Oznaka poročila: ARRS-RPROJ-ZP-2010-1/196 ZAKLJUČNO POROČILO O REZULTATIH RAZISKOVALNEGA PROJEKTA A. PODATKI O RAZISKOVALNEM PROJEKTU 1. Osnovni podatki o raziskovalnem projektu Šifra projekta J3-9663 Naslov projekta Genetsko in morfološko ozadje kroničnih bolezni pri otrocih in mladostnikih Vodja projekta 13023 Tadej Battelino Tip projekta J Temeljni projekt Obseg raziskovalnih ur 4.725 Cenovni razred C Trajanje projekta 01.2007 - 12.2009 Nosilna raziskovalna organizacija 312 Univerzitetni klinični center Ljubljana Raziskovalne organizacije - soizvajalke 311 Zavod Republike Slovenije za transfuzijsko medicino 381 Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta Družbeno- ekonomski cilj 13. Splošni napredek znanja - RiR financiran iz drugih virov (ne iz splošnih univerzitetnih fondov - SUF) 2. Sofinancerji1 1. Naziv Naslov 2. Naziv Naslov 3. Naziv Naslov B. REZULTATI IN DOSEŽKI RAZISKOVALNEGA PROJEKTA 3. Poročilo o realizaciji programa raziskovalnega projekta2 Raziskovalni projekt je bil realiziran v celoti skladno z prijavljenimi cilji in nalogami. Realizacije glede na posamezne štiri specifične cilje je bila sledeča: 1./ Vpliv genetskih polimorfizmov GST, MnSOD, katalaze, TNF-alfa in iNOS na začetek in potek sladkorne bolezni tip 1 V raziskavo je bilo vključenih 124 (70 moškega in 52 ženskega spola) ljudi s sladkorno boleznijo tip 1, ki so zboleli pred starostjo 16 let. Od tega jih je bilo 62 v skupini, ki že ima klinične znake kroničnih zapletov (diabetična retinopatije - DR in diabetična nefropatija - DN), in 62 v kontrolni skupini brez znakov kroničnih zapletov. Polimorfizmi genov za MnSOD in katalazo so bili analizirani z metodo PCR v realnem času, GSTT1 in GSTM1 z multiplex PCR in iNOS z PCR z fluorescenčno označenimi začetnimi sekvencami in kapilarno elektroforezo. MnSOD Val/Val polimorfizem je statistično značilno pogosteje prisoten pri bolnikih z DR (p<0,045) in predstavlja 2,49 krat večje tveganje ra razvoj DR (95%CI 1,00-6,16) Prisotnost vsaj enega GSTM1 alela je statistično značilno povezana z pojavom DR (p<0,031) in predstavlja 2,63 krat večje tveganje za razvoj DR (95%CI 1,07-6,47). Polimorfizmi promotorja in gena za iNOS niso bili statistično značilno povezani z razvojem DR ali DN. Raziskava je bila leta 2009 obljavljena v Diabetes care, faktor vpliva = 7.349, COBISS.SI ID 26494169 2./ Vpliv polimorfizma genov iz skupine prvega razreda MHC MIC A in B ternjihove povezave z geni HLA-DR in DQ na nastanek in razvoj celiakije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tip 1 V raziskavo je bilo vključenih 474 ljudi s sladkorno boleznijo tip 1, od katerih jih je 37 imelo sočasno tudi celiakijo. Pri vseh bolnikih je bila opravljena genotipizacija HLA DR in DQ na najbolj natančnem nivoju, v posameznih podskupinah so bile genotipizirane sekvence gena MIC, aleli so bili dodatno določeni tudi s pomočjo pretočne citometrije, s katero so bila določena tudi protitelesa proti MIC. Pri vseh skupina so bili genotipizirani aleli razreda I in MICA z uporabo Luminex tehnologije. Sladkorna bolezen tip 1 je bila povezana z B*08 (P = 7.3 x 10-13), kar je bilo bolj značilno kot katerikoli lokus na HLA II (DRB1*0301, P = 5.00 x 10-10; DQB1*0201, P = 7.65 x 10-8). V povezavi s celiakijo so bili še bolj značilni aleli B*08 (B*08-DQA*0501-DQB1*0201-DRB1*0301, P = 5.07 x 10-12), če so bili prisotni v DRB1*0301-DQB1*0201-DQA1*0501 (P = 5.00 x 10-10) razširjenem haplotipu. Naši rezultati nakazujejo vpliv MICA*008-B*08-A1-DR3-DQ2 na razvoj celiakije pri sladkorni bolezni tip 1, in sicer neodvisno od HLA II. Raziskava je sprejeta v tisk v CSI revijo Tissue Antigens, poročilu je pripeta datoteka s krtačnimi odtisi. 3./ Genetske in proteinske okvare pri bolnikih s kronično granulomatozno boleznijo Vzpostavili smo mednarodno sodelovanje s pediatričnimi imunološkimi centri iz centralne in JV Evrope. Skupno smo zbrali klinične in laboratorijske podatke ter opravili molekularno genetske analize pri 25 otrocih s kronično granulomatozno boleznijo. Pri bolnikih smo odkrili 9 novih mutacij v genu CYBB, ki do sedaj še niso bile opisane. Rezultati preliminarne raziskave so bili predstavljeni na evropskem kongresu primarnih imunskih pomanjkljivosti ESID 2008 v s-Hertogenboschu in objavljeni v obliki povzetka v SCI reviji s področja imunologije: Markelj G, Debeljak M, Pašić S, et al. Molecular analysis in 25 patients with chronic granulomatous disease from Central/Eastern Europe and characterization of nine novel mutations in the CYBB gene. Clin Exp Immunol 2008, 154 (Suppl 1): 148-9. Raziskovalno delo je dokončano, rokopis je bil oddan v SCI revijo, čakamo na odgovor recenzentov. 4./ Odprt foramen ovale kot dejavnik tveganja za ishemične cerebrovaskularne dogodke pri otrocih V raziskavo je bilo vključenih 30 simptomatskih bolnikov in 30 bolnikov v kontrolni skupini. Pri vsej je bila opravljena magnetno-resonančna slikovna preiskava, ehokardiografija srca, biokemične preiskave in transkranialni doppler (TCD) s kontrastom in manevrom po Valsalvi. Pri preiskovancih, kjer je bil TCD patološki, je bilo opravljeno transluminalno zaprtje foramna ovale s katetrskim pristopom. Primerjava kliničnih podatkov pred in po intervenci ter v primerjavi s kontrolno skupino je pokazala popolno učikovitost intervence brez pomembnih stranskih učinkov in le minimalno invazivnost. Raziskovalno delo je dokončano, rokopis je poslan v SCI revijo, čakamo na odgovor recenzentov. 4. Ocena stopnje realizacije zastavljenih raziskovalnih ciljev3 Raziskovalno delo je bilo opravljeno v celoti. Na vse štiri specifične cilje smo z dobljenimi rezulati odgovorili na postavljeno hipotezo. Rezultati pri vsakem od štirih specifičnih ciljev so omogočili obljavo v SCI reviji z visokim faktorjem vpliva, od tega je bil prvi članek objavljen decembra 2009, pri drugem imamo krtačne odtise in bo natisnjen v prvem delu 2010, za dva rokopisa pa pričakujemo ocene recenzentov. Raziskovalno delo v okviru projekta je omogočilo sodelovanje v dveh projektih, financiranih s strani evropske komisije in pripspevalo k več sorodnim objavam v SCI revijah. Poleg tega je raziskovalno delo v okviru projekta omogočilo raziskovalno delo mladim raziskovalcem in študentom v okviru našega laboratorija, omogočilo je mednarodne predstavitve na kongresih in vabljena predavanja. 5. Utemeljitev morebitnih sprememb programa raziskovalnega projekta4 Sprememb pri izvedbi projekta ni bilo. 6. Najpomembnejši znanstveni rezultati projektne skupine5 Znanstveni rezultat 1. Naslov SLO Genetski polomorfizmi v genih za antioksidantne encime so povezani z diabetično retinopatijo pri sladkorni bolezni tip 1 ANG Genetic polymorphisms in genes encoding antioxidant enzymes are associated with diabetic retinopathy in type 1 diabetes Opis SLO V raziskvai smo ugotovili od parametrov presnovne urejenosti neodvisno povezanost med genskimi polimorfizmi, ki vplivajo na funkcijo genov oz. njihovih produktov, in zgodnjo prisotnjostjo diabetične retinopatije. Z ugotavljenjem teh genetskih polimorfizmov bi lahko ugotavljali predispozicijo za zgoden razvoj tega kroničnega zapleta sladkorne bolezni. ANG Results revealed an independent association of the functionally relevant genetic polymorphisms in the oxidative stress related genes and diabetic retinopathy in patients with type 1 diabetes. The identification of these polymorphisms could help in identifying the metabolic control independent risk for an early development of this chronic complication. Hovnik T, Dolzan V, Bratina NU, Podkrajsek KT, Battelino T. Objavljeno v Diabetes Care. 2009 Dec;32(12):2258-62. faktor vpliva = 7.349 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek 26494169 COBISS.SI-ID 2. Naslov SLO Protitelesa proti interferonu pri bolnikih z AIRE zmanjšajo ekspresijo genov, stimuliranih z interferonom ANG Interferon autoantibodies associated with AIRE deficiency decrease the expression of IFN-stimulated genes Opis SLO Neutralizirajoča protitelesa proti interferonu tip I so pogosta pri bolnikih z okvarami gena AIRE (autoimunska poliendokrinopatija, kandidiaza, ektodermalna distrofija - APS-1). Z uporabo metode analize ekspresije celotnega genoma v povezavi z metodo PCR v realnem času smo dokazalim da protitelesa proti interferonu bistveno zmanjšajo ekspresijo genov, ki jih sicer interferon stimulira, v celicah bolnikov z APS-1. Če smo celice gojili v mediju brez preiskovanih protiteles, pa je bila ekspresija genov normalna. ANG Neutralizing autoantibodies to type I interferons (IFNs) arefound at high titers in almost every patient with APS-1, a disease causedby AIRE gene mutations that lead to defects in thymic T-cell selection. Combining genome- wide expression array with real time RT-PCR assays, we demonstrate that antibodies against IFN-alpha cause highly significant down-regulation of interferon-stimulated gene expression in cells from patients' blood. This down-regulation was lost progressively as these cells matured in cultures without neutralizing autoantibodies. Blood, 2008, letn. 112, št. 7, str. 2657-2666 Objavljeno v KISAND, Kai, LINK, Marie, WOLFF, Anette S.B., MEAGER, Anthony, TSEREL, Liina, TREBUŠAK PODKRAJŠEK, Katarina, BATTELINO, Tadej faktor vpliva = 10.432 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 25229017 3. Naslov SLO Genetske in demografske znacilnosti X-vezane agamaglobulinemije v vzhodni in centralni Evropi ANG Genetic and demographic features of X-linked agammaglobulinemia in Eastern and Central Europe Opis SLO Raziskava predstavlja podatke prirojene imunske pomanjkljivosti x-vezane agamaglobulinemije za Slovenijo in širšo regijo, kjer doslej ti podatki še niso bili zbrani in obdelani. Posebej pomembne so primerjave med genotipom in kliničnim potekom bolezni. Mutacijski spekter je obsegal spremembe posameznih nukleotidov v kodirajočih regijah eksonov (35 missense in 17 nonsense), 23 mutacij, ki vplivajo na splicing, 13 majhnih delecij in 3 insercije. ANG The study analysed novel clinical and laboratory results from a cohort of patients with x-linked agamaglobulinemia in Slovenia and Central-Eastern Europe. Correlations of genotype with clinical phenotype and course of disease were of special interest. BTK sequence analysis revealed 98 different mutations, 46 of which are reported for the first time here. The mutations included single nucleotide changes in the coding exons (35 missense and 17) nonsense), 23 splicing defects, 13 small deletions, 7 large deletions, and 3 insertions. Mol Immunol. 2009 Jun;46(10):2140-6 Objavljeno v Toth Beata, Volokha Alla, Mihas Alexander, Avčin Tadej faktor vpliva = 3.555 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 25582041 4. Naslov SLO Odkritje delecije gena AIRE in dveh drugih novih mutacij pri bolnikih z atipičnim avtoimunskim poliglandularnim sindromom tip 1 ANG Detection of AIRE gene deletion and two additional novel mutations in patients with atypical autoimmune polyglandular syndrome type 1 Opis SLO Gen AIRE smo analizirali pri 11 bolnikih z uporabo direktnega sekveniranja in PCR v realnem času (TaqMan). Delecijo smo opredelili z analizo mikro- satelitskih markerjev. Ugotovili smo 7 različnih mutacije, od tega 3 nove: c.892G>A v exonu 8, tiho mutacijo c.462A>T v exonu 3, ki verjetno vpliva na splicing, in celotno delecijo enega alela AIRE ((?_68)_(1567-14_?)del). Ob tem smo opisali nove (kronični otitis) in redke (sistemski juvenilni artritis, avtoimunski bornhiolotis in epilepsijo) klinične prezentacije. ANG AIRE mutation detection was performed in a cohort of 11 patients. Sequencing and TaqMan genotyping were used. Complete AIRE deletion was confirmed and framed by real-time PCR, long-range amplification and the microsatellite markers. Seven different mutations were detected, three were novel: c.892G>A in exon 8, silent mutation c.462A>T in exon 3 likely affecting splicing, and a complete deletion of an AIRE allele ((?_68)_(1567- 14_?)del). Novel (chronic otitis) and rare (systemic juvenile rheumatoid arthritis, autoimmune bronchiolitis, epilepsy) clinical presentations were observed. Eur J Endocrinol, 2008, letn. 159, št. 5, str. 633-639 Objavljeno v TREBUŠAK PODKRAJŠEK, Tatjana, ODINK, Roelof J., BRATANIČ, Nevenka, HOVNIK, Tinka, BATTELINO, Tadej faktor vpliva = 3.791 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 25227481 5. Naslov SLO Prehranski tolerančni test v primerjavi z glukagonskim testom za oceno delovanja beta celic pri sladkorni bolezni tip 1 ANG Mixed-meal tolerance test versus glucagon stimulation test for the assessment of beta-cell function in therapeutic trials in type 1 diabetes Opis SLO V naključnem zaporedju je 148 preiskovancev mreže TrialNet in 118 preiskovancev mreže ECPT opravilo skupno 897 testov stimulacije c-peptida. Pri preiskovancih, ki so imeli sladkorno bolezen tip 1 manj kot 4 leta, jih je več kot 85 % imelo merljivo koncentracijo c-peptida. Oba testa sta bila dobro ponovljiva, vendar je bil test s mešano prehrano še bolj ponovljiv kot glukagonski test. Večina preiskovancev je imela raje test z mešano prehrano, kjer je bilo tudi manj stranskih učinkov. ANG In randomized sequences, 148 TrialNet subjects completed 549 tests with up to 2 MMTT and 2 GST tests on separate days, and 118 ECPT subjects completed 348 tests with either two MMTTs or two GSTs. Among individuals with up to 4 years' duration of type 1 diabetes, >85% had measurable stimulated C-peptide values. The MMTT stimulus produced significantly higher concentrations of C-peptide than the GST. Whereas both tests were highly reproducible, the MMTT was significantly more so. The majority of subjects preferred the MMTT, and there were few adverse events. Diabetes care, 2008, letn. 31, št. 10, str. 1966-1971 Objavljeno v GREENBAUM, Carla J., MANDRUP-POULSEN, Thomas, MCGREE, Paula, BATTELINO, Tadej faktor vpliva = 7.349 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 25226969 7. Najpomembnejši družbeno-ekonomsko relevantni rezultati projektne skupine6 Družbeno-ekonomsko relevantni rezultat 1. Naslov SLO Trendi pogostnosti sladkorne bolezni tip 1 v otroštvu med 1989-2003 in napoved novih primerov 2005-20: multicentrična prospektivna ANG Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989-2003 and predicted new cases 2005-20: a multicentre prospective Opis SLO V raziskovalni skupini EURODIAB smo prospektivno zbirali podatke o pogostnosti sladkorne bolezni tip 1, izračunali trende naraščanja pogostnosti in poizkušali iz zbranih in obdelanih podatkov napovedati trende za prihodnjih 15 let v različnih evropskih regijah. ANG The EURODIAB study group prospectively registered data on the incidence of type 1 diabetes in childhood, calculated yearly incidences and trends in the increase in incidence. From the obtained results a trend prediction for the next 15 years was calculated for different regions in Europe. Šifra F.16 Izboljšanje obstoječega informacijskega sistema/podatkovnih baz EURODIAB Study Group. Objavljeno v Lancet. 2009 Jun 13;373(9680):2027-33. faktor vpliva = 28.409 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 26733785 2. Naslov SLO Pediatrični antifosfolipidni sindrom. ANG Pediatric antiphospholipid syndrome. Opis SLO Pregleden prispevek združuje vse najnovejše znanje o antifosfolipidnem sindromu pri otrocih, od intrauterinega dogajanja do zapletov v povezavi s cepljenji in virusnimi okužbami. Dobršen del novih spoznanj temelji na lastnem raziskovalnem delu, objavljenem v znanstvenih revijah, ki jih indeksira SCI in imajo visok faktor vpliva. ANG A review paper combines all latest state-of the-art knowledge on antiphospholipid syndrome in children, form intrauterine transplacental transfer to complications associated with vaccinations and viral infections. A majority of described entities was based on research conducted by the author in Slovenia, published in high impact scientific journals cited in the SCI. Šifra F.15 Razvoj novega informacijskega sistema/podatkovnih baz Objavljeno v AVČIN, Tadej, CIMAZ, Rolando. V: CERVERA, Ricard (ur.), KHAMASHTA, Munther A. (ur.), REVERTER, Joan Charles (ur.). Antiphospholipid syndrome in systemic autoimmune diseases, (Handbook of systemic autoimmune diseases, 10). Amsterdam; London: Elsevier Science, 2009, str. 125-138. Tipologija 1.16 Samostojni znanstveni sestavek ali poglavje v monografski publikaciji COBISS.SI-ID 25581785 3. Naslov SLO Analogna simulacija aortne in mitralne regurgitacije ANG Analog simulation of aortic and of mitral regurgitation Opis SLO Aortno in mitralno regurgitacijo smo simulirali z električnim tokokrogom. Simulacija je omogočala meritve različnih tlakov v kardiovaskularnem sistemu in mitralni ter aortni pretok. V normalnih razmerah sta bila aortni in mitralni pretok monofazna in anterogradna. Pri popuščanju zaklopk so bili pretoki bifazni, antero- in retro-gradni. Model je pokazal, da se da fiziološke in patofiziološke razmere uspešno simulirati z tokokrogi, v posameznih primerih celo kvantitativno. ANG By using an equivalent electronic circuit either mitral or aortic regurgitation was simulated. Simulation allowed a measurement of various pressures and cardiac output, and also mitral and aortic flow. In normal conditions mitral and aortic flows were monophasic, anterograde. In valve regurgitation mitral and aortic flows were biphasic. The present investigation suggests that many features observed in patients with mitral or aortic regurgitation can be qualitatively satisfactorily simulated. In some respects even quantitative simulation is possible. Šifra F.23 Razvoj novih sistemskih, normativnih, programskih in metodoloških rešitev Comput. biol. med.. [Print ed.], 2009, vol. 39, no. 5, str. 474-481 Objavljeno v DOLINŠEK, Jan, PODNAR, Tomaž, RUNOVC, Franc, KORDAŠ, Marjan faktor vpliva = 1.272 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 921695 4. Naslov SLO Doseganje presnovne urejenosti z kontinuiranim podkožnim dovajanjem inzulina pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tip 1 ANG Establishing glycaemic control with continuous subcutaneous insulin infusion in children and adolescents with type 1 diabetes Opis SLO Analizirali smo podatke iz odčitkov inzulinskih črpalk 1,041 otrok in mladostnikov s sladkorno boleznijo tip 1 iz 16 evropskih držav in jih primerjali z glikoziliranim hemoglobinom, ki je bil določen v centralnem laboratoriju. Presnovna urejenost je bila boljša pri pred-adolescenčnih otrocih. Ugotovili smo signifikantno pozitivno povezavo med številom bolusnih odmerkov in glikoziliranim hemoglobinom. Uporaba več kot 6.7 bolusa dnevno je bila značilno povezana z boljšo presnovno urejenostjo. Pogostnost resne hipoglikemije je bila 6.62 in ketoacidoze 6.26 na 100 bolnikovih let. ANG Pump programming data from patients aged 0-18 years treated with CSII 16 European countries were recorded. HbA(1c) was measured centrally. A total of 1,041 patients participated. Glycemic control was better in preschool and pre-adolescent children than in adolescent patients. There was a significant negative correlation between HbA(1c) and daily bolus number. The use of <6.7 daily boluses was a significant predictor of an HbA(1c) level >7.5%. The incidence of severe hypoglycemia and ketoacidosis was 6.63 and 6.26 events per 100 patient-years, respectively. Šifra F.01 Pridobitev novih praktičnih znanj, informacij in veščin Diabetologia, 2008, letn. 51, št. 9, str. 1594-1601 Objavljeno v DANNE, Thomas, BATTELINO, Tadej, JAROSZ-CHOBOT, P., KORDONOURI, Olga faktor vpliva = 6.418 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 26733273 5. Naslov SLO Antifosfolipidni sindrom pri otrocih ANG Antiphospholipid syndrome in children Opis SLO Antifosfolipidni sindrom je najpogostejše avtoimunsko stanje hiperkoagulacije pri otrocih. Antifosfolipidna protitelesa so povezovali tudi z drugimi klinični stanji, ki spremljajo tromboze. Transplacentarni prenos antifosfolipidnih protiteles je lahko povezan z motnjami v razvoju živčevja. Tromboze so včasih dodatno povezane z prisotnostjo genetske protrombotične dispozicije. ANG Antiphospholipid syndrome is the most common acquired hypercoagulation state of autoimmune disorder in children. Antiphospholipid antibodies were associated with various nonthrombotic clinical manifestations. Transplacentally transferred antibodies act as a risk factor, with possible neurodevelopmental changes. Data from the pediatric antiphospholipid syndrome studies have confirmed that antiphospholipid-antibody-related thromboses in children are frequently associated with multiple antiphospholipid antibodies positivity and concomitant presence of inherited prothrombotic disorders. Šifra F.01 Pridobitev novih praktičnih znanj, informacij in veščin Curr Opin Rheumatol, 2008, letn. 20, št. 5, str. 595-600 Objavljeno v AVČIN, Tadej fakrot vpliva = 4.689 Tipologija 1.02 Pregledni znanstveni članek COBISS.SI-ID 24655065 8. Drugi pomembni rezultati projetne skupine7 Člani projektne skupine so v času trajanja projekta skupno objavili 52 CSI clankov, imeli 5 vabljenih predavanj in številne prezentacije na mednarodnih znanstevnih kongresih. Organizirali so 4 svetovne kongrese, 5 mednarodnih simpozijev in več deset mednarodnih šol. 9. Pomen raziskovalnih rezultatov projektne skupine8 9.1. Pomen za razvoj znanosti9 SLO_ Rezultati prvih treh specifičnih ciljev z opredelitvijo pomena genskih polimorfizmov v presnovnih poteh, alelov glavnega histokompatibilnostnega kompleksa in novih mutacij v CYBB genu pomembno prispevajo k širitvi bazičnega znanja na področju sladkorne bolezni in njenih kroničnih zapletov, celiakije ter kronične granulomatozne bolezni, hkrati pa imajo neposreden aplikativni pomen v klinični praksi in prispevajo k višjemu nivoju terciarne zdravstvene oskrbe. Novo bazično znanje prispeva tudi k razumevanju etiologije in kliničnega poteka raziskovanih bolezni in stanj. Rezultati četrtega specifičnega cilja pa ključno prispevajo k opredelitvi novega diagnostičnega in terapevtskega pristopa v obravnavi odprtega foramen ovale pri otrocih in s tem omogočajo prenos metod v rutinsko klinično prakso. ANG The results of the first three specific aims with the evaluation of genetic polymorphisms in metabolic pathways, in the main histocompatibility complex and new mutation in the CYBB gene significantly add to the basic knowledge in the fields of diabetes mellitus, celiac disease and chronic granulomatous disease. Additionally, our results translate to novel applications in clinical practice improving the level of tertiary patient care. Novel basic knowledge also elucidates the etiology and clinical course of investigated diseases. Results of the fourth specific aim significantly contribute to the novel diagnostic and therapeutic pathway for children with open foramen ovale, opening the possibility of direct transfer into routine clinical practice. 9.2. Pomen za razvoj Slovenije10 SLO_ Dobljeni končni rezultati prispevajo k razvoju Slovenije na štiri glavne načine: Objave lastnih rezultatov v CSI revijah z visokim faktorjem vpliva so mednarodno sprejeti kazalec kakovosti znanstveno-raziskovalnega dela in ključno pripevajo k oceni in ugledu slovenske znanosti in medicine v Evropi in svetu. Predstavitev lastnih izvirnih znanstvenih rezultatov na mednarodnih znanstvenih konferencah in vabljenih predavanjih dviguje odmevnost in odraža kvaliteto slovenskega znanstveno- raziskovalnega dela. Vključenost študentov in mladih raziskovalcev na doktorskem študiju v raziskovalno delo, ki prinese izvirne znanstvene rezultate, pomembno dviguje nivo pedagoškega procesa. Prenos znanstvenih rezultatov v klinično prakso predstavlja dvig kvalitete obravnave bolnikov, kar pomembno vpliva na razvoj in kvaliteto terciarne zdravstvene obravnave in zdravstvenega stanja prebivalstva v državi. ANG Final results from the research project add to the Slovenian national development in four distinctive ways: Publications in SCI listed scientific journals with high impact factors are internationally accepted indicators of the level of scientific research and significantly contribute to the international prestige of Slovenian scientific research. Presentation of own original scientific data on international meetings and invited lectures promote the recognition and the standing of Slovenian scientific research. Incorporation of graduate students in the publishable scientific research enables our PhD programs to be internationally comparable and recognized. Translation of the scientific data into clinical routine increases the quality of tertiary clinical care and thus the general health condition of Slovenian population. 10. Samo za aplikativne projekte! Označite, katerega od navedenih ciljev ste si zastavili pri aplikativnem projektu, katere konkretne rezultate ste dosegli in v kakšni meri so doseženi rezultati uporabljeni Cilj -T F.01 Pridobitev novih praktičnih znanj, informacij in veščin Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 6 F.02 Pridobitev novih znanstvenih spoznanj Zastavljen cilj Oda One Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.03 Večja usposobljenost raziskovalno-razvojnega osebja Zastavljen cilj DA NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.04 Dvig tehnološke ravni Zastavljen cilj O DA J NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.05 Sposobnost za začetek novega tehnološkega razvoja Zastavljen cilj DA NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.06 Razvoj novega izdelka Zastavljen cilj Oda One Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.07 Izboljšanje obstoječega izdelka Zastavljen cilj Oda ne Rezultat I 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.08 Razvoj in izdelava prototipa Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 6 F.09 Razvoj novega tehnološkega procesa oz. tehnologije Zastavljen cilj Oda One Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.10 Izboljšanje obstoječega tehnološkega procesa oz. tehnologije Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 6 F.11 Razvoj nove storitve Zastavljen cilj da One Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.12 Izboljšanje obstoječe storitve Zastavljen cilj DA NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.13 Razvoj novih proizvodnih metod in instrumentov oz. proizvodnih procesov Zastavljen cilj DA J NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 6 F.14 Izboljšanje obstoječih proizvodnih metod in instrumentov oz. proizvodnih procesov Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.15 Razvoj novega informacijskega sistema/podatkovnih baz Zastavljen cilj DA J NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.16 Izboljšanje obstoječega informacijskega sistema/podatkovnih baz Zastavljen cilj DA NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.17 Prenos obstoječih tehnologij, znanj, metod in postopkov v prakso Zastavljen cilj DA J NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.18 Posredovanje novih znanj neposrednim uporabnikom (seminarji, forumi, konference) Zastavljen cilj DA NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.19 Znanje, ki vodi k ustanovitvi novega podjetja ("spin off") Zastavljen cilj DA J NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.20 Ustanovitev novega podjetja ("spin off") Zastavljen cilj DA NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.21 Razvoj novih zdravstvenih/diagnostičnih metod/postopkov Zastavljen cilj da One Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.22 Izboljšanje obstoječih zdravstvenih/diagnostičnih metod/postopkov Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.23 Razvoj novih sistemskih, normativnih, programskih in metodoloških rešitev Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 6 F.24 Izboljšanje obstoječih sistemskih, normativnih, programskih in metodoloških rešitev Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 6 F.25 Razvoj novih organizacijskih in upravljavskih rešitev Zastavljen cilj da One Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.26 Izboljšanje obstoječih organizacijskih in upravljavskih rešitev Zastavljen cilj DA NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.27 Prispevek k ohranjanju/varovanje naravne in kulturne dediščine Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.28 Priprava/organizacija razstave Zastavljen cilj DA J NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.29 Prispevek k razvoju nacionalne kulturne identitete Zastavljen cilj DA NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.30 Strokovna ocena stanja Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.31 Razvoj standardov Zastavljen cilj DA U NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.32 Mednarodni patent Zastavljen cilj DA NE Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 F.33 Patent v Sloveniji Zastavljen cilj DA J NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 1 6 F.34 Svetovalna dejavnost Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 6 Uporaba rezultatov 6 F.35 Drugo Zastavljen cilj da One Rezultat 6 Uporaba rezultatov 6 Komentar 11. Samo za aplikativne projekte! Označite potencialne vplive oziroma učinke vaših rezultatov na navedena področja Vpliv Ni vpliva Majhen vpliv Srednji vpliv Velik vpliv G.01 Razvoj visoko-šolskega izobraževanja G.01.01. Razvoj dodiplomskega izobraževanja O O o O G.01.02. Razvoj podiplomskega izobraževanja o o o o G.01.03. Drugo: o o o o G.02 Gospodarski razvoj G.02.01 Razširitev ponudbe novih izdelkov/storitev na trgu O O O O G.02.02. Širitev obstoječih trgov o o o o G.02.03. Znižanje stroškov proizvodnje o o o o G.02.04. Zmanjšanje porabe materialov in energije O O O O G.02.05. Razširitev področja dejavnosti o o o o G.02.06. Večja konkurenčna sposobnost o o o o G.02.07. Večji delež izvoza o o o o G.02.08. Povečanje dobička o o o o G.02.09. Nova delovna mesta o o o o G.02.10. Dvig izobrazbene strukture zaposlenih O O O O G.02.11. Nov investicijski zagon o o o o G.02.12. Drugo: o o o o G.03 Tehnološki razvoj G.03.01. Tehnološka razširitev/posodobitev dejavnosti O O O O G.03.02. Tehnološko prestrukturiranje dejavnosti O O O O G.03.03. Uvajanje novih tehnologij o o o o G.03.04. Drugo: o o o o G.04 Družbeni razvoj G.04.01 Dvig kvalitete življenja o o o o G.04.02. Izboljšanje vodenja in upravljanja o o o o G.04.03. Izboljšanje delovanja administracije in javne uprave O O O O G.04.04. Razvoj socialnih dejavnosti o o o o G.04.05. Razvoj civilne družbe o o o o G.04.06. Drugo: o o o o G.05. Ohranjanje in razvoj nacionalne naravne in kulturne dediščine in identitete O O O O G.06. Varovanje okolja in trajnostni razvoj O O O O G.07 Razvoj družbene infrastrukture G.07.01. Informacijsko-komunikacijska infrastruktura O O O O G.07.02. Prometna infrastruktura o o o o G.07.03. Energetska infrastruktura o o o o G.07.04. Drugo: o o o o G.08. Varovanje zdravja in razvoj zdravstvenega varstva O O O O G.09. Drugo: o o o o Komentar 12. Pomen raziskovanja za sofinancerje, navedene v 2. točki11 1. Sofinancer Vrednost sofinanciranja za celotno obdobje trajanja projekta je znašala: EUR Odstotek od utemeljenih stroškov projekta: % Najpomembnejši rezultati raziskovanja za sofinancerja Šifra 1. 2. 3. 4. 5. Komentar Ocena 2. Sofinancer Vrednost sofinanciranja za celotno obdobje trajanja projekta je znašala: EUR Odstotek od utemeljenih stroškov projekta: % Najpomembnejši rezultati raziskovanja za sofinancerja Šifra 1. 2. 3. 4. 5. Komentar Ocena 3. Sofinancer Vrednost sofinanciranja za celotno obdobje trajanja projekta je znašala: EUR Odstotek od utemeljenih stroškov projekta: % Najpomembnejši rezultati raziskovanja za sofinancerja Šifra 1. 2. 3. 4. 5. Komentar Ocena C. IZJAVE Podpisani izjavljam/o, da: • so vsi podatki, ki jih navajamo v poročilu, resnični in točni • se strinjamo z obdelavo podatkov v skladu z zakonodajo o varstvu osebnih podatkov za potrebe ocenjevanja, za objavo 6., 7. in 8. točke na spletni strani http://sicris.izum.si/ ter obdelavo teh podatkov za evidence ARRS • so vsi podatki v obrazcu v elektronski obliki identični podatkom v obrazcu v pisni obliki • so z vsebino zaključnega poročila seznanjeni in se strinjajo vsi soizvajalci projekta Podpisi: Tadej Battelino in podpis vodje raziskovalnega projekta zastopnik oz. pooblaščena oseba RO Kraj in datum: Ljubljana 24.4.2010 Oznaka poročila: ARRS-RPROJ-ZP-2010-1/196 1 Samo za aplikativne projekte. Nazaj 2 Napišite kratko vsebinsko poročilo, kjer boste predstavili raziskovalno hipotezo in opis raziskovanja. Navedite ključne ugotovitve, znanstvena spoznanja ter rezultate in učinke raziskovalnega projekta. Največ 18.000 znakov vključno s presledki (približno tri strani, velikosti pisave 11). Nazaj 3 Realizacija raziskovalne hipoteze. Največ 3.000 znakov vključno s presledki (približno pol strani, velikosti pisave 11). Nazaj 4 Samo v primeru bistvenih odstopanj in sprememb od predvidenega programa raziskovalnega projekta, kot je bil zapisan v predlogu raziskovalnega projekta. Največ 3.000 znakov vključno s presledki (približno pol strani, velikosti pisave 11). Nazaj 5 Navedite največ pet najpomembnejših znanstvenih rezultatov projektne skupine, ki so nastali v času trajanja projekta v okviru raziskovalnega projekta, ki je predmet poročanja. Za vsak rezultat navedite naslov v slovenskem in angleškem jeziku (največ 150 znakov vključno s presledki), rezultat opišite (največ 600 znakov vključno s presledki) v slovenskem in angleškem jeziku, navedite, kje je objavljen (največ 500 znakov vključno s presledki), izberite ustrezno šifro tipa objave po Tipologiji dokumentov/del za vodenje bibliografij v sistemu COBISS ter napišite ustrezno COBISS.SI-ID številko bibliografske enote. Navedeni rezultati bodo objavljeni na spletni strani http://sicris.izum.si/. PRIMER (v slovenskem jeziku): Naslov: Regulacija delovanja beta-2 integrinskih receptorjev s katepsinom X; Opis: Cisteinske proteaze imajo pomembno vlogo pri nastanku in napredovanju raka. Zadnje študije kažejo njihovo povezanost s procesi celičnega signaliziranja in imunskega odziva. V tem znanstvenem članku smo prvi dokazali... (največ 600 znakov vključno s presledki) Objavljeno v: OBERMAJER, N., PREMZL, A., ZAVAŠNIK-BERGANT, T., TURK, B., KOS, J.. Carboxypeptidase cathepsin X mediates ß2 - integrin dependent adhesion of differentiated U-937 cells. Exp. Cell Res., 2006, 312, 2515-2527, JCR IF (2005): 4.148 Tipopologija: 1.01 - Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID: 1920113 Nazaj 6 Navedite največ pet najpomembnejših družbeno-ekonomsko relevantnih rezultatov projektne skupine, ki so nastali v času trajanja projekta v okviru raziskovalnega projekta, ki je predmet poročanja. Za vsak rezultat navedite naslov (največ 150 znakov vključno s presledki), rezultat opišite (največ 600 znakov vključno s presledki), izberite ustrezen rezultat, ki je v Šifrantu raziskovalnih rezultatov in učinkov (Glej: http://www.arrs.gov.si/sl/gradivo/sifranti/sif-razisk- rezult.asp), navedite, kje je rezultat objavljen (največ 500 znakov vključno s presledki), izberite ustrezno šifro tipa objave po Tipologiji dokumentov/del za vodenje bibliografij v sistemu COBISS ter napišite ustrezno COBISS.SI-ID številko bibliografske enote. Navedeni rezultati bodo objavljeni na spletni strani http://sicris.izum.si/. Nazaj 7 Navedite rezultate raziskovalnega projekta v primeru, da katerega od rezultatov ni mogoče navesti v točkah 6 in 7 (npr. ker se ga v sistemu COBISS ne vodi). Največ 2.000 znakov vključno s presledki. Nazaj 8 Pomen raziskovalnih rezultatov za razvoj znanosti in za razvoj Slovenije bo objavljen na spletni strani: http://sicris.izum.si/ za posamezen projekt, ki je predmet poročanja. Nazaj 9 Največ 4.000 znakov vključno s presledki Nazaj 10 Največ 4.000 znakov vključno s presledki Nazaj 11 Rubrike izpolnite/prepišite skladno z obrazcem "Izjava sofinancerja" (http://www.arrs.gov.si/sl/progproj/rproj/gradivo/), ki ga mora izpolniti sofinancer. Podpisan obrazec "Izjava sofinancerja" pridobi in hrani nosilna raziskovalna organizacija - izvajalka projekta. Nazaj Obrazec: ARRS-RPR0J-ZP/2010 v1.00a 92-BA-EF-DD-41-C2-6E-A4-4D-87-DC-34-1A-0B-45-10-30-EA-FF-0E