STROKOVNi ČLANEK Diagnostika, zdravljenje in spremljanje odraslega bolnika z intermediarnim uveitisom Diagnostics, treatment and follow-up of an adult patient with intermediate uveitis Saša Počkar, Nataša Vidovic VaLentinčič Očesna klinika Ljubljana, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Grablovičeva 46, 1000 Ljubljana Korespondenca/ Correspondence: Nataša Vidovic VaLentinčič e: vid_vaL@t-2.net Ključne besede: uveitis; avtoimunski; infekcijski; kortikosteroidi; imunosupresivi Key words: uveitis; autoimmune; infectious; corticosteroids; immunosuppressants Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn. 2016; 85: 337-47 Prispelo: 21. apr. 2016, Sprejeto: 3. jun. 2016 Izvleček Intermediarni uveitis je kronično očesno vnetje z glavnino vnetja v steklovini. Najpogosteje prizadene mlajše osebe. Vnetje je lahko idiopatsko ali pa se pojavi v sklopu sistemske infekcijske ali avtoimunske bolezni. Najpogostejši vzrok okvare vida pri intermediarnem uveitisu je nastanek ci-stoidnega makularnega edema, najpogostejši zaplet pa je katarakta. Merila za zdravljenje intermediarnega uveitisa so odvisna od osnovnega vzroka bolezni. Upoštevamo prisotnost cistoidnega makularnega edema, eksudacija v steklovino 2+ in več, mrežnične neova-skularizacije ali vaskulitisa. Za zdravljenje se odločimo zgodaj, saj lahko tako uspešneje ohranimo vidno funkcijo in očesne strukture. Osnovni pristop k zdravljenju je stopenjski. V prvi vrsti zdravimo s periokularnimi, intraokularnimi ali sistemskimi kortikosteroidi. V primeru neuspešnega nadzora vnetja se odločimo za imunosupresive/imunomodulatorje. Nadzor vnetja in zdravljenje zapletov zgodaj v poteku bolezni izboljšata končni izid. Abstract Intermediate uveitis is a chronic inflammatory eye disease where the vitreous is the major site of inflammation. It mostly affects younger patients. The inflammation can be idiopathic or related to either infectious or autoimmune systemic disease. The leading cause of visual deterioration in intermediate uveitis is cystoid macular edema and cataract is the most common complication. Criteria for treating intermediate uveitis depend on the cause of the disease. We consider the presence of cystoid macular edema, vitreous haze 2+ or more, retinal neovascularization or vasculitis. We decide to treat the patient early, because it is easier to preserve visual function and ocular structures. The basic approach to treatment is a »step approach«. We start the treatment with periocular, intraocular or systemic corticosteroids. If the treatment is ineffective, we use immunosuppressants/ immunomodulators. Prognosis is improved with early control of inflammation and early treatment of complications. Uvod Intermediarni uveitis je kronično očesno vnetje z dobro definiranimi anatomskimi diagnostičnimi merili. Glede na priporočila delovne skupine SUN (Standardization of uveitis nomenclature) iz leta 2005 ga anatomsko razdelimo na pars planitis, posteriorni ciklitis in hialitis.1 Glavnina vnetja je v steklovini, Diagnostika, zdravljenje in spremljanje odraslega bolnika z intermediarnim uveitisom 337 NEVROBiOLOGiJA pojav strukturnih zapletov, kot sta npr. cistoidni makularni edem ali periferni Vaskulitis, pa ne vpliva na poimenovanje.1 Vnetje je bodisi idiopatsko, bodisi se pojavi v sklopu sistemske infekcijske ali avtoimunske bolezni.2 Bolezen najpogosteje prizadene osebe, mlajše od 40 let, navadno se pojavi okoli 30. leta starosti.3 Lahko je blažjega ali hujšega poteka, občasno tudi z vmesnimi izboljšanji. V študiji, v kateri so bolnike spremljali 10 let, se je pokazalo, da je 34 % bolnikov doseglo več kot 12 mesecev trajajočo remisijo, pri preostalih se je vnetje ob primernem zdravljenju postopno umirjalo.4 Klinična slika Bolniki z intermediarnim uveitisom so brez simptomov ali opažajo motnja-ve pred očmi. Za intermediarni uveitis so najznačilnejše vnetnice v steklovini.3 Skupki vnetnic in vnetnega materiala, ki jih najpogosteje opazimo nad spodnjo periferno mrežnico, so t. i. snežene kepe (angl. snowballs). Ob pojavu bolezni je obojestransko vnetje prisotno v 7080 %. Približno tretjina bolnikov, ki ima sprva enostransko bolezen, bo kasneje razvila obojestransko vnetje.3 V sklopu intermediarnega uveitisa se redkeje pojavijo znaki vnetja v sprednjem prekatu. Anteriorni uveitis v kombinaciji z intermediarnim je pogo- stejši pri mlajših bolnikih.3'4 Na zadnjem segmentu lahko opažamo periferni va-skulitis anteriorno od ekvatorja, na periferiji pars plana spremembe (angl. snowbank), ki vsebujejo zgoščeno steklovino, žilje, vezivne in celice glia ter vnetnice.3 Pars planitis je glede na definicijo delovne skupine SUN oblika intermediarnega uveitisa s sneženimi kepami ali (angl. snowbanking) brez pridružene okužbe ali sistemske bolezni, torej idio-patski.1 Predstavlja 85-90 % vseh inter-mediarnih uveitisov. Bolezen je obojestranska v 80 %, vendar asimetrična.5 Najpogostejši vzrok okvare vida je nastanek cistoidnega makularnega edema, ki se pri intermediarnem uveitisu pojavi tudi v 50 % primerov. Najpogostejši zaplet je katarakta.3'6 Diferencialna diagnoza Intermediarni uveitis je lahko povezan s sistemskimi boleznimi (avtoimun-skimi ali okužbami), lahko pa se pojavi izolirano. Daleč najpogostejši sistemski avto-imunski bolezni, povezani z interme-diarnim uveitisom, sta sarkoidoza in multipla skleroza. 23-26 % bolnikov s sarkoidozo razvije intermediarni uveitis in 2-10 % bolnikov z intermediarnim uveitisom razvije sarkoidozo.7 Približno 15-30 % bolnikov z multiplo sklerozo med potekom bolezni razvije interme- Tabela 1: Osnovne preiskave in presejaLni testi pri intermediarnem uveitisu:3'5 Očesne preiskave Osnovne preiskave Presejalni testi klinični status Hemogram Netreponemski testi Slikanje očesnega ozadja Diferencialna krvna slika SeroLogija za BorreLijo OCT Vnetni parametri burgdorferi FLuorescinska angiografija Hepatogram Mantoux test Testi ledvične funkcije kalcij s-ACE RTG pljuč 338 Zdrav Vestn | maj - junij 2016 | Letnik 85 STRoKovrn članek diarni uveitis in pri 15 % bolnikov s pars planitisom se lahko razvije multipla skleroza.5'8 Najpomembnejše infekcijske bolezni, ki povzročajo klinično sliko intermedi-arnega uveitisa, so lymska borelioza, tuberkuloza in sifilis. Pri okužbah moramo upoštevati tudi možnost periferne to-ksokaroze in toksoplazmoze, Whipplove bolezni, okužbe s HTLV-1 oz. humanim T limfotropnim virusom tipa 1 (Japonska), okužbe z virusom Epstein-Barr in boleznijo mačje praske.3'9 Diferencialnodiagnostično moramo pomisliti tudi na maškaradni sindrom, najpogosteje na primarni vitreoretinalni limfom.3'5 Klinično sliko intermediarne-ga uveitisa povzročajo nekatera zdravila, npr. intravitrealno zdravljenje s triamci-nolon acetonidom lahko povzroča klinično sliko vitritisa.10 Diagnosticiranje Diagnoza intermediarnega uveitisa je klinična. Prisotnost vnetnic v steklovini, manj v sprednjem prekatu, snežene kepe v steklovini, eksudacija na področju pars plana in odsotnost žilničnomrežnič-nih infiltracij so značilna slika interme-diarnega uveitisa. Dodatne specifične preiskave so nepotrebne.6 Ob tem pa je potrebno izključiti morebitne z interme-diarnim uveitisom povezane sistemske bolezni, in sicer sarkoidozo, boreliozo, sifilis, bolezen mačje praske in multiplo sklerozo. Anamneza nas lahko hitro usmeri k morebitni spremljajoči sistemski bolezni. Npr. pridružene težave z dihanjem lahko kažejo na sarkoidozo. Pri mlajših bolnikih z intermediarnim uveitisom in nevrološkimi težavami pomislimo na multiplo sklerozo3. Pomembna je tudi usmerjena anamneza v smislu sprememb na koži, saj ima tak bolnik lahko borelio-zo, sarkoidozo, sifilis3'5 ali tuberkulozo.7 Artralgija je lahko povezana z Lymsko boreliozo ali Whipplovo boleznijo.3'5 Stik z živalmi nakazuje možnost bolezni mačje praske, toksokaroze in toskoplazmo-ze,3'5 težave s prebavili pa lahko kažejo na kronično vnetno črevesno bolezen.3 Poleg osnovnega pregleda s špranj -sko svetilko je pomembno napraviti tudi slikanje očesnega ozadja za določitev in nato spremljanje stopnje vnetja, eksuda-cije v steklovini." Kliniku najbolj dostopno orodje za dokaz cistoidnega ma-kularnega edema pri uveitisu je optična koherenčna tomografija (OCT). Določanje cistoidnega makularnega edema z OCT in fluoresceinsko angiografijo se ujema le delno, saj prvi meri anatomijo makule, drugi pa patofiziološki proces puščanja iz žilja v področju makule; lahko torej rečemo, da sta preiskavi komplementarni. Puščanje je lahko prisotno ob normalni debelini mrežnice, npr. pri poškodovani in atrofični makuli z aktivnim vnetjem brez cist ali npr. pri ma-kuli, v kateri se je puščanje pričelo pred kratkim in zato še ni strukturno spremenjena. V splošnem je bilo dokazano, da OCT zadostuje za prvi diagnostični korak za oceno makule, razen če obstaja kakšna druga indikacija za fluorescin-sko angiografijo. Izvedba le-te je smiselna, kadar je rezultat na OCT normalen, najdba puščanja pa bi bila klinično po-membna.n-14 Fluorescinska angiografi-ja nam poleg cistoidnega makularnega edema lahko pokaže tudi puščanje na papili vidnega živca, periferni vaskulitis, področja zmanjšane prekrvljenosti mrežnice in neovaskularizacijo. Pomembna je tudi za spremljanje stanja bolezni.3'7 V študijah so namreč dokazali, da so med mirovanjem bolezni patološke najdbe, kljub klinični neaktivnosti, prisotne v okoli 75 %.15. Možni diagnostični orodji pri inter-mediarnem uveitisu sta tudi ultrazvok in diagnostična vitrektomija, npr. ob sumu Diagnostika, zdravljenje in spremljanje odraslega bolnika z intermediarnim uveitisom 339 NEVROBiOLOGiJA na maškaradni sindrom, ter pri bolnikih z intenzivnim vnetjem, ko ne moremo izključiti retinitisa ali endoftalmitisa.3'7 V prvem koraku diagnosticiranja in-termediarnega uveitisa je najpomembneje izključiti infekcijske vzroke, ki zahtevajo specifično zdravljenje,16 in sicer je to: • Toksokara. Uveitis je na eni strani, prisotni so periferni granulomi, okužbo moramo izključiti zlasti pri manjših otrocih. • Toksoplazma. Uveitis je na eni strani, v steklovini je lahko gosta eksudacija, skozi katero proseva belo, nekrotično žarišče. • Herpetična akutna mrežnična nekroza. Prizadetost je na eni strani, z rdečim, bolečim očesom. Laboratorijsko testiranje uporabimo kot presejalno testiranje ali pa ciljano testiranje.^ Tabela 2: Dodatne preiskave in presejaLni testi pri in Hemogram, diferencialna krvna slika in vnetni parametri so spremenjeni pri okužbi ter pri kronični vnetni in avtoimunski bolezni.3 S presejalnimi serološkimi testiranji je pomembno izključiti sifilis in v Sloveniji tudi lymsko boreliozo. Sifilis lahko povzroča katerikoli tip uveitisa, zato se presejalno testiranje izvaja rutinsko pri vsaki obliki uveitisa.5 Rutinsko presejanje za ostale okužbe je nesmiselno, ker je v populaciji visoka prevalenca protiteles, pri inter-mediarnem uveitisu pa so ostale okužbe tudi manj verjetne. V Sloveniji zaradi sorazmerno nizke prevalence okužbe s Treponemo pallidum za presejanje napravimo netreponemski test in šele pri pozitivnem testu potrditveni treponem-ski test.3'5'16 Pri vsakem bolniku z intermediarnim uveitisom moramo izključiti tudi tuber-kulozo,4 ne glede na to, da je v Sloveniji prevalenca tuberkuloze majhna in ima rmediarnem uveitisu.3'5 Vzrok dodatnih preiskav in presejalnih testov Sum na bolezen Dodatne preiskave in presejalni testi Pozitiven s-ACE Spremembe na RTG pLjuč HiperkaLcemija Sumljive kožne spremembe Sarkoidoza HRCT (»high resoLution CT«) BronhoaLveoLarna Lavaža Jetrni testi Kožna biopsija Nevrološki simptomi in znaki MuLtipLa skleroza Nevrološki pregled z LumbaLno punkcijo MRi Enostranski uveitis MLajši bolniki Tipičen izgled Toksokaroza ToksopLazmoza Bolezen mačje praske SeroLogija za ToxopLasmo gondii SeroLogija za Toxocaro canis in Toxocaro cati SeroLogija za BartoneLLo henseLae, BartoneLLo quintana Pozitiven Mantoux test Močan klinični sum na tuberkulozo Tuberkuloza QuantiFERON test PregLed pri puLmoLogu Pozitivni netreponemski testi Sifilis Treponemski testi Starejši bolniki izključitev ostalih vzrokov uveitisa Primarni vitreoretinaLni Limfom VitreaLna biopsija in citoLogija MRi GastroenteroLoški simptomi in znaki Kronična vnetna črevesna boLezen PregLed pri gastroenteroLogu 340 Zdrav Vestn | maj - junij 2016 | Letnik 85 STRoKovrn članek testiranje torej majhno pozitivno na-povedno vrednost. Veliko bolnikov potrebuje dolgotrajno imunosupresivno/ imunomodulacijsko zdravljenje, zato je izključitev aktivne ali latentne tuberkuloze nujna.5 Testiranje za tuberkulozo z Mantouxovim testom in testom Quanti-FERON je odvisno od prevalence tuberkuloze v splošni populaciji, od prejšnjega stika bolnika s tuberkulozo in same klinične slike. Testiranje je obvezno tudi pred uvedbo bioloških zdravil pri bolnikih v populaciji z visoko prevalenco ali s poprejšnjim stikom z boleznijo/'16 Sarkoidoza lahko povzroči kateri koli tip uveitisa.3'5 Laboratorijski testi za sarkoidozo imajo nizko napovedno vrednost. Rutinsko določanje serumskega angiotenzin konvertirajočega encima (ACE) pri vseh bolnikih z intermedi-arnim uveitisom ni smiselno, saj je pozitivna napovedna vrednost tega testa v presejalnem testiranju le 18 %.16 Bolj smiselno je ciljno presejalno testiranje organov, ki so najpogosteje vpleteni in prizadenejo zdravje bolnika, npr. rent-genogram pljuč, v nejasnih primerih z velikim sumom na bolezen pa CT pljuč, bronhoalveolarno lavažo, jetrne teste ali pa npr. analizo kožnih sprememb. O definitivni diagnozi sarkoidoze govorimo pri tipični bolezni, ki jo dokažemo z biopsijo, o domnevni pri tipični klinični sliki uveitisa in bilateralni hilusni limfadenopatiji ter o verjetni sarkoidozi pri uveitisu in pozitivnih laboratorijskih testih.5'16 Pri sumu na multiplo sklerozo je potrebno napraviti slikovno diagnostiko in pregled pri nevrologu.3 Pri maškara-dnem sindromu je potrebna najprej vi-trealna biopsija, nato MRI/ Zdravljenje Merila za zdravljenje intermediar-nega uveitisa so odvisna od osnovnega vzroka bolezni, v primeru avtoimunske etiologije pa naslednja/'747 • prisotnost cistoidnega makularnega edema, • steklovinska eksudacija 2+ in več, • mrežnična neovaskularizacija, • mrežnični vaskulitis. Doslej je veljalo, da ob odsotnosti cistoidnega makularnega edema in vasku-litisa počakamo z zdravljenjem, če je vidna ostrina več kot 0,5 po Snellenu. Meja je bila arbitrarno določena, zato se danes za zdravljenje odločimo prej, saj je zgodnje zdravljenje uspešnejše pri ohranitvi tako vidne funkcije kot očesnih struktur. 20 % vseh bolnikov, ki so imeli pred pri-četkom zdravljenja vidno ostrino 0,5, ni nikoli več doseglo normalne vidne ostri-ne.3'i8 Bolniki z blagim intermediarnim uveitisom in nekaj steklovinskimi mo-tnjavami ne potrebujejo zdravljenja, ampak le redne, letne preglede oz. preglede ob stopnjevanju težav. Osnovni pristop k zdravljenju inter-mediarnega uveitisa je štiristopenjski/9 Štiristopenjski pristop k zdravljenju intermediarnega uveitisa19 1. Zdravljenje s kortikosteroidi (perio-kularnimi, intravitrealnimi, sistemskimi). 2. Krioterapija na mestih t. i. snowban-kinga in/ali indirektna laserska foto-koagulacija na periferni mrežnici. 3. Vitrektomija področja pars plana. 4. Sistemsko imunosupresivno/imunomodulacijsko zdravljenje. To shemo danes uporabljamo v nekoliko spremenjeni obliki. Korak 4 je pri zdravljenju postavljen na drugo mesto. Lasersko fotokoagulacijo, vitrek- Diagnostika, zdravljenje in spremljanje odraslega bolnika z intermediarnim uveitisom 341 NEVROBiOLOGiJA Intermediarni uveitis s sistemsko boleznijo Slika 1: Zdravljenje intermediarnega uveitisa s sistemsko boleznijo.20 tomijo ali kriokoagulacijo uporabimo le, če so prisotne indikacije za takšno zdravljenje, oz. če s sistemskim imu-nosupresivnim/imunomodulacijskim zdravljenjem ne moremo nadzorovati vnetja. Shemo moramo nekoliko prilagoditi tudi glede na to, ali je intermediarni uveitis povezan s sistemsko boleznijo ali ne.20 Podrobneje bomo opisali prva dva koraka zdravljenja. Korak 1 Prednost lokalne terapije s kortiko-steroidi je neposredni lokalni učinek kortikosteroidov v višjih odmerkih, zaradi katerih so nižji sistemski stranski učinki.20,22 Periokularni kortikosteroidi Subtenonialni pristop ali pristop orbitalnega dna sta si po učinkovitosti podobna/3 Uporabimo lahko triamcinolon acetonid ali metilprednizolon. Možni stranski učinki in zapleti so povišanje IOP nad 24 mmHg (v 34 %), katarakta (v 20,2 %), glavkom, ki zahteva operacijo v 1 letu (2,4 °%),24 aponevrotična ptoza, enoftalmos, perforacija zrkla in pareza mišic zunaj oči.5 Intravitrealni kortikosteroidi Intravitrealni triamcinolon acetonid: Uporabimo ga v dozi 4 mg, s konzervansom ali brez. Protivnetni učinek traja 3 mesece.23 Primeren je za hujše refraktorne oblike cistoidnega makular-nega edema, čeprav so nekatere študije pokazale, da sta intravitrealni in subte-nonialni triamcinolon acetonid približno enako učinkovita.25 Možni stranski učinki in zapleti so odstop mrežnice, krvavitev v steklovino, endoftalmitis, povišan IOp23 in glavkom.5 Intravitrealni vsadkih Uporabimo lahko biorazgradljiv vsadek deksame-tazona, ki vnetje nadzoruje približno 6 mesecev in je registriran za uporabo pri neinfekcijskem intermediarnem uveitisu ali nerazgradljiv vsadek fluocinolon ace-tonida, ki vnetje nadzoruje približno 3 leta. Deksametazon je manj lipofilen kot fluocinolon acetonid in se manj akumulira v trabekulumu in leči, zato ima manj stranskih učinkov. Pri uporabi fluocino-lon acetonida se v velikem deležu razvije katarakta in skoraj tretjina bolnikov po 3 letih potrebuje operacijo zaradi glavko- 342 Zdrav Vestn | maj - junij 2016 | Letnik 85 STROKOVNi ČLANEK Slika 2: Zdravljenje intermediarnega uveitisa brez sistemske bolezni.20 ma, dve tretjini bolnikov pa terapijo za znižanje očesnega tlaka.26'27 Sistemski kortikosteroidi Sistemski kortikosteroidi imajo dober učinek pri avtoimunskih boleznih. Za zdravljenje uporabimo pero-ralni prednizon, pri bolnikih z jetrno disfunkcijo je bolj primerna njegova aktivna oblika, t. j. prednizolon. V Sloveniji najpogosteje uporabljamo metilprednizolon, ki ima najmočnejši protivnetni učinek in se uporabi tudi parenteralno. Začetni peroralni odmerek metilprednizolona pri interme-diarnem uveitisu je 0,8 mg/kg telesne teže na dan,3'22 torej 48-64 mg na dan za odraslega bolnika. Odmerek nato postopno znižujemo. Za hiter nadzor močnega, ogrožujočega vnetja so primerne 3 zaporedne aplikacije in-travenskega metilprednizolona v odmerku iooomg/24 ur in nato peroralni metilprednizolon v padajočih dozah, ki jih znižujemo vsak teden ali dva. Nekateri bolniki so lahko ob akutnem vnetju zdravljeni tudi s kratkotrajnimi oralnimi odmerki, 3-6 tednov (0,8 mg/kg tel teže na dan in nato v padajočih dozah na 1-2 dni). Možni stranski učinki so kušingoidne spremembe pri odmerkih več kot 4-8 mg/dan, supre-sija nadledvične žleze (bolniki, ki prejemajo steroide več kot 3 tedne, zato Tabela 3: Priporočila za uporabo metilprednizolona pri očesnem vnetju.2 Smernice Začetna doza 0,8 mg/kg/dan Maksimalna doza za odrasle 48-64 mg/dan Vzdrževalna doza Manj kot 8 mg/dan Zniževanje terapije Pri odmerku: nad 32 mg: znižati za 8 mg/dan na 1-2 tedna 32-16 mg/dan: znižati za 4 mg/dan na 1-2 tedna 16-8 mg/dan: znižati za 2 mg/dan na 1-2 tedna 8-0 mg/dan: znižati za 0,8-2 mg/dan na 1-4 tedne Nadzor Krvni tlak, telesna teža, krvni sladkor - vsake 3 mesece Lipidogram - letno Meritev kostne gostote v prvih 3 mesecih in nato letno Podporna terapija 1500 mg kalcija in 800 IE vitamina D dnevno Inhibitor protonske črpalke Diagnostika, zdravljenje in spremljanje odraslega bolnika z intermediarnim uveitisom 343 NEVROBiOLOGiJA Slika 3: Osnovna priporočila za zdravljenje cistoidnega makularnega edema ob enostranskem oz. asimetričnem neinfekcijskem intermediarnem uveitisu.3'5'21 ne smejo nenadoma ukiniti jemanja), okužbe, arterijska hipertenzija, stero-idni diabetes, hiperlipidemija, atero-skleroza, osteoporoza, anksioznost, nespečnost, motnje spanja in razpoloženja, slabo celjenje ran, glavkom in katarakta. V primeru visokih odmerkov lahko nastopijo aseptične nekroze kosti, psihoza in miopatija. Infuzija metilprednizolona lahko povzroči tudi aritmije.3'5'22 Kortikosteroidi ne povečajo tveganja za nastanek ulkusa želodca, vendar pa je zaradi pogoste dispepsije uvedba inhibitorja protonske črpalke smiselna2* in nujno potrebna ob sočasnem jemanju nesteroidnih antirevmatikov. Potrebno je nadomeščati 1500 mg kalcija in 800 IE vitamina D dnevno. Merjenje kostne gostote je potrebno pri bolnikih, ki kor-tikosteroide prejemajo več kot 3 mese- ce. 21,22 Cilj zdravljenja je doseči umiritev vnetja z odmerkom metilprednizolona manj kot 8 mg/dan.22 Korak 2 Sistemska imunosupresija oz. imu-nomodulacija sta na mestu v naslednjih primerih:22 • Če v manj kot 3 mesecih z 8 mg me-tilprednizolona na dan ne dosežemo remisije - t. i . steroid-sparing zdravljenje. • Če po 1 mesecu visokega odmerka kortikosteroidov ni učinka. • Če bolnik ne prenaša stranskih učinkov. Ob uvedbi imunosupresivov oz. imu-nomodulatorjev se je pomembno vprašati, ali bolnik potrebuje t. i. steroid-sparing zdravljenje ali zdravilo, ki bo povzročilo remisijo bolezni, saj se imu-nosupresivi oz. imunomodulatorji razlikujejo glede na možnost doseganja remisije. Cilj pristopa k t. i. steroid-sparing zdravljenju je zmanjšanje odmerka kor-tikosteroidov s sočasnim nadzorom bolezni. Pomembna je kombinacija terapije 344 Zdrav Vestn | maj - junij 2016 | Letnik 85 STROKOVNi ČLANEK Tabela 4: Učinek, odmerjanje in stranski učinki metotreksata ter potrebne preiskave pred uvedbo in med zdravljenjem.3'5'21'27 Učinek Odmerjanje Preiskave Stranski učinki Analog folne kisline, Začetni odmerek: 7'5-10 mg/ Pred pričetkom: Hepatotoksičnost ki inhibira dihidrofolat teden Hemogram Teratogenost reduktazo Maksimalni odmerek: Diferencialna krvna slika Citotoksičnost 15-25 mg (titriramo za 2'5 mg Hepatogram Supresija kostnega mozga vsakih 6-8 tednov) Testi ledvične funkcije Akutni pnevmonitis -Peroralno ali parenteralno Testiranje na hepatitis B in C Gastrointestinalni stranski Potrebno je sočasno jemanje Med zdravljenjem na 2-3 učinki folata v odmerku 1 mg/dan. mesece: Alopecia Hemogram Sterilnost Hepatogram Toksični vpliv na ledvično Testi ledvične funkcije funkcijo za lažji nadzor stranskih učinkov21. Ker cijo genov za tvorbo IL-2, ki je odgovo- učinek imunosupresivov oz. imunomo- ren za aktivacijo limfocitov CD4 in CD8 dulatorjev nastopi šele po nekaj tednih, v vnetnem odgovoru.27 Najpogosteje je odmerek kortikosteroidov potrebno predpišemo ciklosporin in takrolimus.3'5 postopno zmanjševati na 4-8 tednov. Če Alkilirajoči agensi: Zavirajo repli- zdravilo ni učinkovito, je potrebna za- kacijo DNA. Zaradi nevarnih stranskih menjava terapije. Ko uvedemo imunosu- učinkov jih uporabimo le poredko/^ presivno zdravljenje, ga običajno vzdržu- Biološka zdravila: Zaradi številnih jemo 6-24 mesecev22 oz. vsaj 6 mesecev stranskih učinkov niso zdravljenje prvega po dosegu remisije. Odmerek običajno izbora. Uvedemo jih le, če običajni imu- znižujemo na 4-6 tednov in nato posto- nosupresivi niso učinkoviti in če ni kon- pno ukinemo v 12 mesecih. Trajanje se traindikacij. Poznamo več razredov bio- predvidi individualno glede na odgovor loških zdravil: infliximab in adalimumab bolezni, lahko je tudi dolgotrajno/i^ (TNF alfa inhibitorja), daklizumab (inhibitor receptorja za IL-2), alemtuzumab Razredi imunosupresivov3,5,21'27 (protitelo proti CD52 panlimfocitnemu antigenu), rituximab (protitelo proti Antimetabolite Vplivajo na sintezo CD20 antigenu na limfocitih B), anaki- DNA in s tem omejijo aktivacijo in dife- nra (antagonist IL-1 receptorja)/^^ renciacijo limfocitov T in B.27 Najpogo- Učinek Interferona alfa in beta pri steje predpišemo metotreksat in azatio- uveitisu je bil opisan le v redkih študi- prin, redkeje mikofenolat mofetil. jah.3 Kalcinevrinski inhibitorji: Inhibira- Krioterapija, laserska fotokoagulacija jo signalno transdukcijo in s tem aktiva- in vitrektomija se uporabijo redkeje. Tabela 5: Učinek, odmerjanje in stranski učinki azatioprina ter potrebne preiskave pred uvedbo in med zdravljenjem.3'5'21'27 Učinek Odmerjanje Preiskave Stranski učinki Purinski analog, zavira sintezo purinov in povzroči znižanje periferne koncentracije limfocitov B in T Začetni odmerek: 1-2 mg/kg tel. teže/dan Najvišji dovoljeni odmerek: 2'5 mg/kg tel. teže na dan -Peroralno Pred pričetkom in med zdravljenjem (tedensko 1 mesec, nato na 4-6 tednov): Hemogram Diferencialna krvna slika Hepatogram (vsake 3 mesece) Popravljiva supresija kostnega mozga Gastrointestinalni stranski učinki Hepatotoksičnost Diagnostika, zdravljenje in spremljanje odraslega bolnika z intermediarnim uveitisom 345 NEVROBiOLOGiJA Krioterapija na mestih eksudacije na področju pars plana naj bi bila učinkovita pri zdravljenju pars planitisa.3'5 Indikacije za lasersko fotokoagulacijo so neova-skularizacija, krvavitev v steklovino, pars plana vitrektomija. V študijah je dokazan pozitiven učinek na končno vidno ostrino in dober nadzor vnetja.28 Možen zaplet je odstop mrežnice pri krioterapiji, manj verjetno pri laserski fotokoagulaciji.5 Vitrektomija je indicirana v primeru kontraindicirane ali slabo učinkovite sistemske imunosupresivne terapije, pri vztrajajočem hematovitreusu, odstopu mrežnice, epiretinalni membrani, ko je vitritis intenziven in prisoten kljub optimalni terapiji ter pri perzistentnem ci-stoidnem makularnem edemu.17 Možni Literatura 1. The standardization of uveitis nomenclature (SUN) working group. Standardization of uveitis nomenclature for reporting clinical data. Results of the first international workshop. Am J Ophthalmol. 2005; 140: 509-16. 2. Kanski JJ, Bowling B. Clinical Ophthalmology: A systematic approach. 7th ed. Edinburgh: Elsevier Saunders; 2011. 3. Nussenblatt BR, Whitcup MS. Uveitis: Fundamentals and clinical practice. 4th ed. St Louis: Mosby Elsevier; 2010. 4. Vidovic Valentincic N, Kraut A, Hawlina M, Stunf S, Rothova A. Intermediate uveitis: long- term course and visual outcome. Br J Ophthalmol. 2009; 93: 477-80. 5. Skuta LG, Cantor BL, Weiss SJ. Intraocular inflammation and uveitis. San Francisco: American academy of ophthalmology; 2012. 6. Foster CS, Vitale AT. Diagnosis and treatment of uveitis. 2nd Ed. New Delhi: Jaypee Brothers Medical Publishers; 2012. 7. Babu BM, Rathinam SR. Intermediate uveitis. Indian J Ophthalmol. 2010; 58: 21-7. 8. Messenger W, Hildebrandt L, Mackensen F, Suhler E, Becker M, Rosenbaum JT. Characterisation of uveitis in association with multiple sclerosis. Br J Ophthalmol. 2015; 99: 205-9. 9. Kalogeropoulos C, Koumpoulis I, Mentis A, Pa-ppa C, Zafeiropoulos P, Aspiotis M. Bartonella and intraocular inflammation: a series of cases and review of literature. Clin Ophthalmol. 2011; 5: 817-29. 10. Roth DB, Chieh J, Spirn MJ, Green SN, Yarian DL, Chaudhry NA. Noninfectious endophthalmitis associated with intravitreal triamcinolone injection. Arch ophthalmol. 2003; 121: 1279-82. zapleti in stranski učinki so odstop mrežnice, endoftalmitis, katarakta/ Zaključek Intermediarni uveitis je naj redkejša izmed vseh uveitičnih entitet, vendar ima lahko usodne posledice za vid. Ob morebitnem slabem odzivu na standardno, začetno sistemsko kortikosteroi-dno zdravljenje je potrebna obravnava v terciarni ustanovi. Ključno je redno spremljanje bolnikov in zgodnje prepoznavanje zapletov bolezni. Pri zdravljenju uporabljamo t. i. stopenjski pristop. Nadzor vnetja in zdravljenje zapletov zgodaj v poteku bolezni izboljšata končni izid. 11. Madow B, Galor A, Feuer WJ, Altaweel MM, Davis JL. Validation of a photographic vitreous haze grading technique for clinical trials in uveitis. Am J Ophthalmol. 2011; 152: 170-6. 12. Kempen JH, Sugar EA, Jaffe GJ, Acharya NR, Dunn JP, Elner SG, et al. Fluorescein angiography versus optical coherence tomography for diagnosis of uveitic macular edema. Ophthalmology. 2013; 120: 1852-9. 13. Ossewaarde-Van Norel J, Camfferman LP, Rothova A. Discrepancies between fluorescein angio-graphy and optical coherence tomography in macular edema in uveitis. Am J Ophthalmol. 2012; 154: 233-9. 14. Jittpoonkuson T, Garcia PM, Rosen RB. Correlation between fluorescein angiography and spectral-domain optical coherence tomography in the diagnosis of cystoid macular edema. Br J Ophthal-mol. 2010; 94: 1197-200. 15. Gurlu VP, Alimgil ML, Esgin H. Fluorescein angiographic findings in cases with intermediate uvei-tis in the inactive phase. Can J Ophthalmol. 2007; 42: 107-9. 16. Jabs DA, Busingye J. Approach to the diagnosis of the uveitides. Am J Ophthalmol. 2013; 156: 228-36. 17. Parchand S, Tandan M, Gupta V, Gupta A. Intermediate uveitis in Indian population. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2011; 1: 65-70. 18. Davis JL, Bloch- Michel E. Intermediate uveitis. In: Pepose JS, Holland GN, Wilhelmus KR, editors. Ocular Infection and Immunity. St Louis: Mosby; 1996. p. 676-93. 19. Kaplan HJ. Intermediate uveitis (pars planitis, chronic cyclitis) - a four step approach to treatment. In: Saari KM, ed. Uveitis Update. Amsterdam: Excerpta Medica; 1984: 169-172. 346 Zdrav Vestn | maj - junij 2016 | Letnik 85 strokovní članek 20. De Smet MD. Corticosteroid Intravitreal Implants. Dev Ophthalmol. 2012; 51: 122-33. 21. Uveitis national managed clinical network treatment guideline development group. Scottish Uveitis National Managed Clinical Network Treatment Guidelines 2010. Dosegljivo 31.1.2016 s spletne strani: http://www.sun.scot.nhs.uk/Documents/ uveitis%20treatment%2 0guideline%20sep%2 0 20101revised%20.pdf. 22. Jabs DA, Rosenbaum JT, Foster CS, Holland GN, Jaffe GJ, Louie JS, et al. Guidelines for the use of immunosuppressive drugs in patients with ocular inflammatory disorders: recommendations of an expert panel. Am J Ophthalmol. 2000; 130: 492-513. 23. Cunningham ET, Wender JD. Practical approach to the use of corticosteroids in patients with uveitis. Can J Ophthalmol. 2010; 45: 352-8. 24. Sen HN, Vitale S, Gangaputra SS, Nussenblatt RB, Liesegang TL, Levy-Clarke GA, et al. Periocular corticosteroid injections in uveitis: effects and complications. Ophthalmology. 2014; 121: 2275-86. 25. Choudhry S, Ghosh S. Intravitreal and posterior subtenon triamcinolone acetonide in idiopathic bilateral uveitic macular oedema. Clin Experiment Ophthalmol. 2007; 35: 713-8. 26. Lowder C, Belfort R Jr, Lightman S, Foster CS, Robinson MR, Schiffman RM, et al. Dexamethasone intravitreal implant for noninfectious intermediate or posterior uveitis. Arch ophthalmol. 2011; 129: 545-53. 27. Leung TG, Thorne JE. Emerging drugs for the treatment of uveitis. Expert Opin Emerg Drugs. 2013; 18: 513-21. 28. Gonzales Rubio-Medina E, Pedroza-Seres M. Clinical course of pars planitis in patients treated with selective photocoagulation. Arch Soc Esp Oftalmol. 2013; 88: 298-301. Diagnostika, zdravljenje in spremljanje odraslega bolnika z intermediarnim uveitisom 347