231 farm vestn 2022; 73
SEMAGLUTID – PRVI
PERORALNI AGONIST
RECEPTORJEV GLP-1
ZA ZDRAVLJENJE
SLADKORNE BOLEZNI
TIPA 2
SEMAGLUTIDE – ThE
FIRST ORAL GLP-1
RECEPTOR AGONIST
FOR ThE TREATMENT
OF TYPE 2 DIABETES
AVTORJI / AUThORS:
Marija Jovanović1
Eva Jančič1
doc. dr. Miodrag Janić, dr. med.1,2
prof. dr. Andrej Janež, dr. med.1,2
doc. dr. Mojca Lunder, dr. med.1,2
1 Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, 
Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana
2 Univerzitetni klinični center Ljubljana, 
Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in
presnovne bolezni, 
Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE:
E-mail: mojca.lunder@kclj.si
POVZETEK
Ključnega pomena za obvladovanje sladkorne bo-
lezni tipa 2 sta čim boljša urejenost glikemije in
nadzor pridruženih bolezni, kjer je poleg nefarma-
koloških ukrepov potrebno pravočasno ter pravilno
stopnjevanje farmakološkega zdravljenja. Ena iz-
med dosedanjih ovir pri zdravljenju sladkorne bo-
lezni tipa 2 z agonisti receptorjev glukagonu pod-
obnega peptida 1 (GLP-1) je bil način aplikacije,
saj so bili zaradi polipeptidne sestave le v obliki
injektabilnega zdravljenja. Od leta 2019 je v klinični
uporabi na voljo prvi in edini agonist receptorjev
GLP-1 v peroralni obliki – semaglutid. Molekula je
zaradi strukturnih sprememb in tehnološke obde-
lave tablete odporna na razgradnjo v kislem okolju
želodca, ima pa primerljivo delovanje kot v obliki
injektabilnega zdravljenja. Peroralni semaglutid
učinkovito izboljša urejenost glikemije ter zniža te-
lesno maso, izkazal se je za srčno-žilno varno
zdravilo. Prispevek opisuje mehanizem delovanja
agonistov receptorjev GLP-1, razvoj peroralnega
semaglutida, navodila za njegovo odmerjanje ter
podatke raziskav njegovih učinkovitosti in varno-
sti.
KLJUČNE BESEDE: 
agonisti receptorjev GLP-1, antidiabetično zdravlje-
nje, peroralni semaglutid, sladkorna bolezen tipa 2
ABSTRACT
Optimal glycemic control and multifactorial treat-
ment are important for type 2 diabetes control.
Non-pharmacological treatment is the mainstay
of antihyperglycemic treatment, but it usually me-
rits timely escalation of pharmacological interven-
tion. One of the barriers to pharmacological treat-
ment with GLP-1 receptor agonists was injectable
treatment due to their polypeptide composition.
In 2019, the first and only oral GLP-1 receptor
agonist – semaglutide, was introduced to clinical
use. Due to structural modifications and techno-
logical processing of the tablet, the molecule is
resistant to degradation in the acidic gastric envi-
ronment and has a comparable effect as in the
form of injectable treatment. Oral semaglutide was
effective in improving glycemic control and redu-
cing body weight, and proven for its cardiovas-
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
agonista receptorjev GLP-1 v obliki tablete, to je peroral-
nega semaglutida (7, 8). 
Prispevek opisuje mehanizem delovanja agonistov recep-
torjev GLP-1, razvoj prvega peroralnega agonista recep-
torjev GLP-1, njegovo učinkovitost na glikemične in druge
parametre, podatke o njegovi varnosti in neželene učinke,
ki so bili na voljo do objave prispevka. 
2MEHANIZEM DELOVANJAAGONISTOV RECEPTORJEVGLP-1 
Agonisti receptorjev GLP-1 so polipeptidi, ki posnemajo
delovanje endogenega inkretina GLP-1. Inkretini so skupina
polipeptidnih hormonov enteroendokrinih celic tankega
črevesa, ki po hranjenju spodbujajo izločanje inzulina. Med
njimi sta najpomembnejša GLP-1 in od glukoze odvisni in-
zulinotropni peptid (GIP). Odgovorni so za t. i. inkretinski
učinek, za katerega je značilno večje izločanje inzulina iz
β-celic trebušne slinavke po peroralnem zaužitju glukoze v
primerjavi z venskim injiciranjem glukoze. Pri bolnikih s
sladkorno boleznijo tipa 2 je inkretinski učinek oslabljen,
kar prispeva k pojavu postprandialne hiperglikemije. Inkretini
vplivajo na več kot 70 % celotnega izločanja inzulina iz tre-
bušne slinavke pri posameznem obroku, zavirajo tudi izlo-
čanje glukagona. Dodatno povečajo privzem glukoze v mi-
šice in zmanjšajo glukoneogenezo v jetrih, zavirajo
praznjenje želodca in z neposrednim učinkom na hipotala-
mus povečajo občutek sitosti ter zmanjšajo občutek lakote,
kar vodi do manjšega vnosa hranil in zmanjšanja telesne
mase (9, 10). 
Ko je raven sladkorja v krvi nizka, agonisti receptorjev
GLP-1 prenehajo spodbujati izločanje inzulina, zato ne
povečajo tveganja za hipoglikemije. Agonisti receptorjev
GLP-1 imajo tudi druge ugodne učinke, in sicer znižajo
koncentracijo trigliceridov in lipoproteinov zelo nizke go-
stote (VLDL, very low density lipoproteins) ter blago zni-
žajo sistolni krvni tlak. Nekateri imajo tudi dokazan učinek
na zmanjšanje umrljivosti zaradi srčno-žilnih dogodkov
(8, 11). Zato so glede na zadnja priporočila ADA agonisti
receptorjev GLP-1 pri bolnikih z aterosklerotično srčno-
žilno boleznijo oz. kronično ledvično boleznijo priporočeni
kot učinkovine izbora v zdravljenju sladkorne bolezni
tipa 2, ne glede na predhodno zdravljenje z metforminom
(3).
Agonisti receptorjev GLP-1 so zaradi sprememb v amino-
kislinski sestavi v peptidni verigi odporni na razgradnjo z
1UVOD 
Sladkorna bolezen tipa 2 predstavlja velik javnozdravstveni
problem, incidenca in prevalenca tako v Sloveniji kot tudi v
svetu naraščata (1, 2). Zaradi sladkorne bolezni tipa 2 in
njenih zapletov letno umre štiri milijone ljudi, med njimi je
vsaj polovica mlajših od 60 let (1). Ključnega pomena za
obvladovanje sladkorne bolezni sta njeno zgodnje odkri-
vanje in zdravljenje z namenom doseganja ciljne urejenosti
glikemije. 
Temelj zdravljenja, od postavitve diagnoze sladkorne bo-
lezni tipa 2 dalje, je sprememba življenjskega sloga (nefar-
makološki ukrepi). Če s slednjimi ne dosežemo ustrezne
urejenosti glikemije, je potrebno stopenjsko uvajanje zdra-
vljenja z zdravili (farmakološko zdravljenje). Učinkovina
prvega izbora je metformin, ki pa ga je pogosto potrebno
nadgraditi z uvedbo dodatnih antidiabetičnih zdravil v dvo-
tirnem ali večtirnem zdravljenju (3–6). V zadnjem času
zaradi svojih dokazanih srčno-žilnih in ledvičnih dobrobiti
na pomenu pridobivajo zdravila iz skupin zaviralcev natrij-
glukoznega koprenašalnega sistema 2 (SGLT-2, sodium-
glucose cotransporter-2 inhibitors) in agonistov receptorjev
glukagonu podobnega peptida 1 (GLP-1, glucagon-like
peptide 1). Najnovejša priporočila Ameriškega diabetolo-
škega združenja (ADA, American Diabetes Association) iz
leta 2022 svetujejo, da navedena zdravila lahko pridružimo
metforminu v zdravljenju prvega izbora pri bolnikih s slad-
korno boleznijo tipa 2 in pridruženimi stanji (srčno popuš-
čanje, kronična ledvična bolezen, aterosklerotična srčno-
žilna bolezen oz. prisotnost dejavnikov tveganja za razvoj
srčno-žilnih in ledvičnih bolezni) (3). 
Zdravila iz skupine agonistov receptorjev GLP-1 so bila
zaradi svoje polipeptidne sestave do nedavnega dostopna
le v obliki podkožnega injektabilnega zdravljenja. Od leta
2019 je raziskovalni preboj omogočil farmacevtsko obliko
cular safety. The present article describes the
mechanism of action of GLP-1 receptor agonists,
the development of oral semaglutide, dosing in-
structions and data from studies of its efficacy
and safety.
KEY WORDS: 
antihyperglycaemic treatment, GLP-1 receptor ago-
nists, oral semaglutide, type 2 diabetes
232
S
E
M
A
G
LU
TI
D
 –
 P
R
V
I P
E
R
O
R
A
LN
I A
G
O
N
IS
T 
R
E
C
E
P
TO
R
JE
V
 G
LP
-1
 Z
A
 Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JE
 S
LA
D
K
O
R
N
E
 B
O
LE
Z
N
I T
IP
A
 2
farm vestn 2022; 73
233 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
encimom dipeptidil peptidazo 4 (DPP-4). Medsebojno se
razlikujejo po strukturi in farmakokinetičnih lastnostih (7). V
uporabi je že šest agonistov receptorjev GLP-1, ki pa jih
apliciramo v obliki injektabilnega zdravljenja. V letu 2019
so za klinično uporabo odobrili tudi prvi peroralni agonist
receptorjev GLP-1 – peroralni semaglutid, ki je bil pred
tem na voljo le v obliki enkrat tedenskega podkožnega
injektabilnega zdravljenja (12).
3STRUKTURA MOLEKULEPERORALNEGASEMAGLUTIDA 
Semaglutid je dolgodelujoči analog humanemu GLP-1, ki
je dostopen v obliki podkožnega injektabilnega zdravljenja,
od leta 2019 pa tudi v obliki za peroralno uporabo. Pero-
ralna aplikacija peptidov, kamor spada tudi semaglutid,
predstavlja velik izziv za farmacevtsko industrijo, saj v pre-
bavilih prihaja do njihove encimske in kislinske razgradnje,
prav tako je omejena prepustnost preko epitelija prebavil
(13). 
Struktura semaglutida je v 30 aminokislinah identična člo-
veškemu, endogenemu GLP-1 (94-odstotna homologija z
nativnim GLP-1), razlikuje pa se v treh strukturnih prilago-
ditvah, ki omogočajo podaljšano delovanje. Prva je zame-
njava alanina (Ala) z α-aminoizobutirično kislino (Aib) na
mestu 8, kar prepreči njegovo razgradnjo z DPP-4. Na-
slednja je dodatek povezovalca in C18 verige maščobnih
kislin na lizin (Lys) na mestu 26, kar omogoča močno ve-
zavo na albumin. Povečana afiniteta za vezavo na albumin
omogoča dolg razpolovni čas (7 dni) in upočasni izločanje
preko ledvic. Tretja prilagoditev molekule je zamenjava
lizina (Lys) z argininom (Arg) na mestu 34, kar izboljša sta-
bilnost molekule semaglutida, s tem da prepreči napačno
vezavo C18 verige maščobnih kislin na lizin (Lys). Omenjene
strukturne spremembe ustvarijo učinkovit in dolgodelujoč
analog receptorjev GLP-1. Molekularna struktura sema-
glutida je prikazana na sliki 1 (12, 14).
Za izboljšanje biološke uporabnosti peroralnega semaglu-
tida mu je dodana molekula natrijevega N-(8-[2-hidroksi-
benzoil] amino) kaprilata (SNAC), v odmerku 300 mg. Sled-
nji ima pufrsko sposobnost, ki v želodcu lokalno na mestu
razgradnje tablete zviša ph in tako zaščiti semaglutid pred
proteolizno razgradnjo in denaturacijo zaradi kislega okolja
Slika 1: Molekularna struktura semaglutida v tableti. Povzeto po (7, 18).
Figure 1: Mollecular structure of semaglutide in a tablet. Adopted from (7, 18).
234
S
E
M
A
G
LU
TI
D
 –
 P
R
V
I P
E
R
O
R
A
LN
I A
G
O
N
IS
T 
R
E
C
E
P
TO
R
JE
V
 G
LP
-1
 Z
A
 Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JE
 S
LA
D
K
O
R
N
E
 B
O
LE
Z
N
I T
IP
A
 2
farm vestn 2022; 73
želodca. Poleg tega SNAC pospeši absorpcijo semaglutida
preko želodčne sluznice (14). Peptidi, kot je semaglutid,
so hidrofilne molekule, ki fosfolipidnega dvosloja membran
v prebavilih ne morejo prečkati s transceličnim transportom.
SNAC je hidrofobna molekula, ki je nekovalentno vezana
na semaglutid in zviša njegovo lipofilnost ter spodbuja
transcelularno absorpcijo preko želodčne sluznice in vstop
semaglutida v sistemski krvni obtok. Po prihodu v krvni
obtok se molekuli semaglutida in SNAC ločita, kar pero-
ralnemu semaglutidu omogoči podobno delovanje, kot če
bi ga injicirali podkožno (12, 14–17). 
Absorpcija peroralnega semaglutida poteka v želodcu (14).
Razpolovni čas molekule je en teden in je enak ob injekta-
bilnem ali peroralnem zdravljenju. Podkožne aplikacije se-
maglutida so zato potrebne enkrat tedensko. Pri peroralni
aplikaciji je zaradi nizke biološke uporabnosti (ocenjena
znaša 1 %) in visokih interindividualnih razlik po izpostavitvi
semaglutidu potrebno tableto zaužiti vsak dan. Stanje rav-
notežne koncentracije je ob zdravljenju s peroralnim se-
maglutidom običajno doseženo v prvih štirih do petih tednih
zdravljenja, ko se dnevna nihanja izpostavljenosti sema-
glutidu zmanjšajo (14–16).
4ODMERJANJEPERORALNEGASEMAGLUTIDA
V klinični uporabi so na voljo trije odmerki peroralnega se-
maglutida, in sicer 3, 7 in 14 mg, večanje odmerka pa iz-
vajamo na štiri ali več tednov. Kot uvajalni odmerek upora-
bljamo odmerek 3 mg dnevno, ki nima zadostnega
terapevtskega učinka, namenjen pa je omejevanju nežele-
nih učinkov. V terapevtske namene in kot vzdrževalno te-
rapijo uporabljamo odmerka 7 in 14 mg. Uvajanje peroral-
nega semaglutida poteka s počasnim stopnjevanjem.
Začetni uvajalni odmerek (3 mg enkrat dnevno) po enem
mesecu povišamo na 7 mg enkrat dnevno. Če urejenost
glikemije po enem mesecu še vedno ni optimalna, lahko
odmerek dodatno zvišamo na 14 mg dnevno (15, 19).
Prilagajanje odmerka peroralnega semaglutida ni potrebno
pri osebah s kronično ledvično boleznijo blage do zmerne
stopnje. Njegovo uporabo zaenkrat odsvetujemo pri na-
predovali ledvični okvari (ocenjena glomerulna filtracija (oGF)
< 15 mL/min/1,73 m2) ali pri končni ledvični odpovedi, saj
zdravilo pri tej skupini bolnikov ni bilo preskušeno (15).
Glede na podatke iz raziskave, v katero so bile vključene
osebe z različnimi stopnjami ledvične okvare, je zdravilo
najverjetneje varno tudi pri napredovali ledvični okvari (20).
Ob jetrni okvari odmerka peroralnega semaglutida ni po-
trebno prilagajati (15, 19).
5NAVODILA ZA JEMANJEPERORALNEGASEMAGLUTIDA
Tableto peroralnega semaglutida je potrebno zaužiti enkrat
dnevno, običajno zjutraj, po šestih do desetih urah teščosti.
Zaužitje tablete je priporočeno z le nekaj požirki navadne
vode, katere količina ne sme presegati 120 mL. Tableto je
potrebno pogoltniti celo (brez žvečenja, lomljenja ali dro-
bljenja). Po zaužitju tablete semaglutida mora bolnik po-
čakati vsaj 30 minut in v tem času ne sme zaužiti hrane,
pijače ali drugih peroralnih zdravil (19, 21). Način odmerjanja
in navodila za jemanje prikazuje slika 2. Raziskave so na-
mreč pokazale, da je absorpcija peroralnega semaglutida
slabša, če bolnik zaužije hrano ali pijačo v prvih 30 minutah
po zaužitju tablete. Poleg hrane na absorpcijo peroralnega
semaglutida vpliva tudi prisotnost drugih zdravil v želodcu.
V izogib neželenim učinkom na prebavila (npr. slabost, bru-
hanje) po uvedbi zdravljenja s peroralnim semaglutidom
svetujemo zaužitje manjših količin hrane ob obrokih, pri-
poročena je tudi takojšnja prekinitev hranjenja ob prvih
znakih sitosti, saj lahko nadaljevanje privede do bruhanja
(15). Ko so proučevali vpliv bolezni zgornjih prebavil (npr.
gastritis) na izpostavljenost peroralnemu semaglutidu, razlik
v absorpciji niso zaznali (14, 19).
6INTERAKCIJE 
Zdravljenje s peroralnim semaglutidom v raziskavah ni vpli-
valo na izpostavljenost lizinoprila, varfarina, digoksina (22)
ali etinilestradiola/levonorgestrela (23). Zdravljenje s pero-
ralnim semaglutidom je povečalo izpostavljenost metfor-
minu (22), furosemidu in rosuvastatinu (23), vendar glede
na podatke iz raziskav večja izpostavljenost navedenim
zdravilom ni bila klinično pomembna. Peroralni semaglutid
poveča izpostavljenost levotiroksinu, zato sta ob zdravljenju
z levotiroksinom po uvedbi peroralnega semaglutida po-
trebna pogostejše spremljanje ravni ščitničnih hormonov
in morebitna prilagoditev odmerka levotiroksina glede na
laboratorijske izvide (15, 24). 
235 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
7UČINKOVITOST 
Učinkovitost in varnost peroralnega semaglutida so siste-
matično proučili v raziskavah PIONEER (Peptide InnOvatioN
for Early diabEtes tReatment); rezultati o učinkovitosti so
prikazani v preglednici 1. Rezultati raziskav kažejo, da zdra-
vljenje z najvišjim odmerkom peroralnega semaglutida pri-
speva k pomembnemu zmanjšanju glikiranega hemoglobina
(hbA1c), in sicer tako v primerjavi s placebom kot v primerjavi
z drugimi peroralnimi antidiabetičnimi učinkovinami (25–30). 
Raziskave PIONEER so bile zasnovane, da proučijo učin-
kovitost peroralnega semaglutida na zmanjšanje hbA1c in
telesno maso ter njegovo varnost pri bolnikih s sladkorno
boleznijo tipa 2 različnega trajanja in z različnim predhodnim
antidiabetičnim zdravljenjem. V večino raziskav so bili vklju-
čeni bolniki, stari 18 let ali več, z dokazano sladkorno bo-
leznijo tipa 2 s trajanjem več kot tri mesece; izhodiščni
hbA1c je bil med 7,0 in 9,5 %. Vsi bolniki so bili zdravljeni
po standardnem protokolu stopnjevanja odmerka peroral-
nega semaglutida, kjer so odmerek z izhodiščnih 3 mg
povečevali v štiritedenskih intervalih na 7 in največ 14 mg
dnevno. Šlo je za raziskave faze 3a, ki so bile randomizirane
in kontrolirane, primerjale pa so peroralni semaglutid z dru-
gimi učinkovinami ali placebom (31).
V raziskavi PIONEER 1 so bili bolniki s kratkotrajno slad-
korno boleznijo tipa 2, zdravljeni le z nefarmakološkimi
ukrepi, primerjalna skupina je prejemala placebo; trajanje
raziskave je bilo 26 tednov (25). V raziskavah PIONEER 2,
3 in 4 so primerjali učinkovitost in varnost peroralnega se-
maglutida z zaviralcem SGLT-2 empagliflozinom (25 mg
dnevno) (26), zaviralcem DPP-4 sitagliptinom (100 mg dne-
vno) (27) ali injektabilnim agonistom receptorjev GLP-1 li-
raglutidom (1,8 mg dnevno) (32) pri bolnikih s sladkorno
boleznijo tipa 2, ki so že prejemali eno ali dve drugi peroralni
antidiabetični zdravili; čas opazovanja je znašal 52 do 78
tednov. V raziskavi PIONEER 7 so uporabili fleksibilno pri-
lagoditev odmerka peroralnega semaglutida: pri posamez-
nem bolniku so prilagodili odmerek glede na glikemično
učinkovitost in prenosljivost (pojav neželenih učinkov na
prebavila). Peroralni semaglutid so primerjali s sitagliptinom
v odmerku 100 mg; čas opazovanja je bil 52 tednov (29).
Slika 2: Stopnjevanje odmerka peroralnega semaglutida, navodila za jemanje in možne interakcije z drugimi zdravili. Povzeto po (15, 19).
Figure 2: Dose escalation of oral semaglutide, instructions for patients and possible interactions with other concomitant medications.
Adopted from (15, 19).
236
S
E
M
A
G
LU
TI
D
 –
 P
R
V
I P
E
R
O
R
A
LN
I A
G
O
N
IS
T 
R
E
C
E
P
TO
R
JE
V
 G
LP
-1
 Z
A
 Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JE
 S
LA
D
K
O
R
N
E
 B
O
LE
Z
N
I T
IP
A
 2
farm vestn 2022; 73
V raziskavah PIONEER 5 in 8, ki sta trajali 26 oz. 52 tednov,
so bili vključeni bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 trajanja
14 do 15 let; prejemali so peroralni semaglutid ali placebo
kot dodatek predhodnemu antidiabetičnemu zdravljenju
(28, 30). V raziskavi PIONEER 8 so vsi bolniki v osnovi
prejemali inzulin, odmerke katerega so ob randomizaciji
znižali za 20 %, nadaljnje prilagajanje odmerka pa je pote-
kalo med raziskavo (30). V raziskavi PIONEER 5 so imeli
bolniki zmerno ledvično okvaro z oGF 30–59 mL/min/1,73
m2 (28). Raziskavi PIONEER 9 in 10 sta potekali pri Ja-
poncih. V raziskavi PIONEER 9 so primerjali zdravljenje s
peroralnim semaglutidom proti placebu ali liragutidu, med-
tem ko so v raziskavi PIONEER 10 primerjali zdravljenje s
peroralnim semaglutidom ali dulaglutidom kot dodatek
predhodnemu peroralnemu antidiabetičnemu zdravljenju.
Obe raziskavi sta trajali 52 tednov (33, 34). Raziskavo PIO-
NEER 6 zaradi njenih posebnosti opisujemo v poglavju 9
o srčno-žilni varnosti peroralnega semaglutida. 
Skozi celotni opisani spekter raziskav programa PIONEER
se je peroralni semaglutid izkazal kot učinkovit tako v
zmanjšanju hbA1c kot telesne mase, z dodatnimi ugodnimi
vplivi tudi na druge opazovane parametre, kot so znižanje
ravni glukoze na tešče, znižanje krvnega tlaka in indeksa
telesne mase (31). 
Trenutno je v teku ali že zaključenih, vendar še neobjavljenih,
še nekaj raziskav iz skupine PIONEER, in sicer PIONEER
11 (NCT04109547) in PIONEER 12 (NCT04017832), ki
proučujeta učinkovitost in varnost peroralnega semaglutida
pri Kitajcih, PIONEER PLUS (NCT04707469), ki proučuje
dva večja odmerka peroralnega semglutida (25 in 50 mg),
PIONEER TEENS (NCT04596631), ki proučuje učinkovitost
in varnost peroralnega semaglutida pri otrocih in najstnikih,
ter PIONEER REAL, ki proučuje učinkovitost in varnost pe-
roralnega semaglutida v vsakdanji klinični praksi, pri čemer
gre za nabor podatkov bolnikov, ki per se niso bili vključeni
v nobeno raziskavo (11, 25–30, 32–34). 
Preglednica 1: Učinkovitost peroralnega semaglutida v raziskavah PIONEER (Peptide InnOvatioN for Early diabEtes tReatment). Prikazane so
spremembe pri terapevtskih odmerkih semaglutida in pri primerjalnih skupinah. Prikazana je stopnja učinkovitosti po 26 tednih opazovanja,
saj je bila to pri večini raziskav primarna točka opazovanja, razen pri PIONEER 7, kjer so prikazani podatki po 52 tednih opazovanja. Prirejeno
po (31). 
Table 1: Efficacy of peroral semaglutide in PIONEER (Peptide InnOvatioN for Early diabEtes tReatment) clinical trials. Changes for the
therapeutic doses of peroral semalutide and comparators are shown. The level of efficacy is shown after 26 weeks of observation, as this
was the primary efficacy end point, except for the PIONEER 7, where this point was after 52 weeks of observation. Adopted from (31). 
HbA1c – glikirani hemoglobin; Sema – peroralni semaglutid; P – placebo; Empa – empagliflozin; Sita – sitagliptin; Lira – liraglutid; Dula –
dulaglutid; * statistično pomembne spremembe
Trajanje slad-
korne bolezni
Kratko Srednje Dolgo Srednje 
3,5 let 7–9 let 14–15 let 6,5–9,5 let
Ime razi-
skave/
primerjalno
zdravilo
PIONEER 1 (25) PIONEER 2 (26) PIONEER 3 (27) PIONEER 4 (32) PIONEER 7 (29) PIONEER 5 (28) PIONEER 8 (30) PIONEER 9 (33) PIONEER 10 (34)
monoterapija empagliflozin sitagliptin liraglutid fleksibilno odmerjanje
kronična 
ledvična 
bolezen
dodatek 
inzulinu liraglutid Japonska
dulaglutid 
Japonska
Število vklju-
čenih bolni-
kov
703 822 1864 711 504 324 731 243 458
Izhodiščni
HbA1c (%) 8,0 8,1 8,3 8,0 8,3 8,0 8,2 8,2 8,3
Primerjana
zdravila Sema P Sema Empa Sema Sita Sema Lira P Sema Sita Sema P Sema P Sema Lira P Sema Dula
Odmerek (mg) 7 14 / 14 25 7 14 100 14 1,8 / 14 100 14 / 7 14 / 7 14 0,9 / 7 14 0,75
Zmanjšanje
HbA1c (%) −1,2* −1,4* −0,3 −1,3* −0,9 −1,0* −1,3* −0,8 −1,2 −1,1 −0,2 −1,3* −0,8 −1,0* −0,2 −0,9* −1,3* −0,1 −1,6 −1,8* −1,4 −0,4 −1,4 −1,7* −1,4
Zmanjšanje
telesne mase
(kg)
−2,3 −3,7* −1,4 −3,8 −3,7 −2,2* −3,1* −0,6 −4,4* −3,1 −0,5 −2,6* −0,7 −3,4* −0,9 −2,4* −3,7* −0,4 −1,1* −2,4* −0,0 −1,1 −0,9* −1,6* -1,0
237 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
8VARNOST IN NEŽELENIUČINKI 
Peroralni semaglutid je varna učinkovina, z varnostnim pro-
filom, podobnim ostalim agonistom receptorjev GLP-1.
Najpogosteje opisani neželeni učinki so prebavne motnje:
slabost, driska, bruhanje, občasno zaprtje, pa tudi dispep-
sija in bolečina v zgornjem delu trebuha. Delež neželenih
učinkov raste z večanjem odmerka in z neupoštevanjem
intervala stopnjevanja zdravljenja. Večino neželenih učinkov
bolniki sicer opišejo kot blage do zmerne in prehodne na-
rave in ne botrujejo prenehanju zdravljenja; bolniki so v ra-
ziskavah PIONEER prenehali z zdravljenjem v manj kot 15
% (31). Neželeni učinki na prebavila so se pri zdravljenju s
semaglutidom 1,0 mg v obliki injektabilnega zdravljenja
pojavili pri primerljivem deležu bolnikov (14–16). Med dru-
gimi neželenimi učinki sta najpogostejša nazofaringitis in
simptomi, podobni kot pri gripi, ki pa so se v raziskavah
PIONEER pojavljali v enakih deležih pri bolnikih, zdravljenih
s peroralnim semaglutidom ali primerjano učinkovino (31).
Frekvenco neželenih učinkov v raziskavah skupine PIO-
NEER prikazuje preglednica 2.
Zdravljenje z agonisti receptorjev GLP-1 je lahko povezano
s povečanjem tveganja za medularni karcinom ščitnice.
Zato predpisovanje odsvetujemo pri bolnikih z osebno ali
družinsko anamnezo medularnega karcinoma ščitnice in
pri bolnikih z multiplo endokrino neoplazijo tipa 2 (MEN2).
V raziskavah PIONEER so beležili nekaj primerov akutnega
pankreatitisa, česar pa v nedavni metaanalizi niso potrdili
(35). Pojavnost hude ali simptomatske hipoglikemije je pri
zdravljenju s peroralnim semaglutidom majhna in je pri-
merljiva zdravljenju z ostalimi agonisti receptorjev GLP-1,
zaviralci SGLT-2, zaviralci DPP-4 ali placebom (14). hude
hipoglikemije so opisali predvsem v primerih sočasnega
zdravljenja s sulfonilsečnino ali inzulinom (27–30, 33, 34).
V dvoletni raziskavi so pri skupini bolnikov s sladkorno boleznijo
tipa 2 in velikim tveganjem za srčno-žilne zaplete, ki je preje-
mala semaglutid v obliki injektabilnega zdravljenja, v večjem
deležu beležili poslabšanje diabetične retinopatije v primerjavi
s placebom (3 % proti 1,8 %) (36). Poslabšanje diabetične re-
tinopatije je najverjetneje povezano s hitrim izboljšanjem ure-
jenosti glikemije. Pri zdravljenju s peroralnim semaglutidom
metaanaliza raziskav ni pokazala povečanega tveganja za dia-
betično retinopatijo, izkazalo pa se je, da je nekoliko večji
trend pojavnosti le-te pri osebah, starejših od 60 let, pri katerih
sladkorna bolezen traja deset let ali več (37). 
Preglednica 2: Pregled pojavnosti neželenih učinkov peroralnega semaglutida v raziskavah PIONEER (Peptide InnOvatioN for Early diabEtes
tReatment). Prirejeno po (31). 
Table 2: Summary of adverse side effects in PIONEER (Peptide InnOvatioN for Early diabEtes tReatment) clinical trials. Adapted from (31). 
Ime raziskave
(število
vključenih
bolnikov)
Skupina
zdravljenja
(število
vključenih
bolnikov v
posamezno
skupino)
Število
bolnikov z
neželenimi
učinki (delež
bolnikov)
Število
bolnikov s
hudimi
neželenimi
učinki (delež
bolnikov)
Število
bolnikov z
resnimi
neželenimi
učinki (delež
bolnikov)
Neželeni učinki, ki so vodili
do prekinitve zdravljenja
(delež bolnikov)
Število
bolnikov, ki so
doživeli
hipoglikemijo
(delež
bolnikov)
Celokupno Prebavni
PIONEER 1 
(703) (25)
Sema 3 mg (175) 101 (58 %) 8 (5 %) 5 (3 %) 4 (2 %) 3 (2 %) 5 (3 %)
Sema 7 mg (175) 93 (53 %) 1 (1 %) 3 (2 %) 7 (4 %) 4 (2 %) 2 (1 %)
Sema 14 mg (175) 99 (57 %) 3 (2 %) 2 (1 %) 13 (7%) 9 (5 %) 1 (1 %)
Placebo (178) 99 (56 %) 5 (3 %) 8 (4 %) 4 (2 %) 1 (1 %) 1 (1 %)
PIONEER 2
(822) (26)
Sema 14 mg (410) 289 (70 %) 24 (6 %) 27 (7 %) 44 (11 %) 33 (8 %) 7 (2 %)
Empa 25 mg (409) 283 (69 %) 23 (6 %) 37 (9 %) 18 (4 %) 3 (1 %) 8 (2 %)
PIONEER 3
(1864) (27)
Sema 3 mg (466) 370 (79 %) 47 (10 %) 64 (14 %) 26 (6 %) 11 (2 %) 23 (5 %)
Sema 7 mg (464) 363 (78 %) 37 (8 %) 47 (10 %) 27 (6 %) 16 (3 %) 24 (5 %)
Sema 14 mg (465) 370 (80 %) 40 (9 %) 44 (9 %) 54 (12 %) 32 (7 %) 36 (8 %)
Sita 100 mg (466) 388 (83%) 53 (11 %) 58 (12 %) 24 (5 %) 12 (3 %) 39 (8 %)
238
S
E
M
A
G
LU
TI
D
 –
 P
R
V
I P
E
R
O
R
A
LN
I A
G
O
N
IS
T 
R
E
C
E
P
TO
R
JE
V
 G
LP
-1
 Z
A
 Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JE
 S
LA
D
K
O
R
N
E
 B
O
LE
Z
N
I T
IP
A
 2
farm vestn 2022; 73
9SRČNO-ŽILNA VARNOST 
Ateroskleroza in z njo povezani zapleti so vodilni vzrok
umrljivosti pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (38).
Zato je pomembno, da smo pri posamezniku pozorni na
tveganje za srčno-žilne zaplete ter prisotnost srčno-žilnih
bolezni in to upoštevamo pri izbiri antidiabetičnega zdravila
(3, 39). Srčno-žilno varnost peroralnega semaglutida so
proučevali v raziskavi PIONEER 6, ki je bila zasnovana
tako, da dokaže neinferiornost peroralnega semaglutida
proti placebu (11). Vključenih je bilo 3183 bolnikov s slad-
korno boleznijo tipa 2, ki so bili starejši od 50 let in so že
imeli razvito srčno-žilno ali ledvično bolezen, oz. so bili sta-
rejši od 60 let in so imeli veliko tveganje za srčno-žilne za-
plete. Enakomerno so bili randomizirani v skupino zdra-
vljenih s peroralnim semaglutidom in skupino, ki je
prejemala placebo. V raziskavi, katere srednja vrednost
spremljanja je bila 15,9 mesecev, so potrdili neinferiornost
peroralnega semaglutida, kot dodatka standardnemu zdra-
vljenju sladkorne bolezni, na pojavnost pomembnih srčno-
žilnih dogodkov (MACE, major adverse cardiovascular
PIONEER 4
(711) (32)
Sema 14 mg (285) 229 (80 %) 23 (8 %) 31 (11 %) 31 (11 %) 22 (8 %) 2 (1 %)
Lira 1,8 mg (284) 211 (74 %) 22 (8 %) 22 (8 %) 26 (9 %) 17 (6 %) 7 (2 %)
Placebo (142) 95 (67 %) 7 (5 %) 15 (11 %) 5 (4 %) 3 (2 %) 3 (2 %)
PIONEER 5
(324) (28)
Sema 14 mg (163) 120 (74 %) 10 (6 %) 17 (10 %) 24 (15 %) 19 (12 %) 9 (6 %)
Placebo (161) 105 (65 %) 15 (9 %) 17 (11 %) 8 (5 %) 3 (2 %) 3 (2 %)
PIONEER 7
(504) (29)
Sema 3, 7 
ali 14 mg (253) 197 (78 %) 16 (6 %) 24 (9 %) 22 (9 %) 14 (6 %) 14 (6 %)
Sita 100 mg (250) 172 (69 %) 18 (7 %) 24 (10 %) 8 (3 %) 2 (1 %) 14 (6 %)
PIONEER 8
(731) (30)
Sema 3 mg (184) 137 (74 %) 17 (9 %) 25 (14 %) 13 (7 %) 9 (5 %) 52 (28 %)
Sema 7 mg (181) 142 (78 %) 17 (9 %) 19 (10 %) 16 (9 %) 12 (7 %) 47 (26 %)
Sema 14 mg (181) 151 (83 %) 13 (7 %) 12 (7 %) 24 (13 %) 19 (10 %) 48 (27 %)
Placebo (184) 139 (76 %) 9 (5 %) 17 (9 %) 5 (3 %) 1 (1 %) 54 (29 %)
PIONEER 9
(243) (33)
Sema 3 mg (49) 37 (76 %) 1 (2 %) 2 (4 %) 1 (2 %) 17 (35 %) 0
Sema 7 mg (49) 37 (76 %) 2 (4 %) 3 (6 %) 1 (2 %) 18 (37 %) 0
Sema 14 mg (48) 34 (71 %) 0 0 2 (4 %) 16 (33 %) 0
Lira 0,9 mg (48) 32 (67 %) 0 0 0 18 (38 %) 2 (4 %)
Placebo (49) 39 (80 %) 0 3 (6 %) 0 10 (20 %) 0
PIONEER 10
(458) (34)
Sema 3 mg (131) 101 (77 %) 3 (2 %) 9 (7 %) 4 (3%) 40 (31 %) 3 (2 %)
Sema 7 mg (132) 106 (80 %) 1 (1 %) 4 (3%) 8 (6 %) 51 (39 %) 3 (2 %)
Sema 14 mg (130) 111 (85 %) 1 (1 %) 7 (5 %) 8 (6 %) 70 (54 %) 4 (3 %)
Dula 0,75 mg (65) 53 (82 %) 0 1 (2 %) 2 (3 %) 26 (40 %) 0
Sema – peroralni semaglutid; Empa – empagliflozin; Sita – sitagliptin; Lira – liraglutid; Dula – dulaglutid
239 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
events; izhod sestavljen iz srčno-žilne smrti, neusodnega
miokardnega infarkta, neusodne možganske kapi) v pri-
merjavi s placebom (p < 0,001). Delež dogodkov je bil 3,8
% v skupini, zdravljeni s peroralnim semaglutidom, in 4,8
% v skupini, ki je prejemala placebo (11). S tem so potrdili
primarni opazovani dogodek raziskave, da je peroralni se-
maglutid srčno-žilno varen. Dodatno so ugotovili, da je bila
pojavnost MACE v skupini zdravljenih s peroralnim sema-
glutidom za 21 % manjša glede na placebo, vendar razlika
ni dosegla ravni statistične značilnosti (p = 0,17 za supe-
riornost). Pri pregledu posameznih komponent sestavlje-
nega dogodka so ugotovili, da je peroralni semaglutid znižal
umrljivost zaradi srčno-žilnih dogodkov za 51 % ter umrlji-
vost zaradi katerega koli vzroka za 49 % v primerjavi s pla-
cebom (11). Po drugi strani je semaglutid v injektabilni
obliki statistično pomembno zmanjšal tveganje za pojav
MACE za 26 % (36).
V teku je raziskava SOUL (NCT03914326), ki bo poskusila
dokazati superiornost peroralnega semaglutida pri zmanj-
ševanju pojavnosti velikih srčno-žilnih dogodkov v primerjavi
s placebom, kot je bilo to dokazano za njegovo injektabilno
obliko (7, 15).
10SKLEP
Na področju zdravljenja sladkorne bolezni imamo v zadnjih
letih več novih terapevtskih možnosti. Zadnjo večjo novost
predstavlja peroralni semaglutid, ki je prvi agonist receptorjev
GLP-1 v obliki tablete in omogoča peroralno zdravljenje.
Do nedavnega so bili namreč agonisti receptorjev GLP-1
na voljo le v obliki injektabilnega zdravljenja, ki pa je nema-
lokrat predstavljalo oviro pri njihovi uvedbi. Tableta peroral-
nega semaglutida je oblikovana tako, da omogoča absorp-
cijo učinkovine kljub kislemu okolju želodca. Pri njegovem
jemanju morajo bolniki upoštevati določena navodila, kar
omogoča dobro absorpcijo. Pri uvajanju je v izogib pojava
neželenih učinkov na prebavila priporočeno postopno stop-
njevanje odmerka. Peroralni semaglutid učinkovito zniža
vrednost hbA1c in ima ugoden vpliv tudi na druge glikemi-
čne in presnovne parametre. Najpogostejši neželeni učinki
so prebavne težave, ki pa so blage do zmerne in prehodne
narave. Zdravljenje s peroralnim semaglutidom je srčno-
žilno varno. Peroralni semaglutid je od 28. marca 2022 na
voljo tudi v Sloveniji, in sicer kot možnost izbire v drugi vrsti
zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2, neposredno za met-
forminom, oz. v primeru kontraindikacij ali neprenašanja
metformina v obliki monoterapije. Zaradi enostavne aplika-
cije in učinkovitosti pričakujemo, da bodo kmalu možne
tudi nove indikacije za njegovo uporabo v zdravljenju de-
belosti in drugih presnovnih motenj. 
11LITERATURA
1. Global picture.  IDF Diabetes Atlas. 9 ed: International Diabetes
Federation; 2019. p. 34-61.
2. Sladkorna bolezen.  Zdravstveni statistični letopis Slovenije
2019: Nacionalni inštitut za javno zdravje; 2019. p. 1-21.
3. American Diabetes Association Professional Practice C,
American Diabetes Association Professional Practice C, Draznin
B, Aroda VR, Bakris G, Benson G, et al. 9. Pharmacologic
Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care
in Diabetes-2022. Diabetes Care.
2022;45(Supplement_1):S125-S43.
4. Hedrington MS, Davis SN. Oral semaglutide for the treatment of
type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother. 2019;20(2):133-
41.
5. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, Rossing P, Mingrone G, Mathieu
C, et al. 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in
Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American
Diabetes Association (ADA) and the European Association for
the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020;43(2):487-
93.
6. Zaletel J, Ravnik Oblak M. Slovenske smernice za klinično
obravnavo sladkorne bolezni tipa 2 Ljubljana: Nonparel doo;
2016.
7. Kalra S, Sahay R. A Review on Semaglutide: An Oral Glucagon-
Like Peptide 1 Receptor Agonist in Management of Type 2
Diabetes Mellitus. Diabetes Ther. 2020;11(9):1965-82.
8. Cornell S. A review of GLP-1 receptor agonists in type 2
diabetes: A focus on the mechanism of action of once-weekly
agents. J Clin Pharm Ther. 2020;45 Suppl 1:17-27.
9. Collins L, Costello RA. Glucagon-like Peptide-1 Receptor
Agonists.  StatPearls. Treasure Island (FL)2021.
10. Nauck MA, Meier JJ. The incretin effect in healthy individuals
and those with type 2 diabetes: physiology, pathophysiology,
and response to therapeutic interventions. Lancet Diabetes
Endocrinol. 2016;4(6):525-36.
11. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz
FG, Franco DR, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular
Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med.
2019;381(9):841-51.
12. Bucheit JD, Pamulapati LG, Carter N, Malloy K, Dixon DL,
Sisson EM. Oral Semaglutide: A Review of the First Oral
Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist. Diabetes Technol
Ther. 2020;22(1):10-8.
13. Buckley ST, Baekdal TA, Vegge A, Maarbjerg SJ, Pyke C,
Ahnfelt-Ronne J, et al. Transcellular stomach absorption of a
derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Sci Transl
Med. 2018;10(467).
14. Andersen A, Knop FK, Vilsboll T. A Pharmacological and Clinical
Overview of Oral Semaglutide for the Treatment of Type 2
Diabetes. Drugs. 2021;81(9):1003-30.
240
S
E
M
A
G
LU
TI
D
 –
 P
R
V
I P
E
R
O
R
A
LN
I A
G
O
N
IS
T 
R
E
C
E
P
TO
R
JE
V
 G
LP
-1
 Z
A
 Z
D
R
A
V
LJ
E
N
JE
 S
LA
D
K
O
R
N
E
 B
O
LE
Z
N
I T
IP
A
 2
farm vestn 2022; 73
15. Kane MP, Triplitt CL, Solis-Herrera CD. Management of type 2
diabetes with oral semaglutide: Practical guidance for
pharmacists. Am J Health Syst Pharm. 2021;78(7):556-67.
16. Clements JN, Isaacs D, Hartman RE, Gambill K.
Pharmacokinetics and Clinical Implications of Oral Semaglutide
for Type 2 Diabetes Mellitus. Clin Pharmacokinet.
2021;60(2):153-63.
17. Rasmussen MF. The development of oral semaglutide, an oral
GLP-1 analog, for the treatment of type 2 diabetes. Diabetol Int.
2020;11(2):76-86.
18. Thomas RL, Halim S, Gurudas S, Sivaprasad S, Owens DR. IDF
Diabetes Atlas: A review of studies utilising retinal photography
on the global prevalence of diabetes related retinopathy
between 2015 and 2018. Diabetes Res Clin Pract.
2019;157:107840.
19. Povzetek glavnih značilnbosti zdravila Rybelsus [Internet]. 2021
[cited 02.03.2022].
20. Granhall C, Sondergaard FL, Thomsen M, Anderson TW.
Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of Oral Semaglutide in
Subjects with Renal Impairment. Clin Pharmacokinet.
2018;57(12):1571-80.
21. Baekdal TA, Breitschaft A, Donsmark M, Maarbjerg SJ,
Sondergaard FL, Borregaard J. Effect of Various Dosing
Conditions on the Pharmacokinetics of Oral Semaglutide, a
Human Glucagon-Like Peptide-1 Analogue in a Tablet
Formulation. Diabetes Ther. 2021;12(7):1915-27.
22. Baekdal TA, Borregaard J, Hansen CW, Thomsen M, Anderson
TW. Effect of Oral Semaglutide on the Pharmacokinetics of
Lisinopril, Warfarin, Digoxin, and Metformin in Healthy Subjects.
Clin Pharmacokinet. 2019;58(9):1193-203.
23. Jordy AB, Albayaty M, Breitschaft A, Anderson TW,
Christiansen E, Houshmand-Oregaard A, et al. Effect of Oral
Semaglutide on the Pharmacokinetics of Levonorgestrel and
Ethinylestradiol in Healthy Postmenopausal Women and
Furosemide and Rosuvastatin in Healthy Subjects. Clin
Pharmacokinet. 2021;60(9):1171-85.
24. Hauge C, Breitschaft A, Hartoft-Nielsen ML, Jensen S, Baekdal
TA. Effect of oral semaglutide on the pharmacokinetics of
thyroxine after dosing of levothyroxine and the influence of co-
administered tablets on the pharmacokinetics of oral
semaglutide in healthy subjects: an open-label, one-sequence
crossover, single-center, multiple-dose, two-part trial. Expert
Opin Drug Metab Toxicol. 2021;17(9):1139-48.
25. Aroda VR, Rosenstock J, Terauchi Y, Altuntas Y, Lalic NM,
Morales Villegas EC, et al. PIONEER 1: Randomized Clinical
Trial of the Efficacy and Safety of Oral Semaglutide
Monotherapy in Comparison With Placebo in Patients With
Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2019;42(9):1724-32.
26. Rodbard HW, Rosenstock J, Canani LH, Deerochanawong C,
Gumprecht J, Lindberg SO, et al. Oral Semaglutide Versus
Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on
Metformin: The PIONEER 2 Trial. Diabetes Care.
2019;42(12):2272-81.
27. Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, Blicher TM,
Deenadayalan S, Jacobsen JB, et al. Effect of Additional Oral
Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults
With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or
With Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial.
JAMA. 2019;321(15):1466-80.
28. Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, Eriksson JW, Heller S,
Hels OH, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide in
patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment
(PIONEER 5): a placebo-controlled, randomised, phase 3a trial.
Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(7):515-27.
29. Pieber TR, Bode B, Mertens A, Cho YM, Christiansen E, Hertz
CL, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide with flexible
dose adjustment versus sitagliptin in type 2 diabetes (PIONEER
7): a multicentre, open-label, randomised, phase 3a trial. Lancet
Diabetes Endocrinol. 2019;7(7):528-39.
30. Zinman B, Aroda VR, Buse JB, Cariou B, Harris SB, Hoff ST, et
al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Oral Semaglutide Versus
Placebo Added to Insulin With or Without Metformin in Patients
With Type 2 Diabetes: The PIONEER 8 Trial. Diabetes Care.
2019;42(12):2262-71.
31. Thethi TK, Pratley R, Meier JJ. Efficacy, safety and
cardiovascular outcomes of once-daily oral semaglutide in
patients with type 2 diabetes: The PIONEER programme.
Diabetes Obes Metab. 2020;22(8):1263-77.
32. Pratley R, Amod A, Hoff ST, Kadowaki T, Lingvay I, Nauck M, et
al. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and
placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-
blind, phase 3a trial. Lancet. 2019;394(10192):39-50.
33. Yamada Y, Katagiri H, Hamamoto Y, Deenadayalan S, Navarria
A, Nishijima K, et al. Dose-response, efficacy, and safety of oral
semaglutide monotherapy in Japanese patients with type 2
diabetes (PIONEER 9): a 52-week, phase 2/3a, randomised,
controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(5):377-91.
34. Yabe D, Nakamura J, Kaneto H, Deenadayalan S, Navarria A,
Gislum M, et al. Safety and efficacy of oral semaglutide versus
dulaglutide in Japanese patients with type 2 diabetes (PIONEER
10): an open-label, randomised, active-controlled, phase 3a
trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(5):392-406.
35. Abd El Aziz M, Cahyadi O, Meier JJ, Schmidt WE, Nauck MA.
Incretin-based glucose-lowering medications and the risk of
acute pancreatitis and malignancies: a meta-analysis based on
cardiovascular outcomes trials. Diabetes Obes Metab.
2020;22(4):699-704.
36. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jodar E, Leiter
LA, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in
Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med.
2016;375(19):1834-44.
37. Wang F, Mao Y, Wang H, Liu Y, Huang P. Semaglutide and
Diabetic Retinopathy Risk in Patients with Type 2 Diabetes
Mellitus: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Clin
Drug Investig. 2022;42(1):17-28.
38. Dal Canto E, Ceriello A, Ryden L, Ferrini M, Hansen TB, Schnell
O, et al. Diabetes as a cardiovascular risk factor: An overview of
global trends of macro and micro vascular complications. Eur J
Prev Cardiol. 2019;26(2_suppl):25-32.
39. Marx N, Davies MJ, Grant PJ, Mathieu C, Petrie JR, Cosentino
F, et al. Guideline recommendations and the positioning of
newer drugs in type 2 diabetes care. Lancet Diabetes
Endocrinol. 2021;9(1):46-52.