Zdrav Vestn 2008; 77: III-17–20
III-17
NADOMESTNO ZDRAVLJENJE Z ANDROGENI V POMENOPAVZI
ANDROGEN REPLACEMENT THERAPY IN POSTMENOPAUSE
Helena Meden-Vrtovec
Slovensko menopavzno društvo, Šlajmerjeva 3, 1000 Ljubljana
Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva 3, 1525 Ljubljana
Katedra za ginekologijo in porodništvo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Šlajmerjeva 3,
1525 Ljubljana
Izvleček
Izhodišča                Uporaba androgenov za hormonsko nadomestno zdravljenje (HNZ) v pomenopavzi je v
današnjem času deležna številnih razprav in raziskav. Izhodišče za uvedbo androgenov pri ženskah kot HNZ je bilo stališče, da je pomanjkanje libida in slabo počutje ob sicer normalnih koncentracijah estrogenov (s HNZ ali v reproduktivnem obdobju) posledica pomanjkanja androgenov.
Prikazana je fiziologija tvorbe androgenov pri ženski s poudarkom na nastajanju dehidroepiandrosterona (DHEA), ki je prekurzor biosinteze spolnih steroidov skupaj s svojim sulfatnim estrom (DHEAS). DHEA in DHEAS nimata androgenih lastnosti, če se ne pretvorita v testosteron in dihidrotestosteron, ki se vežeta na androgene receptorje in jih aktivirata. Celice teka v jajčniku tudi po menopavzi sintetizirajo androgene, kar dokazujejo raziskave, v katerih so ugotovili pomemben padec v koncentraciji androgenov po obojestranski odstranitvi jajčnikov pri pomenopavznih ženskah. Pomanjkanja androgenov (Female Androgen Deficiency Syndrome – FADS) je opredelil Princetonski konsenzus s tremi merili: zmanjšan libido, slabo počutje, normalne koncentracije estrogenov (ob terapiji z estrogeni) in serumske koncentracije androgenov na spodnji četrtini normalne vrednosti. Kritična ocena Princetonskega konsenzusa zadeva predvsem ohlapno definicijo zmanjšanja libida. Libido je večplasten, individualno specifičen parameter, odvisen od osebnostne strukture, partnerskih odnosov, somatskega in psihičnega zdravja ter družbenih in socialnih vplivov. Podobno kritično oceno je doživela nova diagnoza: motnja spolnega poželenja zaradi premajhne dejavnosti (Hypoactive Sexual Desire Disorder – HSDD). Delovna skupina združenja endokrinologov Kanade, ZDA in Avstralije je zadnja oblikovala smernice za uporabo androgenov kot HNZ. Kritično so ocenili predvsem diagnozo »pomanjkanje androgenov pri ženski«, ker ta klinični sindrom še ni opredeljen. Kljub nekaterim poročilom o učinkovitosti androgenov pri izbrani populaciji niso jasne indikacije, ni podatkov o varnosti in neugodnih stranskih učinkih pri dolgotrajni uporabi. Predlagajo načrtovane in usmerjene raziskave o delovanju androgenov na populaciji žensk po kirurški menopavzi, pri hipopituitarizmu in insuficienci nadledvične žleze.
Zaključki                Dosedanje raziskovalno in klinično delo še ni odgovorilo na vprašanje: »Koga zdraviti,
kdaj, zakaj in koliko časa naj se uporabljajo androgeni kot HNZ v pomenopavzi?«.
Ključne besede    androgeni; proizvodnja; libido; klinična praksa
Abstract
Background           Androgen administration for hormonal replacement therapy (HRT) in postmenopausal
women has recently been involved in many panels and investigations. The objective for the introduction of androgen replacement in postmenopausal women was the opinion that impaired libido and well-being in women with normal estrogen concentration (with HRT or in reproductive period) is the consequence of androgen deficiency. Physiology of female androgen production in women emphasizes the production of dehydroepiandrosteron (DHEA) as crucial precursor of human sex steroid biosynthesis together with its sulphate ester (DHEAS). DHEA and DHEAS do not have androgen activity unless they are converted to testosterone and dihydrotestosterone, which can both bind
III-18
Zdrav Vestn 2008; 77: SUPPL III
and activate androgen receptor. The ability of ovarian theca cells to synthesize androgens persists also after menopause, the fact being illustrated by finding that bilateral oophorec-tomy in postmenopausal women leads to a significant decrease in circulating levels of androgen. The definition of female androgen deficiency syndrom (FADS) was presented as Princeton’s consensus meeting three criteria: impaired libido and well-being with normal estrogen values (established estrogen replacement) and serum androgen concentrations below or within the lower quartile of the female normal range. The criticism of Princeton’s consensus is focused mainly on loose definition of impaired libido. The similar critical estimation followed new diagnostic term »hypoactive sexual desire disorder« (HSDD). The task force of endocrine societies from Canada, USA and Australia has provided recent guidelines for therapeutic use of androgens in women. They recommended against making a diagnosis of androgen deficiency in women because this clinical syndrome has not been defined properly. In spite of some data of clinical effectiveness of androgen replacement in selected population of women, there are no adequate indications and evidence of safety in long term administration. They recommend well designed and focused studies of androgen action in the population of women after surgical castration, in women with hypopituitarrism and adrenal insufficiency.
Conclusions.           Scientific studies and clinical experiences have not provided until now the answers to the
question: »Whom to treat, when, why and for how long should androgens be used for HRT in postmenopausal women?«.
Key words            androgens; production; libido; clinical practice
Uvod
Na spolno življenje ženske vplivajo številni dejavniki, ki vključujejo estrogene, oskitocin, progesteron, an-drogene in njihove presnovke. Pomanjkanje estroge-nov je najočitnejše v pomenopavzi in vključuje vazo-motorne simptome z vročinskimi oblivi, nočnim znojenjem, urogenitalno atrofijo in često zmanjšano spolno slo. Pogosto se pojavlja slabo počutje, atrofija vagine, čustvena nestabilnost in depresija, slabši kratkoročni spomin in koncentracija, mialgije in artralgi-je, kar vse tudi zmanjšuje željo po spolnosti. Hormonsko nadomestno zdravljenje (HNZ) z estrogeni ublaži večino vazomotornih simptomov in vaginalno atrofijo, toda želje po spolnosti estrogensko zdravljenje običajno ne zveča. Zato se je porodila teorija, da je pri ženskah v pomenopavzi, pri katerih se z estrogenskim zdravljenjem ne normalizirajo želje po spolnosti, v ospredju pomanjkanje androgenov. Verjetno je to res za določeno skupino žensk, vendar ne smemo prezreti dejstva, da gre lahko tudi za zmanjšano motivacijo, slabšo samopodobo, splošno slabo počutje, ne-harmonične partnerske odnose, kar vse vpliva in oblikuje željo po spolnosti.1, 2
V prispevku želimo prikazati fiziološko vlogo andro-genov pri ženski hkrati z oceno HNZ z androgeni.
Fiziologija tvorbe androgenov pri ženski
Pri ženski sta vira nastajanja androgenov nadledvič-na žleza in jajčnik. Dehidroepiandrosteron (DHEA) je bistveni prekurzor biosinteze vseh spolnih stero-idov. DHEA se sprošča iz nadledvične žleze, nastaja pa v zoni retikularis in skupaj s svojim sulfatnim estrom (DHEAS) predstavlja največji delež steroidov v krvnem obtoku.3 DHEA in DHEAS nimata androge-
nih lastnosti, če se ne pretvorita v testosteron (T) in dihidrotestosteron (DHT). Testosteron se lahko pretvori v DHT, ki ima petkrat večjo sposobnost vezave na androgene receptorje ali pa se aromatizira v estrogene. Zato zvečanju T v krvnem obtoku sledi zvečanje nastajanja estrogenov v perifernih tkivih, ki prispevajo znaten delež proizvodnje vseh androgenov.4 Pri ženskah se fiziološko povečajo koncentracije an-drogenov v času adrenarhe, to je porast DHEA in DHE-AS v starosti od 6 do 10 let. V perifernih tarčnih tkivih se začne konverzija v aktivne androgene, kar je vzrok za pubično poraščenost (pubarhe). Adrenarha se pojavi neodvisno od menarhe. Maksimalne vrednosti DHEA in DHEAS so individualne in segajo v čas zgodnjega rodnega obdobja, zatem pa počasi padajo in dosežejo le 10 do 20 % maksimalne vrednosti pri 70 do 80 letih starosti.5 To, s starostjo povezano zmanjšanje koncentracij DHEA in DHEAS, označujemo kot adrenopavzo, čeprav je tvorba glukokortikosteroidov in mineralokortikosteroidov nespremenjena. Adreno-pavza je neodvisna od menopavze in se pojavlja pri obeh spolih. Kako menopavza vpliva na koncentracije serumskih androgenov še ni povsem razjasnjeno, vendar raziskave kažejo, da se DHEA tudi v pomeno-pavznem jajčniku pretvarja v testosteron.6 Celice teka v jajčniku tudi po menopavzi sintetizirajo androge-ne, kar dokazujejo raziskave, v katerih so ugotovili statistično pomemben padec v koncentraciji serumskih androgenov po obojestranski odstranitvi jajčnikov pri pomenopavznih ženskah7 (stopnja soglasja 2a).
Opredelitev pomanjkanja androgenov pri ženski
Prevalence simptomov pomanjkanja androgenov pri ženski ne poznamo. Epidemiološka raziskava iz leta 19998 kaže, da ima 43 % žensk v starosti od 18 do 59
Meden-Vrtovec H. Nadomestno zdravljenje z androgeni v pomenopavzi
III-19
let motnje v spolnem življenju. Incidenca zmanjšanega libida v vseh dekadah je od 30 do 32 % (stopnja soglasja 2b). Vendar ni znano, kakšen delež teh žensk ima pomanjkanje androgenov. Zaradi nejasnih definicij pomanjkanja androgenov je skupina ekspertov iz ZDA in Avstralije pripravila konsenzualno definicijo o sindromu pomanjkanja androgenov pri ženski (Female Androgen Deficiency Syndrome – FADS) in postavila tri merila:
1.  zmanjšan libido in slabo počutje;
2.  normalno stanje estrogenov, kar pomeni normalno delovanje jajčnikov ali ustrezno HNZ z estrogeni;
3.  serumske koncentracije androgenov na spodnji kvartili vrednosti normalnega območja.8, 9
Vendar pa ima tudi ta, t. i. Princetonski konsenz določene pomanjkljivosti. Definicija zmanjšanega libida je ohlapna, ker je libido multifaktorski parameter in ga zato ne moremo pripisati le koncentracijam andro-genov. Vzrokov za slabo počutje je veliko in poraja se dvom, ali bi bilo zares umestno v ta namen predpisovati le androgene. Tudi konferenca izvedencev, ki je ustvarila novo diagnozo – motnja spolnega poželenja zaradi hipoaktivnosti (Hypoactive Sexual Desire Disorder – HSDD) – ni natančno opredelila ciljne populacije za zdravljenje z androgeni. HSDD so opredelili kot permanentno ali ponavljajoče se pomanjkanje ali odsotnost: spolnih fantazij, misli ali želja po spolni dejavnosti in kot osebni stres zaradi spolne disfunkcije, ki je ne povzročajo zdravila ali bolezen. Glede na ta merila bi bila indikacija za zdravljenje z androgeni po podatkih Geissa s sodelavci (2003) kar pri 50 % ženske populacije10 (stopnja soglasja 2b). Vse te nejasnosti in netočnosti je skoraj v celoti razrešila delovna skupina Združenja endokrinologov Kanade, ZDA in Avstralije, ki je oblikovala smernice za uporabo an-drogenov pri ženskah11 (stopnja soglasja 4). Ugotovitve so zelo razumne in logične in si sledijo:
Diagnoza
Za sedaj ni priporočljivo postavljati diagnoze »pomanjkanje androgenov pri ženskah«, ker klinični sindrom niti ni dobro definiran niti niso poznani normativi za testosteron in prosti testosteron v teku življenja, kar bi omogočilo opredelitev motnje.
Zdravljenje
Kljub podatkom o učinkovitosti uporabe testosterona v izbrani populaciji (kirurška menopavza) pa odsvetujejo splošno uporabo testosterona, ker ni jasnih indikacij pa tudi ne podatkov o varnosti pri dolgotrajnejši uporabi.
Predlagajo tudi razvoj občutljivih in posebnih testov za merjenje testosterona in prostega testosterona pri ženskah v vsem življenju in dodatne raziskave, ki bi definirale ta sindrom kot tudi prednosti in tveganja pri zdravljenju z androgenom pri posebnih diagnozah:
Kirurška menopavza
Stanje, ko so odstranjeni ovarijski androgeni, ostajajo pa androgeni iz nadledvične žleze.
Hipopituitarizem
Lahko se uporabi kot model za študij fizioloških odmerkov prekurzorjev androgenov ovarija in nadled-vične žleze.
Primarna insuficienca nadledvične žleze
Omogoča študij stanja pri odsotnih androgenih pre-kurzorjih, ki jih izloča nadledvična žleza, ob prisotni normalni proizvodnji ovarijskih androgenov.
Prav tako bodo v prihodnosti potrebne raziskave, ki bodo natančneje opredelile celotno tvorjenje andro-genov pri ženski, delovanje in metabolizem v tkivu. Raziskave so potrebne tudi na področju vpliva andro-genov na spolno disfunkcijo, razpoloženje, mentalno dejavnost, na kosti in srčno-žilni sistem, na telesno zgradbo, mišično moč.
Pri uporabi androgenov opozarjajo na nevarnosti in tveganja, ki jih ocenimo z možnim pojavom hirzutizma, aken, moškega tipa plešavosti, klitoromegalijo in s poglobitvijo glasu. Ocena srčno-žilnih in metaboličnih parametrov mora vključevati lipidni profil, označevalce inzulinske občutljivosti in vnetne označevalce. Vpliv na dojko se ocenjuje z določanjem specifičnih označevalcev, oceniti je treba endometrijski odziv in spremembe razpoloženja z ustreznimi metodami. Dosedanje raziskave jasno kažejo, da imamo premalo podatkov o varnosti, odmerkih, posledicah in ugodnih učinkih tovrstnega zdravljenja.
Klinična uporaba androgenov
Uporaba androgenov je izziv za terapevta že pri moških, še več pa je dilem za uporabo pri ženskah. Pri tem moramo upoštevati zelo različno farmakodinamiko določenih farmacevtskih oblik. Oralno uporabljena metiltestosteron in testosteron undekanoat imata kratek razpolovni čas, se hitro resorbirata in preideta v suprafiziološke ravni v serumu z zelo hitrim padcem12 (stopnja soglasja 3). Subkutani vsadki s testosteronom se vstavijo na 4 do 6 mesecev, vendar že najmanjši odmerek (100 µg) sproži suprafiziološki porast serumskih androgenov več tednov po vsaditvi.13 Optimalne pogoje resorpcije predstavlja transdermalni testosteron gel, ki pa je odobren le za uporabo pri moških. Kljub vsem tem kritičnim ocenam glede indikacij in odmerkov androgenov pa se androgeni v klinični praksi uporabljajo, kar kažejo številne publikacije. V eni od teh so ugotovili povečanje kostne gostote, česar pa z gotovostjo ne moremo pripisati androgenom, ker je možno, da so se aromatizirali v estrogene.14 Večina raziskav je usmerjena v proučevanja vpliva testosterona na libido in razpoloženje. Raziskave so kontrolirane s placebom in vključujejo ženske po oofo-rektomiji, katerim so predpisali transdermalno obliko testosterona. V eni obsežnejših randomiziranih raziskav, ki je vključevala 533 žensk po ooforektomiji, so ugotovili ugoden vpliv transdermalne aplikacije testosterona na spolno dejavnost in želje, vendar šele z uporabo odmerka 300 µg na dan, kar se je izrazilo v suprafizioloških serumskih koncentracijah testostero-na¸15 (stopnja soglasja 2a).
III-20
Zdrav Vestn 2008; 77: SUPPL III
Alternativo uporabe testosterona za zdravljenje pomanjkanja androgenov pri ženskah predstavlja DHES, ki je prekurzor spolnih steroidov in se metabolizira pretežno v androgene. Resnejših raziskovalnih poročil s področja uporabe DHEA pri ženskah še ni, se pa pojavljajo poročila o izboljšanju razpoloženja in spolne dejavnosti po uporabi 25 mg DHEA dnevno16 pri insuficienci nadledvične žleze.
Stranski učinki zdravljenja z androgeni pri ženski
Najpogostejši stranski učinki so kožni: povečano izločanje lojnic, mastna koža in lasje, plešavost in hirzu-tizem. Uporaba testosterona zniža HDL holesterol, vendar ta učinek še ni objektivno ocenjen glede vpliva na srčno-žilne bolezni, ker ni relevantnih dolgoročnih raziskav. Med neželene stranske učinke sodi tudi čezmerno povečanje libida in razvoj odvisnosti
od zdravila.2
Zaključki
Zdravljenje z androgeni pri ženski v zvezi s pomanjkanjem androgenov v današnjem času še ni opredeljeno. Potrebna je natančna definicija in konsenz o diagnozi pomanjkanje androgenov pri ženski in utemeljeno odgovoriti na vprašanje »Koga zdraviti, zakaj, kdaj in koliko časa?«. Doslej na dokaj čvrstih temeljih stojita hudo pomanjkanje libida in slabo razpoloženje po kirurški kastraciji in pri insuficienci nad-ledvične žleze.
Komentar
Vse ugotovitve so stopnje soglasja 2a, 2b, 3 in 4. HNZ z androgeni po doslej znanih podatkih še ni potrjeno kot HNZ v pomenopavzi (stopnja soglasja 4). Epidemiološke raziskave o incidenci zmanjšanega li-bida ne opredeljujejo koncentracije androgenov (stopnja soglasja 2b), definicije zmanjšanega libida so ohlapne in z individualno interpretacijo, zato je objektivno pomanjkanje androgenov dokazano le pri ženskah z ooforektomijo (stopnja soglasja 2a). Pri njih je uporaba HNZ z androgeni utemeljena.
Literatura
1.  Burger HG. Androgen production in women. Fertil Steril 2002; 77 Suppl 4: S3–5.
2.  Shifren JL, Braunstein GD, Simon JA, Casson PR, Buster JE, Redmond GP, et al. Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy. N Engl J Med 2000; 343: 682–8.
3.  Allolio B, Arlt W. DHEA treatment: myth or reality? Trends Endo-crinol Metab 2002; 13: 288–94.
4.  Haning RV Jr, Austin CW, Carlson IH, Kuzma DL, Zweibel WJ. Role of dehydroepiandrosterone sulfate as a prehormone for ovarian steroidogenesis. Obstet Gynecol 1985; 65: 199–205.
5.  Orentreich N, Brind JL, Rizer RL, Vogelman JH. Age changes and sex differences in serum dehydroepiandrosterone sulfate concentrations throughout adulthood. J Clin Endocrinol Metab 1984; 59: 551–5.
6.  Arlt W. Dehydroepiandrosterone and ageing. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004; 18: 363–80.
7.  Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Androgen levels in adult females: changes with age, menopause, and oophorectomy. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3847–53.
8.  Laumann EO, Paik A, Rosen RC. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA 1999; 281: 537–44.
9.  Bachmann G, Bancroft J, Braunstein G, Burger H, Davis S, Den-nerstein L, et al. Female androgen insufficiency: the Princeton consensus statement on definition, classification, and assessment. Fertil Steril 2002; 77: 660–5.
10.  Geiss IM, Umek WH, Dungl A, Sam C, Riss P, Hanzal E. Prevalence of female sexual dysfunction in gynecologic and urogynecolo-gic patients according to the international consensus classification. Urology 2003; 62: 514–8.
11.  Wierman ME, Basson R, Davis SR, Khosla S, Miller KK, Rosner W, et al. Androgen therapy in women: an Endocrine Society Clinical Practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3697– 710.
12.  Myers LS, Dixen J, Morrissette D, Carmichael M, Davidson JM. Effects of estrogen, androgen, and progestin on sexual psychophysiology and behavior in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 1124–31.
13.  Buckler HM, Robertson WR, Wu FC. Which androgen replacement therapy for women? J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3920–4.
14.  Davis SR, McCloud P, Strauss BJ, Burger H. Testosterone enhances estradiol’s effects on postmenopausal bone density and sexuality. Maturitas 1995; 21: 227–36.
15.  Buster JE, Kingsberg SA, Aguirre O, Brown C, Breaux JG, Buch A, et al. Testosterone patch for low sexual desire in surgically menopausal women: a randomized trial. Obstet Gynecol 2005; 105: 944–52.
16.  Arlt W, Callies F, van Vlijmen JC, Koehler I, Reincke M, Bidling-maier M, et al. Dehydroepiandrosterone replacement in women with adrenal insufficiency. N Engl J Med 1999; 341: 1013–20.
Prispelo 2008-09-09, sprejeto 2008-10-14