdravstva (manjša dosegljivost patronaţne sluţbe in osebnega zdravnika, diagnostika na daljavo, obremenjenost urgence, zmanjšanje kadrov in podobno) smo tudi pri nas pričakovali več bolnikov, ki prihajajo v poznejših stadijih bolezni, in zaplete, ki so povezani z večjo obolevnostjo in umrljivostjo. Goriška statistična regija ni imela velikega bremena bolnikov s covidom-19, glede na ukrepe za omejevanje širjenja okuţb pa je bil dostop do zdravstvene oskrbe nekovidnih bolnikov vseeno okrnjen. Naredili smo analizo obravnave naših bolnikov. 76 REZULTATI Z retrospektivno analizo smo primerjali letno število opravljenih velikih amputacij spodnjih udov pri bolnikih s KIU od leta 2015 do leta 2020 (slika 1). 60 0 14 1 0 45 9 0 0 11 0 37 36 1 7 0 30 0 2 8 0 30 27 11 0 22 15 17 0 2015 2016 2017 2018 2019 2020 Nadkolenska amputacija Podkolenska amputacija Eksartikulacija v kolenu Eksartikulacija v kolku Slika 1. Prikaz amputacij udov v letih 2015–2020. Podatki so predstavljeni kot absolutne vrednosti, v številu amputacij udov med posameznimi leti ni statistično značilnih razlik. Primerjali smo tudi povprečno starost bolnikov ob amputaciji uda v analiziranem časovnem obdobju (slika 2). 77 82 81 80 79 80 79 79 78 a) (let 76 Starost 73 70 2015 2016 2017 2018 2019 2020 Slika 2. Primerjava starosti bolnikov ob amputaciji uda. Podatki so predstavljeni kot srednje vrednosti, v star osti bolnikov med posameznimi leti ni statistično značilnih razlik. Podatke smo primerjali s t-testom. V letu 2020 nismo opaţali statistično značilnega povečanja števila amputacij v primerjavi s prejšnjimi leti. Prav tako nismo dokazali statistično pomembne razlike v starosti amputirancev glede na prejšnja leta. RAZPRAVA Ne glede na to, da nam statistično značilnega povečanega števila velikih amputacij ni uspelo dokazati, smo v posameznih primerih obravnavali bolnike, pri katerih je bil končni izid zdravljenja zaradi epidemije covida-19 slabši od pričakovanega. Teh bolnikov ni bilo toliko, da bi zaznali statistično značilno razliko v številu amputacij, je pa epidemija pomembno vplivala na njihov izid zdravljenja. V nadaljevanju je predstavljen klinični primer, pri katerem je epidemija covida-19 vplivala na izid zdravljenja. 78 KLINIČNI PRIMER D. M., rojen leta 1960, je bil sprejet na naš oddelek preko urgentne ambulante zaradi celulitisa desnega stopala in nekrotičnega ulkusa desne goleni, ki je nastopil po udarcu. Gospod je bil v zadnjih dveh tednih pred sprejemom večkrat pregledovan v urgentni ambulanti, kjer so opravljali le toaleto ulkusa. Ker se stanje ni popravilo, so ga naposled predali kirurgu, ki je stanje opredelil kot KIU in bolnika sprejel v bolnišnico. Ob sprejemu je imel gospod neznosne bolečine v levem spodnjem udu z znaki ishemije do kolena. Stopalo je bilo vlaţno in lividne barve. Pulzi na obeh spodnjih udih niso bili tipni, izraţena je bila pareza peronealnega ţivca obojestransko, gospod je bil sicer pokreten brez opore. V laboratorijskih izvidih krvi je izstopalo št. levkocitov 19 x 10^9/L, CRP 330 mg/L, vrednost troponina v sivem območju in zmerno povišan mioglobin (oboje najverjetneje na račun nekroze mišičnine). Poleg občasnih zagonov revmatoidnega artritisa gospod ni imel drugih spremljajočih bolezni. Pri gospodu smo opravili CT-angiografijo (CTA) pelvičnih arterij in arterij spodnjih okončin, ki je pokazala izrazito napredovalo periferno arterijsko okluzivno bolezen s stenozo distalne aorte in iliakalnih ţil (sindrom Leriche) ter napredovale spremembe na oţilju obeh nog (hemodinamsko pomembne stenoze femoralnih in poplitealnih arterij). Glede na splošno slabo stanje gospoda in zelo povišane vnetne kazalnike smo se takoj odločili za nadkolensko amputacijo desnega spodnjega uda, ki se je zapletla z okuţbo krna. To smo sanirali z dodatno nekrektomijo, usmerjeno antibiotično terpijo in VAC-terapijo. Na levi strani smo se v nadaljevanju odločili za aksilofemoralni obvod z umetnim materialom (PTFE). Kljub prehodnemu izrazitemu izboljšanju se je gospodovo stanje čez nekaj dni poslabšalo. Kontrolna CTA je potrdila zaporo obvoda, ob tem pa podala še moţnost pretiska obvoda s pektoralno mišico. Zato smo bolnika revidirali, vendar ob reviziji nismo opaţali pretiska. Najverjetnejši vzrok za zaporo je bil tako slab iztok. Vseeno smo napravili trombektomijo obvoda, po kateri se je pretok po obvodu vzpostavil. Opaţali pa smo slabši retrogradni iztok iz femoralne arterije. Čez nekaj dni je prišlo do ponovne zapore obvoda. Interventni radiologi so ocenili, da glede na stanje znotrajţilni poseg ni smiseln. Tudi kirurgi smo bili mnenja, da so moţnosti izčrpane. Sledila je nadkolenska amputacija. Krna sta se zacelila. Končni izid zdravljenja 60- letnega bolnika je bila nadkolenska amputacija obojestransko. 79 Gospod je povedal, da dotlej ni hodil k zdravniku, je pa imel ţe dlje časa teţave. Opaţal je klavdikacije na vse krajšo razdaljo, ki so napredovale do bolečine v mirovanju. Kdaj so se mu pojavile pareze peronealnih ţivcev, se ni natančno spomnil, ocenjuje pa, da tri mesece pred pregledom. Z obiskom zdravnika je odlašal skoraj leto dni, ker se je bal okuţbe s SARS- CoV-2. Izid zdravljenja je vsekakor tudi posledica tega. ZAKLJUČEK Bolniki s kritično ishemijo uda predstavljajo ranljivo skupino, kjer lahko odloţeno zdravljenje pomembno vpliva na njihovo kakovost ţivljenja in umrljivost. V naši ustanovi nismo opaţali statistično značilnega povečanja števila zapletov ali zamujenih primerov zdravljenja, ki bi vodili k amputaciji uda, kar kaţe, da smo ustrezno triaţirali tiste, ki so kljub pandemiji covida-19 potrebovali prednostno obravnavo. Pomembno je ohraniti zgodnje prepoznavanje, sledenje in zdravljenje takih bolnikov tudi med prihodnjimi stanji omejenega dostopa do zdravstvene oskrbe tako na primarnem kakor tudi na sekundarnem nivoju. LITERATURA 1. Duff S, Mafilios MS, et al. The burden of critical limb ischemia: a review of recent literature. Vasc Health Risk Manag. 2019; 15: 187–208. 2. Steunenberg SL, Raats JW, et al. Quality of life in patients suffering from critical limb ischemia. Ann Vasc Surg. 2016; 36: 310–9. 3. Klaphake S, de Leur K, Mulder P, et al. Life expectancy and outcome of different treatment strategies for critical limb ischemia in the elderly patient. Ann Vasc Surg. 2018; 46: 241–8. 4. Klaphae S, de Leur K, Mulder P, et al. Mortality after major amputation in patients with critical limb ischemia. Clin Interv Aging. 2017; 12: 1985–92. 5. American College of Surgeons. COVID-19 guidelines for triage of vascular surgery patients. Dosegljivo na: www.facs.org/covid-19/clinical-guidance/elective-case/vascular-surgery. 6. Schuivens P, Bujis M, et al. Impact of COVID-19 Lockdown Strategy on Vascular Surgery Practice: More Major Amputations than Usual. Ann Vasc Surg. 2020; 69: 74–9. 7. Sena G, Galleli G. An increased severity of peripheral arterial disease in the COVID-19 era. J Vasc Surg. 2020; 72: 752. 80 PREISKAVE HEMOSTAZE PRI BOLNIKU S COVIDOM-19 Mojca Boţič Mijovski Laboratorij za hemostazo in aterotrombozo, Klinični oddelek za žilne bolezni, Univerzitetni klinični center Ljubljana Ključne besede: hemostaza, covid-19, laboratorijske preiskave UVOD Koronavirusna bolezen 2019 (covid-19), ki jo povzroča virus SARS-CoV-2, je od odkritja leta 2019 do danes povzročila številne smrti po celem svetu. Eden izmed najpomembnejših napovednikov slabega izida bolezni covid-19 je pojav koagulopatije, ki je bil opisan ţe pri prvih bolnikih v Wuhanu.1 Med rezultati laboratorijskih preiskav so prva poročila navajala daljši protrombinski čas (PČ), aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTČ) in višje koncentracije D-dimera,2 kasnejša pa tudi višjo aktivnost koagulacijskega faktorja VIII in proteina C, višjo koncentracijo fibrinogena in von Willebrandovega faktorja, niţjo aktivnost antitrombina3,4 ter prisotnost lupusnih antikoagulantov.5 Koagulopatija, povzročena s SARS- CoV-2, ne ustreza klasični definiciji koagulopatije, pri kateri porušeno hemostatsko ravnovesje privede do krvavitve, pač pa je hemostatsko ravnovesje nagnjeno v smer hiperkoagulabilnosti,6 s katero lahko pojasnimo veliko pojavnost trombotičnih dogodkov pri bolnikih s covidom-19.7 Po do zdaj znanih podatkih SARS-CoV-2 nima intrinzične prokoagulantne vloge, pač pa so opisane spremembe v hemostazi posledica imunskega odziva. Kljub številnim opisanim spremembam v hemostatskem ravnovesju ima le ozek nabor laboratorijskih preiskav hemostaze vlogo pri obravnavi bolnikov s covidom-19. Priporočen nabor preiskav ob hospitalizaciji in nato na 2–3 dni vključuje PČ, APTČ, fibrinogen in D- dimer. Te preiskave omogočajo zgodnje prepoznavanje koagulopatije vključno z diseminirano intravaskularno koagulacijo (DIK), ki se razvije pri nekaterih hudo bolnih s covidom-19.8 81 PROTROMBINSKI ČAS (PČ) Protrombinski čas izmerimo tako, da vzorcu krvi ali plazme dodamo tkivni tromboplastin in kalcijeve ione ter izmerimo čas do nastanka strdka. S PČ merimo aktivnost koagulacijskih faktorjev zunanje in skupne poti koagulacije. Ker so različni tromboplastini različno občutljivi na pomanjkanje posamičnih koagulacijskih faktorjev in so bili rezultati meritev med različnimi uporabljenimi trombolastini neprimerljivi, Svetovna zdravstvena organizacija za bolnike, ki prejemajo antagoniste vitamina K, priporoča izraţanje PČ v mednarodnem umerjenem razmerju (angl. international normalized ratio, INR). Preračun v INR upošteva občutljivost posameznega tromboplastina glede na referenčni tromboplastin. Neprimerljivost rezultatov PČ predstavlja teţavo tudi pri implementaciji točkovnikov za prepoznavanje DIK, ki vključujejo podaljšanje PČ v sekundah,9 kjer preračun v INR ni primeren, rezultata PČ v sekundah pa na izvidih praviloma ne podajamo, saj se izmerjeni časi razlikujejo ţe med serijami istega tromboplastina. Bolniki s covidom-19 imajo PČ v mejah referenčnih vrednosti ali podaljšan. Podaljšanje je pogosto zelo blago in ga v primeru izraţanja rezultatov v INR lahko spregledamo.10 Primerna enota za PČ je odstotek (oz. deleţ) aktivnosti glede na normalno plazmo ali razmerje, ki ga izračunamo iz bolnikovega PČ glede na PČ normalne plazme. AKTIVIRANI PARCIALNI TROMBOPLASTINSKI ČAS (APTČ) Aktivirani parcialni tromboplastinski čas izmerimo tako, da vzorec plazme inkubiramo s kontaktnim aktivatorjem in fosfolipidi, nato pa po dodatku kalcijih ionov izmerimo čas do nastanka strdka. Rezultat podajamo v sekundah. Z APTČ zajamemo aktivnost vseh faktorjev notranje in skupne poti koagulacije. Pri bolnikih s covidom-19 je APTČ v mejah referenčnih vrednosti ali blago podaljšan.7,11 Ena od najpogostejših indikacij za APTČ je spremljanje zdravljenja z nefrakcioniranim (standardnim) heparinom, pri čemer mora podaljšanje APTČ ustrezati koncentraciji heparina med 0,3 in 0,7 IU/mL, izmerjeni z anti-Xa, saj je občutljivosti reagentov za APTČ na heparin močno razlikujejo. APTČ je široko dostopna preiskava, ki je v bolnišnicah na voljo ves čas, njena slabost pa je odsotnost standardizacije in podvrţenost različnim interferencam. Nenavadno kratek APTČ glede na odmerek heparina lahko kaţe na neodzivnost na heparin, 82 ki je lahko posledica (i) višjih koncentracij FVIII ali/in fibrinogena, (ii) niţjih koncentracij antitrombina, preko katerega heparin zavira koagulacijo, ali (iii) vezave heparina na reaktante akutne faze (npr. na trombocitni faktor 4). Ob visokih koncentracijah razgradnjih produktov fibrin(ogen)a v krvi pa ti ovirajo potek koagulacije, zato je APTČ lahko laţno daljši. APTČ bo daljši tudi ob prisotnosti lupusnih antikoagulantov in ne bo ustrezno odraţal učinka heparina. Pri bolnikih s covidom-19 se pojavljajo vsa našteta stanja, še posebno pogosto najdemo neodzivnost na heparin pri najbolj kritično bolnih, ki potrebujejo zdravljenje akutne ledvične odpovedi s kontinuirano metodo nadomestnega zdravljenja (CRRT) ali zunajtelesno membransko oksigenacijo.12 Kadar APTČ ni zanesljiv, odmerjamo heparin s pomočjo anti- Xa, in sicer uporabimo metodo, pri kateri dodajamo eksogeni antitrombin.13 FIBRINOGEN Za merjenje koncentracije fibrinogena uporabljamo koagulacijsko metodo, bodisi metodo po Claussu ali modificirano metodo po Claussu. Obe sta široko dostopni in cenovno ugodni. Merjenje koncentracije fibrinogena kot izpeljanko PČ (t.i. izpeljani fibrinogen) je manj primerno, saj je podvrţeno enakim vplivom (predvsem razlikam v občutljivosti tromboplastina) kot PČ, merjenje antigena pa uporabljamo le pri opredelitvi vrste pomanjkanja fibrinogena. Fibrinogen je reaktant akutne faze, zato se njegova koncentracija zviša zaradi okuţbe, vnetja in drugih dejavnikov akutnega stresa.14 Pri bolnikih s covidom-19 so opisane visoke vrednosti fibrinogena, njihov nenaden padec pa kaţe na DIK in je povezan z večjo umrljivostjo.4 D-DIMER D-dimer nastaja v procesu fibrinolize, ko plazmin razgrajuje premreţeni fibrin na podenote E, D, kovalentnih vezi med podenotami D sosednjih molekul fibrina pa ne more razgraditi. Zvišana koncentracija D-dimera je dokaz, da je bila koagulacija aktivirana v zadostni meri, da je prišlo do polimerizacije fibrina, aktivacije FXIII, ki katalizira nastanek kovalentnih vezi med podenotami D in do aktivacije fibrinolize. Koncentracijo D-dimera merimo z različnimi imunskimi metodami, ki so lahko kvalitativne, semi-kvantitativne ali kvantitativne. 83 Pri bolnikih s covidom-19, ki potrebujejo hospitalizacijo, je zvišana koncentracija D-dimera med najpogostejšimi najdbami. Zvišano koncentracijo D-dimera ima slaba polovica bolnikov s covidom-19 ob sprejemu v bolnišnico1 in je višja pri bolnikih, ki potrebujejo intenzivno zdravljenje.15 V longitudinalni raziskavi, ki so jo opravili Valerio in sod.,16 so imeli bolniki, ki so umrli zaradi covida-19, ob hospitalizaciji koncentracijo D-dimera 4–6-krat nad razmejitveno vrednostjo in je med hospitalizacijo še naraščala. Pri preţivelih je bila koncentracija D-dimera ob hospitalizaciji v povprečju dvakrat nad razmejitveno vrednostjo in med hospitalizacijo ni naraščala. Pri prenosu tovrstnih podatkov v klinično prakso se moramo zavedati nekaterih omejitev oz. pomanjkljivosti znanstvenih objav. Pogosto so objavljene raziskave izvedene na majhnem številu bolnikov iz ene zdravstvene ustanove ali drţave, bolniki so izbrani pristrano, raziskave, vključene v metaanalize, so zelo heterogene, za stopnje bolezni se uporabljajo različni kriteriji.17 V zvezi z D-dimerom se pojavljajo še dodatne pomanjkljivosti, kot jih je opredelil Znanstveni in standardizacijski odbor za fibrinolizo pri Mednarodnemu zdruţenju za trombozo in hemostazo:9  v večini člankov manjka navedba vrste reagenta in proizvajalca;  večinoma manjka opis lastnosti uporabljene metode (občutljivost, specifičnost, linearnost kvantitativnih metod);  ni jasno, katere enote so podane (koncentracija D-dimera ali koncentracija fibrinogenu enakovrednih enot, FEU);  nekonsistentnost pri uporabljenih enotah: mg/L, g/mL, ng/mL ...;  manjka navedba razmejitvene vrednosti. Iz teh pomanjkljivosti sledi, da trenutno na podlagi koncentracije D-dimera ni varno ločevati med bolniki s covidom-19, ki potrebujejo manj intenzivno antikoagulacijsko zdravljenje (AKZ), od tistih, ki potrebujejo bolj intenzivno zdravljenje. Prav tako ni varno povečevati odmerkov AKZ na podlagi naraščajoče ali zmanjševati odmerkov na podlagi padajoče koncentracije D-dimera. Ta strategija zahteva natančno in točno laboratorijsko metodo, serijske meritve in ustrezne randomizirane raziskave za potrditev strategije, na kar še čakamo.18 84 ZAKLJUČEK PČ, APTČ, fibrinogen in D-dimer so preiskave hemostaze, ki jih vsakodnevno uporabljamo pri obravnavi bolnikov s covidom-19. Pomagajo nam pri opredelitvi koagulopatije in zgodnjem prepoznavanju DIK, imajo pa tudi napovedno vrednost za izid bolezni. Kljub temu, da gre za uveljavljene preiskave, je dobro podrobneje poznati lastnosti in posebnosti lokalno uporabljenih metodologij, zato je dobrodošlo dobro sodelovanje klinikov in laboratorijskega osebja. LITERATURA 1. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. China Medical Treatment Expert Group for C. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020; 382: 1708–20. 2. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. The Lancet. 2020; 395: 507–13. 3. Peyvandi F, Artoni A, Novembrino C, Aliberti S, Panigada M, Boscarino M, et al. Hemostatic alterations in COVID-19. Haematologica 2020. 4. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020; 18: 844–7. 5. Bowles L, Platton S, Yartey N, Dave M, Lee K, Hart DP, et al. Lupus Anticoagulant and Abnormal Coagulation Tests in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020; 383: 288–90. 6. Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood. 2020; 135: 2033–40. 7. Panigada M, Bottino N, Tagliabue P, Grasselli G, Novembrino C, Chantarangkul V, Pesenti A, Peyvandi F, Tripodi A. Hypercoagulability of COVID-19 patients in Intensive Care Unit. A Report of Thromboelastography Findings and other Parameters of Hemostasis. J Thromb Haemost 2020. 8. Favaloro EJ, Lippi G. Recommendations for Minimal Laboratory Testing Panels in Patients with COVID- 19: Potential for Prognostic Monitoring. Semin Thromb Hemost 2020; 46: 379–82. 9. Taylor FB, Jr., Toh CH, Hoots WK, Wada H, Levi M. Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thrombosis and Haemostasis 2001; 86: 1327–30. 10. Levi M, Thachil J, Iba T, Levy JH. Coagulation abnormalities and thrombosis in patients with COVID-19. Lancet Haematol. 2020; 7: e438-e440. 11. Correa TD, Cordioli RL, Campos Guerra JC, Caldin da Silva B, Dos Reis Rodrigues R, de Souza GM, et al. Coagulation profile of COVID-19 patients admitted to the ICU: An exploratory study. PLoS One 2020; 15: e0243604. 12. Streng AS, Delnoij TSR, Mulder MMG, Sels J, Wetzels RJH, Verhezen PWM, et al. Monitoring of Unfractionated Heparin in Severe COVID-19: An Observational Study of Patients on CRRT and ECMO. TH Open 2020; 4: e365–e375. 13. Lisman T, Thachil J. Differentiating biochemical from clinical heparin resistance in COVID-19. J Thromb Thrombolysis. 2020; 50:1015-1016. 14. Folsom AR. Epidemiology of fibrinogen. European Heart Journal. 1995; 16: 21–4. 15. Zhang L, Yan X, Fan Q, Liu H, Liu X, Liu Z, Zhang Z. D-dimer levels on admission to predict in-hospital mortality in patients with Covid-19. J Thromb Haemost. 2020. 85 16. Valerio L, Ferrazzi P, Sacco C, Ruf W, Kucher N, Konstantinides SV, et al. Course of D-Dimer and C-Reactive Protein Levels in Survivors and Nonsurvivors with COVID-19 Pneumonia: A Retrospective Analysis of 577 Patients. Thromb Haemost. 2021; 121: 98–101. 17. Thompson S, Bohn MK, Mancini N, Loh TP, Wang CB, Grimmler M, et al. COVID ITo. IFCC Interim Guidelines on Biochemical/Hematological Monitoring of COVID-19 Patients. Clin Chem Lab Med. 2020; 58: 2009–16. 18. Thachil J, Longstaff C, Favaloro EJ, Lippi G, Urano T, Kim PY, Thrombosis SSCSoFotISo, Haemostasis. The need for accurate D-dimer reporting in COVID-19: Communication from the ISTH SSC on fibrinolysis. J Thromb Haemost. 2020; 18: 2408–11. 86 PERFUZIJSKO SLIKANJE IN KONCEPT ANGIOSOMA PRI ZNOTRAJŢILNEM ZDRAVLJENJU PODKOLENSKIH ARTERIJ Aleš Slanič, Jernej Lučev, Silva Breznik Radiološki oddelek, Univerzitetni klinični center Maribor POVZETEK Koncept angiosoma je bil zasnovan na osnovi anatomskih študij arterijske cirkulacije. Razumevanje anatomije angiosoma na področju goleni in stopala je koristno za načrtovanje znotrajţilnega zdravljenja in napoved celjenja rane pri bolnikih s kronično kritično ishemijo uda (KIU). Pregled literature nakazuje, da s sledenjem konceptu angiosoma pri revaskularizaciji doseţemo bolše celjenje rane. Pri obravnavi bolnikov s KIU je pomembna tudi ocena perfuzije. S slikovnimi metodami trenutno posredno ocenjujemo perfuzijo stopala na podlagi ugotavljanja prisotnosti periferne arterijske bolezni. Slikovne preiskave perfuzijske angiografije (računalniška tomografija, magnetna resonanca, digitalna subtrakcijska angiografija, kontrastni ultrazvok) so še v eksperimentalni fazi pri bolnikih s KIU, z njimi bi lahko bolje ovrednotili perfuzijo tkiva in s tem izboljšali obravnavo bolnikov s KIU. Potrebne so nadaljnje raziskave. Ključne besede: podkolenske arterije, znotrajţilno zdravljenje, angiosom, perfuzijsko slikanje UVOD Najhujša oblika periferne arterijske bolezni (PAB) je kronična kritična ishemija uda (KIU). Znotrajţilno zdravljenje KIU se je pokazalo učinkovito v smislu preprečevanja amputacij. Primarni cilj revaskularizacije je izboljšanje prekrvavitve na področju rane in s tem boljše celjenje ter večja stopnja ohranitve okončine. Pred posegom in med njim je teţko določiti potreben obseg revaskularizacije, s katerim bi dosegli zadostno prekrvavitev uda. Trenutno je tudi nemogoče določiti, kateri bolniki bodo pridobili s posegom, saj se tehnično uspešna revaskularizacija ne odraţa vedno v kliničnem izboljšanju.1 87 KONCEPT ANGIOSOMA Koncept angiosoma je bil prvič opisan leta 1987 in opredeljuje angiosom kot področje tkiva (koţa, podkoţje, fascija, mišice in kosti), ki ga prehranjuje določena arterija in drenira (odvaja kri) pripadajoča vena. Stopalo sestavlja šest angiosomov: trije iz povirja zadajšnje golenske arterije, dva iz povirja peronealne oz. fibularne arterije in en iz povirja sprednje golenske arterija (slika 1). Slika 1. Shematski prikaz stopala s šestimi angiosomi: angiosom sprednje golenske arterije (1. sprednja golenska arterija, 8. arterija dorzalis pedis), trije angiosomi zadajšnje golenske arterije (2. medialna podplatna arterija, 3. lateralna podplatna arterija, 5. medialna petna veja zadajšnje golenske arterije, 7. zadajšnja golenska arterija), dva angiosoma peronealne arterije (4. lateralna petna veja peronealne arterije, 6. peronealna arterija). Prirejeno po 4. Kadar pri bolniku s KIU in z razjedo v določenem angiosomu oz. angiosomih opravimo revaskularizacijo podkolenske arterije, ki prehranjuje to področje, govorimo o neposredni revaskularizaciji (NR). Drugače govorimo o posredni revaskularizaciji (PR).2 Vzpostavitev pulzativnega toka krvi v ishemično področje se zdi ključna točka revaskularizacije, izboljšanje mikroperfuzije pa pomemben dejavnik pri celjenju rane.3 Mnenja glede pomembnosti upoštevanja koncepta angiosoma pri znotrajţilnem zdravljenju podkolenskih arterij so deljena. Rezultati objavljenih študij in metaanaliz nakazujejo, da z upoštevanjem koncepta angiosoma doseţemo boljše celjenje rane (še posebno če je ta 88 omejena na en sam angiosom) in mesta amputacije.4 Vendar pa je večina teh študij opazovalnih in retrospektivnih, nekatere pa so slabe kakovosti. Kakovost podatkov je nizka, kar zahteva previdnost pri njihovi razlagi in uporabi v klinični praksi.2 Prav tako nekateri dokazi kaţejo, da s tradicionalnim modelom angiosoma, ki je bil razvit v zdravi populaciji, ne moremo natančno predvideti porazdelitve toka krvi v skupini bolnikov s KIU, pri katerih je vzorec perfuzije spremenjen zaradi nepravilnosti v arterijskem povirju, razvoja kolateral (še posebno pri ljudeh s sladkorno boleznijo) in atrofije mikroţilja.5 Kolateralni obtok lahko do določene mere ohranja prekrvavitev ishemičnega angiosoma zaradi vzpostavitve alternativnih arterijskih povezav.6 Uporabo PR lahko torej upravičimo teoretično in praktično, saj ni moţno vedno doseči NR. Verjetno je tudi, da več arterij kot odpremo, boljši bo izid zdravljenja, vendar pa je obseţna revaskluarizacija vseh treh golenskih arterij lahko zelo zamudna in povzroči večje stroške.1 V študijah izidi zdravljenja niso bili dobro opredeljeni, tako da morda obstaja potreba po bolj objektivni oceni hemodinamskih sprememb po revaskularizaciji, bodisi s pomočjo koţne meritve perfuzijskega tlaka, hiperspektralnega slikanja (tehnika analize širokega spektra svetlobe v opazovanem objektu, npr. v tkivu), angiografije z indocianin zelenim barvilom ali dvo- (2D) oz. tridimenzionalne (3D) perfuzijske angiografije.4 PERFUZIJSKO SLIKANJE Ocena regionalne perfuzije in oksigenacije tkiva je potencialno pomembna za opredelitev resnosti bolezni in načrtovanje zdravljenja, pa tudi za spremljanje učinkov medikamentozne terapije ali arterijske revaskularizacije. Sposobnost takojšnje ocene učinkovitosti zdravljenja bi bila koristna za ugotavljanje potrebe po dodatnem ali nadomestnem zdravljenju pri bolnikih z velikim tveganjem za izgubo tkiva ali kot vodilo kliniku za dosego ţelene stopnje kliničnega izboljšanja.7 S slikovnimi preiskavami, kot so računalniškotomografska angiografija (CTA), magnetnoresonančna angiografija (MRA) ter ultrazvok (UZ dopler), lahko ocenjujemo prehodnost transportnih arterij spodnjih okončin, vendar s tem le posredno ocenjujemo perfuzijo tkiva oz. mikroţilje. Z invazivnimi (temelječi na digitalni subtrakcijski angiografiji) ali neinvazivnimi slikovnimi preiskavami perfuzijske angiografije (CT, MR, UZ z uporabo 89 kontrastnega sredstva) lahko bolje ovrednotimo perfuzijo tkiva, vendar pa so te tehnologije še v eksperimentalni fazi pri bolnikih s KIU in se rutinsko ne uporabljajo.7 Perfuzijsko slikanje (CT, MR) v klinični praksi ima trenutno glavno vlogo pri zdravljenju bolnikov z moţgansko kapjo (ocena ishemičnega področja in obsega penumbre), srčnih (viabilnost miokarda) in onkoloških bolnikih (karakterizacija tumorjev). Ker je cilj znotrajţilnega zdravljenja bolnikov s KIU izboljšanje prekrvavitve v ishemičnem področju, bi veliko koristila tehnika objektivnega merjenja perfuzije tkiva med posegom. Kot obetavni se kaţeta 2D (osnova je digitalna subtrakcijska angiografija) in 3D (tehnika rotacijske angiografije) perfuzijska angiografija, kjer z angiografskim aparatom zajemamo podatke, programska oprema za analiziranje perfuzije pa temelji na izračunih sprememb gostote (količine kontrasta) znotraj slikovne točke (piksel) v času. Preiskava se opravi pred znotrajţilnim posegom in po njem.1 Pri 2D perfuzijski angiografiji razliko v perfuziji pred posegom in po njem najbolje prikaţe sprememba v površini pod krivuljo čas-gostota in sprememba maksimalne gostote v opazovanem področju (najpogosteje mesto rane). 2D perfuzijska angiografija se lahko uporablja za dva namena: za izbiro bolnikov s KIU, ki bi jim poseg koristil (testiranje funkcionalnosti mikroperfuzije z aplikacijo perifernega vazodilatatorja tolazolina (kompetitivni α-antagonist adrenergičnega receptorja)), ali za določitev cilja revaskularizacije z merjenjem spremembe (povečanja) pretoka krvi (ocena rezultata zdravljenja).1 Pri 3D perfuzijski angiografiji je glavni podatek, ki ga izmerimo v opazovanem področju, volumen krvi v parenhimu, ki predstavlja volumen krvi na volumsko enoto tkiva . 8 Obe tehniki sta še v fazi ocenjevanja in razvoja in imata svoje omejitve (npr. popolna imobilizacija stopala), lahko pa bi bili komplementarni metodi.8 ZAKLJUČEK KIU je zapleten bolezenski proces z veliko obolevnostjo. Pomembno je vključevati oceno perfuzije pri obravnavi bolnikov s KIU. Kljub razširjenosti bolezni metode za oceno perfuzije ostajajo omejene. Nove tehnologije nudijo moţnost izboljšanja obravnave bolnikov s KIU.7 Zdi se, da z NR podkolenskih arterij doseţemo boljše celjenje rane ter višjo stopnjo ohranitve okončine v primerjavi s PR, brez razlik v smrtnosti ali številu dodatnih posegov. Za dokončen odgovor bi potrebovali randomizirano študijo . 2,4 90 Prihodnje raziskave bi se morale osredotočiti tudi na razvoj (slikovnih) modalitet za oceno hemodinamskih in funkcionalnih sprememb pred revaskularizacijo in po njej, s čimer bi lahko prepoznali »pravi« angiosom in uvedli optimalno zdravljenje.4 LITERATURA 1. van den Berg, JC. The Evolving Role of 2D Perfusion Angiography for CLI. Endovasc. Today. 2016; 15: 46–8. 2. Dilaver N, Twine CP, Bosanquet DC. Editor`s Choice - Direct vs. indirect angiosomal revascularisation of infrapopliteal arteries, an updated systematic review and meta-analysis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2018; 56: 834–48. 3. Rother U, Krenz K, Lang W, Horch RE, Schmid A, Heinz M, et al. Immediate changes of angiosome perfusion during tibial angioplasty. J Vasc Surg. 2017; 65: 422–30. 4. van den Berg JC. Angiosome perfusion of the foot: An old theory or a new issue? Semin Vasc Surg. 2018; 31: 56–65. 5. Forsythe R, Hinchliffe R. Commentary on ―Angiosome-targeted lower limb revascularization for ischaemic foot wounds: systematic review and meta-analysis.‖ Eur J Vasc Endovasc Surg. 2014; 47: 523. 6. Osawa S, Terashi H, Tsuji Y, Kitano I, Sugimoto K. Importance of the six angiosomes concept through arterial-arterial connections in CLI. Int Angiol. 2013; 4: 375–85. 7. Misra S, Shishehbor MH, Takahashi EA, Aronow HD, Brewster LP, Bunte MC, et al.; American Heart Association Council on Peripheral Vascular Disease; Council on Clinical Cardiology; and Council on Cardiovascular and Stroke Nursing. Perfusion Assessment in Critical Limb Ischemia: Principles for Understanding and the Development of Evidence and Evaluation of Devices: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2019; 140: e657–e672. 8. Holden A. Cone-Beam CT and Advanced Perfusion in CLI Interventions. Endovasc. Today. 2017; 16: 65– 8. 91 ŢILNA SLIKOVNA DIAGNOSTIKA – ODLOČANJE MED CT- IN MR- ANGIOGRAFIJO Breznik Silva, Lučev Jernej, Vrzel Dejan, Einfalt Marko, Slanič Aleš Oddelek za radiologijo, Univerzitetni klinični center Maribor POVZETEK Računalniška tomografska angiografija (CTA) je široko uporabljana metoda presečnega slikanja ţilja. Odlikuje jo hitrost pridobitve podatkov, ki so izotropne ločljivosti, kar omogoča rekonstrukcije v poljubnih ravninah in tehnikah. To je izjemnega pomena pri izvedbi urgentnih preiskav, kot so sumi na krvavitve, disekcije in moţgansko kap. Visoka prostorska ločljivost pa omogoča tudi natančno načrtovanje morebitnih terapevtskih posegov. Presečno CT-zajemanje podatkov omogoča tudi odkrivanje morebitne druge ali dodatne patologije slikanega področja. Magnetnoresonančne angiografske preiskave (MRA) postajajo v zadnjem desetletju zaradi izboljšanja posameznih nekontrastnih MRA tehnik ter predvsem na račun hitrejšega zajemanja podatkov ob izboljšavah MR-aparatov in MR-tuljav širše uporabljane metode presečnega prikaza ţilja. UVOD Računalniška tomografska angiografija (CTA) je široko uporabljana metoda presečnega slikanja ţilja. Odlikuje jo hitrost pridobitve podatkov, ki so izotropne ločljivosti, kar omogoča rekonstrukcije v poljubnih ravninah in tehnikah. Magnetnoresonančne angiografske preiskave (MRA) postajajo v zadnjem desetletju zaradi izboljšanja posameznih nekontrastnih MRA tehnik širše uporabljane metode presečnega prikaza ţilja. Prednosti CTA v primerjavi z MRA so niţji stroški preiskave, krajši časi zajemanja podatkov, višja prostorska ločljivost, relativna enostavnost ter bolj poenotena tehnologija ne glede na proizvajalca računalniškotomografskega aparata (CT). Poleg tega je CTA v primerjavi s kontrastno MRA po navadi v danem trenutku laţje in hitreje dostopna preiskava, predvsem za urgentne preiskave.1 92 Glavna prednost kontrastne MRA je neizpostavljenost bolnikov rentgenskemu sevanju. Kot drugo so gadolinijevi kelati magnetnoresonančnih kontrastnih sredstev v primerjavi z jodnimi kontrastnimi sredstvi varnejši za aplikacijo pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo. Leta 2006 je bila sicer prepoznana povezava med intravensko aplikacijo gadolinijevih kontrastov in potencialno smrtno nefrogeno sistemsko fibrozo (NSF).2 Ţe uporaba cikličnih gadolinijevih kontrastnih sredstev namesto linearnih gadolinijevih kelatov pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo 4. in 5. stopnje je praktično izničila pojavnost novih primerov NSF. V zadnjih letih se pojavljajo poročila privzema gadolinija po intravenski aplikaciji v moţgane in kosti.3 Kontrastna MRA omogoča tudi dinamične tehnike slikanja, ki imajo boljšo časovno ločljivost prikaza longitudinalnega pretoka kontrasta v slikanem področju v primerjavi s CTA.4 Faznokontrastne magnetnoresonančne (MR) tehnike slikanja omogočajo natančne meritve pretoka krvi, kar s CTA preiskavo ni moţno.1 Največja prednost MRA prikaza ţilja pa je zmoţnost prikaza z dvo- in trodimenzionalnimi (2D-3D) brezkontrastnimi tehnikami, ki so najpogosteje izpeljanke »time of flight« (TOF), in pa tehnike faznega kontrasta. Šele nedavno je prišlo pri teh tehnikah do večjega napredka na račun izboljšav MR-aparatov, MR.tuljav, hitrejših in močnejših magnetnih gradientov.5 Razlogi za uporabo brezkontrastnih tehnik slikanja so lahko manjši strošek zaradi neuporabe kontrasta v primerjavi s kontrastnimi MRA-tehnikami ter izogib potencialni NSF. Poleg tega brezkontrastne MRA omogočajo večje število ponovitev preiskav ob morebitnem nesodelovanju bolnikov. Tudi časovno neskladje med aplikacijo kontrasta in zajemanjem podatkov, ki lahko ima za posledico nepovedno preiskavo, predstavlja omejitev kontrastne MRA ali CTA. V tem primeru lahko kot rešitev opravimo brezkontrastno MRA-preiskavo. Prednost nekontrastne MRA-preiskave predstavlja tudi moţnost več ponovitev slikanj z različnimi poloţaji pri slikanju (kot na primer pri prikazu poplitealnega utesnitvenega sindroma z in brez dorzifleksije stopala ter plantarno fleksijo).6 Kontrastna MRA v arterijski fazi brez ponovitev v poznejših fazah ter TOF MRA tudi ne omogočata prikaza morebitne patologije v sami ţilni steni – na primer intramuralnega hematoma. 93 Ena izmed večjih pomanjkljivosti CTA so artefakti kalcifikacij, ki so po navadi zelo izraţene pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo in ljudeh s sladkorno boleznijo. Zaradi teh artefaktov je lahko ocena zoţitev in morebitnih zapor predvsem perifernih arterij pretirana ali pa ocena sploh ni moţna.7 Kalcifikacije ne predstavljajo omejitve pri MRA-tehnikah slikanja – tako kontrastnih MRA kot nekontrastnih MRA.5 Če pa bi z MR ţeleli prikazati kalcifikacije podobno kot na CTA, pa tudi obstajajo sekvence, ki omogočajo prikaz kalcifkacij z MR- slikanjem.8 Kontrastna sredstva so potreba tako pri CTA kot MRA za prikaz patološkega obarvanja mehkih tkiv ob vnetjih, tumorjih in lezijah s počasnim pretokom, kot so hemangiomi (1). ARTERIJSKI SISTEM MOŽGANSKE in KAROTIDNE ARTERIJE V sklopu akutne ishemične kapi najpogosteje uporabljamo CTA-preiskave tako vratnih kot moţganskih arterij, predvsem zaradi hitrosti in široke dostopnosti preiskave. CTA-preiskava omogoča opredelitev zoţitev ali zapor karotidnih arterij (KA), ob tem pa tudi okolnih mehkotkivnih in kostnih struktur. Omogoča natančne meritve preostalega lumna s pomočjo 3D- in večravninskih rekonstrukcij. Posebno je uporabna, kadar ocena z ultrazvokom (UZ) ni zanesljiva (izrazito zvijugane KA, izrazito kalcificirane KA, bolniki s kratkim vratom, bolniki z visokim karotidnim razcepiščem).9 Sicer so za prikaz zoţitev karotidnih arterij izmed MRA-tehnik najpogosteje uporabljane brezkontrastne 2D- in 3D TOF-tehnike, ki pa so zelo občutljive za artefakte gibanja, dihanja in poţiranja, saj so časi zajemanja podatkov daljši kot pri kontrastnih tehnikah.10 Kontrastna MRA je v primerjavi s TOF-tehnikami manj dovzetna za artefakte in omogoča pridobitev bolj kakovostnih slik. Obe vrsti MRA-preiskav sta natačni pri identifikaciji zoţitev karotidnih arterij visoke stopnje, sta pa manj natančni pri oceni zoţitev karotidnih arterij zmerne stopnje. Občutljivosti obeh vrst MRA pri ugotavljanju karotidnih zoţitev visoke stopnje so podobne, 91–99 %, specifičnosti pa 88–99 %.11 AORTA CTA ali MRA sta optimalni diagnostični metodi za opredeljevanje patologije prsne in trebušne aorte, kot so anevrizme, disekcije, penetrantni aterosklerotični ulkusi in intramuralni 94 hematomi. Omogočata oceno premera aorte, dinamike v premeru aorte na kontrolnih slikovnih preiskavah, oceno in opredelitev anatomije aortnega loka in visceralnih vej aorte, odkrivanje disekcij ali razpočenja anevrizme. Izbira slikovne metode je odvisna od kliničnih okoliščin. CTA se pogosteje uporablja pri akutnih, simptomatskih bolnikih na račun dostopnosti, učinkovitosti in nenazadnje bliţine CT-aparata urgentnemu centru. CTA je delovni konj v diagnostiki vseh aortnih patologij, saj omogoča zelo hitro zajemanje in procesiranje podatkov, v primerjavi z UZ je neodvisna od izvajalca ter omogoča celosten prikaz arterij od Wilisovega koga vse do ţilja ingvinalno z enim zajemom slik. Z rekonstrukcijskimi algoritmi pa omogoča načrtovanje in fuzijsko planiranje terapij ter tiskanje 3D-modelov.12 MRA je pri mladih bolnikih bolj uporabljana metoda zaradi izogiba rentgenskemu sevanju, še posebej pri tistih, ki potrebujejo ponavljajoče se kontrole, kot so anevrizme prsne aorte, bolniki z bikuspidno aortno zaklopko, bolniki s sindromi vezivnega tkiva, kot so Marfanov sindrom, Ehlers-Danlos sindrom, Loeys-Dietz sindrom in podobni, ki predstavljajo predispozicijo za nastanek anevrizme prsne aorte.13 Je tudi alternativno presečno slikanje pri bolnikih z alergijami na jodna kontrastna sredstva.12 V primerjavi s CTA tudi trenutno najmodernejši MR-aparati ne omogočajo slik podobne prostorske ločljivosti, zato iz MRA- slik načrtovanje zahtevnejših znotrajţilnih posegov ni moţno.12 Za prikaz anevrizem, ki zajemajo aortne sinuse, je MR boljši kot CT, vendar prikaz aortnih sinusov s presečnimi metodami predstavlja izziv zaradi artefaktov, povzročenih z gibanjem srca. Zato uporabljamo z elektrokardiogramom (EKG) usklajene sekvence tako pri CTA kot MRA. Za prikaz širine prsne aorte, vključno z aortnimi sinusi, lahko uporabimo brezkontrastne MRA-sekvence, kot je z EKG usklajena subtrahirana 3D fast spin-echo sekvenca.1 Meritve aortnega premera morajo biti opravljene na standardnih anatomskih področjih (aortni sinusi, sinotubularni stik, ascendentna aorta, aortni lok, začetna in srednja descendentna aorta, aortni hiatus, visceralni segment trebušne aorte, začetna in srednja infrarenalna aorta ter tik nad aortnim razcepiščem). Meritve morajo biti opravljene prečno na os aorte vključujoč steno aorte. Z MR se kalcifikacije v aortni steni slabše razločijo oziroma prikaţejo, kar je občasno pomembno pri izbiri terapije. MRA je superioren v primerjavi s CTA za prikaz majhnih endoleakov po znotrajţilnem zdravljenju anevrizem infrarenalne aorte (EVAR) in za razločevanje med trombom in tumorjem aortne stene.12 95 Pri opredeljevanju tumorske, vnetne ali infektivne patologije aorte ali lezij s počasnim pretokom, kot so hemangiomi, je potrebna uporaba kontrastnega sredstva, tako pri CT kot MR.1,14 VISCERALNE ANEVRIZME IN PSEVDOANEVRIZME Anevrizme visceralnih arterij (vej celiakalnega trunkusa, zgornje in spodnje mezenterijske arterije, nekateri vključujejo še renalne) so redke. Običajno so naključna najdba na presečnih slikovnih CT- in MR-preiskavah. Asimptomatske anevrizme visceralnih arterij, manjše od 2,5 cm, se glede na retrospektivne raziskave redko razpočijo, zato jih po navadi opazujemo z opisanima slikovnima metodama, z izjemo anevrizem hepatalnih arterij, kjer je svetovano zdravljenje namesto opazovanja. Zdravljenje je potrebno tudi v primerih, kadar anevrizma postane simptomatska ali pride do rasti več kot 0,5 cm na leto, v kolikor gre za ţenske v rodni dobi oziroma nosečnice, bolnike, ki čakajo na presaditev jeter, ali pa gre za psevdoanevrizmo.15 CTA-slikovni prikaz z volumskimi in multiplanarnimi rekonstrukcijami pripomore pri načrtovanju terapije. PELVIČNE ARTERIJE IN ARTERIJE SPODNJIH OKONČIN Cilj neinvazivnih slikovnih metod je pridobiti slike z odlično prostorsko ločljivostjo in anatomske ter fiziološke podatke. Določanje gleţenjskega indeksa in doplerski UZ predstavljata osnovni metodi ugotavljanja periferne arterijske bolezni (PAB), vendar natančnejšo opredelitev obsega PAB omogočajo CTA, MRA in digitalna subtrakcijska angiografija (DSA). Doplerski UZ je varna in relativno poceni metoda ugotavljanja mesta in stopnje zoţitve. Ima več kot 90% občutljivost in specifičnost za ugotavljanje več kot 50 % zoţitve.16 Z razvojem multidetektorskih CT-naprav je postalo moţno pridobiti velike količine podatkov v kratkem času zajemanja. Študije so pokazale 89–100% občutljivost ter 92–100% specifičnost prikaza več kot 50 % zoţitve.17 CTA je v zadnjem desetletju v Sloveniji postala široko uporabljana presečna slikovna metoda prikaza perifernih arterij, predvsem arterij aortoiliakalnega in femoropoplitealnega segmenta. Izrazite kalcifikacije in ţilne opornice lahko povzročajo pomembne artefakte in omejujejo natančnost ocene prizadetosti arterij. 96 Kalcifikacije v arterijski steni ne predstavljajo omejitve pri MRA-prikazu. MRA ima podobno občutljivost in specifičnost kot CTA in je bolj uporabna za prikaz golenskih arterij in arterij stopala kot CTA. V zadnjih letih so se razvile brezkontrastne sekvence MRA- slikanja, kot je QUISS, ki imajo kratke čase zajemanja podatkov v krajših intervalih in so posledično manj občutljive na premikanje bolnikov med slikanjem.17 Tudi novejše kontrastne MRA-sekvence imajo krajše čase zajemanja podatkov. Pri kontrastni MRA se uporabljajo ciklični gadolinijevi kelati zaradi morebitne pojavnosti NSF pri bolnikih s KLB, predvsem KLB IV. In V. stopnje, če je kontrastna MRA potrebna. LEDVIČNE ARTERIJE CTA in MRA sta ustrezni metodi ugotavljanja patologije ledvičnega ţilja. Prednosti CTA so visoka prostorska ločljivost, hitrost zajemanja slik in zmoţnost analiziranja volumna podatkov z različnimi rekonstrukcijskimi algoritmi, tako volumenskimi kot večravninskimi. Novejše MRA-sekvence omogočajo pridobivanje podatkov podobne prostorske ločljivosti kot CTA, pri tem pa je velikost voksla manjša kot 1 mm3,18 in to brez uporabe ionizirajočega sevanja in jodnega kontrastnega sredstva. Izotropni voksli MRA-slik omogočajo podobne rekonstrukcijske algoritme kot pri CTA. Tako pri CTA kot kontrastni MRA je pri bolnikih s KLB IV. In V. stopnje potrebna previdnost.18 Posledično so se razvile nekontrastne MRA- sekvence, kot je z dihanjem usklajena Infolw-dependent inversion recovery (IFDIR) sekvenca,1 ki predvsem sluţijo triaţiranju bolnikov in po potrebi vodijo do kontrastne MRA. Za prikaz specifičnih patologij ledvičnega ţilja se lahko opravi tudi dinamična MRA, katere prednost je lahko prikaz pretoka po arteriji v realnem času, odkrivanje arterijskih zoţitev, arteriovenskih fistul ali malformacij.18 Pri ugotavljanju zoţitev renalnih arterij bolnikov s fibromuskularno displazijo (FMD) je neinvazivni prikaz z MRA in CTA manj zanesljiv. Pogosti so namreč laţno negativni rezultati neinvazivnih slikovnih preiskav pri bolnikih z zoţitvami intrarenalnalnih segmentov arterij. Prizadetost distalnih arterijskih segmentov ledvic je najpogostejša pri bolnikih s FMD. Občutljivost MRA in CTA je pri tej patologiji samo 22–28 %.19 MRA ima visoko občutljivost pri odkrivanju zoţitev proksimalnega dela renalnih arterij.19 97 VENSKI SISTEM Doplerski UZ predstavlja osnovno metodo diagnostike venske insuficience. Presečne slikovne metode CT in MR prikaza venskih patologij, predvsem tromboz, še nimajo jasno določenega mesta med slikovnimi prikazi. CT-venografija (CTV) in MR-venografija (MRV) omogočata jasen prikaz globokega venskega sistema in pelvičnih ter centralnih ven, vključno z infraingvinalnimi področji, nedostopnimi UZ-pregledu.20 UTESNITVENI SINDROMI Venski utesnitveni sindromi so redka, edinstvena skupina ţilnih nepravilnosti, za katere je značilen pritisk okolnih anatomskih struktur (arterij, kosti, mišic, ligamentov) na prizadeto veno. Tipično se pojavljajo pri mlajših, sicer zdravih odraslih. Patogenetsko bi naj ponavljajoče se mikrotravme na mestu utesnitve oziroma zunanje kompresije povzročale poškodbo endotelija, nastanek fibrinskih trakov ter nenazadnje trombozo. Najpogostejši utesnitveni sindromi so May-Thurnerjev sindrom, sindrom torakalnega izhoda – venski sindrom torakalnega izhoda, imenovan Paget-Schroetter, sindrom utesnitve leve renalne vene, imenovan Nutcrackerjev sindom, in kompresija poplitealne vene. Primarno ob sumu na utesnitveni sindrom uporabljamo doplerski UZ, vendar je zaradi potrebe po prikazu centralnih struktur in okolne anatomije za natančnejšo opredelitev in potrditev treba opraviti presečno slikovno diagnostiko, kot je CTA, CVT ali MRA, MRV.21 Prednosti CTA in CTV so hitra, natančna in zanesljiva opredelitev na račun odlične prostorske, kontrastne in časovne ločljivosti. Največja pomanjkljivost je potreba po ionizirajočem sevanju, še posebno pri opredelitvi posameznih utesnitvenih sindromov, kjer je potrebno slikanje v različnih poloţajih. Poleg tega je teţko prikazati vene v fazi, ko so najbolj kontrastno obarvane (izbrati pravi čas zajemanja slik venske faze), namreč kontrast za potrebe prikaza ven najprej preide pljučno cirkulacijo, nato po arterijah priteče v kapilarno mreţo in šele nato v venski sistem. Posledično kontrastno obarvanje pri indirektni venografiji nikoli ni tako dobro kot pri direktni venografiji ali CTA in tudi moţnosti volumskih ali večravninskih rekostrukcij niso moţne ali pa so slabše kakovosti.21 V zadnjih letih sta MRA z MRV postali vodilni slikovni metodi ocenjevanja venskih utesnitvenih sindromov. Glavna pomanjkljivost so daljši preiskovalni časi v primerjavi s CTA, CTV. Z MR je po navadi laţje pridobiti optimalnejšo vensko fazo kot s CT, saj se lahko opravi poljubno število ponovitev, ker ni ionizirajočega sevanja. Kadar smo pri 98 preiskavah omejeni s slabšo ledvično funkcija za prikaz posameznih utesnitvenih sindromov tudi ne potrebujemo kontrastnega sredstva. Zelo dober prikaz venskega in arterijskega sistema omogočajo MR-kontrastna sredstva, ki se veţejo na albumine in po več ur ostanejo v krvi - tako imenovana ― blood pool‖ kontrastna sredstva, kot je bil pred desetletjem registiran Vasovist/Ablavar. V Sloveniji trenutno takšna kontrastna sredstva niso na voljo. ZAKLJUČEK Presečne slikovne metode CT in MR, tako angiografske kot venografske, omogočajo visokoločljivostni prikaz, neodvisen od preiskovalca, kar predstavlja pomembnejšo omejitev doplerskega UZ. CT-prikaz je še posebej pomemben v urgentnih situacijah, tako zaradi hitrosti pridobitve slik visoke ločljivosti, ki omogočajo volumske in večravninske rekonstrukcije ter načrtovanje terapij, kot tudi v sami diferenciralni diagnostiki urgentnih bolnikov zaradi prikaza okolnih struktur. MR ima pomembno vlogo v prikazu dinamike pretokov po ţilju, prikazu različnih utesnitvenih sindromov, kjer je koristna dodatna MR mehkotkivna ločljivost in moţnost več ponovitev slikanja ob spremenjenih poloţajih telesa oziroma uda, ter nenazadnje moţnost prikaza ţilnega sistema brez uporabe kontrastnega sredstva in brez vpliva kalcifikacij ter ţilnih opornic v ţilni steni. LITERATURA 1. Edelman RR, Koktyoglou I. Non-Contrast MR Angiography: An Update. J. Magn. Reson. Imaging 2019; 49: 355–73. 2. Grobner T Gadolinium-a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (4): 1104–8. 3. McDonald RJ, McDonald JS, Kallmes DF, Jentoft ME, Murray DL, Thielen KR, Williamson EE, Eckel LJ. Intracranial Gadolinium Deposition after Contrast-enhanced MR Imaging. Radiology 2015; 275 (3): 772– 82. 4. Korosec FR, Frayne R, Grist TM, Mistretta CA. Time-resolved contrast-enhanced 3D MR angiography. Magn Reson Med 1996; 36 (3): 345–51. 5. Ouwendijk R, Kock MC, van Dijk LC, van Sambeek MR, Stijnen T, Hunink MG. Vessel wall calcifications at multi-detector row CT angiography in patients with peripheral arterial disease: effect on clinical utility and clinical predictors. Radiology 2006; 241 (2): 603–8. 99 6. Hai Z, Guangrui S, Yuan Z, Zhuodong X, Cheng L, Jingmin L, Yun S. CT angiography and MRI in patients with popliteal artery entrapment syndrome. AJR Am J Roentgenol 2008; 191 (6): 1760–6. 7. Jean G, Bresson E, Terrat JC, Vanel T, Hurot JM, Lorriaux C, Mayor B, Chazot C. Peripheral vascular calcification in long-haemodialysis patients: associated factors and survival consequences. Nephrol Dial Transplant 2009; 24 (3): 948–55. 8. Ferreira Botelho MP, Koktzoglou I, Collins JD, Giri S, Carr JC, Gupta N, Edelman RR. MR imaging of iliofemoral peripheral vascular calcifications using proton density-weighted, in-phase three-dimensional stack-of-stars gradient echo. Magn Reson Med 2017; 77 (6): 2146–52. 9. Wasserman BA. Advanced contrast-enhanced MRI for looking beyond the lumen to predict stroke: building a risk profile for carotid plaque. Stroke 2010; 41:S12. 10. Wagle WA, Dumoulin CL, Souza SP, Cline HE. 3DFT MR angiography of carotid and basilar arteries. AJNR Am J Neuroradiol 1989; 10 (5): 911–9. 11. Debrey SM, Yu H, Lynch JK, Lovblad KO, Wright VL, Janket SJ, et al. Diagnostic accuracy of magnetic resonance angiography for internal carotid artery disease: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2008; 39: 2237. 12. Richter GM. State-of-the-Art Imaging of the Aorta with Respect to Endoluminal Intervention. Cardiovasc Intervent Radiol. 2020; 43: 1745–55. 13. Isselbacher EM. Thoracic and abdominal aortic aneurysms. Circulation 2005; 111: 816. 14. Perez-Garcia CN, Olmos C, Vivas D ettt. IgG4-aortitis among thoracic aortic aneurysms. Heart. 2019; 105: 1583. 15. Chaer RA, Abularrage CJ, Coleman DM et all. The Society for Vascular Surgery clinical practice guidelines on the management of the visceral aneurysms. J Vasc Surg. 2020; 72: 3S. 16. De Vries , Hunik MG, Polak JF. Summary receiver operating characteristic curves as a technique for meta- analysis of the diagnostic performance of duplex ultrasonography in peripheral arterial disease. Acad Radiol. 1996; 3: 361–9. 17. Mathew RC, Kramer CM. Recent advances in magnetic resonance imaging for peripheral arterz disease. Vasc Med. 2018; 23 (2): 143–52. 18. Bedayat A,Hassani C, Prosper AE, Chalian H, Khoshpouri P, Ruehm SG. Recent innovations in Renač Vascular Imaging. Radiol Clin N Am. 2020; 58: 781–96. 19. Vasbinder GB, Nelemans PJ, Kessels AG, Kroon AA, Maki JH, Leiner T, et al. Accuracy of computed tomographic angiography and magnetic resonance angiography for diagnosing renal artery stenosis. Ann Intern Med. 2004; 141: 674. 20. Arnoldussen CWKP, Lam Y, Ito N, Winkens B, Kooi ME, Wittens CHA et all. Gadobutrol versus gadofosveset-trisodium in MR venography of the lower extremities. Eur Radiol 2017; 27:4986. 21. Zucker EJ, Ganguli S, Ghoshhajra BB, Gupta R, Prabhakar AM. Imaging of venous compression syndromes. Cardiovasc Diagn Ther. 2016; 6 (6): 519–32. 100 VLOGA ANTITROMBOTIČNEGA ZDRAVLJENJA PRI PERIFERNI ARTERIJSKI BOLEZNI 1Vinko Boc, 1,2Anja Boc 1 Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana 2 Inštitut za anatomijo, Medicinska fakulteta Ljubljana, Univerza v Ljubljani POVZETEK Periferna arterijska bolezen (PAB) je pomemben vzrok obolevnosti in umrljivosti v razvitem svetu. Bolniki s PAB imajo poleg okrnjene prekrvavitve spodnjih udov tudi veliko tveganje za ishemične zaplete v koronarnem in karotidnem povirju. Obravnava bolnikov je usmerjena tako v lokalno zdravljenje ishemije uda kot tudi v sistemsko preprečevanje ţivljenje ogroţajočih srčno-ţilnih ishemičnih dogodkov. Pomembno vlogo pri tem imajo antitrombotična zdravila. Bolnikom s PAB najpogosteje predpišemo aspirin, ki mu lahko v primeru stabilne oblike bolezni dodamo nizke odmerke rivaroksabana. Klopidogrel predpišemo, kadar bolnik aspirina ne prenaša. Kombinacijo aspirina in klopidogrela predpisujemo samo v primeru izpolnjenih indikacij po znotrajţilnih posegih na perifernih arterijah, medtem ko po kirurških revaskularizacijskih posegih predpisujemo po navadi samo aspirin. Ključne besede: periferna arterijska bolezen, antitrombotična zdravila, aspirin, klopidogrel, rivaroksaban UVOD Periferna arterijska bolezen (PAB) prizadene znaten deleţ starejšega prebivalstva razvitega sveta in predstavlja pomemben vzrok obolevnosti in umrljivosti. Bolniki s PAB imajo poleg okrnjene prekrvavitve spodnjih udov tudi veliko tveganje za ishemične dogodke v koronarnem in karotidnem povirju, zato je njihova obravnava usmerjena tako v lokalno zdravljenje ishemije uda kot tudi v sistemsko preprečevanje ţivljenje ogroţajočih srčno-ţilnih ishemičnih dogodkov. Za upočasnitev napredovanja PAB so ključni ukrepi za obvladanje dejavnikov tveganja za aterosklerozo, med katere spadajo opustitev kajenja, uţivanje hrane po mediteranskem tipu, vzdrţevanje primerne telesne teţe in redna telesna aktivnost ter 101 nadzor in uravnavanje krvnega tlaka, krvnih maščob in krvnega sladkorja. Zelo pomembno vlogo pri zdravljenju pa imajo tudi antitrombotična zdravila, s katerimi preprečujemo tako ishemične srčno-ţilne dogodke kot tudi zgodnje zaplete po revaskularizacijskem zdravljenju perifernih arterij. V prispevku razpravljamo o vlogi različnih antitrombotičnih zdravil pri zdravljenju PAB. VLOGA ANTITROMBOTIČNIH ZDRAVIL PRI PREPREČEVANJU ISHEMIČNIH SRČNO-ŢILNIH DOGODKOV Simptomatska PAB je prepoznan in pomemben dejavnik tveganja za ishemične srčno-ţilne dogodke, pomen asimptomatske oblike bolezni pa ni tako jasen. Raziskava Diehma in sod. je ugotavljala, da imajo asimptomatski bolniki s PAB podobno tveganje za ishemične srčno- ţilne dogodke kot simptomatski bolniki.1 Dve večji randomizirani raziskavi sta preučevali smiselnost predpisovanja antiagregacijskega zdravljenja asimptomatskim bolnikom s PAB, a nista potrdili učinkovitosti aspirina v primerjavi s placebom niti pri preprečevanju velikih ishemičnih dogodkov v koronarnem in karotidnem povirju niti pri preprečevanju velikih ishemičnih dogodkov na spodnjem udu.2,3 Slovenske smernice4 po zgledu evropskih5,6 priporočajo antiagregacijsko zdravljenje samo pri bolnikih s simptomatsko obliko PAB, zadnje ameriške smernice iz leta 2016 pa dopuščajo antiagregacijsko zdravljenje tudi pri asimptomatskih bolnikih.7 Antiagregacijsko zdravljenje Bolnikom s PAB praviloma predpišemo trajno enotirno antiagregacijsko zdravljenje, saj raziskave niso potrdile večje učinkovitosti dvotirnega zdravljenja. Raziskava CHARISMA8 je pri bolnikih s srčno-ţilnimi boleznimi ugotavljala, da aspirin enako učinkovito preprečuje srčni infarkt, moţgansko kap ali srčno-ţilno smrt kot kombinirano zdravljenje z aspirinom in klopidogrelom. V kasnejši metaanalizi se je kombinirano zdravljenje z aspirinom in klopidogrelom v primerjavi s samo aspirinom izkazalo za učinkovitejše pri bolnikih s koronarno boleznijo, ne pa tudi pri bolnikih s PAB; ob tem je bilo v skupini bolnikov z dvotirnim zdravljenjem pomembno več krvavitev, tako majhnih kot tudi velikih.9 Dvotirno antiagregacijsko zdravljenje z aspirinom in tikagrelorjem pa se je v primerjavi s samo aspirinom izkazalo za učinkovitejše in enako varno pri preprečevanju srčnega infarkta, 102 moţganske kapi, srčno-ţilne smrti, akutne ishemije uda in potrebe po revaskularizaciji perifernih arterij v skupini tistih bolnikov s PAB, ki so preboleli srčni infarkt.10 Evropske smernice zato pri bolnikih s PAB in prebolelim srčnim infarktom dopuščajo moţnost zdravljenja s kombinacijo aspirina in tikagrelorja.5,6 Za enotirno antiagregacijsko zdravljenje bolnikom s PAB najpogosteje predpišemo acetilsalicilno kislino oziroma aspirin, ki v trombocitih ireverzibilno zavira encim ciklooksigenazo in s tem sintezo tromboksana, ki spodbuja agregacijo trombocitov. Aspirin se je v desetletjih uporabe izkazal kot učinkovito in varno zdravilo, kar potrjujejo številne raziskave.11-13 Redkeje bolnikom predpišemo tienopiridin klopidogrel, ki postane učinkovit šele zatem, ko ga v jetrih metabolizirajo encimi sistema P450. Aktivni metabolit klopidogrela prepreči aktivacijo trombocitov z zaviranjem trombocitnega receptorja za ADP. V raziskavi CAPRIE se je klopidogrel v primerjavi z aspirinom izkazal kot nekoliko učinkovitejši pri preprečevanju srčnega infarkta, moţganske kapi in srčno-ţilne smrti, ob tem pa je povzročil tudi manj velikih krvavitev (znotrajlobanjske in gastrointestinalne krvavitve).14 Slabost klopidogrela je relativno pogosta rezistenca nanj, ki je posledica neučinkovite aktivacije zdravila.15 Pri nas klopidogrel predpisujemo predvsem bolnikom s simptomatsko obliko PAB, ki ne prenašajo aspirina, evropske smernice pa dopuščajo njegovo uporabo tudi pri drugih simptomatskih bolnikih s PAB.5,6 Drugo zdravilo iz skupine tienopiridinov, tikagrelor, pri bolnikih s PAB enako učinkovito in varno preprečuje srčni infarkt, moţgansko kap, srčno- ţilno smrt in akutno ishemijo uda kot klopidogrel, a ne potrebuje aktivacije v jetrih.16 Bolnikom s PAB za enojno antiagregacijsko zdravljenje tikagrelorja praviloma ne predpisujemo.4-6 Kombinacija aspirina in oralnih antikoagulacijskih zdravil Kombinirano zdravljenje z aspirinom in terapevtskimi odmerki kumarina pri bolnikih s PAB ni priporočljivo,4-6 saj v primerjavi s samo aspirinom ni izkazalo boljše učinkovitosti pri preprečevanju srčnega infarkta, moţganske kapi, srčno-ţilne smrti in hude ishemije perifernih arterij, ob tem pa je povzročilo več ţivljenje ogroţajočih krvavitev.17 Večjo novost v reţim antitrombotičnega zdravljenja PAB prinaša raziskava COMPASS,18 ki je preučevala učinkovitost in varnost kombiniranega zdravljenja z aspirinom in majhnimi odmerki rivaroksabana pri bolnikih s stabilno simptomatsko obliko PAB. Kombinacija aspirina in ţilnega odmerka rivaroksabana je pomembno zmanjšala tako pojavnost srčnega 103 infarkta, moţganske kapi ali srčno-ţilne smrti kot tudi skupno pojavnost velikih ishemičnih dogodkov na spodnjih udih (kronične kritične ishemije, akutne ishemije in amputacij). V skupini bolnikov, zdravljenih s kombinacijo obeh zdravil, je bil deleţ krvavitev, tudi velikih (predvsem gastrointestinalnih), sicer nekoliko večji, vendar ni bilo statistično značilnih razlik v pogostnosti smrtnih in znotrajlobanjskih krvavitev. Te ugotovitve je podprla tudi nedavna raziskava VOYAGER-PAD,19 ki je preučevala učinkovitost in varnost kombinacije aspirina in ţilnega odmerka rivaroksabana pri bolnikih po revaskularizacijskem posegu na perifernih arterijah. Nekatere smernice ţe omenjajo kombinacijo nizkega odmerka acetilsalicilne kisline in rivaroksabana kot moţen način antitrombotičnega zdravljenja pri bolnikih s stabilno obliko PAB.6,10 VLOGA ANTITROMBOTIČNIH ZDRAVIL PO REVASKULARIZACIJSKEM POSEGU Prve mesece po revaskularizacijskem posegu na perifernih arterijah je tveganje za ponovno zaporo zdravljene arterije povečano, najpogosteje zaradi neointimalne hiperplazije, lahko pa pride tudi do akutne zapore zaradi arterijske tromboze. Bolniki, ki potrebujejo revaskularizacijski poseg, imajo v primerjavi s simptomatskimi bolniki s PAB, ki posega ne potrebujejo, povečano tveganje ne le za ishemičen dogodek na udu, temveč tudi za ishemičen dogodek v koronarnem in karotidnem povirju.21 Za preprečevanje vseh ishemičnih dogodkov je poleg izbora najustreznejše oblike revaskularizacijskega posega pomembna tudi pravilna izbira reţima antitrombotičnega zdravljenja po posegu. Antitrombotično zdravljenje po znotrajţilnem revaskularizacijskem posegu Raziskav, ki bi ugotavljale učinkovitost različnih reţimov antitrombotičnega zdravljenja po znotrajţilnih posegih na perifernih arterijah, je malo, zato večina priporočil temelji na ugotovitvah, ekstrapoliranih iz raziskav in reţimov zdravljenja bolnikov po znotrajţilnem posegu na koronarnih arterijah.22 Večini bolnikov po znotrajţilni revaskularizaciji arterij spodnjega uda predpišemo enotirno ali dvotirno antiagregacijsko zdravljenje, odvisno od vrste posega in zdravljenega segmenta. V monoterapiji je najpogosteje predpisano zdravilo aspirin, čeprav je dokazov o njegovi učinkovitosti pri preprečevanju zgodnjih ponovnih zoţitev malo. Prve raziskave segajo v 90. 104 leta prejšnjega stoletja, ko so ugotovili, da kombinacija aspirina in dipidiramola v primerjavi s placebom zmanjša tveganje za ponovno zoţitev po endovaskularnem posegu.23 Učinkovitost nizkih in visokih odmerkov aspirina je bila podobna, vendar so visoki odmerki povzročili več gastrointestinalnih krvavitev.24 Edina randomizirana raziskava, ki je primerjala učinkovitost dvotirnega antiagregacijskega zdravljenja z aspirinom in klopidogrelom s samo aspirinom, je pri bolnikih z dvotirnim zdravljenjem 6 mesecev po posegu ugotavljala pomembno manj ponovnih zoţitev,25 po 12 mesecih pa ta razlika ni bila več statistično značilna.26 Kljub pomanjkljivim dokazom za učinkovitost uporabljamo kombinacijo aspirina in klopidogrela po zgledu antitrombotičnega zdravljenja po posegih na koronarnih arterijah vse pogosteje tudi po znotrajţilnih posegih na spodnjem udu. Slovenske smernice4 priporočajo dvotirno antiagregacijsko zdravljenje z aspirinom in klopidogrelom v trajanju od 1 do 3 mesecev pri vseh posegih z vstavitvijo ţilne opornice. Smernice ESC5 predlagajo najmanj enomesečno dvotirno antiagregacijsko zdravljenje z aspirinom in klopidogrelom po vstavitvi ţilne opornice v infraingvinalne arterije, smernice ESVM6 pa poleg te indikacije navajajo še smiselnost dvotirnega antiagregacijskega zdravljenja najmanj mesec dni po dilataciji arterije z balonskim katetrom, prevlečenim z zdravili, in najmanj 3 mesece po vstavitvi ţilne opornice, prevlečene z zdravili, ali pokrite ţilne opornice. V primeru dokazane rezistence na klopidogrel smernice predlagajo zamenjavo klopidogrela s tikagrelorjem.6 Slovenske smernice za antikoagulacijsko zdravljenje27 priporočajo trimesečno dvojno antiagregacijsko zdravljenje tudi pri bolnikih po dilataciji arterije z balonskim katetrom, prevlečenim z zdravili, ter po balonski dilataciji poplitealne arterije ali golenskih arterij. Bolnikom, ki prejemajo trajno antikoagulacijsko zdravljenje, po znotrajţilnem revaskularizacijskem posegu za najmanj mesec dni ob antikoagulacijskem zdravilu predpišemo aspirin. Če je zaradi vrste posega indicirano dvojno antiagregacijsko zdravljenje, namesto aspirina ob antikoagulacijskem zdravilu predpišemo klopidogrel. Kadar ocenimo, da je tveganje za krvavitev preveliko, bolniku antiagregacijskega zdravila ne predpišemo.6,27 Veliko spremembo v reţimu antitrombotičnega zdravljenja po znotrajţilnem posegu bo verjetno prinesla raziskava VOYAGER,19 v kateri so bolnikom po posegu predpisali kombinacijo antiagregacijskega zdravila in nizkih odmerkov rivaroksabana. Ugotavljali so tako manjšo pojavnost ishemičnih dogodkov v koronarnem in karotidnem povirju kot tudi manjšo pojavnost akutne ishemije spodnjega uda po posegu, ob tem pa ni bilo pomembnejših razlik v pojavnosti krvavitev. V raziskavi je 51 % bolnikov v povprečju mesec dni in ne več 105 kot 6 mesecev poleg rivaroksabana in aspirina prejemalo tudi klopidogrel; kombinacija vseh treh zdravil se je izkazala kot enako varna, a ne bolj učinkovita kot kombinacija aspirina in rivaroksabana. Antitrombotično zdravljenje po kirurškem revaskularizacijskem posegu Evropske smernice5,6 po kirurškem revaskularizacijskem posegu priporočajo enotirno antiagregacijsko zdravljenje z aspirinom. Na infraingvinalnih arterijah v primeru premostitvene operacije z venskim obvodom dopuščajo moţnost uporabe varfarina, v primeru premostitvene operacije z umetnim materialom pa dvotirno antiagregacijsko zdravljenje z aspirinom in klopidogrelom. Izsledki raziskave VOYAGER19 bodo verjetno prinesli spremembe pri predpisovanju antitrombotičnega zdravljenja tudi pri bolnikih po kirurški revaskularizaciji arterij spodnjega uda. ZAKLJUČEK Simptomatska PAB je prepoznan dejavnik tveganja za ishemične srčno-ţilne dogodke. Tveganje za velik ishemični dogodek v koronarnem in karotidnem povirju narašča s številom pridruţenih ţilnih bolezni. Posebno ogroţeni so tisti bolniki s PAB, ki potrebujejo revaskularizacijski poseg na perifernih arterijah, saj imajo povečano tveganje tako za velik ishemični dogodek na udu kot tudi za srčni infarkt, moţgansko kap in srčno-ţilno smrt. Izbira ustreznega antitrombotičnega zdravljenja ima zato pomembno vlogo pri preţivetju in kakovosti ţivljenja bolnikov s PAB. Zadnje raziskave kaţejo, da je trenutno kombinacija antiagregacijskega in nizkega odmerka antikoagulacijskega zdravila najustreznejša oblika zdravljenja. LITERATURA 1. Diehm C, Allenberg JR, Pittrow D, Mahn M, Tepohl G, Haberl RL, et al. Mortality and Vascular Morbidity in Older Adults With Asymptomatic Versus Symptomatic Peripheral Artery Disease. Circulation. 2009; 120: 2053–61. 2. Fowkes FGR. Aspirin for Prevention of Cardiovascular Events in a General Population Screened for a Low Ankle Brachial Index. A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2010; 303: 841. 3. Belch J, MacCuish A, Campbell I, Cobbe S, Taylor R, Prescott R, et al. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ. 2008; 337: a1840. 106 4. Blinc A, Kozak M, Šabovič M, Boc V, Poredoš P, Flis V et al. Zdruţenje za ţilne bolezni SZD, delovna skupina za periferno arterijsko bolezen. Priporočila za odkrivanje in zdravljenje periferne arterijske bolezni. Zdr Vestn. 2017; 86: 158–74. 5. Aboyans V, Ricco J-B, Bartelink M-LEL, Björck M, Brodmann M, Cohnert T, et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J. 2018; 39: 763–816. 6. Frank U, Nikol S, Belch J, Boc V, Brodmann M, Carpentier PH, et al. ESVM Guideline on peripheral arterial disease. Vasa. 2019; 48: 1–79. 7. Gerhard-Herman MD, Gornik HL, Barrett C, Barshes NR, Corriere MA, Drachman DE, et al. 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2017; 135. 8. Bhatt DL, Fox KAA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events. N Engl J Med. 2006; 354: 1706–17. 9. Fanari Z, Malodiya A, Weiss SA, Hammami S, Kolm P, Weintraub WS. Long-term use of dual antiplatelet therapy for the secondary prevention of atherothrombotic events: Meta-analysis of randomized controlled trials. Cardiovasc Revascularization Med. 2017; 18: 10–5. 10. Bonaca MP, Bhatt DL, Storey RF, Steg PG, Cohen M, Kuder J, et al. Ticagrelor for Prevention of Ischemic Events After Myocardial Infarction in Patients With Peripheral Artery Disease. J Am Coll Cardiol. 2016: 2719–28. 11. Collaboration AT. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002; 324: 71–86. 12. Catalano M, Pilger E, Pabst E, Kostner G, Wautrecht JC, Baitsch G, et al. Prevention of serious vascular events by aspirin amongst patients with peripheral arterial disease: Randomized, double-blind trial. J Intern Med. 2007; 261: 276–84. 13. Berger JS, Krantz MJ, Kittelson JM, Hiatt WR. Aspirin for the Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Peripheral Artery Disease. JAMA. 2009; 301: 1909. 14. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996; 348: 1329–39. 15. Olinic D-M, Tataru DA, Homorodean C, Spinu M, Olinic M. Antithrombotic treatment in peripheral artery disease. Vasa. 2018; 47: 99–108. 16. Hiatt WR, Fowkes FGR, Heizer G, Berger JS, Baumgartner I, Held P, et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Symptomatic Peripheral Artery Disease. N Engl J Med. 2017; 376: 32–40. 17. Oral Anticoagulant and Antiplatelet Therapy and Peripheral Arterial Disease. N Engl J Med. 2007; 357: 217–27. 18. Anand SS, Bosch J, Eikelboom JW, Connolly SJ, Diaz R, Widimsky P, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018; 391: 219–29. 19. Bonaca MP, Bauersachs RM, Anand SS, Debus ES, Nehler MR, Patel MR, et al. Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization. N Engl J Med. 2020; 382: 1994–2004. 20. Blinc A, Boc V, Fras Z, Kovačič D, Kozam M, Šabovič M et al. Priporočila za predpisovanje majhnih odmerkov rivaroksabana 2 x 2,5 mg v kombinaciji z acetilsalicilno kislino. Rev ISIS. 2019; 37–9. 21. Hess CN, Wang TY, Weleski Fu J, Gundrum J, Allen LaPointe NM, Rogers RK, et al. Long-Term Outcomes and Associations With Major Adverse Limb Events After Peripheral Artery Revascularization. J Am Coll Cardiol. 2020; 75: 498–508. 22. Hess CN, Norgren L, Ansel GM, Capell WH, Fletcher JP, Fowkes FGR, et al. A Structured Review of Antithrombotic Therapy in Peripheral Artery Disease With a Focus on Revascularization. Circulation. 2017; 135: 2534–55. 23. Heiss HW, Just H, Middleton D, Deichsel G. Reocclusion Prophylaxis with Dipyridamole Combined with Acetylsalicylic Acid Following PTA. Angiology. 1990; 41: 263–9. 107 24. Minar E, Ahmadi A, Koppensteiner R, Maca T, Stümpflen A, Ugurluoglu A, et al. Comparison of Effects of High-Dose and Low-Dose Aspirin on Restenosis After Femoropopliteal Percutaneous Transluminal Angioplasty. Circulation. 1995; 91: 2167–73. 25. Tepe G, Bantleon R, Brechtel K, Schmehl J, Zeller T, Claussen CD, et al. Management of peripheral arterial interventions with mono or dual antiplatelet therapy—the MIRROR study: a randomised and double-blinded clinical trial. Eur Radiol. 2012; 22: 1998–2006. 26. Strobl FF, Brechtel K, Schmehl J, Zeller T, Reiser MF, Claussen CD, et al. Twelve-Month Results of a Randomized Trial Comparing Mono With Dual Antiplatelet Therapy in Endovascularly Treated Patients With Peripheral Artery Disease. J Endovasc Ther. 2013; 20: 699–706. 27. Miklič M, Kozak M B V. Periferna arterijska bolezen. V: Mavri A. Antikoagulacijsko zdravljenje. 1. izd. Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo, Sekcija za antikoagulacijsko zdravljenje in preprečevanje trombemboličnih bolezni pri Zdruţenju za ţilne bolezni. 2017; 103–6. 108 S CITOSTATIKOM PREVLEČENI BALONI (DCB) PRI POSEGIH NA PERIFERNIH ARTERIJAH IN POVEČANA SMRTNOST Rok Perme Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana POVZETEK S citostatikom prevlečeni baloni so se v zadnjih letih uveljavili kot uspešna strategija pri endovaskularnih perifernih ţilnih posegih zlasti na femoropoplitealnem arterijskem segmentu, vendar so se pojavila nekatera pomembna vprašanja, zlasti tveganje povečane dolgoročne smrtnosti ob uporabi s paklitakselom prevlečenih balonov (in opornic). Ključne besede: PAB, paklitaksel, smrtnost Perkutana balonska angioplastika (PTA) je uveljavljen način endovaskularnega zdravljenja bolnikov s periferno arterijsko boleznijo (PAB), ki imajo zaradi aterosklerotičnih zoţitev ali zapor perifernih arterij funkcionalno omejujočo intermitentno klavdikacijo ali kritično ishemijo. Na mestu dilatacije lahko (takoj oz. v prvi uri po posegu) pride do tromboze in disekcije ali zaradi elastičnih lastnosti ţilne stene do ponovne zoţitve zaradi tako imenovanega » recoila«. Ta zaplet se večinoma rešuje ţe na operacijski mizi in določa tehnično uspešnost posega, ki praviloma presega 90 %. Eden od pojavov, ki ga navadno opazimo med 1. in 6. mesecem po posegu in vpliva na dolgoročno prehodnost arterije, pa je nastanek t.i. neointime, ki je posledica migracije in proliferacije gladkomišičnih celic iz medije v intimo ter nastajanja zunajceličnega matriksa. Nastanek in hiperplazijo neointime lahko zaviramo z lokalno uporabo antiproliferativnih zdravil, ki jih moramo dostaviti na ţeleno mesto v arteriji. Med antiproliferativnimi zdravili se je na področju perifernih arterij uveljavila učinkovina paklitaksel. Paklitaksel z vezavo na N-konec β-tubulina povzroči ireverzibilno stabilizacijo mikrotubulov, ki so del celičnega vretena, in s tem povzroči zaustavitev celice v G2/M-fazi celičnega cikla in celično smrt. 109 Paklitaksel lahko na mesto ţelenega delovanja dostavimo vezanega na ţilno opornico, kar se je s prvimi t.i. z zdravili prevlečenimi ( drug-eluting) opornicami (DES) pred več kot 15 leti (Cypher, Taxus) uveljavilo na področju koronarnih arterij. Na področju perifernih arterij pa se hitro razvija tehnologija z zdravili prevlečenih balonov ( drug-coated baloon; DCB). Osnovo DCB predstavljajo običajni balonski katetri, na površino katerih je nanešena aktivna učinkovina paklitaksel, ki se mora pri napihnjenju balona v čim večji meri sprostiti s površine in vtisniti v ţilno steno, kjer začne delovati. Poleg tega je zaţelena čim manjša izguba na poti do mesta delovanja (rokovanje pred vnosom v telo, prehod skozi ţilno uvajalo, predilatacija obstruktivnih lezij). Paklitaksel je na površino balona »pritrjen« preko nosilnih snovi, ki se razlikujejo med posameznimi proizvajalci: iopromid, sečnina, polisorbat/sorbitol, BTHC (butiril-3-heksil citrat) … Običajna koncentracija paklitaksela je 2, 3 ali 3,5 μg/mm2 površine balona – v primeru uporabe na femoropoplitealnem segmentu to pomeni od 1 mg do blizu 10 mg paklitaksela v kristalizirani obliki (razpolovni čas nekaj tednov) na 1 balon (odvisno od premera in dolţine balona), kar v praksi (tudi glede na podatke iz nekaterih raziskav1,2) pomeni odmerek paklitaksela od 5 do 20 mg na poseg. Za primerjavo, v primeru i.v. zdravljenja malignomov (rak dojke, jajčnika, trebušne slinavke …) je odmerek topnega paklitaksela (razpolovni čas pribliţno 6 ur) okrog 300 mg na 1 cikel kemoterapije. V zadnjih letih so bile izvedene številne raziskave, ki so utrle pot DCB na področju posegov na perifernih arterijah (govorimo predvsem o femoropoplitealnem segmentu), saj so v primerjavi z običajno balonsko angioplastiko pokazale prednosti glede na izgubo lumna, stopnjo restenoze in potrebo po ponovni revaskularizaciji (tabela 1). Tabela 1. Glavne raziskave z DCB (femoropoplitealni segment); 7 raziskav, 6 različnih tehnologij; PTX-paklitaksel, PEG-polietilenglikol Raziskava Tehnologija Dolţina Deleţ Izguba lumna lezije [cm] zapor [%] [mm] (po 6 m) DCB Kontrola Thunder3 PTX 3 7,5 27 0,4 1,7 μg/mm2+iopromid Fempac4 PTX 3 6,0 15 0,5 1,0 μg/mm2+iopromid 110 Levant 15 PTX 2 8,1 40 0,46 1,09 μg/mm2+polisorbat Pacifier6 PTX 3 μg/mm2+urea 6,8 30,8 -0,01 0,65 Biolux P-17 PTX 3 μg/mm2+BTHC 6,1 0 0,5 1,0 Advance PTX 3 μg/mm2 10,0 37,0 0,9 1,3 PTX8 CVI9 PTX 2 μg/mm2+PEG 7,2 12,1 0,44 ni kontrol V kasnejšem razvoju sta pomembni zlasti 2 raziskavi, in sicer INPACT SFA1 ter Levant-210. Prva je po 2 letih pokazala izboljšano primarno prehodnost pri bolnikih, kjer so uporabili DCB (78,9 %), v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z običajnimi baloni (50,1 %). Prav tako je bila pomembno manjša potreba po ponovni revaskularizaciji glede na klinično simptomatiko; v skupini z DCB je bilo takih bolnikov 9,1 %, v skupini z običajno PTA pa 28,3 %. V drugi omenjeni raziskavi je bila enoletna prehodnost v skupini z DCB 65,2 %, v skupini z navadno PTA pa 52,6 %. Na podlagi podatkov iz omenjenih in drugih raziskav ţe obstajajo priporočila za primarno uporabo s citostatikom prevlečenih balonov v primeru endovaskularnega zdravljenja lezij na femoropoplitealnem arterijskem segmentu po predhodni čim bolj optimalni predilataciji z običajnim balonom. Uporabo tako na primer priporočajo smernice ESVM11 (stopnja priporočila II, raven dokazov B), medtem ko so smernice nekaterih drugih organizacij v tem pogledu bolj ohlapne oz. nedorečene.12 V letu 2018 pa je polje endovaskularnega zdravljenja periferne arterijske bolezni razburkala metaanaliza, ki je pokazala povečano umrljivost bolnikov, pri katerih so v femoropoplitealnem segmentu uporabili DCB ali DES.13 V metaanalizo so vključili 28 randomiziranih kontroliranih raziskav s skupno 4663 vključenimi bolniki, pri čemer jih je velika večina (89 %) imela intermitentno klavdikacijo. Opazovali so smrtnost zaradi vseh vzrokov med bolniki, zdravljenimi z običajno balonsko angioplastiko, in bolniki, pri katerih so uporabili s paklitakselom prevlečen balon ali ţilno opornico. V prvem letu po posegu razlik v smrtnosti ni bilo. V drugem letu je bila v skupini s paklitakselom smrtnost značilno večja v primerjavi s kontrolno skupino (7,2 % proti 3,8 %), po 5 letih pa se je ta razlika še povečala, in sicer na 14,7 % v skupini s paklitakselom oz. 8,1 % v kontrolni skupini. Podatke 111 prikazuje tabela 2, iz katere je razvidno tudi, da je bilo število raziskav (oz. vključenih bolnikov), za katere so bili na voljo podatki o smrtnosti, po 5 letih razmeroma majhno. Tabela 2. Smrtnost zaradi vseh vzrokov ob uporabi s paklitakselom prevlečenih balonov ali ţilnih opornic v femoropoplitealni arteriji.13 Smrtnost Paklitaksel Kontrola Razmerje obetov 1 leto 2,3 % (58/2506) 2,3 % (45/1926) 1,08 2 leti 7,2 % (101/1397) 3,8 % (35/919) 1,68 5 let 14,7 % (78/529) 8,1 % (27/334) 1,93 Na podlagi omenjene analize so regulatorni organi v različnih drţavah sprejeli bolj ali manj stroga priporočila glede uporabe s paklitakselom prevlečenih balonov ali ţilnih opornic, od odsvetovane uporabe pri bolnikih z intermitentno klavdikacijo do skrbnega razmisleka o uporabi, ob tem pa veljajo tudi navodila glede rednega spremljanja bolnikov in pomembnosti pojasnilne dolţnosti. V odgovor na omenjeno metaanalizo se je začela revizija analiziranih raziskav in pregled različnih registrov ter drugih podatkov. Najbolj sveţa je vmesna analiza švedske raziskave SWEDEPAD, objavljena v ugledni reviji The New England Journal of Medicine konec decembra 2020.14 Gre za raziskavo (začeta novembra 2014), ki poteka v več centrih na Švedskem in ima za cilj ugotoviti, ali uporaba z zdravili prevlečenih balonov in/ali ţilnih opornic izboljša a) incidenco amputacij pri bolnikih s kritično ishemijo in b) kakovost ţivljenja pri bolnikih z intermitentno klavdikacijo. Decembra 2018 so vključevanje novih preiskovancev v raziskavo začasno ustavili in opravili analizo smrtnosti zaradi vseh vzrokov. Skupno so analizirali 2289 bolnikov v pribliţno polovičnem deleţu glede na uporabo paklitaksela oz. neprevlečenih balonov/opornic. Razmerje med bolniki s kritično ishemijo in klavdikanti je bilo 65 proti 35 %. Povprečno obdobje spremljanja je bilo 2,5 leta (najdaljše 4 leta) in ni pokazalo razlike v smrtnosti, ki je bila 25,5 % v skupini s paklitakselom in 24,6 % v kontrolni skupini; prav tako ni bilo razlik znotraj skupine s kritično ishemijo (33,4 oz. 33,1 112 %) oz. intermitentno klavdikacijo (10,9 oz. 9,4 %). Švedski raziskovalci so tako ponovno začeli z vključevanjem v omenjeno raziskavo. Pojavljajo se tudi vprašanja o mehanizmu povečane smrtnosti, saj zaenkrat raziskovalci niso našli prave razlage. Kot ţe omenjeno, so odmerki paklitaksela pri perifernih interventnih posegih reda velikosti od 10- do 100-krat manjši kot odmerki, uporabljeni pri zdravljenju rakavih bolezni. Pri onkoloških bolnikih jasne kardiovaskularne toksičnosti paklitaksela niso opazovali, brez zapletov so paklitaksel uporabili celo pri nosečih bolnicah z rakom dojke.15 ZAKLJUČEK Uporaba s paklitakselom prevlečenih balonov (in ţilnih opornic) pri interventnih posegih na femoropoplitealnem arterijskem segmentu kaţe boljše rezultate v smislu prehodnosti kot običajna balonska angioplastika. Pojavil pa se je signal povečane dolgoročne smrtnosti (po 2 oz. 5 letih), zaradi česar so ponekod regulatorni organi omejili uporabo teh pripomočkov. Nekatere raziskave v zadnjem času so zavrgle tveganje povečane smrtnosti, vendar bo treba počakati dodatne informacije za dokončno določitev mesta DCB in DES pri perifernih interventnih posegih. LITERATURA 1. Laird JR, Schneider PA, Tepe G, Brodmann M, Zeller T, Metzger C, et al. Durability of Treatment Effect Using a DrugCoated Balloon for Femoropopliteal Lesions. 24-Month Results of INPACT SFA. J Am Coll Cardiol. 2015;66(21):2329–38. 2. Schneider PA, Laird JR, Doros G, et al. Mortality not correlated with paclitaxel exposure: an independent patient-level meta-analysis of a drug-coated balloon. J Am Coll Cardiol 2019;73:2550-63. 3. Tepe G, et al. Local Delivery of Paclitaxel to Inhibit Restenosis during Angioplasty of the Leg. N Engl J Med. 2008; 358: 689-99. 4. Werk M, et al. Inhibition of Restenosis in Femoropopliteal Arteries Paclitaxel-Coated Versus Uncoated Balloon: Femoral Paclitaxel Randomized Pilot Trial Circulation. 2008; 118: 1358-1365. 5. Scheinert D, et al. The LEVANT I (Lutonix paclitaxel-coated balloon for the prevention of femoropopliteal restenosis) trial for femoropopliteal revascularization: first-in-human randomized trial of low-dose drug-coated balloon versus uncoated balloon angioplasty. JACC Cardiovasc Interv. 2014; Jan; 7(1): 10-9. 6. Werk M, et al. Paclitaxel-Coated Balloons Reduce Restenosis After Femoro-Popliteal Angioplasty. Evidence From the Randomized PACIFIER Trial. Circ Cardiovasc Interv. 2012; 5: 831-840 7. Scheinert D, Schulte KL, Zeller T, Lammer J, Tepe G. Paclitaxel-releasing balloon in femoropopliteal lesions using a BTHC excipient: twelve-month results from the BIOLUX P-I randomized trial. J Endovasc Ther. 2015; Feb; 22(1): 14-21. 8. Scheinert D. Advance 18 PTX Study 6-month results. LINC 2013. 9. Duda S. ILLUMENATE. EURO PCR 2013. 113 10. Rosenfield K, Jaff MR, White CJ, Rocha-Singh K, MenaHurtado C, Metzger DC, et al. Trial of a paclitaxel-coated balloon for femoropopliteal artery disease. New England Journal of Medicine. 2015;373(2):145–53. 11. Frank U, Nikol S, Belch J, et al. ESVM Guideline on Peripheral Arterial Disease. Vasa (2019), 48 (Supplement 102), 65–79. 12. Conte MS, Bradbury AW, Kolh P, et al. Global Vascular Guidelines on the Management of Chronic Limb- Threatening Ischemia. Eur J Vasc Endovasc Surg (2019) 58, S1-S109. 13. Katsanos K, Stavros S, Panagiotis K, Miltiadis K, Dimitrios K. Risk of Death Following Application of Paclitaxel Coated Balloons and Stents in the Femoropopliteal Artery of the Leg: A Systematic Review and Meta Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of the American Heart Association. 2018;7(24):e011245. 14. Nordanstig J, James S, Andersson M, et al. Mortality with Paclitaxel-Coated Devices in Peripheral Artery Disease. N Engl J Med;383:2538-46. 15. Cardonick E, Bhat A, Gilmandyar D, Somer R. Maternal and fetal outcomes of taxane chemotherapy in breast and ovarian cancer during pregnancy: case series and review of the literature.Ann Oncol. 2012; 23:3016–3023. 114 HIBRIDNI POSEGI ZA ZDRAVLJENJE BOLNIKOV S POMEMBNO PERIFERNO ARTERIJSKO BOLEZNIJO Mladen Gasparini Oddelek za žilno kirurgijo, Splošna bolnišnica Izola POVZETEK S staranjem prebivalstva raste tudi število bolnikov, ki ima prizadetih več segmentov arterijske cirkulacije. Ker gre velikokrat za polimorbidne bolnike, je lahko obseţen kirurški poseg zanje zelo tvegan. Zato so se v zadnjih desetih letih uveljavile t. i. hibridne tehnike, pri katerih uporabljamo prednosti znotrajţilnega (npr. manjšo invazivnost) in kirurškega zdravljenja (npr. moţnost premostitve daljših zapor). Kratkoročni rezultati zdravljenja s hibridnimi tehnikami so pokazali podobno uspešnost revaskuarizacije v primerjavi s kirurškim zdravljenjem, pri čemer imajo bolniki po takih posegih krajšo leţalno dobo, manjše število zapletov in manjše število ponovnih sprejemov v bolnišnico. Dolgoročni primerjalni rezultati še niso na voljo, vendar se zdijo hibridne tehnike dobra alternativa kirurškemu posegu predvsem za polimorbidne in zelo ogroţene bolnike. Vsakega bolnika s periferno arterijsko boleznijo (PAB) je zato glede izbire načina revaskularizacije treba obravnavati individualno, upoštevajoč njegovo splošno zdravstveno stanje in specifičnosti prizadetih arterijskih segmentov. Ključne besede: periferna arterijska bolezen, kirurško zdravljenje, znotrajţilno zdravljenje, hibridni poseg UVOD V zadnjih 20 letih se je v medicini močno uveljavil trend uporabe vse manj invazivnih terapij, ki prinašajo prednosti glede števila zapletov, časa okrevanja in stroškov zdravljenja. Tudi na področju zdravljenja bolezni arterij se je močno razširila uporaba različnih znotrajţilnih tehnik, ki so pri določenih indikacijah (npr. kratkih izoliranih zoţitvah/zaporah arterij) povsem nadomestile kirurško zdravljenje. Pri obseţnejših in kompleksnejših arterijskih lezijah pa je včasih kirurška revaskularizacija edina moţnost zdravljenja. Ker je kirurško zdravljenje povezano z večjo obolevnostjo in umrljivostjo v primerjavi z znotrajţilnim 115 posegom, je pri odločitvah za najustreznejšo metodo zdravljenja treba upoštevati ogroţenost uda, splošno stanje bolnika in pričakovane koristi načrtovanega posega. S staranjem prebivalstva raste tudi število bolnikov, ki ima prizadetih več segmentov arterijske cirkulacije. Ker gre velikokrat za polimorbidne bolnike, je lahko obseţen kirurški poseg zanje zelo tvegan. Zato so se v zadnjih desetih letih uveljavile t. i. hibridne tehnike, pri katerih uporabljamo prednosti znotrajţilnega (npr. manjšo invazivnost) in kirurškega zdravljenja (npr. moţnost premostitve daljših zapor). Čeprav so prvi hibridni poseg opisali ţe v 70. letih prejšnjega stoletja, pa je njihovo število začelo hitreje naraščati šele v zadnjih dvajsetih letih. Tako se je število bolnikov, zdravljenih s hibridno tehniko, od leta 2000 do 2017 povečalo kar za petkrat.1 Večino teh posegov v razvitem svetu opravi za to usposobljen ţilni kirurg. Za laţje medsebojno primerjanje različnih hibridnih posegov jih lahko razdelimo na enostavne in kompleksne posege. Pri tem teţavnost določa znotrajţilni poseg oziroma vrsta lezije, ki jo zdravimo z znotrajţilnim posegom. Kompleksnost arterijskih lezij je določena s t.i. transatlantskim dogovorom (TASC), ki razvršča prizadetost arterij v štiri skupine. V skupini A so najbolj enostavne lezije (kratke zoţitve ali zapore), v skupini D pa najzahtevnejše lezije (dolge, večnivojske stenoze in zapore). Kadar z znotrajţilnim posegom odpravljamo arterijske lezije, označene z TASC A ali B, govorimo o enostavnih hibridnih posegih, pri lezijah tipa TASC C in D pa za kompleksne hibridne posege. Pri kompleksnih hibridnih posegih sta obolevnost in umrljivost po posegu (pričakovano) višji v primerjavi z enostavnimi.2 Poleg tehnike izvajanja hibridnih posegov je pomemben tudi prostor, v katerem te posege opravljamo. Načeloma jih lahko izvajamo bodisi v običajnih operacijskih dvoranah s pomočjo ustreznega »C-loka«, bodisi v katetrskem laboratoriju, v katerem se sicer izvajajo znotrajţilni posegi, ali pa v posebnih hibridnih operacijskih dvoranah. Uporaba navadnih operacijskih dvoran navadno nudi nekoliko boljše pogoje za kirurško delo, vendar na račun slabše vizualizacjie in teţjega prilagajanja poloţaja bolnika in RTG-aparata za dosego ţelenega slikovnega prikaza. Opravljanje hibridnih posegov v radiološkem katetrskem laboratoriju omogoča sicer dober angiografski prikaz arterij in hitro dostopnost vseh potrebnih materialov, vendar pa se pogosto pojavljajo teţave s prostorom, ki je na voljo medicinskemu osebju in aparaturam ter teţave z ustrezno osvetlitvijo in zagotavljanjem sterilnega okolja. Hibridna operacijska dvorana zadovoljuje tako kirurške kot radiološke 116 zahteve in je zato najprimernejša za izvajanje tovrstnih posegov. Njeni pomanjkljivosti sta visoka cena postavitve in relativno velik prostor, potreben za njeno umestitev. HIBRIDNI POSEGI ZA ZDRAVLJENJE KRONIČNE KRITIČNE ISHEMIJE NA SPODNJIH OKONČINAH Prevalenca PAB narašča po vsem svetu, kar velja tako za bolnike s klavdikacijskimi teţavami in tudi za bolnike s kronično kritično ishemijo (KKI). V zadnjih letih je bilo veliko naporov vloţenih v ozaveščanje bolnikov glede moţnosti preprečevanje PAB, manj pa glede moţnosti njenega pravočasnega in ustreznega zdravljenja. Tudi zato ostaja breme KKI izrazito visoko in je povezano s 25% umrljivostjo in 25% tveganjem za izgubo uda v prvem letu po postavitvi diagnoze.3 Bolniki s KKI imajo za razliko od bolnikov s klavdikacijami običajno prizadetih več arterijskih segmentov, zato je revaskularizacija, ki vključuje le izboljšanje arterijskega dotoka, pogosto nezadostna. Za odpravo kritične ishemije je običajno treba doseči neprekinjen pretok od femoralne arterije do stopala, kar navadno zahteva popolno revaskularizacijo oziroma izboljšanje tako dotoka kot tudi odtoka preko golenskih arterij. Donedavna je bila kirurška revaskularizacija z venskim ali sintetičnim obvodom temelj zdravljenja bolnikov s KKI. Razvoj vse bolj izpopolnjenih znotrajţilnih tehnik pa je privedel do njihove prevlade pri zdravljenju enostavnih lezij, saj omogočajo niţjo obolevnost in umrljivost v primerjavi s kirurškimi tehnikami ob podobnih kratkoročnih rezultatih. Pri dolgih in kalciniranih lezijah pa imajo znotrajţilni posegi nekoliko niţjo dolgoročno prehodnost in večje število reintervencij v primerjavi s kirurško napravljenim obvodom.4 Da bi zdruţili prednosti znotrajţilnega in kirurškega zdravljenja, so se razvile t. i. hibridne tehnike, ki ponujajo manjšo invazivnost od kirurških posegov ob ohranjeni dobri kratkoročni prehodnosti. Hibridni posegi ponekod dosegajo ţe 20 % vseh arterijskih revaskularizacij na spodnjih okončinah. Najpogostejša hibridna posega sta trombendarterektomija (TEA) skupne femoralne arterije (AFC) in hkratno stentiranje iliakalnih arterij oziroma TEA AFC in hkratno znotrajţilno širjenje povrhnje stegenske arterije (AFS).5 Hibridne tehnike imajo po oceni ameriškega zdruţenja kirurgov (ACS) nekatere prednosti pred odprto kirurško revaskularizacijo, in sicer: krajšo leţalno dobo, niţje število zapletov in manjše število 117 ponovnih sprejemov v bolnišnico. Po hibridnem posegu pa je nekoliko niţji deleţ bolnikov, ki po enem letu ohrani pokretnost v primerjavi z bolniki, ki so imeli narejeno kirurško revaskularizacijo.6 Nekateri avtorji so svetovali dvostopenjsko zdravljenje; najprej kirurško revaskularizacijo, v naslednji hospitalizaciji pa še znotrajţilno. Hibridni posegi imajo tudi v primerjavi s takim pristopom več prednosti, saj lahko pri hibridnem posegu takoj ugotovimo in popravimo morebitne kirurške napake, zmanjšano tveganje za infekcije, potrebo po večkratni prilagoditvi antikoagulantne terapije ter skrajšamo čas hospitalizacije in stroške zdravljenja.7  Hibridne posege na spodnjih okončinah lahko razdelimo v tri skupine:  kirurška revaskularizacija, zdruţena z znotrajţilnim zdravljenjem arterij proksimalno od mesta kirurškega posega,  kirurška revaskularizacija, zdruţena z znotrajţilnim zdravljenjem arterij distalno od mesta kirurškega posega, in  kirurška revaskularizacija, zdruţena z znotrajţilnim zdravljenjem arterij proksimalno in distalno od mesta kirurškega posega. KIRURŠKA REVASKULARIZACIJA, ZDRUŢENA Z ZNOTRAJŢILNIM ZDRAVLJENJEM ARTERIJ PROKSIMALNO OD MESTA KIRURŠKEGA POSEGA Najpogosteje se kot tarčna arterija za kirurški poseg uporablja skupna stegenska arterija (AFC), saj gre za glavno vstopno arterijo v spodnje okončine. Zdravljenje zoţitev ali zapor AFC je bilo do pred kratkim izključno v domeni kirurške revaskularizacije. V zadnjih letih pa so se pojavila poročila tudi o uspešni znotrajţilni angioplastiki AFC, čeprav so bile skupine bolnikov razmeroma majhne. Tudi dolgoročna prehodnost znotrajţilnega zdravljenja AFC je vprašljiva, saj je Johnston opisal 78% prehodnost po enem mesecu, 58% po enem letu in zgolj 36% po treh letih.8 Novejše študije sicer poročajo o boljših rezultatih znotrajţilnega zdravljenja AFC z vstavitvijo opornice, tako da dosega triletna prehodnost 83 %.9 Teţava je v tem, da gre pri spremembah na AFC največkrat za zelo kalcinirane, ekscentrične in debele plake, ki velikokrat segajo tudi v globoko stegensko arterijo (AFP), kar onemogoča optimalno dilatacijo ter postavitev opornice v AFC. To lahko vodi v disekcijo in zaporo ustja AFP in s tem do takojšnje ogroţenosti uda. Opornica, postavljena v zelo mobilno ingvinalno področje, je tudi podvrţena velikim mehanskim obremenitvam, zato so v njej pogoste deformacije in frakture. Prisotnost opornice v AFC močno oteţi tudi eventualni bodoči znotrajţilni poseg z dostopom preko zdravljene arterije. Po drugi strani pa kirurška 118 trombendarterektomija AFC omogoča, da z relativno enostavnim posegom v celoti odstranimo debele in kalcinirane obloge, pri tem pa zagotovimo zelo dobro triletno prehodnost, ki dosega 91 %.10 Za enostavne lezije medeničnih arterij (tipa TASC A in B) so se znotrajţilne tehnike izkazale kot odlična alternativa kirurškemu zdravljenju. Pri kompleksnejših lezijah tipa TASC C in D pa je petletna prehodnost po balonski dilataciji in stentiranju okoli 64 %, po kirurški revaskularizaciji pa okoli 86 %.11 Rezultati znotrajţilnega zdravljenja so še slabši, če gre za prizadetost tako skupne (AIC) kod tudi zunanje medenične arterije (AIE). V tem primeru je triletna prehodnost po znotrajţilnem zdravljenju zgolj 18 %.12 Aortofemoralni obvod je zato v primeru obširne prizadetosti medeničnih arterij metoda izbora, saj dosega 86% petletno prehodnost, vendar na račun večje obolevnosti (20 %) in umrljivosti (4,4 %) v primerjavi z znotrajţilnim pristopom.13 V zadnjih letih je vse več poročil o uspešni hibridni revaskularizaciji iliofemoralnih segmentov, pri kateri hkrati opravimo TEA AFC in razširimo medenične arterije z znotrajţilnim posegom. Enoletna prehodnost takih kombiniranih posegov je zelo dobra in znaša okoli 95 %,14 triletna prehodnost pa je okoli 91 % in se statistično ne razlikuje od prehodnosti aortofemoralnega obvoda, ki znaša 96 %. V primerjavi s kirurškim obvodom pa imajo hibridni posegi pomembno niţjo umrljivost (3 % proti 5 %) in dolţino bivanja v intenzivni enoti (3,9 proti 9,4 dneva).15 Rezultate hibridne revaskularizacije lahko še izboljšamo tako, da pred širjenjem medeničnih arterij naredimo oddaljeno endarterektomijo medeničnih arteriji z Mollovim aterektomom. S tem močno zmanjšamo volumen aterosklerotičnih oblog in omogočimo vstavitev širše opornice v medenične arterije. Večina avtorjev svetuje, da znotrajţilni poseg na medeničnih arterijah naredimo pred endarterektomijo AFC in da jo zaključimo z všitjem venske krpice. Kljub dobrim kratkoročnim rezultatom hibridne revaskularizacije pa zaenkrat še ni na voljo študij, ki bi primerjale dolgoročno prehodnost medeničnih arterij po hibridnem posegu in kirurškem obvodu. Pri obseţni obojestranski prizadetosti medeničnih arterij ostaja aortobifemoralni obvod še vedno zlati standard zdravljenja zlasti pri mlajših bolnikih, ki nimajo medicinskih zadrţkov za splošno anestezijo. Število tovrstnih posegov sicer upada na račun drugih oblik revaskularizacije, hkrati pa narašča njihova kompleksnost, saj enostavnejše obojestranske lezije uspešno zdravimo z znotrajţilnim pristopom. Kljub zdravljenju vse bolj zapletenih lezij pa ostaja dolgoletno povprečje 30-dnevne umrljivosti bolnikov po aortobifemoralnem obvodu praktično nespremenjeno in se giblje okoli 3,5 %.16 119 Pri bolnikih z velikim tveganjem z obojestransko prizadetostjo medeničnih arterij, pri katerih znotrajţilno zdravljenje ni mogoče, se kot alternativa aortobifemoralnemu obvodu pojavlja obojestranska TEA AFC in znotrajţilna dezobliteracija iliakalnih arterij. Če je ena stran medeničnih arterij nedostopna za znotrajţilno zdravljenje, je moţna kombinacija enostranske dilatacije medeničnih arterij ter femorofemoralnega obvoda. Tak hibriden poseg naj bi ob podobnih rezultatih omogočal za eno uro krajši poseg od klasičnega aortobifemoralnega obvoda ter za 4 dni krajšo hospitalizacijo bolnika.17 KIRURŠKA REVASKULARIZACIJA, ZDRUŢENA Z ZNOTRAJŢILNIM ZDRAVLJENJEM ARTERIJ DISTALNO OD MESTA KIRURŠKEGA POSEGA Cilji zdravljenja bolnikov s KKI je odprava ishemične bolečine, zacelitev morebitnih razjed in zmanjšanje tveganja za izgubo uda. Vse to je običajno mogoče doseči le z revaskularizacijo različnih arterijskih segmentov, če pa to ni moţno, je treba razmisliti tudi o čimprejšnji primarni amputaciji uda. Kirurške revaskularizacije pri bolnikih s KKI so po navadi obseţne in povezane s precejšnjo obolevnostjo in umrljivostjo. Zato pri bolnikih s KKI najprej preverimo moţnosti znotrajţilnega zdravljenja, ki ima v prvih dveh letih po posegu podobne rezultate kot kirurško zdravljenje, ob tem pa niţjo obolevnost in umrljivost. Dolgoročno pa imajo bolniki s KKI, ki so bili zdravljeni z znotrajţilnim posegomm slabše preţivetje in večje število amputacij v primerjavi z bolniki, ki so imeli narejeno kirurško revaskularizacijo.18 Zato pri načrtovanju ustreznega pristopa upoštevamo tudi, da je petletno preţivetje bolnikov s KKI le 30 %, desetletno pa le 5 %.3 Da bi izkoristili prednosti tako kirurškega kot znotrajţilnega zdravljenja, so se v zadnjih letih zelo razmahnile hibridne kirurško-znotrajţilne metode zdravljenja infraingvinalnih arterij. Najpogosteje se v ta namen kombinirajo TEA AFC in hkratno znotrajţilno zdravljenje povrhnje stegenske arterije (AFS), femoropoplitealni obvod in hkratno znotrajţilno zdravljenje golenskih arterij, TEA AFC z oddaljeno TEA AFS in hkratnim stentiranjem distalne AFS ter znotrajţilno zdravljenje AFS in hkratni popliteotibialni obvod. Obstajajo pa seveda tudi drugi redkejši pristopi, kot npr. TEA poplitealne arterije in hkratno retrogradno znotrajţilno zdravljenje AFS.19 Hibridne tehnike nam tudi omogočajo, da v primeru, ko ni na voljo dovolj dolge VSM za venski obvod, del arterije zdravimo z znotrajţilnim pristopom in tako skrajšamo razdaljo, ki jo je treba premostiti z veno. Kadar nam s hibridnim posegom 120 uspe vzpostaviti neoviran pretok od skupne femoralne arterije do golenskih arterij in arterij stopala, govorimo o popolni revaskularizaciji, ki ima pomembno boljšo triletno preţivetje bolnikov brez amputacije v primerjavi z nepopolno revaskularizacijo (97 % vproti 81 %).20 Najpogostejši infraingvinalni hibridni poseg je kombinacija TEA AFC in znotrajţilnega širjenja AFS. Triletna prehodnost tako tretiranega segmenta je okoli 60 % in je precej niţja od triletne prehodnosti izolirane TEA AFC, ki znaša okoli 90 %.21 V veliki študiji, ki je zajela skoraj 1500 bolnikov z infraingvinalno prizadetostjo arterij, so primerjali izhode zdravljenja po TEA AFC in hkratni znotrajţilni dilataciji AFS in po infraingvinalnem kirurškem obvodu. Bolniki v skupini s hibridnim posegom so imeli v primerjavi z bolniki s kirurškim obvodom manjšo potrebo po transfuzijah, niţje število pooperativnih zapletov (24 % vproti 32 %), manjše število ponovnih sprejemov, manj reoperacij in dva dni krajšo leţalno dobo. Med skupinama pa kratkoročno niso ugotovili razlik v umrljivosti ali številu večjih amputacij.6 V drugi pregledni študiji je bila enoletna prehodnost hibridnega zdravljenja večnivojskih infraingvinalnih lezij med 70 in 95 %, število bolnikov brez amputacij uda po enem letu pa med 85 in 97 %.1 Ţal ni na voljo dolgoročnih rezultatov primerjave med kirurškimi in hibridnimi posegi. Če pa upoštevamo primerjave med kirurškimi in znotrajţilnimi posegi, je mogoče sklepati, da imajo hibridni posegi nekoliko slabšo dolgoročno prehodnost od kirurških in jih zato uporabimo predvsem v primerih, ko je hitro pooperativno okrevanje pomembnejše od dolgoročne prehodnosti, kar velja zlasti za starejše in polimorbidne bolnike. KIRURŠKA REVASKULARIZACIJA, ZDRUŢENA Z ZNOTRAJŢILNIM ZDRAVLJENJEM ARTERIJ PROKSIMALNO IN DISTALNO OD MESTA KIRURŠKEGA POSEGA S staranjem prebivalstva in naraščanjem števila bolnikov s sladkorno boleznijo se veča tudi število bolnikov s PAB, ki ima prizadetih več nivojev arterijske cirkulacije na spodnji udih. Difuzna prizadetost arterij lahko vodi v nastanek KKI, ki je tudi najpogostejši razlog za amputacijo uda pri ljudeh s sladkorno boleznijo in s seboj prinaša 30% umrljivost bolnikov v prvem letu po amputaciji uda.22 Da bi to preprečili, je treba pri bolniku s KKI razrešiti stenoze in zapore na čim več nivojih in tako izboljšati dotok krvi v stegenske arterije, kakor tudi omogočiti neoviran odtok iz njih. Ker gre velikokrat za polimorbidne bolnike, je zaţeleno, da se čim več posegov opravi v isti obravnavi. Kadar uporabimo hibridne tehnike, 121 po navadi osrednji arterijski segment zdravimo kirurško, proksimalne in distalne arterije pa znotrajţilno. Ena od moţnih tehnik je tehnika t.i. dvojne PAGA (prearteriotomy guidewire access), pri kateri kirurško izprepariramo arterijo ter preko nje vstavimo vodilno ţico in kateter tako v proksimalne kot tudi v distalne arterije. Po znotrajţilni razrešitvi proskimalnih in distalnih zapor ali zoţitev odstranimo vse ţice in vodila ter poseg zaključimo s TEA prizadetega segmenta. S tako tehniko je mogoče doseči manjše število pooperativnih zapletov kot pri kirurški revaskularizaciji. Pri tem ohranimo podobno triletno prehodnost.2 Kljub temu nekateri avtorji zagovarjajo intervalni pristop h kompleksnim večnivojskim lezijam in najprej priporočajo kirurško revaskularizacijo (največkrat TEA) in šele nato odloţeno znotrajţilno zdravljenje. Prednosti takega pristopa naj bi bili v enostavnejši izvedbi TEA in v laţji morebitni postavitvi opornice v neposredno bliţino mesta endarterektomije.23 ZAKLJUČEK Hibridne tehnike zdruţujejo prednosti kirurškega in znotrajţilnega zdravljenja. Kratkoročno so se izkazale za podobno učinkovite v primerjavi s kirurško revaskularizacijo, pri čemer imajo bolniki, zdravljeni s hibridno tehniko, manj zapletov in krajšo hospitalizacijo. Čeprav so hibridne tehnike poznane ţe več desetletij, pa še vedno ni na voljo veliko primerjalnih študij o njihovi dolgoročni učinkovitosti in morebitnih zapletih. Individualna obravnava vsakega bolnika s PAB, upoštevajoč njegovo splošno zdravstveno stanje in specifičnosti prizadetih arterijskih segmentov, je zato predpogoj za izbiro zanj najustreznejše metode zdravljenja. LITERATURA 1. Fereydooni A, Zhou B, Xu Y, Deng Y, Dardik A, Ochoa Chaar CI. Rapid increase in hybrid surgery for the treatment of peripheral artery disease in the Vascular Quality Initiative database. J Vasc Surg. 2020;72(3):977-86. 2. Dosluoglu HH, Lall P, Cherr GS, Harris LM, Dryjski ML. Role of simple and complex hybrid revascularization procedures for symptomatic lower extremity occlusive disease. J Vasc Surg. 2010;51(6):1425-1435. 3. Shean KE, Soden PA, Schermerhorn ML, et al. Lifelong limb preservation: a patient-centered description of lower extremity arterial reconstruction outcomes. J Vasc Surg. 2017; 66: 1117–22. 4. Bodewes T, Darling JD, Deery SE, et al. Patient selection and perioperative outcomes of bypass and endovascular intervention as first revascularization strategy for infrainguinal arterial disease. J Vasc Surg. 2018; 67: 206–16. 5. Grandjean A, Iglesias K, Dubuis C, et al. Surgical and endovascular hybrid approach in peripheral arterial disease of the lower limbs. Vasa. 2016; 45(5):417–22. 122 6. Jorshery SD, Skrip L, Sarac T, Ochoa Chaar CI. Hybrid femoropopliteal procedures are associated with improved perioperative outcomes compared with bypass. J Vasc Surg. 2018;68(5):1447-54. 7. Balaz P, Rokosny S, Bafrnec J, Björck M. The role of hybrid procedures in the management of peripheral vascular disease. Scand J Surg. 2012;101(4):232-7. 8. Johnston KW, Rae M, Hogg-Johnston SA, et al. Five-year results of a prospective study of percutaneous transluminal angioplasty. Ann Surg. 1987;2:403-12. 9. Stricker H, Jacomella V. Stent assisted angioplasty at the level of the common femoral artery bifurcation: midterm outcomes. J Endovasc Therapy. 2004;11:281-6. 10. Wieker CM, Schönefeld E, Osada N, Lührs C, Beneking R, Torsello G et al. Results of common femoral artery thromboendarterectomy evaluation of a traditional surgical management in the endovascular era. J Vasc Surg. 2016;64(4):995-1001. 11. Timaran CH, Prault TL, Stevens SL, Freeman MB, Goldman MH. Iliac artery stenting versus surgical reconstruction for TASC (TransAtlantic Inter-Society Consensus) type B and type C iliac lesions. J Vasc Surg. 2003;38:272-8. 12. Powell RJ, Fillinger M, Bettmann M, Jeffery R, Langdon D, Walsh DB, et al. The durability of endovascular treatment of multisegment iliac occlusive disease. J Vasc Surg. 2000;31: 1178-84. 13. de Vries SO, Hunink MG. Results of aortic bifurcation grafts for aortoiliac occlusive disease: a metaanalysis. J Vasc Surg. 1997;26(4):558-69. 14. Kavanagh CM, Heidenreich MJ, Albright JJ, Aziz A. Hybrid external iliac selectivendarterectomy surgical technique and outcomes. J Vasc Surg. 2016;64:1327-34. 15. Piazza M, Ricotta JJ 2nd, Bower TC, Kalra M, Duncan AA, Cha S, et al. Iliac artery stenting combined with open femoral endarterectomy is as effective as open surgical reconstruction for severe iliac and common femoral occlusive disease. J Vasc Surg. 2011;54:402-11. 16. Bredahl K, Jensen LP, Schroeder TV, Sillesen H, Nielsen H, Eiberg JP. Mortality and complications after aortic bifurcated bypass procedures for chronic aortoiliac occlusive disease. J Vasc Surg. 2015;62(1):75-82. 17. Zavatta M and Mell MW. A national Vascular Quality Initiative database comparison of hybrid and open repair for aortoiliac-femoral occlusive disease. J Vasc Surg. 2018; 67: 199–205. 18. Bradbury AW, Adam DJ, Bell J, Forbes JF, Fowkes FG, Gillespie I, Ruckley CV, Raab GM; BASIL trial Participants. Bypass versus Angioplasty in Severe Ischaemia of the Leg (BASIL) trial: Analysis of amputation free and overall survival by treatment received. J Vasc Surg. 2010;51(5): 110-15. 19. García-Domínguez LJ, Falcón M, Ribé L, Hernández A, Miralles M. Trans-popliteal hybrid retrograde technique for revascularization of chronic total occlusions of the superficial femoral artery. Vascular. 2020;22:170-3. 20. Takayama T, Matsumura JS. Complete Lower Extremity Revascularization via a Hybrid Procedure for Patients with Critical Limb Ischemia. Vasc Endovascular Surg. 2018;52(4):255-61. 21. Kim JH, So BJ, Byun SJ, Kim KY. The Advantage of Common Femoral Endarterectomy Alone or Combined with Endovascular Treatment. Vasc Specialist Int. 2018;34(3):65-71. 22. Dinoto E, Pecoraro F, Mirabella D, et al. A Single-Center Experience on Below-The-Knee Endovascular Treatment in Diabetic Patients. Transl Med UniSa. 2020;21:21-23. 23. Cotroneo AR, Iezzi R, Marano G, Fonio P, Nessi F, Gandini G. Hybrid therapy in patients with complex peripheral multifocal steno-obstructive vascular disease: two-year results. Cardiovasc Intervent Radiol. 2007;30(3):355-61. 123 LIPIDI KOT DEJAVNIKI TVEGANJA ZA PERIFERNO ARTERIJSKO BOLEZEN SPODNJIH OKONČIN IN NJIHOVO ZDRAVLJENJE Matija Cevc Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana POVZETEK Patogeneza arterijske bolezni spodnjih okončin (PAB) je podobna kot za druga povirja, obstajajo pa razlike glede pomena posameznih dejavnikov tveganja. Tako je za PAB najpomembnejši dejavnik tveganja kajenje, medtem ko je za koronarno bolezen pomembnejša raven holesterola. Dislipidemija je dejavnik tveganja za PAB a so glede tega še vedno nekatere nejasnosti. Zdi se, da je raven lipidov kot dejavnik tveganja pri ţenskah manj pomemben kot pri moških. Za PAB je bolj ogroţujoča nizka raven holesterola HDL kot LDL. Zdi se tudi, da bi lahko z določanjem ravni apolipoproteina B zajeli ves aterogeni potencial lipoproteinov in iz tega izhajajočo ogroţenost, ne pa z določanjem vsakega posameznega lipoproteina. Za zdravljenje dislipidemij je še vedno zdravilo prvega izbora statin, pri čemer moramo pri zdravljenju ţe prisotne aterosklerotične ţilne bolezni izbrati visoko učinkovit statin in ga predpisati v najvišjem odmerku, ki ga bolnik prenaša. Če s tem ni doseţena ciljna raven, se v terapiji doda še ezetimib. Kombinacija je učinkovita in pomembno izboljša prognozo in zmanjša število zapletov. Dodajanje zaviralcev proproteinske konvertaze subtilizin/keksina tip 9 je dodatna moţnost, s katero lahko drastično zniţamo raven lipidov in doseţemo ciljno raven holesterola LDL in apolipoproteina B. Pri ljudeh s sladkorno boleznijo s PAB in aterogeno dislipidemijo je smiselno tudi zdravljenje s fibratom, če ima bolnik zniţano raven holesterola HDL in zvišane trigliceride. UVOD Arterijska bolezen spodnjih okončin (PAB) se nanaša na aterosklerozo, trombozo in vnetno dogajanje, ki povzroči zoţitev ali pa zaprtje ene ali več arterij spodnjih okončin.1 Na splošno velja, da je patogeneza PAB podobna kot za druga ţilna povirja, kot je npr. koronarna bolezen ali pa karotidna ateroskleroza. Vendar pa obstajajo določene razlike, saj so za 124 nastanek in napredovanje PAB bistveno pomembnejši dejavniki starost, kajenje tobaka, sladkorna bolezen in povišan krvni tlak, kot pa hiperholesterolemija, ki je ključna za nastanek koronarne bolezni.2 Pravzaprav so podatki populacijskih presejalnih raziskav o pomenu zvišanja skupnega holesterola, holesterola LDL (angl. Low Density Lipoprotein), trigliceridov in niţje ravni holesterola HDL (angl: High Density Lipoprotein) na PAB neenotna.3-5 V študiji, v katero so bile vključene sicer le ţenske, niso dokazali povezanosti med ravnijo holesterola LDL in PAB, so pa našli povezavo med ravnijo skupnega holesterola in številom majhnih LDL delcev.6 Dokazana je povezava med druţinsko hiperholesterolemijo, za katero je značilna izrazita hiperholesterolemija ţe v otroštvu, in PAB.7 Moţno pa je, da so nasprotujoči si rezultati posledica tega, da so za klinično definicijo PAB uporabljali zelo različne kriterije (nekateri le zniţanje gleţenjskega indeksa, drugi manifestno PAB, tretji kritično ishemijo).8 SKUPNI HOLESTEROL IN PAB Ţe framinghamska raziskava, v kateri so spremljali 5209 preiskovancev obeh spolov (2336 moških, 2873 ţensk) starih med 28 in 62 leti, in so jih sledili 38 let ter jih vsaki dve leti spraševali o pojavu klavdikacijske bolečine, je pokazala, da je zvišanje skupnega holesterola za 1 mmol/l povečalo relativno ogroţenost za pojav klavdikacijske bolečine za 1,2 (95 IZ 1,1–1,3).9 V nadaljevanju te raziskave, v kateri so kot kriterij za PAB uporabili zniţanje gleţenjskega indeksa <0,9 in je bila hiperholesterolemija opredeljena z ravnijo skupnega holesterola ≥ 6,2 mmol/L, pa je bila relativna ogroţenost zvišana za 1,7 (95% IZ 1,1–2,4), a le ob prilagoditvi za starost in spol. Ob multivariantni analizi pa tveganje ni bilo več statistično značilno povečano.10 V prospektivni kohortni raziskavi 44985 moških, ki ob vključitvi niso imeli znane srčno-ţilne bolezni in so jih spremljali več kot 24 let, je bila med preiskovanci, ki so samoporočali o zvišani ravni holesterola, ogroţenost za PAD povečana za 45 %.11 V podanalizi Physicians' Health Study so imeli preiskovanci iz zgornje kvartile ravni skupnega holesterola za 3,1 (95% IZ 1,5–6,5) višjo relativno ogroţenost za PAB kot preiskovanci iz najniţje kvartile.12 125 HOLESTEROL LDL IN PAB V nasprotju s koronarno boleznijo, kjer je povezava s holesterolom LDL nedvoumna, je povezanost med LDL in PAB manj jasna.13 V Physicians' Health Study je bila relativna ogroţenost za PAB med bolniki iz najvišje kvartile ravni LDL 2,3 (95% IZ 1,1–4,7) v primerjavi s tistimi iz najniţje kvartile.12 Po drugi strani pa v Women's Health Study niso našli nobene povezave med ravnijo holesterola LDL in PAB.14 So pa v raziskavi Cardiovascular Health Study ugotavljali povezavo z zvišano ravnijo holesterola LDL in zniţanjem gleţenjskega indeksa.15 Pomanjkljivost te raziskave pa je, da so imeli številni preiskovanci ţe ob vključitvi srčno-ţilno bolezen in mnogi med njimi verjetno tudi ţe PAB. HOLESTEROL HDL IN PAB Zniţana raven holesterola HDL je izrazito povezana s PAB. Ţe framinghamska raziskava je pokazala, da zniţanje ravni holesterola HDL za 0,1 mmol/L povzroči za 10 % večjo ogroţenost za PAB.9 Podobno je pokazala tudi Cardiovascular Health Study (0,03 mmol/L niţji holesterol HDL povzroči 1% porast razmerja obetov).16 V rotterdamski raziskavi, v katero je bilo vključenih 6450 preiskovancev, starih > 55 let, je bilo ob ravni holesterola HDL ≥ 0,91 mmol/L razmerje obetov za PAB (opredeljena z gleţenjskim indeksom < 0,9) 0,7 (95% IZ 0,5–0,8).17 Podoben rezultat je pokazala tudi raziskava SURDIAGENE, v katero je bilo vključenih 1468 ljudi s sladkorno boleznijo, ki so jih spremljali poprečno 7 let. Razmerje obetov med zgornjo in spodnjo tertilo ravni HDL je bilo 0,42 (95% IZ 0,26–0,71, p = 0,001).18 TRIGLICERIDI IN PAB Podatki o povezanosti zvišane ravni trigliceridov in PAB so si nasprotujoči. Tako framinghamska kot tudi šyudija Cardiovascular Health Study nista pokazali povezave med zvišano ravnjo trigliceridov in PAB.9,19 Po drugi strani pa je retrospektivna raziskava, v katero je bilo vključenih več kot 45000 preiskovancev, pokazala, da tako zvišana raven (≥ 1,69 mml/L) kot visoka raven (2,26–5,63 mmol/L) trigliceridov napoveduje verjetnost potrebe po revaskularizaciji PAB pri s statini ţe zdravljenih osebah z veliko ogroţenostjo za srčno-ţilne dogodke.20 Podobne rezultate kaţejo tudi nekatere druge raziskave.12,21 Physicians' Health Study je pokazala močno povezavo med ravnijo trigliceridov in PAB. V 126 multivariantni analizi je bila relativna ogroţenost v zgornji tertili ravni trigliceridov kar 2,8 (95% IZ 1,3–5,9).12 Zvišana raven trigliceridov pa je povezana tudi z napredovanjem PAB. V skupini 415 kadilcev s PAB (klavdikacijska bolečina ali gleţenjski indeks < 0,9), je bila raven trigliceridov ≥ 2,20 mmol/L povezana s 70% večjo ogroţenostjo za zniţanje gleţenjskega indeksa za 0,15 (p = 0,003).22 APOLIPOPROTEINI IN PAB Apolipoproteini so beljakovine, ki se nahajajo na površini lipoproteinov in predstavljajo strukturno oporo lipoproteinskega delca, delujejo kot koencimi in/ali omogočajo vezavo na receptorje. Na posamezen lipoproteinski delec je lahko vezan en ali pa več apolipoproteinov.23 Apolipoprotein A-I Apolipoprotein A-I (apo A-I) je osnovni apolipoprotein lipoproteinskega delca HDL. Na posamezen HDL-lipoprotein je lahko vezanih tudi več apo A-I. V Physicians' Health Study so ugotovili, da je raven apo A-I nasprotno povezana s PAB. Tako so pri osebah, ki imajo raven apo A-I v zgornji kvartili, ugotavljali kar za 40 % manjšo ogroţenost za PAB v primerjavi s tistimi iz najniţje kvartile.12 Še bolj prepričljiva je bila povezava v Women's Health Study, kjer je bilo zmanjšanje ogroţenosti kar 70% (p-trend za tertile < 0,0001).14 Podobni rezultati so bili tudi v raziskavi SURDIAGENE, kjer je bilo razmerje obetov pri osebah iz zgornje tertile v primerjavi s spodnjo 0,39 (95% IZ 0,23–0,67, p = 0,0007).18 V metaanalizi, v katero so vključili 22 raziskav, se je izkazalo, da so imele osebe s PAB za 7,11 mg/dL niţjo raven apolipoproteina kot osebe brez PAB (95% IZ -11,94 – -2,28).24 Apolipoprotein B-100 Apolipoprotein B-100 (apoB) vsebujoči delci so ključni za nastanek aterosklerotičnih sprememb v ţilni steni. Vsebujejo ga vsi proaterogeni lipoproteinski delci, kot so VLDL ( Very Low Density Lipoprotein), VLDL-ostanki, IDL ( Intermediary Density Lipoproteins), LDL in Lp (a). Vsak tak lipoproteinski delec vsebuje en apoB.25 Sodobna diagnostika omogoča enostavno določanje apoB, kar poenostavlja, ojačuje in izboljša informacije o aterogenskem tveganju, ki ga je mogoče pripisati aterogenim lipoproteinom.26 Ne preseneča, da so zadnje smernice za obvladovanje dislipidemije kot enega od ciljev zdravljenja dislipidemije postavile tudi ciljno raven apoB (zmerna srčno-ţilna ogroţenost < 1 g/L, velika 127 ogroţenost za srčno-ţilne dogodke < 0,80 g/L, zelo velika ogroţenost za srčno-ţilne dogodke < 0,65 g/L).27 Raven apoB je pomemben napovednik PAB. Tako je bila v Physicians' Health Study najmočnejši označevalec ogroţenosti za PAB. Za posameznike z ravnijo apoB v najvišji kvartili je bila relativna ogroţenost za PAB 2,9 (95% IZ 1,5–6,3) v primerjavi s tistimi iz najniţje kvartile.12 V metaanalizi pa je bila poprečna razlika v ravni apoB med osebami s PAB in tistimi brez PAB 12,5 mg/dL (95% IZ 2,14–22,87).24 LIPOPROTEIN (A) IN PAD Lipoprotein (a) [Lp (a)] je sestavljen iz velikega LDL-podobnega delca, na katerega je kovalentno vezan specifičen glikoprotein apolipoprotein (a).28 Serumske raven Lp (a) je preteţno genetsko opredeljena s polimorfizmom gena za apo (a) na kromosomu 6q27.29 Velikost izoforme apo(a) je odvisna od števila ponovitev kringla-IV, ki jih je lahko od 11 pa vse do > 50, apo(a) velikostni polimorfizem pa določa med 30 in 70 % variance ravni Lp (a).30 Obstaja obratno razmerje med velikostjo izoforme apo (a) in ravnijo Lp (a).31 V več raziskavah so ugotovili, da je visoka ravnen Lp (a) in nizkomolekularen fenotip apo (a) povezan z veliko ogroţenostjo za nastanek srčno-ţilne bolezni,32 še zlasti PAB. Izkazalo se je tudi, da sta zvišana raven Lp (a) in nizkomolekularna izoforma apo (a) neodvisen dejavnik tveganja za obstruktivno PAB.33 Razmerje obetov za PAB ob povišani ravni Lp (a) [≥ 300 mg/L] je bilo 1,9 [95% IZ 1,4–2,5; p < 0,01), in za nizkomolekularno izoforma apo (a) 3,3 (95% IZ 1,6–6,8; p < 0,01).33 PROPROTEINSKA KONVERTAZA SUBTILIZIN/KEKSINA TIP 9 (PCSK9) IN PAB Glavna pot za odstranjevanje holesterola LDL iz cirkulacije je endocitotsko prehajanje v hepatocite preko LDL-receptorjev (LDL-R), ki se nahajajo na zunanji membrani hepatocitov34. Ko N-terminalna domena LDL-R na površini jetrne celice prepozna apoprotein B na holesterolu LDL, se molekuli poveţeta. V procesu endocitoze se kompleks LDL- R/holesterol LDL ugrezne v s klatrinom prekrito vboklino, ki v nadaljevanju preide v s klatrinom prekrit mešiček. V nekaj minutah klatrinski ovoj okrog mešičkov razpade, več endocitnih mešičkov (endosomov) pa se zdruţi v večjega. V endosomu se zaradi delovanja protonske črpalke pH zniţa pod 6,5, kar povzroči razdruţitev LDL-R in holesterola LDL. Del 128 z na endosomsko membrano vezanimi LDL-R se vrne na površino celice in omogoči endocitozo novih holesterolnih LDL.35 Recikliranje LDL-R se v povprečju ponovi pribliţno 150-krat 34. Del, ki vsebuje holesterol LDL, pa se spoji z lizosomom, kjer kisle hidrolaze razgradijo apolipoprotein B-100, kisle lipaze pa iz holesterolnih estrov sprostijo holesterol, ki nato preide v citosol.36 PCSK9 je serinska proteaza, ki igra ključno regulatorno vlogo v homeostazi holesterola.37 Vpliva na število izraţenih LDL-R na membrani hepatocita in posledično na odstranjevanje holesterla LDL iz cirkulacije.38,39 Po sprostitvi v cirkulacijo se PCSK9 veţe na ekstracelularno domeno LDL-R, s čimer nastane kompleks LDL-R/PCSK9. Ko se na omenjeni kompleks pripne še holesterol LDL, pride do nastanka kompleksa holesterol LDL/LDL-R/PCSK9, ki z endocitozo preide v hepatocit.39 Kadar je na kompleks LDL- R/holesterol LDL pripet aktiven PCSK9, se LDL-R v hepatocitu ne razloči od holesterola LDL. V kislem okolju endocitotskega mehurčka se afiniteta molekule PCSK9 za vezavo na LDL-R poveča za 150–170 krat,40 zato se receptor ne povrne nazaj na površje hepatocita, marveč ga v lizosomu kisle hidrolaze skupaj z apoproteinom B-100 razgradijo, kar privede do prekinitve kroţenja LDL-R. Brez reciklacije receptorjev se število na membrani hepatocita izraţenih LDL-R zmanjša, zato se posledično zmanjša tudi odstranjevanje hol-LDL iz cirkulacije.38 Zdi se, da PCSK9 poveča razgradnjo LDL-R tudi preko slabo definirane intracelularne poti, za katero sproščanje molekule PCSK9 v cirkulacijo ni potrebno.40 Poleg delovanja na LDL-R pa ima PCSK9 še druge lastnosti. Tako so na modelih z miškami dokazali, da PCSK9 vpliva tudi na vnetne procese neodvisno od holesterola LDL41-43 s tem, da se pripne na TLR-4 ( Toll-Like Receptor 4) in s tem aktivira NFkB (nuklearni factor kappa- B)44. Dokazali so tudi, da zavrtje delovanja PCSK9 zmanjša število aktiviranih makrofagov in tudi sproščanje nekaterih provnetnih citokinov.44 V raziskavi, ki je vključevala 510 preiskovancev, so ugotovili, da imajo bolniki s simptomatsko PAB (klavdikacijska bilečina, Fontaine II) statistično značilno višjo raven PCSK9 (250 ± 77 vproti 222 ± 68 ng/ml, p < 0,001) kot v kontrolni skupini, v katero so bili vključeni primerljivi bolniki s sladkorno boleznijo, a brez simptomov PAB (lahko pa so imeli koronarno bolezen). Razlika je ostala statistično značilna tudi ob prilagoditvah za različne dodatne dejavnike tveganja. V popolnoma prilagojenem modelu je bilo razmerje obetov med zgornjo kvartilo ravni in najniţjo kvartilo kar 2,29 (95% interval zaupanja 1,07–4,97; p = 0,034).45 Podobne rezultate so dobili tudi v raziskavi ATHEROREMO-IVUS, kjer so 129 prikazali povezanost med ravnijo PCSK9 in velikostjo nekrotične sredice plaka.46 Velikost nekrotičnega jedra pa je neposredno povezana s srčno-ţilnimi dogodki.47 Izkazalo se je tudi, da zvišana raven PCSK9 povzroči pospešeno sproščanje apoproteina (a) iz hepatocitov. Ob dajanju alirokumaba je bilo sproščanje zavrto, kar kaţe, da PCSK9 poveča sproščanje Lp (a), a nima učinka na njegov katabolizem.48 STATINI IN PAB Statini so še vedno zdravilo prvega izbora pri obvladovanju dislipidemije pri bolnikih s PAB. Smernice napotujejo, da bi morali bolnikom s povišano ravnijo lipidov in potrjeno PAB dati visoko učinkovit statin v najvišjem odmerku, ki ga prenašajo, in zniţati raven holesterola LDL pod 1,4 mmol/L oz. apolipoprotein B pod 0,65 g/L.49 V sistematičnem pregledu 18 raziskav, v katere je bilo vključenih več kot 10000 preiskovancev s PAB, med katerimi so bili taki z ustrezno ali pa zvišano ravnijo holesterola, ki so jih zdravili s statini, je zdravljenje s statini omogočilo 20% zniţanje vseh srčno-ţilnih dogodkov, pa tudi 14% statistično sicer neznačilno zniţanje skupne umrljivosti.50 Med bolniki s kritično ishemično PAB so statini zmanjšali skupno umrljivost in srčno-ţilne dogodke, pa tudi čas do amputacije.51,52 Tudi po podatkih v registru First Line Treatments in Patients With Critical Limb Ischemia (CRITISCH) je zdravljenje bolnikov s kritično ishemijo nog s statini podaljšalo obdobje brez amputacije pri številnih različnih skupinah bolnikov (sladkorna bolezen, kronična ledvična bolezen, starost nad 75 let).53 Tudi številne druge raziskave in registri so pokazali podobne ugodne učinke zdravljenja s statini pri bolnikih s PAB54 (vendar pa ne čisto vse študije55). Izkazalo se je tudi, da je potrebno, skladno s smernicami, za zmanjšanje ogroţenosti za amputacijo in umrljivost uporabljati visoke odmerke močno učinkovitih statinov (razmerje obetov 0,67; 95% IZ 0,61–0,74).56 EZETIMIB IN PAB Raziskave, s katero bi dokazali učinkovitost preprečevanja zapletov PAB z ezetimibom, ni. V študiji IMPROVE-IT je sicer imelo PAB 5,5 % preiskovancev, pri katerih so z dodatkom ezetimiba k zdravljenju s simvastatinom dosegli enako statistično značilno zmanjšanje srčno- ţilnih dogodkov kot pri drugih zdravljenih.57 V drugi raziskavi, pri kateri so k ţe uvedenemu zdravljenu s statinom dodali ezetimibe, pa niso preprečili napredovanja PAB.58 130 FIBRATI IN PAB Fibrati so koristni pri zdravljenju kombinirane dislipidemije, kadar je poleg zvišane ravni trigliceridov prisotna tudi zniţana raven holesterola HDL. Poleg tega pa zniţujejo prisotnost majhnih in bolj gostih LDL-delcev,59 ki so značilno prisotni pri aterogeni dislipidemiji bolnikov s sladkorno boleznijo. Pri the bolnikih je zdravljenje s fenofibratom zmanjšalo srčno-ţilne dogodke, neusodne srčne infarkte in tudi mikrovaskularne zaplete, kot je npr. nefropatija.60 Poleg tega pa se je ob zdravljenju s fenofibratom zmanjšala ogroţenost za amputacije (razmerje obetov za prvo amputacijo 0,64, 95% IZ 0,44–0,94; p = 0,02, ob odsotnosti makroangiopatije razmerje obetov za manjše amputacije 0,53, 95% IZ 0,30–0,94; p = 0,027).61 Do takega izboljšanja je prišlo med bolniki s sladkorno boleznijo, pri katerih je bila raven trigliceridov > 2,3 mmol/L in raven holesterola HDL < 0,9 mmol/L. V raziskavi Lower Extremity Arterial Disease Event Reduction (LEADER) je zdravljenje z bezafibratom statistično značilno zmanjšalo srčno-ţilno zbolevnost pri starejših moških s PAB.62 ZAVIRALCI PCSK9 IN PAB V to skupino spadajo monoklonska protitelesa proti PCSK9. Daje se jih subkutano praviloma na 14 dni. Če se jih doda ţe uvedeni terapiji s statinom in ezetimibom, lahko dodatno zniţajo holesterol LDL za do 70 % in tudi Lp (a) za do 30 %.63 S kombiniranim zdravljenjem se tako da doseči izrazito nizko raven holesterola LDL in tudi apoB. V raziskavi Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (Fourier) se je izkazalo, da se z zaviralci PCSK9 ţe po 2,2-letnem zdravljenju zmanjša ogroţenost za večjih PAB dogodkov (razmerje obetov, 0,58; 95% IZ, 0,38–0,88; p = 0.0093) ne glede na prisotnost ali odsotnost PAB ob vključitvi. Niţja ko je bila raven, manjša je bila ogroţenost vse do ravni holesterola LDL < 0,26 mmol/L.64 LITERATURA 1. Hiatt WR, Goldstone J, Smith SC, Jr., et al. Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Symposium II: nomenclature for vascular diseases. Circulation 2008; 118: 2826–9. 2. Criqui MH, Aboyans V. Epidemiology of peripheral artery disease. Circ Res 2015; 116: 1509–26. 3. Fowkes FG, Aboyans V, Fowkes FJ, McDermott MM, Sampson UK, Criqui MH. Peripheral artery disease: epidemiology and global perspectives. Nat Rev Cardiol 2017; 14: 156–70. 4. Krishnan MN, Geevar Z, Mohanan PP, Venugopal K, Devika S. Prevalence of peripheral artery disease and risk factors in the elderly: A community based cross-sectional study from northern Kerala, India. Indian heart journal 2018; 70: 808–15. 131 5. Cornejo Del Rio V, Mostaza J, Lahoz C, et al. Prevalence of peripheral artery disease (PAD) and factors associated: An epidemiological analysis from the population-based Screening PRE-diabetes and type 2 DIAbetes (SPREDIA-2) study. PLoS One 2017; 12: e0186220. 6. Martinez-Aguilar E, Orbe J, Fernandez-Montero A, et al. Reduced high-density lipoprotein cholesterol: A valuable, independent prognostic marker in peripheral arterial disease. J Vasc Surg 2017; 66: 1527–33 e1. 7. Akioyamen LE, Tu JV, Genest J, et al. Risk of Ischemic Stroke and Peripheral Arterial Disease in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: A Meta-Analysis. Angiology 2019; 70: 726–36. 8. Aday AW, Everett BM. Dyslipidemia Profiles in Patients with Peripheral Artery Disease. Curr Cardiol Rep 2019; 21: 42. 9. Murabito JM, D'Agostino RB, Silbershatz H, Wilson WF. Intermittent claudication. A risk profile from The Framingham Heart Study. Circulation 1997; 96: 44–9. 10. Murabito JM, Evans JC, Nieto K, Larson MG, Levy D, Wilson PW. Prevalence and clinical correlates of peripheral arterial disease in the Framingham Offspring Study. Am Heart J 2002; 143: 961–5. 11. Joosten MM, Pai JK, Bertoia ML, et al. Associations between conventional cardiovascular risk factors and risk of peripheral artery disease in men. JAMA 2012; 308: 1660–7. 12. Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N. Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein(a), and standard cholesterol screening as predictors of peripheral arterial disease. JAMA 2001; 285: 2481–5. 13. Kou M, Ding N, Ballew SH, et al. Conventional and Novel Lipid Measures and Risk of Peripheral Artery Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2021; 41: 1229–38. 14. Aday AW, Lawler PR, Cook NR, Ridker PM, Mora S, Pradhan AD. Lipoprotein Particle Profiles, Standard Lipids, and Peripheral Artery Disease Incidence. Circulation 2018; 138: 2330–41. 15. Kennedy M, Solomon C, Manolio TA, et al. Risk factors for declining ankle-brachial index in men and women 65 years or older: the Cardiovascular Health Study. Arch Intern Med 2005; 165: 1896–902. 16. Newman AB, Siscovick DS, Manolio TA, et al. Ankle-arm index as a marker of atherosclerosis in the Cardiovascular Health Study. Cardiovascular Heart Study (CHS) Collaborative Research Group. Circulation 1993; 88: 837–45. 17. Meijer WT, Grobbee DE, Hunink MG, Hofman A, Hoes AW. Determinants of peripheral arterial disease in the elderly: the Rotterdam study. Arch Intern Med 2000; 160: 2934–8. 18. Bertrand C, Saulnier P-J, Potier L, et al. Plasma concentrations of lipoproteins and risk of lower-limb peripheral artery disease in people with type 2 diabetes: the SURDIAGENE study. Diabetologia 2021; 64: 668–80. 19. Fowkes FG, Housley E, Riemersma RA, et al. Smoking, lipids, glucose intolerance, and blood pressure as risk factors for peripheral atherosclerosis compared with ischemic heart disease in the Edinburgh Artery Study. Am J Epidemiol 1992; 135: 331–40. 20. Toth PP, Philip S, Hull M, Granowitz C. Hypertriglyceridemia is associated with an increased risk of peripheral arterial revascularization in high-risk statin-treated patients: A large administrative retrospective analysis. Clin Cardiol 2019; 42: 908–13. 21. Valdivielso P, Ramirez-Bollero J, Perez-Lopez C. Peripheral arterial disease, type 2 diabetes and postprandial lipidaemia: Is there a link? World journal of diabetes 2014; 5: 577–85. 22. Smith I, Franks PJ, Greenhalgh RM, Poulter NR, Powell JT. The influence of smoking cessation and hypertriglyceridaemia on the progression of peripheral arterial disease and the onset of critical ischaemia. European journal of vascular and endovascular surgery : the official journal of the European Society for Vascular Surgery 1996; 11: 402–8. 23. Ginsberg HN. Lipoprotein physiology. Endocrinology and metabolism clinics of North America 1998; 27: 503–19. 24. Forte F, Calcaterra I, Lupoli R, et al. Association of apolipoprotein levels with peripheral arterial disease: a meta-analysis of literature studies. Eur J Prev Cardiol 2020. 25. Olofsson SO, Borèn J. Apolipoprotein B: a clinically important apolipoprotein which assembles atherogenic lipoproteins and promotes the development of atherosclerosis. J Intern Med 2005; 258: 395–410. 132 26. Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, et al. Apolipoprotein B Particles and Cardiovascular Disease: A Narrative Review. JAMA Cardiol 2019; 4: 1287–95. 27. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2019: 1–78. 28. Utermann G. The mysteries of lipoprotein(a). Science 1989; 246: 904–10. 29. Lackner C, Cohen JC, Hobbs HH. Molecular definition of the extreme size polymorphism in apolipoprotein(a). Human molecular genetics 1993; 2: 933–40. 30. Kronenberg F, Utermann G. Lipoprotein(a): resurrected by genetics. J Intern Med 2013; 273: 6–30. 31. Utermann G, Menzel HJ, Kraft HG, Duba HC, Kemmler HG, Seitz C. Lp(a) glycoprotein phenotypes. Inheritance and relation to Lp(a)-lipoprotein concentrations in plasma. J Clin Invest 1987; 80: 458–65. 32. Erqou S, Thompson A, Di Angelantonio E, et al. Apolipoprotein(a) isoforms and the risk of vascular disease: systematic review of 40 studies involving 58,000 participants. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 2160– 7. 33. Tmoyan NA, Ezhov MV, Afanasieva OI, et al. The association of lipoprotein(a) and apolipoprotein(a) phenotypes with peripheral artery disease. Terapevticheskii arkhiv 2018; 90: 31–6. 34. Giugliano RP, Sabatine MS. Are PCSK9 Inhibitors the Next Breakthrough in the Cardiovascular Field? J Am Coll Cardiol 2015; 65: 2638–51. 35. Brown MS, Anderson RG, Goldstein JL. Recycling receptors: the round-trip itinerary of migrant membrane proteins. Cell 1983; 32: 663–7. 36. Brown M, Goldstein J. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986; 232: 34- 47. 37. Yadav K, Sharma M, Ferdinand KC. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors: Present perspectives and future horizons. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2016; 26: 853-62. 38. Desai NR, Sabatine MS. PCSK9 inhibition in patients with hypercholesterolemia. Trends in cardiovascular medicine 2015; 25: 567-74. 39. Dixon DL, Trankle C, Buckley L, et al. A review of PCSK9 inhibition and its effects beyond LDL receptors. J Clin Lipidol 2016; 10: 1073-80. 40. McKenney JM. Understanding PCSK9 and anti-PCSK9 therapies. J Clin Lipidol 2015; 9: 170-86. 41. Dwivedi DJ, Grin PM, Khan M, et al. Differential Expression of PCSK9 Modulates Infection, Inflammation, and Coagulation in a Murine Model of Sepsis. Shock 2016; 46: 672-80. 42. Denis M, Marcinkiewicz J, Zaid A, et al. Gene inactivation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 reduces atherosclerosis in mice. Circulation 2012; 125: 894-901. 43. Walley KR, Thain KR, Russell JA, et al. PCSK9 is a critical regulator of the innate immune response and septic shock outcome. Sci Transl Med 2014;6:258ra143. 44. Tang ZH, Peng J, Ren Z, et al. New role of PCSK9 in atherosclerotic inflammation promotion involving the TLR4/NF-kappaB pathway. Atherosclerosis 2017;262:113-22. 45. Kheirkhah A, Lamina C, Rantner B, et al. Elevated levels of serum PCSK9 in male patients with symptomatic peripheral artery disease: The CAVASIC study. Atherosclerosis 2021;316:41-7. 46. Cheng JM, Oemrawsingh RM, Garcia-Garcia HM, et al. PCSK9 in relation to coronary plaque inflammation: Results of the ATHEROREMO-IVUS study. Atherosclerosis 2016;248:117-22. 47. Cheng JM, Garcia-Garcia HM, de Boer SP, et al. In vivo detection of high-risk coronary plaques by radiofrequency intravascular ultrasound and cardiovascular outcome: results of the ATHEROREMO-IVUS study. Eur Heart J 2014;35:639-47. 48. Villard EF, Thedrez A, Blankenstein J, et al. PCSK9 Modulates the Secretion But Not the Cellular Uptake of Lipoprotein(a) Ex Vivo: An Effect Blunted by Alirocumab. JACC Basic Transl Sci 2016;1:419-27. 49. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111-88. 133 50. Aung PP, Maxwell HG, Jepson RG, Price JF, Leng GC. Lipid-lowering for peripheral arterial disease of the lower limb. The Cochrane database of systematic reviews 2007;2007:Cd000123. 51. Westin GG, Armstrong EJ, Bang H, et al. Association between statin medications and mortality, major adverse cardiovascular event, and amputation-free survival in patients with critical limb ischemia. J Am Coll Cardiol 2014;63:682-90. 52. Suckow BD, Kraiss LW, Schanzer A, et al. Statin therapy after infrainguinal bypass surgery for critical limb ischemia is associated with improved 5-year survival. J Vasc Surg 2015;61:126-33. 53. Stavroulakis K, Borowski M, Torsello G, Bisdas T. Association between statin therapy and amputation-free survival in patients with critical limb ischemia in the CRITISCH registry. J Vasc Surg 2017;66:1534-42. 54. Parmar GM, Novak Z, Spangler E, et al. Statin use improves limb salvage after intervention for peripheral arterial disease. J Vasc Surg 2019;70:539-46. 55. Harris SK, Roos MG, Landry GJ. Statin use in patients with peripheral arterial disease. J Vasc Surg 2016;64:1881-8. 56. Arya S, Khakharia A, Binney ZO, et al. Association of Statin Dose With Amputation and Survival in Patients With Peripheral Artery Disease. Circulation 2018;137:1435-46. 57. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387-97. 58. West AM, Anderson JD, Meyer CH, et al. The effect of ezetimibe on peripheral arterial atherosclerosis depends upon statin use at baseline. Atherosclerosis 2011;218:156-62. 59. Grundy SM, Vega GL, Yuan Z, Battisti WP, Brady WE, Palmisano J. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial). Am J Cardiol 2005;95:462-8. 60. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849-61. 61. Rajamani K, Colman PG, Li LP, et al. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of a randomised controlled trial. The Lancet 2009;373:1780-8. 62. Meade T, Zuhrie R, Cook C, Cooper J. Bezafibrate in men with lower extremity arterial disease: randomised controlled trial. BMJ 2002;325:1139. 63. Ferdinand KC, Nasser SA. PCSK9 Inhibition: Discovery, Current Evidence, and Potential Effects on LDL- C and Lp(a). Cardiovasc Drugs Ther 2015;29:295-308. 64. Bonaca MP, Nault P, Giugliano RP, et al. Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk). Circulation 2018;137:338-50. 134 RATIONAL DIAGNOSTIC APPROACH FOR LOWER EXTREMITY ARTERIAL DISEASE – THE VALUE OF SIMPLE NONINVASIVE TESTS 1,2Majda Vrkić Kirhmajer, 3Andrea Crkvenac Gregorek 1 Department of Cardiovascular Diseases, University Hospital Centre Zagreb, University of Zagreb School of Medicine, Zagreb, Croatia 2 University of Zagreb School of Medicine 3 Department of Vascular Surgery, University Hospital Centre Zagreb, Zagreb, Croatia ABSTRACT Atherosclerotic lower extremity artery disease (LEAD) is a growing public health care problem. A larger burden of LEAD is expected in the future due to demographic trends toward aging, the projected rise in important risk factor, and the chronic nature of the disease. A rational diagnostic approach is mandatory to provide appropriate patientsʹ care. Ankle- brachial index (ABI) as physiologic diagnostic test and duplex ultrasonography (DUS) as a combination of physiologic and morphologic test, are well established noninvasive tools in diagnostics and follow-ups. Less attention is dedicated to other simple noninvasive physiologic tests, even if they can help vascular professionals with more accurate and safer patient management. Besides resting ABI, functional noninvasive tests include pulse volume recordings (PVR), segmental pressure measurement, Doppler waveform analysis, treadmill ABI, toe-brachial index (TBI), and transcutaneous oxygen pressure (TcPO2). Depending on the clinical presentation, a combination of appropriate noninvasive physiologic tests provides information about the presence, functional status, and approximate anatomic level of the obstruction. In the majority of patients with LEAD, combining ABI, Doppler waveform analysis and segmental PVR with DUS physicians usually have enough functional and morphologic information which is sufficient for decisions regarding optimal treatment. In critical limb-threatening ischemia, the most severe form of LEAD, objective diagnosis confirmation by functional noninvasive tests is also recommended. With the systematic use of simple noninvasive tests, we can avoid the overuse of expensive, potentially harmful diagnostic methods. By providing hemodynamic information these tests are also helpful in revascularisation consideration. 135 Keywords: lower extremity arterial disease, noninvasive physiologic tests INTRODUCTION Lower extremity peripheral artery disease (LEAD) is the third leading cause of atherosclerotic cardiovascular morbidity, following coronary artery disease and stroke. Defined as ankle-brachial index (ABI) of 0.90 or less, LEAD affects nearly one-fifth of all adults older than 55 years of age, with increased prevalence in high-risk subgroups such as those with diabetes, renal insufficiency, and smoking.1 It is a strongly age-dependent disease that contributes significantly to morbidity and health care expenditures in the elderly.2 Physicians may have difficulty differentiating LEAD from other diseases, such as arthritis, spinal stenosis, or venous disease. In the elderly, the above-mentioned diseases often overlap. Non-invasive vascular tests help the physicians to evaluate the presence or absence of significant arterial occlusive disease, the severity of the disease, location of disease, and, in the presence of multisegmental disease, which arterial segment is mostly affected.3 The development of sophisticated angiography imaging and rapid expansion of endovascular revascularization technologies are exciting and more than welcome. CT or MR angiography provides excellent anatomic images, but they do not provide hemodynamic data. Besides the anatomical assessment of obstructive lesions, the severity of clinical ischemia can be influenced by cardiac output, regional vascular resistance, collateral supply and other patient- specific factors.4 Moreover, revascularization strategies (endovascular or surgical) are frequently of limited duration, so optimal timing of revascularisation in the disease course is crucial.5,6 Vascular medicine is a growing field, attractive to a different profile of health care workers. Unfortunately, fragmentation of care for vascular patients might contribute to adverse outcomes and healthcare costs associated with vascular diseases. This problem is probably more prominent in countries without formal vascular medicine specialty.7 Dedicated vascular laboratories, performing simple, noninvasive functional tests can reduce the number of inappropriate referrals to vascular specialists or further unnecessary sophisticated imagining. 136 In our institution, a simple noninvasive systematic evaluation of LEAD has been implemented for decades. Surprisingly, the reimbursement for ABI and complementary noninvasive physiologic tests has not been approved in Croatia till 2016. This article aims to draw attention to the importance of systematic use of simple, non- expensive, and noninvasive diagnostic tools for LEAD. Acute limb ischemia as the urgent manifestation of LEAD requires different diagnostic algorithm, it is beyond the scope of this article, as well as advanced angiography imaging techniques. NON-INVASIVE TESTS FOR THE ARTERIAL DISEASE OF LOWER EXTREMITIES The evaluation of a patient suspected to have LEAD begins with a history and physical examination. The further diagnostic test can be divided into exams that provide physiologic information and those that provide morphologic information. Non-invasive physiologic tests include resting and treadmill ABI, TBI, Doppler waveform analysis, segmental pressure measurements, segmental PVR, and transcutaneous oxygen pressures (TcpO2). Depending on the equipment and local practice, different studies are performed and combined as indicated. The purpose of the physiologic tests is to provide information that will tell the referring physician whether the patient's symptoms are of arterial origin to estimate the degree of vascular impairment and prognosis. Each test has inherent advantages and disadvantages. Good skills and the experience of the operator performing physiologic tests are mandatory for accurate results.3,8 In our vascular laboratory, segmental PVR and Doppler waveforms analysis are often performed along with the ABI. Other tests are performed as needed, including Duplex ultrasonography (DUS) that provides both physiologic and morphologic information. Ankle-brachial index ABI is the ratio of systolic blood pressure values measured at the ankles and at the brachial arteries. Because of its simplicity, non-invasiveness, and reliability, ABI is the first diagnostic method in suspected LEAD.9 The idea of ABI was first described in 1950 by Winsor who observed that systolic pressure in the ankle is lowered if there are occlusive changes in the arteries of the lower extremities.10 137 To limit discrepancies observed in the past, a document in 2012 provided standards for the measurement, calculation, and interpretation of the ABI.11 Measurement of ABI involves the measurement of systolic brachial pressure on both arms, and systolic pressures of the posterior tibial artery (ATP) and dorsalis pedis artery (ADP) on both ankles. The standard ABI according to current guidelines is calculated by taking higher values of both brachial pressure and higher value of ankle pressure.9,11 Several non-invasive methods of flow detection and ABI measurement have been applied in practice, and the best reproducibility has been shown by the method using a continuous Doppler probe.11 ABI measurements obtained with an automated oscillometric device is simpler and faster than Doppler measurement, but it fails in advanced forms of LEAD and it should not replace the Doppler method in population with a high risk of cardiovascular disease.12 Scores of ABI between 0.91 and 1.40 are considered normal. An ankle-brachial index value of 0.9 or less proves the presence of LEAD.9 An ABI values correlate with LEAD severity. Mild ischemia implies ABI from 0.7 to 0.9, while ABI values from 0.40 to 0.69 indicate moderate ischemia. ABI less than 0.4 suggests severe leg ischemia.13 The level of ABI and the corresponding ankle pressure are useful to predict limb outcomes. An ankle pressure less than 50 mm Hg is associated with a higher risk for amputation.14 Importantly, ABI measurement also facilitates the follow-up of LEAD. Changes of ABI value of at least 0.15 in the follow-up period are considered significant.15 Although the concept of ABI is simple, several dilemmas require further explanation. It is important to keep in mind that ABI ≤ 0.9 is not a binary marker for the diagnosis of LEAD, and that the cut-off values should be considered in the context of the clinical presentation and the likelihood that a subject has LEAD. When clinically suspected, a normal ABI does not definitely rule out the diagnosis of LEAD so further diagnostic tests are performed. Following guidelines, treadmill ABI testing and/or Duplex ultrasonography are recommended in the symptomatic patient when resting ABI is normal or borderline (ABI 0.90-1.00). A post-exercise ABI decrease of > 20% is diagnostic for LEAD. Treadmill testing is helpful when the ischaemic origin of limb pain is uncertain. It may also serve as a tool for objective functional assessment and exercise rehabilitation follow-up.8,9 138 Another situation when ABI is not reliable enough is related to incompressible arteries with ABI values higher than 1.4. Calcified, incompressible ankle arteries may occur in patients with diabetes mellitus or end-stage renal disease. Vascular calcifications do not necessarily mean that an occlusive lesion is present, although the two entities often coexist. In such cases, other noninvasive tests are used. As digital arteries are not usually affected by mediosclerosis, measurement of the toe-brachial index (TBI) is recommended. TBI values less than 0.7 are considered pathological.9,11 In addition to TBI, we use plethysmography and analysis of Doppler spectrum morphology in the evaluation of patients in whom ABI is unreliable. Doppler Waveform analysis The waveform analysis is assessed by a continuous Doppler probe. The normal waveform is triphasic and includes forward and reverse (diastolic) components. With disease progression, the reverse component is lost and the waveform amplitude is attenuated. Doppler waveform analysis should be performed at multiple segments. Besides insonating the ATP and ADP while measuring the ABI, waveform analysis on the common femoral artery is recommended. Doppler waveforms have limitations that include difficulty in reproducibility based on the angle of insonation.3 Segmental limb pressures After objecting pathological ABI, by measuring the pressure gradients down the limb, additional information can be obtained. Pressure cuffs are placed on the thigh, calf, and ankle. The ABI is calculated, and then the pressure is sequentially inflated in each cuff to approximately 20 to 30 mmHg above systolic pressure. Utilizing a continuous wave Doppler probe and gradually decreasing the pressure in the cuff, the pressure of each segment is measured. The normal variation in pressure measurement between limb segments should be no more than 20–30 mmHg. A gradient of greater than 30 mmHg is suggestive of significant arterial obstruction between the segments measured. Segmental pressures may be difficult to interpret when the significant proximal disease is present.3 Some authors find a full segmental pressure exam to be uncomfortable for the patients.16 139 Pulse volume recordings Segmental air plethysmography or pulse volume recordings (PVR) is based on the measurement of the change in limb volume related to each cardiac cycle. It is a simple, non- invasive test developed by Raines et al. in 1973.17 This technique involves the application of multiple pneumatic cuffs at different levels on each leg (i.e., thigh, calf, ankle) and sequential inflation to a standardized pressure of 60 ± 5 mmHg. The subtle volume changes that occur in a limb by each systole, lead to measurable pulsatile pressure changes within the cuff. Pulse waveform analysis is a qualitative assessment of pulse contour and amplitude. A normal PVR contour has a rapid upslope, a sharp systolic peak, and a downslope with the dicrotic notch. The presence of an occlusive lesion can be determined by comparing the amplitude and contour of PVR readings between segments. Downstream from the stenotic segments, the waveform became dampened. The upstroke becomes less steep, the dicrotic notch is lost and the amplitude is decreased. The extent of the changes in the waveform is related to the severity of LEAD. In severe limb ischemia, PVR shows very low amplitude or even flatline. Waveforms obtained proximal to a culprit lesion do not degrade. Importantly, the accuracy of PVR is maintained in patients with incompressible arteries, frequently seen in diabetic and patients with chronic renal impairment. In those circumstances, ABI can be inaccurate for diagnosis and surveillance and PVR tracings is one of a few reliable and measurable parameters.18,19 Also, segmental PVRs are highly reproducible. This is probably the most reliable and accurate component of the noninvasive examination and is considered a standard portion of the complete examination in many vascular laboratories.3 PVR is easy to perform, but good patient cooperation is required since limb motion or tremor adversely affects waveform contour. Waveform interpretation is somewhat subjective and not quantitative but does provide information on global limb perfusion, including the effect of collateralization. Waveform assessment may not be accurate in some situations, precaution is needed in patients with congestive heart failure, obese, or low stroke volume. Arterial duplex ultrasonography Arterial Duplex ultrasonography (DUS) offers both physiologic and morphologic information. The exam combines grayscale imaging for anatomic detail with color Doppler evaluation for physiologic data. It represents the mainstay in non-invasive lower extremity 140 artery imaging with 85–90% sensitivity and > 95% specificity to detect stenosis > 50%.20 DUS is the first diagnostic tool in other peripheral vascular beds, but in LEAD, it must be combined with ABI measurement. DUS can also differentiate atherosclerotic from non- atherosclerotic vascular diseases. Despite its great advantages, DUS is operator-dependent and requires adequate qualification and training.9 Long and short DUS protocols in LEAD are described.21 Long protocols are not often performed because they are time-consuming. However, the detailed arterial mapping may be particularly important in patients with renal insufficiency to avoid angiographic contrast exposure. Short protocols may also vary according to the clinical contest and treatment plan. In our experience, a simple noninvasive physiologic test performed prior DUS, enable more confident short DUS protocol. CONCLUSION Growing trends in LEADˈs prevalence, chronic nature of the disease, and often limited duration of revascularisation imply a rational and systematic approach in diagnostics, treatment decisions, and follow-ups. Simple, noninvasive vascular tests are an indispensable tool in establishing an arterial etiology of a patient’s symptoms, localizing the level of disease, determining the prognosis, performing surveillance of therapy and they also can be used in screening asymptomatic individuals with risk factors for LEAD. A systematic approach, knowledge of each test’s advantages and disadvantages as well as skilled vascular professionals are mandatory prerequisites for highly reproducible and accurate results. REFERENCES 1. Song P, Rudan D, Zhu Y, Fowkes FJI, Rahimi K, Fowkes FGR, et al. Global, regional, and national prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2015: an updated systematic review and analysis. Lancet Glob Health. 2019;7(8):e1020-e30. 2. Golomb BA, Dang TT, Criqui MH. Peripheral arterial disease: morbidity and mortality implications. Circulation. 2006;114(7):688-99. 3. Dhanoa D, Baerlocher MO, Benko AJ, Benenati JF, Kuo MD, Dariushnia SR, et al. Position Statement on Noninvasive Imaging of Peripheral Arterial Disease by the Society of Interventional Radiology and the Canadian Interventional Radiology Association. J Vasc Interv Radiol. 2016;27(7):947-51. 4. Halperin JL. Taking TASC to TASK: Evolving from nomenclature to guidelines. Vasc Med. 2015;20(5):463-4. 141 5. Djerf H, Millinger J, Falkenberg M, Jivegard L, Svensson M, Nordanstig J. Absence of Long-Term Benefit of Revascularization in Patients With Intermittent Claudication: Five-Year Results From the IRONIC Randomized Controlled Trial. Circ Cardiovasc Interv. 2020;13(1):e008450. 6. Bailey SR, Beckman JA, Dao TD, Misra S, Sobieszczyk PS, White CJ, et al. ACC/AHA/SCAI/SIR/SVM 2018 Appropriate Use Criteria for Peripheral Artery Intervention: A Report of the American College of Cardiology Appropriate Use Criteria Task Force, American Heart Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, and Society for Vascular Medicine. J Am Coll Cardiol. 2019;73(2):214-37. 7. Heiss C, Madaric J, Belch J, Brodmann M, Mazzolai L. The compelling arguments for the need of medical vascular physicians in Europe. Vasa. 2019;48(6):487-91. 8. Gerhard-Herman MD, Gornik HL, Barrett C, Barshes NR, Corriere MA, Drachman DE, et al. 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2017;135(12):e726-e79. 9. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MEL, Bjorck M, Brodmann M, Cohnert T, et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteriesEndorsed by: the European Stroke Organization (ESO)The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J. 2018;39(9):763-816. 10. Winsor T. Influence of arterial disease on the systolic blood pressure gradients of the extremity. Am J Med Sci. 1950;220(2):117-26. 11. Aboyans V, Criqui MH, Abraham P, Allison MA, Creager MA, Diehm C, et al. Measurement and interpretation of the ankle-brachial index: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2012;126(24):2890-909. 12. Sinski M, Styczynski G, Szmigielski C. Automated oscillometric measurement of the ankle-brachial index in patients with coronary artery disease. Hypertens Res. 2013;36(1):25-8. 13. Al-Qaisi M, Nott DM, King DH, Kaddoura S. Ankle brachial pressure index (ABPI): An update for practitioners. Vasc Health Risk Manag. 2009;5:833-41. 14. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, Nehler MR, Harris KA, Fowkes FG, et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). J Vasc Surg. 2007;45 Suppl S:S5-67. 15. Baker JD, Dix DE. Variability of Doppler ankle pressures with arterial occlusive disease: an evaluation of ankle index and brachial-ankle pressure gradient. Surgery. 1981;89(1):134-7. 16. Mittleider D. Noninvasive Arterial Testing: What and When to Use. Semin Intervent Radiol. 2018;35(5):384-92. 17. Raines JK, Jaffrin MY, Rao S. A noninvasive pressure-pulse recorder: development and rationale. Med Instrum. 1973;7(4):245-50. 18. Raines J, Traad E. Noninvasive evaluation of peripheral vascular disease. Med Clin North Am. 1980;64(2):283-304. 19. McCann TE, Scott LM, Gunabushanam G. A practical approach to interpreting lower extremity noninvasive physiologic studies. Radiol Clin North Am. 2014;52(6):1343-57. 20. Collins R, Cranny G, Burch J, Aguiar-Ibanez R, Craig D, Wright K, et al. A systematic review of duplex ultrasound, magnetic resonance angiography and computed tomography angiography for the diagnosis and assessment of symptomatic, lower limb peripheral arterial disease. Health Technol Assess. 2007;11(20):iii- iv, xi-xiii, 1-184. 21. Sprynger M, Rigo F, Moonen M, Aboyans V, Edvardsen T, de Alcantara ML, et al. Focus on echovascular imaging assessment of arterial disease: complement to the ESC guidelines (PARTIM 1) in collaboration with the Working Group on Aorta and Peripheral Vascular Diseases. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2018;19(11):1195-221. 142 KAKO LAHKO IZBOLJŠAMO NEINVAZIVNO ZDRAVLJENJE BOLNIKOV S PERIFERNO ARTERIJSKO BOLEZNIJO Martina Turk Veselič Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana POVZETEK Ţe pred invazivnim zdravljenjem periferne arterijske bolezni, vsekakor pa vzporedno z njim, bi morali biti bolniki deleţni tudi dosledne neinvazivne obravnave. Ta poleg sekundarne preventive ateroskleroze vključuje izobraţevanje o bolezni, podporo pri spremembi ţivljenjskega sloga ter vključitev v vadbeni program. Zaţelen bi bil nadzorovani intervalni trening hoje, če pa ta ni na razpolago ali se ga bolniki niso pripravljeni udeleţiti, pa vsaj strukturiran trening hoje v domačem okolju. Na področju protitrombotičnega zdravljenja predstavlja novo srčno-ţilno koristno moţnost dodatek nizkih odmerkov rivaroksabana. Nujno je urejanje hiperlipidemije in arterijske hipertenzije. Tudi na področju zdravljenja sladkorne bolezni so se pojavila zdravila, ki izboljšujejo srčno-ţilno prognozo, široko dostopni so predvsem zaviralci SGLT2 (angl. sodium-glucose co-transporter 2). Namen optimizacije medikamentozne terapije in drugih naštetih neinvazivnih ukrepov je preprečiti pojavnost srčno-ţilnih dogodkov in izboljšati funkcijsko stanje bolnikov. Ključne besede: intermitentna klavdikacija, rehabilitacijski program, intervalni trening hoje, rivaroksaban, statin UVOD V našem prostoru so poti do revaskularizacijskega zdravljenja periferne arterijske bolezni jasno opredeljene in v primeru indikacije na voljo, na področju vzporedne neinvazivne obravnave, izobraţenosti bolnikov ter podpore pri izvajanju sekundarne preventive ateroskleroze pa obstaja prostor za izboljšave. Namen prispevka je osvetliti te moţnosti. Čeprav bi predlagani pristopi vsaj deloma potrebovali organizacijo na nacionalnem nivoju, pa je moţna vsaj začetna aktivacija znotraj posameznih ustanov in navsezadnje s strani vsakega srčno-ţilnega zdravnika. 143 IZOBRAŢEVANJE BOLNIKOV O PERIFERNI ARTERIJSKI BOLEZNI Po analogiji z bolniki po srčnem infarktu bi bilo smiselno, da so vsi bolnišnični bolniki po revaskularizacijskem posegu deleţni sistematičnega izobraţevanja o periferni arterijski bolezni. Za prehodnost arterij po posegu sta namreč ključni bolnikova prilagoditev ţivljenjskega sloga ter redno prejemanje predpisane terapije, pred tem pa razumevanje bolezni. Bolnišnično zdravljenje časovno dopušča tovrstno izobraţevanje, pri ambulantem pa rešitev predstavljajo pisna gradiva, ki bi jih morali dobiti vsi bolniki s periferno arterijsko boleznijo. Oblikovati bi morali enoten izobraţevalni program, ki ga bi izvajali v sodelovanju z medicinskimi sestrami. Raziskave kaţejo, da večina bolnikov s periferno arterijsko boleznijo dosega niţjo izobrazbo in je niţjega socialno-ekonomskega statusa,1,2 ob čemer je še bolj pomembno, da so deleţni ustrezne informativne pozornosti. Smernice za obravnavo periferne arterijske bolezni3,4 zaenkrat ne predvidevajo celostnih rehabilitacijskih programov, ki so npr. standard po srčnem infarktu ali pri bolnikih s srčnim popuščanjem.5 Podatki v literaturi glede koristi rehabilitacije in zlasti izobraţevanja bolnikov s periferno arterijsko boleznijo so pomanjkljivi. ORGANIZACIJA NADZOROVANEGA INTERVALNEGA TRENINGA HOJE Pojem rehabilitacije je znotraj periferne arterijske bolezni v literaturi omejen predvsem na intervalni trening hoje. Ta sicer pri bolnikih z intermitentno klavdikacijo predstavlja temelj obravnave (poleg sekundarne preventive ateroskleroze). Ţal pa so bolniki v smeri treninga hoje večinoma prepuščeni sami sebi. Večinoma dobijo navodila, ne morejo pa se vključiti v organizirane vadbene programe. Koristnost intervalnega treninga hoje ni vprašljiva, po podatkih metaanalize 9 raziskav je podaljšal prehojeno razdaljo do nastopa bolečine za 82 metrov, maksimalno prehojeno razdaljo pa za 120 metrov, koristni učinki so trajali do 2 leti. Vpliv intervalnega treninga hoje na gleţenjski indeks, pojavnost amputacij in umrljivost ni bil zabeleţen, lahko pa izboljša ocenjeno kakovost ţivljenja.6 Nadzorovani intervalni trening hoje je učinkovitejši kot nenadzorovani.7 Analiza 21 raziskav je pokazala, da je bila maksimalna prehojena razdalja v skupini z nadzorovano vadbo po treh mesecih za 120 metrov daljša kot v skupini s strukturirano vadbo v domačem okolju ter za 144 210 metrov daljša kot v skupini, ki je prejela le nasvet glede hoje. Adherenca v skupinah z nadzorovano vadbo in strukturirano vadbo v domačem okolju je bila pribliţno 80 %.8 Nadzorovani intervalni trening hoje naj bi se izvajal v zdravstveni ustanovi pod neposrednim nadzorom zdravstvenih usluţbencev vsaj 3-krat tedensko in minimalno 12 tednov, s trajanjem posamezne vadbe 30–45 minut. Tudi strukturiran vadbeni program v domačem okolju naj bi potekal pod vodstvom zdravstvenega osebja, ki vnaprej predpiše način vadbe, bolniki pa so deleţni svetovanja in morda vključeni tudi v obravnavo, ki vključuje tehnike za doseganje vedenjskih sprememb.4 Po smernicah pri bolnikih z intermitentno klavdikacijo revaskularizacijski posegi pridejo v poštev, kadar so teţave za bolnika v ţivljenju omejujoče.3 Če je morfološka situacija neugodna za poseg in ni pričakovati prehodnosti revaskulariziranega arterijskega segmenta, je treba vztrajati pri konservativni obravnavi. Zlasti v teh primerih so utečene poti organizirane vadbe še posebno pomembne. V vsakem primeru pa naj bi bil po smernicah nadzorovani vadbeni program ponujen kot moţnost zdravljenja intermitentne klavdikacije pred načrtovanjem revaskularizacije.4 V raziskavi CLEVER so bile koristi nadzorovane vadbe in revaskularizacije s postavitvijo ţilne opornice po 6 in 18 mesecih primerljive, v obeh primerih pa večje kot le optimalna zdravstvena oskrba.9 Na drugi strani je metaanaliza raziskav pokazala, da je večjo korist pričakovati od kombinacije nadzorovane vadbe in revaskularizacije kot od vsakega posameznega pristopa. Kombinacija je v primerjavi samo z nadzorovano vadbo pomembno podaljšala prehojeno razdaljo, izboljšala gleţenjski indeks in tudi zmanjšala tveganje za nadaljnje revaskularizacijske posege ali amputacijo.10 Ţal podatki kaţejo, da bolniki s periferno arterijsko boleznijo v visokem deleţu niso naklonjeni organizirani vadbi zaradi oteţenega obiskovanja zdravstvene ustanove 3-krat tedensko ali drugih razlogov. V pregledu raziskav 50 % potencialnih udeleţencev vključitev v nadzorovani program hoje ţe v osnovi ni zanimalo ali so zavrnili sodelovanje, dodatnih 19 % pa jih je poročalo, da bi to bilo nepraktično oz. preveč oteţeno. Vključilo se je le 24,2 % bolnikov. Adherenca je bila pribliţno 75 %.11,12 Znano je, da pogosta neposredna komunikacija z bolniki vzdrţuje vztrajanje pri vadbi. Poleg osebnih zadrţkov pa vsi bolniki ţe objektivno niso primerni za intervalni trening hoje, absolutne kontraindikacije predstavljajo omejujoče srčno-ţilne bolezni ali druge pomembne pridruţene bolezni ter stanja po amputaciji.4 145 PODPORA PRI SPREMEMBI ŢIVLJENJSKEGA SLOGA Praviloma so bolniki seznanjeni, da je kajenje najpomembnejši dejavnik tveganja za razvoj periferne arterijske bolezni, saj imajo kadilci 2–4-krat povečano tveganje v primerjavi z nekadilci,13 hkrati pa so bolniki deleţni pogovora o pomembnosti opustitve kajenja. Čeprav gre za ključen korak, pa to ni enostaven proces. Večinoma podporo pri odvajanju od kajenja nudijo osebni zdravniki. Ţe v ţilni ambulanti bi lahko razpolagali s seznamom nacionalnih in lokalnih programov, v katere se bolniki lahko vključijo. Zaradi logističnih omejitev angiologi večinoma ne moremo ponuditi neposredne pomoči, ki bi vključevala podporo ob ponovnih ambulantnih obiskih in morebitno uvedbo nadomestne terapije z nikotinom, vareniklinom ali bupropionom, kot sicer svetujejo smernice.4,14 Glede na literaturo so se kot najučinkovitejše izkazale intervencije, ki vključujejo tako nefarmakološke kot farmakološke pristope. Randomizirana raziskava z bolniki s periferno arterijsko boleznijo je pokazala, da je celovit program opustitve kajenja, ki je vključeval svetovanje v kombinaciji s farmakološko podporo, povečal opustitev kajenja za 21,3 % (v primerjavi s 6,8 % v skupini, ki je bila deleţna le standardnega svetovanja).15 Kadilci imajo povečano tveganje za periferno arterijsko bolezen še 10 let po opustitvi kajenja, vendar to postopoma upada.12 Observacijske raziskave kaţejo, da imajo bolniki s periferno arterijsko boleznijo po opustitvi kajenja manj ishemičnih srčno-ţilnih dogodkov, manj z okončinami povezanih dogodkov, manj odpovedi ţilnih obvodov, manj amputacij ter manjšo umrljivost.4 OPTIMIZACIJA MEDIKAMENTOZNEGA ZDRAVLJENJA Protitrombotična zdravila Vsem bolnikom s simptomatsko periferno arterijsko boleznijo se z namenom preprečevanja velikih srčno-ţilnih dogodkov svetuje antiagregacijska terapija z nizkimi odmerki acetilsalicilne kisline, v primeru kontraindikacije zanjo pa s klopidogrelom.3,4 Novost na tem področju predstavlja pojav nizkih, t.i. »ţilnih« odmerkov rivaroksabana. Na podlagi raziskave COMPASS so bila objavljena slovenska priporočila za predpisovanje rivaroksabana 2 x 2,5 mg v kombinaciji z acetilsalicilno kislino.16 Smiselno je, da v ambulanti preverimo, ali bi bil bolnik primeren za to zdravilo, saj predstavlja enostavno moţnost prognostičnega izboljšanja. Po raziskavi se je s kombinacijo rivaroksabana 2 x 2,5 mg in acetisalicilne kisline 100 mg (v 146 primerjavi samo z acetilsalicilno kislino) za 28 % zmanjšalo tveganje za sestavljen izid srčno- ţilne smrti, moţganske kapi in srčnega infarkta, za 46 % zmanjšalo tveganje za velike ishemične dogodke v spodnji okončini (akutno ishemijo, kronično kritično ishemijo ali veliko amputacijo) ter za 60 % zmanjšalo tveganje za katerokoli amputacijo na spodnji okončini. Ob tem se je tveganje za velike krvavitve povečalo za 61 %, ob čemer ni bilo pomembnega povečanja tveganja za krvavitev s smrtnim izidom, znotrajlobanjsko krvavitev ali krvavitev v drug kritični organ.16,17 Omejitev pri ambulantnem delu predstavlja preverjanje kontraindikacij za predpisovanje nizkih odmerkov rivaroksabana, ki vključujejo tudi laboratorijske parametre, ki pa jih v angiološki ambulanti logistično ni moţno vedno kontrolirati. Nizki odmerki rivaroksabana so na podlagi raziskave VOYAGER PAD priporočeni tudi po revaskularizacijskem posegu.18 V tej raziskavi je dodatek rivaroksabana 2x 2,5 mg k acetilsalicilni kislini za 15 % zmanjšal 3-letno tveganje za sestavljen izid akutne ishemije, velike amputacije iz ţilnih vzrokov, srčnega infarkta, moţganske kapi in smrti iz srčno-ţilnih vzrokov. Tveganje za veliko krvavitev po ISTH ( International Society on Thrombosis and Haemostasis) se je ob tem povečalo za 42 %. V tej raziskavi je 50,5 % bolnikov ob vključitvi prejemalo tudi klopidogrel, ki ga je preiskovalec po lastni presoji lahko predpisal do 6 mesecev po revaskularizaciji. Bolniki so sočasno prejemali klopidogrel z mediano trajanja 29 dni. V primeru uporabe klopidogrela nad 30 dni se je v skupini, ki je prejemala rivaroksaban 2 x 2,5 mg, pomembno povečalo tveganje za ISTH-krvavitev, in sicer za 3,2-krat v enem letu.19 Posredno lahko sklepamo, da je tovrstna trotirna protitrombotična terapija po posegu relativno varna za čas prejemanja do 30 dni. Kot zanimivost je pribliţno 32 % preiskovancev v raziskavi VOYAGER-PAD predčasno opustilo predvideno zdravljenje,18 kar ponovno govori o pomembnosti ustreznih podpornih programov, ki bi izobraţevali bolnike o njihovi bolezni in morda dvignili adherenco medikamentoznega zdravljenja. Zdravila za hiperlipidemijo in arterijsko hipertenzijo Bolniki s periferno arterijsko boleznijo spadajo v skupino z zelo velikim tveganjem za srčno- ţilne dogodke in imajo tako po najnovejših priporočilih Evropskega zdruţenja za kardiologijo z namenom izboljšanja srčno-ţilne prognoze cilj doseči vrednost LDL- holesterola pod 1,4 mmol/l in zmanjšanje LDL-holesterola za 50 % od izhodiščne vrednosti. Če tega ne moremo doseči s statinom, se svetuje dodatek ezetimiba. Če tudi zatem tarčna 147 vrednost še vedno ni doseţena, je bolnik po smernicah kandidat za uvedbo PCSK-9 zaviralca.20 Zavarovalnica v slovenskem prostoru v sklopu sekundarne preventive ateroskleroze ob določenih dodatnih kriterijih (kot npr. razširjena večţilna aterosklerotična bolezen ali hitro napredovanje bolezni) dovoljuje uvedbo PCSK-9 zaviralca, če ob statinu ostaja povišana vrednost LDL-holesterola nad 2,6 mmol/l. Pri svojem delu moramo ozaveščati, da diagnoza periferne arterijske bolezni predstavlja indikacijo za zdravljenje s statini. Bolniki uvajanju dodatnih zdravil pogosto niso naklonjeni, zato morajo biti ustrezno informirani o namenu in koristnosti zdravljenja. V registru REACH je bila pri bolnikih s periferno arterijsko boleznijo uporaba statina povezana s 17% zmanjšanjem velikih srčno-ţilnih dogodkov. Statini so zmanjšali tudi 4-letno tveganje za neugodne dogodke na spodnjih okončinah, kot so poslabšanje klavdikacije, pojav kritične ishemije, ponovna revaskularizacija spodnjih okončin in amputacija okončine zaradi ishemije.21 Poleg mesta v sekundarni preventivi ateroskleroze so statini priporočeni tudi za podaljšanje klavdikacijske razdalje (3). Izkazalo se je, da atorvastatin 80 mg v primerjavi s placebom po 12 mesecih izboljša klavdikacijsko razdaljo in siceršnjo fizično aktivnost bolnikov (22). Pregled raziskav je pokazal, da statini izboljšajo maksimalno prehojeno razdaljo za 152 metrov ter razdaljo do nastopa bolečine za 90 metrov, niso pa pomembno vplivali na gleţenjski indeks.23 Med antihipertenzivi se je kot neposredno koristen v izboljševanju simptomov periferne arterijske bolezni v eni od starejših raziskav izkazal verapamil, sicer pa se kot prva izbira za zdravljenje arterijske hipertenzije z namenom izboljšanja srčno-ţilne prognoze priporočajo zaviralci ACE ali sartani. V raziskavah HOPE in ONTARGET so zaviralci ACE in sartani pri bolnikih s periferno arterijsko boleznijo pomembno zmanjšali tveganje za srčno-ţilne dogodke in so tako priporočeni v sklopu sekundarne preventive ateroskleroze. Za doseganje ciljne vrednosti krvnega tlaka pod 140/90 mmHg (pri ljudeh s sladkorno boleznijo pod 140/85 mmHg) lahko uporabimo vsa razpoloţljiva antihipertenzivna zdravila.3,4 Srčno-ţilno ugodna zdravila za pridruţeno sladkorno bolezen Sladkorna bolezen je povezana s 1,9–4-krat povečanim tveganjem za razvoj srčno-ţilne bolezni.13 Urejenost glikemije je ena izmed prioritet obravnave bolnika s periferno arterijsko boleznijo. Bolniki morajo biti deleţni tudi nasvetov o prehrani in optimizaciji telesne teţe in 148 opravljati redne preglede stopal za preprečevanje ulkusov. Osnovno zdravilo je metformin, ki dokazano dolgoročno izboljšuje srčno-ţilno prognozo. V zadnjih letih pa so se pojavila nova, srčno-ţilno ugodna zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, in sicer agonisti receptorjev GLP-1 (angl. glucagon-like polypeptide-1) in zaviralci SGLT2 (angl. sodium-glucose co- transporter 2), ki so po smernicah priporočena tudi pri bolnikih s periferno arterijsko boleznijo.24 Srčno-ţilna korist teh zdravil je neodvisna od njihovega glikemičnega učinka. Predpisovanje agonistov receptorjev GLP-1 je omejeno na diabetologe, zaviralce SGLT2 pa je moţno predpisovati širše, tudi s strani internistov in kardiologov oz. angiologov. Zaviralci SGLT2 so praviloma predvideni kot 2. ali 3. red (v primeru neprenašanja metformina kot 1. red) antidiabetične terapije in se lahko uvedejo ob oGF nad 60 ml/min. Med zaviralci SGLT-2 je empagliflozin v raziskavi EMPA-REG OUTCOME (v kateri je pribliţno 20 % preiskovancev imelo periferno arterijsko boleznijo) zmanjšal tveganje za smrt iz srčno-ţilnih vzrokov, srčni infarkt in moţgansko kap za 14 %. K temu zmanjšanju je pomembno doprineslo 38% zmanjšanje srčno-ţilnih smrti, z ločitvijo skupin, ki sta prejemali ali empagliflozin ali placebo, v ugodni smeri ţe 2 meseca po začetku raziskave. Empagliflozin je pomembno zmanjšal tudi tveganje za celokupno umrljivost, in sicer za 32 %.25 ZAKLJUČEK Cilja neinvazivnega zdravljenja bolnikov s periferno arterijsko boleznijo sta zmanjšati pojavnost vseh srčno-ţilnih dogodkov ter izboljšati funkcionalnost v smislu ohranjene fizične aktivnosti in mobilnosti. K temu lahko prispevamo z optimalno terapijo v sklopu sekundarne preventive ateroskleroze ter z neposrednim izobraţevanjem o bolezni in predstavitvijo moţnosti individualnega ukrepanja. Prostor za izboljšanje, ki bi povezoval vse omenjene vidike, predstavlja vzpostavitev celostnega rehabilitacijskega programa. LITERATURA 1. Vart P, Coresh J, Kwak L, Ballew SH, Heiss G, Matsushita K. Socioeconomic Status and Incidence of Hospitalization With Lower-Extremity Peripheral Artery Disease: Atherosclerosis Risk in Communities Study. J Am Heart Assoc. 2017; 6 (8). 2. Pande RL, Creager MA. Socioeconomic inequality and peripheral artery disease prevalence in US adults. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2014; 7 (4): 532–9. 149 3. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MEL, Bjorck M, Brodmann M, Cohnert T, et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteriesEndorsed by: the European Stroke Organization (ESO)The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J. 2018; 39 (9): 763–816. 4. Gerhard-Herman MD, Gornik HL, Barrett C, Barshes NR, Corriere MA, Drachman DE, et al. 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2017; 135 (12): e726–e79. 5. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016; 37 (27): 2129–200. 6. Lane R, Harwood A, Watson L, Leng GC. Exercise for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 12: CD000990. 7. Lane R, Ellis B, Watson L, Leng GC. Exercise for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev. 2014 (7): CD000990. 8. Hageman D, Fokkenrood HJ, Gommans LN, van den Houten MM, Teijink JA. Supervised exercise therapy versus home-based exercise therapy versus walking advice for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 4: CD005263. 9. Murphy TP, Cutlip DE, Regensteiner JG, Mohler ER, 3rd, Cohen DJ, Reynolds MR, et al. Supervised exercise, stent revascularization, or medical therapy for claudication due to aortoiliac peripheral artery disease: the CLEVER study. J Am Coll Cardiol. 2015; 65 (10): 999–1009. 10. Pandey A, Banerjee S, Ngo C, Mody P, Marso SP, Brilakis ES, et al. Comparative Efficacy of Endovascular Revascularization Versus Supervised Exercise Training in Patients With Intermittent Claudication: Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. JACC Cardiovasc Interv. 2017; 10 (7): 712– 24. 11. Harwood AE, Smith GE, Cayton T, Broadbent E, Chetter IC. A Systematic Review of the Uptake and Adherence Rates to Supervised Exercise Programs in Patients with Intermittent Claudication. Ann Vasc Surg. 2016; 34: 280–9. 12. McDermott MM. Exercise Rehabilitation for Peripheral Artery Disease: A REVIEW. J Cardiopulm Rehabil Prev. 2018; 38 (2): 63–9. 13. Criqui MH, Aboyans V. Epidemiology of peripheral artery disease. Circ Res. 2015; 116 (9): 1509–26. 14. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016; 37 (29): 2315–81. 15. Hennrikus D, Joseph AM, Lando HA, Duval S, Ukestad L, Kodl M, et al. Effectiveness of a smoking cessation program for peripheral artery disease patients: a randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2010; 56 (25): 2105–12. 16. Blinc A, Boc V, Fras Z, Kovačič D, Kozak M, Šabović M, et al. Priporočila za predpisovanje majhnih odmerkov rivaroksabana 2 x 2,5 mg v kombinaciji z acetilsalicilno kislino. Revija ISIS. 2019; junij: 37-9. 17. Anand SS, Bosch J, Eikelboom JW, Connolly SJ, Diaz R, Widimsky P, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018; 391 (10117): 219–29. 18. Bonaca MP, Bauersachs RM, Anand SS, Debus ES, Nehler MR, Patel MR, et al. Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization. N Engl J Med. 2020; 382 (21): 1994–2004. 150 19. Hiatt WR, Bonaca MP, Patel MR, Nehler MR, Debus ES, Anand SS, et al. Rivaroxaban and Aspirin in Peripheral Artery Disease Lower Extremity Revascularization: Impact of Concomitant Clopidogrel on Efficacy and Safety. Circulation. 2020; 142 (23): 2219–30. 20. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020; 41 (1): 111–88. 21. Kumbhani DJ, Steg PG, Cannon CP, Eagle KA, Smith SC, Jr., Goto S, et al. Statin therapy and long-term adverse limb outcomes in patients with peripheral artery disease: insights from the REACH registry. Eur Heart J. 2014; 35 (41): 2864–72. 22. Mohler ER, 3rd, Hiatt WR, Creager MA. Cholesterol reduction with atorvastatin improves walking distance in patients with peripheral arterial disease. Circulation. 2003; 108 (12): 1481–6. 23. Aung PP, Maxwell HG, Jepson RG, Price JF, Leng GC. Lipid-lowering for peripheral arterial disease of the lower limb. Cochrane Database Syst Rev. 2007 (4): CD000123. 24. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020; 41 (2): 255–323. 25. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015; 373 (22): 2117–28. 151 PRIMERJAVA SKOZIKOŢNIH IN KIRURŠKIH POSEGOV NA ARTERIJAH SPODNJIH OKONČIN Primoţ Praček Dejavnost žilne kirurgije, Kirurški oddelek, Splošna bolnišnica Izola Bolniku z napredovalo periferno arterijsko boleznijo (PAB) spodnjih okončin lahko v današnjem času ponudimo številne moţnosti invazivnega zdravljenja, ki vključujejo različne skozikoţne in kirurške posege.1-3 Namen zdravljenja bolnikov s PAB je lajšanje simptomov, zaradi velike srčno-ţilne ogroţenosti pa tudi urejanje dejavnikov tveganja za srčno-ţilna obolenja.4 Pri odločanju o vrsti zdravljenja moramo upoštevati izraţenost kliničnih znakov PAB, prisotnost morebitnih pridruţenih bolezni in bolnikova pričakovanja, pa tudi razpoloţljive moţnosti zdravljenja.5 V pomoč pri odločanju o zdravljenju je prav gotovo na prvem mestu dobro poznavanje bolezni in tehnik zdravljenja, tako skozikoţnih kot tudi kirurških. Pri kompleksnejših primerih in pri bolnikih s številnimi sočasnimi obolenji je zelo pomembna obravnava s pomočjo multidisciplinarnih timov, kar lahko bistveno izboljša pričakovani izhod zdravljenja.6,7 Ključne besede: periferna arterijska bolezen, skozikoţni posegi, kirurški posegi PRISTOP K BOLNIKU Pri oceni bolnikovega stanja in načrtovanju zdravljenja so nam lahko v pomoč različne klasifikacije in algoritmi. Pri bolnikih z asimptomatsko PAB in pri bolnikih s kritično ishemijo spodnjih udov so priporočila dokaj jasna, neredko pa se srečujemo z dilemami o smiselnosti in vrsti invazivnega zdravljenja pri bolnikih z intermitentno klavdikacijo. Ta je definirana kot bolečina v mečih, lahko pa tudi v mišicah stegna in zadnjice, ki se pojavi med telesno obremenitvijo in izzveni s počitkom.8 Razdalja, ki jo bolnik prehodi do pojava bolečine, je lahko različna. Po Fontaineovi klasifikaciji iz leta 1954 o pomembni klavdikacijski razdalji govorimo, kadar je ta krajša od 200 m (Fontaine IIB).9 152 Klavdikacijska razdalja ni edini kriterij, ki ga upoštevamo pri odločanju o invazivnem zdravljenju, temveč moramo upoštevati tudi, ali teţave bolnika omejujejo do te mere, da ne more izvajati običajnega dela ali vsakodnevnih aktivnosti. Ta kriterij je pri bolnikih zelo različen, ima pa velik vpliv na kakovost ţivljenja.10,11 Na tem mestu bi izpostavil pomen lokalnih ţilnih konzilijev in angiološkega konzilija KOŢB UKC Ljubljana, ki so v veliko pomoč pri odločanju glede zdravljenja bolj zapletenih primerov. SKOZIKOŢNO ALI KIRURŠKO ZDRAVLJENJE Ob odločitvi za invazivno zdravljenje napredovale PAB spodnjih okončin imamo na voljo različne skozikoţne, kirurške in hibridne tehnike revaskularizacije. Tradicionalno je bila odločitev o izbiri zdravljenja odvisna od kompleksnosti obolenja in nivoja prizadetih ţilnih segmentov, kar je dobro opredeljeno v konsenzu strokovnjakov različnih ţilnih zdruţenj ( The Trans-Atlantic Inter-Society Consensus - TASC II) iz leta 2007.1 V dokumentu so arterije distalno od aorte razdelili na posamezne segmente in za vsakega določili štiri stopnje kompleksnosti lezij – od skupine A, v katero spadajo kratke, enostavne stenoze, do skupine D z dolgimi in kalciniranimi stenozami oz. zaporami, ki prizadenejo več arterijskih segmentov. Za zdravljenje lezij skupine TASC A je priporočeno izključno skozikoţno zdravljenje, za lezije TASC B pa je skozikoţno zdravljenje terapija izbora s pričakovano dobrimi rezultati. Lezije skupine TASC C lahko zdravimo tako skozikoţno kot kirurško, vendar ima kirurško zdravljenje boljše dolgoročne rezultate, skozikoţno zdravljenje pa je smiselno predvsem pri bolnikih z velikim tveganjem za zaplete ob kirurškem posegu. Lezije skupine TASC D so najbolj kompleksne in jih praviloma zdravimo kirurško; v zadnjih letih je sicer razvoj novih skozikoţnih tehnik z novimi materiali omogočil zdravljenje nekaterih najkompleksnejših lezij s pomočjo skozikoţnih tehnik kot moţno alternativo kirurškemu zdravljenju.10,12 153 KAJ PRAVIJO ŠTEVILKE Pred 50 leti je bila večina bolnikov s PAB zdravljena izključno s kirurškimi tehnikami. Razvoj skozikoţnih tehnik in porast števila bolnikov s PAB sta v zadnjih 20 letih močno spremenila razmerje med uporabljenimi tehnikami v prid skozikoţnih posegov.13,14 V naši ustanovi zadnjih petnajst let opaţamo vztrajno naraščanje števila skozikoţnih posegov, medtem ko število kirurških posegov ostaja skorajda nespremenjeno. Tudi število velikih amputacij se kljub vse večjemu številu bolnikov s PAB ne povečuje (slika 1). Dobri dostopnosti do diagnostičnih preiskav, odlični organizaciji dispanzerjev za diabetike in porastu skupnega števila revaskularizacijskih posegov gre verjetno pripisati dejstvo, da smo v naši regiji glede števila amputacij na 1000 prebivalcev primerljivi z veliko bolj razvitimi zdravstvenimi sistemi (Obalno-kraška regija 0,02 %, Nemčija 0,068 %).15 Zaskrbljujoč pa je blag porast velikih amputacij in upad tako skozikoţnih kot kirurških revaskularizacijskih posegov v lanskem letu, kar pripisujemo omejitvam zaradi epidemije covida-19. 300 250 200 skozikožni 150 kirurški amputacije 100 50 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Slika 1. Obalno-kraška regija (Vir: informacijski sistem SB Izola). 154 KIRURŠKI POSEGI ZA ZDRAVLJENJE PAB Primarni kirurški tehniki za zdravljenje PAB sta endarterektomija in konstrukcija kirurškega obvoda. Posegi so pogosto večstopenjski. Na izbiro posega vpliva klinična slika, anatomske razmere in nivo prizadetosti arterij, pa tudi pridruţene bolezni in pričakovana ţivljenjska doba bolnika.16 Endarterektomija je tehnika izbora v višini skupne, globoke in začetnega dela povrhnje femoralne arterije z visoko stopnjo 3-letne prehodnosti (90,2 %).17 Distalnejše zapore običajno zdravimo s kirurškimi obvodi. Pri izbiri materialov se odločamo med uporabo avtologne vene in umetnih materialov (Dacron, ePTFE).18 Pri konstrukciji nadkolenskih, še posebno pa podkolenskih obvodov bi morali prednostno izbrati avtologno veno. Primarna petletna prehodnost pri bolnikih z nadkolenskim obvodom iz umetnega materiala je bila 57,4 %, pri nadkolenskem obvodu z uporabo vene je znašala 77,2 % in pri podkolenskem obvodu z veno 64,8 %..19 Boljše rezultate obvodov iz umetnega materiala beleţimo pri uporabi obvodov, prevlečenih s heparinom (HePTFE). Petletna primarna prehodnost za nadkolenski obvod z običajnim PTFE znaša 56,2 %, z uporabo s heparinom prevlečenih ePTFE -obvodov pa 74,5 %.20 V letih od 1996 do 2006 so v Ameriki ugotavljali 42% upad števila kirurških revaskularizacijskih posegov ob sočasnem 3,3-kratnem porastu skozikoţnih posegov.21 SKOZIKOŢNI POSEGI ZA ZDRAVLJENJE PAB Nabor skozikoţnih posegov vključuje balonsko širjenje, vstavitev ţilnih opornic in aterektomijo. Sprva so bile skozikoţne tehnike namenjene predvsem zdravljenju lezij na nivoju aortoiliakalnih arterij, danes pa praktično ni več arterijskega segmenta, ki ga ne bi bilo mogoče zdraviti tudi s skozikoţnimi tehnikami.22 Tako se je s skozikoţno zdravljenje uveljavilo tudi na segmentih, ki so dolgo veljali za izključno kirurško domeno.23 Pri zdravljenju dolgih zapor povrhnje stegenske arterije dosegajo zadovoljivo petletno prehodnost, ki znaša okoli 50 %.24 Novejše primerjalne študije, ki vključujejo tudi posege z vstavitvijo ţilnih opornic, ne kaţejo pomembnih razlik med skozikoţnim in kirurškim zdravljenjem v primarni prehodnosti po 2 letih, pri čemer je hospitalizacija po skozikoţnih posegih bistveno krajša (3,2 proti 6,3 dneva).25 155 Prednost balonskega širjenja je poleg kratke leţalne dobe, majhnega števila zapletov in manjše invazivnosti tudi moţnost, da lahko poseg po potrebi večkrat ponovimo. Začetni uspeh revaskularizacije v femoropoplitealnem segmentu je pribliţno 90 %, vendar pa se po enem letu restenoze pojavijo v več kot 60 % primerov. Za vstavitev ţilne opornice se odločimo predvsem takrat, ko po balonskem širjenju opaţamo zaostale stenoze in omejujoče disekcije, v zadnjem času pa jih uporabljamo tudi kot primarni način zdravljenja. Z uporabo ţilnih opornic lahko pomembno zmanjšamo pojavnost restenoz, saj te pri tovrstnem zdravljenju po 2 letih ugotavljamo pri 49,2 % bolnikov, po zdravljenju z izključno balonskim širjenjem pa pri kar 74,3 % bolnikov.26 PRIMERJALNE ŠTUDIJE Študija BASIL iz leta 2005 je randomizirana kontrolirana študija, ki je primerjala rezultate skozikoţnega balonskega širjenja in kirurške revaskularizacije pri bolnikih z napredovalo ishemijo spodnjih udov. Preţivetje brez amputacije je v skupini bolnikov, zdravljenih s kirurškimi posegi, po 1 oz. 3 letih znašalo 68 % oz. 57 % bolnikov, pri bolnikih, zdravljenih s skozikoţnim posegom, pa 71 % oz. 52 %. Kirurški bolniki so imeli manj ponovitvenih, dodatnih posegov v primerjavi z bolniki, ki so imeli opravljen skozikoţni poseg. Smrtnost je bila pri obeh skupinah bolnikov enaka, zgodnja obolevnost pa je bila večja pri kirurških bolnikih. Bolnišnični stroški so bili v prvem letu višji za kirurške bolnike, pri dolgoročnem spremljanju pa so ugotavljali boljše preţivetje in manjše število amputacij v skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni s kirurškimi posegi.16,27 V novejši primerjalni študiji iz leta 2016, ki je vključevala veliko število bolnikov (7897), so ugotavljali, da so bili bolniki, obravnavani s skozikoţnimi posegi, v povprečju bolj bolni, kirurški bolniki pa so imeli predhodno opravljenih več revaskularizacijskih posegov. Zgodnja smrtnost je bila niţja pri uporabi skozikoţnih posegov v primerjavi s kirurškimi (razmerje obetov 0,59; interval zaupanja 0,43-0,81). V skupini bolnikov brez pridruţenih bolezni te razlike niso ugotavljali. Umrljivost in število amputacij po enem letu je bilo podobno v obeh skupinah. Hospitalizacija je bila krajša pri bolnikih s skozikoţnimi posegi.28 V študiji iz leta 2017, v kateri so primerjali zaplete po posegih, niso ugotavljali statistično pomembnih razlik med obema načinoma zdravljenja, razen pri okuţbah operativne rane (4,06 % proti 0,88 %).29 156 STROŠKOVNA PRIMERJAVA V raziskavi Basil so dokazali, da so bili stroški hospitalizacije prvo leto po kirurških posegih 34.378 dolarjev, pri skozikoţnih posegih pa 25.909 dolarjev. Po petih letih se je zaradi dodatnih revaskularizacijskih posegov razlika med skupinama zmanjšala, in sicer so stroški za bolnike s kirurškimi posegi znašali 45.322 dolarjev, pri bolnikih po skozikoţnih postopkih pa 39.801 dolarjev. Poudariti je treba, da so v študiji v skupini bolnikov s skozikoţnimi posegi uporabili izključno balonsko širjenje.30 Avstralska študija je pokazala veliko razliko med obema primarnima postopkoma, saj je bil strošek skozikoţnega posega 18.396, kirurškega pa 31.908 avstralskih dolarjev, predvsem na račun daljše leţalne dobe in potrebe po intenzivnejši negi.31 V drugi ameriški študiji iz leta 2007,je bil pri obravnavi bolnikov s kritično ishemijo strošek skozikoţnih posegov višji kot pri kirurških posegih (23.196 proti 22.910 dolarjev). Zanimiv je porast stroškov na poseg v obeh skupinah v sedmih letih, in sicer pri skozikoţnih posegih za več kot 60 %, pri kirurških posegih pa za 36 %.32 USTREZNOST PRIMERJAVE Pri poskusih primerjave obeh metod zdravljenja je v dosedanjih študijah veliko pomanjkljivosti. Raziskave so uporabljale različne vključitvene kriterije, poleg tega je bila odločitev o vrsti zdravljenja pogosto pogojena z ogroţenostjo bolnika za pooperativne zaplete zaradi pridruţenih bolezni. Tudi opredelitve opazovanih dogodkov raziskav so pri obeh metodah zdravljenja drugačne; pri kirurških postopkih ocenjujemo predvsem primarno in sekundarno prehodnost, rezultati skozikoţnih posegov pa so izraţeni predvsem s potrebo po dodatnih revaskularizacijskih postopkih. Različne študije imajo tudi različno dolgo obdobje spremljanja, kar lahko pomembno vpliva na končni rezultat – preţivetje okončine brez amputacije. Nenehen razvoj novih kirurških, še bolj pa skozikoţnih, tehnik predstavlja dodaten izziv za načrtovalce študij. Bolniki, vključeni v študije, tekom spremljanja neredko potrebujejo zdravljenje z obema tehnikama. Kljub temu, da se kirurške in skozikoţne tehnike uporabljajo za zdravljenje istih ali podobnih arterijskih obolenj, je primerjava med njima včasih zelo teţavna, zato ju je bolje jemati kot komplementarni tehniki, ki sta lahko odlično orodje v rokah specialistov 157 angiologije, interventne radiologije in ţilne kirurgije za najbolj optimalen izhod zdravljenja pri bolnikih s PAB. LITERATURA 1. Hirsch AT, Haskal ZJ, Hertzer NR. ACC/AHA 2005 Practice Guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease (lower extremity, renal, mesenteric, and abdominal aortic): a collaborative report from the American Association for Vascular Surgery/Society for Vascular Surgery, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for Vascular Medicine and Biology, Society of Interventional Radiology, and the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease): endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; National Heart, Lung, and Blood Institute; Society for Vascular Nursing; TransAtlantic Inter-Society Consensus; and Vascular Disease Foundation. Circulation. 2006;113: e463-e654. 2. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, Nehler MR, Harris KA, Fowkes FG, et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007;33:S1-75. 3. Rooke TW, Hirsch AT, Misra S, Sidawy AN, Beckman JA, Findeiss LK, et al. 2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Peripheral Artery Disease (updating the 2005 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2011; 58:2020-2045. 4. Hiatt WR. Medical treatment of peripheral arterial disease and claudication. N Engl J Med. 2001;344:1608- 1621. 5. Van Zitteren M, Vriens PW, Burger DH. Determinants of invasive treatment in lower extremity peripheral arterial disease. J Vasc Surg. 2014 Feb;59(2):400-408.e2. 6. Kolte D, Sahil AP, Piazza G, Shishehbor MH, Beckman JA. et al. Vascular Teams in Peripheral Vascular Disease. Journal of the American College of Cardiology. 2019;73:2477. 7. Suzuki H, Maeda A, Maezawa H, Togo T, Nemoto H, Kasai Y, et al. The efficacy of a multidisciplinary team approach in critical limb ischemia. Heart Vessels. 2017 Jan;32(1):55-60. 8. Cassar K. Intermittent claudication. BMJ. 2006 Nov 11;333(7576): 1002-1005. 9. Hardman RL, Jazaeri O, Smith M, Gupta R, Jazaeri O, Yi J. Overview of Classification Systems in Peripheral Artery Disease. Semin Intervent Radiol. 2014 Dec; 31(4): 378–388. 10. Davies MG. Management of claudication due to peripheral artery disease. Available from: https://www.uptodate.com 11. Pereira K.Treatment Strategies for the Claudicant. Semin Intervent Radiol. 2018 Dec;35(5):435–442. 12. Jaff MR, White CJ, Hiatt WR, Fowkes GR, Dormandy J, Razavi M. An Update on Methods for Revascularization and Expansion of the TASC Lesion Classification to Include Below-the-Knee Arteries: A Supplement to the Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Ann Vasc Dis. 2015;8(4):343–357. 13. Lazar A, Morrissey N. Recent advances in endovascular treatment of peripheral arterial disease. F1000Research 2020;9:122. 14. Balar NN, Dodla R, Oza P, Patel PN, Patel M. Endovascular Versus Open Revascularization for Peripheral Arterial Disease. A review of 12-year data revealing changes in amputation and limb salvage rates associated with a shift in revascularization modalities. EndovascularToday. August 2011. Available from: https://evtoday.com/articles/2011-aug/endovascular-versus-open-revascularization-for-peripheral-arterial- disease. 15. Spoden M, Nimptsch U, Mansky T. Amputation rates of the lower limb by amputation level - observational study using German national hospital discharge data from 2005 to 2015. BMC Health Serv Res.2019 Jan 6;19(1):8. 158 16. Sharma G, Farber A, Menard MT. Endovascular or Open Surgical Therapy for Critical Limb Ischemia. American College of Cardiology. 2017 Avg. Available from: https://www.acc.org/latest-in- cardiology/articles/2017/08/24/07/20/endovascular-or-open-surgical-therapy-for-critical-limb-ischemia. 17. Wieker CM, Schönefeld E, Osada N, Lührs C, Beneking R, Torsello G, et al. Results of common femoral artery thromboendarterectomy evaluation of a traditional surgical management in the endovascular era. J Vasc Surg. 2016 Oct;64(4):995-1001. 18. Slovut DP, Lipsitz EC. Surgical Technique and Peripheral Artery Disease. Circulation. 2012;126:1127– 1138. 19. Pereira CE, Albers M, Romiti M, Brochado-Neto FC, Pereira CA. Meta-analysis of femoropopliteal bypass grafts for lower extremity arterial insufficiency. J Vasc Surg. 2006; 44: 510– 517. 20. Samson RH, Morales R, Showalter DP, Lepore MR, Nair DG. Heparin-bonded expanded polytetrafluoroethylene femoropopliteal bypass grafts outperform expanded polytetrafluoroethylene grafts without heparin in a long-term comparison. J Vasc Surg. 2016 Sep; 64(3):638-47. 21. Goodney PP, Beck AW, Nagle JMS, Welch HG, Zwolak RM. National trends in lower extremity bypass surgery, endovascular interventions, and major amputations. J Vasc Surg. 2009 July; 50:54-60. 22. Indes JE, Mandawat A, Tuggle CT, Muhs B, Sosa JA. Endovascular procedures for aorto-iliac occlusive disease are associated with superior short-term clinical and economic outcomes compared with open surgery in the inpatient population. J Vasc Surg 2010;52:1173-9. 23. Antoniou GA, Chalmers N, Georgiadis GS, Lazarides MK, Antoniou SA, Serracino-Inglott F, et al. A metaanalysis of endovascular versus surgical reconstruction of femoropopliteal arterial disease. J Vasc Surg . 2013 Jan;57(1):242-53. 24. Laird JR. Endovascular treatment of common femoral artery disease viable alternative to surgery or just another short-term fix. J Am Coll Cardiol. 2011 Aug 16;58(8):799-800. 25. Gouëffic Y, Della Schiava N, Thaveau F, Rosset E, Favre JP, Salomon du Mont L, et al. Stenting or Surgery for De Novo Common Femoral Artery Stenosis. JACC Cardiovasc Interv. 2017 Jul 10;10(13):1344-1354. 26. Tadwalkar RV, Lee MS. The Current State of Endovascular Intervention for Peripheral Arterial Disease. Vascular Disease Management. October 2015; Volume 12 - Issue 10. Available from: https://www.vasculardiseasemanagement.com/content/current-state-endovascular-intervention-peripheral- arterial-disease. 27. Bradbury AW, Adam DJ, Bell J, et al. Bypass versus Angioplasty in Severe Ischaemia of the Leg (BASIL) trial: Analysis of amputation free and overall survival by treatment received. J Vasc Surg 2010;51:18S-31S. 28. Siracuse JJ, Menard MT, Eslami MH, Kalish JA, Robinson WP, Eberhardt RT. Comparison of open and endovascular treatment of patients with critical limb ischemia in the Vascular Quality Initiative. J Vasc Surg. 2016 Apr;63(4):958-65. 29. Janczak D, Malinowski M, Bąkowski W, Krakowska K, Marschollek K, Marschollek P, et al. Comparison of the Incidence of Complications and Secondary Surgical Interventions Necessary in Patients with Chronic Lower Limb Ischemia Treated by Both Open and Endovascular Surgeries. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2017; 23(3): 135–140. 30. Fanari Z, Weintraub WS. Cost-effectiveness of medical, endovascular and surgical management of peripheral vascular disease. Cardiovasc Revasc Med. 2015 Oct-Nov;16(7):421–425. 31. Tang L, Paravastu SCV, Thomas SD, Tan E, Farmer E, Varcoe RL. Cost Analysis of Initial Treatment With Endovascular Revascularization, Open Surgery, or Primary Major Amputation in Patients With Peripheral Artery Disease. J Endovasc Ther. 2018 Aug;25(4):504-511. 32. Sachs T, Pomposelli F, Hamdan A, Wyers M, Schermerhorn M. Trends in the national outcomes and costs for claudication and limb threatening ischemia: angioplasty vs bypass graft. J Vasc Surg. 2011 Oct;54(4):1021-1031.e1. 159 NOVA KLASIFIKACIJA BOLNIKOV S PERIFERNO ARTERIJSKO BOLEZNIJO Rok Perme Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana POVZETEK Za pomoč pri odločitvah o optimalnem revaskularizacijskem zdravljenju (endovaskularnem ali kirurškem) bolnikov s periferno arterijsko boleznijo (PAB) se pogosto uporablja t.i. klasifikacija TASC (prva iz leta 2000, druga iz leta 2007 in dodatek iz leta 2015), ki pa je zasnovana na anatomskem vzorcu bolezni. Predvsem za pomoč pri odločitvah za bolnike s kritično ishemijo so leta 2019 izšle smernice, ki so jih podprla različna globalna kirurška zdruţenja, in upoštevajo poleg anatomskega tudi klinične kriterije. Pričujoči prispevek ima namen predstaviti omenjene smernice brez opredelitve do uporabnosti, saj še ni na voljo dovolj podatkov. Ključne besede: PAB, klasifikacija, TASC, GLASS Leta 2000 so izšle prve smernice TASC z anatomsko klasifikacijo bolnikov s PAB glede na obseg obstruktivne lezije v aortoiliakalnem in femoropoplitealnem področju, ki so bile posodobljene leta 2007, medtem ko je leta 2015 izšla ponovna osveţitev s poskusom klasifikacije tudi na nivoju infrapoplitealnega področja.1 Smernice TASC temeljijo torej na anatomskem videzu lezije, ne upoštevajo pa kliničnih kriterijev in komorbidnosti bolnika. Ob pomanjkanju primerjalnih raziskav tudi ni jasnih usmeritev, katere lezije so primerne za endovaskularno in katere za kirurško ali hibridno revaskularizacijsko zdravljenje. Načeloma velja, da so višji stadiji lezije (stopnja D) bolj primerni za kirurško (hibridno?) revaskularizacijo, niţji stadiji (stopnja A–C) pa za endovaskularno terapijo. Pri tem je treba upoštevati tudi izkušnje posameznega centra in razpoloţljivost materialov, ki je vedno večja zlasti v področju endovaskularnega zdravljenja. 160 Slike 1–3 predstavljajo omenjeno klasifikacijo, ki lahko sluţi za primerjavo med posameznimi načini revaskularizacije, saj omogoča vsaj določeno mero objektivizacije arterijskih lezij. Pripisani so kratki komentarji. Opisi so v angleščini, saj uraden slovenski prevod ni na voljo. Slika 1. Klasifikacija aortoiliakalne bolezni (TASC II). Ni jasnih dokazov iz večjih raziskav, ki bi zagotovo ugotovile prednosti bodisi kirurškega bodisi endovaskularnega pristopa pri revaskularizaciji aortoiliakalnega segmenta, vendar je enoletna prehodnost ne glede na obliko zdravljenja okrog 90 % ali celo več. 161 Slika 2. Klasifikacija femoropoplitealne bolezni (TASC II). Začetna revaskularizacijska strategija je običajno endovaskularni pristop, medtem ko so obvodne operacije načeloma rezervirane za kompleksne in obseţne lezije pri bolnikih, ki imajo pričakovano ţivljenjsko dobo več kot 2 leti. Izbira vrste endovaskularnega zdravljenja je večinoma prepuščena izvajalcu posega, saj so na voljo številne modalitete (običajna balonska angioplastika, samoraztezne in balonske ţilne opornice, tehnologija s citostatiki, aterektomija …), katerih prednosti in slabosti pa še niso povsem dorečene. 162 Slika 3. Klasifikacija infrapoplitealne bolezni (TASC II update 2015). Revaskularizacija infrapoplitealnih arterij je v večini primerov rezervirana za bolnike s kritično ishemijo. Klasifikacija predstavlja arterijo tibialis anterior kot tarčno arterijo ob predpostavki, da je prisotna obstruktivna bolezen tudi na drugih golenskih arterijah, kar običajno vodi do klinične slike kritične ishemije in indikacije za revaskularizacijo. V primeru druge tarčne arterije na goleni se lahko klasifikacija uporablja po analogiji. 163 Cilj zdravljenja bolnikov s PAB je odvisen od klinične slike; pri bolnikih z intermitentno klavdikacijo je ključno predvsem obvladovanje srčno-ţilnega tveganja, medtem ko je revaskularizacija namenjena izključno izboljšanju kakovosti ţivljenja. Na skrajnem koncu spektra bolnikov s PAB pa so bolniki s kritično ishemijo, kjer z revaskularizacijskimi posegi poskušamo doseči zacelitev razjed, odpraviti bolečino, preprečiti amputacijo ter izboljšati kakovost ţivljenja in preţivetje. Kritična ishemija je klinični sindrom, ki ga definira objektivno dokazana PAB v kombinaciji z ishemično bolečino v mirovanju, več kot 2 tedna trajajočo razjedo ali gangreno. Z namenom čim bolj točne ocene ogroţenosti uda in izbire optimalne revaskularizacijske strategije so leta 2019 izšle smernice več globalnih kirurških zdruţenj, ki jih predstavljam v nadaljevanju.2 Omenjene smernice vključujejo 3 vidike: 1. oceno tveganja za posameznega bolnika glede na periproceduralno smrtnost (manj oz. več kot 5 %) ter pričakovano 2-letno preţivetje (manj oz. več kot 50 %); 2. oceno ogroţenosti uda glede na razjedo, stopnjo ishemije in prisotnost okuţbe; 3. anatomsko razvrstitev arterijskih lezij. Za oceno tveganja za posameznega bolnika ni validiranih meril, večinoma pa se upoštevajo starost, prisotnost kronične ledvične bolezni, ishemične bolezni srca, sladkorne bolezni, moţganskoţilne bolezni, demence ter ocena funkcionalnega stanja in krhkosti. Za oceno ogroţenosti uda se uporablja shema WIfI (angl. W=wound, I=ischemia, fI=foot infection), ki vključuje 4 kategorije (0–3) za oceno razjede (slika 4), ishemije (slika 5) in okuţbe (slika 6). Kombinacija različnih kategorij poda končni klinični stadij (1–4; slika 7), na katerem temelji ocena tveganja amputacije (slika 8). Opisi so tudi tukaj v angleščini. 164 Slika 4. Ocena razjede (W). Slika 5. Ocena ishemije (I). 165 Slika 6. Ocena okuţbe (fI). 166 Slika 7. Integracija vseh 3 parametrov v končni stadij WifI. 167 Slika 8. Enoletno tveganje za amputacijo glede na stadij WifI. Anatomska razvrstitev lezij temelji na sistemu GLASS (angl. Global Limb Anatomic Staging System), ki temelji na nekaj predpostavkah: primarni cilj revaskularizacije pri bolnikih s kritično ishemijo je vzpostavitev pulzatilnega toka krvi na prizadeto mesto; vtok (anlg. inflow) se predpostavlja kot ustrezen (revaskulariziran aortoiliakalni segment in skupna femoralna arterija); stadiji so zato določeni za infraingvinalni segment; izbere se tarčna arterija distalno od poplitealne arterije (angl. TAP = target arterial path); kalcifikacije so definirane kot 0 oz. 1 (več kot 50% obsega, difuzne, koralne ...) Glede na opisano se lezije v femoropoplitealnem oz. infraingvinalnem segmentu razdelijo na 5 stopenj, integracija obeh segmentov pa poda končni stadij po sistemu GLASS (I, II oz. III). Klasifikacijo prikazujejo slike 9–11. 168 Slika 9. Femoropoplitealni segment. 169 Slika 10. Infrapoplitealni segment. 170 Slika 11. Stadiji glede na sistem GLASS. Na podlagi stadija GLASS se lahko oceni uspešnost (slika 12) periferne ţilne intervencije glede na tehnični uspeh in enoletno prehodnost (potreba po reintervenciji, več kot 50% restenoza oziroma padec gleţenjskega indeksa za več kot 0,15 ob vztrajajočih ali ponavljajočih se kliničnih simptomih in znakih kritične ishemije). Slika 12. Uspešnost revaskularizacije glede na stadij GLASS. Kombinacija ogroţenosti uda (WIfI) in anatomske situacije (GLASS) poda usmeritev glede izbire revaskularizacijskega zdravljenja (pri bolnikih brez velikega tveganja) pod pogojem, da je na voljo ustrezna avtologna vena za morebiten obvod (slika 13). 171 Slika 13. Izbira načina revaskularizacije pri bolnikih brez velikega tveganja. ZAKLJUČEK V prispevku sta predstavljeni dve klasifikaciji bolnikov s periferno arterijsko bolezni. »Starejša« klasifikacija TASC temelji predvsem na anatomskih značilnostih, medtem ko »novejša« klasifikacija GLASS poleg anatomskih upošteva tudi klinične kriterije. Ne glede na to se zdi zadnja za vsakdanjo klinično uporabo razmeroma zapletena, prav tako pa temelji večinoma na nizkih ravni dokazov. Na področju perifernih arterijskih intervencij bomo gotovo potrebovali še dodatne randomizirane primerjalne raziskave za izvedbo »evidence- based« revaskularizacije. LITERATURA 1. Jaff MR, White JC, Hiatt WR, et al. An Update on Methods for Revascularization and Expansion of the TASC Lesion Classification to Include Below-the-Knee Arteries: A Supplement to the Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). J Endovasc Ther. 2015;22:657- 671. 2. Conte MS, Bradbury AW, Kolh P, et al. Global Vascular Guidelines on the Management of Chronic Limb- Threatening Ischemia. Eur J Vasc Endovasc Surg (2019) 58, S1-S109. 172 TROMBOLITIČNO ZDRAVLJENJE PRI AKUTNI ZAPORI CENTRALNE RETINALNE ARTERIJE – PREGLED IN NAŠE IZKUŠNJE Andrej Juretič, Matija Kozak Klinični oddelek za žilne bolezni, Univerzitetni klinični center Ljubljana POVZETEK V prispevku smo pregledali objavljene raziskave, ki obravnavajo bolnike z akutno zaporo centralne očesne arterije. V drugem delu smo prikazali, kako obravnavamo to bolezen na našem oddelk in predstavili rezultate trombolitičnega zdravljenja akutne zapore centralne retinalne arterije v zadnjih 16 letih na KO za ţilne bolezni. S pomočjo bolnišničnega registra (šifriranje posegov) in informacijskega sistema Hipokrat smo pridobili podatke o bolnikih, ki so bili med letoma 2005 in 2020 obravnavani na KO za ţilne bolezni zaradi zapore centralne retinalne arterije. V zajetem 16-letnem obdobju je bilo obravnavanih 53 bolnikov (20 ţensk (37,7 %), povprečna starost: 64,07 ± 10,4 leta), ki smo jih zdravili s trombolizo zaradi zapore centralne retinalne arterije. 24 bolnikov je zdravljenje prejelo v 5,65 ± 2,65 urr od pričetka simptomov. Objektivno smo pri 19 (38,8 %) bolnikih ugotavljali izboljšanje stanja, pri 30 (61,2 %) pa ni prišlo do izboljšanja vida. Subjektivno izboljšanje vida je navajalo 24 (48,9 %) bolnikov, preostalih 25 (51,1 %) izboljšanja vida ni opaţalo. V naši skupini bolnikov se je intravensko trombolitično zdravljenje izkazalo primerljivo učinkovito, kot to navajajo v dostopni literaturi. Tudi deleţ resnih zapletov je bil enak. Ob tem pa je treba zaključiti, da bi bili naši rezultati lahko boljši, če bi uspeli skrajšati čas do začetka zdravljenja. Ključne besede: zapora retinalne arterije, intravenska tromboliza UVOD Akutna zapora arterije centralis retine ( central retinal artery occlusion - CRAO) povzroči ishemijo notranjega sloja mreţnice s posledično nekrozo, ki se klinično kaţe z različnimi stopnjami izgube vida.1 Prvega bolnika s CRAO je opisal Albrecht von Graefe leta 1859. 173 Pri večini bolnikov gre za nenadno, nebolečo enostransko izgubo vida na eno oko. Včasih je ohranjenega le toliko vida, da lahko bolniki prepoznajo gibanje rok pred očmi, redkeje so še sposobni prešteti prste na roki. Včasih se pred izgubo vida pojavi prehodna slabovidnost na eno oko ali pa se izguba vida razvija stopenjsko, redko se pred dogodkom pojavi migetanje pred očesom. Laţja klinična slika je pri bolnikih, kjer retinalno arterijo spremlja cilioretinalna arterija, ki omogoča kolateralno prekrvavitev dela mreţnice vključno z makulo (rumeno pego), kadar pride do zapore retinalne arterije. Verjetno se pri teh bolnikih, pri katerih ishemija mreţnice ni popolna, vid lahko spontano popravi. Eksperimentalne raziskave, ki so bile opravljene na primatih, so pokazale, da zapora centralne retinalne arterije, ki pred njenim vstopom v telo optičnega ţivca in traja 105 minut, povzroči hudo okvaro mreţničnega tkiva.2,3 Pri starejših ţivalih, ki so jim v eksperimentalnih pogojih povzročili arterijsko hipertenzijo in jim uvedli aterogeno dieto, do nepovratne okvare mreţničnega tkiva ni prišlo pred 240 minutami, kar nakazuje večjo toleranco mreţničnega tkiva pri starejših ţivalih z več dejavniki tveganja.4 Bolezen je redka, ocenjujejo, da znaša letna incidenca odkritih CRAO pribliţno 1 na 10.000, akutno pa so v ZDA poročali o 2 dogodkih na 100.000.5 Povprečna starost bolnikov je 60–65 let, več kot 90 % je starejših od 40 let. Pogosteje prizadene moške. Večina bolnikov ima dejavnike tveganja za nastanek ateroskleroze.6 Vzroki za CRAO so zelo različni, povezani so predvsem s starostjo bolnikov. Najpogostejši izmed vseh vzrokov je karotidna ateroskleroza istostranske karotidne arterije. Prevalenca pomembne karotidne aterosklerotične bolezni med bolniki s CRAO je 10–25 %, po podatkih nekaterih raziskav celo 70 %.7 Drugi najpogostejši vzrok, še posebej pri bolnikih, mlajših od 40 let, so kardiogeni embolizmi. Po podatkih raziskav so bili prisotni pri 2–20 % bolnikov, pri mlajših od 40 let celo pri 50 %. Prepoznava vzroka je bistvenega pomena zaradi odločitve o nadaljnjem ukrepanju – v primeru emboličnega vzroka uvedba dolgotrajnega antikoagulacijskega zdravljenja za preprečevanje ponovnih embolij. Pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo in sladkorno boleznijo so pogosto prizadete majhne arterije in tako lokalni ateromi v centralni retinalni arteriji privedejo do njene zapore. Drugi redkejši ţilni vzroki CRAO so disekcija karotidne arterije, fibromuskularna displazija, poškodbe karotidnih in retinalnih arterij zaradi obsevanja, bolezen Moyamoya in Fabryjeva bolezen. Med drugimi 174 redkimi vzroki najdemo krvne bolezni (bolezen srpastih celic, antifosfolipidni sindrom, trombofilne motnje, levkemije in limfomi), vnetne bolezni (temporalni arteritis, Susacov sindrom, sistemski lupus eritematodes, nodozni poliarteritis in Wegenerjeva granulomatoza), nekatere okuţbe in stanja po invazivnih posegih.8 Diagnostika Diagnozo, ki mora biti opredeljena zelo hitro (urgentno), postavimo na osnovi klinične slike in pregleda očesnega ozadja, kjer najdemo ishemično belkasto obarvano mreţnico in » cherry red spot« v makuli, kjer je mreţnica najbolj tanka. Zaradi slabše prosojnosti mreţnice sta pigmentni epitel mreţnice in horoidno ţilje izraziteje vidna, kot bi pričakovali v normalni mreţnici. V nejasnih primerih si pomagamo s fluoresceinsko angiografijo, ki pokaţe počasno polnjenje ali polnitvene defekte v retinalni arteriji ob normalnem polnjenju horoideje. Polnitvene defekte – embole lahko vidimo tudi pri preiskavi očesnega ozadja. Glede na barvo teh zapor lahko sklepamo na holesterolske, kalcinirane ali trombocitne embole.9 V diferencialni diagnozi je verjetno najpomembneje, da izključimo gigantocelularni arteritis, ki prav tako lahko povzroči nenadno slepoto, a običajno centralna retinalna aterija ni prizadeta, zdravljenje je drugačno. Ta bolezen ima svoje značilnosti, med katerimi je v ospredju prizadetost temporalne arterije. V diagnostiko spada tudi iskanje zadrţkov za TZ, osnovne krvne preiskave in elektrokardiogram. Zdravljenje in potek bolezni O spontani povrnitvi vida poročajo v zgolj 1 % primerov.6 Razvile so se številne metode zdravljenja. V grobem jih lahko razdelimo na neinvazivne in invazivne ukrepe, ki poskušajo ponovno vzpostaviti normalen in potreben pretok krvi mreţnici. Manj je podatkov o invazivnem zdravljenju, kjer poročajo o direktni embolektomiji, uporabi transluminalne embolize z Nd:YAG laserjem (19 bolnikov, kjer so poročali o pomembnem izboljšanju vidne ostrine).10 CRAO razumemo kot obliko ishemične moţganske kapi, saj so mreţnične ganglijske celice in njihovi aksoni del centralnega ţivčnega sistema z visoko metabolno aktivnostjo.11 Trombolitično zdravljenje (TZ) ishemične moţganske kapi je v primernem časovnem okviru 175 dobro učinkovito in sprejete so jasne smernice zdravljenja, tako evropskega kot ameriškega zdruţenja za nevrologijo.12 Raziskav in dokazov, ki bi govorili v prid TZ pri CRAO, je malo. TZ CRAO razdelimo na intraarterijsko in intravensko. Intararterijsko trombolitično zdravljenje Edina do sedaj objavljena dvojno slepa randomizirana multicentrična raziskava EAGLE ( European Assessment Group for Lysis in the Eye) je bila po predčasnem zaključku zaradi počasnega vključevanja dokončno objavljena leta 2010. Vključenih je bilo le 84 bolnikov namesto predvidenih 200. V tej raziskavi so izvajali intraarterijsko trombolizo s katetrom v zunanji karotidni arteriji. Aplicirali so tkivni aktivator plazminogena (rt–pa) v bolusih 15, 30, 45 , 50 mg v 24 urah po nastopu simptomov, čemur je sledila petdnevna uporaba heparina. Interval med bolusi ni naveden. Trombolitično zdravljenje je prejelo 42 bolnikov Ta način so primerjali s konvencionalnim načinom zdravljenja (hemodilucija, masaţa očesa, kapljice timolola in aspirin). Raziskava ni pokazala razlik med TZ ter konservativno terapijo.13 Vzroke za rezultat kritiki pripisujejo nejasnim kriterijem vključitve, slabi zasnovi raziskave, kot glavno pomanjkljivost pa poudarjajo dolg čas do začetka zdravljenja (bolniki so zdravilo prejeli do 20 ur po začetku simptomov).14 Arnold s sodelavci je dokazal uspešnost intraarterijske trombolize z urokinazo pri CRAO v 6 urah od nastopa simptomov pri 37 bolnikih. Vsaj delno izboljšanje vida so beleţili pri 22 % bolnikov po trombolizi, medtem ko v skupini konservativno zdravljenih bolnikov ni bilo sprememb. Pri tem niso ugotavljali krvavitev, so pa trije bolniki utrpeli ishemični moţganski zaplet, ki ni zahteval zdravljenja, dva prehodni ishemični napad (TIA), eden pa manjšo ishemično moţgansko kap. Podobno je ugotovila tudi skupina Schumacherja s sodelavci, ki so uporabljali intraarterijsko trombolizo z urokinazo ali rt-PA pri bolnikih s CRAO. V tej študiji je pri 26 % bolnikov prišlo do izboljšanja vidne ostrine, nobenega izboljšanja niso našli pri bolnikih, pri katerih so s trombolizo pričeli po 20 urah od nastopa simptomov. Zaključili so, da je tromboliza smiselna pri bolnikih, kadar je uvedena v 6–8 urah od nastopa simptomov.15 Leta 2018 je Page s sodelavci objavil pregledni članek, kjer so pregledali trenutno dostopne raziskave na temo intraarterijskega TZ pri CRAO. Zajeli so 6 raziskav, ki so vključevale 491 bolnikov, 236 zdravljenih s trombolitičnim sredstvom, 255 pa s standardno terapijo. Rezultati nakazujejo korist v prid TZ z izboljšanjem vidne ostrine pri 119 od 236 bolnikih v primerjavi 176 s standardno terapijo, kjer so beleţili izboljšanje pri 81 od 255 bolnikov. Ob tem pa so med večjimi zapleti zabeleţili štiri ingvinalne hematome, dve znotrajlobanjski krvavitvi, pet prehodnih ishemičnih napadov (TIA), devet ishemičnih kapi (od tega pet simptomatskih) in eno hemianopsijo.16 Zaključili so, da TZ bistveno izboljša moţnost povrnitve vidne ostrine, zato je treba o intraarterijskem TZ razmišljati, potrebni pa bodo jasni kriteriji in shema zdravljenja ter nadaljnje raziskave.16 Na podlagi opisanih raziskav lahko verjetno zaključimo, da ta način zdravljenja spremljajo relativno majhni uspehi, tveganje za krvavitve, majhno terapevtsko časovno okno in precejšnje logistične teţave povezane s še ne povsem dorečenimi načini zdravljenja, kar gotovo omejuje njeno uporabnost. Glavni problem intraarterijskega TZ CRAO predstavljajo krvavitve – hemoragični moţganski infarkt, krvavitev ob katetru na vbodnem mestu in sistemske krvavitve. Noble in sodelavci v pregledu, ki zajema 8 serij z 158 bolniki, opisujejo eno moţgansko krvavitev in dve kapi ter še lokalne krvavitve, tranzitorno ishemično atako, hipertenzivne krize.17 Kljub opisanemu tveganju je kar 37 % bolnikov, ki jim je ostal vid na eno oko in celo 80 % bolnikov s CRAO, ki ne vidijo več na nobeno oko, pripravljeno sprejeti tveganje za moţgansko krvavitev ali ţivljenje ogroţajočo krvavitev, če bi se jim potrojile moţnosti za izboljšanje ostrine vida na očesu, ki ga je prizadela CRAO na vsaj 25 %.18 Intravensko trombolitično zdravljenje Mejnik v intravenskem TZ predstavlja metaanaliza Schraga in sodelavcev, v kateri so v več raziskavah zajeli 396 bolnikov s CRAO brez zdravljenja, 419 bolnikov, zdravljenih z neinvazivnimi ukrepi, in 147 bolnikov, zdravljenih z intravenskim TZ. Izkazalo se je, da se je bolnikom po neinvazivnem zdravljenju v primerjavi z naravnim potekom bolezni stanje poslabšalo (7,4 % proti 17,7 % izboljšanja ostrine vida). V nasprotju s tem se je bolnikom po intravenskem TZ stanje vida izboljšalo v 50 %, če so TZ prejeli v 4,5 ure po zapori arterije.19 Ob kasnejši aplikaciji TZ pa v primerjavi z naravnim potekom bolezni, ocenjenim v drugih raziskavah, ni bilo statistično značilnih razlik. Avtorji omenjajo tudi pet velikih krvavitev. Med njimi so bile tri smrtne zaradi intracerebralne krvavitve in ena zaradi krvavitve v jetra. V vseh primerih, ko so bolniki krvaveli, je bila kot trombolitik uporabljena streptokinaza. Pri drugih trombolitikih krvavitev ni bilo.19 Podobne rezultate navaja prva slovenska objava, kjer 177 so zdravili 16 bolnikov s CRAO. Pri 6 se je vid pomembno izboljšal, pri 4 pa delno. Ob tem je en bolnik umrl zaradi krvavitve v moţgane.20 V novejši metaanalizi Mac Groryja in sodelavcev so ugotovili izboljšano ostrino vida pri 37,3 % (od 67 bolnikov), če so zdravilo prejeli do 4,5 ure po zapori, pri tistih (28 bolnikov), ki so zdravilo prejeli od 4,5 do 6 ur po nastanku, pa v 15,2 %. Ob tem so zabeleţili dve simptomatski in tri asimptomatske moţganske krvavitve.21 V njihovi kohortni raziskavi (112 bolnikov) so 25 bolnikov zdravili z intravensko alteplazo. Pri tistih, kjer so zdravljenje začeli v 4,5 ure, je bila učinkovitost TZ 44 %, pri nezdravljenih pa 11,6 %. Ob tem so ob TZ zabeleţili eno asimptomatsko intracerebralno krvavitev.21 Priporočeni protokol V isti raziskavi so objavili tudi protokol intravenskega TZ, ki ga sicer uporabljamo tudi pri nas. Po potrjeni diagnozi je treba bolnike zdraviti v ustanovi, ki ima s tem zdravljenjem izkušnje. Predlagajo, da se TZ izvede z alteplazo (Alteplase®, Boehringer Ingelheim, Nemčija) v odmerku, kot je priporočen za TZ akutne moţganske kapi (0,9 mg/kg telesne mase). TZ naj traja 1 uro, deset odstotkov zdravila naj se aplicira v 10 minutah, ostanek pa v do eni uri. Sočasno naj bolnik prejme antiagregacijsko zdravilo (aspirin ali klopidogrel).22 Pred tem je treba izključiti pomembne zadrţke, kot so gigantocelularni arteritis, sveţa moţganska kap ali poškodba v zadnjih treh mesecih, neurejen povišan arterijski tlak (> 180 mm Hg), nedavna pomembna krvavitev, ţe prisotno antikoagulacijsko zdravljenje, predhodna moţganska krvavitev, znan moţganski tumor ali anevrizma, nosečnost, spontano izboljšanje vida, endokarditis, krvavitev v oko, odstop mreţnice.19 Kasneje je treba iskati vzroke za nastanek zapore. Pomembno je izključevanje emboličnih dogodkov (iskanje motenj srčnega ritma in sprememb na karotidah) in tudi zdravljenje morebitne sočasne ateroskleroze. METODE S pomočjo bolnišničnega registra (šifriranje posegov) in informacijskega sistema Hipokrat smo pridobili podatke o bolnikih, ki so bili med letoma 2005 in 2020 obravnavani na KO za ţilne bolezni zaradi CRAO in ki smo jih zdravili z intravenskim TZ po protokolu za akutno ishemično moţgansko kap. 178 REZULTATI V zajetem 16-letnem obdobju smo na Kliničnem oddelku za ţilne bolezni UKCL zaradi CRAO obravnavali 53 bolnikov. V povprečju so bili stari 64,07 ± 10,4 leta, od tega je bilo 20 ţensk (37,7 %) in 33 moških (62,3 %). Pri vseh smo izključili resne zadrţke za TZ. Mednje smo poleg zgoraj opisanih šteli tudi starost nad 75 let, saj so krvavitve pri TZ pri tej starosti pogostejše.20 Pri štirih bolnikih se po sprejemu za trombolitično zdravljenje nismo odločili, pri treh je od izgube vida minilo več kot 6 ur, pri četrtem se je vid spontano izboljšal. Ostalih 49 je prejelo intravensko trombolitično sredstvo po protokolu za ishemično moţgansko kap – alteplaza 0,9 mg/kg telesne mase. 24 bolnikov je zdravljenje prejelo v 5,65 ± 2,65 ure od pričetka simptomov. Najkrajši čas do pričetka zdravljenja je bil 1,75 ure, najdaljši 13 ur. Pri ostalih 26 bolnikih točnega podatka o začetku zdravljenja od pojava simptomov nimamo zabeleţenega, a je bil čas za uporabo trombolitičnega zdravljenja pri njih omejen na 24 ur, v zadnjih petih letih pa na 6 ur. Od 49 bolnikov, ki so prejeli trombolitično zdravljenje, smo zabeleţili en dogodek z znotrajmoţgansko krvavitvijo, zato je bilo zdravljenje prekinjeno. Uspešnost zdravljenja smo beleţili z izboljšanjem vida, upoštevali smo subjektivno oceno bolnika ter objektivno mnenje specialista oftalmologa, kjer so bolniki opravili pregled po zdravljenju. Objektivno so pri 19 (38,8 %) bolnikih ugotavljali izboljšanje stanja, pri 30 (61,2 %) pa se vid ni izboljšal. Subjektivno izboljšanje vida je navajalo 24 (48,9 %) bolnikov, ostalih 25 (51,1 %) izboljšanja vida ni opaţalo. Kljub objektivnemu in subjektivnemu izboljšanju vida ostaja stopnja okvare visoka, 19 bolnikov je imelo kljub zdravljenju vid na prizadetem očesu odsoten, 9 jih je imelo ohranjen le del vidnega polja, 7 jih je imelo dolgotrajno meglen vid, 6 jih je bilo sposobnih zaznavati prste roke na prizadetem očesu, 1 pa je zaznaval zgolj svetlobo na prizadetem očesu. Od dejavnikov tveganja za srčno ţilne bolezni sta bila dva bolnika brez klasičnih dejavnikov tveganja za aterosklerozo. Pri drugih je bila najpogosteje prisotna hiperlipidemija, in sicer pri 41 (85,4 %) bolnikih, sledila je arterijska hipertenzija pri 38 (79,1 %) bolnikih, kajenje pri 14 (29,1 %) bolnikih, sladkorna bolezen pri 7 (14,5 %) bolnikih. Karotidna ateroskleroza je bila prisotna pri 33 (68,8 %) bolnikih, 7 (14,5 %) bolnikov je imelo ipsilateralno karotidno aterosklerozo, 2 (4,2 %) kontralateralno prizadetost, ostalih 24 (50 %) pa je imelo obojestransko karotidno aterosklerozo. 179 ZAKLJUČEK Trombolitično zdravljenje CRAO je po do sedaj znanih podatkih edini način, pri katerem je pričakovati izboljšanje vida, čeprav pa se vid redko tudi spontano popravi. Po naših izkušnjah je zdravljenje zahtevno, spremlja ga moţnost znotrajlobanjske krvavitve, stopnja okvare vida ostaja visoka. Menimo, da bi bile za nadaljevanje zdravljenja potrebne jasne smenice, pravi izbor bolnikov, obravnava v specializiranih centrih s hitro potjo do diagnoze in začetka zdravljenja, ki po poročilih v dostopni literaturi bistveno izboljša izid. Pri tem je ključno hitro ukrepanje, saj učinkovitost TZ po 4,5 ure glede na objavljene rezultate pomembno pade. Tudi v naši skupini smo opazovali večjo učinkovitost, kadar je bilo TZ začeto zgodaj. Čimprejšnje TZ kljub pomembnim zapletom lahko izboljša vid. Zato je treba z dobro organizacijo čim bolj skrajšati čas do začetka zdravljenja, kar lahko storimo v prvi vrsti tako, da se TZ aplicira tam, kjer se CRAO diagnosticira. Ker oftalmologi pri nas s tem nimajo izkušenj, je smiselno, da obravnavo teh bolnikov prevzamejo nevrologi, ki so organizirani v sistemu Telekap. LITERATURA 1. Hayreh SS, Zimmerman MB, Kimura A et al. Central retinal artery occlusion. Retinal survival time. Exp Eye Res. 2004; 78: 723–36. 2. Hayreh SS, Weingeist TA. Experimental occlusion of the central artery of the retina. IV: retinal tolerance time to acute ischaemia. Br J Ophthalmol. 1980; 64. 3. Hayreh SS. Prevalent misconceptions about acute retinal vascular occlusive disorders. Prog Retin Eye Res. 2005; 24: 493–519. 4. Hayreh SS, Zimmerman MB, Kimura A, Sanon A. Central retinal artery occlusion. Retinal survival time. Exp Eye Res. 2004; 78: 723–36. 5. Merchut MP, Gupta SR, Naheedy MH. The relation of retinal artery occlusion and carotid artery stenosis. Stroke. 1988; 19: 1239. 6. Rumelt S, Dorenboim Y, Rehany U. Aggressive systematic treatment for central retinal artery occlusion. Am J Ophthalmol. 1999; 128 (6): 733–8. 7. Fraser SG, Adams W. Interventions for acute non-arteritic central retinal artery occlusion. Cochrane Database Syst Rev. 2009: 2009. 8. Hayreh SS. Acute retinal arterial occlusive disorders. Prog Retin Eye Res. 2011; 30 (5): 359–94. 9. Arruga J, Sanders MD. Ophthalmologic findings in 70 patients with evidence of retinal embolism. Ophthalmology. 1982; 89: 1336–47. 10. Opremcak E, Rehmar AJ, Ridenour CD, Borkowski LM, Kelley JK. Restoration of retinal blood flow via translumenal Nd:YAG embolysis/embolectomy (TYL/E) for central and branch retinal artery occlusion. Retina. 2008; 28 (2): 226–35. 11. Mac Grory B, Lavin P, Kirshner H, Schrag M. Thrombolytic Therapy for Acute Central Retinal Artery Occlusion. Stroke. 2020; 51 (2): 687–95. 12. Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, Bruno A, Connors JJ, Demaerschalk BM, et al.; on behalf of the American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Nursing; Council on Peripheral Vascular Disease; Council on Clinical Cardiology. Guidelines for the early management of patients with 180 acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2013; 44: 870–947. 13. Schumacher M, Schmidt D, Jurklies B, Gall C, Wanke I, Schmoor C, Feltgen N. Central Retinal Artery Occlusion: Local Intra-arterial Fibrinolysis versus Conservative Treatment, a Multicenter Randomized Trial. Ophthalmology. 2010; 117 (7): 1367–75. 14. Hayreh SS. Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. 2007 245 (3): 464–6; author reply 467–70. 15. Schumacher M, Schmidt D, Wakhloo AK. Intra-arterial fibrinolytic therapy in central retinal artery occlusion. Neuroradiology. 1993; 35: 600–5. 16. Page PS, Khattar NK, White AC, et al. Intra-Arterial Thrombolysis for Acute Central Retinal Artery Occlusion: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Neurol. 2018; 9: 76. 17. Noble J, Weizblit N, Baerlocher MO, Eng KT. Intra-arterial thrombolysis for central retinal artery occlusion: a systematic review. Br J Ophthalmol. 2008; 92 (5): 588–93. 18. Margo CE, Mack WP. Therapeutic decisions involving disparate clinical outcomes: patient preference survey for treatment of central retinal artery occlusion. Ophthalmology 1996; 103: 691–6. 19. Schrag M, Youn T, Schindler J, et al. Intravenous fibrinolytic therapy in central retinal artery occlusion a patient-level metaanalysis. Jama Neurology. 2015; 72: 1148–54. 20. Boljka M, Peternel P, Kolar G, Videnšek J. Die thrombolytische Therapie bei Zentralgefäßverschlüssen. Klinische Monatsblätter Für Augenheilkunde. 1984; 185 (11): 395–6. 21. Mac Grory B, Nackenoff A, Poli S, Spitzer MS, Nedelmann M, Guillon B, et al. Intravenous Fibrinolysis for Central Retinal Artery Occlusion: A Cohort Study and Updated Patient-Level Meta-Analysis. Stroke. 2020; 51 (7): 2018–25. 22. Mac Grory B, Schrag M, Biousse V, Furie KL, Gerhard-Herman M, Lavin PJ, et al.; American Heart Association Stroke Council; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Hypertension; and Council on Peripheral Vascular Disease. Management of Central Retinal Artery Occlusion: A Scientific Statement From the American Heart Association. Stroke. 2021; 8: 1–11. 181 TROMBOLIZA ZAPOR PERIFERNIH ARTERIJ – NAŠI REZULTATI Marko Miklič, Matija Kozak Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana POVZETEK Ishemija uda zaradi zapore arterij je resno stanje, ki lahko vodi v amputacijo uda, neposredno ogroţa ţivljenje bolnika in dolgoročno okrni kakovost ţivljenja ter poslabša bolnikovo prognozo. Akutno ishemijo, kjer je ud neposredno ogroţen, je treba čim prej razrešiti, zato je tu terapija izbora kirurško zdravljenje. Kadar ud ni neposredno ogroţen, se lahko akutne in subakutne ishemije uda razreši tudi s katetrsko intraarterijsko trombolizo, ki je manj invazivna metoda. Opravili smo pregled naših rezultatov na Kliničnem oddelku za ţilne bolezni, kjer smo v sodelovanju s Kliničnim inštitutom za radiologijo v letih med 2016 do 2018 opravili 230 katetrskih tromboliz zapor perifernih arterij. V prispevku predstavljamo rezultate primarnega trombolitičnega zdravljenja pri 184 bolnikih. Tromboliza je bila tehnično uspešna pri 80,4 % bolnikov. V enem letu po posegu je primarna prehodnost prizadetega segmenta arterije znašala 67,6 %, 8,2 % bolnikov je potrebovalo amputacijo, 10 bolnikov je umrlo. Krvavitve ob trombolizi in protitrombotičnem zdravljenju so bile pogoste, najpogosteje je sicer šlo za majhno krvavitev iz vbodnega mesta, kljub temu pa je pri 10,3 % bolnikov prišlo tudi do velike krvavitve. Naši rezultati so primerljivi z rezultati drugih raziskav v tujini, kjer so primerjali učinkovitost in varnost katetrske intraarterijske trombolize s kirurškim zdravljenjem zapor perifernih arterij. Ključne besede: akutna ishemija uda, intraarterijska tromboliza UVOD Akutna ishemija uda je urgentno stanje, ki zahteva čimprejšnjo vzpostavitev ponovnega arterijskega pretoka v izogib izgubi uda. Izbor načina revaskularizacije je odvisen od klinične slike ishemije uda, ţilne anatomije in mesta zapore arterije, dolţine zapore, ustreznosti arterijskega odtoka za mestom zapore in pridruţenih bolnikovih bolezni.1 Kirurško zdravljenje glede na mesto in vzrok arterijske zapore obsega embolektomijo, trombektomijo in kirurški obvod z nativno ţilo ali s sintetičnim materialom. Z razvojem interventne 182 radiologije pa so vse bolj dostopne tudi znotrajţilne metode revaskularizacije, vključno s katetrsko intraarterijsko trombolizo (CDT, angl. cathether directed thrombolysis), mehanično trombektomijo in kombiniranimi metodami. Te omogočajo manj invazivno zdravljenje, vendar niso brez zapletov. Pri odločanju o izboru načina zdravljenja si v osnovi pomagamo z modificirano Rutherfordovo klasifikacijo,2 ki temelji na viabilnosti uda. V primeru neposredne ogroţenosti viabilnosti uda je potrebna takojšnja revaskularizacija, zato ima tu kirurško zdravljenje prednost. Pri drugih bolnikih pa je CDT alternativna metoda, ki je v primerjalnih raziskavah izkazala enako dobre kratkoročne rezultate kot kirurško zdravljenje. Rezultati CDT so najboljši v prvih 14 dneh od nastopa ishemije uda in pri bolnikih z zaporo sintetičnih obvodov.3 Dolgoročno pa so po znotrajţilnih posegih pogosto potrebne še dodatne intervencije za vzdrţevanje prehodnosti arterij, vztraja tudi visoka smrtnost bolnikov in stopnja amputacij. Pomemben zadrţek pri izboru CDT je tudi povečano tveganje za krvavitev, ki je pogojeno z načinom posega in nato tudi s protitrombotično terapijo, ki jo bolniki prejmejo po uspešni opravljeni revaskularizaciji. Bolniki z velikim tveganjem za krvavitev, kot so npr. bolniki z aktivno peptično razjedo, pomembno trombocitopenijo ali hemoraško diatezo, bolniki po nedavno utrpeli moţganski kapi ali večji operaciji oziroma bolniki z anamnezo ţe prebolele znotrajmoţganske krvavitve, tako niso kandidati za trombolitično zdravljenje. Verjetno pa je največji zadrţek nesodelovanje bolnika bodisi zaradi kognitivnih teţav bodisi zaradi značajskih značilnosti. Izbira zdravljenja mora biti individualno prilagojena in je pogosto teţka. Ocena lastnih rezultatov trombolitičnega zdravljenja zapor perifernih arterij nam lahko omogoči bolj objektivno ocenjevanje koristi in tveganja pri izboru optimalnega zdravljenja za naše bolnike. METODE Opravili smo retrospektivno analizo vseh bolnikov z zaporo arterij spodnjih okončin, zdravljenih z CDT na KO za ţilne bolezni med 1. 1. 2016 in 31. 12. 2018. V analizo smo vključili samo prve posege v omenjenem obdobju, eventualne ponovne posege pri istem bolniku smo izključili iz analize. Podatke o bolnikih smo pridobili iz dostopne elektronske medicinske dokumentacije. Simptome smo opredelili z Rutherfordovo klasifikacijo akutne ishemije uda, angiografske podatke pa pridobili iz zabeleţenih poročil interventnega radiologa ali po pregledu angiografskih slik. Zaporo ţile smo opredelili kot dolgo, če je obsegala več kot 15 cm prizadetega arterijskega segmenta. Pri zapori iliakalnega segmenta 183 smo ocenili, da gre za dober iztok, če je bila prehodna vsaj ena femoralna arterija, pri zapori femoropoplitealnega segmenta pa vsaj dve golenski arteriji. CDT smo izvedli z aplikacijo alteplaze (Actilyze®, Boehringer Ingelheim, Nemčija) v odmerku 1mg/uro preko katetra, vstavljenega v proksimalni del arterijske zapore. Hitrost infuzije alteplaze smo zniţali na 0,5mg/uro v primeru zabeleţene hipofibrinogenemije z vrednostjo serumskega fibrinogena < 1,0 g/l. Uspešnost posega smo radiološko nadzirali vsaj dvakrat na dan. Trombolitično zdravljenje je bilo prekinjeno po doseţeni revaskularizaciji ali v primeru pojava klinično pomembne krvavitve. Po odpustu smo bolnike spremljali v ambulanti čez 6 mesecev in nato vsaj enkrat letno. V primeru suma na ponovno zaporo arterije smo jo dokazali z ustrezno slikovno preiskavo (računalniška tomografija ali ultrazvočni pregled), medtem ko smo se pri sumu na restenozo arterije za dodatno slikovno diagnostiko odločili le v primeru predvidenega naknadnega invazivnega posega. Ocenili smo primarni uspeh CDT (klinično in angiografsko), čas trajanja aplikacije alteplaze in deleţ bolnikov, pri katerih je bila potrebna dodatna postavitev ţilne opornice. Dodatno smo ocenili enoletno primarno in sekundarno prehodnost prizadetega segmenta. Primarno prehodnost smo definirali kot deleţ vseh bolnikov, pri katerih ni bila dokazana ponovna zapora prizadetega arterijskega segmenta v opazovanem obdobju. Sekundarno prehodnost smo opredelili kot deleţ vseh bolnikov, ki so imeli po zaključku opazovanega obdobja še prehoden prizadeti arterijski segment, kjer je bila prehodnost doseţena bodisi s primarno uspešno trombolizo, kot tudi z morebitno naknadno razrešeno reokluzijo s ponovnim znotrajţilnim posegom. Zabeleţili smo tudi enoletno preţivetje brez amputacije ter celokupno preţivetje. Sočasno smo ocenili pojavnost velikih krvavitev, opredeljenih po ISTH-definiciji,4 klinično pomembnih majhnih krvavitev in majhnih krvavitev ter krvavitev iz vbodnega mesta. Analizirali smo tudi pojavnost hipofibrinogenemije, akutne ledvične okvare in utesnitvenega sindroma v času hospitalizacije. Zbrali smo podatke glede vrste predpisane protitrombotične terapije po zaključeni CDT in nato ocenili tudi enoletno pojavnost akutnega miokardnega infarkta in ishemične moţganske kapi po opravljeni CDT. REZULTATI V omenjenih treh letih smo opravili 230 CDT pri 184 bolnikih. Pri 46 posegih je šlo za ponovni poskus lokalnega trombolitičnega zdravljenja zaradi reokluzije na istem arterijskem 184 segmentu, zato smo jih iz nadaljnje analize izključili. Predstavljamo rezultate prve CDT pri 184 bolnikih. 67,4 % bolnikov je bilo moškega spola, povprečne starosti 68 ± 11,3 leta (aritmetična sredina ± standardna deviacija [SD]). Najmlajši bolnik je imel 21,5 leta, najstarejši pa 88,3 leta. Izmed znanih dejavnikov tveganja za aterosklerozo je 73,9 % bolnikov imelo arterijsko hipertenzijo, 60,9 % hiperlipidemijo, 31,5 % sladkorno bolezen in 15,2 % kronično ledvično okvaro. 34,2 % bolnikov je bilo aktivnih kadilcev, dodatnih 33,7 % pa bivših kadilcev. 58,2 % bolnikov je imelo ţe znano periferno arterijsko bolezen, 18,5 % sočasno koronarno bolezen, 7,1 % srčno popuščanje, 16,3 % atrijsko fibrilacijo in 13,6 % bolnikov tudi anamnezo aktivne ali prebolele maligne bolezni. 75,5 % bolnikov je imelo znake kritične ishemije uda oz. simptome in znake, skladne z ishemijo uda stopnje III ali IV po Rutherfordovi klasifikaciji. Drugi bolniki so navajali teţave s kratko omejitveno klavdikacijo – Rutherford stopnje IIb. Mediani čas (razpon med kvartili) od začetka simptomov do CDT je znašal 14 dni (6 do 30 dni). Pri 121 bolnikih (65,7 %) je bil poseg izveden v 14 dneh od nastopa teţav. Mesto zapore dotoka arterijske krvi in deleţ bolnikov z dobrim arterijskim iztokom je prikazen v tabeli 1. Pri 58,7 % bolnikov je šlo za dolgo zaporo, pri 59,2 % bolnikih pa smo ocenili, da imajo dober arterijski iztok. Tabela 1. Mesto zapora dotoka arterijske krvi in deleţ bolnikov z dobrim arterijskim iztokom. Mesto zapore N (%) Iztok dober (%) Nativna arterija 159 (86,4) 69,2 iliakalne arterije 37 (20,1) 73 skupna femoralna arterija 1 (0,5) 100 femoropoplitealni odsek 114 (62) 70,2 golenske arterije 7 (3,8) 28,6 Arterijski obvod 25 (13,6) 64 185 nativni 13 (7,1) 61,5 sintetični 12 (6,5) 66,6 N – število bolnikov Povprečen čas intraarterijske aplikacije alteplaze je znašal 23,2 ure (SD = 9,6). Večina (82,6 %) CDT se je zaključila z dodatno balonsko dilatacijo prizadetega arterijskega segmenta, pri 8,2 % bolnikov je bila ta opravljena z balonom, prevlečenim s citostatikom (DCB, ang. drug coated baloon), pri 40,8 % bolnikov je bila potrebna dodatna vstavitev ţilne opornice. S CDT smo uspešno dosegli rekanalizacijo zaprtega segmenta pri 148 bolnikih (80,4 %). Pri 42 od 148 bolnikov z uspešno CDT (28,4 %) je nato v enem letu prišlo do reokluzije tarčnega segmenta, še 6 (4 %) bolnikov pa je zaradi restenoze potrebovalo dodaten skozikoţni znotrajţilni poseg. Enoletna primarna prehodnost prizadetega arterijskega segmenta je tako znašala 57,6 %. Pri 23 od 42 bolnikov z dokazano reokluzijo smo nato ponovno uspešno opravili znotrajţilni revaskularizacijski poseg v sledečem letu dni (slika 1). število CDT N = 184 neuspešna CDT uspešna CDT N = 36 N = 148 restenoza v 1 letu, prehodni po 1 letu reokluzija v 1 letu razrešena s PTA N = 100 N = 42 N = 6 ponovna uspešna endovaskularna revaskularizacija N = 23 brez endovaskularne revaskularizacije N = 19 Slika 1. Rezultati trombolitičnega zdravljenja zapor perifernih arterij na Kliničnem oddelku za ţilne bolezni UKC LJ v letih 2016–2018 (CDT – catheter directed thrombolysis, PTA – skozikoţna balonska dilatacija arterije, ang. percutaneous transluminal angioplasty) 186 Po enem letu smo pri skupno 129 bolnikih beleţili prehoden prizadeti del arterijskega segmenta. Glede na celotno populacijo bolnikov (N = 184) je tako enoletna sekundarna prehodnost znašala 70,1 %. Vsi bolniki so po posegu prejeli protitrombotično terapijo. Ob odpustu iz bolnišnice je 14,7 % bolnikov prejelo le antikoagulacijsko zdravljenje, 12,5 % dvotirno antiagregacijsko zdravljenje z aspirinom in klopidogrelom, 18,5 % trojno protitrombotično zdravljenje z aspirinom, klopidogrelom in antikoagulantom, 45,7 % kombinacijo antikoagulanta in enega antiagregacijskega zdravila ter 8,7 % monoterapijo z aspirinom ali klopidogrelom. Med aplikacijo alteplaze smo pri 63 bolnikih (34,2 %) zabeleţili pojav hipofibrinogenemije, od tega smo se pri 11 bolnikih (17,5 %) odločili za nadomeščanje s koncentratom fibrinogena. Trombolitično zdravljenje se je pri 10,3 % bolnikov zapletlo z veliko krvavitvijo, en bolnik je utrpel intracerebralno krvavitev med trombolizo. Pri 26,1 % bolnikov smo zabeleţili klinično pomembno neveliko krvavitev in pri 16,3 % majhno krvavitev. Najpogosteje je šlo za krvavitev iz vbodnega mesta, ki se je pojavila pri 45,1 % bolnikov. Pri 5,4 % bolnikih smo se odločili za transfuzijo koncentriranih eritrocitov. Pri 4 bolnikih (2,2 %) se je zdravljenje dodatno zapletlo z akutno ledvično okvaro, pri 5 bolnikih (2,7 %) pa se je po revaskularizaciji razvil poreperfuzijski utesnitveni sindrom, ki ga je bilo treba razrešiti s fasciotomijo golenskih loţ. V prvem letu po opravljeni CDT je 15 bolnikov potrebovalo amputacijo uda ali prstov. Enoletno preţivetje bolnikov brez amputacije je tako znašalo 91,8 %, dvoletno pa 91,3 %. V prvem letu po posegu sta 2 bolnika utrpela ishemično moţgansko kap. V opazovalnem obdobju med bolniki ni bilo zabeleţene hospitalizacije zaradi akutnega miokardnega infarkta. V enem letu po CDT je skupno umrlo 10 bolnikov, celokupno enoletno preţivetje bolnikov je tako znašalo 94,6 %. En bolnik je umrl zaradi intracerebralne krvavitve med CDT, eden zaradi velike krvavitve iz spodnjih prebavil ob antikoagulacijski terapiji 2 dva meseca po posegu, en bolnik zaradi napredovale maligne bolezni, eden zaradi ishemične moţganske kapi, trije zaradi sepse (od teh le eden neposredno po CDT), pri treh bolnikih pa je smrt nastopila v domačem okolju nekaj mesecev po posegu in je vzrok smrti ostal neznan. 187 RAZPRAVA V naši analizi bolnikov smo beleţili visoko uspešnost CDT pri zdravljenju zapor perifernih arterij. Dolgoročni uspeh je bil dober tudi po enem letu od posega, kljub temu pa vztraja velik deleţ bolnikov, ki so zaradi ishemije potrebovali amputacijo uda. Omenjeni rezultati so nekoliko boljši, kot so podatki iz prvih večjih randomiziranih raziskav, opravljenih v 90. letih prejšnjega stoletja, kjer so primerjali CDT s kirurškim zdravljenjem ishemije uda, kot so bile npr. raziskave Rochester, STILE in TOPAS.5,6,7 Glavni razlog za to razliko je verjetno v večji izkušenosti interventnih radiologov pri ustrezni postavitvi katetra in tehnični izvedbi trombolize, saj je šlo za multicentrične raziskave, pri katerih nekateri centri niso imeli dovolj izkušenj s tem načinom zdravljenja. Novejši podatki iz klinične prakse v tujini, kjer navajajo 70–90% tehnični uspeh CDT in 30–60% enoletno primarno prehodnost8,9,10 kaţejo namreč primerljive rezultate, kar govori v prid ustrezni izbiri bolnikov in dobri klinični praksi tudi pri nas. Veliko število posegov (okoli 75 vsako leto) nas verjetno uvršča med centre z največ izkušnjami. Hkrati relativno visoka stopnja pojavnosti akutne ishemija uda kaţe na moţnost izboljšanja preventivnih ukrepov pri preprečevanju srčno-ţilnih zapletov, predvsem opustitve kajenja. Kar 2/3 naših bolnikov je bilo bivših ali trenutnih kadilcev. Vse od začetnih raziskav pred 30 leti se tudi stopnja amputacij in smrtnosti bolnikov z akutno ishemijo uda ni bistveno spremenila, z boljšo implementacijo preventivnih ukrepov in optimizacijo medikamentozne terapije pa lahko pričakujemo trend k upadu teh resnih neţelenih dogodkov, kot to opazujemo pri koronarni bolezni.11 Dobre rezultate lahko deloma pripišemo tudi relativno velikemu deleţu bolnikov z blaţjo klinično sliko ishemije uda (Rutherford IIa), ki je predstavljal skoraj četrtino vseh bolnikov. Po drugi strani pa smo hkrati imeli visok deleţ bolnikov z ishemija uda, ki je trajala več kot 14 dni, kjer bi sicer pričakovali slabši rezultat trombolitičnega zdravljenja. Takšnih bolnikov je bilo kar tretjina. Z upoštevanjem ustrezne selekcije bolnikov menimo, da je bila indikacija za CDT vseeno primerna. Izkazalo se je namreč, da je CDT lahko uspešna tudi pri starejših zaporah medeničnih arterij ali zaporah obvodov.12 Glavni zadrţek za širšo uporabo trombolize pri zaporah perifernih arterij je veliko tveganje za hemoragične zaplete. Večina krvavitev pri naših bolnikih je bila sicer manjših, kot so npr. podkoţne krvavitve iz vbodnega mesta, vendar pa smo hkrati kar pri desetini bolnikov zabeleţili pojav velike krvavitve, ob tem kar dve s smrtnim izhodom. Incidenca velikih 188 krvavitev je kljub temu primerljiva s podatki do sedaj objavljenih raziskav.10 Na pojavnost velikih krvavitev lahko vpliva trajanje trombolitičnega zdravljenja, pogosto pa smo zabeleţili tudi pojav hipofibrinogenemije v sklopu sistemske aktivacije fibrinolize. Novejša poročila13 kaţejo na povezanost hitrosti upada serumskega fibrinogena s pojavnostjo krvavitev, zato se zdi serijsko laboratorijsko spremljanje hemograma in serumskega fibrinogena med CDT smiselno. V redkih primerih smo se odločili za korekcijo hipofibrinogenemije s koncentratom fibrinogena, ob tem pa nismo beleţili dodatnih trombotičnih zapletov. Protitrombotično terapijo po uspešno zaključeni CDT smo predpisali glede na naša lokalna priporočila.14 Kljub temu izstopa relativno visok deleţ bolnikov s trotirno kombinirano protitrombotično terapijo, za katero smo se odločili pri najbolj ogroţenih bolnikih s slabim arterijskim odtokom ali tehnično zapletenim posegom, vendar pa je bilo trajanje te terapije omejeno na največ mesec dni. Izmed antikoagulacijskih zdravil smo praviloma uporabili varfarin, redkeje nizkomolekularni heparin, uporaba polnih odmerkov neposrednih peroralnih antikoagulantov pa je bila izjema. Za zdravljenje s tikagrelorjem se nismo odločili, kombinacija majhnih odmerkov rivaroksabana z aspirinom pa v opazovanem obdobju tudi še ni bila priporočena. Glede na podatke o učinkovitosti te kombinacije pri bolniki po perkutanem ali kirurškem revaskularizacijskem posegu na arterijah spodnjih okončin15 bi bilo v bodoče smiselno razmisliti tudi, kateri bolnikih po CDT bi bili primerni kandidati za tako terapijo. Ponovne okluzije so bile namreč kljub vsemu pogoste in so velikokrat zahtevale dodatni poseg. Visoka smrtnost bolnikov ni presenetljiva, saj gre za visoko ogroţene bolnike s številnimi pridruţenimi boleznimi. Podatki iz tujine kaţejo tudi na slabo dolgoročno učinkovitost CDT, kar je pričakovati, saj je periferna arterijska bolezen kronična napredujoča bolezen. S trombolizo pa praviloma zdravimo bolnike z ţe narpedovalo aterosklerozo. Trombolitično zdravljenje pa je skoraj praviloma priporočeno ob ţe napredovali bolezni. ZAKLJUČEK Glede na primerjave v tujini (Rochester, TOPAS …) je intraarterijska tromboliza zapor perifernih arterij ob upoštevanju ustreznih indikacij in kontraindikacij vsaj tako uspešna kot kirurško zdravljenje. Za doseg dobrih rezultatov je ključna pravilna izbira strategije zdravljenja, ki se opravi po posvetu z angiologom in interventnim radiologom. Naši rezultati so primerljivi z rezultati drugih raziskav iz tujine. Pri 80 % bolnikov smo uspešno dosegli 189 rekanalizacijo zaprtega arterijskega segmenta. Po enem letu smo beleţili 57,6% primarno prehodnost ter 70,1% sekundarno prehodnost, vendar na račun sočasno povečanega tveganja za krvavitev. Prognoza bolnikov z ishemijo uda je slaba, kar se je izkazalo tudi v naši raziskavi, zato je v prvi vrsti treba okrepiti preventivne ukrepe za preprečevanje nastopa tega resnega zapleta in optimizirati terapijo pri bolnikom z znano periferno arterijsko boleznijo. LITERATURA 1. Blinc A, Kozak M, Šabovič M, Boc V, Poredoš P, Flis V, et al. Zdruţenje za ţilne bolezni SZD, delovna skupina za periferno arterijsko bolezen. Priporočila za odkrivanje in zdravljenje periferne arterijske bolezni. Zdrav Vestn. 2017; 86: 158–74. 2. Rutherford RB, Baker JD, Ernst C, Johnston KW, Porter JM, Ahn S, et al. Recommended standards for reports dealing with lower extremity ischemia: revised version. J Vasc Surg. 1997; 26: 517–38. 3. Natarajan B, Patel P, Mukherjee A. Acute Lower Limb Ischemia-Etiology, Pathology, and Management. Int J Angiol. 2020; 29: 168–74. 4. Schulman S, Angerås U, Bergqvist D, Eriksson B, Lassen MR, Fisher W. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in surgical patients. J Thromb Haemost. 2010; 8: 202–4. 5. Wang JC, Kim AH, Kashyap VS. Open surgical or endovascular revascularization for acute limb ischemia. J Vasc Surg. 2016; 63: 270–8. 6. Results of a prospective randomized trial evaluating surgery versus thrombolysis for ischemia of the lower extremity. The STILE trial. Ann Surg. 1994; 220: 251-66; discussion 266–8. 7. Ouriel K, Veith FJ, Sasahara AA. A comparison of recombinant urokinase with vascular surgery as initial treatment for acute arterial occlusion of the legs. Thrombolysis or Peripheral Arterial Surgery (TOPAS) Investigators. N Engl J Med. 1998; 338: 1105–11. 8. Vakhitov D, Oksala N, Saarinen E, Vakhitov K, Salenius JP, Suominen V. Survival of Patients and Treatment-Related Outcome After Intra-Arterial Thrombolysis for Acute Lower Limb Ischemia. Ann Vasc Surg. 2019 ;55: 251–9. 9. Skripochnik E, Bannazadeh M, Jasinski P, Loh SA. Mid-Term Outcomes of Thrombolysis for Acute Lower Extremity Ischemia at a Tertiary Care Center. Ann Vasc Surg. 2020; 69: 317–23. 10. George EL, Colvard B, Ho VT, Rothenberg KA, Lee JT, Stern JR. Real-World Outcomes of EKOS Ultrasound-Enhanced Catheter-Directed Thrombolysis for Acute Limb Ischemia. Ann Vasc Surg. 2020; 66: 479–85. 11. Collet JP, Thiele H, Barbato E, Barthélémy O, Bauersachs J, Bhatt DL, et al. ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2020; 00: 1–79. 12. Güneş Y, Sincer I, Erdal E. Catheter-directed intra-arterial thrombolysis for lower extremity arterial occlusions. Anatol J Cardiol. 2019; 22: 54–9. 13. Leenstra B, van Ginkel DJ, Huitema ADR, Verhoeven BAN, Vonken EJ, de Borst GJ. Fibrinogen Degradation Speed as a Predictor of Major Bleeding Complications During Catheter Directed Thrombolysis in Patients with Acute Lower Limb Ischaemia. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2021; S1078-5884(20)31125-4. 14. Miklič M, Kozak M, Boc V. Periferna arterijska bolezen. In: Mavri A. Antikoagulacijsko zdravljenje. Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo, Sekcija za antikoagulacijsko zdravljenje in preprečevanje trombemboličnih bolezni pri Zdruţenju za ţilne bolezni; 2017. p. 103–6. 15. Bonaca MP, Bauersachs RM, Anand SS, Debus ES, Nehler MR, Patel MR, Fanelli F, Capell WH, Diao L, Jaeger N, Hess CN, Pap AF, Kittelson JM, Gudz I, Mátyás L, Krievins DK, Diaz R, Brodmann M, Muehlhofer E, Haskell LP, Berkowitz SD, Hiatt WR. Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization. N Engl J Med. 2020; 382: 1994-2004. 190 ERIZIPEL ALI CELULITIS IN LIMFEDEM Tanja Planinšek Ručigaj Dermatovenerološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana POVZETEK Celulitis ali erizipel sta bakterijski vnetji koţe, ki lahko okvarita limfne poti. Limfedem je eden izmed najpogostejših dejavnikov tveganja za nastanek celulitisa ali erizipela, celulitis/erizipel pa je eden od dejavnikov tveganja za nastanek sekundarnega oziroma izbruh primarnega limfedema. Za preprečevanje ponavljajočih se celulitisov ali erizipelov in s tem poglabljanje limfedema je zato potrebna pravilna in pravočasna kompresijska in antibiotična terapija. Ključne besede: erizipel, celulitis, kompresijska terapija, limfedem UVOD Celulitis je akutno, subakutno ali kronično bakterijsko vnetje spodnjih plasti dermisa in subkutanega tkiva.1 Erizipel je različica celulitisa in je bakterijska okuţba zgornjih plasti dermisa in subkutanega tkiva z limfnim ţiljem.2 Vendar se lahko celulitis površinsko razširi ter erizipel sega globoko v podkoţje, tako da je v mnogih primerih oba procesa nemogoče smiselno razlikovati.1 V Zdruţenem kraljestvu se uporablja izraz celulitis, v centralni Evropi pa erizipel in celulitis. V nasprotju s slabo definiranimi plaki, značilnimi za klasični celulitis, je pri erizipelu rdeče obarvan plak dobro in jasno omejen od okolne koţe.2 Diagnoza preteţno sloni na kliničnih znakih, manj pa na laboratorijskih, seroloških, mikrobioloških, histopatoloških in slikovnih izvidih, ki so pogosto dvoumni ali negativni.2 EPIDEMIOLOGIJA Celulitis je pogosto vnetje in njegova prevalenca narašča. Leta 1997 je bilo 4,6 milijona zabeleţenih ambulantnih primerov celulitisa v ZDA, leta 2005 pa 9,6 milijona. Stopnja pojavnosti se je v letu 2007 povečala s 17,3 na 32,5 na 1000 prebivalcev. Hospitalizacij zaradi celulitis je bilo v ZDA v letu 1999 300.000, v letu 2013 pa ţe 530.000.2 Rekurentni 191 celulitis se pojavlja pri 22–49 % bolnikov. Vsaka ponovitev zaradi lokalnih in sistemskih dejavnikov tveganja poveča tveganje za nadaljnje epizode,2 ponavljajoče se okuţbe pa povečajo tudi moţnost otekanja prizadetega dela telesa, ki vodi v limfedem.3 Celulitis je pogostejši pri moških, incidenca narašča s starostjo bolnika ter v poletnih mesecih. Dejavniki tveganja so še debelost, bolezni ledvic in jeter, bolezni vezivnega tkiva in malignomi ter imunska pomanjkljivost (HIV, diabetes). Limfedem, starost bolnika, debelost, venska insuficienca in predhodni kirurški poseg so med najpomembnejšimi dejavniki tveganja za nastanek celulitisa.4-6 KLINIČNA SLIKA Klasični celulitis se kaţe z nejasno omejenim bolečim eritemom in edemom, najpogosteje na spodnjih okončinah, manj na zgornjih okončinah in trupu pri odraslih, pri otrocih pa je pogostejši na obrazu.2 Erizipel je ostro omejen od zdrave koţe in je svetlo rdeče barve. V 76–90 % se pojavlja na spodnjih okončinah, redkeje na obrazu in zgornjih okončinah.2,7 Pogosteje kot pri klasičnem celulitisu ga spremlja visoka telesna temperatura,. Je prav tako ponavljajoč, vendar so za razliko od celulitisa, kjer se pri 5 % bolnikov pojavljajo sepsa, bakterijski endokarditis, postinfekcijski glomerulonefritis in s toksini posredovani sistemski sindromi, sistemski zapleti pri erizipelu redki.2 ETIOLOGIJA IN PATOGENEZA Vstopno mesto bakterij, ki povzročajo celulitis/erizipel, so najpogosteje (pri 50 % bolnikov) mikotično spremenjeni interdigitalni prostori na nogah.8 Streptococcus pyogenes oziroma ß- hemolitični streptokok skupine A in Staphilococcus aureus sta najpogostje identificirana patogena.9 Nedavne študije so pokazale, da so povzročitelji lahko tudi streptokoki skupine B, C in G in na koagulazo negativni stafilokoki, Haemophilus influenzae tipa B, enterokoki, Pseudomonas spp., po Gramu negativni anaerobi ( Pasteurella spp., Eikenella spp. in Capnocytophaga canimorsus), mikobakterije in razširjene glivične okuţbe, kot je kriptokokoza, Aeromonas spp., Erysipelothrix rhusiopathiae, Mycobacterium marinum ali druge netipične mikobakterije in Vibrio vulnificus. 2 192 ZDRAVLJENJE Empirično peroralno antibiotično terapijo, usmerjeno proti streptokokom in stafilokokom, uporabljamo pri hemodinamsko stabilnih bolnikih ambulantno. Izbiramo med cephalexinom, dicloxacillinom ali penicillinom V.10 Pri bolnikih s sistemskimi znaki okuţbe, pri imunsko oslabljenih bolnikih ali ob neuspešni peroralni terapiji pa bolnike zdravimo z intravensko antibiotično terapijo hospitalno s cefazolinom, ceftriaxonom ali penicillinom G.11 Pri imunokompromitiranih bolnikih in pri tistih, kjer sumimo na atipičnega ali rezistentnega povzročitelja, se v prvi vrsti odločamo za širokospektralno antibiotično, parenteralno terapijo, v kolikor pa je povzročitelj znan, pa ozko, na povzročitelja usmerjeno antibiotično terapijo.1,2 Pri nezapleteni okuţbi traja zdravljenje 5 dni, kadar pa se znaki okuţbe ne izboljšajo, podaljšamo terapijo na 10 dni. Pri ponavljajočih se epizodah celulitisa/erizipela predpisujemo profilaktično penicilin v majhnih odmerkih enkrat mesečno ali eritromicin ob 3 do 4 ponovitvah erizipela letno12,13 Ob antibiotični terapiji je izredno pomembno tudi zdravljenje potencialnih dejavnikov tveganja, kot so onihomikoze, mikoze na stopalih, golenje razjede in limfedem, kar vse prispeva k zmanjšanju recidivov celulitisa/erizipela.14 CELULITIS ALI ERIZIPEL IN LIMFEDEM V več študijah je bilo dokazano, da je limfedem najmočnejši dejavnik tveganja za celulitis,4,7,15 posebno pri ponavljajočih se celulitisih. V epidemiološki študiji v Londonu, v kateri je sodelovalo 823 bolnikov, je imelo 28 % bolnikov z limfedemom v enem letu epizodo celulitisa.16 Dupuy je s sodelavci ugotovil, da je imelo 18 % od 167 bolnikov s celulitisom tudi limfedem.4 Soo je s sodelavci pri bolnikih, ki so imeli dve ali več epizod celilitisa na nogah, dokazal nepravilnosti limfnih ţil z limfoscinitgrafijo. 60 % od 15 bolnikov17 oziroma 79 % od 33 bolnikov3 je imelo tudi nenormalne limfoscintigrame na nogi, ki je celulitis ni prizadel, kar kaţe na ţe obstoječe limfne nepravilnosti pred pojavom celulitisa oziroma na primarni limfedem.7,17 Do podobnih ugotovitev je prišel ţe Stöberl s sodelavci leta 1987,18 ki je zaključil, da je moţno, da imajo bolniki s celulitisom predhodno nediagnosticirano primarno nenormalno razvito limfno ţilje, zaradi katere se razvije celulitis. Edem pa se kot očiten pokaţe šele ob okuţbi, ki dodatno okvari limfne poti. Torej imajo ti bolniki v osnovi primarni limfedem, na kar moramo pomisliti vedno ob pojavu celulitisa/erizipela.3,7,17-19 193 Te študije tako podpirajo vse bolj sprejeti koncept, da so pri bolnikih s celulitisom lahko prisotne prej neodkrite limfne nepravilnosti. Zgodnje odkrivanje in zdravljenje limfedema lahko zato zmanjša prihodnje epizode celulitisov/erizipelov in njihovih ponovitev.7,17-20 Istočasno pa se moramo zavedati tudi, da sta potencialni dolgoročni posledici celulitisa/erizipela limfedem in razjede na nogah.21 ß hemolitične streptokokne okuţbe lahko poškodujejo limfne ţile in s tem povzročijo poslabšanje ali nastanek limfedema. Tako je razmerje med celulitisom/erizipelom in limfedemom kot začaran krog, kjer vsaka epizoda celulitisa/erizipela še dodatno poškoduje limfni sistem, kar vodi do sekundarnega limfedema, to pa pomeni povečano tveganje za ponovni celulitis/erizipel.7,22,23 Badger s sodelavci je ugotovil, da bo imela pribliţno četrtina bolnikov z limfedemom vsaj eno epizodo celulitisa.24 Zdravljenje celulitisa ali erizipela pri bolnikih z limfedemom se nekoliko razlikuje od zdravljenja le-tega pri bolnikih brez limfedema. Pri bolnikih z limfedemom so povzročitelji celulitisa najpogosteje/erizipela najpogosteje streptokoki, zato Britansko limfološko društvo (BLS) priporoča amoksicilin kot prvo linijo zdravljenja celulitisa ali erizipela pri bolnikih z limfedemom, klindamicin pa kot drugo linijo za tiste bolnike, ki so alergični na penicilin.2 Veliki multicentrični študiji v UK (PATCH I in PATCH II) sta pokazali, da profilaktična antibiotična terapija s penicilinom zmanjša verjetnost ponavljajočih se celulitisov v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (22 proti 37 % oziroma 20 proti 3 3%).26,27 V mnogih priporočilih in smernicah se za zdravljenje erizipela pri bolnikih z limfedemom priporočajo dodatno še analgetiki, antipiretiki, antiseptiki in hladni ovitki, nadomeščanje tekočine, počitek z dvignjeno nogo, uporaba kompresijske terapije za akutne erizipele pa je označena kot kontraindikacija. Eder je s sodelavci v letu in pol obravnaval 56 hospitaliziranih bolnikov z erizipelom na nogah, ki so v 92,9 % imeli ob sistemski antibiotični terapiji še dodatno, od prvega dne hospitalizacije nameščeno kompresijsko terapijo do odpusta, in ugotovil, da noben od tako zdravljenih bolnikov med bivanjem v bolnišnici ni imel povišane temperature ali kliničnih znakov sepse. V tej retrospektivni analizi so dokazali, da kompresijsko zdravljenje pri bolnikih z akutnim erizipelom ne povzroči kliničnega poslabšanja ali sproţi sepse. Avtorji zaključujejo, da akutni erizipel ni kontraindikacija za kompresijsko terapijo.28 194 Ko so primerjali hitrosti pretoka krvi pri bolnikih s celulitisom in edemom pred aplikacijo kompresijskih povojev in po njej, niso ugotovili pomembnih motenj v mikrocirkulaciji (p = 0,61). Kompresijski povoji ne poslabšajo mikrocirkulacije pri bolnikih s celulitisom, ampak imajo pozitivno vlogo kot podporno zdravljenje.29 NAŠI BOLNIKI V letih med 2004–2010 smo na Dermatovenerološki kliniki UKC LJ v študijo vključili 109 bolnic z limfedemom po zdravljenju karcinoma dojke in zdravljenju ginekoloških rakov. Bolnice so bile zdravljenje s kompresijsko terapijo s kratkoelastičnimi povoji, po evakuaciji edema pa z medicinskimi kompresijskimi oblačili. Pri njih smo po zdravljenju s kompresijo brez profilaktične antibiotične terapije ugotavljali, da se v petih letih po končani terapiji erizipel niti pri eni bolnici ni več ponovil (tabela 1).30 Tabela 1. Bolnice z limfedemom in erizipelom. Limfedem po Limfedem po zdravljenju raka zdravljenju dojke ginekoloških rakov Število bolnic 45 64 Starost v letih 58,9 (32–85) 59,5 (34–83) Trajanje limfedema v letih pred prvim 4,1 (0,24–24) 2,65 (0–25) zdravljenjem Število erizipelov pred zdravljenjem 20 18 limfedema Število erizipelov po terapiji limfedema ob 0 0 koncu opazovalnega obdobja V drugi študiji leta 2019 na Dermatovenerološki kliniki UKC LJ smo pri 45 bolnikih z erizipelom ene noge z limfoscintigrafijo ugotovili moten limfni sistem na obeh nogah pri 36 bolnikih (80 %), kar kaţe na primarni limfedem. 195 ZAKLJUČEK Različni dejavniki tveganja vplivajo na nastanek celulitisa ali erizipela, pri čemer je limfedem eden izmed največjih. Povezava med celulitisom ali erizipelom in limfedemom je kot začaran krog, kjer ţe obstoječa limfna motnja povzroča celulitis ali erizipel, epizode celulitisa ali erizipela pa dodatno poškodujejo limfni sistem, bodisi pri primarnem ali sekundarnem limfedemu, in na ta način povzročajo ponavljajoče se okuţbe. Zaradi tega je izjemno pomembno pravočasno in pravilno zdravljenje obeh, tako celulitisa ali erizipela kot limfedema. Z ustrezno terapijo (profilaktično antibiotično terapijo, kompresijsko terapijo) zmanjšamo tveganje za poslabšanje limfedema in tveganje za ponavljajoče se celulitise. LITERATURA 1. Hay RJ, Adriaans BM. Bacterial Infections. Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths S (eds). Rook/Wilkinson/Ebling textbook of dermatology (7th ed). Blackwell Publishing, 2004: 1238–42. 2. Pearson DR, Margolis DJ. Cellulitis and Erysipelas. In: Fitzpatrickś Dermatology (9th ed). Kang S, Amagai M, Bruckner AL, Enk AH, Margolis DJ, McMichael AJ, Orringer JS (eds). McGraw-Hill Education, e-Book 2019: 2746–56. 3. Damstra RJ, van Steensel MAM, Boomsma JHB, et al (2008) Erysipelas as a sign of subclinical primary lymphoedema: a prospective quantitative scintigraphic study of 40 patients with unilateral erysipelas of the leg. Br J Dermatol 158: 1210–5 4. Dupuy A, Benchikhi H, Roujeau JC, et al. Risk factors for erysipelas of the leg (cellulitis): case-control study. BMJ. 1999; 318 (7198): 1591–4. 5. Björnsdóttir S, Gottfredsson M, Thórisdóttir AS, Gunnarsson GB, Rikardsdóttir H et al. Risk factor for acute cellulitis of the lower limb: a prospective case-control study. ClinInfect Dis. 2005; 41: 1414–22. 6. Scheinfeld NS (2004) Obesity and dermatology. Clin Dermatol. 22 (4): 303–9. 7. Al-Niaimi F, Cox N. Cellulitis in lymphoedema: a vicious cycle. J Lymph. 2009, 4 (2): 38–42. 8. Morris A (2004) Cellulitis and erysipelas. Clin Evid. 12: 2271–7. Available online at: www.clinicalevidence.com/ceweb/conditions/skd/1708/1708.jsp. 9. Mandell RG, Douglas JR, Bennett JE. Principles and practice of infectious diseases. (5th ed), Churchill Livingstone, New York 2000: 1041-3. 10. Cellulitis and skin abscess in adults: Treatment - UpToDate https://www.uptodate.com/contents/cellulitis- and-skin-abscess-in-adults... 11. Raff AB, Kroshinsky D. Cellulitis: a review. JAMA. 2016; 316 (3): 325–37. 12. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2014; 59 (2): e10-e52. 13. Dalal_A, Eskin-Schwartz_M, Mimouni_D, Ray_S, Days_W, Hodak_E, Leibovici_L, Paul_M. Interventions for the prevention of recurrent erysipelas and cellulitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 6. Art. No.: CD009758. DOI: 10.1002/14651858.CD009758.pub2.). 14. Carter K, Kilburn S, Featherstone P. Cellulitis and treatment: a qualitative study of experiences. Br J Nurs 2007, 16(6)Supp: S22–4. 15. Duvanel T, Auckenthaler R, Rohner P, et al (1989) Quantitative cultures of biopsy specimens from cutaneous cellulitis. Arch Intern Med. 149: 293–6. 196 16. Moffat CJ, Franks PJ, Doherty DC (2003) Lymphoedema: an underestimated health problem. Q J Med. 96: 731–8. 17. Soo JK, Bicanic TA, Heenan S, Mortimer PS (2008) Lymphatic abnormalities demonstrated by lymphoscintigraphy after lower limb cellulitis. Br J Dermatol. 158 (6): 1350–3. 18. Stöberl C, Partsch H (1987) Erysipel und Lymphödem — Ei oder Henne? Z Hautkr 62: 56–62. 19. Keeley VL. Lymphoedema and cellulitis; chicken or egg? Br. J. Dermatol. 2008; 158: 1175–6. 20. Planinšek Ručigaj T, Kozak M, Slana A, Bešić N, Cokan Vujkovac A, Grmek M, Stritar A, Kecelj N. Priporočila za obravnavo bolnikov z limfedemom = Recommendations for the management of patients with lymphoedema. Zdravniški vestnik : glasilo Slovenskega zdravniškega društva. [Tiskana izd.]. 2018, letn. 87, št. 7/8, str. 393–402, ilustr. ISSN 1318-0347. 21. Cox NH (2002) Management of lower leg cellulitis. Clin Med JRCPL. 2: 23–7. 22. Collins PS, Villavicencio JL, Abreu SH, et al. Abnormalities of lymphatic drainage in lower extremities: a lymphoscintigraphic study. J Vasc Surg. 1998; 9 (1): 145–52. 23. Woo PC, Lum PN, Wong SS et al. Cellulitis complicating lymphoedema. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000; 19 (4): 294–7. 24. Badger C, Seers K, Preston N, Mortimer P. Antibiotics/anti-inflammatories for reducing acute inflammatory episodes in lymphoedema of the limbs. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (2): CD003143.). 25. Mortimer PS, Cefai C, Keeley V, et al. (2006) Consensus Document on the Management of Cellulitis in Lymphoedema. British Lymphology Society, Cheltenham. Available online at: www.thelbs.com/consensus.php. ). 26. Thomas K, Crook A, Foster K, Mason J, Chalmers J, Bourke J, Ferguson A, Level N, Nunn A, Williams H. Prophylactic antibiotics for the prevention of cellulitis (erysipelas) of the leg: results of the UK Dermatology Clinical Trials Network's PATCH II trial. Br J Dermatol. 2012; 166 (1): 169–78. 27. Layfield C, Yong A, Thomas K, Williams H. The UK Dermatology Clinical Trials Network: how far have we come? Clin. Invest. 2014; 4 (3), 209–14. 28. Eder S, Stücker M, Läuchli S, Dissemonds J. Is compression therapy contraindicated for lower leg erysipelas? : Results of a retrospective analysis. Hautarzt. 2021;72 (1): 34–41. doi: 10.1007/s00105-020-04682-4. 29. Bojesen S, Midttum M, Wiese L. Compression bandaging does not compromise peripheral microcirculation in patients with cellulitis of the lower leg. Eur J Dermatol. 2019; 29 (4): 396–400. doi: 10.1684/ejd.2019.3606. 30. Planišek Ručigaj T, Tlaker Ţunter V. Lymphoedema after Breast and Gynecological Cancer- a frequent, chronic, Disabling Condition In Cancer Survivor. Acta Dermatovenerol Croat. 2015; 23 (2): 101–7. 197 NAPOTITVE V ANGIOLOŠKO AMBULANTO Matija Kozak, Mišo Šabovič, Aleš Blinc Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Katedra za interno medicino MF UL POVZETEK V prispevku na kratko opisujemo osnovne klinične slike, ki nastopajo v sklopu periferne arterijske bolezni, anevrizmatske in disekantne bolezni aorte, venskih trombembolizmov in vazospatičnih motenj. Podajamo priporočila za stopnjo nujnosti napotitve na specialistično obravnavo. Ključne besede: periferna arterijska bolezen, anevrizma aorte, disekcija aorte, venska tromboza, Raynaudov fenomen PERIFERNA ARTERIJSKA BOLEZEN Število bolnikov s periferno arterijsko boleznijo (PAB) hitro narašča. Razlog je tako staranje prebivalstva kot pogostejše bolezni in stanja, ki pospešujejo razvoj PAB, kot so sladkorna bolezen, arterijska hipertenzija, hiperholesterolemija, metabolni sindrom, ledvično popuščanje in povečana telesna teţa ter nezdrav ţivljenjski slog. PAB ima več pojavnih oblik od asimptomatske oblike do kritične ishemije uda. Glede na klinične teţave bolnike s PAB s pomočjo mednarodno sprejetih ocenjevalnikov razvrstimo v različne kategorije. Priporočena je uporaba klasifikacije po Fontaineu ali Ruthefordu.1,2 198 Tabela 1. Fontaineova in Rutherfordova klasifikacija stopenj periferne arterijske bolezni. Opredelitev PAB PAB je posledica napredovale ateroskleroze, ki prizadene arterije na nogah, redko tudi arterije na rokah. Bolezen se razvija počasi, dolgo je asimptomatska, v napredovalih fazah pa povzroča čedalje hujšo ishemijo uda. Najhujša stopnja je kronična kritična ishemija, pri kateri se pri bolniku, ki je običajno imel poprej intermitentno klavdikacijo, najmanj dva tedna pojavlja ishemična bolečina v mirovanju, ki jo lahko spremlja razjeda ali gangrena. Pri bolnikih, ki so zaradi različnih vzrokov slabo mobilni, se kritična ishemija lahko pojavi tudi brez predhodne intermitentne klavdikacije.1,2 Epidemiologija Ocenjujejo, da ima asimptomatsko PAB 15–20 % prebivalcev, ki so starejši od 55 let, pribliţno 5 % jih ima intermitentno klavdikacijo, pribliţno 0,1 % pa kritično ishemijo z bolečino med mirovanjem ali gangreno. V celotni populaciji letno se kronična kritična ishemija uda pojavi pri 500–1000 bolnikih na milijon prebivalcev.1,3 Diagnostika Klinični pregled je osnova pri obravnavi bolnika s sumom na PAB. Pri anamnezi usmerjeno iščemo podatke o prisotnost intermitentne klavdikacije, bolečin v mirovanju in pojav razjed ali nekroz na stopalih in prstih nog. Prisotnost bolezni in stanj (ki jih potrdimo tudi z laboratorijskimi preiskavami, če je potrebno), ki pospešijo nastanek bolezni, je naslednji 199 nujen podatek. Največ podatkov dobimo z natančnim kliničnim pregledom. Pri pregledu je najpomembnejše tipanje pulzov na nogah (pulz stegenske in kolenske arterije ter stopalni pulzi), ocena kapilarne polnitve končnih delov stopal, ugotavljanje trofičnih sprememb koţe in adneksov ter morebitnih razjed ali gangrene. V diferencialni diagnozi upoštevamo vzroke za bolečino ali nelagodje v spodnjih okončinah, ki niso povzročeni z ishemijo, kot so: kostno- mišična bolečina, radikularna bolečina (lumboishialgija), nevropatska bolečina (diabetična polinevropatija), bolečine in nelagodje ob kronični venski bolezni, sindrom nemirnih nog.1-3 Pri postavitvi diagnoze je pomembna pomoč merjenje gleţenjskega indeksa s pomočjo avtomatičnega merilca, ki je na voljo številnim ambulantam druţinske medicine v lastni ustanovi. Po zaključenem pregledu, ki vsebuje anamnezo, klinični pregled, upoštevanje drugih vzrokov za teţave ter morebitno določitev gleţenjskega indeksa, postavimo diagnozo periferne arterijske bolezni in bolnike razvrstimo v kategorije po Fontaineu ali Ruthefordu. 200 Napotitve bolnikov s PAB Na sekundarni ali terciarni nivo oziroma v angiološke ambulante Kliničnega oddelka za ţilne bolezni (KOŢB) ali v podobne ambulante, ki obravnavajo bolnike s PAB v drugih bolnišnicah, napotimo z ustrezno stopnjo nujnosti bolnike, ki izpolnjujejo sledeče pogoje. Stopnja nujnosti 1 – NUJNO (pregled isti dan): Pregled je indiciran pri sledečih bolezenskih stanjih oziroma napotnih diagnozah, ki morajo biti dokumentirana na napotnici in/ali priloţenih izvidih:  Kritična ishemija uda (bolečina v mirovanju, na novo nastale ishemične razjede ali nekroza). Stopnja nujnosti 4 – ZELO HITRO (pregled v 14 dneh): Pregled je indiciran pri sledečih bolezenskih stanjih oziroma napotnih diagnozah:  Razjede ali nekroze na okončinah, pri katerih je pridružen sum na ishemijo uda. Stopnja nujnosti 2 - HITRO (pregled v 3 mesecih): Pregled je indiciran pri sledečih bolezenskih stanjih oziroma napotnih diagnozah:  Periferna arterijska bolezen s kratko klavdikacijsko razdaljo (< 100 m). Stopnja nujnosti 3 - REDNO (pregled v 6 mesecih): Pregled je indiciran pri sledečih bolezenskih stanjih oziroma napotnih diagnozah:  Periferna arterijska bolezen z relativno dolgo klavdikacijsko razdaljo (> 100 m). V angioloških ambulantah KOŢB ne obravnamo bolnikov z asimptomatsko PAB. Indicirano je vodenje pri druţinskem zdravniku. AKUTNA ISHEMIJA UDA Opredelitev Akutna ishemija uda je bolezensko stanje, pri katerem nenadno zmanjšanje arterijskega pretoka ogroţa preţivetje uda.1-3 Najpogostejša vzroka akutne ishemije uda sta embolična ali trombotična zapora večje arterije. Pomembne vzroke za akutno ishemijo uda navajamo v tabeli 2. 201 Tabela 2. Vzroki akutne ishemije uda.3 Pogosti vzroki tromboza arterije ob raztrganju aterosklerotične lehe tromboza kirurškega arterijskega obvoda embolija (iz srčnih votlin, anevrizem ali aterosklerotičnih leh) tromboza arterijske anevrizme (zlasti poplitealne) Redki vzroki poškodba arterije (tudi iatrogena) disekcija aorte paradoksna embolija (po navai skupaj s pljučno embolijo) tromboza ob arteritisu velikih ţil arterijska tromboza ob hiperkoagulabilnih stanjih tromboza poplitealne arterije zaradi zaţema z anomalno potekajočo dvoglavo mečno mišico tromboza poplitealne arterije zaradi adventicijskih cist tromboza ob podaljšanem vazospazmu (npr. ob zastrupitvi s pripravki ergota) Epidemiologija Ocenjujejo, da akutna ishemija uda letno prizadene 13–17 ljudi na 100.000 prebivalcev. Spodnje okončine so prizadete pogosteje kot zgornje, akutna ishemija zgornjega uda predstavlja le 15–25 % primerov akutnih ishemičnih dogodkov na udih.1-3 Diagnostični postopki Akutna ishemija uda je nujno stanje, ki ga mora zdravnik ob prvem stiku z bolnikom prepoznati po usmerjeni anamnezi in kliničnem pregledu, da lahko ustrezno ukrepa. Pri polno izraţeni klinični sliki akutne ishemije uda govorimo o »sindromu 5P«: ud je boleč - painful, bled - pale, brez tipnih pulzov - pulseless, parestetičen - paresthetic in paralitičen – paralytic. 1-3 202 Na primarni ravni zdravstva ne svetujemo dodatnih preiskav pri kliničnem sumu na akutno ishemijo uda, temveč priporočamo nujni prevoz bolnika na urgentni blok bolnišnice z oddelkom intervencijske radiologije in ţilne kirurgije.3 Napotitev bolnika z akutno ishemijo uda Bolniki z akutno ishemijo uda s sindromom 5P ne spadajo v urgentno angiološko ambulanto, temveč morajo biti pregledani v urgentnem bloku (na IPP), saj potrebujejo urgentne laboratorijske preiskave, takojšen CTA medeničnih in perifernih arterij in ad hoc konzilij intervencijskega radiologa, kardiovaskularnega kirurga in internista - specialista kardiologije in vaskularne medicine. ANEVRIZME IN DISEKCIJE AORTE Opredelitev anevrizem in disekcij aorte Anevrizma trebušne aorte (AAA) je segmentna razširitev aorte, ki zajema celotno ţilno steno in za več kot 50 % presega normalni premer ţile. Normalni premer infrarenalnega dela trebušne aorte običajno ne presega 2 cm, tako da o AAA govorimo pri razširitvi aorte na ≥ 3 cm (Wahainen). Steno anevrizme setavljajo vse tri plasti ţilne stene, sicer govorimo o laţni anevrizmi (psevdoanevrizmi) ali disekciji aorte.4,5 Anevrizma prsne aorte je opredeljena kot ţariščna razširitev premera ţilne svetline za več kot 50 % glede na normalni premer ţile, pri čemer ţilno steno sestavljajo vse tri plasti. Normalni premer prsne aorte je odvisen od spola, starosti in velikosti osebe, zato točnih absolutnih mer, ki bi veljale za vse, ni.6 Disekcija aorte pomeni raztrganje intime in vdor krvi med sloje ţilne stene. Disekcije so praviloma povezane z oslabljeno oziroma degenerirano medijo. Ob disekciji ţilno steno ponekod tvori le še adventicija, svetlina pa se razdeli v pravo in laţno svetlino.7 Anatomsko disekcije aorte ločujemo v tip A, pri katerem je prizadeta ascendentna aorta (in poleg nje lahko aortni lok in descendentna aorta), in tip B, pri katerem je prizadeta descendentna torakalna oz. torakoabdominalna aorta za odcepiščem leve podključnične arterje.7 Ločevanje temelji na tem, da disekcija aorte tipa A neposredno grozi z raztganjem v perikard in posledično tamponado srca.7 Kronične disekcije pogosto povzročajo psevdoanevrizmatsko razširitev aorte.4,7 203 Etiologija anevrizem in disekcij Pri nastanku anevrizme aorte so udeleţeni proteolitična razgradnja veziva arterijske stene, vnetje in imunski odgovor, arterijska hipertenzija in moteno delovanje različnih regulacijskih mehanizmov zaradi genetskih nepravilnosti.4,5 Druţinsko pojavljanje anevrizme abdominalne aorte se deduje poligensko, druţinsko pojavljanje anevrizme prsne aorte pa je povezano z monogenskimi mutacijami.4-6 Psevdoanevrizma je najpogosteje povezana s poškodbo ţilne stene (npr. z deceleracijsko poškodbo prsnega koša ali poškodbo ţilne stene ob katetrizaciji aorte) ali pa s spontano disekcijo.4-7 Disekcije aorte so povezane z arterijsko hipertenzijo in z nenadnimi skoki krvnega tlaka, z dedno pogojenimi boleznimi veziva, kot sta npr. Marfanov sindrom ali sindrom Ehlers- Danlos, s predhodno pravo anevrizmo aorte – zlasti z dedno pogojenimi anevrizmami torakalne aorte, z bikuspidno aortno zaklopko, s koarktacijo aorte, pa tudi z nosečnostjo in porodom.7 Epidemiologija anevrizem in disekcij aorte AAA ima pribliţno 2 % moških, ki so stari 65 let, pri ţenskah pa je prevalenca AAA vsaj 4- krat manjša kot pri moških.4 V zadnjih letih poročajo o zmanjševanju števila bolnikov z AAA, kar pripisujejo manjši razširejnosti kajenja.4,5 Anevrizma prsne aorte je redkejša od anevrizme trebušne aorte, vendar v nasprotju z AAA v zadnjih letih opisujejo povečanje pojavnosti anevrizme prsne aorte,6 kar je najbrţ posledica čedalje večjega števila slikovnih preiskav. Ocenjujeno, da ima anevrizmo prsne aorte s premerom > 5 cm vsaj 0,34 % prebivalstva.6 Pribliţno četrtina bolnikov z anevrizmo prsne aorte ima pridruţeno anevrizmo trebušne aorte.6 Ocenjujejo, da do akutne disekcije aorte pride pri 2,6–3,5 osebe na 100.000 prebivalcev letno.7 Tveganje za raztrganje AAA in anevrizme prsne aorte Premer AAA je eden najpomembnejših napovednih dejavnikov za njeno raztrganje. Tveganje za raztrganje se pomembno poveča, ko premer preseţe 5,5 cm (tabela 1). Pomembna pa je 204 tudi oblika anevrizme, saj so sile na ţilno steno v vrečasti in ekscentrični AAA na določenih delih precej večje kot pri vretenasti, zato pogosteje razpočijo.4,5 Tabela 3. Ocenjeno letno tveganje spontanega raztrganja AAA glede na premer. Rezultati so povzeti na podlagi metaaanlize 11 raziskav, ki so zajele 1514 bolnikov, med katerimi je nastopilo raztrganje pri 347 bolnikih.8 Premer AAA v cm Letno tveganje raztrganja v odstotkih ( 95% interval zaupanja) 5,5–6,0 3,5 (1,6 – 8,7) 6,1–7,0 4,1 (0,7 – 9,0) > 7,0 6,3 (1,8 – 14,3) Neodvisno od premera na nastanek raztrganja AAA vpliva tudi ţenski spol (3-kratno povečanje), prisotnost in stopnja kronične obstruktivne pljučne bolezni, arterijski tlak, oblika AAA, hitro naraščanje premera in druţinsko pojavljanje AAA. Za intervencisjko ali operativno zdravljenje AAA se odločamo, kadar se premer AAA poveča za več kot 1 cm na leto.4,5,9 Anevrizme ascendentne aorte se v povprečju povečujejo s hitrostjo 0,1 cm/leto, anevrizme descendentne aorte pa s hitrostjo 0,3 cm/leto.6 Ocenjujejo, da znaša letno tveganje raztganja pri anevrizmah prsne aorte s premerom ≤ 4,9 cm manj kot 2 %, tveganje pa se izrazito poveča pri premeru ascendentne aorte 6 cm in descendentne aorte 7 cm. Za anevrizme prsne aorte, ki so širše od 6 cm, znaša letno tveganje raztganja pribliţno 7 %.6 Diagnostika anevrizem in disekcij aorte Klinični pregled Večino bolnikov z AAA in z anevrizmo prsne aorte odkrijemo naključno, saj so anevrizme aorte dolgo časa asimptomatske. Večje AAA lahko otipamo kot pulzirajočo rezistenco ob popku. Velike AAA ali anevrizme medeničnih arterij lahko zaradi pritiska na okolne strukture povzročajo neznačilne simptome, kot so prebavne teţave, parestezije v spodnjih okončinah ali 205 medenici, včasih pa tudi simptome zaradi pritiska na sečevode, ledvično ţilje ali ţolčevode. Če pride do distalne embolizacije delcev muralnega tromba, ki se razvije ob steni anevrizme, ali delcev aterosklerotičnih plakov, se lahko pojavijo znaki ishemije v nogah.4,5 Anevrizme psrne aorte praviloma s kliničnim pregledom ne moremo odkriti. Pri večjih anevrizmah prsne aorte se zaradi pritiska na okoliške organe lahko pojavijo simptomi: hripavost zaradi raztezanja nervus laryngeus recurrens, stridor zaradi pritiska na sapnico, disfagija zaradi pritiska na poţiralnik ali rdečica in oteklina obraza zaradi pritiska na zgornjo votlo veno.6,10 Če se močno razširi aortni obroč, pride do regurgitacije aortne zaklopke, ki lahko povzroči srčno popuščanje.6,10 Bolečine ob začetnem natrganju AAA so najpogostejše v trebuhu s širjenjem v kriţ, dimlje ali stegna. Ob začetnem natrganju anevrizme prsne aorte je značilna huda bolečina v prsnem košu, ki se lahko širi v hrber in trebuh.4-6,9,10 Bolečine ob natrganju anevrizme prsne aorte ali ob disekciji aorte nastopijo nenadoma, so hude, neodvisne od spreminjanja lege ali premikanja. Spremlja jih lahko slabost, sinkopa, omedlevica ali pareza spodnjih okončin.6,7,10 Ultrazvočni pregled Ultrazvočni pregled (UZ) abdomna, ki zajema prikaz trebušne aorte, je preiskava, s katero odkrijemo večino (asimptomatskih) AAA. Presejalno UZ-testiranje za AAA je priporočeno pri (a) moških, ki doseţejo starost 65 let, (b) pri vseh osebah, ki imajo sorodnika v prvem kolenu z AAA in doseţejo starost 50 let, (c) vseh osebah, ki imajo zanano anevrizmo arterij na drugem mestu.4 Rutinsko presejalno testiranje za ţenske ni priporočeno.4 Z ultrazvočno preiskavo srca lahko ocenjujemo bulbus aorte in del ascendentne aorte.5 Presejalno testiranje na anevrizmo prsne aorte ni priporočeno.5 Angiografija z računalniško tomografijo Angiografija z računalniško tomografijo (CTA) igra ključno vlogo pri ocenjevanju morebitne aortne disekcije, napredovalosti anevrizem aorte in pri načrtovanju zdravljenja.4-7 206 Angiografija z magnetno resonanco Angiografija z magnetno resonanco (MRA) se v natančni diagnostiki anevrizem aorte in v načrtovanju zdravljenja zaradi slabše dostopnosti uporablja redkeje kot CTA, čeprav ne uporablja ionizirajočega sevanja in ne zahteva uporabe jodnega kontrastnega sredstva. Neposrednih primerjav med CTA in MRA ni veliko.4-7 Napotitve bolnikov z anevrizmami aorte, disekcijo aorte ali anevrizmami drugih arterij Stopnja nujnosti 1 – NUJNO Bolniki s sumom na disekcijo aorte, simptomatsko anevrizmo prsne ali trebušne aorte ali iliakalnih arterij ne spadajo na urgentno angiološko ambulanto. Ti bolniki morajo biti pregledani v urgentnem bloku (na IPP), saj potrebujejo urgentne laboratorijske preiskave, takojšen CTA torakalne in abdominalne aorte in ad hoc konzilij intervencijskega radiologa, kardiovaskularnega kirurga in internista - specialista kardiologije in vaskularne medicine. Stopnja nujnosti 2 - HITRO (pregled v 3 mesecih): Pregled opravimo v angiološki ambulanti. Pregled je indicran pri sledečih bolezenskih stanjih: asimptomatska anevrizma trebušne aorte s premerom > 4,5 cm, asimptomatska anevrizma prsne aorte s premerom > 4,5 cm, asimptomatska anevrizma perifernih arterij (npr. iliakalne ali poplitealne arterije) ali visceralnih arterij. (Opomba: Anevrizme moţganskih arterij spadajo v domeno vaskularnega nevrologa.) Stopnja nujnosti 3 - REDNO (pregled v 6 mesecih): Pregled opravimo v angiološki ambulanti. Pregled je indicran pri sledečih bolezenskih stanjih: asimptomatska anevrizma prsne ali trebušne trebusne aorte premerom 4,1–4,5 cm. 207 VENSKI TROMBEMBOLIZMI Opredelitev venskih trombembolizmov Venski trombembolizmi so skupno ime za vensko trombozo (VT) in pljučno embolijo (PE). V tem prispevku obravnavamo predvsem VT. VT je delna ali popolna zamašitev ven s trombi, ki najpogosteje nastopa v venah nog. Ob tem lahko pride do PE, ki je pogost vzrok smrti predvsem pri bolnikih v bolnišnici.11 V kroničnem obdobju pa lahko nastopi potrombotični sindrom, ki močno zmanjša kakovost ţivljenja pri prizadetih bolnikih.11 Glede na klinični pomen delimo VT spodnjih udov na »proksimalno« (tromboza poplitealne, femoralne ali bolj proksimalnih ven) in »distalno« ali golensko (tromboza golenskih ven). Bolniki, pri katerih VT ni diagnosticirana ali so neustrezno zdravljeni, so izpostavljeni večjemu tveganju za umrljivost zaradi PE in za razvoj potrombotičnega sindroma. VT pogosto nastopi ob dejavnikih tveganja. Mednje uvrščamo srčno-ţilne bolezni, okuţbe, maligne bolezni, poškodbe, operacije, nepomičnost, nekatera zdravila, starost, debelost, predhodno VT ali PE, nosečnost in poporodno obdobje ter nekatere prirojene spremembe s skupnim imenom trombofilija.11 Diagnostika VT Klinična slika ni značilna. Običajno gre za oteklino in bolečnost prizadetega uda, ki se poveča pri gibanju. Pogosto so prisotni dejavniki tveganja (glej zgoraj), ki jih pri pregledu aktivno iščemo.11 Smiselno je bolnika povprašati o morebitnem profilaktičnem zdravljenju, ki ga pogosto uporabljamo ob prisotnosti dejavnikov tveganja. Ob sočasni PE so lahko prisotni še drugi simptomi in znaki: na novo nastala dispneja, tahipneja, morebitna predvsem plevritična bolečina v prsih.11 Morebitno druţinsko pojavljanje VT lahko nakazuje prisotnost trombofilije. S kliničnim pregledom postavimo sum, ki ga je treba ovrednotiti.11 V ta namem uporabljamo klinični točkovnik (tabela 4), ki pomembno izboljša diagnostiko – predvsem zmanjša nadaljnje postopke. Ta točkovnik naj sluţi v pomoč tudi napotnemu zdravniku, ko sumi na prisotnost VT. Sicer v diagnostiki uporabljamo še oceno D-dimera in predvsem ultrazvočno (UZ) preiskavo ven (slika 1). Diagnostika je stopenjska. Sum naj se utemelji na primarni ravni, nadaljnja diagnostika pa tam, kjer so na voljo omenjene preiskave. 208 Tabela 1. Wellsov 10-točkovni točkovalnik (povzeto po 11). Klinični podatki Točke Rak (aktivno ali paliativno zdravljen v zadnjih 6 mesecih) + 1 Paraliza, pareza ali mavčna imobilizacija spodnjega uda + 1 Leţanje več kot 3 dni ali večji kirurški poseg v zadnjih 4 tednih + 1 Lokalizirana občutljivost v poteku globoke vene + 1 Oteklina celotnega spodnjega uda + 1 Oteklina goleni (več kot 3 cm večji obseg, merjeno 10 cm pod + 1 tuberositas tibiae) Vtisljivi edem simptomatske noge + 1 Povrhnje nevarikozne kolateralne vene + 1 Predhodno dokumentirana VT + 1 Druga diagnoza vsaj tako verjetna kot VT – 2 Ocena verjetnosti VT Majhna (< 5 %) 0–1 Večja (> 5 %) ≥2 209 Slika 1. Diagnostični algoritem pri sumu na vensko trombozo spodnjih udov. da – pozitiven, ne – negativen, UZ – ultrazvočna preiskava, gol VT – golenska venska tromboza, velika gol VT– zapora posteriorne ali fibularne vene, ki je daljša kot 5 cm, premer prizadete vene > 7 mm, kadar je prizadetih več golenskih ven.11 Uporaba diagnostičnega algoritma je potrebna, saj se tako izboljša celoten diagnostični postopek, ki mu sledi zdravljenje. V angioloških ambulantah KOŢB obravnavamo bolnike s sumom na VT v dopoldanskem času. Sicer naj se bolnike zunaj tega časa pregleda v pristojni urgentni ambulanti, kar velja tudi za okolja, kjer ni stalne angiološke ambulante. Pri akutni VT, kjer je sum utemeljen in ni na voljo takojšna obravnava na sekundarni ravni, lahko bolnik tudi počaka nekaj ur (pregled potreben v 24 urah). V tem primeru je treba razmisliti o morebitnem antikoagulacijskem zdravljenju pred dokončno diagnozo. 210 Napotitve bolnikov s sumom na vensko trombozo Stopnja nujnosti 1 – NUJNO (pregled v 24 urah): Pregled opravimo v urgentni angiološki ambulanti. Pregled je indicran pri sledečih bolezenskih stanjih:  utemeljen sum na globoko vensko trombozo (velika klinična verjetnost po Wellsovem točkovalniku),  obseţen tromboflebitis/ povrhnja venska tromboza v povirju vene safene magne ali vene safene parve. Opomba: V urgentno angiolosko ambulanto ne spadajo bolniki s sumom na simptomatsko pljučno embolijo. Ti bolniki morajo biti pregledani v urgentnem bloku (na IPP), saj potrebujejo urgentne laboartorijske preiskave in CTA pljučnih arterij. Stopnja nujnosti 3 - REDNO (pregled v 6 mesecih): Pregled – ultrazvočna preiskava je indicirana nekaj mesecev po preboleli VT. Potrebno je priloţiti star UZ-izvid. VAZOSPASTIČNE MOTNJE – RAYNAUDOV FENOMEN Opredelitev Raynaudovega fenomena Raynaudov fenomen (RF) je pojav, ki ga označuje pretiran prehodni vazokonstriktorni odgovor ţilja na mraz ali psihični stres in se kaţe kot izrazito ostro omejeno pobledevanje prstov rok ali nog, redkeje pa drugih aker ali prsnih bradavic. Če nastopa izolirano brez jasnega razloga, govorimo o primarnem RF, če pa je pretiran vazokonstriktorni odgovor povezan s kakšnim bolezenskim stanjem, govorimo o sekundarnem RF.12-14 Obstaja več mehanizmov nastanka, ki zaenkrat niso povsem pojasnjeni. Gre za patološki odgovor ţilne stene – predvsem endotelija, neustrezne ţivčne kontrole vazokonstrikcije in vpliv različnih vazoaktivnih humoralnih snovi na ţilno steno. Pojavnost RF se giblje med 5 in 20 % in je precej večja pri mlajših ţenskah.12-14 Večinoma (v 90 %) gre za primarni RF.12-14 211 Klinična slika Raynaudovega fenomena Klinična slika je značilna. Običajno so prizadeti prsti. Značilni sta nenadno nastala ostro omejena bledica ali rahla pomodrelost prstov, ki so mrzli. Pogosto bledici sledi pomodrelost prizadetih delov. Ishemično obdobje traja običajno do 20 minut, sledi rdečina prizadetega območja. Bledica, cianoza in rdečina predstavljajo skupaj tribarvni odgovor, ki pa ni obvezen. Napad se začne običajno na enem prstu in se lahko razširi na vse prste obeh rok. Večkrat je izvzet palec. Pobledevanje lahko spremljajo zmanjšan občutek za dotik, mravljinčenje, bolečina.12-14 V anamnezi najdemo pogosto sproţilne dejavnike – mraz ali premik s toplega na mrzlo, draţenje simpatičnega ţivčevja (čustveni stres). Pri sekundarnem RF pa je klinična slika obseţnejša, odvisna od spremljajoče bolezni. Izstopajo predvsem ishemične poškodbe – nekroze tkiva na prizadetih akrah.12-14 Diagnoza Raynaudovega fenomena Diagnozo postavimo na podlagi kliničnega pregleda (slika 2). Ugotoviti je treba, ali gre za primarni ali sekundarni RF. Pri opredeljevanju sekundarnega RF so potrebne bolj usmerjene preiskave, med katerimi kot presejalni test izpostavljamo določitev antinuklearnih protiteles (ANA) in drugih avtoprotiteles ter obnohtno kapilaroskopijo.12 Primarni RF se običajno začne med 15. in 30. letom starosti, pogostejši je pri ţenskah in se lahko pojavi pri več članih iste druţine. Za primarni RF so značilni simetrični ali obojestranski napadi omejenega pobledevanja aker - najpogosteje prstov rok. Bolniki nimajo bolezni, ki so značilne za sekundarni RF. Teţave so znosne in se lahko ponavljajo več let. Pri tem praviloma ne pride do ishemične poškodbe tkiva. 12-14 Sekundarni RF je lahko prisoten pri številnih zelo različnih boleznih, ki na različne načine vplivajo na normalno uravnavanje krvnega obtoka v perifernih arterijah, najpogosteje v prstih rok. 12-14 Sekundarni RF je pogostejši pri moških, večkrat nastopi v kasnejšem starostnem obdobju (po 40. letu). Napadi so pogosti, večkrat asimetrični in včasih prizadenejo tudi del telesa proksimalno od prstov. Sekundarni RF lahko povzroči ishemično okvaro tkiv. 12-14 Pogosto so ob pojavu RF ţe prisotni znaki ali simptomi bolezni, ki jo RF spremlja, lahko pa je RF prvi bolezenski znak. Sekundarni RF se najpogosteje pojavlja pri sistemskih vezivnotkivnih boleznih, posebej pri sistemski sklerozi, sistemskem lupusu eritematozusu, mešani vezivnotkivni bolezni, Sjӧgrenovem sindromu ter dermatomiozitisu/polimiozitisu. 12-14 Sekunarni RF lahko spremlja tudi: 12-14 212  periferne arterijske obtočne motnje (spremembe zaradi ateroskleroze, embolije, trombangiitisa obliterans, vaskulitisa, sindrom torakalnega izhoda),  vibracijsko bolezen in druge poškodbe (omrzline, sindrom obtolčenega hipotenarja),  učinke nekaterih zdravil (bleomicina, amfetaminov, zaviralcev receptorjev  beta, klonidina, ergotamina, interferona alfa, metizergida, vinblastina, narkotikov, estrogena),  izpostavljenost vinilkloridom, kokainu, nikotinu,  krvne bolezni (bolezen hladnih aglutininov, krioglobulinemijo, kriofibrinogenemijo, paraproteinemijo, policitemijo),  lymsko boreliozo,  sindrom POEMS,  nekatera psihična stanja (anoreksijo nervozo, shizofrenijo),  nevrološke okvare (sindrom zapestnega prehoda),  nekatere vrste raka,  hipotiroidizem. Objektivna diagnostika, s katero ocenjujemo pretoke po prizadetih ţilah, ni nujna ob jasni anamnezi. Priljubljeno opravljanje teh preiskav po provokaciji s hladno kopeljo pa je nepotrebno, nezanesljivo in za bolnika neprijetno. 12 Zdravljenje primarnega RF je namenjeno predvsem olajšanju stanja. 12-14 Vaţna je zaščita pred mrazom, zmanjšanje čustvenih napetosti in zaskrbljenosti je lahko učinkovito. Pomembna je opustitev kajenja in opustitev simpatikomimetičnih zdravil. Uporaba zdravil, običano kalcijevih antagonistov, je smiselna, ko splošni ukrepi ne zadoščajo. 12-14 Zdravljenje sekundarnega RF je predvsem zdravljenje bolezni, ki ga povzročajo, kar presega namen tega prispevka. V angioloških ambulantah KOŢB obravnavamo bolnike s sumom na RF, ki so napoteni pod hitro ali redno. Bolniki z nekrozami na prstih in sumom na vaskulitis potrebujejo pregled v urgentni revmatološki ambulanti. 213 značilna reakcija na mraz ali čustveni stres da prisotnost kliničnih znakov ali sekundarni simptomov drugih bolezni povezanih z RF RF ne normalna klinična slika normalna obnohtna kapilaroskopija primarni RF ponovna obravnava ob spremembah Slika 2. Diagnostični algoritem pri sumu na Raynaudov fenomen.12 214 Napotitev bolnikov z vazospastičnimi motnjami ali Raynaudovim fenomenom v angiološko ambulanto Stopnja nujnosti 2 - HITRO (pregled v 3 mesecih): Pregled opravimo v angiološki ambulanti. Pregled je indicran pri:  vazospastičnih motnjah (Raynaudovem fenomenu) s trofičnimi spremembami koţe ali zaceljenimi devitalizacijami. Opomba: Bolniki z nekrozami na prstih in sumom na vaskulitis spadajo v urgentno revmatološko ambulanto. Stopnja nujnosti 3 - REDNO (pregled v 6 mesecih): Pregled opravimo v angiološki ambulanti. Pregled je indicran pri:  vazospastičnih motnjah (Raynaudovem fenomenu) brez trofičnih sprememb koţe. V angioloških ambulantah KO z ţilne bolezni UKCL ne obravnamo naslednjih bolezenskih stanj oziroma ne opravljamo naslednjih zdravstvenih storitev:  pregledi bolnikov s kroničnim venskim popuščanjem oz. Varicami. Indiciran je pregled pri dermatologu/flebologu.  pregledi bolnikov z limfedemom. Indiciran je pregled pri dermatologu/flebologu.  pregledi bolnikov z asimptomatsko PAB. Indicirano je vodenje pri druţinskem zdravniku.  pregledi bolnikov s sumom na vaskulitis. Indiciran je pregled pri revmatologu.  UZ ven pri kroničnem otekanju uda. Indiciran je pregled pri dermatologu flebologu ali v zunanji UZ-ambulanti.  UZ ven pred operacijo ali endovensko ablacijo krčnih ţil. Indiciran je pregled v ustanovi, kjer bo izveden poseg ali v zunanji UZ-ambulanti.  UZ vratnih arterij za bolnike, ki niso bili poprej pregledani v angiološki ambulanti. Indiciran je pregled pri vaskularnem nevrologu ali v zunanji UZ- ambulanti. 215 LITERATURA 1. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, Nehler MR, Harris KA, Fowkes FG. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007; 33: S1–S75. 2. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink ML, Björck M, Brodmann M, Cohnert T, et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries Endorsed by: the European Stroke Organization (ESO) The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). European Heart Journal. 2018; 39: 763–816. 3. Blinc A, Kozak M, Šabovič M, Boc V, Poredoš Š, Flis V et al. Priporočila za odkrivanje in zdravljenje periferne arterijske bolezni (Recommendations for the detection and treatment of peripheral arterial disease). Zdrav Vestn. 2017; 86: 156–72. 4. Wanhainen A, Verzini F, Van Herzeele I, Allaire E, Bown M, Cohnert T, et al. European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2019 Clinical Practice Guidelines on the Management of Abdominal Aorto-iliac Artery Aneurysms. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2019; 57: 8–93. doi: 10.1016/j.ejvs.2018.09.020 5. Dalman RL, Mell M. Overview of abdominal aortic aneurysm. UpToDate. Dosegljivo na: https://www.uptodate.com/contents/overview-of-abdominal-aortic-aneurysm (dostopljeno 23. 9. 2020) 6. Burke CR. Clinical manifestations and diagnosis of thoracic aortic aneurysm. UpToDate. Dosegljivo na: https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-thoracic-aortic-aneurysm (dostopljeno 23. 9. 2020) 7. Black JH, Manning WJ. Clinical features and diagnosis of acute aortic dissection. UpToDate. Dosegljivo na: https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-acute-aortic-dissection (dostopljeno 23. 9. 2020) 8. Parkinson F, Ferguson S, Lewis P, Williams IM, Twine CP, South East Wales Vascular Network. Rupture rates of untreated large abdominal aortic aneurysms in patients unfit for elective repair. J Vasc Surg. 2015; 61: 1606–12. 9. Kozak M, Polanec B, Gasparini M, Krevel B, Ključevšek T, Flis V, et al. Smernice za obravnavo bolnikov z anevrizmo trebušne aorte (Guidelines for the management of patients with abdominal aortic aneurysm). Zdrav Vestn. 2015; 84: 583–90. 10. Štalc M, Blinc A, Kozak M, Kuhelj D, Ključevšek T, Štajer D, et al. Priporočila za odkrivanje in zdravljenje bolezni prsne aorte (Recommendations for the diagnosis and treatment of thoracic aorta diseases). Zdrav Vestn. 2016; 85: 612–23. 11. Kozak M, Štalc M, Tratar G, Jeţovnik MK, Šabovič M, Mavri A, et al. Slovenska priporočila za odkrivanje in zdravljenje venske tromboze (Slovenian recommendations for the detection and treatment of venous thrombosis). Zdrav Vestn. 2016; 85: 443–57. 12. Poklukar J, Plešivčnik Novljan M, Mulej M, Hočevar A, Prešeren Štrukelj M, Kozak M. Priporočila za odkrivanje in zdravljenje vazospastičnih motenj - Raynaudovega fenomena (Slovenian recommendations for detection and treatment of vasospastic disorders – Raynaud's phenomenon). Zdrav Vestn. 2017; 86: 553–61. 13. Wigley FM. Raynaud's phenomenon. N Engl J Med 2002; 347: 1001–8. 14. Wigley FM. Clinical manifestation and diagnosis of Raynaud's phenomenon. UpToDate. Dosegljivo na: https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-raynaud-phenomenon (dostopljeno 27. 9. 2020) 216 Oglasi 217 ČE BI IZBIRALI ZASE, ALI BI IZBRALI OBOJE, UČINKOVITOST IN VARNOST? Izberite učinkovitost in varnost z zdravilom ELIQUIS Začnite in nadaljujte z zdravilom ELIQUIS tako za zdravljenje kot za preprečevanje ponovne GVT/PE.1 • Eno peroralno zdravilo s hitrim začetkom delovanja in brez potrebe po začetnih injekcijah NMH.1 • Stalna učinkovitost z ugodnim profilom krvavitev ne glede na opazovani dogodek krvavitev.2,3 Zdravljenje GVT/PE: zdravilo ELIQUIS je superiorno zmanjšalo tveganje za večje krvavitve in bilo enako učinkovito kot enoksaparin/varfarin.2 Preprečevanje ponovne GVT/PE: zdravilo ELIQUIS je pokazalo primerljiv delež večjih krvavitev in superiorno učinkovitost v primerjavi s placebom.3 GVT = globoka venska tromboza, PE = pljučna embolija, NMH = nizkomolekularni heparin. BISTVENI PODATKI IZ POVZETKA GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Eliquis 2,5 mg in 5 mg filmsko obložene tablete Na voljo je učinkovina, ki deluje reverzibilno na zaviralno delovanje apiksabana na faktor Xa. Interakcije z drugimi zdravili, ki vplivajo na hemostazo: Sestava in oblika zdravila: ena filmsko obložena tableta vsebuje 2,5 mg oziroma 5 mg apiksabana. Indikacije: preprečevanje venskih sočasno zdravljenje s katerimkoli drugim antikoagulantom je kontraindicirano. Sočasna uporaba skupaj z zaviralci agregacije trombocitov poveča trombemboličnih dogodkov (VTE) pri odraslih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena – samo 2,5 mg jakost. Preprečevanje možganske tveganje za krvavitve. Po kirurškem posegu sočasna uporaba drugih zaviralcev agregacije trombocitov ni priporočljiva. Bolniki s protetičnimi kapi in sistemske embolije pri odraslih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF) in enim ali več dejavniki tveganja: predhodna možganska kap ali srčnimi zaklopkami: varnosti in učinkovitosti niso raziskovali, uporaba ni priporočljiva. Bolniki z antifosfolipidnim sindromom: Uporaba peroralnih prehodna možganska ishemija (TIA), starost ≥ 75 let, hipertenzija, sladkorna bolezen, simptomatsko srčno popuščanje (razred ≥ II po NYHA). antikoagulantov z neposrednim delovanjem, vključno z apiksabanom, pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje ponovne GVT in PE pri odraslih. Odmerjanje in način ni priporočljiva. Zlasti pri trojno pozitivnih bolnikih je zdravljenje v primerjavi z zdravljenjem z AVK lahko povezano s povečano pogostnostjo uporabe: Preprečevanje VTE: načrtovana kirurška zamenjava kolka ali kolena (VTEp): priporočeni odmerek je 2,5 mg peroralno dvakrat na dan, ponavljajočih se trombotičnih dogodkov. Kirurški posegi in invazivni postopki: z uporabo je treba prenehati najmanj 48 ur pred načrtovano bolnik mora začetni odmerek vzeti od 12 do 24 ur po operaciji, zdravljenje naj traja od 32 do 38 dni (kolk) ali od 10 do 14 dni (koleno). operacijo ali invazivnimi postopki, pri katerih je prisotno zmerno ali veliko tveganje za krvavitve, oziroma 24 ur prej, če je prisotno majhno tveganje. Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z NVAF: priporočeni odmerek je 5 mg peroralno dvakrat na dan. Zmanjšanje Če posega ni mogoče odložiti, je potrebna ustrezna previdnost, ob upoštevanju povečanega tveganja za krvavitve. Po posegu je treba zdravljenje odmerka: 2,5 mg dvakrat na dan pri bolnikih z NVAF in najmanj dvema od naslednjih značilnosti: starost ≥ 80 let, telesna masa ≤ 60 kg ali z apiksabanom čim prej ponovno začeti, pod pogojem, da klinična situacija to dovoljuje in da je bila vzpostavljena zadostna hemostaza. Začasna serumska koncentracija kreatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromolov/l). Zdravljenje je treba nadaljevati dolgo časa. Zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter prekinitev zdravljenja: ob prekinitvi uporabe antikoagulantov zaradi aktivne krvavitve, načrtovane operacije ali invazivnih postopkov, so bolniki preprečevanje ponovne GVT in PE (VTEt): priporočeni odmerek za zdravljenje akutne GVT in zdravljenje PE je 10 mg peroralno dvakrat na dan prvih izpostavljeni povečanemu tveganju za trombozo; prekinitvam zdravljenja se je treba izogibati, če pa je antikoagulantno zdravljenje treba začasno 7 dni, čemur sledi 5 mg peroralno dvakrat na dan (kratkotrajno zdravljenje [najmanj 3 mesece] mora temeljiti na prehodnih dejavnikih tveganja prekiniti, je treba z zdravljenjem čim prej ponovno začeti. Spinalna/epiduralna anestezija ali punkcija: obstaja tveganje za pojav epiduralnega ali (npr. nedavni kirurški poseg, poškodba, imobilizacija). Priporočeni odmerek za preprečevanje ponovne GVT in PE je 2,5 mg peroralno dvakrat na spinalnega hematoma, ki lahko povzroči dolgotrajno ali trajno paralizo. Hemodinamsko nestabilni bolniki s PE ali bolniki, ki potrebujejo trombolizo dan. Če je indicirano preprečevanje ponovne GVT in PE, je treba po koncu 6-mesečnega zdravljenja z apiksabanom 5 mg dvakrat na dan ali drugim ali pljučno embolektomijo: apiksaban ni priporočljiv kot alternativa nefrakcioniranemu heparinu. Bolniki z aktivnim rakom: varnost in učinkovitost antikoagulantom uvesti odmerek 2,5 mg dvakrat na dan. Trajanje zdravljenja se določi individualno po skrbni oceni koristi zdravljenja glede na apiksabana pri zdravljenju GVT, zdravljenju PE in preprečevanju ponovne GVT ter PE pri bolnikih z aktivnim rakom nista bili dokazani. Starejši tveganje za krvavitve. Pozabljeni odmerek: bolnik mora vzeti odmerek takoj, ko se spomni, nato pa nadaljevati z jemanjem zdravila dvakrat na dan, bolniki: večja starost lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri sočasnem jemanju skupaj z acetilsalicilno kislino je potrebna previdnost. Telesna kot pred tem. Zamenjava zdravila: prehod s parenteralnega zdravljenja z antikoagulanti na zdravljenje z Eliquisom (in obratno) je mogoč ob masa: majhna telesna masa (< 60 kg) lahko poveča tveganje za krvavitve. Kirurški poseg pri zlomu kolka: uporaba ni priporočljiva. Laboratorijski naslednjem predvidenem odmerku. Teh zdravil se ne sme jemati sočasno. Prehod z zdravljenja z antagonistom vitamina K (AVK) na Eliquis: z parametri: apiksaban vpliva na vrednosti testov strjevanja krvi. Pomožne snovi: vsebuje laktozo; bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, dajanjem varfarina oz. drugega AVK je treba prenehati in začeti z uporabo Eliquisa, ko je vrednost mednarodno umerjenega razmerja (INR) < 2. odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in Prehod z Eliquisa na zdravljenje z AVK: z dajanjem Eliquisa je treba nadaljevati še najmanj 2 dneva po začetku zdravljenja z AVK; po 2 dneh sočasne druge oblike interakcij: Zaviralci CYP3A4 in P-gp: pri bolnikih, ki se sočasno sistemsko zdravijo z zdravili, ki so močni zaviralci obeh (npr. uporabe je treba določiti vrednost INR pred naslednjim predvidenim odmerkom Eliquisa; s sočasno uporabo je treba nadaljevati, dokler ni vrednost ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ritonavir), uporaba apiksabana ni priporočljiva. Induktorji CYP3A4 in P-gp: pri sočasni uporabi INR ≥ 2. Starejši bolniki: prilagajanje odmerka ni potrebno. NVAF - prilagajanje odmerka ni potrebno, razen če so izpolnjena merila za zmanjšanje močnih induktorjev obeh (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, šentjanževka) odmerka apiksabana ni treba prilagajati, vendar pa odmerka. Okvara ledvic: pri blagi ali zmerni okvari ledvic veljajo naslednja priporočila: pri VTEp, zdravljenju GVT, zdravljenju PE ter preprečevanju je treba apiksaban za VTEp, preprečevanje možganske kapi ter sistemske embolije pri bolnikih z NVAF in preprečevanje ponovne GVT ter PE ponovne GVT in PE (VTEt) prilagajanje odmerka ni potrebno; pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z NVAF in uporabljati previdno. Uporaba apiksabana ni priporočljiva za zdravljenje GVT in PE pri bolnikih, ki prejemajo sočasno sistemsko zdravljenje z serumsko koncentracijo kreatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromolov/l) ter s starostjo ≥ 80 let ali telesno maso ≤ 60 kg morajo bolniki prejemati močnimi induktorji tako CYP3A4 kot P-gp, saj je lahko učinkovitost poslabšana. Antikoagulanti, zaviralci agregacije trombocitov, selektivni zaviralci manjši odmerek, tj. 2,5 mg dvakrat na dan. Pri hudi okvari ledvic (očistek kreatinina 15-29 ml/min) veljajo naslednja priporočila: pri VTEp, privzema serotonina (SSRI)/zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) in NSAID: pri sočasni uporabi z SSRI/SNRI, NSAID, acetilsalicilno zdravljenju GVT, zdravljenju PE in preprečevanju ponovne GVT ter PE (VTEt) je treba apiksaban uporabljati previdno; pri preprečevanju možganske kislino in/ali zaviralci P2Y12 je potrebna previdnost, saj ta zdravila običajno povečajo tveganje za krvavitve. Zaviralci agregacije trombocitov ali kapi in sistemske embolije pri bolnikih z NVAF morajo bolniki prejemati manjši odmerek, tj. 2,5 mg dvakrat na dan; pri bolnikih z očistkom trombolitične učinkovine povečajo tveganje za krvavitve, zato sočasna uporaba teh zdravil z apiksabanom ni priporočljiva. Aktivno oglje: dajanje kreatinina < 15 ml/min ali pri bolnikih na dializi kliničnih izkušenj ni, zato uporaba ni priporočljiva. Okvara jeter: glejte kontraindikacije, spodaj. Pri aktivnega oglja zmanjšuje izpostavljenost apiksabanu. Plodnost, nosečnost in dojenje: iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi hudi okvari jeter uporaba ni priporočljiva. Pri blagi ali zmerni okvari jeter ga je treba uporabljati previdno; odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih apiksabana bolje izogibati. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/neuvedbo zdravljenja z apiksabanom, pri čemer je treba s povečanimi vrednostmi jetrnih encimov ALT/AST > 2-kratne zgornje meje normale ali vrednostmi skupnega bilirubina ≥ 1,5-kratne zgornje meje pretehtati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater. Pri študijah na živalih vpliva na plodnost niso ugotovili. Vpliv na sposobnost normale je treba zdravilo uporabljati previdno, pred začetkom uporabe pa preveriti delovanje jeter. Bolniki, pri katerih se izvaja kardioverzija: vožnje in upravljanja strojev: nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Neželeni učinki: pogosti (≥ 1/100 zdravljenje lahko uvedemo ali nadaljujemo pri bolnikih z NVAF, ki bi lahko potrebovali kardioverzijo. Pri bolnikih, predhodno nezdravljenih z do < 1/10) neželeni učinki so pri VTEp anemija, krvavitve, hematomi, navzea in kontuzije; pri NVAF anemija, očesne krvavitve (vključno s antikoagulanti, je treba pred kardioverzijo razmisliti o izključitvi strdka v levem atriju z uporabo pristopa na podlagi slikovne diagnostike (npr. TEE krvavitvami v očesni veznici), krvavitve, hematomi, hipotenzija (vključno s hipotenzijo med posegi), epistaksa, navzea, krvavitve v prebavilih, ali CT), skladno z uveljavljenimi medicinskimi smernicami. Bolnikom, ki se bodo začeli zdraviti z apiksabanom, je treba za zagotovitev ustrezne krvavitve v rektumu, krvavitve iz dlesni, povečanje vrednosti gama-glutamiltransferaze, hematurija in kontuzije; pri VTEt pa anemija, antikoagulacije pred kardioverzijo dajati 5 mg dvakrat na dan vsaj 2,5 dneva (5 enkratnih odmerkov). Če bolnik izpolnjuje merila za zmanjšanje trombocitopenija, krvavitve, hematomi, epistaksa, navzea, krvavitve v prebavilih, krvavitve v ustih, krvavitve v rektumu, krvavitve iz dlesni, odmerka, je treba režim odmerjanja zmanjšati na 2,5 mg apiksabana, ki ga dajemo dvakrat na dan vsaj 2,5 dneva (5 enkratnih odmerkov). Če je povečanje vrednosti gama-glutamiltransferaze in alanin-aminotransferaze, kožni izpuščaj, hematurija, nenormalne vaginalne krvavitve, kardioverzija potrebna, preden je mogoče dati 5 odmerkov apiksabana, je treba uporabiti 10 mg polnilni odmerek, čemur sledi 5 mg dvakrat na urogenitalne krvavitve in kontuzije. Uporaba apiksabana je lahko povezana z večjim tveganjem za pojav prikrite ali manifestne krvavitve iz dan (5 mg polnilni odmerek, čemur sledi 2,5 mg na dan pri bolnikih z izpolnjenimi merili za zmanjšanje odmerka). Polnilni odmerek je treba dati kateregakoli tkiva ali organa. Posledično se lahko razvije posthemoragična anemija. Način in režim izdaje: Rp - Predpisovanje in izdaja zdravila je vsaj 2 uri pred kardioverzijo. Pri vseh bolnikih, pri katerih se izvaja kardioverzija, je treba pred kardioverzijo potrditi, da je bolnik jemal apiksaban, le na recept. Imetnik dovoljenja za promet: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, kot so mu ga predpisali. Bolniki z NVAF in akutnim koronarnim sindromom in/ali perkutanim koronarnim posegom: izkušnje z zdravljenjem so Irska. Datum zadnje revizije besedila: 11.01.2021. omejene. Pediatrična populacija: varnost in učinkovitost nista bili dokazani, podatkov ni na voljo. Način uporabe: bolnik naj tableto pogoltne skupaj z vodo, s hrano ali brez nje. Bolnikom, ki niso zmožni pogoltniti celih tablet, lahko tablete zdrobimo – za podrobnosti glede jemanja glejte PGZZ. Pred predpisovanjem se seznanite s celotnim povzetkom glavnih značilnosti zdravila. Kontraindikacije: preobčutljivost na apiksaban ali katerokoli pomožno snov. Aktivna, klinično pomembna krvavitev. Bolezen jeter, povezana z motnjami strjevanja krvi in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve. Lezija ali bolezensko stanje, če le-ta predstavlja pomemben dejavnik Literatura: tveganja za večje krvavitve (npr. razjeda v prebavilih, maligne neoplazme itd.). Sočasno zdravljenje s katerimkoli drugim antikoagulantom (razen 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Eliquis, 11. 1. 2021. v posebnih primerih, ko gre za menjavo antikoagulantnega zdravljenja, kadar se nefrakcionirani heparin daje v odmerkih, ki so potrebni za 2. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. The New England Journal of Medicine. vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra, ali kadar se nefrakcionirani heparin daje med katetrsko ablacijo za atrijsko 2013; 369: 799-808. fibrilacijo). Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Tveganje za krvavitve: bolnika je treba skrbno spremljati glede pojava znakov krvavitve; 3. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Apixaban for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. The New England Journal of Medicine. posebna previdnost je potrebna pri stanjih, ki jih spremlja večje tveganje za krvavitve. V primeru pojava hude krvavitve je treba zdravljenje prekiniti. 2013; 368: 699-708. Pfizer Luxembourg SARL, GRAND DUCHY OF LUXEMBOURG, 51, Avenue J.F. Kennedy, L – 1855, PP-ELI-EEP-0388 Datum priprave: marec 2021 Pfizer, podružnica Ljubljana, Letališka cesta 29a, 1000 Ljubljana “Samo za strokovno javnost” Za nemoten pretok krvi. ZDRAVLJENJE AKUTNE GLOBOKE VENSKE TROMBOZE IN PLJUČNE EMBOLIJE NESTABILNA BOLEZEN KORONARNIH ARTERIJ (NESTABILNA ANGINA PEKTORIS IN MIOKARDNI INFARKT BREZ ZOBCA Q V EKG-JU) PODALJŠANO ZDRAVLJENJE SIMPTOMATSKE VENSKE TROMBEMBOLIJE (PROKSIMALNA GLOBOKA VENSKA TROMBOZA IN/ALI PLJUČNA EMBOLIJA) IN DOLGOTRAJNO PREPREČEVANJE NJENE PONOVITVE PRI BOLNIKIH Z RAKOM PREPREČEVANJE KOAGULACIJE V ZUNAJTELESNEM SISTEMU V ČASU HEMODIALIZE IN HEMOFILTRACIJE PRI BOLNIKIH Z AKUTNO ODPOVEDJO LEDVIC ALI KRONIČNO LEDVIČNO INSUFICIENCO PREPREČEVANJE VENSKIH TROMBEMBOLIJ OB KIRURŠKIH POSEGIH IN DALJŠA PROTITROMBOTIČNA ZAŠČITA V PRIMERU ORTOPEDSKEGA KIRURŠKEGA POSEGA ZA VSTAVITEV ENDOPROTEZE KOLKA TROMBOPROFILAKSA PRI BOLNIKIH Z OMEJENO MOBILNOSTJO ZARADI AKUTNIH BOLEZENSKIH STANJ BISTVENI PODATKI IZ POVZETKA GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA FRAGMIN 2.500 i.e./0,2 ml, 5.000 i.e./0,2 ml, 7.500 i.e./0,3 ml, 10.000 i.e./ml, 10.000 i.e./0,4 ml, 12.500 i.e./0,5 ml, 15.000 i.e./0,6 ml, 18.000 i.e./0,72 ml raztopina za injiciranje Sestava in oblika zdravila: Natrijev dalteparinat, raztopina za injiciranje, napolnjene injekcijske brizge po 2.500 i.e./0,2 ml, 5.000 i.e./0,2 ml, 7.500 i.e./0,3 ml, 10.000 i.e./0,4 ml, 12.500 i.e./0,5 ml, 15.000 i.e./0,6 ml, 18.000 i.e./0,72 ml, ter ampula po 10.000 i.e./ml natrijevega dalteparinata. Jakost zdravila je podana v mednarodnih enotah anti-Xa (i.e.). Indikacije: Zdravljenje akutne globoke venske tromboze in pljučne embolije, nestabilna bolezen koronarnih arterij (nestabilna angina pektoris in miokardni infarkt brez zobca Q v EKG-ju), podaljšano zdravljenje simptomatske venske trombembolije [VTE] in dolgotrajno preprečevanje njene ponovitve pri bolnikih z rakom, preprečevanje koagulacije v zunajtelesnem sistemu v času hemodialize in hemofi ltracije pri bolnikih z akutno odpovedjo ledvic ali kronično ledvično insufi cienco, preprečevanje venskih trombembolij ob kirurških posegih in daljša protitrombotična zaščita v primeru ortopedskega kirurškega posega za vstavitev endoproteze kolka, tromboprofi laksa pri bolnikih z omejeno mobilnostjo zaradi akutnih bolezenskih stanj. Odmerjanje in način uporabe: Hemodializa in hemofiltracija (glede na obstoj povečanega tveganja za krvavitev): ena i.v. bolusna injekcija s 5.000 i.e. ali i.v. bolusna injekcija 30-40 i.e./kg, potem pa i.v. infuzija 10-15 i.e./kg telesne mase/uro; ali i.v. bolusna injekcija 5-10 i.e./kg telesne mase, potem pa i.v. infuzija 4-5 i.e./kg telesne mase/uro. Preprečevanje VTE ob kirurških posegih (glede na velikost tveganja): na dan posega, 1-2 uri pred operacijo, 2.500 i.e. s.c., potem pa 2.500 i.e. s.c. vsako jutro, ali 5.000 i.e. s.c. na večer pred posegom in 5.000 i.e. s.c. vsak naslednji večer, dokler bolnik ni popolnoma pokreten, običajno 5-7 dni ali dlje. Lahko damo tudi 2.500 i.e. s.c. 1-2 uri pred posegom in 2.500 i.e. 8-12 ur kasneje. Potem vsako jutro damo 5.000 i.e. Načrtovane operacije kolka: 5.000 i.e. s.c. na večer pred posegom in 5.000 i.e. s.c. 4-8 ur po posegu. Lahko tudi 2.500 i.e. AVNOST” s.c. 1-2 uri pred posegom in 2.500 i.e. 4-8 ur kasneje. Možen je tudi pooperativni začetek: 2.500 i.e. s.c. 4-8 ur po posegu. V pooperacijskem obdobju 5.000 i.e. na dan, dokler bolnik ni popolnoma pokreten, najbolje najmanj 5 tednov po operaciji. Pri uporabi epiduralne ali spinalne/subarahnoidne anestezije se ga ne sme dati 1-2 uri pred operacijo, ampak mora v teh primerih med zadnjim odmerkom Fragmina in med aplikacijo anestezije miniti 12 ur. Prav tako mora miniti 12 ur med zadnjim odmerkom Fragmina in odstranitvijo epiduralnega katetra. Zdravljenje akutne venske tromboze OVNO J in pljučne embolije: 200 i.e./kg telesne mase s.c., enkrat na dan (enkratni dnevni odmerek ne sme presegati 18.000 i.e.) ali 100 i.e./kg telesne mase s.c., dvakrat na dan. Nestabilna bolezen koronarnih arterij: 120 i.e./kg telesne mase s.c., dvakrat na dan. Največji odmerek je 10.000 i.e. vsakih 12 ur. Zdravljenje naj traja najmanj 6 dni. Lahko se nadaljuje s stalnim odmerkom 5.000 i.e. dvakrat na dan ali 7.500 i.e. dvakrat na dan. Celotno zdravljenje naj ne bi bilo daljše od 45 dni. Tromboprofilaksa pri bolnikih z omejeno mobilnostjo: 5.000 i.e. subkutano enkrat na dan, na splošno 12-14 dni, pri bolnikih z dolgotrajno omejeno mobilnostjo pa tudi dlje. Zdravljenje simptomatske VTE in preprečevanje njene ponovitve pri bolnikih z rakom: 1. mesec apliciramo 200 i.e./kg telesne mase s.c. enkrat na dan. Celotni dnevni odmerek ne sme preseči 18.000 i.e. na dan. Od 2. do 6. meseca apliciramo približno 150 i.e./kg telesne mase s.c. enkrat na dan. Uporabo Fragmina za to indikacijo so preverjali le za zdravljenje v trajanju 6 mesecev. Prilagoditev odmerka: S kemoterapijo povzročena trombocitopenija: št. trombocitov: < 50.000/μl = uporabo prekiniti; 50.000-100.000/μl = zmanjšati odmerek; ≥ 100.000/μl = znova uvesti polni odmerek. V primeru pomembne ledvične odpovedi je treba odmerek prilagoditi. Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost natrijevega dalteparinata pri otrocih “SAMO ZA STROK nista bili dokazani. Razmisliti je treba o merjenju največjih koncentracij anti-Xa približno 4 ure po odmerku; skrbno spremljanje ravni anti-Xa je potrebno pri novorojenčkih. Po uvedbi zdravljenja je treba bolnike skrbno spremljati glede zapletov v zvezi s krvavitvami. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino, druge nizkomolekularne heparine in/ali heparin ali katerokoli pomožno snov, akutna gastroduodenalna razjeda, možganska krvavitev, druge aktivne krvavitve, hude motnje strjevanja krvi, akutni ali subakutni septični endokarditis, poškodbe in operacije CŽS, oči in ušes; epiduralna anestezija ali spinalna punkcija sta kontraindicirani, če se dalteparin sočasno daje v velikih odmerkih. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Previdnost je potrebna pri trombocitopeniji in ec 2021 motnjah trombocitov (priporočeno je določanje števila trombocitov pred in med zdravljenjem; posebna previdnost je potrebna pri hitro nastajajoči trombocitopeniji in pri hudi trombocitopeniji < 100.000/μl), hudi jetrni ali ledvični okvari, nenadzorovani hipertenziji, hipertenzivni ali diabetični retinopatiji; ter zdravljenju z velikimi odmerki dalteparina pri na novo operiranih bolnikih in pri drugih stanjih s sumom na povečano tveganje za krvavitev. Povečano tveganje za nastanek epiduralnih ali spinalnih hematomov v primeru nevroaksialne anestezije (epiduralne/spinalne anestezije) ali spinalne e: mar punkcije; če je antikoagulacijsko zdravljenje uporabljeno sočasno z epiduralno/spinalno anestezijo, je treba redno spremljati pojav simptomov, ki kažejo na nevrološke okvare. Profi laktični odmerki av Fragmina ne zadostujejo za preprečevanje tromboze na srčnih zaklopkah pri bolnikih s protetičnimi srčnimi zaklopkami; uporaba za ta namen ni priporočljiva. O spremljanju antikoagulacijskega učinka dalteparina je treba razmisliti pri posebnih populacijah (pediatrični bolniki, ledvična odpoved – še posebej bolniki na akutni hemodializi, zelo suhi ali bolezensko debeli bolniki, nosečnice ali bolniki s povečanim tveganjem za krvavitve ali retrombozo). Lahko povzroči hiperkaliemijo. Le zmerno podaljša aktivirani protrombinski čas. Ne sme se dajati intramuskularno; zaradi tveganja nastanka hematoma se je treba izogibati intramuskularni aplikaciji tudi drugih zdravil, če 24-urni odmerek dalteparina presega 5.000 i.e. Pri sočasnem trombolitičnem zdravljenju zaradi miokardnega infarkta ni treba prekiniti zdravljenja z dalteparinom, vendar pa je lahko povečana nevarnost za pojav krvavitev. Klinične izkušnje z zdravljenjem otrok so omejene. Starejši bolniki (še zlasti bolniki, stari 80 let in več) so lahko v okviru terapevtskih odmerkov izpostavljeni povečanemu tveganju za zaplete s krvavitvami, priporočeno je skrbno klinično spremljanje. Hude alergijske reakcije pri posameznikih s preobčutljivostjo na lateks (naravna guma). Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Antitrombotiki, NSAID, antagonisti receptorjev GP IIb/IIIa, antagonisti vitamina K, trombolitiki, dekstran, veliki odmerki acetilsalicilne kisline, i.v. nitroglicerin, veliki odmerki penicilina, sulfi npirazon, probenecid, etakrinska kislina, citostatiki, kinin, antihistaminiki, digitalis, tetraciklini, tobačni dim in askorbinska kislina. Plodnost, nosečnost in dojenje: Obsežna količina podatkov pri nosečnicah ne kaže malformacij ali feto-/neonatalne toksičnosti. Lahko se uporablja med nosečnostjo, če je to klinično potrebno. Majhne količine natrijevega dalteparinata prehajajo v materino mleko; antikoagulacijski učinek pri dojenčkih je malo verjeten. Tveganja za dojenčke ni mogoče izključiti. Treba se je odločiti, ali nadaljevati/prekiniti dojenje ali nadaljevati/prekiniti zdravljenje s Fragminom. Glede na trenutne klinične podatke ni dokazov, da bi natrijev dalteparinat vplival na plodnost. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji: Nima vpliva. Neželeni učinki: Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): blaga trombocitopenija (tip I), ki je med zdravljenjem običajno reverzibilna; krvavitve, PP-FRA-EEP-0115 Datum pripr prehodno povečanje vrednosti transaminaz, podkožni hematom na mestu injiciranja in bolečina na mestu injiciranja. Pediatrična populacija: Pričakuje se, da so pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri otrocih enake kot pri odraslih. Varnost dolgotrajne uporabe dalteparina ni bila dokazana. Način in režim izdajanja: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Izjemoma se lahko uporablja pri nadaljevanju zdravljenja na domu ob odpustu iz bolnišnice in nadaljnjem zdravljenju. Imetnik dovoljenja za promet: Pfi zer Luxembourg SARL, 51, Avenue J. F. Kennedy, L-1855 Luxembourg, Luksemburg. Datum zadnje revizije besedila: 02.10.2020 Pred predpisovanjem se seznanite s celotnim povzetkom glavnih značilnosti zdravila. Literatura: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Fragmin, 2. 10. 2020. Pfi zer Luxembourg SARL, Grand Duchy of Luxembourg, 51, Avenue J. F. Kennedy, L-1855 PFIZER, Podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana, Letališka cesta 29a, 1000 Ljubljana, SLOVENIJA kandesartan Živi polno življenje. Brez omejitev. Candea 4 mg tablete, Candea 8 mg tablete, Candea 16 mg tablete, Candea 32 mg tablete SESTAVA: Candea 4 mg tablete: Ena tableta vsebuje 4 mg cileksetilkandesartanata. Pomožne snovi z znanim učinkom: POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Zmanjšano delovanje ledvic: Kadar se zdravilo Candea uporablja pri Ena tableta vsebuje 70,24 mg laktoze (v obliki monohidrata) in do 0,003 mg (0,0001 mmol) natrija. Candea 8 mg tablete: hipertenzivnih bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic, je priporočljivo redno preverjanje koncentracije kalija in kreatinina Ena tableta vsebuje 8 mg cileksetilkandesartanata. Pomožne snovi z znanim učinkom: Ena tableta vsebuje 66,09 mg v serumu. Ocena stanja bolnikov s srčnim popuščanjem, posebno pri starejših bolnikih (75 let ali več) in pri bolnikih z laktoze (v obliki monohidrata) in do 0,003 mg (0,0001 mmol) natrija. Candea 16 mg tablete: Ena tableta vsebuje 16 mg zmanjšanim delovanjem ledvic, mora vključevati tudi redno kontrolo delovanja ledvic. Sočasno zdravljenje z zaviralci ACE cileksetilkandesartanata. Pomožne snovi z znanim učinkom: Ena tableta vsebuje 132,18 mg laktoze (v obliki monohidrata) pri srčnem popuščanju: Tveganje za neželene učinke, zlasti za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic in 0,006 mg (0,0003 mmol) natrija. Candea 32 mg tablete: Ena tableta vsebuje 32 mg cileksetilkandesartanata. Pomožne (vključno z akutno odpovedjo ledvic), se lahko poveča, če je zdravilo Candea uporabljeno v kombinaciji z zaviralcem ACE. snovi z znanim učinkom: Ena tableta vsebuje 264,35 mg laktoze (v obliki monohidrata) ) in 0,012 mg (0,0005 mmol) natrija. Trojna kombinacija zaviralca ACE, antagonista mineralokortikoidnih receptorjev in kandesartana ni priporočljiva. Uporaba te Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1 SmPC. kombinacije mora potekati pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in TERAPEVTSKE INDIKACIJE: Zdravilo Candea je indicirano za: zdravljenje esencialne hipertenzije pri odraslih; zdravljenje krvnega tlaka. Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov angiotenzina II ne sme uporabljati hipertenzije pri otrocih in mladostnikih starih od 6 do < 18 let; zdravljenje odraslih bolnikov s srčnim popuščanjem in okvarjeno sočasno. Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS): Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zavi-sistolično funkcijo levega prekata (iztisni delež levega prekata ≤ 40 %), ki ne prenesejo zaviralcev angiotenzin-konvertaze ralcev ACE, antagonistov angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje (ACE), ali kot dodatek zdravljenju z zaviralcem ACE pri bolnikih, ki imajo, kljub optimalnemu zdravljenju, simptomatsko srč- ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov no popuščanje, če ne prenesejo antagonistov mineralokortikoidnih receptorjev (glejte poglavja 4.2, 4.4, 4.5 in 5.1 SmPC). angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva. Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Odmerjanje pri hipertenziji: Priporočeni začetni odmerek in običajni vzdrževalni specialista. Hemodializa: Med dializo je krvni tlak lahko še posebno občutljiv za blokado receptorjev AT1. Pri bolnikih na odmerek zdravila Candea je 8 mg enkrat na dan. Večina antihipertenzivnega učinka je doseženega v štirih tednih po začetku hemodializi je zato treba odmerke zdravila Candea previdno prilagajati, ob natančnem spremljanju krvnega tlaka. Stenoza zdravljenja. V primeru, da krvni tlak po štirih tednih zdravljenja s tem odmerkom ni ustrezno urejen, se lahko odmerek poveča ledvične arterije: Pri bolnikih z obojestransko stenozo ledvične arterije ali stenozo arterije edine ledvice lahko zdravila, ki na 16 mg enkrat na dan oziroma na največ 32 mg enkrat na dan. Zdravljenje je treba prilagajati glede na doseženo znižanje vplivajo na renin-angiotenzin-aldosteronski sistem, povzročijo povečanje koncentracije sečnine v krvi in kreatinina v serumu. krvnega tlaka. Zdravilo Candea se lahko uporablja skupaj z drugimi antihipertenzivnimi zdravili (glejte poglavja 4.3, 4.4, 4.5 Hipotenzija: Pri zdravljenju bolnikov s srčnim popuščanjem lahko pride do pojava hipotenzije. Do hipotenzije lahko pride tudi in 5.1 SmPC). Dokazano je, da ima dodajanje hidroklorotiazida aditiven antihipertenzivni učinek z različnimi odmerki zdravila pri hipertenzivnih bolnikih s hipovolemijo. Na začetku zdravljenja je potrebna previdnost, potrebno pa je tudi poskusiti odpraviti Candea. Starejši: Pri starejših bolnikih prilagajanje začetnega odmerka ni potrebno. Bolniki s hipovolemijo: Pri bolnikih s hipovolemijo. Anestezija in kirurški poseg: Pri bolnikih, ki se zdravijo z antagonisti angiotenzina II, lahko med anestezijo in tveganjem za pojav hipotenzije, kot so bolniki z verjetnostjo za hipovolemijo, se lahko uporabi začetni odmerek 4 mg (glejte kirurškim posegom pride do hipotenzije. Stenoza aortne in mitralne zaklopke (obstruktivna hipertrofična kardiomiopatija): poglavje 4.4 SmPC). Zmanjšano delovanje ledvic: Začetni odmerek pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic, vključno Kot pri drugih vazodilatatorjih je potrebna posebna previdnost. Primarni hiperaldosteronizem: Uporaba pri tej skupini bolnikov z bolniki na hemodializi, je 4 mg. Odmerek je treba prilagoditi glede na odziv. Izkušnje z uporabo zdravila pri bolnikih z zelo ni priporočljiva. Hiperkaliemija: Sočasna uporaba skupaj z diuretiki, ki varčujejo s kalijem, dodatki kalija, nadomestki soli, ki hudo ali končno odpovedjo delovanja ledvic (Cl < 15 ml/min), so omejene. (glejte poglavje 4.4 SmPC). Zmanjšano vsebujejo kalij, ali z drugimi zdravili, ki lahko povečajo koncentracijo kalija (npr. heparin, trimetoprim/sulfametoksazol), lahko kreatinina delovanje jeter: Pri bolnikih z blago do zmerno zmanjšanim delovanjem jeter je priporočeni začetni odmerek 4 mg enkrat na povzroči povečanje koncentracije kalija v serumu pri bolnikih s hipertenzijo. Pri bolnikih s srčnim popuščanjem lahko pride do dan. Odmerek je mogoče prilagoditi glede na odziv. Zdravilo Candea je kontraindicirano pri bolnikih s hudo okvaro jeter in/ali hiperkaliemije. Priporočljivo je redno spremljanje koncentracije kalija v serumu. Splošno: Pri bolnikih, pri katerih sta vaskularni holestazo (glejte poglavji 4.3 in 5.2 SmPC). Temnopolti bolniki: Antihipertenzivni učinek cileksetilkandesartanata je manjši tonus in delovanje ledvic odvisna predvsem od aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (npr. bolniki s hudim pri temnopoltih bolnikih kot pri bolnikih drugih ras. Zato je pri temnopoltih bolnikih pogosteje potrebno povečevanje odmerka kongestivnim srčnim popuščanjem ali osnovnim obolenjem ledvic, vključno s stenozo ledvične arterije), lahko zdravljenje z zdravila Candea in sočasna uporaba drugih zdravil kot pri bolnikih drugih ras (glejte poglavje 5.1 SmPC). Pediatrična drugimi zdravili, ki prav tako vplivajo na ta sistem, povzroči akutno hipotenzijo, azotemijo, oligurijo ali, v redkih primerih, akutno populacija: Otroci in mladostniki, stari od 6 do manj kot 18 let: Priporočeni začetni odmerek je 4 mg enkrat dnevno. ledvično odpoved. Možnost pojava podobnih učinkov tudi pri AIIRA ni izključena. Nosečnost: Ko je nosečnost ugotovljena, je Za bolnike s telesno maso < 50 kg: Pri bolnikih, pri katerih krvni tlak ni zadostno uravnan, se odmerek lahko poveča na treba z zdravljenjem z AIIRA takoj prenehati in, če je primerno, začeti z zdravljenjem z drugimi primernimi zdravili. Uporaba največji odmerek 8 mg enkrat dnevno. Za bolnike s telesno maso ≥ 50 kg: Pri bolnikih, pri katerih krvni tlak ni zadostno pri pediatričnih bolnikih, vključno z bolniki z okvaro ledvic: Kandesartan ni bil preučevan pri otrocih s hitrostjo glomerulne uravnan, se odmerek lahko poveča na 8 mg enkrat dnevno in potem na 16 mg enkrat na dan, če je to potrebno (glejte filtracije manj kot 30 ml/min/1,73 m2 (glejte poglavje 4.2 SmPC). Posebna opozorila za pomožne snovi: To zdravilo vsebuje poglavje 5.1 SmPC). Odmerki večji od 32 mg pri pediatrični skupini bolnikov niso bili preučevani. Večji del antihipertenzivnega laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze, ne smejo učinka je dosežen v 4-ih tednih. Pri otrocih z verjetnostjo za hipovolemijo (npr. bolniki, ki se zdravijo z diuretiki, še posebej jemati tega zdravila. To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«. tisti, ki imajo okvarjeno delovanje ledvic), je treba zdravljenje z zdravilom Candea pričeti pod skrbnim zdravniškim nadzorom MEDSEBOJNO DELOVANJE Z DRUGIMI ZDRAVILI IN DRUGE OBLIKE INTERAKCIJ: Spojine, ki so jih preučevali v kli-z uporabo odmerka, ki je manjši kot splošni začetni odmerek (glejte poglavje 4.4 SmPC). Kandesartan ni bil preučevan pri ničnih farmakokinetičnih študijah vključujejo hidroklorotiazid, varfarin, digoksin, peroralne kontraceptive (npr. etinilestradiol/ otrocih s hitrostjo glomerulne filtracije manj kot 30 ml/min/1,73 m2 (glejte poglavje 4.4 SmPC). Temnopolta pediatrična levonorgestrel), glibenklamid, nifedipin in enalapril. Do zdaj niso ugotovili nobenih klinično pomembnih farmakokinetičnih populacija: Antihipertenzivni učinek kandesartana je manj izražen pri temnopoltih bolnikih, kot pri bolnikih drugih ras (glejte interakcij s temi zdravili. Sočasna uporaba diuretikov, ki varčujejo s kalijem, dodatkov kalija, nadomestkov soli, ki vsebujejo poglavje 5.1 SmPC). Otroci starosti manj kot 1 leto do manj kot 6 let: Varnost in učinkovitost pri otrocih starih od 1 do < 6 let kalij, ali drugih zdravil (npr. heparina) lahko poveča koncentracijo kalija. Potreben je ustrezen nadzor koncentracije kalija v ni bila ocenjena. Trenutno razpoložljivi podatki o tem so navedeni v poglavju 5.1 SmPC, vendar priporočila glede odmerjanja serumu. Dvojna blokada sistema RAAS z AIIRAs, zaviralci ACE ali aliskirenom je povezana z večjo pogostnostjo neželenih ni mogoče dati. Zdravilo Candea je kontraindicirano pri otrocih starih manj kot 1 leto (glejte poglavje 4.3 SmPC). Odmerjanje učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba pri srčnem popuščanju: Običajen priporočeni začetni odmerek zdravila Candea je 4 mg enkrat na dan. Povečevanje enega samega zdravila, ki deluje na RAAS. Sočasna uporaba kandesartana z litijem ni priporočena. Kadar se AIIRAs jemljejo odmerka do ciljnega odmerka 32 mg enkrat na dan (največji dovoljeni odmerek) ali do največjega odmerka, ki ga bolniki še sočasno z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) (npr. selektivnimi zaviralci COX-2, acetilsalicilno kislino (> 3 g/dan) in dobro prenašajo naj poteka tako, da se odmerek podvoji v časovnih presledkih, ki znašajo vsaj dva tedna (glejte poglavje 4.4 neselektivnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili), lahko pride do zmanjšanja antihipertenzivnega učinka. Sočasno jemanje SmPC). Ocena stanja bolnikov s srčnim popuščanjem mora vedno zajemati oceno ledvične funkcije, vključno s spremljanjem AIIRA in nesteroidnih protivnetnih zdravil ima lahko za posledico povečano tveganje za poslabšanje delovanja ledvic, vključno vrednosti kreatinina in kalija v serumu. Zdravilo Candea se lahko uporablja skupaj z drugimi zdravili za srčno popuščanje, z možno akutno odpovedjo delovanja ledvic in povečanjem koncentracije kalija v serumu, še posebno pri ledvičnih bolnikih. vključno z zaviralci ACE, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, diuretiki in digitalisom ali kombinacijo teh zdravil. Zdravilo Previdnost je potrebna, še posebno pri starejših bolnikih. Candea se lahko uporablja hkrati z zaviralcem ACE pri bolnikih, ki imajo simptomatsko srčno popuščanje kljub optimalnemu NEŽELENI UČINKI: Pogosti: okužbe dihal, omotičnost/vrtoglavica, glavobol. Vrsta in izraženost neželenih učinkov so pri standardnemu zdravljenju srčnega popuščanja, če ne prenesejo antagonistov mineralokortikoidnih receptorjev. Kombinacija otrocih podobni tistim pri odraslih, pogostnost vseh neželenih učinkov pri otrocih in mladostnikih pa je večja. Zelo pogosti: zaviralca ACE, diuretika, ki varčuje s kalijem in zdravila Candea ni priporočljiva in pride v poštev le po natančni oceni možnih glavobol, omotica in okužbe zgornjih dihal, kašelj, orofaringealna bolečina. Pogosti: izpuščaj, sinusna aritmija, nazofaringitis, koristi in tveganj (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.1 SmPC). Posebne skupine bolnikov: Pri starejših bolnikih ali bolnikih s pireksija. Drugi manj pogosti neželeni učinki so navedeni v SmPC. hipovolemijo, ledvično okvaro ali blago do zmerno jetrno okvaro prilagoditev odmerka na začetku zdravljenja ni potrebna. NAČIN IN REŽIM IZDAJE ZDRAVILA: Rp - Predpisovanje in izdaja zdravila je le Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost zdravila Candea pri zdravljenju srčnega popuščanja pri otrocih od rojstva na recept. do 18. leta starosti nista bili ugotovljeni. Podatki v zvezi s tem niso na voljo. Način uporabe: Peroralna uporaba. Zdravilo OPREMA: Candea 4 mg, 8 mg, 16 mg in 32 mg: škatla z 28 tabletami. Candea je treba jemati enkrat na dan s hrano ali brez nje. Hrana ne vpliva na biološko uporabnost kandesartanata. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM: Lek farmacevtska druž- KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost za cileksetilkandesartanat ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 ba d.d., Verovškova 57, 1526 Ljubljana, Slovenija. SmPC; drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6 SmPC); huda jetrna okvara in/ali holestaza; sočasna DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA: 11. 7. 2018. uporaba zdravila Candea in zdravil, ki vsebujejo aliskiren je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije < 60 ml/min/1.73 m Pred predpisovanjem ali izdajanjem zdravila Candea, prosimo, preberite 2) (glejte poglavji 4.5 in 5.1 SmPC); otroci stari manj kot 1 leto (glejte poglavje 5.3 SmPC). celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC), ki je na voljo na www.lek.si/vademekum ali na povezavi: Samo za strokovno javnost I SI2103252477 I Informacija pripravljena: marec 2021 I www.lek.si I Lek farmacevtska družba d. d., Verovškova 57, 1526 Ljubljana, Slovenija www.lek.si/zdravila 10 mg/10 mg 20 mg/10 mg filmsko obložene tablete rosuvastatin in ezetimib 40 mg/10 mg Obvladajte holesterol Kombinirana tableta rosuvastatina in ezetimiba za še učinkovitejše doseganje ciljnih vrednosti holesterola LDL. Sestava Ena filmsko obložena tableta vsebuje 10 mg, 20 mg ali 40 mg rosuvastatina in 10 mg ezetimiba. Terapevtske indikacije Primarna hiperholesterolemija/homozigotna družinska hiperholesterolemija Zdravilo je indicirano kot nadomestno zdravljenje, kot dodatek ob dieti in drugih oblikah nefarmakološkega zdravljenja, pri odraslih bolnikih s primarno hiperholesterolemijo (heterozigotno družinsko ali nedružinsko) ali homozigotno družinsko hiperholesterolemijo, katerih stanje je ustrezno nadzorovano s sočasnim jemanjem dveh zdravil s posameznima učinkovinama v enakih odmerkih, kot ju vsebuje zdravilo s fiksno kombinacijo odmerkov rosuvastatina in ezetimiba. Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov Zdravilo je indicirano kot nadomestno zdravljenje pri odraslih bolnikih, katerih stanje je ustrezno nadzorovano s sočasnim jemanjem rosuvastatina in ezetimiba v enakih odmerkih, kot ju vsebuje zdravilo s fiksno kombinacijo odmerkov, vendar v obliki ločenih zdravil, za zmanjšanje tveganja za srčno-žilne dogodke pri bolnikih s koronarno boleznijo srca (Coronary Heart Disease, CHD) in anamnezo akutnega koronarnega sindroma (Acute Coronary Syndrome, ACS). Odmerjanje in način uporabe Odmerjanje Priporočeni odmerek je ena tableta na dan. Odmerek mora ustrezati odmerkoma posameznih učinkovin te kombinacije v času prehoda. Priporočeni začetni odmerek rosuvastatina pri bolnikih, starejših od 70 let, je 5 mg*. Bolnikom z blago ledvično ali jetrno okvaro odmerka ni treba prilagoditi. Priporočeni začetni odmerek rosuvastatina pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro je 5 mg. Zdravljenje z zdravilom Sorvitimb ni priporočljivo pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro. Način uporabe Bolniki lahko zdravilo jemljejo ob kateri koli uri, s hrano ali brez nje. Pri sočasnem jemanju z adsorbenti žolčnih kislin je treba zdravilo Sorvitimb vzeti vsaj 2 uri pred jemanjem ali najmanj 4 ure po jemanju teh zdravil. Kontraindikacije Preobčutljivost za učinkovini ali katero koli pomožno snov v zdravilu. Aktivna jetrna bolezen, tudi pri nepojasnjenih vztrajnih povečanih vrednostih transaminaz v serumu in pri vsakem povečanju vrednosti transaminaz v serumu nad trikratno zgornjo mejo normalnih vrednosti. Huda ledvična okvara. Miopatija. Zdravljenje s ciklosporinom. Nosečnost in dojenje. Ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo zanesljive kontracepcije. Zdravljenje z odmerkom 40 mg/10 mg je kontraindicirano pri bolnikih s predisponirajočimi dejavniki za miopatijo oz. rabdomiolizo (zmerna ledvična okvara, hipotiroidizem, dedna mišična obolenja v družinski anamnezi, toksični učinki na mišice pri uporabi drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA ali fibratov v anamnezi, zloraba alkohola, stanja, pri katerih se lahko poveča koncentracija zdravila v plazmi, bolniki azijskega rodu, sočasno jemanje fibratov). Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Pri bolnikih, ki se zdravijo z velikimi odmerki rosuvastatina, se lahko pojavi proteinurija. O učinkih na skeletne mišice so poročali pri bolnikih, ki so se zdravili z različnimi odmerki rosuvastatina. Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih s predisponirajočimi dejavniki za miopatijo oz. rabdomiolizo. Če na osnovi mišičnih simptomov obstaja sum, da gre za miopatijo, ali če se miopatija potrdi z vrednostjo kreatin fosfokinaze nad desetkratno zgornjo mejo normalnih vrednosti, je treba zdravljenje takoj ukiniti. Zelo redko so poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji med zdravljenjem ali po zdravljenju s statini. Sorvitimb je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki pijejo velike količine alkohola ali imajo v anamnezi jetrno bolezen. Nekateri dokazi kažejo, da statini kot skupina zdravil povečajo koncentracijo glukoze v krvi in pri nekaterih bolnikih z velikim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni v prihodnosti povzročijo tako stopnjo hiperglikemije, da je pri njih potrebno enako formalno zdravljenje kot pri sladkorni bolezni. Zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze in galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Kombinacije, ki so kontraindicirane Pri sočasnem jemanju rosuvastatina in ciklosporina je bila vrednost AUC rosuvastatina povprečno sedemkrat večja kot pri zdravih prostovoljcih. Kombinacije, ki niso priporočljive Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati in odmerki niacina, ki znižajo raven lipidov (v odmerkih po 1 g na dan ali več), pri sočasnem jemanju s statini povečajo verjetnost za miopatijo. Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo fenofibrat in ezetimib, se je treba zavedati možnega tveganja za žolčne kamne in bolezni žolčnika. Rosuvastatin je substrat določenih transportnih beljakovin. Sočasno jemanje zdravil, ki zavirajo katero od teh transportnih beljakovin, lahko povzroči povečanje plazemskih koncentracij rosuvastatina in s tem poveča tveganje za miopatijo. Pri sočasnem jemanju proteaznih zaviralcev ali regorafeniba se lahko zelo poveča izpostavljenost rosuvastatinu. Pri sočasnem jemanju fusidne kisline in statinov se lahko poveča tveganje za miopatije, vključno z rabdomiolizo. Druge interak-venija, 140401-2021, BP/KS. cije Pri bolnikih, ki jemljejo antagoniste vitamina K, se priporoča spremljanje INR (mednarodno umerjeno razmerje protrombinskega časa). Možne so interakcije z eritromicinom in peroralnimi kontraceptivi. Plodnost, nosečnost in dojenje Jemanje zdravila med nosečnostjo in dojenjem je kontraindicirano. Neželeni učinki Pogosto se lahko pojavijo glavobol, omotica, zaprtje, slabost, bolečine v trebuhu, driska, napenjanje, bolečine v mišicah, astenija, sladkorna bolezen (ob prisotnosti dejavnikov tveganja) in povečane vrednosti jetrnih encimov. Ostali se pojavljajo občasno, redko ali zelo redko. Imetnik dovoljenja za promet z zdravili Krka, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija. Način izdajanja zdravila Samo na zdravniški recept. Oprema 30 filmsko obloženih tablet po 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg, 40 mg/10 mg rosuvastatina 3/2021, Slo in ezetimiba. Datum zadnje revizije besedila 18. 12. 2020. * Filmsko obložene tablete Sorvitimb® 5 mg/10 mg v Sloveniji niso na voljo. Samo za strokovno javnost. Celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila je objavljen na www.krka.si. Literatura Povzetek glavnih značilnosti zdravila Sorvitimb Krka, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija, www.krka.si 140401-2021 SORVITIMB Ad A5 SI.indd 1 12. 03. 2021 11:13:13 Farmacevtska družba Viatris v Sloveniji trži zdravila Fraxiparine, Fraxiparine Forte in Arixtra. SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST! Datum priprave gradiva: marec 2021 Mylan Healthcare d.o.o., Dolenjska c. 242c, 1000 Ljubljana Mylan Healthcare, farmacevtsko podjetje d.o.o., Dolenjska cesta 242c, 1000 Ljubljana, www.viatris.com/sl-si FRA0432021 Zdravilo FORXIGA je PRVI IN EDINI zaviralec SGLT2, ki je odobren za zdravljenje simptomatskega kroničnega SRČNEGA POPUŠČANJA z zmanjšanim iztisnim deležem pri odraslih bolnikih1-4 ZA ŽIVETI Z ZMANJŠANJEM TVEGANJA ZA SRČNO-ŽILNO SMRT IN POSLABŠANJE SRČNEGA POPUŠČANJA5 Zdravilo Forxiga je razvrščeno na pozitivno listo P100, brez omejitev predpisovanja.6 SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Forxiga 5 mg, 10 mg filmsko obložene tablete. Sestava: Ena tableta vsebuje 5 mg ali 10 mg dapagliflozina. Farmacevtska oblika: filmsko obložena tableta. Indikacije: Zdravilo Forxiga je indicirano pri odraslih, starih 18 let in več, za zdravljenje nezadostno urejene sladkorne bolezni tipa 2 kot dodatek dieti in telesni dejavnosti ali kot samostojno zdravljenje (monoterapija), če metformin zaradi intolerance ni primeren ali kot dodatek drugim zdravilom za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 ter sladkorne bolezni tipa 1 kot dodatek insulinu pri bolnikih z ITM ≥ 27 kg/m2, če insulin ne zagotavlja ustrezne urejenosti glikemije kljub optimalnemu insulinskemu zdravljenju. Zdravilo Forxiga je indicirano pri odraslih za zdravljenje simptomatskega kroničnega srčnega popuščanja z zmanjšanim iztisnim deležem. Odmerjanje in način uporabe: Sladkorna bolezen tipa 2: Priporočeni odmerek je 10 mg dapagliflozina enkrat na dan. Kadar se dapagliflozin uporablja v kombinaciji z insulinom ali z zdravili, ki spodbujajo izločanje insulina, kot so sulfonilsečnine, je za zmanjšanje tveganja za pojav hipoglikemije treba razmisliti o manjšem odmerku insulina oziroma zdravila, ki spodbuja izločanje insulina. Sladkorna bolezen tipa 1: Zdravljenje z zdravilom Forxiga morajo uvesti in nadzorovati specialisti za sladkorno bolezen tipa 1. Priporočeni odmerek je 5 mg enkrat na dan. Dapagliflozin se sme uporabljati le kot dodatek insulinu. Pred uvedbo dapagliflozina je potrebno oceniti dejavnike tveganja, ki lahko povečajo nagnjenost bolnika k DKA. V prvem enem do prvih dveh tednih zdravljenja z dapagliflozinom je treba ketone redno spremljati, nato je treba pogostnost spremljanja koncentracije ketonov prilagoditi individualno, glede na bolnikov življenjski slog in/ali dejavnike tveganja. Bolnike je treba seznaniti, kako naj ukrepajo, če je koncentracija ketonov zvišana. Zdravilo Forxiga se jemlje peroralno, enkrat na dan, kadarkoli tekom dneva, s hrano ali brez nje. Tablete je treba zaužiti cele. Srčno popuščanje: Priporočeni odmerek je 10 mg dapagliflozina enkrat na dan. Kontraindikacije: Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi:. Zdravljenje sladkorne bolezni pri bolnikih z okvaro ledvic: Glikemična učinkovitost zdravila Forxiga je odvisna od delovanja ledvic, zato se tega zdravila ne sme uvesti za izboljšanje urejenosti glikemije pri bolnikih, ki imajo hitrost glomerulne filtracije [GFR] < 60 ml/ min. Zdravljenje je treba prekiniti pri GFR trajno pod 45 ml/min. Zdravilo Forxiga ni bilo raziskano pri hudi okvari ledvic (GFR < 30 ml/min) ali pri končni odpovedi ledvic. Zdravljenje srčnega popuščanja pri bolnikih z okvaro ledvic: Prilagoditev odmerka glede na delovanje ledvic ni potrebna. Izkušenj z uporabo dapagliflozina za zdravljenje srčnega popuščanja pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (GFR < 30 ml/min) je malo. Okvara jeter: Izpostavljenost dapagliflozinu je povečana pri bolnikih s hudo okvaro jeter, zato je priporočljiva uporaba začetnega odmerka 5 mg, ki se lahko poveča na 10 mg, če je to indicirano. Bolniki s sladkorno boleznijo tipa 1: Zdravilo Forxiga 10 mg ni priporočljivo za zdravljenje srčnega popuščanja pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1. Uporaba pri bolnikih s tveganjem za zmanjšanje volumna in/ali hipotenzijo: Previdnost je potrebna pri bolnikih, pri katerih bi z dapagliflozinom povzročen padec krvnega tlaka lahko pomenil tveganje, npr. pri bolnikih, ki se zdravijo z antihipertenzivi in imajo hipotenzijo v anamnezi ali pri starejših bolnikih. Diabetična ketoacidoza: Pred uvedbo dapagliflozina je treba v bolnikovi anamnezi oceniti dejavnike, ki bi lahko povečali nagnjenost h ketoacidozi. Zdravljenje je treba prekiniti pri bolnikih, sprejetih v bolnišnico zaradi večjega kirurškega posega ali akutne resne bolezni. Pri teh bolnikih se priporoča spremljanje ketonov. V obeh primerih je mogoče dapagliflozin znova uvesti, ko se bolnikovo stanje stabilizira. V primeru suma na DKA ali diagnosticirane DKA je treba zdravljenje z dapagliflozinom takoj prenehati. Bolnikom, ki so kdaj imeli DKA med zdravljenjem z zaviralcem SGLT2, zaviralca SGLT2 ni priporočljivo znova uvesti, razen če je ugotovljen in odpravljen kakšen drug nedvomen sprožilni dejavnik. Amputacije na spodnjih okončinah: V dolgoročnih kliničnih študijah pri sladkorni bolezni tipa 2 z zaviralci SGLT2, so opazili povečano število primerov amputacij na spodnjih okončinah (predvsem prstov na nogah). Ni znano, ali gre za učinek, ki je značilen za celo skupino zdravil. Pomembno je, da bolnike s sladkorno boleznijo podučimo o rutinski preventivni negi stopal. Laboratorijske preiskave urina: Bolniki, ki jemljejo zdravilo Forxiga, bodo zaradi njegovega mehanizma delovanja pozitivni na preiskavi za prisotnost glukoze v urinu. Nekrotizirajoči fasciitis presredka (Fournierjeva gangrena): Po začetku trženja so poročali o primerih nekrotizirajočega fasciitisa presredka (znan tudi kot Fournierjeva gangrena) pri bolnikih in bolnicah, ki so jemali zaviralce SGLT2. Če obstaja sum na Fournierjevo gangreno, je treba zdravilo Forxiga ukiniti in uvesti takojšnje zdravljenje (vključno z antibiotiki in kirurško odstranitvijo prizadetega tkiva). Okužbe sečil: Izločanje glukoze z urinom je lahko povezano s povečanjem tveganja za okužbe sečil, zato je med zdravljenjem pielonefritisa ali urosepse treba razmisliti o začasnem prenehanju uporabe dapagliflozina. Srčno popuščanje: Izkušenj z dapagliflozinom v razredu IV po NYHA je malo. Laktoza: Tablete vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Nosečnost in dojenje: Ko je ugotovljena nosečnost, je treba zdravljenje z dapagliflozinom prekiniti, prav tako se ga ne sme uporabljati v obdobju dojenja. Neželeni učinki: Kot zelo pogosti neželen učinek se je pojavila hipoglikemija (pri sočasni uporabi s SU ali insulinom). Kot pogosti neželeni učinki so se pojavili: okužba sečil, vulvovaginitis, balanitis in sorodne okužbe spolovil, izpuščaj, diabetična ketoacidoza (v primeru uporabe pri sladkorni bolezni tipa 1), omotica, bolečine v hrbtu, disurija, poliurija, dislipidemija, povečan hematokrit in zmanjšan ledvični očistek kreatinina med uvodnim zdravljenjem. Način izdajanja zdravila: Zdravilo se izdaja le na recept. Datum revizije besedila: 3. november 2020 za odmerek 5 mg, 11. november 2020 za odmerek 10 mg (SI-1182). Imetnik dovoljenja za promet: AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje, Švedska. Dodatne informacije so na voljo pri: AstraZeneca UK Limited, Podružnica v Sloveniji, Verovškova 55, 1000 Ljubljana, telefon: 01/51 35 600. Prosimo, da pred predpisovanjem preberete celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Literatura: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Forxiga, november 2020. 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Invokana. 3. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Jardiance. 4. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Steglatro. 5. McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2019;381(21):1995–2008. 6. ZZZS, Spremembe list zdravil in živil, Odločba 17101-376/2019-DI/5, Datum objave/spremembe: 12.02.2020; dostopano 14.02.2020: https://www.zzzs.si/ZZZS/info/egradiva. nsf/o/16E523713FBCF5DEC12579F7003BABF6?OpenDocument:. *V raziskavi DAPA-HF je primarni opazovani dogodek pokazal, da je zdravilo FORXIGA, dodano k standardnemu zdravljenju, zmanjšalo relativno tveganje za opazovani dogodek, sestavljen iz poslabšanja srčnega popuščanja (hospitalizacije ali nujnega pregleda zaradi srčnega popuščanja) in smrti zaradi srčno-žilne bolezni za 26 % (zmanjšanje absolutnega tveganja je znašalo 4,9 %) v primerjavi s standardnim zdravljenjem samim pri 4744 odraslih bolnikih s srčnim popuščanjem z zmanjšanim iztisnim deležem (mediani čas sledenja je bil 18,2 meseca; p < 0,0001). V raziskavi DAPA-HF je sekundarni opazovani dogodek pokazal, da je zdravilo FORXIGA, dodano k standardnemu zdravljenju, zmanjšalo relativno tveganje za smrt zaradi vseh vzrokov v primerjavi s standardnim zdravljenjem samim (nominalno statistično značilno; p = 0,027). Ključni sekundarni izid je pokazal, da je bila celotna ocena simptomov po vprašalniku KCCQ višja v skupini z zdravilom FORXIGA (kar pomeni manj simptomov) kot v skupini s placebom med izhodiščem in 8. mesecem (p < 0,001 za spremembo celotne ocene simptomov po vprašalniku KCCQ čez 8 mesecev).6 DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure) - Dapagliflozin in preprečevanje neželenih izidov pri srčnem popuščanju; KCCQ – vprašalnik Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; SGLT2 - natrijev glukozni koprenašalec 2. Datum priprave informacije: marec 2021 Samo za strokovno javnost. SI - 1381 (diosmin / flavonoidi, izraženi kot hesperidin) Ugodne pakir 180 jše an t je able t SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA DETRALEX SESTAVA*: Ena filmsko obložena tableta zdravila DETRALEX filmsko obložene tablete vsebuje 500 mg mikronizirane prečiščene flavonoidne frakcije, ki ustreza 450 mg diosmina (90 %) in 1 50 mg flavonoidov, izraženih kot hesperidin (10 %). TERAPEVTSKE INDIKACIJE*: zdravljenje simptomov kronične bolezni ven, limfedema in akutnega hemoroidalnega sindroma pri odraslih. ec 202 ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE*: Kronična bolezen ven: jemljemo po eno tableto dvakrat na dan. Zdravljenje naj traja več mesecev ali celo let. Limfedem: Jemljemo po eno do dve tableti trikrat na dan. Potrebno je dolgotrajno zdravljenje, učinek pa nastopi po nekaj mesecih rednega jemanja zdravila. Akutni hemoroidalni sindrom: prve štiri dni jemljemo po dve tableti trikrat na dan, je: mar naslednje tri dni pa po dve tableti dvakrat na dan. KONTRAINDIKACIJE*: preobčutljivost na učinkovine ali katero koli pomožno snov. OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI*: Pri bolnikih maci z akutnim hemoroidalnim sindromom jemanje tega zdravila ne more nadomestiti specifičnega zdravljenja drugih analnih motenj. Če simptomi ne izginejo hitro, opravimo proktološki pregled in or ponovno določimo zdravljenje. Pri bolnikih z motnjami venskega obtoka je zdravljenje najbolj koristno ob sočasnem pravilno uravnoteženem načinu življenja. Potrebna je posebna pozornost, če med e infav zdravljenjem pride do poslabšanja bolezni, ki se kaže kot vnetje kože, vnetje ven, podkožne otrdline, hujše bolečine, kožne razjede, ali pri pojavu neznačilnih znakov, kot je na primer nenadno otekanje pripr ene ali obeh nog. Zdravilo ni učinkovito pri oteklinah v spodnjem delu nog, ki so nastale zaradi bolezni srca, ledvic ali jeter. INTERAKCIJE*: V obdobju trženja zdravila niso poročali o nobenem klinično pomembnem medsebojnem delovanju z drugimi zdravili. PLODNOST. * NOSEČNOST, DOJENJE*: Uporabi zdravila Detralex se je treba izogibati. VPLIV NA SPOSOBNOST VOŽNJE t. Datum IN UPRAVLJANJA STROJEV*: Detralex ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. NEŽELENI UČINKI*: Pogosti: diareja, dispepsija, navzea, bruhanje. Občasni: kolitis. Redki: omotica, glavobol, občutek slabosti, izpuščaj, pruritus, urtikarija. Neznana pogostnost: bolečina v trebuhu, izolirani edem obraza, ustnic ali vek; izjemoma Quinckejev edem. PREVELIKO ODMERJANJE*: Neželeni dogodki, o katerih so najpogosteje poročali pri prevelikem odmerjanju, so dogodki v prebavilih (kot so diareja, navzea, bolečina v trebuhu) in kožni dogodki (kot sta pruritus ovno javnos in izpuščaj). Obvladovanje prevelikega odmerjanja naj vključuje zdravljenje kliničnih simptomov. FARMAKODINAMIČNE LASTNOSTI*: Detralex je venotonik in vaskuloprotektiv. Detralex izboljša trok hemodinamično delovanje: zviša tonus ven in poveča odtok krvi iz perifernih tkiv ter tako zmanjša otekline. V mikrocirkulaciji Detralex poveča odpornost kapilar in tako zmanjša možnost hujših poškodb kapilar in nevarnost krvavitev. Pri akutnem hemoroidalnem sindromu pospeši zdravljenje lokalnega vnetja, skrajša trajanje in jakost bolečine, skrajša čas krvavenja iz hemoroidov in zmanjša pogostnost zapletov. PAKIRANJE*: Škatla s 30, 36, 60, 120 ali 180 tabletami tabletami v pretisnih omotih. NAČIN IN REŽIM PREDPISOVANJA IN IZDAJE ZDRAVILA: Izdaja zdravila je brez Samo za s recepta v lekarnah. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA: 23. 9. 2019. *Pred predpisovanjem preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila in podrobnejše informacije so na voljo pri imetniku dovoljenja za promet: Servier Pharma d. o. o., Podmilščakova ulica 24, 1000 Ljubljana, www.servier.si 1OKVBD 2202 DTX C www.bolezni-ven.si Lahkotne noge SKRAJŠAN SPC PRADAXA® 150 mg trde kapsule Sestava: ena trda kapsula vsebuje 150 mg dabigatran eteksilata (v obliki mesilata). Terapevtske indikacije: 1. Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF) in enim ali več izmed dejavnikov tveganja, kot so prejšnja možganska kap ali prehodni ishemični napad (TIA), V SLOVENIJI EDINO DOSTOPNO starost ≥ 75 let, srčno popuščanje (stopnja ≥ II po razvrstitvi Newyorške zveze za srce (NYHA), sladkorna bolezen, hipertenzija. ( SPAF). 2. Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje ponovitve GVT in PE pri odraslih ( GVT/PE). Odmerjanje in način uporabe: SPAF: 300 mg Pradaxe (1 kapsula po 150 mg, 2×/dan). GVT/PE: 300 mg Pradaxe (1 kapsula po 150 mg, 2×/dan), po zdravljenju s parenteralnim antikoagulantom, ki naj traja najmanj 5 dni. Priporočeno zmanjšanje ANTIKOAGULACIJSKO ZDRAVILO odmerka: bolniki, stari ≥ 80 let in bolniki, ki sočasno prejemajo verapamil: dnevni odmerek Pradaxe po 220 mg (1 kapsula po 110 mg, 2×/dan). Razmisliti o zmanjšanju odmerka: bolniki, stari od 75 do 80 let, bolniki z zmerno ledvično okvaro, bolniki z gastritisom, ezofagitisom ali gastroezofagealnim refluksom in drugi bolniki s povečanim tveganjem krvavitve: dnevni odmerek Pradaxe po 300 mg ali 220 mg je treba izbrati glede na individualno oceno tveganja trombembolije in tveganja krvavitve. Ob S SPECIFIČNO PROTIUČINKOVINO1, 14 neprenašanju Pradaxe je potreben nemuden posvet z zdravnikom, ki bo zdravilo zamenjal s sprejemljivim alternativnim zdravljenjem za SPAF ali GVT/PE. Ocena ledvičnega delovanja: pri vseh bolnikih in zlasti starejših (> 75 let), je treba na podlagi izračuna CrCl oceniti ledvično delovanje pred začetkom zdravljenja s Pradaxo, da bi lahko izključili bolnike s hudo ledvično okvaro. Ocena je potrebna pri sumu poslabšanja med zdravljenjem (na primer pri hipovolemiji, dehidraciji in v primeru sočasne uporabe nekaterih zdravil). Pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro in starejših od 75 let ga je potrebno oceniti najmanj 1× letno ali po potrebi pogosteje v nekaterih kliničnih razmerah, v katerih bi se lahko zmanjšalo ali poslabšalo. Oceniti ga je treba po Cockcroft-Gaultovi metodi. Trajanje uporabe: SPAF: zdravljenje je treba nadaljevati dolgoročno. GVT/PE: trajanje zdravljenja je treba po skrbni presoji med koristijo zdravljenja in tveganjem krvavitve individualno prilagoditi. Kratkotrajno zdravljenje mora temeljiti na prehodnih dejavnikih tveganja (kot so nedavna operacija, poškodba, imobilizacija), dolgotrajnejše pa na trajnih dejavnikih tveganja ali idiopatični GVT ali PE. Izpuščeni odmerek: pozabljen odmerek je treba vzeti do 6 ur pred naslednjim, če pa manjka do naslednjega rednega 6 ur ali manj, ga je treba izpustiti. Pradaxa se ne sme prenehati jemati brez posveta z zdravnikom, posebej, če se razvijejo simptomi v prebavilih, kot je dispepsija. Zamenjava Pradaxe s parenteralnim antikoagulantom: priporočljivo je počakati 12 ur VAŠE PREDVIDEVANJE po zadnjem odmerku. Zamenjava parenteralnega antikoagulanta s Pradaxo: parenteralni antikoagulant je treba ukiniti in uvesti Pradaxo 0 do 2 uri pred naslednjim rednim odmerkom alternativnega zdravila ali ob njegovi ukinitvi, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. NFH). Prehod s Pradaxe na antagoniste vitamina K: pri CrCl ≥ 50 ml/min je zdravljenje z antagonistom vitamina K treba začeti 3 dni pred ukinitvijo Pradaxe, pri CrCl ≥ 30 ≤ 50 ml/min pa 2 dni pred ukinitvijo. Pradaxa lahko vpliva na INR, zato bi bil učinek antagonista vitamina K z INR meritvijo merodajen šele 2 dni po ukinitvi Pradaxe; do tedaj je treba vrednosti INR previdno interpretirati. Prehod z antagonistov vitamina K na Pradaxo: antagoniste vitamina K je treba ukiniti, Pradaxo pa lahko uvedemo, kakor hitro je INR < 2,0. Bolniki lahko med kardioverzijo (SPAF) nadaljujejo jemanje Pradaxe. Katetrska ablacija zaradi atrijske fibrilacije (SPAF) je mogoča pri bolnikih, ki jemljejo Pradaxo 150 mg 2×/dan; zdravljenja ni potrebno prekinjati. Perkutana koronarna intervencija (PKI) z vstavitvijo žilne opornice (SPAF): bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so imeli PKI z vstavitvijo žilne opornice, se lahko zdravijo s Pradaxo v kombinaciji z antitrombotiki, ko je dosežena hemostaza. Bolnike s povečanim tveganjem za krvavitve je treba natančno spremljati. O prilagoditvi odmerka se B O L N I K O VA odloči zdravnik na podlagi ocene med možno koristjo in tveganjem. Pri odkrivanju bolnikov s povečanim tveganjem krvavitve zaradi povečane izpostavljenosti dabigatranu je lahko v pomoč koagulacijski test. Če je izpostavljenost povečana, je zanje priporočeni zmanjšani odmerek 220 mg (1 kapsula po 110 mg 2×/dan). Če se pojavi klinično pomembna krvavitev, je treba zdravljenje prekiniti. Pri bolnikih z gastritisom, ezofagitisom ali gastroezofagealnim refluksom je treba zaradi povečanega tveganja velike krvavitve v prebavilih presoditi o zmanjšanju odmerka. Ledvična okvara; pri hudi ledvični okvari je Pradaxa kontraindicirana, pri blagi prilagajanje odmerka ni potrebno, pri zmerni pa je priporočeno 300 mg (1 kapsula po 150 mg 2×/dan). Pri bolnikih z velikim tveganjem za krvavitve je treba presoditi o zmanjšanju odmerka Pradaxe na 220 mg (1 kapsula po 110 mg 2×/dan). Za bolnike z ledvično okvaro priporočajo natančen klinični nadzor. Sočasna uporaba Pradaxe z blagimi do zmernimi zaviralci P-gp; pri amiodaronu ali kinidinu odmerka ni treba prilagoditi, pri verapamil je priporočeno zmanjšanje odmerkov (treba je jemati Pradaxo in verapamil hkrati). Telesna masa in spol: PRIHODNOST o dmerka ni potrebno prilagajati, toda pri bolnikih s telesno maso < 50 kg je priporočeno natančno klinično spremljanje. Za pediatrično populacijo uporaba zdravila Pradaxa pri indikaciji SPAF ni relevantna, pri indikaciji za GVT/PE varnost in učinkovitost Pradaxe pri otrocih (od rojstva do 18 let) še nista raziskani. Način uporabe; kapsule je možno jemati z ali brez hrane. Potrebno jih je pogoltniti cele s kozarcem vode, da se olajša prehod v želodec. Kapsul bolniki ne smejo odpirati, ker se lahko poveča nevarnost krvavitve. Kontraindikacije: preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, bolniki s hudo ledvično okvaro (CrCl < 30 ml/min), aktivna, klinično pomembna krvavitev; poškodba ali bolezensko stanje, ki se smatra kot večji dejavnik tveganja za velike krvavitve (obstoječa ali nedavna razjeda v prebavilih, maligne novotvorbe, pri katerih je velika verjetnost krvavitve; nedavna poškodba možganov ali hrbtenice, nedavna operacija na možganih, hrbtenici ali očeh; nedavna intrakranialna krvavitev, znane varice požiralnika ali sum nanje, arteriovenske malformacije, žilne anevrizme ali večje intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti); sočasno zdravljenje s katerim koli drugim PRADA X A® antikoagulantom (npr. NFH, nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks itd.), peroralnimi anitkoagulanti (varfarin, rivaroksabana, apiksaban itd), razen v določenih primerih (ti so zamenjava antikoagulatne terapije, kadar je NFH apliciran v odmerkih, potrebnih za vzdrževanje odprtega centralnega venskega ali arterijskega katetra, ali kadar je NFH apliciran med katetrsko ablacijo zaradi atrijske fibrilacije); jetrna okvara ali jetrna bolezen, ki bi predvidoma lahko vplivala na preživetje; sočasno zdravljenje z močnimi zaviralci P-gp (sistemskim ketokonazolom, ciklosporini, itrakonazolom, dronedaronom in fiksno kombinacijo glekaprevirja/ pibrentasvirja), umetne srčne zaklopke, ki zahtevajo antikoagulantno zdravljenje. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: previdnost je potrebna pri: stanja s povečanim Vedno znova tveganjem krvavitve (starejši (≥ 75 let), zmerna ledvična okvara, močni zaviralci P-gp, sočasno jemanje blagih do zmernih zaviralcev P-gp, majhna telesna masa, sočasno zdravljenje z zaviralci agregacije trombocitov (ASK, klopidogrel), NSAR, SSRI, SNRI ali drugimi zdravili, ki lahko povzročijo motnje hemostaze; prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi, trombocitopenija ali okvare delovanja trombocitov, nedavna biopsija, večja poškodba, bakterijski endokarditis, ezofagitis, gastritis ali gastroezofagealni refluks, potrjena varnost 2–14 uporaba fibrinolitičnih zdravil za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi, kirurški in drugi medicinski posegi (nujna operacija ali nujni posegi, subakutna operacija ali subakutne intervencije, načrtovana operacija, spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija, pooperativno obdobje), bolniki, pri katerih obstaja med operacijo veliko tveganje smrti in ki imajo intrinzične dejavnike tveganja za trombembolične dogodke; jetrna okvara, interakcije z induktorji P-gp, bolniki z antifosfolipidnim sindromom, miokardni infarkt in bolniki z aktivnim rakom. Interakcije: zaviralci P-gp (ketokonazol, dronedaron, itrakonazol, ciklosporin, glekaprevir/ pibrentasvir, takrolimus, verapamil, amiodaron, kinidin, klaritromicin, tikagrelor, posakonazol), induktorji P-gp (rifampicin, šentjanževka, karbamazepin ali fenitoin), zaviralci proteaze (ritonavir), substrat P-gp (digoksin), antikoagulanti in zaviralci agregacije trombocitov (NFH, NMH, derivati heparina (fondaparinuksa, desirudina); trombolitiki in antagonisti vitamina K, Zagotovljeno izničenje učinka rivaroksaban, antagonisti receptorjev GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran, sulfinpirazon, NSAR, klopidogrel, ASA, LMWH), SSRI, SNRI, snovi, ki vplivajo na želodčni pH (pantoprazol, ranitidin). Neželeni učinki: SPAF: Pogosti: anemija, epistaksa, krvavitev iz prebavil, trebušna bolečina, driska, dispepsija, navzea, kožna krvavitev, urogenitalna krvavitev, tudi hematurija. Občasni: znižana raven hemoglobina, trombocitopenija, preobčutljivost za zdravilo, izpuščaj, pruritus, znotrajlobanjska krvavitev, prinaša dodatno varnost 1 hematom, krvavitev, hemoptiza, krvavitev iz zadnjika, krvavitev iz hemoroidov, razjeda v prebavilih, vključno z ezofagealno razjedo; gastroezofagitis, gastroezofagealna refluksna bolezen, bruhanje, disfagija, nenormalno jetrno delovanje/nenormalen izvid preiskave jetrnega delovanja, povečanje ALA¸ povečanje AST. Redki: znižana raven hematokrita, anafilaktična reakcija, angioedem, urtikarija, povečanje jetrnih encimov, hiperbilirubinemija, hemartroza, krvavitev na mestu vboda, na mestu vstavitve katetra, krvavitev pri poškodbi, na mestu incizije. Neznana pogostnost: nevtropenija, agranulocitoza ,bronhospazem, alopecija. GVT/PE: Pogosti: epistaksa, krvavitev iz prebavil, dispepsija, krvavitev iz zadnjika, kožna krvavitev, urogenitalna krvavitev, tudi hematurija. Občasni: anemija, preobčutljivost za zdravilo, izpuščaj, pruritus, hematom, krvavitev, hemoptiza, trebušna bolečina, driska, navzea, krvavitev iz hemoroidov, razjeda v prebavilih, vključno z ezofagealno razjedo; gastroezofagitis, gastroezofagealna refluksna bolezen, bruhanje, nenormalno jetrno delovanje/nenormalen izvid preiskave jetrnega delovanja, povečanje ALA, AST, jetrnih encimov; hemartroza, krvavitev pri poškodbi. Redki: trombocitopenija, anafilaktična reakcija, angioedem, urtikarija, znotrajlobanjska krvavitev, disfagija, krvavitev na mestu vboda, na mestu vstavitve katetra, na mestu incizije. Neznana pogostnost: znižana raven hemoglobina, znižana ravenhematokrita, nevtropenija, agranulocitoza, bronhospazem, hiperbilirubinemija, alopecija. Imetnik dovoljenja za promet: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Nemčija. Način in režim izdaje: Rp. Za podrobnejše informacije glejte SPC, z dne 01/2021. Skrajšan SPC PRAXBIND 2,5 g/50 ml raztopina za injiciranje/infundiranje Sestava: 1 viala po 50 ml vsebuje 2,5 g idarucizumaba. Pomožne snovi: 1 viala vsebuje 2 g sorbitola in 25 mg natrija v 50 ml. Terapevtske indikacije: Praxbind je specifična protiučinkovina za dabigatran in je indicirano pri odraslih bolnikih, zdravljenih s Pradaxo (dabigatran eteksilat), ko je potrebno hitro izničenje njegovega antikoagulacijskega učinka za nujne operacije/nujne posege in pri življenjsko nevarnih ali nenadzorovanih krvavitvah. Odmerjanje in način uporabe: priporočeni odmerek je 5 g idarucizumaba (2 viali po 2,5 g/50 ml). Za ponovno dajanje 5 g idarucizumaba se lahko odločimo v naslednjih primerih: ponovitev klinično pomembne krvavitve skupaj s podaljšanjem časa strjevanja krvi, ali če bi bila potencialna ponovna krvavitev življenjsko ogrožujoča in je opažen podaljšan čas strjevanja krvi, ali če bolniki ponovno potrebujejo nujno operacijo/nujni poseg in imajo podaljšan čas strjevanja krvi. Ponovno uvajanje antitrombotične terapije: zdravljenje s Pradaxo lahko ponovno uvedemo 24 ur po dajanju Praxbinda, če je bolnik klinično stabilen in je bila dosežena ustrezna hemostaza. Po dajanju Praxbinda lahko drugo antitrombotično terapijo (npr. nizkomolekularni heparin) uvedemo kadarkoli, če je bolnik klinično stabilen in je bila dosežena ustrezna hemostaza. Odsotnost antitrombotične terapije bolnika izpostavi tveganju za trombozo, povezano z osnovno boleznijo ali stanjem. Bolnikom z ledvično okvaro, s poškodbo jeter ali starim 65 let in več odmerka ni treba prilagajati. Varnost in učinkovitost Praxbinda pri otrocih, starih do 18 let nista bili dokazani. Zdravilo dajemo intravensko v obliki 2 zaporednih infuzij, ki trajata po 5 do 10 minut vsaka, ali kot bolusno injekcijo. Kontraindikacije: jih ni. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: idarucizumab se specifično veže na dabigatran in izniči njegov antikoagulacijski učinek. Ne izniči učinkov drugih antikoagulantov. Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti uporabljeno zdravilo. Tveganje uporabe Praxbinda pri bolnikih z znano preobčutljivostjo za idarucizumab ali katerokoli pomožno snov je treba skrbno pretehtati glede na možne koristi tovrstnega nujnega zdravljenja. Priporočeni odmerek Praxbinda vsebuje 4 g sorbitola kot pomožno snov. Pri bolnikih z dedno intoleranco na fruktozo je treba tveganje zdravljenja s Praxbindom pretehtati glede na možne koristi takega nujnega zdravljenja. Trombembolični dogodki: izničenje terapije z dabigatranom bolnika izpostavi trombotičnemu tveganju, povezanemu z osnovno boleznijo. Da bi zmanjšali to tveganje, je treba razmisliti o ponovni antikoagulacijski terapiji takoj, ko je to zdravstveno ustrezno. Zdravilo povzroča prehodno proteinurijo zaradi fiziološkega odziva na presežek beljakovin v ledvicah po bolusni/kratkotrajni intravenski uporabi idarucizumaba po 5 g. Prehodna proteinurija ne nakazuje na okvaro ledvic, kar moramo upoštevati pri preiskavah urina. Zdravilo vsebuje 50 mg natrija na odmerek, kar je enako 2,5 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g. Interakcije: formalnih študij medsebojnega delovanja Praxbinda z drugimi zdravili niso izvedli. Predklinične raziskave z idarucizumabom niso pokazale medsebojnega delovanja z volumskimi ekspanderji, koncentrati koagulacijskih faktorjev, kot so koncentrati protrombinskega kompleksa (PCC-ji, npr. 3faktorski in 4faktorski), aktivirani PCCji (aPCCji) in rekombinantni faktor VIIa; drugimi antikoagulanti (npr. zaviralci trombina razen dabigatrana, zaviralci faktorja Xa, vključno z nizkomolekularnim heparinom, antagonisti vitamina K, heparinom). Neželeni učinki: neželenih učinkov niso ugotovili. Imetnik dovoljenja za promet: Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Nemčija. Način in režim izdaje: H. Za podrobnejše informacije glejte SPC, z dne 09/2020. V kolikor imate medicinsko vprašanje v povezavi z zdravilom podjetja Boehringer Ingelheim, Podružnica Ljubljana, Vas prosimo, da pokličete na telefonsko številko 1. Povzetek značilnosti zdravila Praxbind® 09/2020. 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009; 361(12): 1139–1151. 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2010; 363(19): 1875–1876. 4. Connolly 01/5864-000 ali pošljete vaše vprašanje na elektronski naslov: medinfo@boehringer-ingelheim.com. SJ et al. Circulation. 2013; 128(3): 237–243. 5. Deitelzweig S et al. Curr Med Res Opin. 2016; 32(3): 573–582. 6. Graham DJ et al. Circulation. 2015; 131(2): 157–164. 7. Larsen TB et al. Am J Med. 2014; 127(7): 650–656. 8. Larsen TB et al. Am J Med. 2014; 127(4): 329–336. 9. Lauffenburger JC et al. J Am Heart Assoc. 2015; 4(4): e001798. 10. Lin I et al. Abstract, Boehringer Ingelheim RCV presented at the ESC Congress 2015, August 29–September 2, London, UK; 2015; 36: P6215. 11. Seeger JD et al. Thromb Haemost. 2016; Oct 8: 1–13. [Epub ahead of print]. 12. Tepper P Podružnica Ljubljana Samo za strokovno javnost PC-SL-100461 et al. Abstract, presented at the ESC Congress 2015; August 29–September 2, London, UK; 2015; 36(339). 13. Villines TC et al. Thromb Haemost. 2016; Oct 8: 1–9. [Epub ahead of print]. Šlandrova 4b, Ljubljana – Črnuče Datum priprave informacije: marec 2021 14. Povzetek značilnosti zdravila Pradaxa® 01/2021. oglas Foresight 2xA5.indd All Pages 30. 03. 2021 08:35:03 SKRAJŠAN SPC PRADAXA® 150 mg trde kapsule Sestava: ena trda kapsula vsebuje 150 mg dabigatran eteksilata (v obliki mesilata). Terapevtske indikacije: 1. Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF) in enim ali več izmed dejavnikov tveganja, kot so prejšnja možganska kap ali prehodni ishemični napad (TIA), V SLOVENIJI EDINO DOSTOPNO starost ≥ 75 let, srčno popuščanje (stopnja ≥ II po razvrstitvi Newyorške zveze za srce (NYHA), sladkorna bolezen, hipertenzija. ( SPAF). 2. Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje ponovitve GVT in PE pri odraslih ( GVT/PE). Odmerjanje in način uporabe: SPAF: 300 mg Pradaxe (1 kapsula po 150 mg, 2×/dan). GVT/PE: 300 mg Pradaxe (1 kapsula po 150 mg, 2×/dan), po zdravljenju s parenteralnim antikoagulantom, ki naj traja najmanj 5 dni. Priporočeno zmanjšanje ANTIKOAGULACIJSKO ZDRAVILO odmerka: bolniki, stari ≥ 80 let in bolniki, ki sočasno prejemajo verapamil: dnevni odmerek Pradaxe po 220 mg (1 kapsula po 110 mg, 2×/dan). Razmisliti o zmanjšanju odmerka: bolniki, stari od 75 do 80 let, bolniki z zmerno ledvično okvaro, bolniki z gastritisom, ezofagitisom ali gastroezofagealnim refluksom in drugi bolniki s povečanim tveganjem krvavitve: dnevni odmerek Pradaxe po 300 mg ali 220 mg je treba izbrati glede na individualno oceno tveganja trombembolije in tveganja krvavitve. Ob S SPECIFIČNO PROTIUČINKOVINO1, 14 neprenašanju Pradaxe je potreben nemuden posvet z zdravnikom, ki bo zdravilo zamenjal s sprejemljivim alternativnim zdravljenjem za SPAF ali GVT/PE. Ocena ledvičnega delovanja: pri vseh bolnikih in zlasti starejših (> 75 let), je treba na podlagi izračuna CrCl oceniti ledvično delovanje pred začetkom zdravljenja s Pradaxo, da bi lahko izključili bolnike s hudo ledvično okvaro. Ocena je potrebna pri sumu poslabšanja med zdravljenjem (na primer pri hipovolemiji, dehidraciji in v primeru sočasne uporabe nekaterih zdravil). Pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro in starejših od 75 let ga je potrebno oceniti najmanj 1× letno ali po potrebi pogosteje v nekaterih kliničnih razmerah, v katerih bi se lahko zmanjšalo ali poslabšalo. Oceniti ga je treba po Cockcroft-Gaultovi metodi. Trajanje uporabe: SPAF: zdravljenje je treba nadaljevati dolgoročno. GVT/PE: trajanje zdravljenja je treba po skrbni presoji med koristijo zdravljenja in tveganjem krvavitve individualno prilagoditi. Kratkotrajno zdravljenje mora temeljiti na prehodnih dejavnikih tveganja (kot so nedavna operacija, poškodba, imobilizacija), dolgotrajnejše pa na trajnih dejavnikih tveganja ali idiopatični GVT ali PE. Izpuščeni odmerek: pozabljen odmerek je treba vzeti do 6 ur pred naslednjim, če pa manjka do naslednjega rednega 6 ur ali manj, ga je treba izpustiti. Pradaxa se ne sme prenehati jemati brez posveta z zdravnikom, posebej, če se razvijejo simptomi v prebavilih, kot je dispepsija. Zamenjava Pradaxe s parenteralnim antikoagulantom: priporočljivo je počakati 12 ur VAŠE PREDVIDEVANJE po zadnjem odmerku. Zamenjava parenteralnega antikoagulanta s Pradaxo: parenteralni antikoagulant je treba ukiniti in uvesti Pradaxo 0 do 2 uri pred naslednjim rednim odmerkom alternativnega zdravila ali ob njegovi ukinitvi, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. NFH). Prehod s Pradaxe na antagoniste vitamina K: pri CrCl ≥ 50 ml/min je zdravljenje z antagonistom vitamina K treba začeti 3 dni pred ukinitvijo Pradaxe, pri CrCl ≥ 30 ≤ 50 ml/min pa 2 dni pred ukinitvijo. Pradaxa lahko vpliva na INR, zato bi bil učinek antagonista vitamina K z INR meritvijo merodajen šele 2 dni po ukinitvi Pradaxe; do tedaj je treba vrednosti INR previdno interpretirati. Prehod z antagonistov vitamina K na Pradaxo: antagoniste vitamina K je treba ukiniti, Pradaxo pa lahko uvedemo, kakor hitro je INR < 2,0. Bolniki lahko med kardioverzijo (SPAF) nadaljujejo jemanje Pradaxe. Katetrska ablacija zaradi atrijske fibrilacije (SPAF) je mogoča pri bolnikih, ki jemljejo Pradaxo 150 mg 2×/dan; zdravljenja ni potrebno prekinjati. Perkutana koronarna intervencija (PKI) z vstavitvijo žilne opornice (SPAF): bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so imeli PKI z vstavitvijo žilne opornice, se lahko zdravijo s Pradaxo v kombinaciji z antitrombotiki, ko je dosežena hemostaza. Bolnike s povečanim tveganjem za krvavitve je treba natančno spremljati. O prilagoditvi odmerka se B O L N I K O VA odloči zdravnik na podlagi ocene med možno koristjo in tveganjem. Pri odkrivanju bolnikov s povečanim tveganjem krvavitve zaradi povečane izpostavljenosti dabigatranu je lahko v pomoč koagulacijski test. Če je izpostavljenost povečana, je zanje priporočeni zmanjšani odmerek 220 mg (1 kapsula po 110 mg 2×/dan). Če se pojavi klinično pomembna krvavitev, je treba zdravljenje prekiniti. Pri bolnikih z gastritisom, ezofagitisom ali gastroezofagealnim refluksom je treba zaradi povečanega tveganja velike krvavitve v prebavilih presoditi o zmanjšanju odmerka. Ledvična okvara; pri hudi ledvični okvari je Pradaxa kontraindicirana, pri blagi prilagajanje odmerka ni potrebno, pri zmerni pa je priporočeno 300 mg (1 kapsula po 150 mg 2×/dan). Pri bolnikih z velikim tveganjem za krvavitve je treba presoditi o zmanjšanju odmerka Pradaxe na 220 mg (1 kapsula po 110 mg 2×/dan). Za bolnike z ledvično okvaro priporočajo natančen klinični nadzor. Sočasna uporaba Pradaxe z blagimi do zmernimi zaviralci P-gp; pri amiodaronu ali kinidinu odmerka ni treba prilagoditi, pri verapamil je priporočeno zmanjšanje odmerkov (treba je jemati Pradaxo in verapamil hkrati). Telesna masa in spol: PRIHODNOST o dmerka ni potrebno prilagajati, toda pri bolnikih s telesno maso < 50 kg je priporočeno natančno klinično spremljanje. Za pediatrično populacijo uporaba zdravila Pradaxa pri indikaciji SPAF ni relevantna, pri indikaciji za GVT/PE varnost in učinkovitost Pradaxe pri otrocih (od rojstva do 18 let) še nista raziskani. Način uporabe; kapsule je možno jemati z ali brez hrane. Potrebno jih je pogoltniti cele s kozarcem vode, da se olajša prehod v želodec. Kapsul bolniki ne smejo odpirati, ker se lahko poveča nevarnost krvavitve. Kontraindikacije: preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, bolniki s hudo ledvično okvaro (CrCl < 30 ml/min), aktivna, klinično pomembna krvavitev; poškodba ali bolezensko stanje, ki se smatra kot večji dejavnik tveganja za velike krvavitve (obstoječa ali nedavna razjeda v prebavilih, maligne novotvorbe, pri katerih je velika verjetnost krvavitve; nedavna poškodba možganov ali hrbtenice, nedavna operacija na možganih, hrbtenici ali očeh; nedavna intrakranialna krvavitev, znane varice požiralnika ali sum nanje, arteriovenske malformacije, žilne anevrizme ali večje intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti); sočasno zdravljenje s katerim koli drugim PRADA X A® antikoagulantom (npr. NFH, nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks itd.), peroralnimi anitkoagulanti (varfarin, rivaroksabana, apiksaban itd), razen v določenih primerih (ti so zamenjava antikoagulatne terapije, kadar je NFH apliciran v odmerkih, potrebnih za vzdrževanje odprtega centralnega venskega ali arterijskega katetra, ali kadar je NFH apliciran med katetrsko ablacijo zaradi atrijske fibrilacije); jetrna okvara ali jetrna bolezen, ki bi predvidoma lahko vplivala na preživetje; sočasno zdravljenje z močnimi zaviralci P-gp (sistemskim ketokonazolom, ciklosporini, itrakonazolom, dronedaronom in fiksno kombinacijo glekaprevirja/ pibrentasvirja), umetne srčne zaklopke, ki zahtevajo antikoagulantno zdravljenje. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: previdnost je potrebna pri: stanja s povečanim Vedno znova tveganjem krvavitve (starejši (≥ 75 let), zmerna ledvična okvara, močni zaviralci P-gp, sočasno jemanje blagih do zmernih zaviralcev P-gp, majhna telesna masa, sočasno zdravljenje z zaviralci agregacije trombocitov (ASK, klopidogrel), NSAR, SSRI, SNRI ali drugimi zdravili, ki lahko povzročijo motnje hemostaze; prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi, trombocitopenija ali okvare delovanja trombocitov, nedavna biopsija, večja poškodba, bakterijski endokarditis, ezofagitis, gastritis ali gastroezofagealni refluks, potrjena varnost 2–14 uporaba fibrinolitičnih zdravil za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi, kirurški in drugi medicinski posegi (nujna operacija ali nujni posegi, subakutna operacija ali subakutne intervencije, načrtovana operacija, spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija, pooperativno obdobje), bolniki, pri katerih obstaja med operacijo veliko tveganje smrti in ki imajo intrinzične dejavnike tveganja za trombembolične dogodke; jetrna okvara, interakcije z induktorji P-gp, bolniki z antifosfolipidnim sindromom, miokardni infarkt in bolniki z aktivnim rakom. Interakcije: zaviralci P-gp (ketokonazol, dronedaron, itrakonazol, ciklosporin, glekaprevir/ pibrentasvir, takrolimus, verapamil, amiodaron, kinidin, klaritromicin, tikagrelor, posakonazol), induktorji P-gp (rifampicin, šentjanževka, karbamazepin ali fenitoin), zaviralci proteaze (ritonavir), substrat P-gp (digoksin), antikoagulanti in zaviralci agregacije trombocitov (NFH, NMH, derivati heparina (fondaparinuksa, desirudina); trombolitiki in antagonisti vitamina K, Zagotovljeno izničenje učinka rivaroksaban, antagonisti receptorjev GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran, sulfinpirazon, NSAR, klopidogrel, ASA, LMWH), SSRI, SNRI, snovi, ki vplivajo na želodčni pH (pantoprazol, ranitidin). Neželeni učinki: SPAF: Pogosti: anemija, epistaksa, krvavitev iz prebavil, trebušna bolečina, driska, dispepsija, navzea, kožna krvavitev, urogenitalna krvavitev, tudi hematurija. Občasni: znižana raven hemoglobina, trombocitopenija, preobčutljivost za zdravilo, izpuščaj, pruritus, znotrajlobanjska krvavitev, prinaša dodatno varnost 1 hematom, krvavitev, hemoptiza, krvavitev iz zadnjika, krvavitev iz hemoroidov, razjeda v prebavilih, vključno z ezofagealno razjedo; gastroezofagitis, gastroezofagealna refluksna bolezen, bruhanje, disfagija, nenormalno jetrno delovanje/nenormalen izvid preiskave jetrnega delovanja, povečanje ALA¸ povečanje AST. Redki: znižana raven hematokrita, anafilaktična reakcija, angioedem, urtikarija, povečanje jetrnih encimov, hiperbilirubinemija, hemartroza, krvavitev na mestu vboda, na mestu vstavitve katetra, krvavitev pri poškodbi, na mestu incizije. Neznana pogostnost: nevtropenija, agranulocitoza ,bronhospazem, alopecija. GVT/PE: Pogosti: epistaksa, krvavitev iz prebavil, dispepsija, krvavitev iz zadnjika, kožna krvavitev, urogenitalna krvavitev, tudi hematurija. Občasni: anemija, preobčutljivost za zdravilo, izpuščaj, pruritus, hematom, krvavitev, hemoptiza, trebušna bolečina, driska, navzea, krvavitev iz hemoroidov, razjeda v prebavilih, vključno z ezofagealno razjedo; gastroezofagitis, gastroezofagealna refluksna bolezen, bruhanje, nenormalno jetrno delovanje/nenormalen izvid preiskave jetrnega delovanja, povečanje ALA, AST, jetrnih encimov; hemartroza, krvavitev pri poškodbi. Redki: trombocitopenija, anafilaktična reakcija, angioedem, urtikarija, znotrajlobanjska krvavitev, disfagija, krvavitev na mestu vboda, na mestu vstavitve katetra, na mestu incizije. Neznana pogostnost: znižana raven hemoglobina, znižana ravenhematokrita, nevtropenija, agranulocitoza, bronhospazem, hiperbilirubinemija, alopecija. Imetnik dovoljenja za promet: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Nemčija. Način in režim izdaje: Rp. Za podrobnejše informacije glejte SPC, z dne 01/2021. Skrajšan SPC PRAXBIND 2,5 g/50 ml raztopina za injiciranje/infundiranje Sestava: 1 viala po 50 ml vsebuje 2,5 g idarucizumaba. Pomožne snovi: 1 viala vsebuje 2 g sorbitola in 25 mg natrija v 50 ml. Terapevtske indikacije: Praxbind je specifična protiučinkovina za dabigatran in je indicirano pri odraslih bolnikih, zdravljenih s Pradaxo (dabigatran eteksilat), ko je potrebno hitro izničenje njegovega antikoagulacijskega učinka za nujne operacije/nujne posege in pri življenjsko nevarnih ali nenadzorovanih krvavitvah. Odmerjanje in način uporabe: priporočeni odmerek je 5 g idarucizumaba (2 viali po 2,5 g/50 ml). Za ponovno dajanje 5 g idarucizumaba se lahko odločimo v naslednjih primerih: ponovitev klinično pomembne krvavitve skupaj s podaljšanjem časa strjevanja krvi, ali če bi bila potencialna ponovna krvavitev življenjsko ogrožujoča in je opažen podaljšan čas strjevanja krvi, ali če bolniki ponovno potrebujejo nujno operacijo/nujni poseg in imajo podaljšan čas strjevanja krvi. Ponovno uvajanje antitrombotične terapije: zdravljenje s Pradaxo lahko ponovno uvedemo 24 ur po dajanju Praxbinda, če je bolnik klinično stabilen in je bila dosežena ustrezna hemostaza. Po dajanju Praxbinda lahko drugo antitrombotično terapijo (npr. nizkomolekularni heparin) uvedemo kadarkoli, če je bolnik klinično stabilen in je bila dosežena ustrezna hemostaza. Odsotnost antitrombotične terapije bolnika izpostavi tveganju za trombozo, povezano z osnovno boleznijo ali stanjem. Bolnikom z ledvično okvaro, s poškodbo jeter ali starim 65 let in več odmerka ni treba prilagajati. Varnost in učinkovitost Praxbinda pri otrocih, starih do 18 let nista bili dokazani. Zdravilo dajemo intravensko v obliki 2 zaporednih infuzij, ki trajata po 5 do 10 minut vsaka, ali kot bolusno injekcijo. Kontraindikacije: jih ni. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: idarucizumab se specifično veže na dabigatran in izniči njegov antikoagulacijski učinek. Ne izniči učinkov drugih antikoagulantov. Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti uporabljeno zdravilo. Tveganje uporabe Praxbinda pri bolnikih z znano preobčutljivostjo za idarucizumab ali katerokoli pomožno snov je treba skrbno pretehtati glede na možne koristi tovrstnega nujnega zdravljenja. Priporočeni odmerek Praxbinda vsebuje 4 g sorbitola kot pomožno snov. Pri bolnikih z dedno intoleranco na fruktozo je treba tveganje zdravljenja s Praxbindom pretehtati glede na možne koristi takega nujnega zdravljenja. Trombembolični dogodki: izničenje terapije z dabigatranom bolnika izpostavi trombotičnemu tveganju, povezanemu z osnovno boleznijo. Da bi zmanjšali to tveganje, je treba razmisliti o ponovni antikoagulacijski terapiji takoj, ko je to zdravstveno ustrezno. Zdravilo povzroča prehodno proteinurijo zaradi fiziološkega odziva na presežek beljakovin v ledvicah po bolusni/kratkotrajni intravenski uporabi idarucizumaba po 5 g. Prehodna proteinurija ne nakazuje na okvaro ledvic, kar moramo upoštevati pri preiskavah urina. Zdravilo vsebuje 50 mg natrija na odmerek, kar je enako 2,5 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g. Interakcije: formalnih študij medsebojnega delovanja Praxbinda z drugimi zdravili niso izvedli. Predklinične raziskave z idarucizumabom niso pokazale medsebojnega delovanja z volumskimi ekspanderji, koncentrati koagulacijskih faktorjev, kot so koncentrati protrombinskega kompleksa (PCC-ji, npr. 3faktorski in 4faktorski), aktivirani PCCji (aPCCji) in rekombinantni faktor VIIa; drugimi antikoagulanti (npr. zaviralci trombina razen dabigatrana, zaviralci faktorja Xa, vključno z nizkomolekularnim heparinom, antagonisti vitamina K, heparinom). Neželeni učinki: neželenih učinkov niso ugotovili. Imetnik dovoljenja za promet: Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Nemčija. Način in režim izdaje: H. Za podrobnejše informacije glejte SPC, z dne 09/2020. V kolikor imate medicinsko vprašanje v povezavi z zdravilom podjetja Boehringer Ingelheim, Podružnica Ljubljana, Vas prosimo, da pokličete na telefonsko številko 1. Povzetek značilnosti zdravila Praxbind® 09/2020. 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009; 361(12): 1139–1151. 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2010; 363(19): 1875–1876. 4. Connolly 01/5864-000 ali pošljete vaše vprašanje na elektronski naslov: medinfo@boehringer-ingelheim.com. SJ et al. Circulation. 2013; 128(3): 237–243. 5. Deitelzweig S et al. Curr Med Res Opin. 2016; 32(3): 573–582. 6. Graham DJ et al. Circulation. 2015; 131(2): 157–164. 7. Larsen TB et al. Am J Med. 2014; 127(7): 650–656. 8. Larsen TB et al. Am J Med. 2014; 127(4): 329–336. 9. Lauffenburger JC et al. J Am Heart Assoc. 2015; 4(4): e001798. 10. Lin I et al. Abstract, Boehringer Ingelheim RCV presented at the ESC Congress 2015, August 29–September 2, London, UK; 2015; 36: P6215. 11. Seeger JD et al. Thromb Haemost. 2016; Oct 8: 1–13. [Epub ahead of print]. 12. Tepper P Podružnica Ljubljana Samo za strokovno javnost PC-SL-100461 et al. Abstract, presented at the ESC Congress 2015; August 29–September 2, London, UK; 2015; 36(339). 13. Villines TC et al. Thromb Haemost. 2016; Oct 8: 1–9. [Epub ahead of print]. Šlandrova 4b, Ljubljana – Črnuče Datum priprave informacije: marec 2021 14. Povzetek značilnosti zdravila Pradaxa® 01/2021. oglas Foresight 2xA5.indd All Pages 30. 03. 2021 08:35:03 >10 9 let zaščite1, 2 74 indikacij2 milijonov >300.000 bolnikov1 NOVO: bolnikov v Zdravljenje VTE kliničnih za pediatrično študijah2, 3 populacijo2 Zaščita bolnikov z VTE od vnukov do starih staršev. Samo za strokovno javnost. Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila Xarelto 2,5 mg filmsko obložene tablete Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten povzetek značilnosti zdravila. ▼ Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 2,5 mg rivaroksabana. Pomožne snovi: mikrokristalna celuloza, premreženi natrijev karmelozat, laktoza monohidrat, hipromeloza, natrijev lavrilsulfat, magnezijev stearat, makrogol 3350, hipromeloza, titanov dioksid (E171), rdeči železov oksid (E172). TERAPEVTSKA INDIKACIJA: Zdravilo Xarelto, ki se jemlje sočasno samo z acetilsalicilno kislino ali z acetilsalicilno kislino in klopidogrelom ali tiklopidinom, je indicirano za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih po akutnem koronarnem sindromu (AKS) s povišanimi vrednostmi srčnih biokemičnih označevalcev. Zdravilo Xarelto, ki se jemlje sočasno z acetilsalicilno kislino, je indicirano za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih s koronarno boleznijo (KB) ali simptomatsko periferno arterijsko boleznijo (PAB) z velikim tveganjem za ishemične dogodke. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov; klinično pomembna aktivna krvavitev; poškodbe ali stanja z visokim tveganjem za velike krvavitve; sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulacijskim zdravilom, razen v primerih zamenjave zdravljenja na ali z rivaroksabana ali kadar se nefrakcionirani heparini uporabljajo v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra; sočasno zdravljenje AKS z antitrombotiki pri bolnikih s predhodno možgansko kapjo ali prehodnim ishemičnim napadom (TIA); sočasno zdravljenje KB/ PAB z acetilsalicilno kislino pri bolnikih, ki so v zadnjem mesecu doživeli hemoragično ali lakunarno možgansko kap ali katero koli drugo možgansko kap; bolezen jeter ter hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z jetrno cirozo razreda Child-Pugh B in C; nosečnost in dojenje. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Ves čas zdravljenja se priporoča klinično spremljanje v skladu s smernicami vodenja antikoagulacijskega zdravljenja. S starostjo se tveganje za krvavitve lahko poveča. Zdravljenje z zdravilom Xarelto je treba prenehati, če se pojavijo hude krvavitve. Zdravljenje z rivaroksabanom je treba prekiniti ob prvem pojavu hudega kožnega izpuščaja (tj. obsežen, intenziven in/ali mehurjast izpuščaj) ali katerega koli znaka preobčutljivosti, ki se pojavi hkrati s spremembami na sluznicah. Uporaba zdravila Xarelto se ne priporoča: pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 15 ml/min), pri bolnikih, ki sočasno jemljejo tudi močne zaviralce CYP3A4 in P-gp, t.j. azolne antimikotike za sistemsko zdravljenje ali zaviralce proteaz HIV, pri bolnikih, kjer je tveganje za krvavitve povečano, treba se je izogibati sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4, razen če se bolnika skrbno spremlja glede znakov in simptomov tromboze; pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma; Rivaroksaban se ne sme uporabljati za tromboprofilakso pri bolnikih, ki so pred kratkim prestali transkatetrsko zamenjavo aortne zaklopke (TAVR- transcatheter aortic valve replacement). Zaradi malo podatkov se uporaba zdravila Xarelto ne priporoča: v kombinaciji z drugimi antitrombotiki kot ASK in klopidogrel/tiklopidin, pri mlajših od 18 let, pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z dronedaronom. Zdravljenja z zdravilom Xarelto se pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami ne priporoča. Previdna uporaba zdravila Xarelto: pri stanjih s povečanim tveganjem za krvavitve, pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15 - 29 ml/min), pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30 - 49 ml/min) ali pri bolnikih z okvaro ledvic, ki sočasno prejemajo druga zdravila, ki povečajo plazemsko koncentracijo rivaroksabana; pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki vplivajo na hemostazo; pri bolnikih > 75 let ali z nižjo telesno maso, pri bolnikih s KB s hudim simptomatskim popuščanjem srca; med nevraksialno (spinalno/epiduralno) anestezijo ali spinalno/epiduralno punkcijo. Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Xarelto in acetilsalicilno kislino ali zdravilom Xarelto in acetilsalicilno kislino in klopidogrelom/tiklopidinom, sočasno prejemajo NSAID samo, če koristi pretehtajo možna tveganja za krvavitve. Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za pojav razjed v prebavilih, je treba razmisliti tudi o ustreznem profilaktičnem zdravljenju. V vsakdanji klinični praksi med zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno spremljanje kazalcev koagulacije. Če je klinično indicirano, se lahko vrednosti rivaroksabana določi s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa. Xarelto filmsko obložena tableta vsebuje laktozo. NEŽELENI UČINKI: Pogosti: anemija, omotica, glavobol, krvavitev v očesu, hipotenzija, hematom, epistaksa, hemoptiza, krvavitve v dlesni, krvavitve v prebavilih, bolečine v prebavilih in trebuhu, dispepsija, navzea, zaprtje, driska, bruhanje, povečane vrednosti transaminaz, srbenje, osip, ekhimoza, krvavitve v koži in podkožju, bolečine v udih, krvavitve v urogenitalnem traktu, okvara ledvic, zvišana telesna temperatura, periferni edem, splošna oslabelost in pomanjkanje energije, krvavitev po posegu, kontuzija, sekrecija iz rane. Občasni: trombocitoza, trombocitopenija, alergijska reakcija, alergijski dermatitis, angioedem in alergijski edem, cerebralna in intrakranialna krvavitev, sinkopa, tahikardija, suha usta, moteno delovanje jeter, urtikarija, hemartroza, slabo počutje, povečane vrednosti: bilirubina, alkalne fosfataze in GGT v krvi, LDH, lipaze, amilaze. Redki: zlatenica, povečane vrednosti konjugiranega bilirubina, holestaza, hepatitis (vključno s hepatocelularno poškodbo), krvavitve v mišicah, lokaliziran edem, vaskularna pseudoanevrizma (opazili občasno pri preprečevanju aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po AKS po perkutanem koronarnem posegu). Zelo redki: anafilaktične reakcije vključno z anafilaktičnim šokom, Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, sindrom DRESS. Neznana pogostnost: utesnitveni sindrom, sekundarna akutna odpoved ledvic po krvavitvi. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA: Izdaja zdravila je le na recept. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: Bayer AG, 51368 Leverkusen, Germany ZA NADALJNJE INFORMACIJE O ZDRAVILU XARELTO SE LAHKO OBRNETE NA: Bayer d.o.o., Bravničarjeva 13, 1000 Ljubljana VERZIJA: EU/11 (07/2019) Reference: 1. IQVIA MIDAS, Database Quarterly Sales Q4 2020. 2. Xarelto® (rivaroksaban). Povzetek glavnih značilnosti zdravila. 3. www.clinicaltrials.gov Samo za strokovno javnost. Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila Xarelto 1 mg/ml zrnca za peroralno suspenzijo Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten povzetek značilnosti zdravila! ▼ Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA: Zrnca vsebujejo 19,7 mg rivaroksabana na gram. Ena steklenica vsebuje 51,7 mg rivaroksabana ali 103,4 mg rivaroksabana. Po rekonstituciji vsebuje peroralna suspenzija 1 mg rivaroksabana na ml. Pomožne snovi : citronska kislina, brezvodna (E 330), hipromeloza (2910), manitol (E 421), mikrokristalna celuloza in natrijev karmelozat, natrijev benzoat (E 211) (1 ml rekonstituirane peroralne suspenzije vsebuje 1,8 mg natrijevega benzoata), sukraloza (E 955), ksantanski gumi (E 415), sladek kremast okus: arome, maltodekstrin (koruza), propilenglikol (E 1520) in arabski gumi (E 414). TERAPEVTSKE INDIKACIJE: Zdravljenje venske trombembolije (VTE) in preprečevanje ponovne VTE pri donošenih novorojenčkih, dojenčkih, malčkih, otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, po vsaj 5-dnevnem začetnem parenteralnem antikoagulacijskem zdravljenju. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Pri bolnikih s telesno maso vsaj 2,6 kg vendar manjšo od 30 kg se lahko uporablja samo peroralna suspenzija. Odmerek in pogostnost uporabe je treba določiti glede na telesno maso. Bolniki s telesno maso vsaj 30 kg lahko prejmejo zdravilo Xarelto peroralno suspenzijo ali tablete z jakostjo po 15 mg ali 20 mg enkrat na dan. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov; aktivna klinično pomembna krvavitev; poškodbe ali stanja, za katere se smatra, da predstavljajo pomembno tveganje za velike krvavitve; sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom npr. nefrakcioniranim heparinom, nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin in drugi), derivati heparina (fondaparinuks in drugi), peroralni antikoagulanti (varfarin, apiksaban, dabigatran eteksilat in drugimi) razen v primerih zamenjave zdravljenja z ali na rivaroksaban ali kadar se nefrakcionirani heparini uporabljajo v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra; bolezen jeter povezana z motnjami koagulacije in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, vključno z jetrno cirozo razreda Child–Pugh B in C; nosečnost in dojenje. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Ves čas zdravljenja se priporoča klinično spremljanje v skladu s smernicami vodenja antikoagulacijskega zdravljenja. Zdravljenje z zdravilom Xarelto je treba prenehati, če se pojavijo hude krvavitve. Zdravljenje z rivaroksabanom je treba prekiniti ob prvem pojavu hudega kožnega izpuščaja ali katerega koli znaka preobčutljivosti, ki se pojavi hkrati s spremembami na sluznicah. Natrijev benzoat lahko poveča tveganje za zlatenico pri novorojenčkih (do 4. tedna starosti). Uporabe zdravila Xarelto se ne priporoča: pri otrocih, mlajših od 6 mesecev, ki ob rojstvu niso dopolnili 37 gestacijskih tednov ali imajo telesno maso manjšo od 2,6 kg ali so bili peroralno hranjeni manj kot 10 dni; pri otrocih starih 1 leto ali več, z zmerno ali hudo okvaro ledvic (glomerulna filtracija < 50 ml/min/1,73 m2); pri otrocih, mlajših od 1 leta, z vrednostmi serumskega kreatinina nad 97,5 percentilom; pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitve; pri bolnikih, ki sočasno jemljejo tudi močne zaviralce CYP3A4 in P-gp, t.j. azolne antimikotike za sistemsko zdravljenje ali zaviralce proteaz HIV; izogibati se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4, razen če se bolnika skrbno spremlja glede znakov in simptomov tromboze; pri bolnikih, sočasno zdravljenih z dronedaronom; pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma; pri bolnikih, ki so hemodinamsko nestabilni ali bodo morda potrebovali trombolitično zdravljenje ali pljučno embolektomijo; pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami. Xarelto se ne sme uporabljati za tromboprofilakso pri bolnikih, ki so pred kratkim prestali transkatetrsko zamenjavo aortne zaklopke (TAVR- transcatheter aortic valve replacement). Previdna uporaba zdravila Xarelto: Pri stanjih bolnikov, kjer obstaja povečano tveganje za krvavitve; pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki vplivajo na hemostazo; pri nevraksialni anesteziji ali spinalni/epiduralni punkciji; pri otrocih s trombozo možganskih ven in venskih sinusov, ki imajo okužbo osrednjega živčevja. Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za pojav razjed v prebavilih, je treba razmisliti tudi o ustreznem profilaktičnem zdravljenju. V vsakdanji klinični praksi med zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno spremljanje kazalcev koagulacije. Če je klinično indicirano, se lahko vrednosti rivaroksabana določi s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa. NEŽELENI UČINKI: Pogosti: anemija, omotica, glavobol (pri otrocih zelo pogosto), krvavitev v očesu, hipotenzija, hematom, epistaksa (pri otrocih zelo pogosto), hemoptiza, krvavitev iz dlesni, krvavitve v prebavilih, bolečine v prebavilih in trebuhu, dispepsija, navzea, zaprtje, driska, bruhanje (pri otrocih zelo pogosto), povečane vrednosti transaminaz, pruritus, osip, ekhimoza, krvavitve v koži in podkožju, bolečine v udih, krvavitve v urogenitalnem traktu (menoragijo so opazili zelo pogosto pri ženskah < 55 let pri zdravljenju GVT, PE ali preprečevanju ponovne GVT ali PE; pogosto pri mladostnicah po menarhi), okvara ledvic, zvišana telesna temperatura (pri otrocih zelo pogosto), periferni edem, splošna oslabelost in pomanjkanje energije, krvavitev po posegu, kontuzija, sekrecija iz rane. Občasni: trombocitoza, trombocitopenija (pri otrocih pogosto), alergijska reakcija, alergijski dermatitis, angioedem in alergijski edem, cerebralna in intrakranialna krvavitev, sinkopa, tahikardija (pri otrocih pogosto), suha usta, okvara jeter, povečane vrednosti bilirubina (pri otrocih pogosto), povečane vrednosti alkalne fosfataze v krvi, povečane vrednosti GGT, urtikarija, hemartroza, slabo počutje, povečane vrednosti: LDH, lipaze, amilaze. Redki: zlatenica, povečane vrednosti konjugiranega bilirubina (pri otrocih občasno), holestaza, hepatitis (vključno s hepatocelularno poškodbo), krvavitve v mišicah, lokaliziran edem, vaskularna pseudoanevrizma. Zelo redki: anafilaktične reakcije vključno z anafilaktičnim šokom, Stevens-Johnsonov sindrom/ toksična epidermalna nekroliza, sindrom DRESS. Neznana pogostnost: utesnitveni sindrom ali akutna odpoved ledvic po krvavitvi. Način in režim predpisovanja ter izdaje zdravila: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept. Imetnik dovoljenja za promet: Bayer AG, 51368 Leverkusen, Germany Za nadaljnje informacije o zdravilu Xarelto, se lahko obrnete na: Bayer d.o.o., Bravničarjeva 13, 1000 Ljubljana / mi.slovenia@bayer.com Verzija: EU/01 (01/2021) MA-M_RIV-SI-0245-1 Samo za strokovno javnost. Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila Xarelto 10 mg / 15 mg / 20 mg filmsko obložene tablete Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten povzetek značilnosti zdravila! ▼ Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 10 mg/15 mg/20 mg rivaroksabana. Pomožne snovi : mikrokristalna celuloza, premreženi natrijev karmelozat, laktoza monohidrat, hipromeloza (2910), natrijev lavrilsulfat, magnezijev stearat, makrogol (3350), titanov dioksid (E 171), rdeči železov oksid (E 172). TERAPEVTSKE INDIKACIJE: 10 mg: • Preprečevanje venske trombembolije (VTE) pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena. Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje ponovne GVT in PE pri odraslih bolnikih. 15 mg/20 mg: • Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo in enim ali več dejavniki tveganja, kot so kongestivno srčno popuščanje, hipertenzija, starost ≥ 75 let, sladkorna bolezen, predhodna možganska kap ali prehodni ishemični napad. • Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje ponovne GVT in PE pri odraslih bolnikih. • Zdravljenje venske trombembolije (VTE) in preprečevanje ponovne VTE pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, in s telesno maso od 30 kg do 50 kg, po vsaj 5-dnevnem začetnem parenteralnem antikoagulacijskem zdravljenju. Posebne skupine bolnikov: • Samo za 15/20 mg: za odrasle bolnike z zmerno ali hudo okvaro ledvic veljajo posebna priporočila za odmerjanje. Posebna priporočila veljajo tudi za bolnike z GVT in PE, pri katerih je ocenjeno tveganje za krvavitve večje od tveganja za ponovno GVT in PE. Uporabe zdravila Xarelto se ne priporoča pri otrocih in mladostnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic. • Zdravilo Xarelto se lahko uvede ali z zdravljenjem nadaljuje pri bolnikih, pri katerih je potrebna kardioverzija. • Bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija (PCI - Percutaneous Coronary Intervention) z vstavitvijo žilne opornice: pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki potrebujejo peroralno antikoagulacijsko zdravljenje, in pri katerih je bila narejena perkutana koronarna intervencija z vstavitvijo žilne opornice, so izkušnje o uporabi zmanjšanega odmerka zdravila Xarelto 15 mg enkrat na dan (ali zdravila Xarelto 10 mg enkrat na dan pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic [očistek kreatinina 30 - 49 ml/min]) skupaj z zaviralcem P2Y12 do 12 mesecev omejene. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Preprečevanje venske trombembolije pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena: Priporočeni odmerek je 10 mg rivaroksabana peroralno enkrat na dan. Prvi odmerek naj bi bolnik prejel 6 do 10 ur po kirurškem posegu, če je zagotovljena ustrezna hemostaza. Po velikem kirurškem posegu na kolku se priporoča 5-tedenska zaščita. Po velikem kirurškem posegu na kolenu se priporoča 2-tedenska zaščita. Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije: Priporočeni odmerek je 20 mg enkrat na dan, kar je tudi priporočeni največji odmerek. Zdravljenje GVT in preprečevanje ponovne GVT in PE: Priporočeni odmerek za začetno zdravljenje akutne GVT ali PE je prve tri tedne 15 mg dvakrat na dan, nato pa 20 mg enkrat na dan kot nadaljevanje zdravljenja in preprečevanje ponovne GVT in PE. Bolniki z načrtovano kardioverzijo: Pri bolnikih s kardioverzijo, vodeno s transezofagealnim ehokardiogramom (TEE), ki predhodno niso bili zdravljeni z antikoagulanti, je treba zdravljenje z zdravilom Xarelto začeti najmanj 4 ure pred kardioverzijo za zagotovitev ustrezne antikoagulacije. Pri vseh bolnikih je treba pred kardioverzijo pridobiti potrditev, da je bolnik jemal zdravilo Xarelto tako, kot je predpisano. Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri otrocih in mladostnikih: Zdravljenje z zdravilom Xarelto pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, je treba uvesti po najmanj 5-dnevnem začetnem parenteralnem antikoagulacijskem zdravljenju. Odmerek za otroke in mladostnike se izračuna glede na telesno maso. Telesna masa 50 kg ali več: priporoča se 20 mg rivaroksabana v enkratnem dnevnem odmerku. To je največji dnevni odmerek. Telesna masa od 30 do 50 kg: priporoča se 15 mg rivaroksabana v enkratnem dnevnem odmerku. To je največji dnevni odmerek. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov; klinično pomembna aktivna krvavitev; poškodbe ali stanja z visokim tveganjem za velike krvavitve; sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom npr. nefrakcioniranim heparinom, nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin in drugim), derivati heparina (fondaparinuks in drugi), peroralnimi antikoagulanti (varfarin, apiksaban, dabigatran eteksilat in drugi) razen v primerih zamenjave zdravljenja z rivaroksabana ali na rivaroksaban ali kadar se nefrakcionirani heparini uporabljajo v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra; bolezen jeter ter hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z jetrno cirozo razreda Child-Pugh B in C; nosečnost in dojenje. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Ves čas zdravljenja se priporoča klinično spremljanje v skladu s smernicami vodenja antikoagulacijskega zdravljenja. Zdravljenje z zdravilom Xarelto je treba prenehati, če se pojavijo hude krvavitve. S starostjo se tveganje za krvavitve lahko poveča. Zdravljenje z rivaroksabanom je treba prekiniti ob prvem pojavu hudega kožnega izpuščaja (tj. obsežen, intenziven in/ali mehurjast izpuščaj) ali katerega koli znaka probčutljivosti, ki se pojavi hkrati s spremembami na sluznicah. Uporabe zdravila Xarelto se ne priporoča: pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 15 ml/min); pri otrocih in mladostnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic (glomerulna filtracija < 50 ml/min/1,73 m2); pri bolnikih, ki sočasno jemljejo tudi močne zaviralce CYP3A4 in P-gp, t.j. azolne antimikotike za sistemsko zdravljenje ali zaviralce proteaz HIV; izogibati se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4, razen če se bolnika skrbno spremlja glede znakov in simptomov tromboze; pri bolnikih, sočasno zdravljenih z dronedaronom; pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma. Rivaroksaban se ne sme uporabljati za tromboprofilakso pri bolnikih, ki so pred kratkim prestali transkatetrsko zamenjavo aortne zaklopke (TAVR- transcatheter aortic valve replacement); pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami ali pri bolnikih s pljučno embolijo, ki so hemodinamsko nestabilni ali ali morda potrebujejo trombolitično terapijo ali pljučno embolektomijo. Previdna uporaba zdravila Xarelto: Pri stanjih bolnikov, kjer obstaja povečano tveganje za krvavitve. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15 – 29 ml/min); pri bolnikih z okvaro ledvic (15 in 20 mg) ali pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30 – 49 ml/min) (10 mg), ki sočasno uporabljajo druga zdravila, ki povečajo plazemsko koncentracijo rivaroksabana; pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki vplivajo na hemostazo; pri nevraksialni anesteziji ali spinalni/ epiduralni punkciji. Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za pojav razjed v prebavilih, je treba razmisliti tudi o ustreznem profilaktičnem zdravljenju. V vsakdanji praksi med zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno spremljanje kazalcev koagulacije. Če je klinično indicirano, se lahko vrednosti rivaroksabana izmeri s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa. Zdravilo Xarelto vsebuje laktozo. NEŽELENI UČINKI: Pogosti: anemija, omotica, glavobol (pri otrocih zelo pogosto), krvavitev v očesu, hipotenzija, hematom, epistaksa (pri otrocih zelo pogosto), hemoptiza, krvavitev iz dlesni, krvavitve v prebavilih, bolečine v prebavilih in trebuhu, dispepsija, navzea, zaprtje, driska, bruhanje (pri otrocih zelo pogosto), povečane vrednosti transaminaz, srbenje, osip, ekhimoza, krvavitve v koži in podkožju, bolečine v udih, krvavitve v urogenitalnem traktu (menoragijo so opazili zelo pogosto pri ženskah < 55 let pri zdravljenju GVT, PE ali preprečevanju ponovne GVT ali PE; pogosto pri mladostnicah po menarhi), okvara ledvic, zvišana telesna temperatura (pri otrocih zelo pogosto), periferni edem, splošna oslabelost in pomanjkanje energije, krvavitev po posegu, kontuzija, sekrecija iz rane. Občasni: trombocitoza, trombocitopenija (pri otrocih pogosto), alergijska reakcija, alergijski dermatitis, angioedem in alergijski edem, cerebralna in intrakranialna krvavitev, sinkopa, tahikardija (pri otrocih pogosto), suha usta, okvara jeter, povečane vrednosti bilirubina (pri otrocih pogosto), povečane vrednosti alkalne fosfataze v krvi, povečane vrednosti GGT, urtikarija, hemartroza, slabo počutje, povečane vrednosti: LDH, lipaze, amilaze. Redki: zlatenica, povečane vrednosti konjugiranega bilirubina (pri otrocih občasno), holestaza, hepatitis (vključno s hepatocelularno poškodbo), krvavitve v mišicah, lokaliziran edem, vaskularna pseudoanevrizma. Zelo redki: anafilaktične reakcije vključno z anafilaktičnim šokom, Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, sindrom DRESS. Neznana pogostnost: utesnitveni sindrom ali akutna odpoved ledvic po krvavitvi. Način izdajanja zdravila: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept. Imetnik dovoljenja za promet: Bayer AG, 51368 Leverkusen, Germany Za nadaljnje informacije o zdravilu Xarelto, se lahko obrnete na: Bayer d.o.o., Bravničarjeva 13, 1000 Ljubljana / mi.slovenia@bayer.com Verzija: EU/12 (01/2021) MA-XAR-SI-0027-1 Samo za strokovno javnost.