KRALJEVINA JUGOSLAVIJA
UPRAVA ZA ZAŠTITU
Klasa 12 (5).
INDUSTRISKE SVOJINE
Izdan 1 avgusta 1935.
PATENTNI SPIS BR. 11753
Chetnische E^brihen Dr. Joachim Wiernik & Co. Aktiengesellschaft, Berlin — Waidmannslust, Nemačka.
Postupak za spravljanje diamino-alkohola aromatičnog reda.
Prijava od 12 januara 1934.	Važi od 1 decembra 1934.
Predmet predstojećeg pronalaska je jedan postupak za spravljanje diaminoal-kohola aromatičnog reda sledećeg tipa:
Rt. CH (OH). CH. Rz
gde je označen sa Rt jedan aromatičan ostatak sa Rz vodonik il> metil, sa R3 jedan di-alkil amino-alkil ostatak i Rj vodonik uglo-vodonični ostatak.
Radi spravljanja ovih diamin-alkohola uvodi se u mono-amino-alkohole tipa
R,. CH (OH). CH. Rz
jedna druga bazna grupa. Ovo se izvodi pomoću dialkilamino-alkil hologenida ili estra dialkil amino-alkil-sulfo kiseline na pr.
C6H5.CH(OH).CH.CHs
N
+ C1CHzCHzN(CzH5)2
CgH,.CH(OH)-CH.CH3
-►
I/CH3
n(
\CH2CHzNrC2HJ2
fenil-metil-amino propanol dietil-amino-etil-hlorid
+ CgH5.CH(OH).CH.CH8
I / CHa N/ HCl ^H
fenil-metilamino-propanol-hlorhidrat.
Kao što se iz jednačine vidi, potrebno je uzeti za reakciju 2 molekula monoaro-matičnog amino-alkohola, pri čemu se 1 molekul prevodi u diaminoalkohol a drugi pak služi za vezivanje hlorovodonične ki-
Fenil-(metildietil-ami-noetil)-amino-propa-nol
seline koja postaje pri reakciji. Ako se hoće da prevede masnoaromatični amino-alkohol potpuno u diamino-alkohol onda se reakcija izvodi u prisustvu nekog sredstva za vezivanje kiseline.
U mesto da se podje od slobodnih baza mogu da se upotrebe za izmenu i soli ovih baza ali je tada potrebno upotrebiti jedan odgovarajući višak od sredstva za vezivanje kiseline, radi oslobadjanja baza, u toku reakcije.
Din. 20.—
U mesto da se podje od već gotovih mono-aminoalkohola mogu se za polazan materijal odabrati takav, koji ne sadrži azota i sintezu tako, izvoditi, kako se to radi pri dobivanju samih mono-aminoalkohola (na pr. Ephedrin). Pri ovome postupa se tako, što se umesto tamo upotrebljenih monoamina ovde upotrebe na dotičnom mestu sinteze diamini, tako da ne postaju jednokiseli nego dvokiseli amino-alkoholi. Ovde se postupa tako, što se diamin uvodi ili u jedinjenja, koja već imaju karakter alkohola, ili pak u takva, koja sadrže keto-
CcH5.CO.CH Br. CH8+
Brompropiofenol
grupe, koje se naknadno redukuju u alkohole. Uvodjenje baznog ostatka i redukcija mogu se izvesti i u jednom radnom periodu. Proizlaze mnogi oblici izvodjenja, od kojih treba najvažnije protumačiti.
Izlože li se masno aromatični halogen ketoni tipa R. CO. CH (halogen) X, gde je sa R označen jedan aromatični ostatak, sa X vodonik ili metil sa jednim diaminom, čiji je jedan azot tercierno vezan, dobija se jedan diamino keton. Izloži li se ovaj redukciji rezultuje željeni diamino-alkohol, na pr.
2 ch3.nh.ch2 ch2 n (c2h5)2 ----------------►
l-metilamino-2-dietilamino-etan
C6H5.CO.CH.CH8
N (C2H:,)2 + ch3.nh CH2CH
N (CžH-)2 H Br.
1-fenil 2-metil-dietilamino-etil)-aminopropan-l-on
Cr>H,.CO.CH.CH
/Ct-E
<
\CH2CH,N(C2H5)2 + 2 H
l-fenil-2-metil-(dietil-
amino-etil)-aminopropan-l-on
-► C6H5. CH (OH). CH.CH
N
/CH,
\ch2 ch2. N (C2 H5)
l fenil-2-metil (dietil-amino etil)-aminopropan-l-ol
Izloži li se izmeni jedno masno aromatično a dioksi jedinjenje tipa R. CO.CO. X gde je označen sa R jedan aromatičan ostatak a sa X vodonik ili metil sa diami-nima, koji sadrže jedan azot tercierno a drugi primarno vezan, gradi se uz istupanje vode
jedan kondenzacioni proizvod, koji pri naknadnoj redukciji dalje željeni diamino-alkohol. Pri ovoj redukciji zasiti se dvo-guba veza acometina sa vodonikom a keto-grupa redukuje se istovremeno u jednu sekundarnu alkohol grupu:
CeHs.CO.CO.CHs + NH2.CH2. ena N (C2H5)a ---------------►
Fenilpropandion	l-amino-2-dietilam ino-etan
CeHs.CO.C.CH,
N.CHj.CHj.N^Ho), + H,0
CbH3.CO.C.CH,
N.CH2CH,N(C2H5)2 + 4 H -----► C8H5CH(OH).CH.CHs
NH.CH2.CH,.N(C2H5)2
l-tenil-2-fdietilamino-etil)
aminopropan-l-ol
Oba ova procesa mogu se izvesti i u denzacija izvodi u prisustvu redukujućih jednoj radnoj periodi time, što se kon- agenasa.
CeHsCO.CO.CH, + NH2.CH2CH2.N(C2H5)2 + 4H
fenil-propnndion l-amino-2-dietil-aminoetan
Izlože li se masno aromatična oksi-okso jedinjenja tipa R.CH(OH).CO.X gde je označen sa R jedan aromatični ostatak, sa X vodonik ili metil izmeni sa diaminima, koji imaju jedan azotov atom tercierno
:------► C6H5.ch(oh).ch-gh3
I
NH.CH2CH2.N (C2H5)2 1-fenil 2-dietilaminoetil)-aminopropan-l-ol
drugi primarno vezan, tada se gradi uz istupanje vode jedan kondenzacioni proizvod, koji pri redukciji, koja naknadno sleduje daje uz adiciju vodonika na dvo-gubu vezu željeni diamino-alkohol
CeHs.CHfOHj.CO.CHs + NH.-Cl-LCl-R.NCGHs^ —► C6H5 CH(OH).C CH3 Fenilpropanol	l-amino-2-dietil-aminoetan	N.CH2.CH2.H(C2H5)2
CgH5.CH(OH).C.CH3 + 2 H------►
I
NCH2CHa.N(C2H5)2
I ovde se mogu spojiti obe radne periode, ako se kondenzacija keto-alkohola izvodi u prisustvu redukcionih sredstava.
C0H5.CH(OH).CO.CH3 + nh2 ch2.ch2.n (C2H5)2 —► CgH6 CH(OH).CH.CHs Fenil-propanol l-amino-2-dietilamino-etan
NH.CH2.CH2.N(C2H5)2
]-fenil-2-(dietiI-amino etil)-amino propa-l-ol
C6H.,.CH(OCH3).CH Br. CH, l-fenil-l-metoksi-2-brom-propan
C6H5.CHfOH).CH.CH,
NH.CH2.CH2.N(C2H5)2
l-fenil-2 (dietilaminoetil)-amino-propan-l-ol
Izloži li se izmeni jedan masno-aroma-tični halogen-alkohol R.CH(OH).CH (halogen) X, gde je sa R označen jedan aromatični ostatak, sa X vodonik ili metil sa diaminima, koji imaju jedan tercierno vezani azotov atom, gradi se željeni diamino-alkohol.
Ali je celishodno ovde poći ne od halogen alkohola, nego od odgovarajućih etara, koji se posle naknadno ponovo rastvori.
>
+ 2 ch3.nh.ch2.ch2n(c2he;2 —
l-metilamino-2-dietilamino-etan
Co,Hs.CH(OCHa).CH.CH3
/CH3
\CH2.CH2.N(C2H5)2 + CH3.NH.CH2.CH2.N(C2H5)2H Br
l-fenil-l-metoksi-2-(metil*dietilaminoetil) aminopropan
C6H5CH(OCH3).CH.CH3
l/CH-
\cH2.CH,N(C2H5)2 + 2 H Br.
>-
l-fenil-l-metoksi-2-(metil-(dietil-amino-etil) )-aminopropan
C6H5.CH(OH).CH.CH3

CH2.CH2N(C2H5> H Br+ CHs
Br
1 fenil-2- (metil (đieti)amino etil)) - aminopro-pan 1 ol-hidrobromid.
Dobiveni proizvodi imaju dragocene te-rapeutske osobine i upotrebljavaju se za lečenje astme.
Primer 1.
l-l-feniel-2 (metil (dietil ■ aminoetil))- amino-propan- l-ol.
Jednom rastvoru od 165 delova 1-1-fe-nil-2-metilamino propan-l-ola u 500 delova benzola dodadu se 68 delova dietil-amino-etii hlorida i zagreva se na vodenom kupatilu. Izdvaja se fenil-metil amino-propanol hlorhidrat. Cedi se, filtrat se oslobodi benzola u vakumu a ostatak se frak-cioniše u visokom vakumu. Ovde prelazi jedan mali deo ne izreagovanog fenil-metil-aminopropanola a zatim nova baza kao bezbojno ulje.
Kp	oko 140°
0,5 — 1 mm
l-l-fenil-2 (metil-(dietilaminoetil))-aminopro-pan-l ol gradi jedan dihidrojodid, koji dobro kristališe, čija je tačka topljenja 166-— 167 i jedan diprimarni fosfat topljenja 167— 168° Specifičko obrtanje dihidrojodida je
20
a --= — 1,4°
D
Primer 2.
d-1-fenil-2 - (metil - (dietilaminoetil)) - amino-propan-l-ol
50 g d-l-fenil-2-metilaminopropan-l-ol i 17.2 g dietil-aminoetilhlorhidrata zagrevati u zaklonu od vazduha 8 časova na 110— 120°. Reakcioni proizvod rastrljati sa etrom, celo alkalizovati i etarski rastvor odvojiti Pošto se etar otera ostatak destiluje se u visokom vakumu, prelazi d-l-fenil 2-(metil-('dietilaminoetil))-aminopropan l ol kao bezbojno gusto ulje sa tačkom ključanja
Kp	ca 140°
0,5 — 1 mm.
Dihidrohlorid baze je jedna higroskopna kristalna masa.
Primer 3.
1-1' fenil-2-(metil-(dibutil-amino-etil))-amino-propan-l-ol
16.5 gl l-fenil-2 metilaminopropan-l-ol i 19,2 g dibutil-aminoetil hlorida rastvoriti u 100 g benzola uz mešanje pri zagrevanju sa upravnim kondenzatorom, dodavati kap po kap jedan rastvor od 5.6 g kalium hidroksida u trostrukoj količini vode. Posle jednočasovnog naknadnog zagrevanja odvojiti benzolski sloj, oterati destilovanjem benzol i ostatak frakcionovati u visokom vakumu. 11 fenil-2 (metil (dibutilaminoetil))-amino propaml l-ol ključa pod približno 0.5 mm na 170°. Baza gradi jedan jako higroskopni kristaliničan dihidro-hlorid.
Primer 4.
l-(p-metoksi fenil) 2-(metil dietil-amino-etil)) amino-etan-1 ol
181 g l-(p-metoksi fenil)-l-oksi-2-metil-amino-etan (nemački patent 566578, primer IV) 293 g hidrohlorida dietil-aminoetil-estra-benzol-sulfo kiseline, 186 g natriumkarbo-nata, 1000 g vode zagrevati sa uspravnim kondenzatorom više časova uz mešanje. Zatim se odvoji benzolski sloj, benzol se otera destilovanjem a ostatak frakcionuje u visokom vakumu l-(p metoksi-fenil)-2-(metil dietilamino etil))-aminoetan-l-ol ključa pri pritisku od 3 m na 180°. Dihidrohlorid je jedna jako higroskopna kristalna masa.
Primer 5.
rac- l-fenil-2-(dietil-aminoetil)-amino-propan-l-ol
187 g rac. 1 fenil-2 aminopropan-l-ol-hidrohlorid 307 g hidrohlorida dietil-amino-etilestra -p-toluol sulfo kiseline, 1000 g benzola i jedan rastvor od 168 g kalium-hidroksida i 1 litar vode uz dobro mešanje zagrevati nekoliko časova sa uspravnim kondenzatorom. Zatim odvojiti bensolski sloj, benzol se otera pri smanjenom pritisku i ostatak destiluje u vakumu. rac. l-fenil-2 (dietil aminoetil) aminopropan l-ol ključa pod pritiskom od 0,5-1 mm na oko 140°. Dihidrojodid kristališe dobro i topi se na 176-178°.
Primer 6.
rac. 1 - fenil -2- metil-(dietilarninoetil)-amino-
propan-1-01
20 g rac. l-fenil-2-metilaminopropan-l-ol hidrohlorida i 32.5 g hidrohlorida dietil-
aminoetil estra p-toluolsulfo kiseline rastvore se u vodi, sune se sloj benzola i celo se zagreva sa uspravnim kondenzatom. Za vreme zagrevanja doda se kap-po kap jedan rastvor od 16.8 g kalium hidroksida u 50g vode. Posle jednočasovnog naknadnog za grevanja treba odvojiti benzolski sloj, benzol destilovanjem oterati i ostatak destilovati u vakumu. rac. 1-fenil 2 metil (dietil aminoetil) aminopropan-l-ol ključa pod pritiskom od oko 1 mm na 132—133°. On je bezbojno viskozno ulje. Dihidro hlorid je kao sneg bela h:groskopna kristalna masa.
Primer 7.
Rac. l-feni]-2-(metil-(dietila minoetil)) amino-
propan- Pol
1)	1 - fenil- 2-(metil - (dietilaminoetil)) - amino-
propan
Jednom rastvoru od 21.3 g a-brom propiofenona u 50 cm3 etra doda se pri hladjenju 26 g a metilamin -a- dietilamino-etana (engleski patent 292615) več posle kratkog vremena počinje izdvajanje a-meti-lamino Mietilaminoetana. Pošto je smeša stajala nekoliko sati na hladnoći izmenu treba dovršiti blagim zagrevanjem. Našta se izdvojena so očedi a preostalo ulje de-stiluje u vakumu. Nagradjeni l-fenil-2-(metil - (dietil - aminoetil)) - arnino propanon prelazi pod pritiskom od 1 mm na 132—134° kao žućkasto ulje. Pri stajanju na vazduhu postaje zagasito. Prinos na čistom proizvodu 21 g (t, j. 80°/o od teoriskog).
2)	Rac. 1-fenil 2-(metil (dietilaminoetil)) ami-
nopropan-1 ol
Jedan rastvor od 13.1 gr pod 1) dobivene ketobase u izračunatoj količini razbla-žene (vodeni rastvor) hloro-vodonične kiseline umućka se po dodatku 25 g jednog paladium-barium-sulfat-katalizatora, koji sadrži 0.5 g metalnog paladiuma sa vodo-nikom. Pošto je adirana izračunata količina vodonika očedi se od katalizatora i dodatkom alkalija oslobodi se reakcioni proizvod. Rac. 1 fenil 2 (metil-dietilaminoetil) aminopropan -1 ol ključa pod pritiskom od 1.5 do 2 mm na 140—141°. Prinos skoro teoriski. Taloženjem etarskog rastvora baze sa etarskom hlorovodoničnom kiselinom dobiveni dihidro hlorid je higroskopana kristalna masa. Analizom je nadjeno 20.8 % hlor (teorijski 21.04 °/0CI)
Primer 8.
1-(P ■ metoksifenil) 2-metil-(dietilaminoetil))-
aminoetan-l-ol
1)	p-metoksi- w-(metil-(dietil-aminoetil))-
aminoacetofenon.
18.5 g p-metoksi-w-hloracetofenona (Be-richte der deutsch. chem. Gesell. 30 (1897) str. 1715) staviti u 50 g benzola i postepeno dodavati 26 g a metil arnino- |3 -di-etilaminoetana. Nastane zagrevanje samo od sebe, koje povremenim hiadjenjem treba ublažiti a halogenketon se rastvara, dok se a. -metilamino p -dietilaminoetan hlor hidrat izdvaja. Pošto je više časova stajalo na sobnoj temperaturi za kratko vreme blago se zagreva i reakcioni proizvod umućka se sa vodcm pri čemu se rastvara izdvojena so hlorovodcn čne kiseline. Benzolski rastvor oslobodi se u vakumu od rastvarača, ostatak rastvori u acetonu i doda se etarska hlorovodonična kiselina do kisele reakcije prema kongo hartiji. Pri tome se taloži dihidrohlorid p-metoksi-w (metil-dietiamino-etil -arnino acetofenon kao ulje, koje brzo postaje čvrsto. Ova so se veoma teško rastvara u acetonu. Kristališe iz smeše acetona sa malo alkohola i topi se raspadajući se na 170—171°. Prinos: 25 g dihidrohlo-rida (71% od teoriskog).
2)	1 (p-metoksifenil) 2-metil-(dietilamino-etil)
-aminoetan-l-ol)
20 g dihidrohlorida dobivenog po 1) rastvore se u vodi i umućka se sa vodo-nikom pod malo povećanim pritiskom uz dodatak paladiniranog uglja. Pošto je adirana teoriska količina cedi se od katalizatora, tečnost učini alkalnom i ekstrahuje etrom. Ostatak etarskog rastvora destiluje se u vakumu. l-(p-metoksi fenil)-2-(metil-dietilaminoetil))-aminoetan-l-ol prelazi pod pritiskom od 5 mm na 185—190°. Dihidrohlorid topi se na 158—160°.
Primer 9.
1-fenil 2-((dietilaminoetil)) aminopropan-l-ol
23.2 g l.amino-2-dietilaminoetan (Be-richte der deutsch. chem. Gesell. 29, Str. 2526) u 100 cm8 metil alkohola pomešati sa jednim rastvorom od 6.4 g sumporaste kiseline u 150 cm3 metil-alkohola i uz dobro mešanje dodati 20 g cinka u prahu. Smeša se zagreva u povratku do ključanja. U toku od oko 2 sata pustiti da u nju kaplje rastvor od 20 g fenilpropandiona u 100 cm3 metanola, pri čemu se istovremeno dodaje u malim obrocima rastvor 11 g sumporaste kiseline u 170 cm* vode i još dalje 20 g cinka u prahu.
Po završenoj redukciji tečnost se cedi, zakiseli, metanol oddestiluje i rastvor više
puta umućka sa etrom da bi se odstranili nebazni sastojci. Pošto se učini alkalnim, rastvori se nova baza u etru i u dobrom vakumu frakcionuje. 1 tenil-2 (dietilamino-etil) aminopropan-1 ol prelazi pod pritiskom od oko 0 5-1 mm na približno 140°. Radi daljeg čišćenja rastvara se u alkoholu i doda alkoholni rastvor oksalne kiseline, pri čemu se izdvaja veoma teško rastvorni oksalat, koji se topi na 180 — 182°. Radi spravljanja dihidrojodida regeneriše se iz oksalata slobodna baza sa alkalijama koja se neutrališe jodovodoničnom kiselinom ispari do suda i prekristališe iz izopropil alkohola. Topi se na 176—178°.
Primer 10.
l-fenii-2 (dietilaminoetil)) aminopropan-1-ol
Rastvor 15 g fenil propanolona u 30 cm8 etra doda se u 12 g l-amino-2-dietilami-noetana i jedno vreme zagreva i u povratnom kondenzatoru. Pri ovom postaje jedan kondenzacioni proizvod aco metinskog karaktera, koji treba redukovati bez daljeg prečišćavanja. Po dodatku paladiumskog katalizatora elarski rastvor mućka se dotle pod povećanim pritiskom sa vodonikom dok se ne adira izračunata količina vodo-nika. Na to se prekida redukcija, cedjenjem odvoji katalizator, zakiseli da bi se nebazni sastojci odstranili. Dalja prerada vrši se kao što je opisano u primeru 3.
Primer 11.
1-fenil 2-(metil-(dietilaminoetil) amino-propan-l-ol
23 g I fenil-l-metoksi-2 brom propana (Ber. d. deut. Chem. Ges. 58 (1925) Str. 1269-1270) i 26 g l-metil-amino-2-dietil aminoetana pomešaju se i ostave da stoje jedno vreme, zatim se postepeno zagreva i drži nekoliko časova na 100°. Reakciona smeša razblaži se sa etrom izvojeni 1-metil-amino-2-dietil amino-etan brom hidrat očedi i elar otera destilovanjem. Dodatak etarskog rastvora se u razblaženoj hlorovodoničuoj kiselini, kiseo vodeni rastvor umućka se sa etrom da bi se nebazni sastojci odstranili i na koncu se'kalium hidroksidom jako alka-Uše i ponovo umućka sa etrom. Pošto se oddestiluje etar, zagreva se 1 sat na 100° sa trostrukom količinom na 0° zasićenom bromovodoničnom kiselinom. Kada se tečnost ohladi sa alkalijama oslobodi se baza i u vakumu frakcioniše. Deo, koji prelazi pod pritiskom od oko 1 mm na 130—135° je željeni rac. l-fenil-2 (metil-(dietil-amino-etil))-aminopropan-l-ol.
Patentni zahtevi:
1.	Postupak za spravljanje diamino-al kohola aromatičnog reda tipa
Ri.CH(OH).CH.R2
gde je označeno sa R, jedan aromatičan ostatak, sa Ro vodonik ili metii, sa R3 jedan dialkil amino alkil ostatak i sa R4 vodonik ili proizvoljni ostatak ugljovodonika naznačen time, što se ili aminoalkoholi aromatičnog reda tipa
R,.CH(OH)-CH. R2
tretiraju sa dialkilaminoalkil halogenidima ili njihovi estri sa sulfokiselinom ili soli ovih jedinjenja u prisustvu ili odsustvu sredstava za vezivanje kiselina, ili pak što se u masnoaromatična jedinjenja, koja sadrže u bočnom nizu oksi ili okso grupe uvodi jedan dvogubo bazni ostatak i u slučaju da se radilo sa okso grupama, re-dukuje se reakcioni proizvod.
2.	Postupak po zahtevu 1, naznačen time, što se na aminoalkohole aromatičnog reda tipa
R,.CH(OH) CH. R2
ili njihove soli, dejstvuje sa estrima dialkil-amino alkohola sa hlorovodonično ili suito kiselinom ili sa solima ovih jedinjenja.
3.	Postupak po zahtevu 2, naznačen time, što se reakcija izvodi u prisustvu sredstva za vezivanje kiselina.
4.	Postupak po zahtevu 1, naznačen time, što se izlože izmeni masno aromatični a. — halogen ketoni sa diaminiipa kod kojih je 1 N-atom tercijarno vezan i što se dobiveni diamin aetoni redukuju.
5.	Postupak po zahtevu 1, naznačen time, što se masno aromatični a — dike-toni izlože izmeni sa diaminima, od kojih je jedan azotov atom tercijarno vezan i što se dobiveni kondenzacioni proizvodi redukuju.
6.	Postupak po zahtevn 1, naznačen time, što se masno aromatični a — keto-alkoholi izlože izmeni sa diaminima, kod kojih je 1 azotov-atom tercijerno vezan i što se nagradjeno jedinjenje adira vodo-nikom.
7.	Postupak po zahtevu 5 i 6, naznačen time, što se izmena i redukcija izvodi u jednoj radnoj operaciji
8.	Postupak po zahtevu 1, naznačen time, što se masno aromatično a - halo-
genalkoholi izlože izmeni sa diaminima, od kojih je jedan azotov atom tercijerno vezan.
9.	Izmena postupka po zahtevu 8, naznačeno time, što se etri izvedeni od aromatičnih oksihalogenida tipa R.CH(OH/).CH (halogen) X gde je sa R označen jedan aromatičan ostatak sa X vodonik ili metil, izlože izmeni sa diaminima, od kojih je jedan azotov atom tercijerno vezan i što se dobiveni diaminoetri saponilikuju.

- u .	:	:	;
: .	i' :	.	. -	—	■;
- : : - - : • '
, • . ■ ■ ■ ' ' : '
■ • . — ! . •