bodisi za sistemsko zdravljenje bolezni (1). Ob porastu pri- merov bolezni debelega črevesja v zadnjih desetletjih je aktualna tema razvoj farmacevtskih oblik za ciljano dostavo v debelo črevo, predvsem zaradi učinkovitosti zdravljenja ob sočasnem zmanjšanju pojava sistemskih neželenih učin- kov (1, 2). Ciljana dostava v debelo črevo pa je zanimiva tudi za sistemsko zdravljenje z zdravilnimi učinkovinami, občutljivimi na pogoje v zgornjih delih prebavnega trakta (2). Pri načrtovanju farmacevtskih oblik za ciljano dostavo v debelo črevo je potrebno poleg lastnosti zdravilnih učin- kovin upoštevati več dejavnikov, ki vplivajo na sproščanje zdravilnih učinkovin iz farmacevtskih oblik in na absorpcijo v krvni obtok v primeru želenega sistemskega delovanja (1, 2). Pomembni dejavniki so čas zadrževanja farmacevt- ske oblike v posameznem delu prebavnega trakta, spre- 1 UVOD Peroralne farmacevtske oblike so namenjene dostavi zdra- vilnih učinkovin v določene dele prebavil bodisi za lokalno 173 farm vestn 2021; 72 TEhNOLOšKE MOžNOSTI ZA DOSTAVO ZDRAVILNIh UČINKOVIN V DEBELO ČREVO S PERORALNIMI FARMACEVTSKIMI OBLIKAMI APPROAChES TO ORAL COLON-SPECIFIC DRUG DELIVERY AVTORICI / AUThORS: Sara Brunec, mag. farm. 1,2 prof. dr. Mirjana Gašperlin, mag. farm. 2 1 Krka, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto 2 Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Katedra za farmacevtsko tehnologijo, Aškerčeva cesta 7, 1000 Ljubljana NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: sara.brunec@gmail.com POVZETEK Farmacevtske oblike s prirejenim sproščanjem so po peroralnem vnosu na poti do debelega črevesja izpostavljene različnim dejavnikom. Za dostavo zdravilnih učinkovin v debelo črevo morajo biti do- stavni sistemi zasnovani tako, da omogočijo sproš- čanje zdravilnih učinkovin šele v debelem črevesju, kjer lah ko le-te delujejo bodisi lokalno bodisi sistem- sko po absorpciji. V prispevku predstavljamo pred- nosti in slabosti dostave zdravilnih učinkovin v de- belo črevo po peroralni poti. KLJUČNE BESEDE: debelo črevo, dostava zdravilnih učinkovin, pero- ralne farmacevtske oblike, prebavni trakt ABSTRACT After ingestion, controlled release oral dosage forms are exposed to different ph ysiological factors. Colon-specific drug delivery systems h ave to be designed to enh ance drug delivery to th e colon. Oral route of drug administration can be used for both th e systemic drug delivery and treating local gastrointestinal diseases. Th is review describes th e ph ysiological, path oph ysiological and ph armaceu- tical considerations regarding drug delivery to th e colon for th e oral route of administration, as well as conventional and novel drug delivery approach es. KEY WORDS: colon, drug delivery gastrointestinal tract, oral do- sage forms PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI • dostava zdravilne učinkovine neposredno na mesto de- lovanja za lokalno zdravljenje, • boljši terapevtski učinek lokalnega zdravljenja zaradi mi- nimiziranja izgub ob preh odu zgornjega dela prebavnega trakta, • zaradi manjših izgub je možen manjši odmerek, kar zmanjšuje tveganje za pojav sistemskih neželenih učinkov, • manj interakcij z zdravilnimi učinkovinami, ki se sproščajo na drugih mestih v prebavilih , • manjši vpliv na zdravilne učinkovine (npr. proteinske in peptidne zdravilne učinkovine), občutljive na kisline in encime, prisotne v večji meri v zgornjem delu prebavnega trakta, in posledično večja biološka uporabnost teh zdra- vilnih učinkovin v primeru sistemskega zdravljenja, • boljša sodelovalnost bolnikov pri zdravljenju s peroralnimi farmacevtskimi oblikami v primerjavi s parenteralnimi ali rektalnimi (2, 7, 9, 10). Pri oblikovanju dostavnih sistemov za ciljano dostavo zdra- vilnih učinkovin v debelo črevo po peroralni poti se soo- čamo z različnimi izzivi. Zdravilne učinkovine so ob preh odu skozi prebavni trakt izpostavljene metabolizmu prvega pre- h oda in različnim dejavnikom, ki vplivajo na stabilnost, top- nost in absorpcijo (npr. vplivi na ph – del prebavnega trakta, h rana, zdravila, starost; vplivi na čas preh oda vzdolž prebavnega trakta – h rana, pomožne snovi, viskoznost črevesne vsebine; adsorpcija zdravilne učinkovine na mo- lekule iz h rane – pektini in vlaknine; vezava zdravilne učin- kovine na kovinske ione; encimska razgradnja zdravilne učinkovine) (1, 11). Primarno je potrebno preprečiti neže- leno sproščanje zdravilne učinkovine iz dostavnega sistema že v zgornjih delih prebavnega trakta, pri čemer moramo upoštevati fiziološke in patofiziološke značilnosti prebav- nega trakta (2). Fiziološke značilnosti se nanašajo predvsem na spreminjajoče se ph vrednosti vzdolž prebavnega trakta, čas zadrževanja zaužite vsebine v posameznih delih pre- bavnega trakta in gibljivost črevesja, prisotnost vode, en- cimov, mikroorganizmov in zaužite h rane ter permeabilnost barier (2). Patofiziološke značilnosti so povezane s specifi- čnimi pogoji ob različnih boleznih – tako so npr. pri bolnikih s črevesnimi boleznimi ravni reaktivnih kisikovih zvrsti in vnetnih citokinov višje v primerjavi z zdravimi posamezniki, izraženo je neravnovesje pomembnih antioksidantov v te- lesu, sluznica prebavil je prizadeta in ima posledično spre- menjeno permeabilnost (2). Pri peroralnih farmacevtskih oblikah je nastop učinka zaradi potrebnega časa za ab- sorpcijo zdravilne učinkovine kasnejši v primerjavi z neka- terimi drugimi farmacevtskimi oblikami (npr. intravenske injekcije). Peroralne farmacevtske oblike so zato manj pri- merne za zdravljenje pri nujnih stanjih (1). Slabost peroralnih minjanje ph vrednosti, encimska aktivnost, prisotnost mi- kroorganizmov, h rane in sočasno apliciranih zdravilnih učin- kovin, površina za absorpcijo in prekrvavljenost dela pre- bavnega trakta, kjer poteka absorpcija zdravilne učinkovine v krvni obtok, razpoložljivost vode za raztapljanje zdravilne učinkovine, prisotnost receptorjev ali prenašalcev za tran- sport zdravilne učinkovine ter bolezenska stanja (1–5). 2 DOSTAVA ZDRAVILNIH UČINKOVIN V DEBELO ČREVO PO PERORALNI APLIKACIJI Glavne funkcije prebavnega trakta so prebava zaužite h rane, absorpcija h ranil in izločanje odpadnih produktov (1). Zaužita h rana po požiralniku, ob delovanju peristaltike, preide v želodec, kjer je podvržena meh anskim vplivom, pod vplivom klorovodikove kisline in encimov (predvsem peptidaz) pa poteka kemijska razgradnja h ranil do manjših gradnikov. Tanko črevo je najdaljši del prebavil, ki ima veliko površino zaradi izrastkov, imenovanih resice oz. vili (6). Glavna funkcija tankega črevesja je prebava in absorpcija h ranilnih snovi, soli in vode (6). V debelem črevesju potekajo absorpcija, sekrecija in transport (6). Skozi usta zaužite farmacevtske oblike potujejo po prebavnem traktu po isti poti kakor h rana in so prav tako podvržene različnim de- javnikom in spreminjajočim se pogojem v različnih delih prebavil. Dostava zdravilnih učinkovin v debelo črevo je uporabna tako za lokalno zdravljenje bolezni debelega čre- vesja, kot so kolorektalni rak, sindrom razdražljivega čre- vesja in kronična vnetna črevesna bolezen (7), kot tudi za sistemsko zdravljenje z zdravilnimi učinkovinami, ki niso stabilne v kislih pogojih (želodec) ali so podvržene encimski razgradnji v zgornjih delih prebavnega trakta (na primer proteini in peptidi) (2). Sluznica debelega črevesja je gladka in v primerjavi s tankim črevesjem nima resic. Prav tako ne vsebuje Paneth ovih celic, ki v tankem črevesju izločajo ra- zlične produkte, pomembne za vzdrževanje črevesne flore in obrambne funkcije črevesja (6). Med epitelijskimi celicami debelega črevesja so čašaste celice, ki izločajo zaščitno sluz (6). Sluznico debelega črevesja naseljuje veliko število različnih vrst bakterij; med najbolj zastopanimi so bakterije iz rodov Bacteroides, Bifidumbacteria, Clostridium, Prevo- tella, Porphyromonas, Eubacterium, Ruminococcus, Strep- tococcus, Enterobacterium, Enterococcus, Lactobacillus, Fusobacteria in Peptostreptococcus (1, 8). Glavne prednosti peroralnih farmacevtskih oblik za ciljano dostavo v debelo črevo so: 174 TEhNOLOš KE MOžNOSTI ZA DOSTAVO ZDRAVILNIh UČINKOVIN V DEBELO ČREVO S PERORALNIMI FARMACEVTSKIMI OBLIKAMI farm vestn 2021; 72 175 farm vestn 2021; 72 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI farmacevtskih oblik je lah ko tudi neprijeten okus zdravilne učinkovine ali draženje želodčne sluznice (1). Debelo črevo predstavlja poseben izziv za dostavo zdra- vilnih učinkovin, saj je vode v lumnu zaradi obsežne ab- sorpcije malo, prisotna pa je zelo viskozna zaščitna sluz, ki otežuje solubilizacijo zdravilnih učinkovin (3, 12). Ciljano dostavo zdravilnih učinkovin v debelo črevo lah ko zagoto- vimo z izbiro primernega dostavnega sistema, ki ga je po- trebno načrtovati na podlagi fizikalno-kemijskih lastnosti zdravilne učinkovine, lastnosti polimerov in ostalih pomožnih snovi, ki sestavljajo dostavni sistem ter patofiziologije same bolezni (4, 13). Dodatno omejujoč dejavnik je v nekaterih primerih zah tevna teh nologija izdelave dostavnih sistemov, ki je povezana z visokimi stroški (1–3, 5, 14). Za nekatere dostavne sisteme obstaja tudi premalo podatkov o njih ovi varnosti (15). 3 PRISTOPI ZA OBLIKOVANJE DOSTAVNIH SISTEMOV ZA DOSTAVO ZDRAVILNIH UČINKOVIN V DEBELO ČREVO Izbira primernega sistema za dostavo zdravilnih učinkovin v debelo črevo je odvisna od kemijske strukture, stabilnosti, porazdelitvenega koeficienta, funkcionalnih skupin in drugih lastnosti zdravilne učinkovine, patofiziologije bolezni ter fizi- kalno-kemijskih lastnosti pomožnih snovi (1–3). Različni na- ravni, sintezni in polsintezni polimeri lah ko zdravilno učinkovino v dostavnem sistemu ustrezno zaščitijo pred spremembami ph in encimsko aktivnostjo vzdolž prebavnega trakta. Polimeri so pomembne sestavine različnih dostavnih si- stemov – od klasičnih ogrodnih do kompleksnejših osmot- sko nadzorovanih sistemov (8). Dodatne možnosti dostave zdravilnih učinkovin v debelo črevo v zadnjem času omo- goča tudi nanoteh nologija (8). Z izbranimi pomožnimi snovmi lah ko nadzorujemo čas začetka sproščanja zdra- vilne učinkovine, medtem ko je mesto sproščanja lah ko pogojeno tudi s prisotnostjo določenih mikroorganizmov in reaktivnih kisikovih zvrsti ter tlaka v prebavni cevi (13). V nadaljevanju bomo predstavili naslednje primere dostav- nih sistemov za dostavo zdravilnih učinkovin v debelo črevo: • na ph občutljive dostavne sisteme, • časovno odvisne dostavne sisteme, • dostavne sisteme, odvisne od mikroorganizmov oz. nji- h ovih encimov (biorazgradljivi polimeri, predzdravila), • dostavne sisteme, odvisne od tlaka v prebavni cevi, • osmotsko nadzorovane dostavne sisteme, • bioadh ezivne dostavne sisteme. 3.1 NA ph OBČUTLJIVI DOSTAVNI SISTEMI Vrednosti ph se razlikujejo glede na odsek prebavnega trakta, kar lah ko izkoristimo pri načrtovanju dostavnih si- stemov. V želodcu je ph na tešče med 1,5 in 2 (1), po obroku ali ob določenih bolezenskih stanjih pa lah ko znatno poraste (16). V dvanajstniku je ph okrog 6, najvišji ph – okrog 7,4 – pa je normalno v končnem delu tankega čre- vesja (ileumu) (1). Na začetku debelega črevesja v navzgor- njem kolonu lah ko ph pade malo pod 6 (1), v danki pa so vrednosti okrog 6,7 (1). Znižanje ph ob preh odu iz tankega črevesja v debelo črevo je posledica prisotnosti kratkover- ižnih maščobnih kislin, ki nastajajo ob bakterijski razgradnji polisah aridov ter oligosah aridov in vplivajo tudi na peristal- tično aktivnost (9, 17–19). Meh anizem sproščanja zdravilne učinkovine iz na ph ob- čutljivih dostavnih sistemov temelji na strukturnih spre- membah polimerov v določenem območju ph (nevtralni ali rah lo alkalni ph). Tovrstne polimere lah ko pri tabletah in kapsulah uporabimo v oblogah , ki nadzorujejo sproščanje bodisi pri enoenotnih bodisi pri večenotnih farmacevtskih oblikah , in morajo biti odporne na nizke vrednosti ph v že- lodcu in v proksimalnem delu tankega črevesja; v termi- nalnem delu ileuma in na preh odu v debelo črevo pa pod vplivom višjega ph pride do strukturnih sprememb poli- merov in sproščanja zdravilne učinkovine. Primerni so ko- polimeri metakrilne kisline in derivati h idroksipropilmetilce- luloze (1, 2). Pri nižjem ph netopna obloga ob preh ajanju zgornjega dela prebavnega trakta ščiti zdravilno učinkovino pred želodčnimi sokovi, žolčem in mikroorganizmi, medtem ko višje vrednosti ph sprožijo raztapljanje obloge in posle- dično sproščanje zdravilne učinkovine iz dostavnega si- stema in s tem zagotavljajo prirejeno sproščanje (1). Druga možnost je vgradnja na ph občutljivih polimerov v ogrodne sisteme, pri katerih prih aja v določenem ph območju do erozije oz. raztapljanja polimera in s tem do difuzije zdravilne učinkovine iz farmacevtske oblike (1, 3, 8, 20). Ključni de- javniki pri načrtovanju na ph občutljivih dostavnih sistemov so uporaba kombinacij različnih polimerov, upoštevajoč količino uporabljenega polimera, uporaba plastifikatorjev, variabilnost vrednosti ph prebavnega trakta pri posamez- niku in med posamezniki, koncentracija elektrolitov in čas preh oda črevesne vsebine (1, 17). Slabost na ph občutljivih dostavnih sistemov je, da se ph med posamezniki ali celo pri isti osebi na istem mestu v prebavni cevi lah ko spreminja (npr. zaradi prisotnosti h rane, 176 TEhNOLOš KE MOžNOSTI ZA DOSTAVO ZDRAVILNIh UČINKOVIN V DEBELO ČREVO S PERORALNIMI FARMACEVTSKIMI OBLIKAMI farm vestn 2021; 72 bolezni, starosti, cirkadianega ritma in drugih sočasno zau- žitih zdravil) (1, 7). Posledično lah ko padec vrednosti ph na začetku debelega črevesja prepreči sproščanje zdravilne učinkovine ali pa se zdravilna učinkovina iz dostavnega si- stema začne sproščati že v spodnjem delu tankega čre- vesja, (2, 3, 7, 13, 17, 21). 3.2 ČASOVNO ODVISNI DOSTAVNI SISTEMI Časovno odvisni dostavni sistemi sprostijo zdravilno učin- kovino po določenem času ali v več časovnih točkah . Tak- šni dostavni sistemi so uporabni v primerih , ko je zaželeno, da se zdravilna učinkovina sprosti iz farmacevtske oblike ob točno določenem času ali na določenem mestu v pre- bavni cevi glede na predviden čas preh oda črevesne vse- bine (14). Meh anizem časovno odvisnega sproščanja je možno doseči z uporabo h idrofilnih polimerov (etilceluloza, h idroksipropilmetilceluloza), ki postopoma nabrekajo in omogočajo zakasnitev sproščanja zdravilne učinkovine (1). Sproščanje zdravilne učinkovine je nadzorovano z nabre- kanjem polimera, ki v stiku z vodo tvori gel, vdiranjem vode v ogrodje, raztapljanjem zdravilne učinkovine in njenim pre- h ajanjem skozi nabreklo polimerno plast ter erozijo ogrodja (1). Patentirani so tudi naprednejši sistemi, ki imajo dodatne meh anizme sproščanja – npr. od ph in časovno odvisno sproščanje (1, 3, 22). Primer sistema s kombiniranim me- h anizmom sproščanja je sistem, sestavljen iz nerazgradlji- vega telesa kapsule, čepa iz h idrogela, ki zapira odprti del telesa kapsule, in v vodi topne kapice kapsule, ki pokriva čep iz h idrogela. Cela kapsula ima še gastrorezistentno oblogo, ki se pod vplivom ph okolja razgradi v tankem črevesju. Kapica kapsule se ob stiku z vodo raztopi, nato začne h idrogel nabrekati in se po določenem času iztisne iz telesa kapsule, zdravilna učinkovina, ki se nah aja v telesu kapsule, pa se sprosti. Čas nabrekanja h idrogela določa časovni zamik sproščanja zdravilne učinkovine (1, 3, 22). Slabost časovno odvisnih dostavnih sistemov je velika va- riabilnost v času preh oda vzdolž posameznih delov pre- bavnega trakta, še zlasti v prisotnosti zaužite h rane. Čas preh ajanja je odvisen od fizioloških in patofizioloških de- javnikov (npr. pospešeno preh ajanje skozi debelo črevo pri razdražljivem črevesju) (1). 3.3 OD MIKROORGANIZMOV ODVISNI DOSTAVNI SISTEMI Ti sistemi temeljijo na specifičnih encimskih reakcijah , ki lah ko potekajo v debelem črevesju zaradi prisotnosti mi- kroorganizmov. Encimi mikroorganizmov lah ko razgradijo vezi v ogljikovih h idratih in proteinih . V debelem črevesju so določili preko 400 različnih rodov bakterij, od katerih jih je 20 do 30 % iz rodu Bacteroides. Druge pomembne anaerobne bakterije so še iz rodov Bifidobacterium, Eu- bacterium, Enterococcus, Peptostreptococcus, Rumino- coccus in Clostridium. Encimi, ki jih izločajo, v glavnem katalizirajo h idrolize (esteraze, amidaze, glikozidaze, glu- kuronidaze, sulfataze) in redukcije (nitroreduktaze, azore- duktaze, sulfoksid reduktaze, h idrogenaze) (1–3, 17, 20). Prvi možni pristop je načrtovanje predzdravil, kjer lah ko z ve- zavo ustreznih funkcionalnih skupin na molekulo zdravilne učinkovine dosežemo farmakološko aktivno obliko po en- cimski razgradnji v debelem črevesju (1, 3, 14). Predmet proučevanja je bila predvsem azoreduktazna aktivnost bakterij v debelem črevesju (1). Pri tem pristopu lah ko poleg ciljane dostave zdravilne učinkovine v debelo črevo izboljšamo tudi njene topnost, permeabilnost in stabilnost (1). Ta pristop iz- koriščajo npr. farmacevtske oblike s predzdravili 5-aminosa- licilne kisline (sulfasalazin, olsalazin), ki jih uporabljamo za zdravljenje kroničnih vnetnih črevesnih bolezni. Sulfasalazin se slabo absorbira v zgornjih delih prebavnega trakta, v de- belem črevesju pa se v prisotnosti azoreduktaz razgradi do 5-aminosalicilne kisline, ki deluje pri zdravljenju kroničnih vne- tnih črevesnih bolezni (1). Drug pristop vključuje uporabo polimerov v ogrodnih ali rezervoarnih dostavnih sistemih . Po- lisah aridi so lah ko rastlinskega (gvarjev gumi, inulin) ali žival- skega izvora (h itosan, h ondroitin sulfat), pridobljeni iz alg (al- ginati) ali s pomočjo mikroorganizmov (dekstran) (3, 14, 20). Neškrobni polisah aridi so odpornejši na razgradnjo v tankem črevesju in se razgradijo v debelem črevesju (1). hidrofilni polimeri privzamejo vodo in nabrekajo med pomikanjem po prebavnem traktu. Omogočajo preh ajanje bakterij in/ali en- cimov skozi h idratirano plast, kar sproži razgradnjo polimera in sprostitev zdravilne učinkovine iz farmacevtske oblike (1). Slabost dostavnih sistemov, odvisnih od mikroorganizmov, je premajh na specifičnost sproščanja zdravilne učinkovine, predvsem zaradi prisotnosti velikega števila vrst bakterij vzdolž celotnega prebavnega trakta in variabilnosti v za- stopanosti posameznih rodov bakterij pri posameznikih v odvisnosti od fizioloških in patofizioloških sprememb. Pa- tofiziološke spremembe v črevesni mikroflori lah ko nastajajo npr. zaradi bolezni črevesja ali uporabe antibiotikov. Po- sledica spremembe v številu in zastopanosti bakterij je spremenjeno izločanje encimov, ki so pomembni za sproš- čanje zdravilne učinkovine iz dostavnega sistema. V neka- terih primerih pa zaradi h itrega preh oda farmacevtske oblike skozi prebavni trakt encimi nimajo na voljo dovolj časa za delovanje (npr. v primeru diareje) (1). Pri dostavnih sistemih z močno h idrofilnimi polimeri lah ko v prisotnosti vode pride 177 farm vestn 2021; 72 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI tudi do neželenega predčasnega sproščanja zdravilne učin- kovine iz farmacevtske oblike, zato so raziskovalci prou- čevali možnosti kemijskih modifikacij polisah aridov in kom- biniranja s h idrofobnimi polimeri (1). Za optimalno sproščanje zdravilne učinkovine je ključno ravnotežje med h idrofilnimi in h idrofobnimi lastnostmi polimerov. Polimeri, ki so manj vodotopni, lah ko sicer dlje zadržijo zdravilno učinkovino znotraj dostavnega sistema, vendar se lah ko tudi prepozno razgradijo. Pri načrtovanju takšnih sistemov je pomembno, da preprečimo predčasno sproščanje zdra- vilne učinkovine v želodcu ali tankem črevesju in prepozno sproščanje v samem debelem črevesju (1–3, 14). 3.4 TLAČNO NADZOROVANI DOSTAVNI SISTEMI Presnovo h rane v prebavni cevi spremlja ritmično krčenje gladkega mišičja vse od požiralnika do konca debelega črevesja. Za razliko od pogostejših peristaltičnih valov v drugih delih prebavne cevi se le-ti v debelem črevesju izrazijo na kratko in le tri- do štirikrat dnevno, vendar so močnejši in tako pomembno zvišajo tlak v lumnu debelega črevesja. Primer dostavnega sistema, ki ima vgrajen meh anizem sproščanja zdravilne učinkovine glede na okoliški tlak, je kapsula z ovojnico iz etilceluloze, netopne v vodi (14). Poli- merna kapsula razpade pod vplivom visokega tlaka v lumnu debelega črevesja, ključni dejavniki pri oblikovanju pa so debelina ovojnice kapsule in velikost kapsule (3, 14). Izziv pri načrtovanju tlačno nadzorovanih dostavnih siste- mov je doseči ustrezno raztapljanje zdravilne učinkovine, kar je v normalnih pogojih oteženo zaradi obilne reabsorp- cije vode in posledično velike viskoznosti črevesne vsebine v debelem črevesju. V opisanem dostavnem sistemu v obliki kapsule z ovojnico iz etilceluloze je možna rešitev te- koča vsebina z raztopljeno zdravilno učinkovino (14). 3.5 OSMOTSKO NADZOROVANI DOSTAVNI SISTEMI Osmotsko nadzorovani sistemi so sestavljeni iz jedra z zdravilno učinkovino in osmotsko aktivne pomožne snovi (osmogen). Obdani so s polprepustno membrano, ki nad- zoruje vstopanje vode v jedro. S h idratacijo in nabrekanjem osmogena narašča osmotski pritisk znotraj farmacevtske oblike in povzroča sproščanje zdravilne učinkovine skozi eno ali več odprtin (3, 4, 17). Tudi osmotsko nadzorovane sisteme je zaradi različnih ča- sov preh oda skozi prebavno cev izziv načrtovati tako, da se zdravilna učinkovina sprosti na izbranem mestu. Teh - nologija je zah tevna in povezana z višjimi proizvodnimi stro- ški (3, 14). 3.6 BIOADhEZIVNI DOSTAVNI SISTEMI Cilj načrtovanja bioadh ezivnih sistemov je podaljšati čas stika dostavnega sistema s površino sluznice debelega črevesja, da se lah ko sprosti čim več zdravilne učinkovine (14, 23). Polimeri, ki so jih uporabili v raziskavah bioadh e- zivnih dostavnih sistemov, so polikarbofili, poliuretani in polietilen oksid (3). Ah mad in sodelavci (3, 24) so uporabili škrob iz sorte riža Assam Bora za dostavo metronidazola v debelo črevo v obliki bioadh ezivnih mikrodelcev. Bioad- h ezivni sistemi omogočajo podaljšan stik zdravilne učin- kovine z mestom delovanja oz. absorpcije, so manj pod- vrženi encimskih reakcijam in zaradi manj pogostega jemanja zdravila omogočajo večje sodelovanje bolnikov pri zdravljenju (3, 25). Izzivi pri oblikovanju tovrstnih dostavnih sistemov so doseganje bioadh ezije na želenem mestu de- lovanja in izbira biokompatibilnih polimerov (3, 25). 4 TRENDI RAZVOJA DOSTAVNIH SISTEMOV ZA DOSTAVO ZDRAVILNIH UČINKOVIN V DEBELO ČREVO Zaradi premajh ne specifičnosti oziroma neželenega sproš- čanja zdravilnih učinkovin tudi na drugih mestih v prebav- nem traktu in s tem povezanimi neželenimi učinki zdravil raziskovalci proučujejo nove možnosti za načrtovanje pe- roralnih dostavnih sistemov za dostavo zdravilnih učinkovin v debelo črevo. Alternativni pristopi vključujejo načrtovanje dostavnih sistemov, ki so v organizmu odvisni od dveh ali več dejavnikov (npr. vrednost ph in časovna odvisnost, vrednost ph in prisotnost določenih mikroorganizmov) (1). Patentirali so različne sisteme, ki so teh nološko rezervoarni ali ogrodni sistemi, na voljo kot eno- ali večenotne farma- cevtske oblike (1). Skupna značilnost teh sistemov je izbira pomožnih snovi, ki zagotavljajo vsaj dvojni nadzor sproš- čanja zdravilne učinkovine iz dostavnega sistema in s tem doseganje mestno specifičnega delovanja v debelem čre- vesju (1, 3, 4, 13, 14, 21). Nekatere pomembne prednosti imajo dostavni sistemi, osnovani na nanoteh nologiji. Na- nodelci lah ko zaradi manjše velikosti lažje in h itreje prodrejo v vnetno tkivo, ki je značilno za kronične vnetne črevesne bolezni, v primerjavi z večjimi dostavnimi sistemi bodisi za- radi večje permeabilnosti patoloških tkiv bodisi jih privza- 178 TEhNOLOš KE MOžNOSTI ZA DOSTAVO ZDRAVILNIh UČINKOVIN V DEBELO ČREVO S PERORALNIMI FARMACEVTSKIMI OBLIKAMI farm vestn 2021; 72 mejo vnetne celice imunskega sistema (1, 7). Majh nost dostavnega sistema je v primeru h itrega privzema v vnetna tkiva ali celice prednost tudi v primeru driske, ki pri večjih farmacevtskih oblikah lah ko povzroči preh itro izločanje le- teh iz telesa (1). Nanodelci v primerjavi z večjimi dostavnimi sistemi teoretično lah ko dosežejo enak ali boljši terapevtski učinek že pri nižjih odmerkih vgrajene zdravilne učinkovine (1). Pri inovativnih pristopih oblikovanja dostavnih sistemov na osnovi nanoteh nologije pa je potrebno še dodatno vred- notenje varnosti, saj so tovrstni podatki omejeni (1). 5 SKLEP Predstavljeni dostavni sistemi so iztočnica za razmišljanje o novih možnih pristopih načrtovanja dostavnih sistemov za dostavo zdravilnih učinkovin v debelo črevo, ki postaja vse pomembnejše mesto delovanja zdravilnih učinkovin – po eni strani zaradi optimizacije lokalnega zdravljenja bolezni debe- lega črevesja, po drugi strani kot raziskovanje novih možnosti dostave zdravilnih učinkovin za sistemsko zdravljenje. Izzivi za oblikovanje učinkovitih dostavnih sistemov za dostavo zdravilnih učinkovin v debelo črevo segajo vse od fizioloških preprek (ph, čas preh oda črevesne vsebine, prisotnost en- cimov in mikroorganizmov) do zagotovitve varnosti ter ne- nazadnje ekonomike industrijske proizvodnje. Pristopi kom- biniranja več meh anizmov sproščanja zdravilnih učinkovin (npr. s pomočjo mikroorganizmov in različne vrednosti ph) so učinkovitejši od pristopov s samo enim meh anizmom. 6 LITERATURA 1. Hua S. Advances in Oral Drug Delivery for Regional Targeting in the Gastrointestinal Tract - Influence of Physiological, Pathophysiological and Pharmaceutical Factors. Front Pharmacol [Internet]. 2020 Apr 28 [cited 2021 Mar 9];11. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7212533/ 2. Lee SH, Bajracharya R, Min JY, Han J-W, Park BJ, Han H-K. Strategic Approaches for Colon Targeted Drug Delivery: An Overview of Recent Advancements. Pharmaceutics. 2020 Jan 15;12(1). 3. Amidon S, Brown JE, Dave VS. Colon-targeted oral drug delivery systems: design trends and approaches. AAPS PharmSciTech. 2015 Aug;16(4):731–41. 4. Philip AK, Philip B. Colon targeted drug delivery systems: a review on primary and novel approaches. Oman Med J. 2010 Apr;25(2):79–87. 5. Abuhelwa AY, Williams DB, Upton RN, Foster DJR. Food, gastrointestinal pH, and models of oral drug absorption. Eur J Pharm Biopharm Off J Arbeitsgemeinschaft Pharm Verfahrenstechnik EV. 2017 Mar;112:234–48. 6. Košnik M, Mrevlje F, Štajer D, Černelč P , Koželj M, Andoljšek D, et al. Interna medicina. 4th ed. Ljubljana: Littera picta: Slovensko medicinsko društvo; 2011. 563–69, 595–96 p. 7. Naeem M, Awan UA, Subhan F, Cao J, Hlaing SP , Lee J, et al. Advances in colon-targeted nano-drug delivery systems: challenges and solutions. Arch Pharm Res. 2020 Jan;43(1):153–69. 8. Arévalo-Pérez R, Maderuelo C, Lanao JM. Recent advances in colon drug delivery systems. J Control Release Off J Control Release Soc. 2020 Nov 10;327:703–24. 9. Wilson CG. The transit of dosage forms through the colon. Int J Pharm. 2010 Aug 16;395(1–2):17–25. 10. Banerjee A, Pathak S, Subramanium VD, G D, Murugesan R, Verma RS. Strategies for targeted drug delivery in treatment of colon cancer: current trends and future perspectives. Drug Discov Today. 2017 Aug;22(8):1224–32. 11. Martinez MN, Amidon GL. A mechanistic approach to understanding the factors affecting drug absorption: a review of fundamentals. J Clin Pharmacol. 2002 Jun;42(6):620–43. 12. Schiller C, Fröhlich C-P , Giessmann T, Siegmund W, Mönnikes H, Hosten N, et al. Intestinal fluid volumes and transit of dosage forms as assessed by magnetic resonance imaging. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Nov 15;22(10):971–9. 13. Teruel AH, Gonzalez-Alvarez I, Bermejo M, Merino V, Marcos MD, Sancenon F, et al. New Insights of Oral Colonic Drug Delivery Systems for Inflammatory Bowel Disease Therapy. Int J Mol Sci. 2020 Sep 5;21(18). 14. Ratnaparkhi MP , Somvanshi FU, Pawar SA, Chaudhari SP , Gupta JP , Budhavant KA. Colon Targeted Drug Delivery System. International Journal of Pharma Research & Review [Internet]. 2013 Aug [cited 2019 Jul 26];2(8):33-42. Available from: https://pdfs.semanticscholar.org/3ba7/61bc9065317dbbbfb5ad f81bd32494d30680.pdf. 15. Zhu W, Chuah YJ, Wang D-A. Bioadhesives for internal medical applications: A review. Acta Biomater. 2018 Jul 1;74:1–16. 16. Arévalo-Pérez R, Maderuelo C, Lanao JM. Recent advances in colon drug delivery systems. J Control Release Off J Control Release Soc. 2020 Nov 10;327:703–24. 17. Prasanth VV, Jayaprakash. R, Mathew ST. Colon specific drug delivery systems: a review on various pharmaceutical approaches. Journal of Applied Pharmaceutical Science [Internet]. 2012 Jan. [cited 2019 May 11];02 (01)163-169. Available from: https://www.japsonline.com/admin/php/uploads/363_pdf.pdf. 18. Cuche G, Cuber JC, Malbert CH. Ileal short-chain fatty acids inhibit gastric motility by a humoral pathway. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000 Nov;279(5):G925-930. 19. Cherbut C. Motor effects of short-chain fatty acids and lactate in the gastrointestinal tract. Proc Nutr Soc. 2003 Feb;62(1):95– 9. 20. Patel MM. Formulation and development of di-dependent microparticulate system for colon-specific drug delivery. Drug Deliv Transl Res. 2017 Apr;7(2):312–24. 21. Kang J-H, Hwang J-Y, Seo J-W, Kim H-S, Shin US. Small intestine- and colon-specific smart oral drug delivery system with controlled release characteristic. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2018 Oct 1;91:247–54. 179 farm vestn 2021; 72 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI 22. Shahdadi Sardo H, Saremnejad F, Bagheri S, Akhgari A, Afrasiabi Garekani H, Sadeghi F. A review on 5-aminosalicylic acid colon-targeted oral drug delivery systems. Int J Pharm. 2019 Mar 10;558:367–79. 23. Phuong HLT, Thao TDT. Mucoadhesive Formulation Designs for Oral Controlled Drug Release at the Colon. Curr Pharm Des. 2021 Jan 31;27(4):540–7. 24. Ahmad MZ, Akhter S, Ahmad I, Singh A, Anwar M, Shamim M, et al. In vitro and in vivo evaluation of Assam Bora rice starch- based bioadhesive microsphere as a drug carrier for colon targeting. Expert Opin Drug Deliv. 2012 Feb;9(2):141–9. 25. Shaikh R, Raj Singh TR, Garland MJ, Woolfson AD, Donnelly RF. Mucoadhesive drug delivery systems. J Pharm Bioallied Sci. 2011 Jan;3(1):89–100.