Pregledni ślanki - Review Articles Interakcije med zdravili za zdravljenje astme in KOPB in drugimi zdravili Jurij Trontelj 1 Uvod Astma in kroniśna obstruktivna pljuśna bolezen (KOPB) sta bolezni, kjer pride do vnetnega procesa spodnjih dihalnih poti. Astma je kro-niśno vnetno stanje pljuś, za katero so znaśilne ponavljajośe reverzi-bilne obstrukcije bronhov. Za astmo trpi med 5 in 10 % ljudi. Deleć obolelih in intenziteta obolenj se v zadnjih desetletjih veśata. Pri astmi je vnetje posledica imunskega procesa, ki se zaśne, potem ko povzrośitelji vnetja vstopijo v tkivo dihalnih poti. Astmatiśna pljuśa so hipersenzitivna; odzovejo se na fizikalne ali kemijske draćljaje, ki v normalnih pljuśih ne bi povzrośili vnetnih sprememb in bronhokon-strikcije. Za astmo je torej znaśilna bronhokonstrikcija, ki je vsaj delno reverzibilna: s pomośjo farmakoterapije ali pa spontano. Bronhokonstrikcija povrzośi piskajośe in tećko dihanje ter kařljanje. Mehanizmi zoćitve dihalnih poti pri astmi so kontrakcija gladkih miřic (spazem) v bronhih, edem in proliferacija sluznice bronhov in poveśano izlośanje sluzi. Najveśkrat zoćanje dihalnih poti nastopi kot posledica stika z alergenom, zaradi virusne okućbe dihalnih poti, onesnaćenega zraka, hladnega zraka ali śustvenega stresa (1). Astmatiśni napad je ponavadi sestavljen iz dveh faz. Prva faza je izpostavitev alergenu, ki izzove akutni bronhospazem. Druga, pozna faza pa je progresivno vnetje bronhov in bronhiolov z edemom sluznice, izlośanjem sluzi in bronhospazmom. V tej fazi so najpomem-bnejře naslednje imunske celice: eozinofilci, mastociti in Th2 limfociti. Te celice izlośajo vnetne mediatorje kot so citokini, cisteinil-lev-kotrieni C4 in D4, razliśni kemotaksini in kemokini. Vsem je skupno to, da vzdrćujejo vneto stanje pljuś in bronhospazem. Eozinofilni toksiśni proteini pa pořkodujejo epitelij dihalnih poti. Tudi KOPB je bolezensko stanje z zoćanimi dihalnimi potmi. KOPB imajo bolniki s kroniśnim bronhitisom in bolniki z emfizemom, najveśkrat pa gre za kombinacijo obeh bolezni. Za KOPB je znaśilen zmanjřan maksimalni pretok zraka pri izdihu in pośasen forsiran izdih (FEV). Oboje se slabřa pośasi in je le minimalno reverzibilno z uporabo bronhodilatatorjev (2). Navzven se kaće KOPB predvsem s tećkim dihanjem pri telesnem naporu in s kařljem z izkařljevanjem sluzi ali gnoja. Pri KOPB je mehanizem vnetja dihalnih poti popolnoma drugaśen kot pri astmi, kjer je vnetni eozinofilni proces vezan na vse dihalne poti v pljuśih, ne pa na pljuśni parenhim. Pri KOPB je poglavitno nevtrofilno vnetje dihalnih poti, ki vodi do uniśenja pljuśne-ga parenhima, kar ima za posledico obstrukcijo dihalnih poti (3). Pri pljuśnem emfizemu pride do śezmerne razřiritve dihalnih prostorov distalno do terminalnega bronhiola. Dihalni prostori se zdrućuje-jo v veśje prostore, ki imajo manjřo povrřino za izmenjavo plinov. Zaradi uniśenja pljuśnega paranihma se zmanjřa tudi elastiśnost pljuś in radialni vlek na male dihalne poti. Le-te se zoćijo, njihove stene postanejo tanjře in atrofiśne; posledica je obstrukcija. Kroniśni bronhitis je vnetno stanje, katerega glavna znaśilnost je poveśana tvorba traheobronhialne sluzi. Ta se odstranjuje s kroniśn-im in ponavljajośim se kařljem in sicer veśino dni v treh mesecih na leto, vsaj dve leti zapored. Poveśan nastanek sluzi je posledica draćenja sluznice z razliśnimi řkodljivimi dejavniki, najpogosteje s cigaretnim dimom. Kajenje je najpomembnejři vzrok nastanka in razvoja KOPB, pospeřuje pa ga ře onesnaćen zrak (SO2), akutne respira-torne infekcije in genetski faktorji (3,4). Farmakoterapija astme poteka po dveh poteh: z bronhodilatatorji (ola-jřevalci) in s protivnetnimi zdravili (prepreśevalci). Bronhodilatatorji so uśinkoviti pri lajřanju bronhospazma v zaśetni fazi astmatiśnega napada. Protivnetna zdravila pa zavirajo razvoj vnetja v zaśetni in v pozni fazi (4). Med bronhodilatatorje řtejemo: beta2 adrenergiśne agoniste, antiholinergike ter teofilin. Med protivnetna zdravila pa řte-jemo glukokortikoide, teofilin, kromoglikat in nedokromil, antagoniste levkotrienskih receptorjev in dolgodelujośe beta2 adrenergiśne antagoniste. Najveśkrat pride pri astmi v pořtev kombinacija bron-hodilatatorjev in protivnetnih zdravil, predvsem glukokortikoidov (5), śe le astma doseće dolośen nivo resnosti: śe se morajo bronhodi-latatorji uporabiti vsaj trikrat tedensko ali śe pride vsaj enkrat na teden do prebujanja zaradi astme. Farmakoterapija KOPB je na prvi pogled enaka kot pri astmi, saj se uprabljajo ista zdravila, vendar po drugaśni shemi kot pri astmi (tabela 1) (6). Za bolnike z astmo in za bolnike s KOPB velja, da so pogostokrat izpostavljeni polimedikaciji – śe će ne zaradi same pljuśne bolezni, pa zaradi vseh ostalih pogostih bolezni danařnje dobe: arterijske hipertenzije in ateroskleroze, sladkorne bolezeni, hiperlipidemij in hiperholesterolemij, ulkusne bolezni ter revmatskih obolenj. Takrat je zelo poveśano tveganje za pojav kliniśno pomembnih interakcij med zdravili. O teh govorimo takrat, ko je uśinek enega zdravila spremenjen zaradi predhodno ali sośasno vzetega drugega zdravila, hrane ali pijaśe. Uśinek je lahko poveśan (sinergizem), lahko je zmanjřan Jurij Trontelj, mag.farm., Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani farm vestn 2005; 56 159 Pregledni ślanki - Review Articles Tabela 1. Primerjava farmakoterapije astme in KOPB (6): Zdravilo Astma KOPB Hitrodelujośi simpatiko- naśeloma po potrebi po potrebi ali redno mimetiki beta2 salbutamol, fenoterol Antiholinergiki: nikoli brez sośasnega lahko v monoterapiji ipratropij (kratkodelujośi) zdravljenja s veliko obeta dolgo- tiotropij (dolgodelujośi) simpatikomimetiki beta2 delujośi antiholinergik Dolgodelujośi simpatiko- le redno, pogosto v do- le redno, so zelo mimetiki beta2 sledni kombinaciji z inha- uśinkovit salmeterol, formoterol lacijskimi glukokortikoid Teofilini, zlasti retardni redkeje, le pri tećkih pogosteje, naśeloma v oblikah persistentne dodatku drugim bronho- astme dilatatorjem, le pri tećjih nhalacijski redno; so izbirna proti- uśinkoviti le pri delu bol- glukokortikoidi: vnetna zdravila za veśino bolnikov nikov s tećjo KOPB beklometazon, budezonid z astmo in pogostimi poslabřanj flutikazon Peroralni glukokortikoidi: pri astmi odvisni od nikoli za vzdrćevalno metilprenizolon sistemskih zdravljenje glukokortikoidov (antagonizem), lahko pa je nepriśakovan (idiosinkratska reakcija). Interakcije so lahko farmakokinetiśne ali farmakodinamiśne. Farmakokinetiśne nastopijo takrat, ko pride do vpliva na procese sprořśanja, absorpcije, distribucije in eliminacije zdravila (LADME). Posledica farmakokinetiśnih interakcij je tako spremenjena koncentracija zdravilne uśinkovine na njenem mestu delovanja. Farmakodinamiśne interakcije pa nastopijo takrat, ko je na mestu delovanja uśinek enega zdravila spremenjen zaradi prisotnosti drugega zdravila. Vśasih gre za enostavno tekmovanje za vezavna mesta npr. med salbutamolom (beta2 agonist) in propranololom (beta-bloka-tor). Veśkrat pa gre za bolj zapletene mehanizme, kjer pride do spremenjenih fiziolořkih pogojev v organizmu, npr. spremenjena koncentracija dolośenih ionov v ekstracelularni tekośini. Te vrste interakcij je tećje razloćiti in jih tudi tećje napovedati (4). 2 Bronhodilatorji Beta2 adrenergiśni agonisti Beta2 adrenergiśni agonisti se većejo na adrenergiśne receptorje na gladkih miřiśnih celicah in izzovejo relaksacijo bronhiolov. Većejo se tudi na mastocite ter monocite in zmanjřajo njihovo izlośanje vnetnih mediatorjev, predvsem TNF alfa. Aktivirali naj bi tudi ciliarno gibanje 160 farm vestn 2005; 56 na pljuśnem epiteliju in s tem pospeřili odstranjevanje sluzi. Uporabljajo se tako pri astmi, kot tudi pri KOPB. Beta2 adrenergiśne agoniste ponavadi dajemo z inhalacijo v obliki aerosola. Kratko delu-jośa sta salbutamol (Ventolin, Glaxo Welcome) in terbutalin in delujeta 4-6 ur. Dolgodelujośi, ki delujejo 12 ur, pa so salmeterol (Serevent Diskus, Glaxo Welcome), fenoterol (Berotec, Boehringer Ingelheim) in formoterol (Oxis Turbuhaler, AstraZeneca). Stranski uśiniki beta adrenergiśnih agonistov so posledica njihovega sistemskega delovanja. Najpogostejři stranski uśinek je tremor. Pojavi se lahko tudi toleranca na beta2-agoniste. Sośasna uporaba glukokortikoidov zman-jřa pojav tolerance, ker slednji zmanjřajo regulacijo navzdol beta2 receptorjev. (4) Pri beta2 adrenergiśnih agonistih sreśamo predvsem farmakodi-namiśne interakcije. Njihov uśinek lahko popolnoma izgine ob sośas-ni uporabi neselektivnih beta blokatorjev. Priporośa se uporaba kar-dioselektivnih beta blokatorjev, pa ře ti lahko pri astmatikih vśasih povzrośajo tećave (Tabela 2). Beta2 agonisti lahko spremenijo tudi delovanje drugih zdravil (Tabela 3). Najpomembnejři je vpliv na ekstracelularno koncentracijo kalija, kjer se uśinki beta2 agonistov, glukokortikoidov, teofilina in diuretikov seřtejejo in lahko povzrośijo resno hipokaliemijo (9). Pri tećki astmi se zato priporośa spremljanje plazemskih koncentracij kalija. Interakcije mad zdravili za zdravljenje astme in KOPB in drugimi zdravili Tabela 2. Interakcije, kjer pride do zmanjřanja uśinka beta2 agonistov. (++ kliniśno pomembna interakcija, + ima lahko kliniśni pomen, -manjřega pomena, ? premalo kliniśnih raziskav, da bi lahko opredelili dejanski kliniśni pomen) INTERAKCIJE BETA2 AGONISTOV Ucinkovina Klinicni pomen Mehanizem Posledica Kako ukrepati viri Neselektivni beta blokatorji npr. propranolol (Propranolol tablete, Lek) ++ Zmanjša ucinek endogenega adrenalina in noradrenalina ter tudi adrenergicnih beta2 agonistov Izzove lahko resen, ogrožujoc bronhospazem Uporabljati le kardioselektivne beta blokatorje npr. metoprolol, pa še s tem se lahko pojavijo težave. Celiprolol celo relaksira bronhe. 7,8 Tabela 3. Interakcije, kjer pride zaradi beta2 agonistov do spremembe uśinkov drugih zdravil. (++ kliniśno pomembna interakcija, + ima lahko kliniśni pomen, - manjřega pomena, ? premalo kliniśnih raziskav, da bi lahko opredelili dejanski kliniśni pomen) INTERAKCIJE BETA2 AGONISTOV Ucinkovina Klinicni pomen Mehanizem Posledica Kako ukrepati viri teofilin, (Teotard, Krka) ++ Beta2 agonisti lahko povzrocajo hipokaliemijo, še posebej, ce so aplicirani z nebulizatorjem ali intravensko. Ksantini tudi znižujejo koncentracijo K+(aditivno) Tahikardija in hipokaliemija. * Pri hudi astmi spremljati nivoje K+. 10 teofilin (Teotard, Krka) + Neznan Salbutamol ali izoprenalin lahko pospešita izlocanje teofilina Ni opredeljeno. 9 glukokortikoidi ++ Znižujejo nivoje K+ Tahikardija in hipokaliemija.* Pri hudi astmi spremljati nivoje K+. 10 Diuretiki (ki ne varcujejo s K4) ++ Znižujejo nivoje K+, razen tistih, ki varcujejo s kalijem Tahikardija in hipokaliemija.* Pri hudi astmi spremljati nivoje K+. 10 * Hipokaliemija lahko povzrośi toksiśnost digoksina (9). 2.1. Ksantini Med ksantini se uporabljata za zdravljenje astme in KOPB predvsem teofilin in aminofilin in sicer zlasti v retardnih farmacevtskih oblikah. Podobno, vendar za spoznanje řibkeje kot beta2 agonisti, tudi teofil-in relaksira bronhialno muskulaturo. Poleg tega pa prepreśuje razvoj pozne faze astme. Uporablja se v kombinaciji z glukokortikoidi pri tistih astmatikih, kjer ne dosećemo ćelenega uśinka z beta2 agonisti. Intravensko se daje pri akutnem hudem napadu astme (Status ast-maticus). Teofilin se uporablja tudi za zdravljenje KOPB, kjer za razliko od steoridov znatno zmanjřa markerje vnetja (11). Na centralni ćivśni sistem deluje stimulatorno, poveśuje pozornost in stanje budnosti. Lahko povzrośi celo tremor in konvulzije. Vsi ksantini stimulirajo srce (frekvenco in moś kontrakcij) in delujejo diuretiśno (poveśajo GF in manjřajo TR). Zaradi mośnega vpliva na srce, CĆS in GIT (anorek-sija, slabost, bruhanje) ima teofilin majhno terapevtsko okno. Resni farm vestn 2005; 56 nećeleni uśinki (npr. aritmije in konvulzije) se lahko pojavijo, ře preden opazimo manjře znake presećenih terapevtskih koncentracij (9). Śe se ga daje intravensko, je treba spremljati plazemske koncentracije. Interakcije s teofilinom so predvsem farmakokinetiśne, kjer je metaboliśno izlośanje teofilina spremenjeno zaradi sośasnega jemanja drugih zdravil. Teofilin se metabolizira s CYP450 (predvsem izofor-ma 1A2). Uśinkovine, ki so induktorji CYP450, tako zmanjřujejo krvne koncentracije teofilina (tabela 4). Tipiśni induktorji so rifampicin, feno-barbiton, fenitoin, karbamazepin in cigaretni dim. Uśinkovine, ki inhibirajo omenjeni encimski sistem (npr. cimetidin, norfloksacin, eritromicin), pa zavirajo metaboliśno razgradnjo teofilina in s tem veśajo njegove plazemske kocentracije. Posledica tega je poveśanje terapevtskih pa tudi toksiśnih uśinkov (tabela 5). Teofilin pa le redko vpliva na izlośanje in delovanje drugih zdravil (tabela 6). Pregledni ślanki - Review Articles Tabela 4. Interakcije, kjer pride do zmanjřanja uśinkov teofilina. (++ kliniśno pomembna interakcija, + ima lahko kliniśni pomen, - manjřega pomena, ? premalo kliniśnih raziskav, da bi lahko opredelili dejanski kliniśni pomen) INTERAKCIJE TEOFILINA Ucinkovina Klinicni pomen Mehanizem Posledica Kako ukrepati viri rifampicin (Africin, Belupo) ++ Rifampicin inducira jetrni metabolizem teofilina. Ocistek teofilina se poveca za 25-82% Povecati odmerek teofilina (velika variabilnost!) 20 fenitoin ++ Indukcija metabolizma teofilina. Povecan ocistek teofilina za 45% 1-2 uri razmika med obema zdraviloma 13 barbiturati, npr. fenobarbiton (Phenobarbiton tablete, Pliva) ++ Indukcija metabolizma teofilina. Povecan ocistek teofilina za 35% Ustrezno povecati odmerek teofilina. 14 beta blokatorji, npr. propranolol (Propranolol tablete, Lek) ++ (predvsem zaradi bronho-spazma) Farmakodinamicne interakcije - beta blokatorji povzrocijo bronhospazem pri astmatiku Farmakokineticne i.: propranolol inhibira metabolizem teofilina. Bronhokonstrikcija in zmanjšan ocistek teofilina za 30-50% Izogniti se uporabi neselektivnih beta blokatorjev pri pljucnih bolnikih 17 zdravila za hipotiroidizem levotiroksin (Eltroxin, Glaxo Welcome) ++ Poveca se jetrni metabolizem Poveca se ocistek teofilina Povecati odmerke teofilina. 9 ritonavir (Kaletra, Abbott Lab.) + Ritonavir je inhibitor CYP3a4pa tudi induktor CYP3a4 in 2C9, 2C19 ter UGT. Zmanjšane koncentracije teofilina za 57% Ustrezno povecati odmerek teofilina 18 aktivno oglje + Neznan: peroralno vzeto aktivno oglje pospeši izlocanje intravensko apliciranega teofilina Zmanjšan AUC teofilina za cca 45% Ta interakcija zna biti zaželena pri predoziranju teofilina. 12 cigarete in pipe s tobakom ali kanabisom + Policiklicni oglikovodiki inducirajo CYP450 Poveca se ocistek teofilina Hudi kadilci potrebujejo 2x vecje odmerke teofilina 22 karbamazepin (Tegretol, Pliva) ? Indukcija metabolizma teofilina. Zmanjšan razpolovni cas teofilina za 50% Spremljati ucinke zdravljenja s teofilinom. 15 aminoglutetimid (Mamomit, Pliva) ? Aminoglutetimid inducira metabolizem teofilina Povecan ocistek teofilina do 40% Povecati odmerek teofilina. 16 loperamid (Seldiar, Krka) ? Zmanjšana peristaltika upocasni absorpcijo teofilina iz retardne oblike. trnax se podvoji, crnax pade za 1/3 Ni opredeljeno. 19 šentjanževka {Hypericum perforatum) ? Inducira P450 Poveca ocistek teofilina, lahko za 100% Opozoriti paciente, naj prenehajo jemati droge s šenjanževko in opazovati nivoje teofilina. 21 farm vestn 2005; 56 Interakcije mad zdravili za zdravljenje astme in KOPB in drugimi zdravili Tabela 5. Interakcije, kjer pride do poveśanja uśinkov teofilina. (++ kliniśno pomembna interakcija, + ima lahko kliniśni pomen, - manjřega pomena, ? premalo kliniśnih raziskav, da bi lahko opredelili dejanski kliniśni pomen) INTERAKCIJE TEOFILINA Ucinkovina Klinicni pomen Mehanizem Posledica Kako ukrepati viri zileuton ++ Zileuton inhibira CYP3a in CYP1A2 Poveca AUC za 92% Prilagoditi odmerek teofilina 46 ciprofloksacin (Ciprobay, Bayer Pharma) * ++ Inhibicija CYP450. Oba skupaj lahko povrocata konvulzije še v terapevtskih konc. Teofilina. Povecanje koncentracij teofilina za 30 do 478 %. Konvulzije in smrt. Zmanjšati odmerek teofilina 38 enoksacin, clinafloksacin * ++ Inhibicija CYP450. V kombinaciji s teofilinom se povecajo možnosti za konvulzije. Povecanje koncentracij teofilina. Konvulzije. Zmanjšati odmerek teofilina 39, 40 pefloksacin (Abaktal, Lek) * ++ Inhibicija CYP450, oba skupaj lahko povrocata konvulzije. Konvulzije Zmanjšati odmerek teofilina 9 norfloksacin (Nolicin, Krka) * ++ Inhibicija CYP450, oba skupaj lahko povrocata konvulzije. Konvulzije in povecane plazemske koncentracije teofilina za 64 do 171% Zmanjšati odmerek teofilina 41 fluvoksamin ++ Fluvoksamin inhibira CYP1A2 Ocistek teofilina zmanjšan za 62% Prepoloviti dozo teofilina 42 cimetidin (pri nas ukinjen) ++ Cimetidin je znan inhibitor CYP Povecane koncentracije teofilina za 30% in vec. Zmanjšati odmerek teofilina za 1/3 do 33 troleandomicin ++ Troleandomicin inhibira jetrne encime CYP450 Ocistek teofilina se zmanjša za 50% Zmanjšati odmerek teofilina za 25 do 50% 35,9 dobutamin (Dobutamin Solvay, Solvay Pharmaceuticals GmbH) ++ Sinergisticno povecanje koncentracije cAMP v miokardu. Izrazita tahikardija in hipertenzija. Previdno odmerjati dobutamin pri socasem j emanju predvsem retardnih oblik teofilina. 24 tiabendazol ++ Tiabendazol naj bi zmanjšal jetrni metabolicni ocistek teofilina. Vec kot podvojene koncentracije teofilina. Zmanjšati odmerek teofilina za 50% ali prekiniti zdravljenje s teofilinom za nekaj dni. 27 takrin ++ Takrin inhibira jetrni metabolizem teofilina. 50% manjši ocistek teofilina. Prilagoditi odmerek teofilina. 25 viloksazin (Vivalan, Zeneca) ++ Kompetitivno inhibira metabolizem teofilina AUC se poveca za 47% Spremljati zdravljenje s teofilinom 45 meksiletin ++ Meksiletin inhibira CYP1A2 Zmanjšan ocistek teofilina za 45% Razpoloviti odmerek teofilina. 36 disulfiram (Antabus) ++ Disulfiram inhibira CYP2E1 inlA2 Ocistek teofilina se zmanjša za 20-30% Zmanjšati odmerek teofilina za do 50% 30, 31 Zdravila za hipertiroidizem: tiamzol (Athyrazol, Salus) ++ Zmanjša se jetrni metabolizem teofilina Ocistek teofilina zmanjšan za 20 % Prilagoditi odmerek teofilina 43 eritromicin (Eritromicin, Belupo) + Ni cisto pojasnjen. Eritromicin inhibira jetrne encime, ki metabolizirajo teofilin. Ocistek teofilina se zmanjša za 22% Zmanjšati odmerke teofilina za 1/4 pri bolnikih, ki imajo ep 15-20 mg/L 32 * ofloksacin, prulifloksacin, fleroksacin, flumekin, gatifloksacin, gemifloksacin, levofloksacin (Tavanic, Aventis Pharma), lomefloksacin, nalidiksin-ska kislina, ruflksacin, sparfloksacin in trovafloksacin, kaće ne povzrośajo interakcij s teofilinom (9). farm vestn 2005; 56 Pregledni ślanki - Review Articles INTERAKCIJE TEOFILINA Ucinkovina Klinicni pomen Mehanizem Posledica Kako ukrepati viri aciklovir (Virolex, Krka) + Aciklovir naj bi inhibiral metabolizem teofilina. AUC teofilina povecan za 45% Prilagoditi odmerek teofilina 26 interferon alfa (Roferon, Hoffmann LaRoche) _|_ ** Interferon alfa inhibira jetrne encime Ocistek teofilina se zmanjša za 33-81% Prilagoditi odmerek teofilina. 34 Drugi ksantinski derivati npr. pentoksifilin (Pentilin, Krka) ali alopurinol (Alopurinol, Belupo) + /? Upocasnjeno izlocanje teofilina, aditivni ucinki na CŽS in srce tahikardija, slabost, nespecnost, diareja Spremljati zdravljenje 9 cefaklor (Ceclor MR, Eli Lilly) ? *** Neznan Toksicni ucinki teofilina Pozornost na pojav toksicnih ucinkov teofilina 28 glukokortikoidi ? Neznan. Znano pa je aditivno delovanje na povecano izlocanje kalija. Vcasih opaženi toksicni ucinki teofilina in hipokaliemija. Prilagoditi odmerek teofilina. 29 propafenon (Ritmonorm, Abbott Lab.) ? Propafenon naj bi inhibrial metabolizem teofilina. Povecane koncentracije teofilina za 65% Spremljati koncentracije teofilina pri uvedbi tega antiaritmika 37 tiklopidin (Tagren, Krka) + Zmanjšal naj bi se jetrni metabolizem teofilina Ocistek teofilina zmanjšan za 37 % Prilagoditi odmerek teofilina 44 ** ni bilo porośil o toksiśnih uśinkih; interakciji so bolj izpostavljeni kadilci *** le pri otrocih Tabela 6. Interakcije, kjer pride do spremenjenih uśinkov drugih zdravil zaradi sośasnega jemanja teofilina. (++ kliniśno pomembna interakcija, + ima lahko kliniśni pomen, - manjřega pomena, ? premalo kliniśnih raziskav, da bi lahko opredelili dejanski kliniśni pomen) INTERAKCIJE TEOFILINA Ucinkovina Klinicni pomen Mehanizem Posledica Kako ukrepati viri fenitoin ++ Teofilin naj bi zmanjšal absorpcijo fenitoina. Vec kot za polovico zmanjšanje plazemskih koncetracij fenitoina. Vzeti fenitoin ali teofilin z 1-2 urnim zamikom. 49 litij (Lithii carbonatis tablettae Lekarna Ljubljana) + Teofilin poveca ledvicni ocistek litija. Relaps v depresijo ali manijo. Spremljati nivoje litija. 48 eritromicin (Eritromicin, Belupo) + Teofilin naj bi zaviral absorpcijo eritromicina. Koncentracije eritromicina se zmanjšajo za vec kot 30 % Povecati odmerek ali zamenjati antibiotik. 50 benzodiazepini + Predpostavlja se, da teofilin inducira metabolizem benzodiazepinov. Druga predpostavka manjši ucinek benzodiazepinov zaradi blokade adenozinskih receptorjev. Nižje plazemske koncentracije alprazolama, zmanjšan sedativni ucinek diazepama in klonazepama. Spremljati ucinkovitost zdravljenja z benzodiazepini. 47 Beta2 adrenergicni agonisti ++ Aditivni ucinek povecanega izlocanja kalija. Aritmije Socasna raba pri hudi astmi je sicer ugodna. Treba pa je spremljati koncentracijo kalija. 23 farm vestn 2005; 56 Interakcije mad zdravili za zdravljenje astme in KOPB in drugimi zdravili 2.3. Antiholinergiki Muskarinski antagonisti povzrośijo po vezavi na M3-receptor sprostitev bronhialne konstrikcije, povzrośene s parasimpatiśno stimulacijo gladkih miřiśnih celic. Poveśan tonus parasimpatika v pljuśih nastopi pri astmi, povzrośeni z iritirajośimi dejavniki, pa tudi pri alergiśni astmi. Antiholinergiki se pri astmi uporabljajo kot dodatna terapija ob beta2 agonistih in steroidih, ko ti sami niso dovolj uśinkoviti (4). Uporabljajo se tudi kot bronhodilatatorji pri kroniśnem bronhitisu in pri bronhospazmu, povzrośenem z beta adrenergiśnimi antagonisti. Zmanjřajo tudi produkcijo sluzi pri astmi in lahko poveśajo mukociliarni ośistek bronhialnih izlośkov. Dajejo se le z inhalacijo. Uśinek nastopi po 30 min in traja 3-5 ur. Najpomembnejři uśinkovini iz te skupine sta ipratropijev bromid – kratkodelujośi antiholinergik (Berodual – v kombinaciji s fenoterolom, Boehringer Ingelheim) in tiotropijev bromid – dolgodelujośi antiholin-ergik (Spiriva, Boehringer Ingelheim). Ti zdravili imata malo nećelenih stranskih uśinkov in se na splořno dobro prenařata. Opisana je samo ena interakcija s kliniśnim pomenom (tabela 7). 3 Protivnetna zdravila 3.1 Glukokortikoidi Farmakolořko zdravljenje astme je pri velikem řtevilu astmatikov uspeřno z uporabo protivnetnih zdravil, kot so glukokortikoidi in teofilin. Najmośnejři so glukokortikoidi (52). Glukokortikoidi opazno zmanjřajo řtevilo mastocitov, makrofagov, T-limfocitov in eozinofilcev v bronhialni steni v pljuśih astmatikov. Pri bolnikih s KOPB pa imajo glukokortikoidi le majhen uśinek na simptome in naj bi se uporabljali le redko, ob hudih poslabřanjih bolezni. Dolgorośno gledano ne zavrejo progresivnega slabřanja pljuśne funkcije, a se kljub temu v nekaterih drćavah predpisujejo v enaki meri kot za bolnike z astmo (53). Pri veśini astmatikov se da z veśjimi odmerki inhaliranih glukokortikoidov v kombinaciji z dol-godelujośimi beta2 agonisti popolnoma izogniti sistemski aplikaciji glukokortikoidov in s tem velikemu řtevilu nećelenih uśinkov. Res pa je, da tudi śe so glukokortkikoidi aplicirani lokalno, z inhaliranjem, vseeno pride do nezaćelene absorpcije v centralni krvni obtok, ker se najveśji del odmerka pogoltne, nekaj pa se ga absorbira v centralni krvni obtok tudi skozi pljuśa. Će lokalno nastopi atrofija glasilk, kařelj, gliviśne infekcije ust in ćrela. Sistemski nećeleni uśinki obsegajo celo vrsto motenj: gastrointestinalne razjede, hipokaliemijo, retencijo vode in motnje srśnega ritma, osteoporozo, glavkom, katarakto, akne, prerazporeditev mařśob (Cushingov sindrom), alopecijo, amenorejo, sterilnost, psi-hiśne motnje, sladkorno bolezen, opurtunistiśne infekcije in zmanjřanje telesne rasti pri otrocih. [4] Do zmanjřanja uśinkov glukokortikoidov lahko pride predvsem zaradi pospeřenega metabolizma, ki ga povzrośijo induktorji CYP450, kot so npr. barbiturati, ali pa zaradi zmanjřane absorpcije zaradi antacidov ali holestiramina (tabela 8). Obratno pride do veśjih uśinkov glukokor-tikoidov pri sośasno vzetih zdravilih, ki inhibirajo CYP450. Taki so npr. azolski antimikotiki (tabela 9). Glukokortikoidi vplivajo tudi na delovanje drugih zdravil (tabela 10) predvsem zaradi svojih farmakolořkih lastnosti: poviřujejo krvni sladkor, povzrośajo razjede v sluznici zgornjih delov GIT, delujejo imunosupresivno in izplavljajo kalij iz organizma. 3.2 Kromoglikat Kromoglikat in njegov analog natrijev nedokromil naj bi stabilizirala membrane mastocitov, da ne bi tako hitro sprostili vnetnega media-torja histamina ob stimulusu. To teorijo so kasneje ovrgli (4) in zdaj predpostavljajo, da kromoglikat ublaći premośne reflekse v sen-zoriśnih C vlaknih in da naj bi inhibiral sprořśanje citokinov iz aktiviranih T-celic. Kromoglikat se uporablja predvsem profilaktiśno in sicer je uspeřen pri prepreśevanju tako zgodnje kot tudi pozne faze astme. Zmanjřa hiperreaktivnost bronhov. Uspeřno prepreśuje napade astme povzrośene z antigeni, telesno aktivnostjo in z iritira-jośimi snovmi. Vendar pa vsem astmatikom kromoglikat ne pomaga. Ře najveśkrat je uspeřen pri otrocih (4). Ne kromoglikat ne nedokromil ne vstopata v kliniśno pomembne interakcije z drugimi zdravili (9). 3.3 Anti-levkotrieni Pri astmi je ena od pomembnih stopenj razvoja vnetne bronhokonstrik-cije vezava LTC4, LTD4 in LTE4 levkotrienov na cisteinil-levkotrienske receptorje na gladkih miřiśnih celicah bronhov. Montelukast in zafir-lukast sta predstavnika inhibitorjev teh receptorjev. Zileuton pa je inhibitor sinteze teh levkotrienov, vendar pri nas ni registriran. Te uśinkovine prepreśujejo astmo povezano z aspirinom, astmo povzrośeno s telovadbo in lajřajo tako zgodnjo kot tudi pozno fazo astme povzrośene z alergeni (4). Uporabljajo se predvsem kot dopolnilna terapija pri blagi do zmerni astmi, ki se je ne da uspeřno zdraviti samo z uporabo beta2 agonistov po potrebi. Pri taki astmi lahko inhibitorji levkotrienskih receptorjev relaksirajo bronhe in delujejo adi-tivno z beta2 agonisti. Vsi se dajejo peroralno. Pri nas sta registrirana montelukast (Singulair, MSD) in zafirlukast (Accolate, Astra Zeneca) in imata relativno malo nećelenih uśinkov. Ti so v glavnem glavobol in gastrointestinalne motnje. Pri nekaterih se je pojavil, najverjetneje kot posledica odtegnitve steroidov, Churg-Straussov sindrom (sistemski vaskulitis, eozinofilija, astma, sinuzitis in rinitis) (4). Interakcije anti-levkotrienov nimajo velikega kliniśnega pomena (tabeli 11 in 12), Tabela 7. Interakcija, kjer pride do spremenjenih uśinkov drugih zdravil zaradi sośasnega jemanja antiholinergikov (++ kliniśno pomembna interakcija, + ima lahko kliniśni pomen - manjřega pomena, ? premalo kliniśnih raziskav, da bi lahko opredelili dejanski kliniśni pomen INTERAKCIJE GL UKO KO RT IKOID O V Ucinkovina Klinicni pomen Mehanizem Ipratropijev bromid povzroci midriazo in s tem delno zapre odtok ocesne tekocine. Salbutamol pa poveca produkcijo te tekocine. Posledica Ukrepi viri salbutamol (Ventolin, Glaxo W.) Akutni glavkom pri pacientih nagnjenih k glavkomu Nadeti si masko pri uporabi nebulizatorja (pri inhaleiju ni te nevarnosti) 51 farm vestn 2005; 56 165 Pregledni ślanki - Review Articles Tabela 8. Interakcije, kjer pride do zmanjřnja uśinka glukokortikoidov. (++ kliniśno pomembna interakcija, + ima lahko kliniśni pomen, - man-jřega pomena, ? premalo kliniśnih raziskav, da bi lahko opredelili dejanski kliniśni pomen) INTERAKCIJE GLUKOKORTIKOIDOV Ucinkovina Klinicni pomen Mehanizem Posledica Kako ukrepati viri Barbiturati, primidon, karbamazepin (Tegretol, Pliva) ++ Indukcija CYP450 40 do 209% povecan ocistek glukokortikoidov Povecati odmerek glukokortikoidov 56, 57 58 holestriramin (Sevit, Lek) ali kolestipol ++ Adsorpcija na holestiramin ali kolestipol v GIT AUC se zmanjša do 97% Lociti jemanje obeh zdravil 59 rifampcin (Arficin, Belupo) ++ Povecan jetrni metabolizem prednizolona 60% manjši AUC prednizolona Povecanje odmerka prednizolona 64 veliki odmerki Al- in Mg-hidroksida (Gastal, Pliva) + Adsorpcija peroralnega prednizolona na Mg ali Al hidroksid Zmanjšana biološka uporabnost prednizolona. Zagotoviti dovolj mocne ucinke 54 efedrin + Povecan metabolizem glukokortikoidov 40% vecji ocistek Povecanje odmerka glukokortikoidov 63 Al in Mg trisilikat v antacidih ? Adsorpcija peroralnega deksametazona na Mg ali Al trisilikat Zmanjšana biološka uporabnost deksametazona. Zagotoviti dovolj mocne ucinke 55 Tabela 9. Interakcije, kjer pride do poveśanja uśinkov glukokortikoidov. (++ kliniśno pomembna interakcija, + ima lahko kliniśni pomen, - man-jřega pomena, ? premalo kliniśnih raziskav, da bi lahko opredelili dejanski kliniśni pomen) INTERAKCIJE GLUKOKORTIKOIDOV Ucinkovina Klinicni pomen Mehanizem Posledica Ukrepi viri ketokonazol (Oronazol, Krka) ++ razen pri inhaliranih glukokortikoidih ketokonazol inhibira CYP3A4 Povecanje AUC glukokortikoidov za 135% 50% zmanjšanje odmerka glukokortikoidov 61 itrakonazol (Sporanox, Janssen Cilag) + itrakonazol inhibira CYP3A4 Akumulacija metilprednizolona, Cushingov sindrom Spremljati koncentracije metilprednizolona. 60 makrolidni antibiotiki (troleandomicin, klaritromicin) ++ razen za prednizon* Troleandomicin lahko zmanjša metabolizem metilprednizolona, klaritromicin pa metabolizem prednizolona Zmanjšan ocistek za 64% Uravnati odmerek ali zamenjati za prednizon 70 NSAIDs: naproksen in indometacin (Nalgezin, Krka) ++ Indometacin in naproksen izpodrivata glukokortikoide iz plazemskih proteinov. Povecana frakcija nevezanih glukokortikoidov (apliciranih in endogenih) Zmanjšati odmerek glukokortikoidov po potrebi. 62 * Toda ob sośasnem jemanju induktorjev CYP3A4, npr. barbituratov, lahko vseeno pride do kopiśenja prednizona. farm vestn 2005; 56 Interakcije mad zdravili za zdravljenje astme in KOPB in drugimi zdravili Tabela 10. Interakcije, kjer glukokortikoidi vplivajo na uśinek drugih zdravil. (++ kliniśno pomembna interakcija, + ima lahko kliniśni pomen, -manjřega pomena, ? premalo kliniśnih raziskav, da bi lahko opredelili dejanski kliniśni pomen) INTERAKCIJE GLUKOKORTIKOID O V Ucinkovina Klinicni pomen Mehanizem Posledica Ukrepi viri žive vakcine ++ Imunosupresivni ucinek glukokortikoid-ov Resna, celo življenjsko ogrožujoca infekcija Aplikacija imunoglobulinov 71 amfotericin B (Amphocil, Torrex Pharma) ++ Amfotericin B poveca izlocanje K z urinom. hidrokortizon povzroca tudi hipokaliemijo ter retencijo soli in vode. Popušcanje srca. Povecanje srca. Spremljanje plazemske koncentracije K in dodajanje K po potrebi. 65 salicilati ++ glukokortikoidi povecajo izlocanje salicilatov iz telesa. Povecana tudi možnost krvavitev iz zgornjega GIT. Ob zmanjšanju odmerka glukokortikoida lahko salicilati presežejo toksicne konc. Krvavitve v GIT. Spremljanje nivojev salicilatov ob uvedbi in zmanjšanju odmerkov glukokortikoidov. 66, 67 NSAIDs ++ Lokalno draženje in tudi zmanjšanje protektivnih snovi v zgornjem delu GIT. Krvavitve, razjede zgornjega dela GIT. Skrbno spremljati zdravljenje. 67 antidiabetiki ++ Farmakološki antagonizem -glukokortikoidi zvišujejo krvni sladkor Ni ucinka antidiabetikov Povecati odmerek antidiabetikov 72 protimikrobne ucinkovine + Imunosupresivni ucinek glukokortikoid-ov Izbruh infekcij zaradi mikroorg., ki so izven spektra aplicirane protimikrobne ucinkovine. Akne, celulitis Spremljanje zdravljenja 68 diuretiki + Oboji znižujejo koncentracijo kalija v plazmi Hipokaliemija Povecati vnos kalija 69 metronidazol (Efloran, Krka) + Prednizon inducira metabolizem metronidazola AUC metronidazola se zmanjša za 31 % Povecati odmerek metronidazola. 73 teofilin (Teotard, Krka) ? Neznan Posamezni primeri zmanjšanja ali povecanja plazemskih koncentracij teofilina in posledicno toksicnih ucinkov Prilagoditi odmerek teofilina 74 farm vestn 2005; 56 Pregledni ślanki - Review Articles Tabela 11. Interakcije, kjer pride do zmanjřnja uśinka anti-levkotrienov. (++ kliniśno pomembna interakcija, + ima lahko kliniśni pomen, -manjřega pomena, ? premalo kliniśnih raziskav, da bi lahko opredelili dejanski kliniśni pomen) INTERAKCIJE ANT I-LE VKO T RI E NO V Ucinkovina Klinicni pomen Mehanizem Posledica Ukrepi viri teofilin (Teotard, Krka) - (redko) ? 30% nižji nivoji zafirlukasta, Niso potrebni 75 eritromicin (Eritromicin, Belupo) ? 40% nižji nivoji zafirlukasta, Niso opredeljeni 75 Terfenadin ? 54% manjši AUC zafirlukasta Niso opredeljeni 75 Tabela 12. Interakcije, kjer pride do poveśanja uśinkov anti-levkotrienov. (++ kliniśno pomembna interakcija, + ima lahko kliniśni pomen, -manjřega pomena, ? premalo kliniśnih raziskav, da bi lahko opredelili dejanski kliniśni pomen) INTERAKCIJE ANT I-LE VKO T RI E NO V Ucinkovina Klinicni pomen Mehanizem Posledica Ukrepi viri acetilsalicilna kislina (Aspirin, Bayer Pharma) ? ? 45% višji nivoji zafirlukasta Niso opredeljeni 75 Tabela 13. Interakcije, kjer anti-levkotrieni vplivajo na uśinek drugih zdravil. (++ kliniśno pomembna interakcija, + ima lahko kliniśni pomen, -manjřega pomena, ? premalo kliniśnih raziskav, da bi lahko opredelili dejanski kliniśni pomen) INTERAKCIJE AN TI-L E VKO TRIE N O V Ucinkovina Klinicni pomen Mehanizem Posledica Ukrepi viri varfarin (Marivarin, Krka) ++ Zafirlukast inhibira CYP2C9 in s tem poveca AUC S-varfarina za 63%. Zileuton inhibira metabolizem R-varfarina. Zafirlukast podaljšanje protrombinski cas za 35%. Zileuton poveca AUC varfarina za 22%. Skrbno spremljanje protrombin-skega casa in zmanjšanje odmerka varfarina 75, 77 teofilin (Teotard, Krka) ++ Zileuton inhibira CYP1A2 in CYP3A Ocistek teofilina se zmanjša za 50% Znižanje odmerka teofilina 75 propranolol, (Propranolol tablete, Lek) ++ Zileuton inhibira metabolizem propranolola AUC propranolola se poveca za 104%. Bradikardija. Prilagoditi odmerek propranolola 77 izjemi sta le interakciji s teofilinom in varfarinom, kjer zafirlukast in zileuton inhibirata metaboliśni ośistek varfarina, s tem pa podaljřata protrombinski śas (tabela 13). Zileuton sicer zelo poveśa AUC pro-pranolola, vendar je slednji pri astmi tako ali tako kontraindiciran; z ostalimi beta blokatorji pa ne vstopa v interakcije. 4 Zakljuśek Predvsem terapija astme, śe će ne moremo tega povsem trditi za KOPB, je trenutno precej uspeřna, kljub temu da ne v prvem ne v 168 farm vestn 2005; 56 drugem primeru bolezni ne moremo dokonśno pozdraviti (11). Lahko pa jo lajřamo. V te namene se najveśkrat uporablja kombinacija razliśnih zdravil. Ta zdravila so mośna in ne zelo specifiśna (predvsem glukokortikoidi, teofilin, beta2 agonisti). Vzeta skupaj in ře v kombinaciji s řtevilnimi drugimi zdravili zaradi medsebojnih interakcij lahko izkazujejo spremenjen terapevtski uśinek in povzrośijo pojav resnih nećelenih uśinkov. Odgovornost zanje bi po mnenju mnogih morala nositi zdravnik in tudi farmacevt, ki zdravila izda (76). Izobraćevanje obeh je na tem podrośju zelo pomembno. Kljub vse Interakcije mad zdravili za zdravljenje astme in KOPB in drugimi zdravili boljři informatizaciji zdravstvenega sistema, ki bo moral opozoriti na moćne interakcije predpisanih zdravil, pa bo ostalo njihovo razumevanje in interpretiranje pacientu ře vedno velikega pomena. Moramo se tudi zavedati, da se opisane interakcije lahko pri razliśnih bolnikih razliśno mośno izrazijo. Individualiziran pristop k zdravljenju in izdajanju zdravil, ki bo upořteval vse posebnosti posameznega bolnika (tako genetske kot tudi druge) se zdi prava smer razvoja zdravstvene oskrbe. 5 Literatura 1. www.mercmedicus.com (dostopano 25.avg.05) 2. Chest medicine online, www.priory.com/chest.htm, (dostopano 26.avg.05) 3. Barnes P.J.: Mechanisms in COPD. Chest 2000; 117:10-14. 4. Rang H.P., Dale M.M. and Ritter J.M., Pharmacology (5th ed.), Churchill Livingstone, Edinburgh (2003), pp 343-351. 5. British thoracic society: British guideline on the management of asthma. Thorax 2003; 58; Supplement 1. 6. Řuřkoviś S.: Lośevanje kroniśne obstruktivne pljuśne bolezni od astme, Zdrav. Vest. 2004; 72: 157-61. 7. Kroner, Beverly A. Common Drug Pathways and Interactions. Diabetes. Spectr. 2002; 15: 249-255. 8. Pujet J.C., Debreuil C., Fleury B., Provendier O., Abella M.L.: Effects of celiprolol, a cardioselective beta-blocker, on respirator function in asthmatic patients. Eur. Resp. J. 1992; 5: 1145-50. 9. I. Stokely: Stokely’s Drug Interaction, sixth edition, Nottingham, UK, 2003. 10. Committee on Safety of Medicines/Medicines Control Agency. â2-Agonists, xanthines and hypokalaemia. Current Problems 1990; 28. 11. Caramori G., Adcock I.: Pharmacology of Asthma and COPD. Pulm. Pharmacol. Therap. 2003; 16: 247-277. 12. Berlinger W.G., Spector R., Goldberg M.J., Johnson G.F., Quee C.K., Berg M.J.: Enhancement of theophylline clearance by oral activated charcoal. Clin. Pharmacol. Ther. 1983; 33, 351–4. 13. Sklar S.J., Wagner J.C.: Enhanced theophylline clearance secondary to phenytoin therapy. Drug.Intell. Clin. Pharm 1985; 19, 34–6. 14. Dahlqvist R., Steiner E., Koike Y., von Bahr C., Lind M., Billing B.: Induction of theophylline metabolism by pentobarbital. Ther. Drug. Monit 1989; 11, 408–10. 15. Rosenberry K.R., Defusco C.J., Mansmann H.C., McGeady S.J.: Reduced theophylline half-life induced by carbamazepine therapy. J. Pediatr. 1983; 102, 472–4. 16. Lo/ nning P.E., Kvinnsland S., Bakke O.M.: Effect of aminoglutethimide on antipyrine, theophylline and digitoxin disposition in breast cancer. Clin. Pharmacol. Ther 1984; 36, 796–802. 17. Minton N.A., Turner J., Henry J.A.: Pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions between theophylline and propranolol during dynamic exercise. Br. J. Clin.Pharmacol (1995) 40, 521P. 18. Hsu A., Granneman G.R., Witt G., Cavanaugh J.H., Leonard J.: Assessment of multiple doses of ritonavir on the pharmacokinetics of theophylline. 11th Int Conf AIDS, Vancouver 1996; 1, 89. 19. Bryson J.C., Dukes G.E., Kirby M.G., Heizer W.D., Powell J.R.: Effect of altering small bowel transit time on sustained release theophylline absorption. J. Clin. Pharmacol 1989; 29, 733–8. 20. Robson R.A., Miners J.O., Wing L.M.H., Birkett D.J.: Theophylline-rifampicin interaction: non-selective induction of theophylline metabolic pathways. Br. J. Clin. Pharmacol 1984; 18, 445–8. 21. Committee on Safety of Medicines/Medicines Control Agency. Reminder: St John’s wort (Hypericum perforatum) interactions. Current Problems 2000; 26, 6–7. 22. Hunt S.N., Jusko W.J., Yurchak A.M. Effect of smoking on theophylline disposition. Clin. Pharmacol. Ther 1976; 19, 546–51. 23. Committee on Safety of Medicines. â2 agonists, xanthines and hypokalaemia. Current Problems 1990; 28. 24. Baraka A., Darwish R., Rizkallah P.: Excessive dobutamine-induced tachycardia in the asthmatic cardiac patient: possible potentiation by theophylline therapy. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth 1993; 7, 641–4. 25. deVries T.M., Siedlik P., Smithers J.A., Brown R.R., Reece P.A., Posvar E.L., Sedman A.J., Koup J.R., Forgue S.T.: Effect of multiple-dose tacrine administration on single-dose pharmacokinetics of digoxin, diazepam, and theophylline. Pharm. Res. 1993; 10 (10 Suppl), S-333. 26. Maeda Y., Konishi T., Omoda K., Takeda Y., Fukuhara S., Fukuzawa M., Ohune T., Tsuya T., Tsukiai S.: Inhibition of theophylline metabolism by aciclovir. Biol. Pharm. Bull 1996; 19, 1591–5. 27. Lew G., Murray W.E., Lane J.R., Haeger E.: Theophylline—thiabendazole drug interaction. Clin. Pharm. 1989; 8, 225–7. 28. Hammond D., Abate M.A.: Theophylline toxicity, acute illness, and cefaclor administration. DICP. Ann. Pharmacother 1989; 23, 339–40. 29. Elvey S.M., Saccar C.L., Rocci M.L., Mansmann H.C., Martynec D.M., Kester M.B.: The effect of corticosteroids on theophylline metabolism in asthmatic children. Ann. Allergy 1986; 56, 520. 30. Loi C.-M., Day J.D., Jue S.G., Costello P., Vestal R.E.: The effect of disulfiram on theophylline disposition. Clin. Pharmacol. Ther 1987; 41, 165. 31. Fry R.F., Branch R.A.: Effect of chronic disulfiram administration on the activites of CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and N-acetyltransferase in healthy human subjects. Br. J. Clin. Pharmacol. 2002 Feb;53(2):155-62. 32. Reisz G., Pingleton S.K., Melethil S., Ryan P.B.: The effect of erythromycin on theophylline pharmacokinetics in chronic bronchitis. Am. Rev. Respir. Dis 1983; 127, 581–4. 33. Bauman J.H., Kimelblatt B.J., Carracio T.R., Silverman H.M., Simon G.I., Beck G.J.: Cimetidine-theophylline interaction. Report of four patients. Ann. Allergy 1982; 48, 100–102. 34. Williams S.J., Baird-Lambert J.A., Farrell G.C.: Inhibition of theophylline metabolism by interferon. Lancet 1987; ii, 939–41. 35. Naline E., Sanceaume M., Pays M., Advenier C.: Application of theophylline metabolite assays to the exploration of liver microsome oxidative function in man. Fundam. Clin. Pharmacol 1988; 2, 341–51. 36. Loi C.-M., Wei X., Vestal R.E.: Inhibition of theophylline metabolism by mexiletine in young male and female nonsmokers. Clin. Pharmacol. Ther 1991; 49, 571–80. 37. Lee B.L., Dohrmann M.L.: Theophylline toxicity after propafenone treatment: evidence for drug interaction. Clin. Pharmacol. Ther 1992; 51, 353–5. 38) Rybak M.J., Bowles S.K., Chandraseker P.H., Edwards D.J.: Increased theophylline concentrations secondary to ciprofloxacin. Drug. Intell. Clin. Pharm 1987; 21, 879–81. 39) Davies B.I., Maesen F.P.V., Teengs J.P.: Serum and sputum concentrations of enoxacin after single oral dosing in a clinical and bacteriological study. J. Antimicrob. Chemother 1984; 14 (Suppl C), 83 40) Matuschka P.R., Vissing RS.: Clinafloxacin-theophylline drug interaction. Ann. Pharmacother. 1995; 29, 378–80. 41. Grasela T.H., Dreis M.W.:An evaluation of the quinolone-theophylline interaction using the Food and Drug Administration spontaneous reporting system. Arch. Intern. Med 1992; 152, 617–621. farm vestn 2005; 56 169 Pregledni ślanki - Review Articles 42. Committee on Safety of Medicines/Medicines Control Agency. Fluvoxamine increases plasma theophylline levels. Current Problems in Pharmacovigilance 1994; 20, 12. 43. Pokrajac M., Simiĺ D., Varagiĺ V.M.: Pharmacokinetics of theophylline in hyperthyroid and hypothyroid patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1987; 33, 483–6. 44. Colli A., Buccino G., Cocciolo M., Parravicini R., Elli G.M., Scaltrini G.: Ticlopidine-theophylline interaction. Clin. Pharmacol. Ther 1987; 41, 358–62. 45. Perault M.C., Griesemann E., Bouquet S., Lavoisy J., Vandel B.: A study of the interaction of viloxazine with theophylline. Ther. Drug. Monit. 1989; 11, 520–2. 46. Granneman G.R., Braeckman R.A., Locke C.S., Cavanaugh J.H., Dubé L.M., Awni W.M.: Effect of zileuton on theophylline pharmacokinetics. Clin. Pharmacokinet. 1995; 29 (Suppl 2), 77–83. 47. Niemand D., Martinell S., Arvidsson S., Svedmyr N., Ekström-Jodal B.: Aminophylline inhibition of diazepam sedation: is adenosine blockade of GABA-receptors the mechanism? Lancet 1984; i, 463–4. 48. Perry P.J., Calloway R.A., Cook B.L., Smith R.E.: Theophylline precipitated alterations of lithium clearance. Acta. Psychiatr. Scand 1984; 69, 528–37. 49. Taylor J.W., Hendeles L., Weinberger M., Lyon L.W., Wyatt R., Riegelman S.: The interaction of phenytoin and theophylline. Drug. Intell. Clin. Pharm. 1980; 14, 638. 50. Pasic J., Jackson S.H.D., Johnston A., Peverel-Cooper C.A., Turner P., Downey K., Chaput de Saintonge D.M.: The interaction between chronic oral slow-release theophylline and single-dose intravenous erythromycin. Xenobiotica 1987; 17, 493–7. 51. Shah P., Dhurjon L., Metcalfe T., Gibson J.M.: Acute angle closure glaucoma associated with nebulised ipratropium bromide and salbutamol. BMJ (1992) 304, 40–1. 52. Salmeron S.,. Guerin J.C, Godard P., Renon D., Henry-Amar M., Duroux P., Taytard A.: High doses of inhaled corticosterids in unstable chrnoc asthma. A multicenter, double-blind, placebo-controlled study.Am. Rev. Respir.Dis. 1989 140(1):167-71) 53. Caramori G., Adcock I.: Pharmacology of airway inflammation in asthma and COPD. Pulm. Pharmacol. Ther. 2003; 16(5):247-77. 54. Uribe M., Casian C., Rojas S., Sierra J.G., Go V.L.: Decreased bioavailability of prednisone due to antacids in patients with chronic active liver disease and healthy volunteers. Gastroenterology, 1981; 80(4):661-5. 55. Naggar V.F., Gouda M.W., Khalil S.A.: Effect of concomitant administration of magnesium trisilicate on GI absorption of dexamethasone in humans. J. Pharm. Sci. 1978; 67, 1029-30. 56. Bartoszek M., Bremmer A.M., Szefler S.J.: Prednisoloneand methylprednisolone kinetics in chlidren receiving anticonvulsant therapy. Clin. Pharmacol. Ther. 1987; 42, 424-32. 57. Stjernholm M.R., Katz H.F.: Effects of dipehnylhydantoin, phenobarbital, and diazepam on the matabolism of methylprednisolone and its sodium succinate. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1975:41, 887-93. 58. Olivesi A.: Modified elimination of prednisolone in epileptic patients on carbamazepine monotherapy, and in women using low-dose oral contraceptives. Biomed. Pharmacother. 1986; 40, 301-8. 59. Johansson C, Adamsson U., Stierner U., Lindsten T. Interaction of cholestyramine on the uptake of hydrocortisone in the gastrointestinal tract. Acta. Med. Scand. 1978; 204,502-12. 60. Varis T., Kivistö K.T., Neuvonen P.J.: The effect of itraconazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral prednisolone. Eur. J. Clin.Pharmacol. 2000; 56, 57–60. 61. Falcoz C., Lawlor C., Hefting N.R., Borgstein N.G., Smeets F.W.M., Wemer J., Jonkman J.H.G., House F.: Effects of CYP3A4 inhibition by ketoconazole on systemic activity of inhaled fluticasone propionate and budesonide. Eur. Respir. J. 1997; 10 (Suppl 25), 175S-176S. 62. Rae S.A., Williams I.A., English J., Baylis E.M.: Alteration of plasma prednisolone levels by indomethacin and naproxen. Br. J. Clin.Pharmacol 1982; 14, 459–61. 63. Brooks S.M., Sholiton L.J., Werk E.E., Altenau P.: The effects of ephedrine and theophylline on dexamethasone metabolism in bronchial asthma. J. Clin. Pharmacol. 1977; 17, 308. 64. Bergrem H., Refvem O.K.: Altered prednisolone pharmacokinetics in patients treated with rifampicin. Acta. Med. Scand 1983; 213, 339–43. 65. Chung D.K., Koenig M.G: Reversible cardiac enlargement during treatment with amphotericin B and hydrocortisone. Report of three cases. Am. Rev. Respir. Dis 1971; 103, 831–41. 66. Graham G.G., Champion G.D., Day R.O., Paull P.D.: Patterns of plasma concentrations and urinary excretion of salicylate in rheumatoid arthritis. Clin. Pharmacol. Ther 1977; 22, 410–20. 67. Carson J.L., Strom B.L., Schinnar R, Sim E., Maislin G., Morse M.L.: Do corticosteroids really cause upper GI bleeding? Clin. Res. 1987; 35, 340A. 68. Paver K.: Complications from combined oral tetracycline and oral corticoid therapy on acne vulgaris. Med. J. Aust. 1970; 1, 509. 69. Manchon N.D., Bercoff E., Lemarchand P., Chassagne P, Senant J, Bourreille J.: Fréquence et gravité des interactions médicamenteuses dans une population âgée: étude prospective concernant 63 malades. Rev. Med. Interne 1989 10, 521–5. 70. LaForce C.F., Szefler S.J., Miller M.F., Ebling W, Brenner M.: Inhibition of methylprednisolone elimination in the presence of erythromycin therapy. J. Allergy. Clin. Immunol 1983; 72, 34–9. 71. Joseph M.R.: Vaccination of patients on steroid therapy. Med. J. Aust. 1974; 2, 181. 72. David D.S., Cheigh J.S., Braun D.W., Fotino M., Stenzel K.H., Rubin A.L.: HLA-A28 and steroid-induced diabetes in renal transplant patients. JAMA 1980; 243, 532–3. u) Eradiri O., Jamali F., Thomson A.B.R.:Interaction of metronidazole with phenobarbital, cimetidine, prednisone, and sulfasalazine in Crohn’s disease. Biopharm. Drug. Dispos. 1988; 9, 219–27. 73. Eradiri O., Jamali F., Thomson A.B.R.:Interaction of metronidazole with phenobarbital, cimetidine, prednisone, and sulfasalazine in Crohn’s disease. Biopharm. Drug. Dispos. 1988; 9, 219–27. 74. Fergusson R.J., Scott C.M., Rafferty P., Gaddie J.: Effect of prednisolone on theophylline pharmacokinetics in patients with chronic airflow obstruction. Thorax. 1987 42, 195–8. 75. Accolate (Zafirlukast). AstraZeneca. Summary of product characteristics, October 2001. 76. Vivian J.C. Liability for drug-drug interaction. U. S. Pharm.1996;21:93-95. 77. http://www.rxlist.com/cgi/generic/zileuton_ad.htm, dostopano 12.sept.2005 farm vestn 2005; 56