Pregledni œlanki - Review Articles Transdermalna dostava zdravilnih uœinkovin Transdermal drug delivery Mirjana Gaøperlin Povzetek: Transdermalna dostava uœinkovin je privlaœna alternativa konvencionalnemu peroralnemu ali parenteralnemu dajanju. Teæavo pri tem vnosu predstavlja roæena plast koæe, ki zaradi svoje strukture deluje kot bariera, ki omejuje transport molekul skozi koæo. Ena od nujnih zahtev uspeønega transdermalnega transporta je zato œim bolj zmanjøati ta barierni upor. V œlanku je opisanih nekaj pristopov, ki vkljuœujejo optimizacijo pasivne difuzije, spremembo strukture roæene plasti z dodatkom pospeøevalcev, uporabo elektriœno podprtih metod kot so iontoforeza, elektroporacija in ultrazvok ter invazivni pristop z mikroiglami. Prikazan je tudi razvoj transdermalnih terapevtskih sistemov, predvsem transdermalnih obliæev in novejøih tehnologij. Kljuœne besede: transdermalni obliæi, roæena plast, pospeøevalci penetracije, iontoforeza, ultrazvok, mikroigle Abstract: Transdermal drug delivery offers an attractive alternative to the conventional drug delivery methods of oral administration and injections. However, stratum corneum acts as a barrier that limits the penetration of molecules through the skin. Overcoming this barrier function for the purpose of transdermal drug delivery has been a necessarily task for the pharmaceutical scientists. This article consider the possibilities for overcoming skin barrier by optimization of the passive diffusion, the modification of stratum corneum by chemical enhancers, by electrically assisted methods such as ultrasound, ionthoporesis, electroporation and invasive approach using microneedles. Finally development of transdermal delivery systems has been discussed, especially transdermal patches and novel non-patch technologies. Key words: transdermal patch, stratum corneum, penetration enhancers, iontophoresis, ultrasound, microneedles. 1 Uvod Transdermalni terapevtski sistemi - TTS (transdermal delivery systems) so izdelki, ki jih apliciramo na povrøino koæe z namenom dostave zdravilne uœinkovine skozi koæo v sistemski krvni obtok in poslediœno distribucijo do receptorskih mest, ki so oddaljena od mesta aplikacije. Zaœetek raziskav na tem podroœju sega v sredino 70-ih let, optimizem, ki ga je bilo œutiti takrat, pa je odmeval v øtevilnih objavah in leta 1981 registriranem prvem transdermalnem obliæu Danes transdermalni sistemi tekmujejo s peroralnimi oblikami kot najbolj uspeøno inovativno raziskovalno podroœje. TTS izkazujejo øtevilne prednosti, ki so tako terapevtske kot tehnoloøke. To so: konstantne koncentracije v plazmi in s tem zmanjøanje tveganja stranskih uœinkov, zmanjøanje pogostost odmerjanja, boljøo komplianco in izognitev predsistemskemu metabolizmu. Alternativno so uporabni tudi v situacijah, ki zahtevajo minimalno sodelovanje bolnika. So enostavni za aplikacijo, lahko ostanejo na koæi dlje œasa (do 7 dni) in se po terapiji enostavno odstranijo. Velikost odmerka doloœamo enostavno z velikostjo obliæa (1). Pomanjkljivosti TTS pa so: iritacija koæe, relativno visoki stroøki izdelave in manj sprejemljiv kozmetiœni izgled (2) 2 Barierne lastnosti koæe Koæa je najveœji - njena povrøina pri popreœnem œloveku znaøa 1.8 m2 in predstavlja 17% mase celotnega organizma in zelo lahko dostopen organ œloveøkega telesa (3). V nasprotju z gastrointestinalno mukozo, katere namen je uœinkovita absorpcija razliœnih molekul, je glavna naloga koæe zaøœita notranjosti organizma. Obrambno sposobnost koæe zagotavlja predvsem roæena plast. To je najbolj zunanja, nekaj mm debela plast koæe, ki jo sestavljajo sploøœene, mrtve celice, napolnjene s keratinom in potopljene v lipidno ogrodje, ki ga sestavljajo ceramidi, holesterol in proste maøœobne kisline. Struktura roæene plasti, ki jo pogosto opisujemo kot model opeke in malte, predstavlja veliko oviro za difuzijo. Nepolarni lipidi so nasiœeni in tekoœe kristalne strukture, ki jih tvorijo, so manj prepustne kot obiœajne membrane v telesu. Zunajceliœni lipidi predstavljajo pribliæno 1% difuzijske povrøine roæene plasti (4). Razliœne poti, skozi katere lahko uœinkovine prehajajo v koæo in skozi njo, preden doseæejo sistemski krvni obtok, so prikazane na sliki 1. Mogoœi prehodi so transcelularno, intercelularno ali skozi koæna izvodila - lasne meøiœke (transfolikularno) oz. izvodila ælez lojnic (transglandulrano) (4). Œeprav predstavlja povrøina koænih izvodil samo 0.1% razpoloæljive povrøine za transport, je ta pot lahko pomembna za prehod ionov in velikih molekul, za katere je roæene plast neprepustna. Na lasne folikle ciljajo tudi nekateri polimeri in koloidni nosilni sistemi (5). 3 Kriteriji za izbor uœinkovin, primernih za transdermalno dostavo Glede na dejstvo, da je koæa tako uœinkovita bariera za transport molekul, je potrebno natanœno identificirati razloge za tovrstno Izr. prof. dr. Mirjana Gaøperlin, UL – Fakulteta za farmacijo 100 farm vestn 2006; 57 Intercelularna Transcelularna Transfolikularna Transglandulama pot pot pot pot Slika 1: Poti prehoda skozi koæo dostavo. S prehodom skozi koæo se izognemo predsistemskemu metabolizmu. Koæa ima veliko povrøino, ki je lahko dostopna. Transdermalna dostava je neinvazivna in omogoœa kontinuirano intervencijo (prestavitev, odstranitev ali nadomestitev). Nadaljnje prednosti transdermalne dostave so odraz napredujoœih tehnologij in vkljuœujejo moænost zadræanega sproøœanja (primerno za uœinkovine s kratkim bioloøkim razpolovnim œasom, ki zahtevajo pogosto peroralno ali paranteralno dajanje) in nadzorovano vhodno kinetiko, ki je øe zlasti pomembna za uœinkovine z ozkim terapevtskim indeksom (6). S tem naœinom ne moremo doseœi hitre absorpcije, paœ pa je primerna za poœasno, zadræano sproøœanje skozi doloœen œas. Velik difuzijski upor, ki ga nudi roæena plast, doloœa tudi velikost odmerka; dnevni odmerek, ki se lahko absorbira iz obliæa sprejemljive velikosti, je manjøi od 10 mg. Potencialna uœinkovina mora biti torej farmakoloøko potentna, kar pomeni, da so zahtevane krvne koncentracije v obmoœju ng/ml ali manjøe (6). 3.1 Fizikalno – kemijske osnove transdermalnega transporta Sproøœanje zdravilnih uœinkovin iz TTS na koæi in njihov transport do sistemskega obtoka je veœstopenjski proces, ki vkljuœuje: raztapljanje in sproøœanje iz vehikla (a), porazdelitev v roæeno plast (b), difuzijo skozi roæeno plast, predvsem preko intercelularnih lipidov (c), porazdelitev iz roæene plasti v bolj hidrofilen æivi epidermis (d); difuzijo skozi æivi epidermis do zgornjih plasti dermisa (e) in vstop v lokalno kapilarno mreæo in sistemsko cirkulacijo (f) – slika 2 (7). Stopnja, ki omejuje hitrost celotnega procesa veœine uœinkovin, je transport skozi roæeno plast. Idealno mora uœinkovina izkazovati tako topnost v vodi kot tudi v lipidih. Œe je preveœ hidrofilna, ne bo mogla skozi roæeno plast, œe pa je preveœ lipofilna, bo v njej ostala. Transdermalna dostava zdravilnih uœinkovin Slika 2: Shematska predstavitev procesov pri transdermalnem transportu (7) Mobilnost uœinkovine Ko se uœinkovina porazdeli v roæeni plasti, mora biti zadosti mobilna, da lahko difundira skozi njo. Difuzija ne poteka po Stokes – Einsteinovi enaœbi, ki je znaœilna za sferiœne delce v tekoœini. Znotraj roæene plasti je difuzija oteæena zaradi gelskega lipidnega ogrodja. Lastnosti te difuzije lahko opiøemo s teorijo prostega volumna, kjer difuzija farm vestn 2006; 57 101 Pregledni œlanki - Review Articles poteka z dinamiœno izmenjavo molekul z domenami prostega volumna ali luknjami v membrani. Modeli membranske difuzije so zelo odvisni od velikosti molekule, kar je razvidno iz spodnje enaœbe: Dm = Do x eks -bMV Dm difuzijski koeficient uœinkovine skozi membrano D0 difuzijski koeficient hipotetiœnega permeanta z molekulskim volumnom 0 b konstanta membrane; popreœni prosti volumen razpoloæljiv za difuzijo: 30cm3/mol za lipidne membrane MV molekularni volumen uœinkovine, ki ga lahko nadomestimo z molekulsko maso Difuzijski koeficient uœinkovine eksponentno pada z naraøœajoœim molekulskim volumnom (in s tem z molekulsko maso), kar dokazuje pomembnost omejitve velikosti molekulske mase pri transportu uœinkovine skozi koæo (6). V tabeli 1 so zbrane æelene lastnosti, ki jih mora imeti uœinkovina, da je primerna za transdermalni transport (4,6). Tabela 1: Zahteve za uœinkovine in idealno obmoœje za transdermalni transport Topnost v vodi manj kot 1mg/ml Lipofilnost 10 £ K o/w £ 1000 Molekulska masa £ 500 da Taliøœe < 200°°C pH vodne raztopine 5 - 9 Odmerek £ 10 mg/dan Razpolovni œas 10 ur ali krajø Biorazpoloæljivost po peroralni aplikacij nizka Terapevtski indeks ozek 4 Pristopi poveœanja permeabilnosti uœinkovin skozi koæo Zahteva po zmanjøevanju bariernega upora roæene plasti je pomembna vsaj iz dveh razlogov: • da poveœamo permeabilnost uœinkovine skozi roæeno plast in • da razøirimo obmoœje primernih kandidatov za transdermalni transport. Obstaja veœ strategij za dosego tega cilja, ki so razliœno kompleksne in razliœno uœinkovite. 4.1 Optimiranje pasivne difuzije Permeabilnost skozi koæo lahko opiøemo s Fickovo enaœbo, ki velja za pasivno difuzijo molekul skozi roæeno plast, ki predstavlja membrano, ki omejuje sproøœanje: J = (KDscCs) / hsc J transdermalni pretok uœinkovine Dsc difuzijski koeficient v roæeni plasti Cs nasiœena topnost uœinkovine v vehiklu K porazdelitveni koeficient koæa/vehikel hsc efektivna debelina roæene plasti V skladu z enaœbo lahko poveœamo transdermalni transport s poveœanjem difuzije in porazdelitve uœinkovine skozi koæo in s poveœanjem njene topnosti v vehiklu. Najenostavnejøi pristop k optimiranju transdermalnega prehoda vkljuœuje izbor primernega nosilnega sistema, to je spremembo K/Cveh.. Veliko inovativnih pristopov razøirja ta koncept na nastanek supernasiœenih sistemov, mikroemulzij ali liposomov (6). Spreminjamo lahko tudi uœinkovino, tako da sintetiziramo derivate, ki so bolj lipofilni, s œimer olajøamo transport, v bioloøkem okolju pa se nato po encimski ali kemiœni razgradnji sprosti zdravilna uœinkovina. Tak »pro-drug« pristop se je izkazal za uspeønega pri nesteroidnih antirevmatikih: esterifikacija betametazona v betametazon 17-valerat je poveœala dermalno potentnost za 450 krat (6). 4.2 Kemiœen pristop - pospeøevalci penetracije Eden od najbolj razøirjenih pristopov za poveœanje transdermalnega transporta vkljuœuje dodatek pospeøevalcev penetracije. To so molekule, ki so sposobne reverzibilno spremeniti barierne lastnosti roæene plasti in s tem omogoœiti molekulam s øibko penetracijsko sposobnostjo dostop v membrane. Tako delujejo øtevilne spojine: alkoholi (etanol, dekanol), polialkoholi, pirolidoni, amini, amidi, maøœobne kisline, sulfoksidi (dimetilsulfoksid), estri, terpeni, povrøinsko aktivne snovi idr. Strukturna razliœnost teh snovi pogojuje tudi razliœne mehanizme delovanja, ki vkljuœujejo: a) poveœanje topnosti uœinkovin v vehiklu; b) poveœanje topnosti uœinkovine v roæeni plasti, kar olajøuje porazdelitev uœinkovine iz vehikla v koæo; c) zmanjøanje difuzijske bariere roæene plasti s perturbacijo v medceliœne lipide ali vplivom na intracelularni keratin; d) pospeøevanje porazdeljevanja uœinkovine med roæeno plastjo in æivim epidermisom. Potencialni mehanizmi so øe delovanje na dezmosomalne povezave med korneociti ali sprememba metaboliœne aktivnosti koæe (8, 9). 4.3 Fizikalni pristopi Ena od glavnih prednosti transdermalnih sistemov je, da omogoœajo nadzorovano in zadræano sproøœanje uœinkovin, ki imajo kratek bioloøki razpolovni œas in zahtevajo pogosto odmerjanje. Uœinkovine s takimi lastnostmi so tudi biotehnoloøke uœinkovine kot so peptidi, proteini in oligonukleotidi. So visoko specifiœne in potentne, zelo labilne in zato manj primerne za vgrajevanje v klasiœne farmacevtske oblike. Na nesreœo so te uœinkovine tudi velike, polarne ali nabite, to pa so lastnosti, ki ponavadi izkljuœujejo transdermalno dostavo. Vendar je napredek v fizikalnih pristopih v zadnjem œasu omogoœil dostavo tudi takim uœinkovinam. Fizikalni pristopi so lahko neinvazivni, kamor priøtevamo: iontoforezo, elektroporacijo, ultrazovok ali invazivni, kamor sodijo mikroigle. Iontoforeza Iontoforeza je definirana kot metoda v zdravstvu, ki uporablja øibek elektriœni tok (do 0,5 mA/cm2) za transport spojin z nabojem in moœno polarnih spojin (brez naboja) skozi koæo in v telesna tkiva. Pri tem je 102 farm vestn 2006; 57 transport bistveno hitrejøi od pasivnega transporta iste spojine skozi koæo. Osnovne komponente iontoforeznega sistema so prikazane na sliki 3: a) aktivna elektroda s prostorom za uœinkovino z dodatki b) povratna elektroda z elektrolitom, ki sklene elektriœni krog c) izvor elektriœnega toka Slika 3. Shematski prikaz dostave uœinkovin z iontoforezo Omejitev te metode predstavlja zahteva, da mora uœinkovina imeti naboj. Spojine brez naboja v manjøi meri sicer potujejo skupaj z nabitimi, je pa v tem primeru teæko predvideti dostavljeno koliœino uœinkovine. Dostavljen odmerek uœinkovine ni natanœno doloœen. Ker elektriœni tok povzroœi poleg transporta uœinkovine tudi migracijo ostalih ionov, je izkoristek toka za transport uœinkovine obiœajno nizek. Izkoristek je odvisen tudi od same spojine in le v majhni meri tudi od lastnosti koæe. Zato ga je potrebno doloœiti za vsak iontoforezni sistem posebej. Tok pri iontoforezi mora biti konstanten ali pa se mora nadzorovano spreminjati, œe gre za programirano dostavo uœinkovin. Vse to uvrøœa iontoforezo med tehnoloøko bolj zahtevne in s tem tudi draæje metode za dostavo uœinkovin. Vendar pa je kljub visoki ceni, uœinkovitost in enostavnost terapije tista, zaradi œesar je iontoforeza vse bolj pomembna (10,11). Elektroporacija Elektroporacijo doseæemo z visoko napetostnimi pulzi (100 do 1000 V/cm) v zelo kratkih œasovnih intervalih (10ms do 500ms), kar povzroœi nastanek zaœasnih vodnih kanalœkov v strukturiranih lipidih. To je torej pojav, pri katerem se zaradi pojava elektriœnega polja zaœasno poveœa propustnost celiœnih membran. Med tem œasom lahko v celico vstopijo razliœne velike in majhne molekule, za katere je sicer celiœna membrana nepremagljiva ovira. Na elektroporacijo vplivajo øtevilni dejavniki: elektriœna poljska jakost, trajanje posameznega pulza, øtevilo in frekvenca pulzov ter fizikalni dejavniki - temperatura, prevodnost poracijskega medija, osmozni tlak,...Elektriœno polje nizke jakosti ne prizadene celiœnega preæivetja ali celiœnih organel, povzroœi le minimalne motnje celiœnih funkcij. Veliko podatkov, ki dokazujejo poveœanje prehoda razliœnih spojin izhaja iz in vitro øtudij, medtem ko so in vivo øtudije in toksikoloøka preskuøanja zelo skopa, kar pomeni, da bo potrebno kliniœni pomen metode øe ovrednotiti (12). Ultrazvok – sonoforeza V zadnjih 10-ih letih so zelo øtevilne raziskave na podroœju uporabe ultrazvoka za pospeøevanje permeabilnosti skozi koæo (sonoforeza). Poveœanje je zlasti signifikantno pri nizkih frekvencah (frekvence manjøe od 100 hHz). Literaturni viri navajajo poveœan transdermalni transport øtevilnih nizkomulekularnih kot tudi visokomolekularnih uœinkovin: med drugim lidokaina, insulina, eritropoetina, interferona idr. (13). Mehanizem pospeøenega transporta øe vedno ni popolnoma Transdermalna dostava zdravilnih uœinkovin raziskan. Veœina raziskovalcev predpostavlja interakcije s strukturiranimi lipidi v roæeni plasti zaradi kavitacije. Kolaps kavitacijskih mehurœkov blizu roæene plasti hipotetiœno poruøi strukturo zaradi kavitacijsko generiranih valov ali curkov. Nekateri avtorji poroœajo tudi o pospeøenem transcelulranem in transfolikularnem transportu. Ultrazvok deluje sinergistiœno s øtevilnimi kemijskimi pospeøevalci (natrijev lavril sulfat, povrøinsko aktivne snovi), iontoforezo in elektroporacijo (14). Raziskovalci prouœujejo tudi uporabnost magnetnega polja za gibanje diamagnetnih snovi skozi koæo – magnetoforeza in fotomehanskih valov. Pri slednjih je bistveno to, da raztopino uœinkovine namestimo na koæo, pokrijemo s œrno polistirensko tarœo in obsevamo z laserjem. Rezultirajoœi fotomehanski valovi obremenijo roæeno plast in s tem poveœajo njeno prepustnost (10). Mikroigle Raziskave za pospeøevanje transporta vkljuœujejo tudi bolj direktne pristope kot so epidermalna erozija, naprave, ki prebadajo koæo kot so visokofrekvenœne oscilacijske iglice, mikroigle ali curki suhih praøkov z visoko hitrostjo. Najveœ podatkov je o mikroiglah, ki ustvarjajo kanalœke mikrometrskih velikosti za razliko od elektriœno podprtih metod, kjer je velikost por v obmoœju nm. Ta koncept je poznan æe od leta 1970, realizacijo pa je øele v 90 –ih letih omogoœil razvoj mikroelektronske industrije, ki je omogoœila izdelavo takih igel. Glede na literaturne podatke se najveœ uporabljajo za dostavo uœinkovin, proteinov, genskega materiala in cepiv. Nekaj razliœnih oblik igel prikazuje slika 4 (15). Œeprav avtorji obljubljajo aplikacijo brez boleœin, v sedanji praksi ni dokazov, da bi prodrle le do globine 10-20 mm, torej le v roæeno plast in ne tudi do æivega epidermisa, kjer se nahajajo æivœni konœiœi. Kljub temu ta aplikacija velja za neboleœo, verjetno zaradi majhnosti igel (10, 15). Slika 4: Mikroskopski posnetki razliœnih vrst mikroigel za transdermalno dostavo a.) Trdne mikroigle (150mm, na silikonski podlagi, b.) trdne mikroigle (1000mm, lasersko izrezane iz jeklenih listiœev, c.) trdne mikroigle (330mm, na podlagi iz titanovih listiœev, prevleœene z antigenom za dostavo cepiv, d.) trdne mikroigle (200mm, na podlagi iz silikona, potopljene v raztopino plazmida DNA za dostavo cepiv, e) votle mikroigle (500mm) (15) V zgornjem besedilu je podrobneje prikazano nekaj najbolj razøirjenih pristopov, slika 5 pa povzema øe ostale postopke in tehnologije, ki jih danes izkoriøœamo pri premagovanju bariernega upora roæene plasti (16). farm vestn 2006; 57 Pregledni œlanki - Review Articles [ OPTIMISING TRANSDERMAL DKUC DELIVERY Drug/Vehicle Interactions Vesicles* Particles Drug/['rod rug Stratum C'nrnrum Modified Chemical Potential Liposomes & Analogues I Stratum Corueum Bypassrd fit tm oved Hydration High Velocity Particles Microneedle Arrav Chemical Enhancers Ion Pairs/ Coaccrvates Euteclic Systems Slika 5: Pristopi pri optimiranju transdermalnega transporta (16) Ablation Follicular Delivery Electrically Assisted Methods Ultrasound Iontophoresis I l^lectroporaiion I Magneto phoresis I P ho to mechanic a I Wave 5 Razvoj transdermalnih sistemov Danes so najpomembnejøi TTS transdermalni obliæi (emplastra transcutanea), ki jih vkljuœuje tudi evropska farmakopeja in jih definira kot upogljive farmacevtske oblike razliœnih velikosti, ki vsebujejo eno ali veœ zdravilnih uœinkovin. Uporabljamo jih na nepoøkodovani koæi za dostavo zdravilne uœinkovine v sistemski obtok skozi koæno bariero. Farmacevtska oblika vsebuje zdravilno uœinkovino in pomoæne snovi, na primer stabilizatorje ali snovi, ki uravnavajo sproøœanje ali pospeøujejo transdermalno absorpcijo. Œe transdermalne obliæe nanaøamo na suho, œisto koæo, nepoøkodovano koæo, se z neænim pritiskom roke ali prstov trdno adherirajo nanjo in jih kasneje z lahkoto odstranimo, ne da bi poøkodovali koæo ali krovne plasti obliæa. Obliæ ne sme povzroœati iritacije ali senzibilizacije koæe niti po veœkratni uporabi (17). Glede na naœin vgrajevanja zdravilne uœinkovine v obliæ so moæni trije pristopi (1): • Uœinkovina v adhezivni plasti • Uœinkovina v matriksu (ogrodju) • Uœinkovina v rezervoarju Œeprav je v oblikovanju med transdermalnimi obliæi veliko razlik, imajo nekaj skupnih znaœilnosti. Vsi vsebujejo krovno plast, zaøœitno plast in adhezivno plast, ki morajo biti med seboj kompatibilne. Zunanja krovna plast je oporna in izdelek øœiti tako, da ne dopuøœa prehajanja zdravilnih uœinkovin in obiœajno niti vode. Lahko je enake velikosti kot farmacevtska oblika, lahko tudi veœja. Zaøœitna plast je obiœajno sestavljena iz tanke plasti iz plastiœnega ali kovinskega materiala. Pri odstranjevanju zaøœitne plasti se ogrodje oz. rezervoar ali adhezivne snovi ne smejo loœiti od obliæa. Krovna in zaøœitna plast sta lahko iz razliœnih materialov, na primer polivinilklorida, polietilena, polipropilena, etilenvinil acetata ali aluminijaste folije (1, 17). Na adhezijo na koæo vplivata oblika, upogljivost in okluzivnost obliæa. Okrogli obliæi so primernejøi od tistih z ostrimi robovi. Prisotnost vode lahko vpliva na adhezivne lastnosti, zato moramo upoøtevati tudi okluzijo. Œe ta traja dalj œasa, lahko povzroœi prekomerno hidratacijo zaradi œesar lahko pride do mikrobioloøke kontaminacije, ki øe poveœa moænost iritacije ali senzibilizacije koæe. Transdermalni obliæi so lahko enoplastni ali veœplastni s trdnim ali poltrdnim ogrodjem. V tem primeru sestava in struktura ogrodja doloœata difuzijo zdravilne uœinkovine v koæo. Ogrodje lahko vsebuje snovi, ki se pod pritiskom adherirajo na koæo. Obliæ je lahko v obliki poltrdnega rezervoarja, katerega ena stran je membrana, ki kontrolira sproøœanje in difuzijo zdravilne uœinkovine iz farmacevtske oblike Transdermalno dostavo nekaterih uœinkovin, predvsem gliceriltrinitrata omogoœajo poleg obliæev tudi klasiœne poltrdne farmacevtske oblike, kremni losjoni ali viskozne disperzije, ki jih nanesemo direktno na koæo. Primer: Nitrobid® - mazilo z 2% gliceriltrinitrata v podlagi iz lanolina in vazelina. 5.1 Transdermalni obliæi na træiøœu Prelomnico v razvoju TTS predstavlja leto 1981, ko je farmacevtska druæba Alza Corporation registrirala 1.transdermalni obliæ Transderm - Scop® s skopolaminom za prepreœevanje potovalne slabosti. V istem letu je bil s strani FDA odobren tudi Transderm - Nitro® z gliceriltrinitratom za zdravljenje angine pectoris (18). Uspeh tega pristopa danes potrjujejo øtevilni registrirani transdermalni sistemi (v ZDA 35) za zdravljenje razliœnih bolezni - angine pectoris hipertenzije, potovalne slabosti, blaæenje simptomov v menopavzi moøkega hipogonadizma, boleœin, odvisnosti od nikotina, kontracepcije, urinarne inkontinence. Veliko izdelkov je v zadnjih 104 farm vestn 2006; 57 stopnjah razvoja in bodo razøirile uporabnost TTS na nove indikacije kot je npr. Parkinsonova bolezen (2). Uœinkovine ali kombinacije uœinkovin, ki so danes vgrajene v transdermalne obliæe so naslednje (1): • gliceriltrinitrat • estradiol • testosteron • skopolamin • klonidin • fentanil • nesteroidni antirevmatiki (flubiprofen, diklofenak hidroksietilpirolidin) • nikotin Uœinkovine v razvoju: buprenorfin, rastni hormon, hidromorfon, insulin, lidokain, paratiroidni hormon, cepiva…(2). 5.2 Ostali transdermalni sistemi - MTDS Ena od smeri razvoja, ki skuøa preseœi doloœene omejitve transdemalnih obliæev, predvsem vpliv mesta in pogojev aplikacije na odmerjanje in moænost iritacij koæe, vkljuœuje koncept evaporativne dostave v obliki transdermalnih prøil (metered dose transdermal systems, MTDS) (19). Ti sistemi vkljuœuje raztopino uœinkovine v zmesi hlapnih in nehlapnih topil. Sistem predstavlja mikroodmerni evaporacijski sistem, ki omogoœa pasivno in neokluzivno dostavo in se odlikuje po nizki stopnji iritacije koæe. Hlapna komponenta omogoœa, da je volumen na enoto povrøine natanœno doloœen. Omogoœa tudi enakomerno razporeditev po koæi po aplikaciji. Nehlapna komponenta prepreœuje uœinkovini, da bi se izoborila, ko hlapna komponenta evaporira. Hitro se porazdeli po roæeni plasti, pomaga pri porazdelitvi uœinkovine v roæeno plast in deluje kot pospeøevalec transporta. Tako sistem deluje kot nevidni rezervoar uœinkovine in pospeøevalcev roæeni plasti, iz katerega se uœinkovina poœasi absorbira v krvni obtok (2). 7 Zakljuœek Prihodnost transdermalne dostave je predvsem odvisna od tega, kakøno bo dojemanje s strani tistih, ki so odgovorni za strategijo razvoja in raziskav. V preteklosti je bila tovrstna dostava predvsem uspeøna alternativa peroralni poti vnosa uœinkovin, kadar je leta problematiœna. Œe bo tudi v bodoœe obveljal enak pogled, potem ni Transdermalna dostava zdravilnih uœinkovin smiselno priœakovati, da bodo nove uœinkovine izbrane z vidika sprejemljivosti za transdermalno dostavo. Poudarek bo øe vedno na premagovanju bariernega upora roæene plasti. Œe pa se bo pogled na transdermalno dostavo spremenil v smer, da bo tovrstna dostava cilj in ne zgolj alternativa, potem bo tudi razvoj novih uœinkovin temeljil na njihovi primernosti (visoka potentnost, nizka taliøœa, nizka molekulska masa, ustrezen porazdelitveni koeficient). V tem primeru lahko priœakujemo poudarek na elegantnosti oblik, ustreznosti in fleksibilnem odmerjanju ter razvoju novih tehnologij, ki bodo vse to omogoœale. 8 Literatura 1. Walters KA. Transdermal Drug delivery systems. In: Swarbrick J, Boylan JC. Encyclopedia of pharmaceutical technology, Vol.15, Marcel Dekker Inc. 1997: 253-286. 2. Thomas BJ, Finnin BC. The transdermal revolution. DDT 2004; 9:697-703. 3. Gawkkrodger DJ. Dermatology Churchill Livingstone, Second Ed, 1997 4. Jasti BR, Abraham W, Ghosh TK. Transdermal and topical drug delivery systems. In: Ghosh TK and Jasti BR.Theory and Practice of contemporaray pharmaceuticals. CRC Press, 2005: 424 -453. 5. Median VM, Bonner MC, Michniak BB. Transfolicular drug delivery – is it a reality? Int J Pharm 2005; 306: 1-14. 6. Naik A, Kalia JN, Guy R. Transdermal drug delivery: overcoming the skin barrier function. PSST 2000; 3:318-326 7. Kalia YN, Guy RH. Modeling transdermal drug release. Adv Drug Delivery Reviews 2001; 48:159-172. 8. Williams AC, Barry BW. Penetration enhancers. Adv Drug Delivery Reviews 2004: 56: 603-618. 9. Asbill CS, Michniak BB. Percutaneous penetration enhancers: local versus transdermal activity. PSST 2000; 3: 36-41 10. Kalia YN, Naik A, Garrison J, Guy RH. Iontophoretic drug delivery. Adv Drug Delivery Review 2006; 56: 619-658. 11. Wang R, Tkahur R, FanX, Michniak B. Transdermal ionthophoresis: combination strategies to improve transdermal iontophoretic drug delivery. Eur J Pharm Sci 2006; 60: 179-191. 12. Barry BW. Novel mechanisms and devices to enable succeeful transdermal drug delivery. Eur J Pharm Sci 2001; 14:101-114. 13. Lavon I, Kost J. Ultrasound and transdermal drug delivery. DDT 2004; 9: 670—676. 14. Mitragoti S, Kost J. Low frequency sonophoresis. A review. Adv Drug Delivery Review 2004; 56:589-601. 15. Prausnitz MR. Microneedles for transdermal drug delivery. Adv Drug Delivery Review 2004; 56:581-587. 16. Barry BW. Is transdermal drug delivery research still important today. DDT 2001; 6:967-971. 17. Formularium Slovenicum – slovenski dodatek k evropski farmakopeji, druga izdaja 2002. 18. http://www.alza.com 19. http://www.acrux.com farm vestn 2006; 57