Pregledni œlanki - Review Articles
Induktorji citokromov P450
Induction of cytochrome P450
Rok Frlan, Marija Sollner Dolenc
Povzetek: Oksidacija je ena najpomembnejøih reakcij v metabolizmu ksenobiotikov. V oksido-reduktivne procese je v I. fazi metaboliœnih pretvorb vkljuœen citokromski encimski sistem, ki kot svoje substrate prepozna tako endogene, kot tudi eksogene snovi. Vsako poveœanje koncentracije posamezne izoforme citokromov ali pa njeno zmanjøanje zato bistveno prispevata k metabolizmu endogeno prisotnih snovi ter ksenobiotikov ter tako tudi zdravilnih uœinkovin. Poznavanje vpliva samih ksenobiotikov na avtoindukcijo in indukcijo posameznih izoform citokromov je zato zelo pomembno. V prispevku so prikazani najpomembnejøi induktorji posameznih izoform citokromov, mehanizmi, kako indukcija poteka ter pomembnost poznavanja tovrstnih interakcij med zdravilnimi uœinkovinami
Kljuœne besede: citokromi, induktorji citokromov, interakcije med uœinkovinami, biotransformacija
Abstract: Oxidation is the most important process in the biotransformation of xenobiotics. Cytochromes catalyze some of these oxido-reductive processes in the I. phase of metabolic transformations of endogenous and exogenous substances. Any increase or decrease in the concentration of cytochrome isoforms therefore has a major impact on the metabolism of endogenous substances, xenobiotics and drugs. The understanding that xenobiotics can have influence on autoinduction and induction of specific cytochrome isoforms is therefore crucial. The article discusses the most important inducers of each cytochrome isoform, the mechanism of induction and the importance of knowledge for drug interactions.
Keywords: Cytochromes, cytochrome inducers, drug interactions, biotransformation
1   Uvod
Ljudje smo v procesu evolucije razvili zelo zapleten sistem za izrabo ali odstranjevanje tujih kemiœnih snovi (ksenobiotikov) iz telesa, saj lete predstavljajo v odvisnosti od vnesenega odmerka tudi potencialno nevarnost za œloveøki organizem. V telo vnesene zdravilne uœinkovine, lahko hlapna topila, cigaretni dim, etanol, toksin rastlinskega izvora in pesticidi v hrani so ksenobiotiki, ki so lahko organizmu nevarni. Metabolizem oziroma biotransformacija je mehanizem odstranjevanja ksenobiotikov iz telesa, ki vkljuœuje reakcije prve faze (oksidacije, redukcije, hidrolize) in reakcije druge faze, kjer se æe obstojeœe funkcionalne skupine ali na novo tvorjene v reakcijah prve faze konjugirajo z razliœnimi polarnimi molekulami (ocetna kislina, æveplova(VI) kislina, glukuronska kislina, glicin idr.). Reakcije prve in druge faze najveœkrat potekajo vzporedno. Veœina biotransformacijskih produktov je manj toksiœnih od spojne, vnesene v telo. Nekateri med njimi pa se vseeno pretvorijo v bolj reaktivne produkte, ki lahko reagirajo s pomembnimi makromolekulami, kot so DNA in/ali proteini in tako vplivajo na celiœne funkcije (1).
2  Citokromi
Oksidacija je verjetno najbolj pogosta reakcija biotransformacije ksenobiotikov. Reakcije oksidacije katalizirajo tudi monooksigenaze, ki se nahajajo na endoplazmatskem retikulumu ali na notranj membrani mitohondrijev jeter in prebavnega trakta, v manjøih koliœinah pa tudi v skoraj vseh drugih ekstrahepatiœnih tkivih (predvsem pljuœa, ledvice in moægani) in jih imenujemo citokromi P450    (CYP450)    (2).    Pribliæno    90    %    pretvorb    prve    faze
biotransformacije katalizirajo ravno citokromi (3). CYP450 aktivirajo molekularni kisik za oksidacijo razliœnih endogenih snovi (steroidi maøœobne kisline, prostaglandini, æolœne kisline) in ksenobiotikov (zdravilne uœinkovine, insekticidi, kancerogeni, rastlinski toksini onesnaæila idr.). Katalizirajo veœ kot 40 razliœnih tipov reakcij in so prisotni v veœini æivih organizmov (4).
O biokemiœnih lastnostih, izoformah in polimorfizmih citokromov smo podrobneje pisali v eni od prejønjih øtevilk Farmacevtskega vestnika (5).
3 Pomen induktorjev citokromov
Znano je, da lahko mnoge zdravilne uœinkovine in ostali ksenobiotiki preko spremenjenega delovanja citokromov pomembno vplivajo na farmakokinetiœni profil uœinkovin. Modulatorje citokromov lahko razdelimo na inhibitorje in induktorje. Inhibitorji zmanjøajo presnovo uœinkovine z neposredno inhibicijo izoforme citokromov, s katero se omenjena uœinkovina metabolizira, medtem ko induktorji posredno poveœajo metabolizem uœinkovine z vplivom na veœjo sintezo oziroma zmanjøano razgradnjo encimov (6). Modulacija delovanja encimskih sistemov predstavlja pomemben faktor v interpretaciji uœinkov kroniœne toksiœnosti, mutageneze, karcinogeneze in razliœnih interakcij med zdravilnimi uœinkovinami. Interakcije med zdravilnimi uœinkovinami niso samo zdravstveni problem, ampak predstavljajo tudi veliko finanœno izgubo za farmacevtske druæbe. V izogib temu FDA pri registraciji novih uœinkovin zahteva identifikacijo specifiœne presnovne poti in opis vpliva nove uœinkovine na presnovne encime.
Rok Frlan, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana
Izr. prof. dr. Marija Sollner Dolenc, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana
92 farm vestn 2007; 58
Induktorji citokromov P450
Mnoge farmacevtske druæbe zato vkljuœijo in vitro testiranja moænih interakcij v telesu æe v zgodnjih fazah razvoja zdravilnih uœinkovin (7).
Fenomen indukcije te druæine encimov je evolucijsko zelo pomemben, saj mnoge spojine pospeøijo lasten metabolizem (zaradi indukcije encimov), kar naj bi bilo evolucijsko pogojeno z odstranjevanjem endogenih in eksogenih snovi iz telesa (8). Znaœilnost vseh citokromov je namreœ nizka bazalna ekspresija v primeru odsotnosti substrata in visok nivo ekspresije po vstopu substrata v telo. Predvsem za izoforme CYP1A, CYP2B, CYP2C/H, CYP3A in CYP4A je znaœilna visoka inducibilnost ob prisotnosti substratov. Kljub temu pa avtoindukcija lastnega metabolizma ni znaœilna za vse uœinkovine. Fenitoin, npr., inducira CYP3A4, vendar se metabolizira z izoformama CYP2C9/10 (9). Posledica indukcije je zato velikokrat zmanjøana jakost delovanja induktorja ali ostalih zdravilnih uœinkovin oziroma njihova neaktivnost. Obstajajo pa tudi mnoge izjeme, saj imajo lahko metaboliti veœjo jakost delovanja ali so bolj toksiœni od izhodne spojine (8). Indukcija mnogokrat pospeøi pretvorbo prokancerogenov v kancerogene, npr. pri policikliœnih aromatih v cigaretnem dimu, halogeniranih ogljikovodikih, insekticidih itd. (10). Økodljivi uœinki indukcije se kaæejo tudi preko poveœanega nastajanja reaktivnih kisikovih zvrsti zaradi napak v encimskem ciklusu, kar lahko vpliva na signalne poti v celici in na ostale celiœne funkcije. Pogostnost nastajanja prej omenjenih snovi se razlikuje med posameznimi izoformami citokromov, najpogosteje je v te procese vpletena izoforma CYP2E1 (11)
nduktorji citokromov poveœujejo tudi oksidativno pretvorbo endogenih snovi, npr. hidroksiliranje androgenov, estrogenov, glukokortikoidov, vitamina D in bilirubina. Tako kajenje pri æenskah pred menopavzo povzroœa hitrejøi metabolizem estrogenov zaradi indukcije izoforme CYP1A1, kar povezujejo s poveœanim tveganjem za osteoporozo v zgodnji menopavzi. Iz istega razloga se lahko zmanjøa uœinkovitost hormonske nadomestne terapije pri kadilkah v menopavzi (12, 13).
Zaœetek in konec indukcije sta odvisna predvsem od razpolovnega œasa uœinkovin. Fenobarbital ima razpolovni œas 53-118 ur in øele po enem tednu pride do zadostne akumulacije uœinkovine za indukcijo encimskega sistema, medtem ko rifampin inducira encim v 1-3 dneh. Sproøœeni citokromi so aktivni 2-12 dni, kar pomeni, da je pri fenobarbitalu stopnja, ki doloœa konec indukcije, kumulacija in eliminacija fenobarbitala, medtem ko je pri rifampinu ta faktor æivljenjska doba encima (14).
nduktorji pa ne vplivajo samo na regulacijo metabolizma ksenobiotikov in endogenih snovi, temveœ povzroœajo vrsto drugih uœinkov, kot so poveœana oziroma zmanjøana transkripcija øtevilnih genov in proliferacija gladkega endoplazmatskega retikuluma. Øtevilni preostali uœinki indukcije so prikazani na sliki 1 (15, 16).
Znaœilno je, da se uœinkovine, ki so induktorji citokromov, navadno predpisujejo v visokih odmerkih 500-1000 mg/dan in da je poveœana koncentracija posameznih izoform premosorazmerna velikosti odmerka (17). Induktorji za razliko od inhibitorjev ne vplivajo neposredno na citokrome temveœ posredno preko vezave na znotrajceliœne receptorje. Nastali kompleksi ksenobiotik-receptor se nato v jedru veæejo na specifiœne dele DNA, kar povzroœi poveœano transkripcijo mRNA za doloœeno izoformo citokroma (18).  Ker je
vezava na receptor reverzibilna, se poveœana ekspresija za posamezeno izoformo vrne na homeostazni nivo po prenehanju jemanja agonistov za prej omenjene receptorje (14).
Poznamo veœ razliœnih receptorjev za indukcijo razliœnih vrst citokromov, ki so predstavljeni v preglednici 1. V njej so navedeni tudi endogeni in eksogeni ligandi, ki te receptorje aktivirajo. Veœina receptorjev je specifiœnih za posamezno izoformo, œeprav obstajajo tudi izjeme (HNF-4 - Hepatic nuclear factor-4). Najbolj znan receptorji so AhR(Aryl hydrocarbon receptor), CAR (Constitutive androstane receptor) in PXR (Pregnane X receptor) (), ki jih bomo podrobneje predstavili v nadaljevanju.
Slika 1:. Uœinki indukcije citokromskega encimskega sistema. Figure 1: Effects of cytochrome enzymatic system induction.
Najveœji nabor informacij glede mehanizma indukcije citokromov je znaœilen za CYP1A, kjer indukcija poteka preko vezave na AhR nduktor se po vstopu v celico veæe na AhR, ki je normalno prisoten v citosolu kot heterodimerni komples s proteinom Hsp90. Po vezavi iganda se Hsp90 sprosti, kompleks AhR-ligand pa difundira v jedro, kjer se veæe na promotor za CYP1A1/2 (8). Najbolj znani induktorji, ki delujejo preko vezave na AhR, so hetero- in policikliœni aromatski ogljikovodiki (PAH) v cigaretnem dimu in prepeœenem mesu, nekatere snovi v rastlinah iz druæine Brassicaceae (brokoli, zelje, brstiœni ohrovt) ter tudi dioksin. Posledica indukcije je poveœanje koliœine izoform CYP1A1 in CYP1A2 v pljuœih, jetrih, tankem œrevesu in placenti (23). PAH iz cigaretnega dima tudi do 3-kratno poveœajo koliœino izoforme CYP1A2, kar vodi do poveœanega oœistka nekaterih substratov CYP1/2, npr. teofilina, antidepresivov (amitriptilin klomipramin, fluvoksamin), nevroleptikov (klorpromazin in haloperidol) ter nekaterih anksiolitikov (diazepam in klordiazepoksid). PAH v prepeœenem mesu poveœajo lastno pretvorbo v kancerogene produkte, kar lahko vodi v veœje tveganje za nastanek rakavih obolenj
farm vestn 2007; 58 93
Pregledni œlanki - Review Articles
Preglednica : Jedrni receptorji v regulaciji ekspresije CYP (9, 16, 18-22). Table 1: Nuclear receptors in CYP expression regulation (9, 16, 18-22).
CYP          Receptor                 Endogeni ligand                   Eksogeni ligandi
1               AhR                          Bilirubin                                 Nekatere snovi v tobaku, kriænicah in prepeœenem mesu, klotrimazol,
omeprazol, PAH, fenitoin, psoralen
2A             HNF-4                      Ni znan                                  Karbamazepin, barbiturati
2B             CAR                         Androstani                            Barbiturati, mefenitoin, fenitoin, rifampin
(estrogen, progesteron æolœne kisline)
2C            RAR                         Retinojska kislina                  Retinoidi, fenitoin, rifampin, barbiturati, troglitazon, pioglitazon in  roziglitazon
2D             HNF-4                      Ni znan                                  Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, primidon, etanol, rifampin,
ritonavir, hiperforin (øentjanæevka)
2E             Ni znan                    endogeni ketoni,                   Etanol, izoniazid, piridin, aceton
maøœobne kisline, retinol
3A             PXR, GR                  Pregnani, progesteron,        Rifampicin, deksametazon, tokoferol, paklitaksel, hiperforin, indinavir, rifampin,
glukokortikoidi,                      karbamazepin, fenitoin, rifabutin, rifampin, toglitazon, barbiturati, klotrimazol,
æolœne kisline                        eritromicin, glukokortikoidi, grizeofulvin, lanzoprazol, omeprazol, fenitoin
pioglitazon in roziglitazon
4               PPAR                       Maøœobne kisline                  Klofibrat
predvsem kolorektalnega raka. Podoben uœinek imajo PAH v cigaretnem dimu, kjer se iz istega vzroka poveœa moænost za nastanek raka na pljuœih (23).
CAR je receptor, ki je vezan v heterodimer z retinojskim X receptorjem (RXR) v citoplazmi. Fenobarbital in rifampicin aktivirata CAR in s tem inducirata svoj lastni metabolizem. Po vezavi liganda se kompleks translocira v jedro, kjer aktivira ciljne gene.
PXR je receptor, ki se v nasprotju s CAR nahaja v jedru in ima nizko bazalno aktivnost ter je, ravno tako kot CAR, visoko induciran s fenobarbitalom in drugimi derivati barbiturne kisline. Predvsem je izraæen v jetrih in tankem œrevesu, deloma pa tudi v pljuœih in ledvicah (24). Nanj se veæejo strukturno nesorodni induktorji CYP3A4 (makrolidni antibiotiki, inhibitorji proteaz, statini, antimikotiki, nekateri naravni steroidi, sintezni glukokortikoidi, zaviralci kalcijevih kanalœkov, antidiabetiœne uœinkovine, nekatere protitumorne uœinkovine, fenobarbital in sorodne spojine). Ker se dobra tretjina uœinkovin metabolizira prav s to izoformo, ima indukcija le-te velik vpliv na farmakoterapijo. Poleg tega PXR po vsej verjetnosti uravnava homeostazo steroidov, saj so njegovi endogeni ligandi C21 steroidi, kortikosteroidi in estrogen.
Receptorji CAR in PXR pa nimajo pomena samo pri regulaciji CYP450, ampak tudi pri regulaciji ekspresije encimov druge faze metaboliœnih pretvorb (UDP-glukuroniltransferaza, dehidroepiandrosteron sulfo -transferaza, hidroksisteroid sulfotransferaza, glutation S-transferaza), zato imajo mnogi induktorji citokromov uœinek tudi na encime faze II (9).
94 farm vestn 2007; 58
ndukcija CYP2E1 poteka preko stabilizacije ali poveœane sinteze mRNA. Znaœilno je, da so ligandi majhne molekule, kot so endogeni ketoni, maøœobne kisline, retinol, industrijska topila (bromobenzen viniliden klorid), zdravilne uœinkovine (enfluran, izoniazid fenilbutazon, paracetamol), etanol ter kokain (25). CYP2E1 aktivira nekatere pogosto uporabljene uœinkovine do toksiœnih metabolitov (npr. paracetamol). Etanol je substrat in induktor CYP2E1, kar pomeni da inducira svoj lastni metabolizem. Alkoholiki zato kaæejo poveœano CYP2E1 aktivnost. To je tudi vzrok, zakaj se biotransformacija nekaterih uœinkovin (fenobarbitala, tolbutamida, fenitoina), ki se metabolizirajo s to izoformo, lahko moœno poveœa pri alkoholikih Vendar pa etanol deluje tudi kot inhibitor celotnega mikrosomskega sistema, kar je opazno predvsem pri akutnih zastrupitvah z etanolom. Glavni mehanizem inhibicije naj bi bilo tekmovanje za vezavo v aktivno mesto CYP450, deloma pa prihaja tudi do poveœanega nastajanja NADH ob oksidaciji etanola, ki nato inhibira cikel citronske kisline in poslediœno do zmanjøanja koncentracije nekaterih intermediatov potrebnih za sintezo citosolnega NADPH. Zaradi inhibicije CYP2E1 in sinergistiœnega delovanja v CÆS se lahko uœinek zdravilnih uœinkovin z delovanjem na CÆS (fenobarbital) pri akutnih zastrupitvah z etanolom moœno poveœa. Spremembe v metabolizmu uœinkovin pri alkoholikih so lahko tudi posledica drugih faktorjev, npr. podhranjenosti, in dodatkov v alkoholnih pijaœah. Pri alkoholikih je zato prilagajanje terapije bolj problematiœno kot pri nealkoholikih. Tudi pri zdravljenih alkoholikih se lahko povpreœni terapevtski odmerki nekaterih uœinkovin moœno razlikujejo od povpreœnih terapevtskih odmerkov nealkoholikov. Znano je, da so lahko razpolovni œasi varfarina, tolbutamida in difenilhidantoina tudi po nekaj tednih øe
vedno zmanjøani do 50%. Ker biotransformacija preko CYP2E1 sproøœa veliko reaktivnih kisikovih zvrsti, lahko indukcija vodi v oksi -dativni stres in poslediœno v hepatotoksiœnost in/ali kancerogenezo (26).
Kot vidimo, ima lahko indukcija citokromskega sistema økodljiv vpliv na œloveøko telo ali na zdravljenje z doloœenimi uœinkovinami, vendar v vseh primerih seveda ni tako. Tako se rifampicin in fenobarbital æe zelo dolgo uporabljata za zdravljenje neonatalne holestaze in Cushingovega sindroma, vendar je bil mehanizem delovanja razkrit øele pred kratkim. Preko vezave na PXR receptorje namreœ poveœata biotransformacijo æolœnih kislin in imata zato hepatoprotektivno vlogo. Podoben uœinek ima tudi ursodeoksiholna kislina, ki se ravno tako veæe na PXR receptorje (9).
3.1   Øentjanæevka (Hypericum perforatum)
Pripravki iz øentjanæevke in vivo znaœilno spremenijo farmakokinetiko øtevilnih zdravilnih uœinkovin. Spremenjene plazemske koncentracije nekaterih uœinkovin (indinavira, ciklosporina, digoksina, amitriptilina, varfarina, metadona, takrolimusa, peroralnih kontraceptivov) so lahko posledica indukcije intestinalnega glikoproteina P ali/in intestinalnega ter hepatiœnih citokromov CYP2B6 in CYP3A4. Øentjanæevka ima veœji efekt na uœinkovine z bolj izraæenim efektom prvega prehoda. Za indukcijo naj bi bil odgovoren predvsem hiperforin (slika 2). Novejøe øtudije kaæejo na to, da se hiperforin veæe na hPXR in je eden najmoœnejøih agonistov tega receptorja (9). Indukcija postane kliniœno znaœilna øele po daljøem œasu (2 tedna) uæivanja pripravkov iz øentjanæevke. Øentjanæevka vsebuje tudi mnoge druge induktorje in inhibitorje citokromskega sistema, kar je lahko odvisno od vrste in tkiva, odmerka, poti vnosa, vira droge in dolgotrajnosti zdravljenja (27). Ker se hiperforin veæe na hPXR in inducira CYP3A4, lahko reœemo, da so pri vseh uœinkovinah, ki so substrati za CYP3A4, moæne interakcije z uœinkovinami iz pripravkov øentjanæevke.
Slika 2: Kemijska struktura hiperforina Figure 2: Chemical structure of hyperforin.
Induktorji citokromov P450
3.2  Flavonoidi in indukcija citokromov
Nekateri flavonoidi v rastlinah lahko zaradi indukcije citokromov poveœajo pretvorbo prokancerogenov v kancenogene. Mnog metaboliti flavonoidov se lahko celo kovalentno veæejo na DNA, medtem ko se drugi veæejo na AhR in zato dostikrat inducirajo CYP1A1 in CYP1A2, kar je povezano s prokarcinogenim delovanjem. Pri niæjih koncentracijah delujejo flavonoidi kot antagonisti AhR pri viøjih pa kot agonisti. Inhibicija z vezavo na AhR je zelo pomembna za kvercetin in kampferol, ki inhibirata ekspresijo CYP1A1 (28). Galangin kvercetin in diosmin so tipiœni predstavniki induktorjev CYP1A1 medtem ko je tangeretin induktor CYP1A2 (29). Opisali smo le dve skupini spojin, ki se nahajata v razliœnih rastlinah in ki jih uporabljamo bodisi v zdravilne ali prehrambene namene. Seveda pa obstaja øe vrsta kemijsko razliœnih naravnih spojin, ki se nahajajo v naøi vsakdanji prehrani ali zdravilnih pripravkih in ki jih uvrøœamo med induktorje citokromov. Literatura najpogosteje omenja øe naslednje spojine: (3-ionon (v krompirju, œajevcu, eteriœnih oljih øtevilnih rastlin) safrol (muøkatni oreøœek), evkaliptol (Eucalyptus globulus) (30) itd Mogoœe bi izpostavili bolj poznani eukaliptol, ki se med drugim uporablja kot ojaœevalec okusa v hrani, v parfumih, ustnih vodah in v kozmetiœnih pripravkih.
4  Zakljuœek
Sistem citokromov je udeleæen v odstranjevanju razliœnih ksenobiotikov iz telesa. Mnoge snovi so sposobne vplivati na delovanje citokromov in zato lahko vstopajo v interakcije z zdravilnimi uœinkovinami, ksenobiotiki ali s potencialnimi kancerogenimi snovmi Za uspeøno izvajanje terapije je poznavanje takønih interakcij med uœinkovinami zelo pomembno. Mnoge snovi so sposobne inhibirati ali inducirati citokrome in s tem poveœajo moænost neæelenih ali celo toksiœnih uœinkov oziroma zmanjøajo terapevtski uœinek. Na metabolizem zdravilnih uœinkovin lahko vplivajo tudi sestavine zdravilnih rastlin, œesar se øe vedno premalo zavedamo. Isto velja tudi za sestavine vsakdanje prehrane, zato postaja upoøtevanje pacientovih prehranskih navad vsebolj pomembno za uspeøno zdravljenje. Poznavanje interakcij zdravilnih uœinkovin z drugimi uœinkovinami, pripravki zdravilnih rastlin ali sestavinami prehrane je zato za zdravnika in farmacevta pomemben segment pri izvajanju zdravljenja.
5  Literatura
1.    Foye's principles of medicinal chemistry, 5th ed, Williams, D. A. Lemke, T. L. eds., Lippnicott Williams & Wilkins, Baltimore, 2002, 174-233.
2.    Wong JM, Harper PA, Meyer LIA. Ethnic variability in the allelic distribution of human aryl hydrocarbon receptor codon 554 and assessment of variant receptor function in vitro. Pharmacogenetics 2001; 11(1): 66-67.
3.    Lewis DFV, Dickins M. Substrate SARs in human P450s. Drug Discovery Today 2002; 7(17): 918-925.
4.    Hasler JH, Estabrook R, Murray M et al. Human Cytochromes. Mol Aspects Med 1999; 20 (1-2): 1-137.
5.    Frlan R, Sollner-Dolenc M. Inhibitorji citokromov. Farm Vestn 2006; 57(2): 140-145.
farm vestn 2007; 58 95
Pregledni œlanki - Review Articles
6.    Mayhew BS, Jones DR, Hall SD. An in vitro model for predicting in vivo inhibition of cytochrome P450 3A4 by metabolic intermediate complex formation. Drug Metab Dispos 2000; 26(9): 1031-1037.
7.    Guidance for industry. Drug metabolism/drug interaction studies in the drug development process: Studies in Vitro. FDA/Center for Drug Evaluation and Research. 1997. http//www.fda.org/cder/guidance/clin3.pdf
8.    Delescluse C, Lemaire G, De Sousa G, Rahmani R. Is CYP1A1 induction always related to AHR signaling pathway? Toxicology 2000; 153(1-3): 73-82.
9.    Handschin C, Meyer UA. Induction of drug metabolism: the role of nuclear receptors. Pharmacol Rev 2003; 55(4): 649-637.
10.  Martucci CP, Fishman J. P450 enzymes of estrogen metabolism. Pharmacol Ther 1993; 57(2-3), 237-257.
11.  Morgan ET. Regulation of cytochrome P450 by inflammatory mediators: why and how? Drug Metab Dispos 2001; 29(3): 207-212.
12.  Kurahashi N, Sata F, Kasai S, et al. Maternal genetic polymorphisms in CYP1A1, GSTM1 and GSTT1 and the risk of hypospadias. Mol Hum Reprod 2005; 11(2): 93-98.
13.  Akhter MP, Lund AD, Gairola CG. Bone biomechanical property deterioration due to tobacco smoke exposure. Calcif Tissue Int 2005; 77(5): 319-326.
14.  Dossing M, Pilsgaard H, Rasmussen B, Poulsen HE. Time course of phenobarbital and cimetidine mediated changes in hepatic drug metabolism. Eur J Clin Pharmacol 1983; 25(2): 215-222.
15.  Okey AB. Enzyme induction in the cytochrome P-450 system. Pharmacol Ther 1990; 45(2): 241-298.
16.  Waxman DJ, Azaroff L. Phenobarbital induction of cytochrome P-450 gene expression. Biochem J 1992; 281(Pt 3): 577-592.
17.  Smith DA. Induction and drug development. Eur J Pharm Sci 2000; 11(3): 185-189.
18.  Lewis DFV, Jacobs MN, Dickins M, Lake BG. Quantitative structure-activity relationships for inducers of cytochromes P450 and nuclear receptor ligands, involved in P450 regulation with the CYP1, CYP2, CYP3 in CYP4 families. Toxicology 2002; 176(1-2): 51-57.
19.  Niemi M, Backman JT, Neuvonen PJ. Effects of trimethoprim and rifampin on the pharmacokinetics of the cytochrome P450 2C8
substrate rosiglitazone. Clin Pharmacol Ther 2004; 76(3): 239-249.
20.  Branch RA, Adedoyin A, Frye RF, et al. In vivo modulation of CYP enzymes by quinidine and rifampin. Clin Pharmacol Ther 2000; 68(4): 401-411
21.  Baker GB, Fang J, Sinha S, et al. Metabolic drug interactions with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) antidepresants. Neurosc Biobehav Rev 1998; 22(2): 325-333.
22.  Sahi J, Black CB, Hamilton GA, et al. Comparative effects of thiazolidinediones on in vitro P450 enzyme induction and inhibition. Drug Metab Dispos 2003; 31(4): 439-446.
23.  Marchand LL, Hankin JH, Pierce LM, et al. Well-done red meat, metabolic phenotypes and colorectal canacer in Hawaii. Mutat Res 2002; 506-507: 205-214.
24.  LeCluyse EL. Pregnane X receptor: molecular basis for species differences in CYP3A induction by xenobiotics. Chem Biol Interact 2001; 134(3): 283-289.
25.  Chien JY, Thummel KE, Slattery JT. Pharmacocinetic consequences of induction of CYP2E1 by ligand stabilization Drug Metab Dispos 1997; 25(10): 1165-1175.
26.  Lieber CS. The dicovery of the microsomal ethanol oxidizing system and its physiologic and pathologic role. Drug Metab Rev 36(3-4): 511-529.
27.  Zhou S, Pan S.-Q, Huang M, Lee EJD. Pharmacocinetic interactions of drugs with St John's wort, J Psychopharmacol 2004; 18(2): 262-276.
28.  Hodek P, Trefil P, Stiborova M. Flavonoids-potent and versatile biologically active compounds interacting with cytochromes P450. Chem Biol Interact 2002; 139(1): 1-21.
29.  Galati G, O'Brien P. Potential toxicity of flavonoids and other dietary phenolic significance for their chemopreventive and anticancer properties. Free Radic Biol Med 2004; 37(3): 287-303.
30.  a) Ronis MJ, Rowlands JC, Hakkak R, Badger TM. Inducibility of hepatic CYP1A enzymes by 3-methylcholanthrene and isosafrole differs in male rats fed diets containing casein, soy protein isolate or whey from conception to adulthood. J Nutr 2001; 131(4): 1180-1188. b) Murray M, Reidy GF. Selectivity in the inhibition of mammalian cytochromes P-450 by chemical agents. Pharmacol Rev 1990; 42(2): 85-101.
farm vestn 2007; 58