PERORALNI PULZIRAJOČI DOSTAVNI SISTEMI
ORAL PULSATILE THERAPEUTIC SYSTEMS
AVTOR / AUTHOR:
Izr. prof. dr. Odon Planinšek, mag. farm.
Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: odon.planinsek@ffa.uni-lj.si
povzetek
Peroralni pulzirajoči dostavni sistemi zdravilnih učinkovin pogosto izkazujejo številne prednosti pred drugimi načini prirejanja sproščanja. Zdravilno učinkovino sprostijo pulzno po intervalu brez sproščanja, ob ustreznem času, na ustreznem mestu v prebavni cevi in v ustreznem odmerku. Uporabljamo jih predvsem za učinkovine s kronofarmakološkim obnašanjem, tiste z izrazitim metabolizmom prvega prehoda, lokalno zdravljenje v prebavni cevi ali jih razvijamo za absorpcijo učinkovin v debelem črevesju z namenom sistemskega delovanja. V članku predstavljamo osnovne koncepte pulzirajočih dostavnih sistemov, razloge za njihov razvoj ter sestavo in mehanizme prirejanja sproščanja zdravilnih učinkovin iz primernih farmacevtskih oblik.
KLJUČNE BESEDE:
kronoterapija, pulzirajoči terapevtski sistemi, časovno nadzorovano sproščanje, mestno specifično sproščanje, peroralne farmacevtske oblike
1
UVOD
Značilnost peroralnih pulzirajočih terapevtskih sistemov je sprostitev zdravilne učinkovine po vnaprej programiranem časovnem zamiku, pred katerim sproščanja ni. Razvijamo jih v različne namene: najpogosteje za izvajanje kronoterapije in za ciljanje distalnih delov prebavnega trakta, predvsem debelega črevesa. Slednje je smiselno v primeru zdravljenja vnetnih stanj, kot sta Chronova bolezen in ulcerativni kolitis, ter za povečanje biološke upo-
abstract
Oral pulsatile drug delivery systems show many superior performance characteristics when compared to other approaches for controlled release. They deliver the right dose of a drug in a burst, followed by periods of no release at the right time and at the right site in the gastrointestinal tract. They are beneficial for active pharmaceutical ingredients with chro-nopharmacological behavior, and for drugs that show significant first-pass metabolism, local diseases treatment in gastrointestinal tract or improved systemic absorption of active pharmaceutical ingredient in colon. In the article, basic concepts of pulsatile therapeutic systems are introduced, the reasons for their development are explained together with composition and mechanisms of the drug release modification from the appropriate dosage forms.
KEYWORDS:
chronotherapy, pulsatile therapeucits systems, time controlled release, site specific release, oral dosage forms
rabnosti peroralno apliciranih beljakovinskih zdravilnih učinkovin (1-4). Pri tem je treba najprej zaobiti težavo, povezano z neponovljivim časom prehoda zdravila skozi
3
>o
š!
LU
I
z <
z
N
O lu _I
a
lu
cc
q_
289
farm vestn 2016; 67
00
CO
% co
o o
>o
o <
oc
y
3
q_
<
cc
O CC LÜ q_
želodec z izdelavo gastrorezistentne obloge, medtem ko naj bi bil prehod zdravila skozi tanko črevo bolj konstanten (3±1 ure) in omogoča lažje načrtovanje zakasnitve sproščanja (5, 6). Z izdelavo pulzirajočih dostavnih sistemov lahko zmanjšamo predsistemski metabolizem zdravilne učinkovine ali preprečimo razvoj farmakološke tolerance (7, 8). V določenih primerih lahko z njihovo uporabo omejimo razmnoževanje rezistentnih mikroorganizmov (9) ter preprečimo neželene učinke zdravilnih učinkovin, ki jih apliciramo hkrati in vstopajo v medsebojne interakcije (9).
2
PULZIRAJOCI SISTEMI IN KRONOTERAPIJA
Slika 1: Časovni 24-urni diagram, ki prikazuje največjo koncentracijo različnih biokemijskih kazalcev (prirejeno po 15, 16). Figure 1: 24 h clock diagram of the time, when physiological or biochemical function shows a peak (adopted from 15, 16)
V literaturi najdemo mnoge primere uporabe kronoterapije pri zdravljenju različnih bolezenskih stanj. Pri tem načinu zdravljenja izhajamo iz vedenja, da mnogi biološki procesi v telesu oscilirajo cirkadiano, kar pomeni s periodo 24 ur. Sinhronizirani so s tako imenovano notranjo biološko uro, ki je povezana s ciklom budnosti in spanja. Nadzira jih su-prahiazmatično jedro v hipotalamusu. Raziskave kažejo, da naj bi predvsem svetloba vplivala na gene, ki nadzirajo notranjo uro organizma, določene vplive pa imajo verjetno še mnogi drugi dejavniki okolja (10). Fiziološka nihanja zaznamo kot spremenjen srčni utrip, nihanje telesne temperature, spremembe v celični delitvi ali menjavanju spanja in budnosti. Normalna funkcija pljuč prav tako sledi cirkadia-nemu ritmu z zmanjšano aktivnostjo med spanjem. Za šte-
vilne hormone v telesu je značilno ciklično ali pulzirajoče sproščanje, med katerim se vzdržuje njihova bazalna koncentracija (11-13). Konstantno sproščanje hormonov bi namreč povzročilo hormonsko neravnovesje, kar bi poleg hormonske neodzivnosti receptorjev povzročilo nastanek vrste neželenih učinkov (14). Pulzirajoče sproščanje iz različnih žlez in organov je značilno za vse endogene hormone hipofize, mineralokortikoide, glukokortikoide, kate-holamine, spolne hormone, parathormon, inzulin in glukagon (slika 1) (13).
Tudi pojavnost in intenzivnost simptomov mnogih bolezni se spreminjata znotraj 24-urnega cikla. Zato lahko mnogim boleznim pripisujemo cirkadiani ritem in za nekatere izdelujemo pulzirajoče dostavne sisteme (preglednica 1)
Preglednica 1: Bolezenska stanja, za katera je smiselno razvijati pulzirajoče dostavne sisteme (17). Table 1: Diseases requiering pulsatile drug delivery systems (17).
Bolezen	Kronološko obnašanje	Terapevtska skupina zdravilnih učinkovin
Peptični ulkus	Izločanje kisline popoldan in ponoči	Zaviralci receptorjev H2
Astma	Pojavljanje napadov ponoči ali zgodaj zjutraj	P2 agonisti, antihistaminiki
Kardiovaskularne bolezni	Krvni tlak je najnižji med spanjem, nato pa proti jutru narašča in je najvišji ob prebujanju	Nitroglicerin, zaviralci kalcijevih kanalov, inhibitorji acetilholin-esteraze
Artritis	Bolečine izražene ponoči in zjutraj	Nesteroidni antirevmatiki, glukokortikoidi
Hiperholesterolemija	Sinteza holesterola je ponoči večja kot podnevi	Statini
290
farm vestn 2016; 67
Crkadiani ritem vpliva tudi na procese absorpcije, distribucije, metabolizma in eliminacije. Posledica je spremenljivost biološke uporabnosti in odziva tarčnih celic na zdravilno učinkovino. Zaradi dinamičnih bioloških procesov je stalna dostava zdravilne učinkovine tako nepotrebna kot neželena (14, 18, 19).
Na peroralno absorpcijo zdravilne učinkovine primarno vpliva njena vodotopnost. Čas praznjenja želodca, njegova moti-liteta, izločanje kisline ter prekrvavitev se tekom dneva močno spreminjajo, kar vpliva tako na raztapljanje kot na hitrost in obseg absorpcije zdravilne učinkovine (20). Podobno lahko trdimo tudi za druge načine in mesta dajanja zdravil. Pretok krvi in s tem porazdeljevanje zdravilne učinkovine v telesu je odvisen od številnih dejavnikov, vključno s simpatičnim in parasimpatičnim sistemom, ki ima poznano časovno odvisno aktivnost (21, 22). Na porazdeljevanje zdravilne učinkovine vplivajo še plazemske beljakovine, kot sta albumin in a1 kisli glikoprotein, saj njune koncentracije časovno nihajo. Največji porast lahko ugotovimo sredi dneva, kar je povezano s količino proste učinkovine v plazmi (16, 23). Na primeru kortizola in njegovega metabolita, ki nastaja v jetrih, so raziskovalci dokazali cirkadiane spremembe v aktivnosti encima CYP3A in s tem pomembnost dnevnega nihanja aktivnosti jetrnih encimov na delovanje zdravil (24, 25). Ledvične fiziološke funkcije, kot so glomerulna filtracija, tu-bularna resorpcija, pH urina ter prekrvavitev ledvic, izkazujejo časovno odvisno delovanje. Vse navedene funkcije dosegajo višje vrednosti med dnevom. Ritmično spreminjanje pH urina naj bi tako pojasnilo vzrok, zakaj se kisle zdravilne učinkovine izločijo iz telesa hitreje, če jih bolnik vzame v večernih urah (15, 26).
Podobno se dogaja s sekundarnimi prenašalci, potmi me-tabolizma ter razmerji med vezano in nevezano obliko zdravilne učinkovine. Poleg farmakokinetičnih vplivov na delovanje zdravilne učinkovine obstajajo na celični in subcelični ravni biološki ritmi, ki lahko povzročijo časovno odvisne spremembe v farmakodinamiki in s prvimi niso povezane. Vzrok za to je ritmično spreminjanje konformacije in števila receptorjev. Na koncu se tako želeni kot neželeni učinki zdravil bistveno razlikujejo v odvisnosti od časa jemanja zdravila (16, 23, 24).
Cirkadiani vpliv farmakodinamike na zdravljenje so pokazali s konstantno 24-urno infuzijo ranitidina, ki ga uporabljamo kot H2 antagonist za zdravljenje duodenalne razjede. Učinkovina vpliva na zmanjšano izločanje želodčne kisline, zaradi česar se poviša pH v želodcu. Rezultati so pokazali, da je terapevtski učinek zdravila zmanjšan v nočnem in povečan v dnevnem času infuzije. Na ta način so dokazali prisotnost nočne rezistence na blokado receptorjev H2 (27, 28).
Predvsem pri zdravilih z ozkim terapevtskim oknom in visokim tveganjem za pojav neželenih učinkov, ko plazemska koncentracija preseže terapevtsko mejo, je smiselno proučevati področje farmakodinamike, ki ga imenujemo krono-toksikologija. Le-ta proučuje časovno odvisne spremembe v pojavnosti in stopnji neželenih učinkov zdravil, ki pri bolnikih vodijo v intoleranco (23). S testi na živalih so ugotovili, da se velikost letalnega odmerka fenobarbitala spreminja z letnim časom, ko to učinkovino apliciramo, in je julija bistveno manjša kot januarja. Takšni rezultati kažejo, da so toksični učinki zdravil lahko povezani tako z uro dajanja kot z letnim obdobjem (29).
Namen kronoterapije je torej dostava zdravilne učinkovine na mesto delovanja v telesu v večji koncentraciji takrat, ko je to najbolj potrebno. Za dosego optimalnega rezultata zdravljenja mora njeno sproščanje sovpadati s telesnim cirkadianim ritmom. Ob tem mora potekati z biološkimi determinantami bolezni (30). Na osnovi poznavanja teh determinant lahko optimiziramo čas jemanja zdravila in odmerek zdravilne učinkovine. Kronoterapija upošteva različne spremenljivke kronofarmakologije, kronofarmakokinetike, kronofarmakodinamike in biološkega ritma, kot so perioda,
Slika 2: Idealna kronoterapija, ki poveča učinkovitost zdravljenja, kakovost življenja in komplianco bolnikov ter zmanjša pojavnost neželenih učinkov, mora upoštevati lastnosti cirkadianega ritma, kronofarmakologije ter lastnosti primernega dostavnega sistema (prirejeno po 31).
Figure 2: Design and development of new ideal chronotherapy that increases drug therapy outcomes, life quality and compliance with reduced side effects must be developed in accordance with circadian rhythm of human body chronopharmacology and drug delivery system properties (adopted from 31).
3
0
Š!
LU
1
z <
z
N
O LU _I
a
LU
cc
q_
291
farm vestn 2016; 67
00
CO
% co
o o
Ô
o <
0Ç
y
3
q_
<
cc
O CC LU q_
amplituda, nivo in faza, z namenom povečanja učinkovitosti zdravljenja, kompliance bolnikov ter zmanjšanja pojavnosti neželenih učinkov, povezanih z zdravili. Za uspešno kro-noterapijo je treba razviti in izdelati ustrezen kronodostavni terapevtski sistem (slika 2) (31 -33).
3
DELITEV IN OPIS PULZIRAJOČIH DOSTAVNIH SISTEMOV
Peroralne pulzirajoče dostavne sisteme lahko najprej razdelimo na enoenotne ali večenotne, te pa nato na posamezne podskupine. Vsaka od obeh ima glede zgradbe določene specifičnosti, mehanizmi zadrževanja sproščanja zdravilne učinkovine pa so v večini zelo podobni. Delimo jih na časovno nadzorovane ali mestno specifične. Pri časovno nadzorovanih terapevtskih sistemih je profil sproščanja zdravilne učinkovine določen s formulacijskimi parametri, pri terapevtskih sistemih, kjer se učinkovina sprosti na želenem mestu, pa s parametri, povezanimi z gastrointestinalnim okoljem. Najpogosteje razvijamo sisteme z zakasnjenim sproščanjem zdravilne učinkovine v obliki enega pulza, redkeje v obliki dveh. Uporaba več-pulznih sistemov je za peroralno dajanje zdravil manj smiselna.
3.1 ČASOVNO NADZOROVANI SISTEMI
Uporabimo lahko dostavne sisteme zdravilnih učinkovin, ki temeljijo na osmozi, vsebujejo obloge, ki nabrekajo, ero-dirajo oziroma se raztapljajo, imajo sposobnost plavanja v
želodcu ali pa sisteme, katerih obloga po določenem časovnem intervalu poči (slika 3).
Sistemi aktivirani z osmoznim tlakom
Ob dajanju voda zaradi osmoznega tlaka prehaja v terapevtski sistem skozi izbirno prepustno membrano, povzroči nabrekanje polimera, ki prične izpodrivati raztopino učinkovine, in njeno sproščanje v okoliški medij. CHRONSET™ je terapevtski sistem, ki omogoča sprostitev najmanj 80 % učinkovine v 15 minutah in je namenjen absorpciji beljakovin v debelem črevesu oziroma sproščanju mukoadhezivnih delcev v distalnih delih prebavne cevi (35, 36).
Plavajoči pulzirajoči sistemi
Ti sistemi imajo majhno gostoto, ki jim omogoča zadrževanje v želodcu in so neobčutljivi na spreminjanje pH v tem okolju, njegovo vsebino in praznjenje. Lahko so enoe-notni (plavajoče tablete) ali večenotni (mikrokapsule, pelete, zrnca). Sistemi so primerni za učinkovine, ki se absorbirajo v želodcu oziroma v tem delu prebavne cevi delujejo lokalno. Primerne snovi za izdelavo so predvsem polisaharidi, pri katerih s premreženjem dosežemo ustrezno kinetiko sproščanja in netopnost v želodcu. Badve in sodelavci so s premreženjem pektina izdelali votle sfere z zdravilno učinkovino, ki so plavale v želodcu med 5 in 10 ur, sproščanje učinkovine pa je bilo minimalno. Po potopitvi v želodčnem soku naj bi olajšan prehod sfer v tanko črevo in povišanje pH medija omogočila hitro sprostitev zdravilne učinkovine (37). Zou in sodelavci so jedrno tableto z zdravilno učinkovino s stiskanjem obložili z erozivno oblogo iz hidroksipro-pilmetilceluloze. Na obloženo tableto so s stiskanjem dodali efervescentno plast, ki je omogočala zadrževanje tablete
Slika 3: Časovno odvisno sproščanje iz peroralnih pulzirajočih sistemov po stiku s topilom (prirejeno po 34).
Figure 3: Outline of the performance of coated delivery systems for oral pulsatile release on exposure to aqueous fluids (adopted from 34).
292
farm vestn 2016; 67
v želodcu in s tem programirano zakasnitev sproščanja učinkovine med 4 in 5 ur (38).
Pulzirajoči sistemi na osnovi spremenjene permeabilnosti obloge
Ti sistemi omogočajo sigmoidni profil sproščanja zdravilne učinkovine in naj bi bili primerni za njeno delovanje v kolonu. Sproščanje omogoča spremenjena permeabilnost obloge, do katere pride v prisotnosti nasprotnih ionov. Narisawa in sodelavci so izdelali mikrokapsule s teofilinom in parace-tamolom ter jih obložili z Eudragitom RS. Sproščanje učinkovine iz jeder, ki niso vsebovala sukcinske kisline, je bilo upočasnjeno. Dodatek sukcinske kisline (ki se je med različnimi kratkoverižnimi organskimi kislinami pokazala kot najboljša) je povzročil hidratacijo kvartarnih amonijevih skupin v polimeru, bistveno izboljšal hidratacijo in permeabil-nost obloge in omogočil sigmoidni profil sproščanja. Z ustrezno debelino nanosa obloge so raziskovalci dosegli zakasnitev sproščanja do 5 ur (39).
Sistemi z oblogo, ki nabreka/erodira
Pri sistemih, ki erodirajo, rezervoar z zdravilno učinkovino obložimo z vodotopno ali erozivno oblogo, ki se počasi raztaplja in učinkovino sprosti po izbranem časovnem zamiku. Takšen sistem predstavlja s hidroksipropilmetilcelu-lozo obložena tableta, prevlečena z acidorezistentnim filmom. Časovni zamik sproščanja zdravilne učinkovine dosežemo predvsem s spremembo dolžine verige polimera in debelino obloge. Nekoliko drugačna je obloga iz kar-navbovega ali čebeljega voska z dodanimi površinsko aktivnimi snovmi. Ob stiku z vodo obloga erodira oziroma tvori emulzijo po časovnem zamiku, ki je neodvisen od motilitete prebavne cevi, pH, časa zadrževanja v želodcu in encimske aktivnosti (40).
Sistemi z oblogo, ki poči
Terapevtski sistemi z oblogo, ki poči, temeljijo na dvojnih oblogah, ki prekrivajo jedro, v katerem je učinkovina. Prva obloga je lahko efervescentna (sestavljata jo citronska kislina in natrijev bikarbonat) ali vsebuje komponente, ki nabrekajo (superrazgrajevala). Druga obloga je netopna, vendar prepustna za vodo. Njeno pokanje je odvisno od mehanskih lastnosti polimera in ga lahko zakasnimo z večanjem debeline, zmanjšanjem vsebnosti tvorilcev por ali z zmanjšanjem vsebnosti nabrekajočega polimera v prvi oblogi (41).
Časovno nadzorovano sproščanje iz kapsule
Splošno so ti sistemi sestavljeni iz telesa kapsule, ki je ne-vodotopno, in čepa, ki zagotavlja definiran zakasnitveni in-
terval pred sprostitvijo učinkovine in temelji na nabrekanju, eroziji ali raztapljanju. Podjetje R. P. Scherer International Corporation je razvilo sistem PulsincapTM, pri katerem zakasnitev sproščanja dosežejo z uporabo čepa, s katerim zaprejo nevodotopno telo kapsule in ga prekrijejo z vodo-topnim pokrovom. Kapsula je obložena z gastrorezistentno oblogo, ki preprečuje težave, povezane z neenakomernim praznjenjem želodca. Čep se po zakasnitvi zaradi nabrekanja ali erozije odstrani in omogoči pulzno sprostitev učinkovine iz telesa kapsule (42). Löbenberg in sodelavci so razvili kapsulo, ki omogoča dvopulzno sproščanje zdravilne učinkovine. Prvi odmerek učinkovine se nahaja pod pokrovom vodotopne kapsule, ki omogoča takojšnje sproščanje. Telo kapsule predstavlja izbirno prepustna membrana in je napolnjeno z osmozno aktivno snovjo in drugim odmerkom učinkovine, ki se sprosti, ko osmozni sistem izpodrine čep v zgornjem delu kapsule (slika 4) (43).
3.2 MESTNO SPECIFIČNI SISTEMI
Sistemi, ki izkoriščajo spremenljive pH vrednosti prebavne cevi
Razliko v pH vrednosti med želodcem in drugimi deli prebavne cevi že dolgo izkoriščamo za izdelavo peroralnih farmacevtskih oblik. pH je najnižji v želodcu in zavzame vrednosti od 1,2 navzgor, v proksimalnem delu tankega črevesa je 6,6, v distalnem pa okrog 7,5. V kolonu vrednost spet pade pod 7,0. Sproščanje izven želodca je želeno predvsem pri učinkovinah, ki so v kislem mediju kemijsko nestabilne, jih razgradijo encimi želodca ali izkazujejo neželene učinke v tem delu prebavil. Gastrorezistentne obloge so v kislem ne-
3
0
š!
LU
1
z <
z
n
O lu _I
a
lu
cc
q_
S//ka 4: Zgradba kapsule, ki omogoča dvopulzno sproščanje učinkovine (prirejeno po 43).
Figure 4: The pulsatile capsule designed for two drug doses (adopted from 43).
293
farm vestn 2016; 67
00
CO
% co
o o
Ô
o <
0Ç
y
3
q_
<
cc
O CC LU q_
topne, ob porastu pH pa postanejo topne oziroma prepuščajo tekočine v črevesju. Najpogosteje so to šibko kisli polimeri, ki so pri nizkem pH protonirani in s tem netopni, pri povišanem pH njihove funkcionalne skupine ionizirajo, kar povzroči raztapljanje obloge in s tem sproščanje učinkovine iz jedra farmacevtske oblike. Ciljanje učinkovine v specifične regije prebavne cevi uporabljamo, kadar želimo izvajati lokalno zdravljenje, povečati učinkovitost zdravil in zmanjšati odmerek. Ko je absorpcija učinkovine omejena na specifična mesta prebavne cevi, lahko s pulzirajočim sistemom, ki omogoča hitro in celovito sprostitev odmerka, povečamo njeno biološko uporabnost (44).
V	literaturi najdemo opis več obloženih peroralnih farmacevtskih oblik, ki temeljijo na spremenljivem pH v različnih delih črevesja. Schellekens in sodelavci so izdelali sistem, pri katerem gastrorezistentna obloga (Eudragit, celulozni acetatftalat, celulozni acetatsukcinat) vsebuje nabrekajočo komponento (premreženo karboksimetilcelulozo), ki po prehodu skozi želodec in ustrezni spremembi pH erodira in hkrati močno nabreka ter s tem omogoči hiter razpad farmacevtske oblike in pulzno sprostitev zdravilne učinkovine (45).
Burnside in sodelavci so izdelali večslojne pelete, ki učinkovino (sol amfetaina) sproščajo v obliki dveh pulzov. Odmerka učinkovine deli gastrorezistentna obloga (slika 5). Medtem ko se prvi sprosti takoj po zaužitju zdravila, se drugi, ki je pod gastrorezistentno oblogo, sprosti pri pH nad 4,5 v intervalu dvajsetih minut. Z opisano formulacijo znaša čas do maksimalne plazemske koncentracije učinkovine 7 do 10 ur (46).
Sistemi, ki izkoriščajo prisotnost encimov v prebavni cevi
V	debelem črevesju naj bi bilo 400 različnih vrst bakterij s koncentracijo 1011 na gram. V preteklosti smo za dosego sproščanja učinkovine v debelem črevesju uporabili polimere, premrežene z azoaromatično skupino. Zaradi
potencialne kancerogenosti danes uporabljamo naravne polisaharide, kot so amiloza, hitosan, dekstran, gumi iz zrn rožičevca in pektin, ki jih v debelem črevesu razgrajujejo bakterijske polisaharaze. V izogib težavam s prehitrim sproščanjem učinkovine zaradi velike hidrofilnosti jih mešamo z netopnimi polimeri (44).
4
ZAKLJUČEK
Razvoj peroralnih pulzirajočih dostavnih sistemov zdravilnih učinkovin je smiseln predvsem na področju kronoterapije. Uporaba sistemov, ki učinkovino sproščajo s kinetiko nič-tega ali prvega reda, je pri zdravljenju mnogih bolezenskih stanj namreč manj učinkovita. Glede na princip zadrževanja sproščanja učinkovine jih delimo na časovno nadzorovane in mestno specifične. Razvijamo lahko enoenotne ali ve-čenotne farmacevtske oblike. Najpogosteje uporabljamo obložene sisteme, pri katerih spreminjamo vrsto polimera in njegovo debelino. V bližnji prihodnosti lahko pričakujemo porast števila zdravil s pulzirajočim sproščanjem zdravilne učinkovine predvsem v obliki večslojno obloženih pelet.
5
LITERATURA
Slika 5: Večslojno obložena peleta z dvopulznim sproščanjem učinkovine.
Figure 5: Multi-layer coated pellets with two-pulse drug release.
1.	Friend DR. New oral delivery systems for treatment of inflammatory bowel disease. Adv Drug Deliv Rev 2005; 57: 247-265.
2.	Haupt S, Rubinstein A. The colon as a possible target for orally administered peptide and protein drugs. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2002; 19: 499-551.
3.	Bourgeois S, Harvey R, Fattal E. Polymer colon drug delivery systems and their application to peptides, proteins, and nucleic acids. Am J Drug Deliv. 2005; 3: 171-204.
4.	Maroni A, Zema L, Del Curto MD et al. Oral colon delivery of insulin with the aid of functional adjuvants. Adv Drug Deliv Rev 2012; 64: 540-556.
5.	Davis SS. The design and evaluation of controlled release systems for the gastro-intestinal tract. J Control Release 1985; 2: 27-38.
6.	Gazzaniga A, Giordano F, Sangalli ME, Zema L. Oral colon-specific drug delivery: design strategies. STP Pharma Prat 1994; 4: 336-343.
7.	Bussemer T, Otto I, Bodmeier R. Pulsatile drug-delivery systems. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2001; 18: 433-458.
8. Stubbe BG, De Smedt SC, Demeester J. "Programmed
polymeric devices" for pulsed drug delivery. Pharm Res 2004; 21: 1732.1740.
294
farm vestn 2016; 67
9. Sawada T, Sako K, Yoshihara K et al. Timed-release formulation to avoid drug-drug interaction between diltiazem and midazolam. J Pharm Sci 2003 ; 92: 790.797.
10.	Circadian Rhythms Fact Sheet. https://www.nigms.nih.gov/Education/Pages/ Factsheet_CircadianRhythms.aspx. Dostop: 01-04-2016.
11.	P. H. Redfern, J.M. Waterhouse, D.S. Minors. Circadian rhythms: principles and measurement. Pharmacol Ther 1991; 49 (3): 311-327.
12.	H. McWatters, J.C. Dunlap, A.J. Millar. Circadian rhythms: clocks for the real world. Curr Biol 1999; 9: 633-635.
13.	J. D. Veldhuis. Pulsatile hormone secretion: mechanisms, significance and evaluation. In: D. Lloyd, E. Rossi. Ultradian Rhythms from Molecules to Mind: A New Vision of Life. New York: Springer, 2008: 229-248.
14.	S. E. Sauder, M. Frager, G. D. Case, R. P. Kelch, J. C. Marshall. Abnormal patterns of pulsatile luteinizing hormone secretion in women with hyperprolactinemia and amenorrhea: responses to bromocriptine. J Clin Endocrinol Metab 1984; 59 (5): 941-948.
15.	Odho S. Chronotherapeutic strategy: Rhythm monitoring, manipulation and disruption. Adv Drug Deliv Rev 2010; 62 (910): 859-875.
16.	S. Odho. Chronopharmaceutics: pharmaceutics focused on biological rhythm. Biol Pharm Bull 2010; 33 (2): 159-167.
17.	Raghhavendra Rao NG, Soumya P, Revathi K, Sanjeev Nayak B. A review on pulsatile drug delivery system. Int Res J Pharm 2013; 4(3): 31-44.
18.	G. Labrecque, P. M. Belanger. Biological rhythms in the absorption, distribution, metabolism and excretion of drugs, Pharmacol Ther 1991; 52 (1): 95-107.
19.	S. Y. Lin. Chronotherapeutic approach to design a thermoresponsive membrane for transdermal drug delivery. Curr Drug Deliv 2004; 1 (3): 249-263.
20.	J.G. Moore, E. Englert Jr. Circadian rhythm of gastric acid secretion in man. Nature 1970; 226 (5252): 1261-1262.
21.	N.H. Anderson, A.M. Devlin, D. Graham, J.J. Morton, C.A. Hamilton, J.L. Reid, N.J. Schork, A.F. Dominiczak. Telemetry for cardiovascularmonitoring in a pharmacological study: new approaches to data analysis. Hypertension 1999; 33: 248-255.
22.	K. Pleschka, A. Heinrich, K. Witte, B. Lemmer. Diurnal and seasonal changes in sympathetic signal transduction in cardiac ventricles of European hamsters. Am J Physiol 1996; 270: 304309.
23.	S. Ohdo. Changes in toxicity and effectiveness with timing of drug administration: implications for drug safety. Drug Safety 2003; 26 (14): 999-1010.
24.	M.H. Smolensky, N.A. Peppas. Chronobiology, drug delivery, and chronotherapeutics. Adv Drug Deliv Rev 2007; 59 (9-10): 828-851.
25.	M. Ohno, I. Yamaguchi, T. Ito, K. Saiki, I. Yamamoto, J. Azuma. Circadian variation of the urinary 6 beta-hydroxycortisol to cortisol ratio that would reflect hepatic CYP3A activity. Eur J Clin Pharmacol 2000; 55 (11-12): 861-865.
26.	A. Reinberg, J. Clench, J. Ghata, F. Halberg, C. Abulker, J. Dupont, Z. Zagula-Mally. Circadian rhythms in the urinary excretion of salicylate (chronopharmacokinetics) in healthy adults. CR Acad Sci Hebd Seances Acad Sci D 1975; 280 (14): 1697-1699.
28.
29.
31
32.
33.
27. S.W Sanders, J.G. Moore, K.N. Buchi, A.L. Bishop. Circadian variation in the pharmacodynamic effect of intravenous ranitidine. Annu Rev Chronopharmacol 1988; 5: 335-338. C. White, M. H. Smolensky, S.W Sanders, K.N. Buchi, J.G. Moore. Day - night and individual differences in response to constant-rate ranitidine infusion. Chronobiol Int 1991; 8(1): 56-66. Bruguerolle B., Prat M, Douylliez C, Dorfman P. Are there circadian and circannual variations in acute toxicity of phenobarbital in mice? Fundam Clin Pharmacol 1988; 2(4):301-304.
30. Z. Khan, V. Pillay, Y.E. Choonara, L.C. du Toit. Drug delivery technologies for chronotherapeutic applications. Pharm Dev Technol 2009; 14 (6): 602-612.
S. Y. Lin, Y. Kawashima. Current status and approaches to developing press-coated chronodelivery drug systems. J Control Release 2012; 157 (3): 331-353. A. Reinberg. Clinical chronopharmacology. An experimental basis for chronotherapy. In: A. Reinberg, M.H. Smolensky. Biological Rhythms and Medicine, Cellular, Metabolic, Physiopathologic and Pharmacologic Aspects. Springer: Heidelberg, 1983: 211-263.
A. E. Reinberg. Concepts of circadian chronopharmacology. Ann N Y Acad Sci 1991; 618: 102-115.
34.	Maroni A, Zema L, Loreti G et al. Film coatings for oral pulsatile release. Int J Pharm 2013; 457: 362- 371.
35.	Grove CF, P. J. Dehlinger PJ, Friend DR et al. Particles for oral delivery of peptides and proteins, WO Patent 0041740, 2000. Fix JA, Dong LC, Pollock C et al. CHRONSET(R) oral osmotic system capabilities and applications, Abstracts of Papers of the American Chemical Society 213 1997: 233- MSE. Badvea SS, Shera P, Kordeb A, Pawar AP. Development of hollow/porous calcium pectinate beads for floating-pulsatile drug delivery. Eur J Pharm Biopharm 2007; 65: 85-93.
38.	Zou H, Jiang X, Kong L, Gao S. Design and Evaluation of a Dry Coated Drug Delivery System with Floating-Pulsatile Release. J Pharm Sci; 2008; 97(1): 263-272.
39.	Narisawa S, Nagato M, Danyoshi C et al. An organic acid-induced sigmoidal release system for oral controlled-release preparations. Pharm Res 1994; 11(1): 111-116.
40.	Sokar M, Hanafy A, Elkamel A, El-Gamal S. Design of Chronomodulated Drug Delivery System of Valsartan: In Vitro Characterization. Indian J Pharm Sci 2015; 77(4): 470-477.
41.	Sungthongjeen S, Puttipipatkhachorn S, Paeratakul O et al. Development of Pulsatile Release Tablets with Swelling and Rupturable Layer. J Contr Rel 2004; 95:147-159.
42.	Mandel KG, Davis PD. Picosulfate dosage form US Patent 5631022 A 1997.
43.	Löbenberg R, Kim JS, Amidon GL. Pharmacokinetics of an immediate release, a controlled release and a two pulse dosage form in dogs. Eur. J Pharm Biopharm 2005; 60: 17-23.
44.	Kalantzi LE, Karavas E, Koutris EX, Bikiaris DN. Recent Advances in Oral Pulsatile Drug Delivery. Recent Pat on Drug Deliv Formul 2009; 3: 49-63
45.	Schellekens RCA, Frijlink HW. pH controlled pulsatile delivery systen, method for preparation and use of thereof. WO2007013794, 2007.
Burnside BA, Spring S, Guo X et. al. Oral pulsed drug delivery system. US 6,605,300B1, 2003.
36
37.
3
>o
LU
I <
N
O lu _I
o
lu
cc
q_
46
295
farm vestn 2016; 67