Lina Savšek1 prepoznava prognostičnih dejavnikov bolezni v spektru optičnega nevromielitisa Recognizing Prognostic Factors in the Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder izVleček KLJUČNE BESEDE: bolezni v spektru optičnega nevromielitisa, protitelesa proti akvaporinu, biološki označevalci, transverzni mielitis, optični nevritis Bolezni v spektru optičnega nevromielitisa predstavljajo skupino redkih avtoimunih obo- lenj osrednjega živčevja, ki večinoma potekajo v zagonih in povzročajo visoko invalidnost. Najpogosteje so povezane s prisotnostjo serumskih protiteles tipa IgG, usmerjenih proti akvaporinu 4 na astrocitih. V klinični sliki najpogosteje vidimo ponavljajoče se ali sočasne optične nevritise ter transverzni mielitis, lahko pa tudi prizadetost velikih možganov in možganskega debla. Zaradi slabega okrevanja po zagonih nevrološka prizadetost hitro napreduje, zato je zgodnja ocena prognoze še toliko pomembnejša, saj omogoči ustrezno izbiro terapije. Namen prispevka je predstaviti doslej poznane skupine dejavnikov tve- ganja za ponovne zagone in invalidnost, med katere spadajo demografski podatki, klini- čna slika, laboratorijski in slikovni biološki označevalci ter bolnikove pridružene bolezni. aBstraCt KEY WORDS: neuromyelitis optica spectrum disorder, aquaporin-4 antibody, biomarkers, transverse myelitis, optic neuritis The neuromyelitis optica spectrum disorder is a rare autoimmune disease of the central nervous system with a relapsing clinical course and rapid disability accumulation. It is mainly associated with aquaporin-4 antibodies in astrocytes. Although recurrent or bila- teral optic neuritis and transverse myelitis are the most common clinical presentations, several brain or brainstem syndromes can also occur. Due to incomplete recovery from relapses, neurological impairment rapidly accumulates, which highlights the importance of early prognosis assessment and adequate treatment. This article summarizes the repor- ted risk factors for relapses and disability accumulation, such as the demographic factors, clinical manifestation, laboratory and imaging biomarkers, and the patient’s comorbidities. 1 Asist. dr. Lina Savšek, dr. med., Nevrološki oddelek, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova ulica 5, 3000 Celje; Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; lina.savsek@sb-celje.si 43Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 43–49 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 43 uVoD Bolezni v spektru optičnega nevromielitisa (angl. neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD) zajemajo avtoimuna obolenja osrednjega živčevja, ki se najpogosteje pokažejo s klinično sliko optičnega nevri- tisa (ON) ali transverznega mielitisa (TM), redkeje pa z drugimi oblikami, na primer s sindromom aree postreme, prizadetostjo možganskega debla ali simptomatsko nar- kolepsijo (1). Gre za relativno redka obolen- ja z letno pojavnostjo 0,5–0,8/milijon prebivalcev in prevalenco 0,5–4/100 000 prebivalcev, ki jih pogosteje vidimo pri osebah vzhodnoazijskega in afriškega porekla (2). Podobno kot multipla sklero- za (MS) NMOSD pogosteje prizadene žen- ske (razmerje ženske : moški je 9–11 : 1), pojavlja pa se v vseh življenjskih obdobjih, najpogosteje okoli 40. leta starosti (2, 3). Prvi opisi značilnega optičnega nevro- mielitisa, enofaznega obolenja v obliki isto- časnega obojestranskega ON in TM, segajo sicer že v leto 1894. Pravi razmah na področ- ju raziskovanja in poznavanja obolenja se je pričel v zadnjih dveh desetletjih, po odkrit- ju visoko specifičnih patogenih serumskih protiteles razreda IgG, usmerjenih proti akvaporinu 4 (angl. aquaporin-4 immuno- globulin G, AQP4-IgG) na astrocitih, prisot- nih pri večini bolnikov s tem obolenjem (70–90 %) (1, 3). Vezava tega protitelesa na antigen sproži kaskado vnetnega dogajanja, vključno z aktivacijo komplementa, kar povzroči hudo okvaro astrocitov, sekundar- no demielinizacijo in okvaro nevronov (2). Ker je takšna škoda nepovratna, lahko torej že prvi zagon NMOSD povzroči trajno invalidnost, tveganje za naraščanje inva- lidnosti pa se z nadaljnjimi zagoni še pove- čuje (4). Pri večini (90 %) bolnikov bolezen poteka z več zagoni, pri čemer 60 % bolni- kov ponoven zagon doživi že v prvem letu, 90 % pa v obdobju treh let (2, 4). Vseeno pa je dolgoročna invalidnost le v 25 % pove- zana s prvim zagonom, zaradi česar sta še bolj ključna ustrezno prepoznavanje tve- ganja za ponoven zagon in uvedba ustrez- nega zdravljenja, s čimer poskušamo zmanj- šati tovrstno tveganje (4). DiaGnoza Bolezni V spektru optičneGa neVromielitisa Diagnozo NMOSD postavimo na podlagi značilne klinične slike in rezultatov testi- ranja na prisotnost AQP4-IgG s pomočjo mednarodnih diagnostičnih kriterijev iz leta 2015 (tabela 1), pri čemer je vedno treba izključiti morebitne posnemovalce (1). Med slednje spadajo predvsem MS, sarkoidoza, pomanjkanje bakra ali vitamina B12, žilna obolenja (infarkt hrbtenjače, vaskulitisi, na steroide odzivno kronično vnetje z lim- fociti in pontinim perivaskularnim obar- vanjem, možganska avtosomno dominant- na arteriopatija s subkortikalnimi infarkti in levkoencefalopatijo, Susacov sindrom, Behcetova bolezen, duralna arteriovenska fistula), maligna obolenja, kronične okuž- be (HIV, sifilis) in bolezni, povezane s pro- titelesi proti mielinskemu oligodendrocit- nemu glikoproteinu (MOG) (1, 3, 5, 6). Bolezni, poVezane s protitelesi proti mielinskemu oliGoDenDroCitnemu Glikoproteinu S testiranjem na prisotnost protiteles proti mielinskemu oligodendrocitnemu gliko- proteinu lahko danes NMOSD razlikujemo od bolezni, povezane s protitelesi proti MOG (angl. myelin oligodendrocyte glyco- protein associated disease, MOGAD). Tudi MOGAD je redko obolenje, ki pa se pogos- teje kot pri odraslih pojavlja pri otrocih, z le blagim prevladovanjem pri ženskem spolu in brez rasnih razlik (3, 5, 6). Imunski odziv pri MOGAD je za razliko od NMOSD usmer- jen proti mielinu in oligodendrocitom ter povzroči demielinizacijo (5). Klinični feno- tip MOGAD se razlikuje glede na starost: pri otrocih, mlajših od devet let, vidimo predvsem akutni diseminirani encefalo- 44 Lina Savšek prepoznava prognostičnih dejavnikov bolezni v spektru optičnega nevromielitisa 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 44 ka večina bolnikov po zagonu dobro okre- va, pa nekatere raziskave kažejo, da ima lahko do 45 % bolnikov trajne posledice, ki so v 70 % povezane s prvim zagonom (5). Vztrajajoča prisotnost protiteles MOG je povezana s tveganjem za ponovni zagon ali slabim popravljanjem okvare, medtem ko prehodna prisotnost načeloma kaže na enofazen potek (5, 9). Da se izognemo nepotrebnemu zdravljenju enofaznih obo- lenj, vzdrževalno zdravljenje ponudimo bolnikom, ki so utrpeli že dva zagona, le izjemoma pa tistim, ki jim je prvi zagon pustil hude trajne posledice (npr. slepota po ON) (6). 45Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: mielitis in njemu podobna stanja, pri sta- rejših otrocih in odraslih pa optikospinalni fenotip (ON, mielitis in encefalitis možgan- skega debla) (5, 6). Zlasti slednji se feno- tipsko prekriva z NMOSD, a se od njega razlikuje po boljši prognozi. Pri MOGAD vidimo tako enofazna (50 %) kot večfazna obolenja, predvsem ponavljajoče se ON (50–70%), ki pa načeloma ne povzročajo tako hudih okvar vida kot ON v okviru NMOSD (3, 5, 6). Potreba po zdravljenju z imuno- supresivi je pri MOGAD tako pomembno manjša kot pri NMOSD. Četudi v splošnem velja, da so pri MOGAD trajne okvare pove- zane predvsem s ponovnimi zagoni in veli- tabela 1. Diagnostični kriteriji za NMOSD. NMOSD – bolezni v spektru optičnega nevromielitisa (angl. neuromyelitis optica spectrum disorder), AQP4-IgG – protitelesa, usmerjena proti akvaporinu 4 (angl. aquaporin-4 immunoglobulin G), LETM – dolgosegmentni transverzni mielitis (angl. longitudinally extensive transverse myelitis). Diagnostični kriteriji za NMOSD s pozitivnimi AQP4-IgG: • pojav najmanj ene značilne klinične slike, • pozitiven test na AQP4-IgG z najboljšo možno metodoa in • izključene alternativne diagnoze. Diagnostični kriteriji za NMOSD z negativnimi AQP4-IgG ali nejasnim AQP4-IgG statusom: • pojav najmanj dveh značilnih kliničnih slik v enofaznem poteku ali v več zagonih, ki izpolnjujejo naslednje pogoje: • najmanj ena klinična slika mora zajemati optični nevritis, akutni mielitis z LETM ali sindrom aree postreme, • razsoj v prostoru (dve ali več kliničnih značilnosti) in • izpolnjeni kriteriji MR, • negativen test na AQP4-IgG z najboljšo možno metodoa ali nezmožnost testiranja in • izključene alternativne diagnoze. Značilne klinične slike: • optični nevritis, • akutni mielitis, • sindrom aree postreme: nepojasnjene epizode kolcanja ali slabosti ali bruhanja, • prizadetost možganskega debla, • simptomatska narkolepsija ali akutna prizadetost diencefalona z značilnimi lezijami na MR in • simptomatska prizadetost velikih možganov z značilnimi lezijami na MR. MR-kriteriji: • akutni optični nevritis: MR je normalen z nespecifičnimi lezijami bele substance ali pa je na T2-poudarjeni sekvenci prisotna hipertenzivna lezija v optičnem živcu, ki zajema najmanj pol dolžine živca ali optično kiazmo, • akutni mielitis: hrbtenjačna lezija, ki zajema tri ali več segmentov (LETM) ali tri ali več segmentov fokalne atrofije hrbtenjače pri bolnikih z anamnezo akutnega mielitisa, • sindrom aree postreme: lezije v dorzalni meduli/arei postremi in • sindrom možganskega debla: periependimalne lezije v možganskem deblu. a Priporočeno testiranje na AQP4-IgG na celičnih kulturah. 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 45 zDraVljenje Bolezni V spektru optičneGa neVromielitisa Poleg pravočasne prepoznave sodita v obrav- navo NMOSD tako zdravljenje akutnih zago- nov kot dolgoročna vzdrževalna terapija, s katero zmanjšujemo tveganje za ponovne zagone in naraščanje invalidnosti. Akutne zagone zdravimo s pulznimi odmerki kor- tikosteroidov, ki jim, v primeru neuspeš- nosti zdravljenja, sledi zdravljenje s plaz- maferezami (3). Kot vzdrževalna terapija NMOSD se poleg kortikosteroidov uporab- ljajo imunosupresivi (mikofenolatna kisli- na, azatioprin, ciklofosfamid, metotreksat in mitoksantron) in tarčna zdravila, usmer- jena proti antigenoma CD (angl. cluster of differentiation) 19 in CD20 na limfocitih B (rituksimab, ublituksimab in inebilizumab) (3, 4). Četudi azatioprin, mikofenolna kisli- na in rituksimab pomembno zmanjšajo tveganje za relaps NMOSD, podatki raziskav kažejo, da je zdravljenje z rituksimabom pri tem načeloma uspešnejše (3, 7). Poleg tar- čnih zdravil, usmerjenih proti limfocitom B, se pri zdravljenju NMOSD uporabljajo oz. proučujejo tudi tarčna zdravila, usmerjena proti interlevkinu-6 (IL-6) (tocilizumab, satralizumab) ter komponenti komplementa C5 (ekulizumab, ravulizumab) (3, 4). Mrežna metaanaliza tarčnih zdravil, registriranih za zdravljenje AQP4-IgG seropozitivnega NMOSD v Združenih državah Amerike, je pokazala, da je zdravljenje z ekulizumabom učinkovitejše pri preprečevanju relapsa kot zdravljenje s satralizumabom ali inebili- zumabom. To nakazuje, da je usmerjeno zdravljenje z zaviranjem komponente kom- plementa C5 učinkovitejše kot delovanje zdravil širšega spektra, usmerjenih proti IL-6 ali CD19 (8). DejaVniki tVeGanja pri BolezniH V spektru optičneGa neVromielitisa S prvim zagonom je povezane le 25 % dol- goročne invalidnosti, zato je za prepreče- vanje ponovnega zagona bolezni toliko pomembnejše prepoznavanje tveganja za ponovni zagon in njegove resnosti (2). Dejavnike tveganja za ponovni zagon, nje- govo jakost in dolgoročno prognozo lahko delimo na naslednje kategorije: demograf- ske podatke, klinično sliko, laboratorijske in slikovne biološke označevalce in bolni- kovo zdravstveno zgodovino, vključno s pri- druženimi boleznimi (4). Ker ženske predstavljajo večinsko popu- lacijo bolnikov z NMOSD, raziskave kaže- jo, da imajo tudi večje tveganje za ponovni zagon od moških, vendar to glede na rezul- tate nedavne večcentrične raziskave velja le za zagone v obliki TM, ne pa tudi za ON in zagone v področju možganov in možgan- skega debla (2, 4). Na pogostnost in resnost zagona vpliva tudi starost. Višja starost nosi nižje tveganje za ponovni zagon, je pa povezana z večjim tveganjem za pojav mielitisa. V splošnem so bolniki z ON mlaj- ši od tistih s TM, imajo pa tudi višje tve- ganje za ponovni ON in se slabše odzove- jo na standardno imunosupresivno terapijo, kot sta mikofenolna kislina ali azatioprin (2, 4). Pri mlajših bolnikih prav tako pogo- steje pride do prizadetosti velikih možga- nov in možganskega debla, kar je najver- jetneje povezano z različno dostopnostjo AQP4-IgG do tarčnih organov v odvisnosti od starosti bolnika (4). Pri starejših bol- nikih zaradi hitrejšega izčrpanja popra- vljalnih mehanizmov in resnejših zago- nov hitreje pride do invalidnosti, predvsem na motoričnem področju, višja pa je tudi smrtnost (4). Bolniki različnih ras se razli- kujejo glede na resnost in najpogostejšo lokacijo zagona NMOSD. Medtem ko pri Azijcih vidimo manj pogoste, a resnejše zagone, pri pripadnikih kavkazijske rase kljub večji pogostosti zagonov invalidnost nastopi bistveno počasneje. Tudi pri bol- nikih afriške rase opažamo slabšo progno- zo in višjo invalidnost, k čemur pa dodat- no prispevajo tudi njihovi socioekonomski dejavniki (2, 4). 46 Lina Savšek prepoznava prognostičnih dejavnikov bolezni v spektru optičnega nevromielitisa 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 46 S pojavom NMOSD so povezana šte- vilna avtoimuna in maligna obolenja. V pri- merjavi z bolniki z MS imajo NMOSD bolniki pogosteje sočasna avtoimuna obolenja, ki lahko tudi vplivajo na potek NMOSD; tako se na primer pri bolnikih s sočasnim tiroiditisom in pozitivnimi anti- peroksidaznimi protitelesi pojavljajo težji zagoni v obliki mielitisov. Na pojav zagonov vplivajo tudi okužbe in stanje hormonov (4). Ženske v zadnjem trimesečju nosečnosti ali v poporodnem obdobju imajo višje tve- ganje za zagon (2). Nedaven zagon povečuje tveganje za ponovni zagon. Srednji čas do ponovnega zagona je na vzorcu večje kitajske kohorte bolnikov znašal sedem mesecev. Dve tret- jini (59,3 %) teh bolnikov je zagon dožive- lo v prvih 12 mesecih, 70,3 % v dveh letih in 81,3 % v petih letih od zadnjega zagona. Zagon, ki ga bolnik doživi v času zdravlje- nja, poviša tveganje za ponovni zagon bole- zni za 1,5-krat. Simptomi prvega zagona lahko napovedo časovni interval, pogostnost in simptome prihodnjih zagonov. Pri bol- nikih z ON se tako izrazita dva časovna vrha, ob katerih je tveganje ponovnega ON najvišje: v prvem letu (47,9 %) in po petih letih (24 %). Pri bolnikih s TM ali sindro- mom aree postreme je tveganje zgodnjega ponovnega zagona bolezni veliko višje kot pri ON, in sicer znaša 61,3% za TM in 76,9% za sindrom aree postreme. Jakost prvega zagona je neodvisen dejavnik tveganja za slabo prognozo, prav tako pa so ti bolniki manj odzivni na klasično imunosupresivno terapijo (mikofenolna kislina, azatioprin). Nekateri klinični simptomi lahko napove- do zagon. Tako se kot prvi simptom NMOSD pogosto pojavlja srbež v področju kože vratu ali inervacijskega področja trigemi- nalnega živca. Nepojasnjen srbež tako lahko napove bodočo epizodo mielitisa pri bol- nikih z NMOSD (4). Prepoznavanje AQP4-IgG v serumu je zanesljivejše v primerjavi s preiskavo lik- vorja. Več raziskav je pokazalo, da imajo AQP4-IgG-seropozitivni bolniki višje tve- ganje za ponovni zagon bolezni od sero- negativnih ali bolniki z antiMOG-protitelesi ter krajši čas do naslednjega zagona (4). V splošnem imajo AQP4-IgG-seropozitivni bolniki višje tveganje za ponavljajočo se obliko bolezni (92,3 %) od seronegativnih (76,3 %) (4, 9). Kljub bolj izraženim simp- tomom ob zagonu pa med seropozitivnimi in seronegativnimi bolniki ni razlik v dol- goročni prognozi (4). Titer protiteles je višji ob težjih zagonih (TM ali sindrom aree postreme), vendar v času pisanja raziskave ne kažejo nobene povezave med titrom protiteles in dolgoročno prognozo (2, 4). Bolezenski proces NMOSD povzroči smrt astrocitov in posledično okvaro akso- nov, zato so lahke verige nevrofilamentov (angl. neurofilament light chain, NfL) in glialna fibrilarna kisla beljakovina (angl. glial fibrillary acidic protein, GFAP) obetavni biološki označevalci za ocenjevanje te bole- zni. Pri bolnikih z NMOSD sta ravni NfL in GFAP pomembno višji kot pri zdravi popu- laciji ali bolnikih z MS, zlasti pri AQP4-IgG- -seropozitivnih bolnikih (4). Visoko razmer- je med GFAP in NfL v serumu lahko poma- ga pri ločevanju NMOSD od MS, vendar to velja predvsem za vzorce, pridobljene v času zagona (4, 9). Kot prognostični biološki ozna- čevalec je obetaven zlasti serumski GFAP, saj raziskave kažejo, da so povišane izhodiščne vrednosti povezane z višjim tveganjem za ponoven zagon in z njegovo resnostjo. Tako ravni GFAP kot NfL se v serumu zvišata ob akutnem zagonu in nato postopoma upadeta, raven GFAP pa lahko pomaga pri ločevanju med stabilno in aktivno boleznijo (9). Od vnet- nih citokinov najdemo pri NMOSD predvsem povišane vrednosti serumskega IL-6, ki so povezane z invalidnostjo in lahko napovejo ponoven zagon, medtem ko kljub povišanim vrednostim beljakovin komplementa razi- skave ne kažejo povezanosti le-teh s tvega- njem za zagone (4). S slikovno diagnostiko z MR si pomem- bno pomagamo pri diagnozi NMOSD, zlasti 47Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 47 pri seronegativnih oblikah in izključevanju posnemovalcev. Poleg tega nam MR poma- ga tudi pri nadzoru bolezni in ocenjevanju prognoze. Dolgosegmentni transverzni mielitis (angl. longitudinally extensive trans- verse myelitis, LETM) je ena najpomemb- nejših kliničnih slik NMOSD in navadno zajame centralno sivino cervikalnih in/ali zgornjih torakalnih hrbtenjačnih segmen- tov. Dolžina hrbtenjačne lezije je povezana tako s ponovnimi zagoni NMOSD kot s stopnjo invalidnosti (4, 10). Lezije, daljše od šestih segmentov, so pogostejše pri AQP4-IgG-seropozitivnih bolnikih, med- tem ko se bolniki s krajšimi lezijami (manj kot tri segmente) bolje odzovejo na terapi- jo in imajo boljšo prognozo (4). Z dolgoroč- no invalidnostjo so povezane tudi simp- tomatske lezije v možganih in možganskem deblu, na slabo prognozo pa kaže še vztra- jajoče obarvanje lezij s kontrastom (10, 11). Bolniki z lezijami v torakalnih predelih hrbtenjače imajo v primerjavi s tistimi v cer- vikalnem predelu višje tveganje za pojav kro- nične nevropatske bolečine (10). Posledica vnetja in temu sledeče nevrodegeneracije je pojav atrofije možganov in hrbtenjače. V primerjavi z bolniki z MS imajo bolniki z NMOSD manj izraženo možgansko atro- fijo in bolj izraženo atrofijo hrbtenjače (10). Slednja je povezana s številom prebolelih mielitisov in dolžino lezij ter sovpada z moto- rično in senzorno prizadetostjo, napredovan- je hrbtenjačne atrofije pa je povezano z naraščanjem invalidnosti (10, 11). Prizadetost mrežnice je pogosta najdba pri NMOSD in se kaže kot stanjšana plast retinalnih vlaken, izmerjena z optično kohe- renčno tomografijo. Nastane predvsem kot posledica ON in je v primerjavi z MS bolniki mnogo bolj izražena. Kljub temu pa trenut- no jasnega podatka o morebitni prognostič- ni vrednosti tovrstnih najdb ni (4, 10). zaključek NMOSD kljub svoji redkosti posamezniku pusti hude posledice v obliki invalidnosti. Ustrezno prepoznavanje NMOSD in prog- nostičnih dejavnikov za težji potek bolezni že v zgodnji fazi obolenja omogoči prila- goditev terapije potrebam bolnika, s čimer zmanjšamo tveganje za dolgoročno naraš- čanje invalidnosti in bolnikom omogočimo boljšo kakovost življenja. 48 Lina Savšek prepoznava prognostičnih dejavnikov bolezni v spektru optičnega nevromielitisa 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 48 literatura 1. Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology. 2015; 85 (2): 177–89. 2. Ma X, Kermode AG, Hu X, et al. NMOSD acute attack: Understanding, treatment and innovative treatment prospect. J Neuroimmunol. 2020; 348 (600): 577387. 3. Paul S, Mondal GP, Bhattacharyya R, et al. Neuromyelitis optica spectrum disorders. J Neurol Sci. 2021; 420: 117225. 4. Ma X, Kermode AG, Hu X, et al. Risk of relapse in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder: Recognition and preventive strategy. Mult Scler Relat Disord. 2020; 46: 102522. 5. Reindl M, Waters P. Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies in neurological disease. Nat Rev Neurol. 2019; 15 (2): 89–102. 6. Sechi E, Cacciaguerra L, Chen JJ, et al. Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease (MOGAD): A review of clinical and MRI features, diagnosis, and management. Front Neurol. 2022; 13. 7. Zhang L, Tian J, Dong X, et al. Efficacy of azathioprine, mycophenolate mofetil, and rituximab in the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder and analysis of prognostic factors. Neurol Sci. 2022; 43 (4): 2651–8. 8. Wingerchuk DM, Zhang I, Kielhorn A, et al. Network meta-analysis of food and drug administration-approved treatment options for adults with aquaporin-4 immunoglobulin G-positive neuromyelitis optica spectrum disorder. Neurol Ther. 2022; 11 (1): 123–35. 9. Dinoto A, Sechi E, Flanagan EP, et al. Serum and cerebrospinal fluid biom arkers in neuromyelitis optica spectrum disorder and myelin oligodendrocyte glycoprotein associated disease. Front Neurol. 2022; 13: 1–13. 10. Cortese R, Giorgio A, Severa G, et al. MRI prognostic factors in multiple sclerosis, neuromyelitis optica spectrum disorder, and myelin oligodendrocyte antibody disease. Front Neurol. 2021; 12: 1–14. 11. Solomon JM, Paul F, Chien C, et al. A window into the future? MRI for evaluation of neuromyelitis optica spectrum disorder throughout the disease course. Ther Adv Neurol Disord. 2021; 14: 1–18. 49Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd 4.4.2023 8:45 Page 49