Originalni znanstveni œlanki - Scientific articles Farmakoepidemioloøki vidiki zdravljenja z antidepresivi med leti 1999 in 2005 Pharmacoepidemiologic perspective on treatment with antidepressants between 1999 and 2005 Mitja Kos Abstract Aims: The present study aims to review the utilization of antidepressants between 1999 and 2005. Methods: The utilization patterns of antidepressants in Slovenia were analysed based on data obtained from wholesalers (PharMIS database) for the years 1999-2005. Results: Among all the groups of antidepressants »Selective serotonin reuptake inhibitors« were the most often used and accounted 2.411 in 1999 and 8.600 DDDs/1000 inhabitants in 2005. Utilization of »Non-selective monoamine reuptake inhibitors« was slowly declining, while »Monoamine oxidase A inhibitors« remained unchanged, despite the general rise in the use of antidepressants. Antidepressants that are classified as »Other antidepressants« had a 6,3 times higher utilization in 2005 than in year 1999. The hospital share in the use of antidepressants accounted 4,4% in 2000 and 2,8% in 2005. The result for the year 1999, in regards to the trend in the following years, illogically accounts 2,7%. The sales data mostly follow the utilisation patterns. Keywords: pharmacoepidemiology, antidepressants, market, utilization, defined daily dose Povzetek: Namen: Namen raziskave je pregled uporabe antidepresivov med leti 1999 in 2005. Metode: Porabo antidepresivov v Sloveniji smo analizirali s pomoœjo podatkov o prodaji zdravil na ravni veledrogerij, ki smo jih pridobili iz sistema PharMIS za leta 1999-2005. Rezultati: Med vsemi skupinami antidepresivov so se najveœ uporabljali »selektivni zaviralci prevzema serotonina«, katerih uporaba je iz 2.411 DDD na 1000 prebivalcev v letu 1999 zrasla na 8.600 DDD v letu 2005. Uporaba »neselektivnih zaviralcev prevzema monoaminov« je poœasi padala, uporaba »zaviralcev monoaminooksidaz tipa A« pa je ostala nespremenjena, kljub sploøni rasti uporabe antidepresivov. Antidepresivi, ki spadajo v skupino »drugi antidepresivi« so imeli v letu 2005 6,3- krat veœjo uporabo kot v letu 1999. Deleæ uporabe v bolniønicah je v letu 2000 znaøal 4,4%, leta 2005 pa 2,8%. Podatek za leto 1999 nelogiœno odstopa od osnovnega trenda in znaøa 2,7%. Podatki o prodaji antidepresivov veœinoma sledijo podatkom o njihovi uporabi. Kljuœne besede: farmakoepidemiologija, antidepresivi, trg, uporaba, dnevno definirani odmerek 1 Uvod Slovenski medicinski slovar definira antidepresive kot zdravila, ki izboljøujejo razpoloæenje depresivnih bolnikov (1). Kljub takøni definiciji in njihovemu imenu pa antidepresivi ponujajo moænost uœinkovite terapije za øtevilne duøevne motnje, med katerimi je depresivna motnja oz. t.i. depresija le ena izmed njih. V preglednici 1 so predstavljeni antidepresivi, ki so se uporabljali med leti 1999 in 2005 (2). V Sloveniji so trenutno na razpolago zdravila s 14 razliœnimi antidepresivi, ki imajo urejeno dovoljenje za promet z zdravilom. Antidepresive uvrøœamo po anatomsko-terapevtsko-kemiœni klasifikaciji (ATC) zdravil v skupino »Zdravila z delovanjem na æivœevje« (ATC: N) ter podskupino »Psihoanaleptiki« (ATC: N06) (3). 2 Namen raziskave Namen raziskave je pregled prodaje in uporabe antidepresivov v Sloveniji med leti 1999 in 2005. dr. Mitja Kos, mag. farm., Katedra za socialno farmacijo, Univerza v Ljubljani- Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana 262 farm vestn 2006; 57 Farmakoepidemioloøki vidiki zdravljenja z antidepresivi med leti 1999 in 2005 Preglednica 1: Antidepresivi, ki so bili uporabljeni med leti 1999 in 2005 (3,4). Table 1: Antidepressants used between 1999 and 2005 (3,4). Uœinkovina ATC Lastniøko ime zdravila Proizvajalec Neselektivni zaviralci prevzema monoaminov (ATC= N06AA) amitriptilin N06AA09 AMYZOL LEK farmacevtska druæba dibenzipin N06AA08 NOVERIL ** Novartis doksepin N06AA12 SINEQUAN Alkaloid / Pfizer imipramin N06AA02 TOFRANIL ** Novartis klomipramin N06AA04 ANAFRANIL Pliva Zagreb maprotilin N06AA21 LADIOMIL * Pliva Zagreb Selektivni zaviralci prevzema serotonina (ATC=N06AB) escitalopram N06AB10 CIPRALEX H. Lundbeck A/S, Danska fluoksetin N06AB03 FLUVAL KRKA FODISS Generics (UK) Ltd PROZAC Eli Lily, Velika Britanija SALIPAX Mepha Ltd., Øvica fluvoksamin N06AB08 AVOXIN * KRKA citalopram N06AB04 CITALON Sandoz GmbH, Austrija CITALOPRAM PLIVA Pliva Zagreb CITALOPRAM TORREX Torrex Avstrija CIPRAMIL H. Lundbeck A/S, Danska paroksetin N06AB05 PAROGEN McDermott Lab.t/a Gerard Laboratories PAROXAT SKB VB PLISIL Pliva Hrvaøka d.o.o. SEROXAT SKB VB sertralin N06AB06 ASENTRA KRKA MAPRON Pliva Hrvaøka d.o.o. SERTIVA Sandoz GmbH, Austrija SERTRALIN HEXAL HEXAL AG, Nemœija SERTRALIN MERCK Generics in McDerm.,Merck Far. ZOLOFT Pfizer Luxemburg SARL Zaviralci monoaminooksidaz tipa A (ATC=N06AG) moklobemid N06AG02 Drugi antidepresivi (ATC= N06AX) AURORIX F. Hoffmann La Roche MOCLOBEMID TORREX Torrex Avstrija duloksetin N06AX21 ARICLAIM Boehringer Ingelheim int. CYMBALTA Eli Lilly Nederland B.V. YENTREVE Eli Lilly Nederland B.V. mianserin N06AX03 TOLVON Organon, Nizozemska mirtazapin N06AX11 MIRTADEPI Keri Pharma Ltd., Madæarska MIRZATEN KRKA REMERON Organon, Nizozemska reboksetin N06AX18 EDRONAX Pha.Upjohn I/L tianeptin N06AX14 COAXIL Les Laboratories, Francija trazodon N06AX05 DEVIDON * LEK farmacevtska druæba venlafaksin N06AX16 EFECTIN Wyeth Europa Ltd., VB viloksazin N0AX09 VIVALAN * Zeneca GB * V letu 2006 nima dovoljenja za promet z zdravilom. ** Zdravila ni v Centralni bazi zdravil (2) ali v Bazi podatkov o zdravilih (5). 3 Metode Prodajo in uporabo antidepresivov v Sloveniji smo analizirali s pomoœjo podatkov o prodaji zdravil na ravni veledrogerij, ki smo jih pridobili iz sistema PharMIS za leta 1999-2005 (4). Demografske podatke smo pridobili iz publikacije Urada za statistiko Republike Slovenije »Pomembnejøi statistiœni podatki o Sloveniji, letnik I, øt. 6/2006« (6). V analizi smo uporabili podatek o øtevilu prebivalcev v Sloveniji iz zadnjega œetrtletja leta 2005, ki znaøa 2.003.358. farm vestn 2006; 57 263 Originalni znanstveni œlanki - Scientific articles Podatke o prodaji na ravni veledrogerije smo podali v SIT. Uporabo antidepresivov pa smo podali v dnevno definiranih odmerkih na 1000 prebivalcev v izbranem letu (DDD/1000 preb./leto). V ta namen smo uporabili dnevno definirane odmerke za posamezne antidepresive, ki smo jih pridobili s spletnih strani Centra »WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology« (7). Dnevno definirani odmerki za posamezne antidepresive so predstavljeni v preglednici 2. Ker podatek za DDD za uœinkovino tianeptin ni bil na razpolago, smo informacijo pridobili iz Centralne baze zdravil, ki jo urejata Inøtitut za varovanje zdravja in Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije (2). Zdravila s suhim ekstraktom øentjanæevke (ATC: N06AX) smo izloœili iz analize, ker nimajo definiranega DDD. Preglednica 2: Dnevno definirani odmerki (DDD, podani v mg) za antidepresive (7). Table 2: Defined daily dose (DDD, in mg) for antidepressants (7). Uœinkovina ATC DDD (mg) Amitriptilin N06AA09 75 Citalopram N06AB04 20 Dibenzipin N06AA08 300 Doksepin N06AA12 100 Duloksetin N06AX21 60 Escitalopram N06AB10 10 Fluoksetin N06AB03 20 fluvoksamin N06AB08 100 imipramin N06AA02 100 klomipramin N06AA04 100 maprotilin N06AA21 100 mianserin N06AX03 60 mirtazapin N06AX11 30 moklobemid N06AG02 300 paroksetin N06AB05 20 reboksetin N06AX18 8 sertralin N06AB06 50 tianeptin* N06AX14 30 trazodon N06AX05 300 venlafaksin N06AX16 100 viloksazin N06AX09 200 * Podatek za tianeptin je pridobljen iz Centralne baze zdravil (2). 4 Rezultati z razpravo 4.1 Trg antidepresivov v Sloveniji Prodaja antidepresivov je med leti 1999 in 2005 skoraj linearno naraøœala in sicer za pribliæno 400 milijonov SIT vsako leto. Prodajo antidepresivov po veleprodajni ceni med leti 1999 in 2005 prikazuje slika 1. Antidepresivi predstavljajo tudi vedno veœji deleæ celotnega trga zdravil. V letu 1999 je træni deleæ prodaje antidepresivov znaøal 1,52%, v letu 2005 pa 3,02%. Najveœjo prodajo imajo »selektivni zaviralci prevzema serotonina«, ki je v letu 1999 znaøala 694,6 milijona SIT, v letu 2005 pa 2.374,3 milijona SIT. Prodaja »neselektivnih zaviralcev prevzema monoaminov« z leti poœasi pada, prodaja »zaviralcev monoaminooksidaz tipa A« pa je do leta 2003 naraøœala, zatem pa 3.500 3000 2.500 2.000 1.500 1.000 500 Slika 1: Prodaja antidepresivov (ATC: N06) po veleprodajni ceni v milijonih SIT med leti 1999 in 2005. Figure 1: Sale of antidepressants (ATC: N06) based on wholesalers’ prizes in millions of SIT between 1999 and 2005. padala. Posebno veliko rast so imeli antidepresivi, ki spadajo v skupino »drugi antidepresivi« in sicer je ta narasla z 78,7 milijona SIT v letu 1999 na 669,8 milijona SIT, kar predstavlja 8,9 krat veœjo vrednost. Med posameznimi uœinkovinami so imeli v letu 2005 najveœjo prodajo: sertralin (750.663.775 SIT), escitalopram (673.284.574 SIT), paroksetin (408.213.970 SIT), citalopram (366.342.825 SIT), venlafaksin (358.526.998 SIT) in fluoksetin (174.488.099 SIT). Navedenih øest uœinkovin skupaj predstavlja 85,3% celotne prodaje antidepresivov v letu 2005, medtem ko je njihov træni deleæ v letu 1999 znaøal 72,2%. Prodajo antidepresivov po veleprodajni ceni med leti 1999 in 2005 natanœneje predstavlja preglednica 3. Pri naslednjih antidepresivih ni bilo zaznati prodaje: trazodon (od leta 2003 naprej), viloksazin (v letu 2002, 2003 in 2005) in dibenzipin (v letu 2005). 4.2 Vstop novih antidepresivov na trg Med leti 1999 in 2005 so na slovenski trg zdravil vstopili naslednji antidepresivi: reboksetin (v letu 2000), paroksetin (v letu 2001), venlafaksin (v letu 2002), mirtazapin (v letu 2002), escitalopram (v letu 2003) in duloksetin (v letu 2005). V letu 2005 skupaj predstavljajo 50,2% celotne prodaje antidepresivov. 4.3 Ocena uporabe antidepresivov Ravno tako kot pri rezultatih prodaje antidepresivov je tudi pri oceni uporabe razvidna skoraj linearna rast med leti 1999 in 2005. Ta je v letu 1999 znaøala 3.651 DDD na 1000 prebivalcev, v letu 2005 pa æe 10.990 DDD na 1000 prebivalcev. Uporabo antidepresivov med leti 1999 in 2005 prikazuje slika 2. Kljuœno skupina antidepresivov glede na njihovo uporabo predstavljajo »selektivni zaviralci prevzema serotonina«, katerih uporaba je s 2.411 DDD na 1000 prebivalcev v letu 1999 zrasla na 8.600 v letu 2005. Uporaba »neselektivnih zaviralcev prevzema monoaminov« poœasi pada, uporaba »zaviralcev monoaminooksidaz tipa A« pa ostaja nespremenjena, kljub sploøni rasti uporabe antidepresivov. Posebno poglavje so antidepresivi, ki spadajo v 264 farm vestn 2006; 57 Farmakoepidemioloøki vidiki zdravljenja z antidepresivi med leti 1999 in 2005 Preglednica 3: Prodaja antidepresivov (ATC: N06A) po veleprodajni ceni (v 1000 SIT) med leti 1999 in 2005. Table 3: Sale of antidepressants (ATC: N06A) based on wholesalers' prizes (in 1000 SIT) between 1999 and 2005. Uœinkovina oz. skupina ATC 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 Nesel. zavir. prevzema monoaminov N06AA 88.976 76.179 82.922 74.662 68.742 64.493 59.260 imipramin N06AA02 606 359 2.097 1.961 1.382 550 228 klomipramin N06AA04 12.226 11.365 10.825 9.205 8.187 7.841 7.056 dibenzipin N06AA08 1.328 585 2.449 2.858 3.279 662 0 amitriptilin N06AA09 14.183 15.569 18.864 19.048 17.604 17.968 16.795 doksepin N06AA12 7.460 8.231 8.531 4.735 4.681 5.354 5.563 maprotilin N06AA21 53.173 40.070 40.157 36.856 33.608 32.118 29.618 Sel. zavir. prevzema serotonina N06AB 694.595 1.001.197 1.317.764 1.629.452 1.951.324 2.297.541 2.374.317 fluoksetin N06AB03 263.901 302.689 325.690 323.394 287.849 262.411 174.488 citalopram N06AB04 157.490 343.010 530.288 642.200 670.561 528.872 366.343 paroksetin N06AB05 0 0 1.204 94.313 238.118 364.541 408.214 sertralin N06AB06 257.617 341.170 448.247 559.345 654.129 699.425 750.664 fluvoksamin N06AB08 15.586 14.328 12.335 10.201 4.038 1.912 1.324 escitalopram N06AB10 0 0 0 0 96.629 440.380 673.285 Zavir. monoaminooksidaz tipa A N06AG 78.602 75.371 93.238 126.113 133.699 127.842 97.791 moklobemid N06AG02 78.602 75.371 93.238 126.113 133.699 127.842 97.791 Drugi antidepresivi N06AX 78.706 92.077 150.013 186.971 360.043 476.954 669.755 mianserin N06AX03 19.783 16.521 14.388 18.097 19.211 13.323 13.212 trazodon N06AX05 6.746 9.316 12.726 1 0 0 0 viloksazin N06AX09 4.454 2.405 1.426 0 -1 1 0 mirtazapin N06AX11 0 0 0 292 132 49.142 144.359 tianeptin N06AX14 47.723 63.484 82.252 95.070 101.210 115.677 129.656 venlafaksin N06AX16 0 0 0 26.150 201.402 269.262 358.527 reboksetin N06AX18 0 350 39.221 47.361 38.090 29.549 23.142 duloksetin N06AX21 0 0 0 0 0 0 858 Vsota N06A 940.879 1.244.824 1.643.937 2.017.199 2.513.808 2.966.830 3.201.123 Opomba: Vrednosti so podane v 1000 SIT! Slika 2: Uporaba antidepresivov (ATC: N06A) od leta 1999 do leta 2005. Uporaba je prikazana s øtevilom DDD na 1000 prebivalcev. Figure 2: Utilization of antidepressants (ATC: N06A) between 1999 and 2005. Utilization is based on the number of DDDs per 1000 inhiabitants. skupino »drugi antidepresivi«, ki imajo v letu 2005 6,3 krat veœjo uporabo kot v letu 1999. Natanœnejøi pregled uporabe antidepresivov med leti 1999 in 2005 je predstavljen v preglednici 4. V letih 1999, 2000, 2004 in 2005 se je najveœ uporabljal sertralin, medtem ko se je v letih 2001, 2002 in 2003 najveœ uporabljal citalopram. Uporaba sertralina strmo naraøœa od leta 1999 do 2005, uporaba citaloprama pa po letu 2003 pada. Vrednost 500 DDD na 1000 prebivalcev v vsaj enem izmed let med 1999 in 2005 presegajo poleg sertralina in citaloprama øe escitalopram, fluoksetin, paroksetin in venlafaksin. Uporaba teh øestih antidepresivov pomeni v letu 1999 64% celotne uporabe antidepresiov, v letu 2005 pa æe 84%. Razlog za to je predvsem skokovit porast uporabe venlafaksina, paroksetina in escitaloprama po njihovem prihodu na trg. Uporaba fluoksetina je glede na ostale relativno stabilna, beleæi pa poœasen padec uporabe po vrhu, ki ga je dosegel v letu 2002. farm vestn 2006; 57 265 Originalni znanstveni œlanki - Scientific articles Preglednica 4: Uporaba antidepresivov (ATC: N06A) med leti 1999 in 2005. Uporaba je prikazana s øtevilom DDD na 1000 prebivalcev. Table 4: Utilization of antidepressants (ATC: N06A) between 1999 and 2005. Utilization is based on the number of DDDs per 1000 inhiabitants. Uœinkovina oz. skupina ATC 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 Nesel. zavir. prevzema monoaminov N06AA 764 721 718 652 596 571 529 imipramin N06AA02 5264621 klomipramin N06AA04 68 61 57 51 43 41 37 dibenzipin N06AA08 4155510 amitriptilin N06AA09 274 279 296 291 279 277 258 doksepin N06AA12 50 52 51 28 27 31 32 maprotilin N06AA21 364 326 303 272 235 220 202 Sel. zavir. prevzema serotonina N06AB 2.411 3.423 4.421 5.484 6.576 7.774 8.600 fluoksetin N06AB03 895 965 1.024 1.065 968 894 786 citalopram N06AB04 513 1.181 1.813 2.166 2.242 1.763 1.459 paroksetin N06AB05 0 0 4 332 796 1.217 1.389 sertralin N06AB06 934 1.214 1.529 1.881 2.230 2.420 2.709 fluvoksamin N06AB08 70 63 51 40 16 8 6 escitalopram N06AB10 0 0 0 0 323 1.472 2.251 Zavir. monoaminooksidaz tipa A N06AG 227 223 292 376 357 333 294 moklobemid N06AG02 227 223 292 376 357 333 294 Drugi antidepresivi N06AX 248 359 508 573 869 1.128 1.567 mianserin N06AX03 54 48 50 65 71 56 56 trazodon N06AX05 27 34 43 0000 viloksazin N06AX09 21 15 80000 mirtazapin N06AX11 0 0 0 0 0 126 367 tianeptin N06AX14 146 261 323 367 382 433 486 venlafaksin N06AX16 0 0 0 48 346 458 615 reboksetin N06AX18 0 1 83 92 69 53 42 duloksetin N06AX21 0000001 Vsota N06A 3.651 4.726 5.938 7.086 8.397 9.806 10.990 4.4. Prodaja in uporaba antidepresivov glede na mesto izdaje zdravila Deleæ prodaje antidepresivov glede na mesto njihove izdaje znaøa v letu 2005 za lekarne 97,0%, za bolniønice pa 3,0. Deleæ prodaje za bolniønice od leta 1999, ko je znaøal 4,2%, neprestano pada. Ravno tako kot deleæ prodaje pada tudi deleæ uporabe antidepresivov glede na mesto izdaje in sicer od leta 2000 naprej. Deleæ uporabe v bolniønicah je v letu 2000 znaøal 4,4%, leta 2005 pa 2,8%. Podatek za leto 1999 nelogiœno odstopa od osnovnega trenda saj znaøa deleæ uporabe v bolniønicah 2,7%. Kljub temu, da se glede na deleæ uporabe v bolniønicah podatka za leti 1999 in 2000 bistveno razlikujeta (2,7% in 4,4%), se deleæa prodaje v bolniønicah za obe leti bistveno ne razlikujeta (4,2% in 4,4%). 4.5 Komentar na analizo Podatki na katerih je osnovana raziskava so zajeti na podlagi informacije o prodaji zdravil veledrogerij lekarnam in bolniønicam. Zaradi tega bi lahko prihajalo do morebitnih neskladij z nekaterimi drugimi naœini vrednotenja uporabe zdravil, ki zajemajo podatke npr. na ravni izdaje zdravil v lekarnah oz. drugaœe. V analizi smo loœevali izraza prodaja zdravil ter uporaba zdravil. Prodaja zdravil pomeni vrednotenje finanœnih podatkov o prodaji zdravil po veleprodajni ceni. Ker dejanskih podatkov o øtevilu bolnikov, ki so antidepresive uporabljali ne poznamo, smo uporabo ocenili z uporabo sploøno priznane in uporabljene metodologije dnevno definiranega odmerka (DDD). DDD je definiran kot predviden povpreœen vzdræevalni odmerek zdravila na dan, ki je namenjen glavni indikaciji zdravila pri odraslih. Dejanska uporaba antidepresivov se lahko razlikuje od dobljenih rezultatov. Kljub temu pa nam metodologija DDD omogoœa osnovno primerjavo v uporabi med posameznimi antidepresivi in njihovimi kategorijami. Navedeni podatki so potencialno primerljivi tudi s podobnimi podatki iz drugih dræav 5 Zahvala V imenu Fakultete za farmacijo se iskreno zahvaljujem Roche farmacevtski druæbi d.o.o., ki je omogoœila dostop do podatkov PharMIS. 6 Literatura 1. Kaliønik M (urednik). Slovenski medicinski e-slovar. Medicinska fakulteta: Lek. Ljubljana 2004. 2. Centralna baza zdravil. Inøtitut za varovanje zdravja in Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije. URL: http://www.zzzs.si/ oz. URL (za dostop je potrebno uporabniøko ime in geslo): http://www.zzzs.si/zzzs/pao/cbz.nsf (Dostop 9.9.2006) 266 farm vestn 2006; 57 Farmakoepidemioloøki vidiki zdravljenja z antidepresivi med leti 1999 in 2005 3. Anatomsko-terapevtsko-kemiœna (ATC) klasifikacija zdravil. Zavod za farmacijo in preizkuøanje zdravil- Ljubljana in Inøtitut za slovenski jezik Frana Ramovøa, Znanstvenoraziskovalni center SAZU, Ljubljana 2003. 4. PharMIS database, MIS Consulting d.o.o., Dunajska 156, Ljubljana 5. Baza podatkov o zdravilih. Agencija RS za zdravila. URL: http://www.zdravila.net/ (Dostop 9.9.2006) 6. Pomembnejøi statistiœni podatki o Sloveniji. Statistiœni urad RS, 2006: letnik I, øt. 6: 5. http://www.stat.si/doc/pub/PSP/00-PS-912-0606.pdf (Dostop 9.9.2006) 7. The WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. URL: http://www.whocc.no/atcddd/ (Dostop 9.9.2006) farm vestn 2006; 57