Tom Cvetkovič1, Nuška Pečarič Meglič2
Sindrom posteriorne reverzibilne
encefalopatije in COvID-19
Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome and COVID-19
IZvLEČEK
KLJUČNE BESEDE: sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, možganska avtoregulacija, bolezni
osrednjega živčevja, radiološki vzorci, COVID-19
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (angl. posterior reversible encephalopathy
syndrome, PRES) je bil prvič opisan že leta 1996 in se klinično najpogosteje kaže kot glavo -
bol, motnje vida, slabost in bruhanje, motnje zavesti in epileptični napadi. Patofiziološki
mehanizem še ni docela pojasnjen, najpogosteje se omenjata nenaden dvig arterijskega
tlaka in okvara endotelija, kar privede do hiperperfuzije in vazogenega edema možga-
nov, ki pa se po odstranitvi sprožilnih dejavnikov večinoma povsem resorbira. V diagnostiki
PRES je zlati standard MRI, pri kateri najpogosteje vidimo vazogeni edem v subkorti-
kalni in globoki beli možganovini obojestransko parietookcipitalno. Med glavne radio-
loške vzorce spadajo primarni parietookcipitalni vzorec, holohemisferični vzorec mejnih
povirij in vzorec zgornjega frontalnega sulkusa. Neredko se spremembe pojavljajo na ati-
pičnih mestih, npr. v možganski skorji, bazalnih ganglijih ali malih možganih. Zdravljenje
je vzročno, prognoza pa večinoma dobra. Simptomatika okvare živčevja se pri okužbi s korona -
virusom hudega akutnega respiratornega sindroma 2 pojavlja pogosto, encefalopatija je
znan zaplet okužbe. Opisanih je več primerov bolnikov s koronavirusno boleznijo 2019,
ki so razvili sliko PRES. Predvideva se, da so vzrok za to podobni patofiziološki mehani -
zmi nastanka obeh entitet.
aBSTRaCT
KEY WORDS: posterior reversible encephalopathy syndrome, cerebral autoregulation, diseases of the
central neural system, radiological patterns, COVID-19
Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) was first described in 1996. It is
clinically manifested as a headache, visual disturbance, emesis, altered consciousness,
and epileptic seizures. Pathophysiology is not yet fully understood. Sudden hyperten-
sion and endothelial dysfunction are commonly mentioned, they lead to hyperperfusion
and vasogenic brain edema, which is usually reversible after the removal of the poten-
tial causes. MRI is the gold standard in the diagnostics of PRES, which is usually pre-
sented as a bilateral vasogenic edema in the subcortical and deep white matter of the
1 Tom Cvetkovič, dr. med., Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7,
1000 Ljubljana; tom.cvetkovic@gmail.com
2 Nuška Pečarič Meglič, dr. med., Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7,
1000 Ljubljana
333Med Razgl. 2022; 61 (3): 333–54 • Pregledni članek
PaTOFIZIOLOGIJa SINDROMa
POSTERIORNE REvERZIBILNE
ENCEFaLOPaTIJE
Obstaja več teorij o patofiziologiji nastan-
ka PRES. Najpogosteje se kot mehanizem
omenja nenaden dvig arterijskega tlaka, ki
presega zgornjo mejo možganske avto -
regulacije (8). Slednja s prilagajanjem upora
predkapilarnih arteriol na fiziološke spre-
membe v telesu skrbi za vzdrževanje pre-
toka krvi v možganih in lahko učinkovito
deluje v območju srednjega arterijskega
tlaka 60–150 mmHg. Če se sistemski krvni
tlak poviša nad to mejo, so se kontrahira-
ne arteriole prisiljene dilatirati. Posledično
pride do hiperperfuzije, okvare krvno-
-možganske pregrade in prehoda vode in
beljakovin v intersticij, kar privede do vazo-
genega edema (1, 3, 7, 9, 10). Spremembe
najdemo predvsem v posteriornem obtoku
zaradi relativno manjšega simpatičnega
oživčenja in s tem manjših možnosti avto-
regulacije. S tem si lahko pojasnimo tudi
obratno sorazmerje med simpatičnim oživ-
čenjem in obsegom hiperperfuzije med
anteriornim in posteriornim delom možga-
novine (10). K okvari krvno-možganske
pregrade vodi več dejavnikov: višina pov-
prečnega krvnega tlaka, spremenljivost
krvnega tlaka in hitrost spremembe oz.
dviga tlaka. Ta teorija ne pojasni, zakaj je
krvni tlak le malo povišan ali celo norma-
len v do 30 % primerov in zakaj krvni tlak
334 Tom Cvetkovič, Nuška Pečarič Meglič Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije in COvID-19
parietal and occipital brain parenchyma. Main radiological recognition patterns inclu-
de the holohemispheric watershed pattern, superior frontal sulcus pattern, and parietal-
-occipital pattern. In some cases, we can see changes in atypical locations, such as the
cerebral cortex, basal ganglia, and the cerebellum. Treatment is etiologic, the prognosis
is usually good. Neurological symptoms are a common presentation of a severe acute respi-
ratory syndrome coronavirus 2 infection, encephalopathy is known to be a complication
of the infection. There are various cases when patients have developed PRES after contracting
coronavirus disease 2019. Similar pathophysiologic mechanisms of both entities are thought
to be the cause for that.
UvOD
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalo -
patije (angl. posterior reversible encephalo-
pathy syndrome, PRES) je klinično-radio loški
sindrom, ki so ga prvič opisali Hinchey in
sodelavci leta 1996 (1). Pri 15 bolnikih so
takrat opisovali glavobol, spremenjeno
zavest, epileptične napade in motnje vida
skupaj z značilno sliko sprememb v poste-
riorni beli možganovini na slikovnih pre-
iskavah. Od takrat je bil sindrom večkrat
opisan v literaturi, ne vselej z izvornim
poimenovanjem, saj ne prizadene vedno le
bele možganovine posteriornih področij,
zajeti so lahko tudi anteriorna področja in
možganska skorja. Opisani so tudi prime-
ri ireverzibilnih okvar. Ime, ki se pojavlja
največkrat, je PRES. Kratica spominja na
krvni tlak (angl. pressure), ki naj bi bil eden
izmed najpomembnejših sprožilcev sin-
droma (1, 2). Incidenca PRES ni znana, opi-
san je bil pri obeh spolih in v različnih sta-
rostnih skupinah (3–5). Patofiziologija tega
sindroma še vedno ni docela pojasnjena
(6, 7). V literaturi najdemo več opisov poja-
va PRES pri bolnikih z okužbo s korona -
virusom hudega akutnega respiratornega
sindroma 2 (angl. severe acute respiratory
syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2). Zaradi
nekaterih podobnih patofizioloških mehani -
zmov nastanka obeh kliničnih entitet se
pojavljajo vprašanja o povezavi med bolez-
nima.
pri pojavu sindroma pogosto ne doseže
zgornje meje možganske avtoregulacije (11).
Obenem so nekatere raziskave pokazale
manjšo količino vazogenega edema pri
bolnikih z močno povišanim krvnim tlakom
v primerjavi z bolniki z normalnim krvnim
tlakom (12).
Kot druga možna teorija se omenja
nepravilno delovanje endotelija zaradi tok-
sinov in vnetnih dejavnikov, ki krožijo po
krvi in povzročijo okvaro ter povečano
prepustnost krvno-možganske pregrade,
kar vodi v vazogeni edem. To bi lahko velja-
lo predvsem za bolnike na imunosupre-
sivnih zdravilih, pri sepsi, avtoimunskih
boleznih, preeklampsiji ter koronavirusni
bolezni 2019 (angl. coronavirus disease 2019,
COVID-19) (7, 10, 13–15).
Tretja teorija govori o vazospazmu, ki
ob sicer že prisotnem vazogenem edemu
vodi v zmanjšan pretok in posledično ishe-
mijo, ki se kaže s področji citotoksičnega
edema in že ireverzibilne okvare možgan-
skega parenhima (7, 16). Obsežen vazo -
geni edem naj bi povečal tlak v tkivih, okvaril
mikrocirkulacijo in vodil v ishemijo, kar bi
pojasnilo pojav citotoksičnega edema (10).
Spremembe možganskega krvnega pre-
toka pri PRES še vedno niso povsem pojas-
njene, večina raziskav kaže zmanjšan pre-
tok v prizadetih področjih možganov pri
bolnikih s PRES, kljub temu pa so nekate-
re raziskave pokazale povečan pretok
v možganskem krvnem obtoku prizadetih
področij. Vazokonstrikcija na katetrski
angiografiji bi lahko kazala na zmanjšan
pretok, vendar so raziskave na živalih ob
umetno povišanem krvnem tlaku nad pra-
gom avtoregulacije pokazale povečan pre-
tok (12). Pri bolniku s PRES in Wegenerjevo
granulomatozo so na enofotonski izsevni
računalniški tomografiji (angl. single-pho-
ton emission computed tomography, SPECT)
s tehnecijem dokazali hiperperfuzijo, po
drugi strani pa je raziskava na vzorcu žensk
z eklampsijo pokazala žariščno zmanjšan
možganski pretok (17, 18). Na SPECT in
MRI-perfuzijskem slikanju je bila v neka-
terih raziskavah ugotovljena zmanjšana
prekrvitev (19, 20). Tudi Brubaker in sode-
lavci so v primerjavi med anteriornim in
posteriornim krvnim obtokom z MRI-per-
fuzijskim slikanjem pokazali zmanjšano
prekrvitev v posteriornih delih z znižano
prostornino krvi (angl. cerebral blood volu-
me, CBV) ter upočasnjenim pretokom (angl.
cerebral blood flow, CBF) (21).
SPROŽILNI DEJavNIKI
Roth in Ferbert sta v raziskavi ugotovila,
da bi lahko nastanek PRES sprožil skupek
dejavnikov, ki vodijo v okvaro krvno-možgan-
ske pregrade in vazogeni edem (22). Naj-
pogosteje se v literaturi omenja akutno
povišan krvi tlak oz. hipertenzivna encefalo -
patija kot posledica akutno ali kronično
okvarjenega delovanja ledvic (lahko v okvi-
ru sistemskega lupusa eritematozusa ali kot
primarna ledvična bolezen, zožitev renal-
ne arterije, hemolitično-uremični sindrom,
hepatorenalni sindrom, glomerulonefritis
ali nefrotski sindrom), lahko kot posledica
vaskulitisov, endokrinih motenj (feokromo -
citom, primarni aldosteronizem), vročinske
poškodbe, pika škorpijona in zlorabe kokai-
na oz. amfetaminov. Nastanek PRES pove-
zujejo tudi z uporabo imuno supresivnih
zdravil (npr. zaviralcev kalcinevrina in
določenih kemoterapevtikov, npr. citarabina,
cisplatina in bevacizumaba), preeklampsijo
in eklampsijo, presaditvijo (predvsem alo-
geno presaditvijo kostnega mozga, čvrstih
organov in matičnih celic), avtoimunskimi
boleznimi (npr. sistemskim lupusom erite-
matozusom, Wegenerjevo granulomatozo,
sistemsko sklerozo in nodoznim poliarteri-
tisom), okužbami (pogosto s po Gramu pozi-
tivnimi organizmi), Sheenanovim sindro-
mom, pitjem alkohola, malignomom (npr.
feokromocitomom), presnovnimi motnjami
(npr. hipomagneziemijo, hiperkalciemijo,
hipoholesterolemijo), transfuzijo krvi, izpo-
stavljenostjo kontrastnim sredstvom in sin-
dromom hitrega razpada tumorja (3, 4, 7–10).
335Med Razgl. 2022; 61 (3):
HISTOPaTOLOGIJa
Histopatološko v akutni stopnji najdemo
vazogeni edem ter posamezne makrofage
in limfocite brez znakov vnetja, ishemije ali
poškodbe živčnih celic. Pogoste najdbe pri
avtopsijah so demielinizacija, anoksične
poškodbe živčnih celic ter laminarne nekro-
ze in starejše krvavitve v beli možganovi-
ni in v možganski skorji. Obenem so našli
dokaze akutne in kronične poškodbe žil
z zadebelitvijo intime, zoženjem posamez-
nih odsekov ter disekcijo intime in organi -
ziranimi trombi (12).
KLINIČNa SLIKa
Značilna klinična slika vključuje glavobol,
motnje vida, slabost in bruhanje, spreme-
njeno zavest v smislu razdražljivosti, zme-
denosti in vedenjskih sprememb ter epi-
leptične napade. Pogosto sta prva znaka
letargija in somnolenca (10). Simptomi se
razvijejo hitro (v roku nekaj ur) in so naj-
hujši od 12 do 48 ur po začetku. Pogosto
minejo v roku enega tedna, opisani so tudi
primeri, ko trajajo dlje (6). V večini prime-
rov se pojavljajo skupaj, osamljen pojav
posameznega simptoma je redek. Epileptični
napadi so pogosti, neredko se pojavijo pred
drugimi simptomi. Po navadi so splošni
tonično-klonični, lahko delni, pride lahko
tudi do epileptičnega statusa. V raziskavi
Kozaka in sodelavcev se je epileptični sta-
tus pojavil kot prvi simptom pri 10 od 77
bolnikov (v 13 %) (23). Od tega je osem pre-
iskovancev imelo nekonvulzivni status
v obliki mežikanja ali drugih avtomatizmov.
Pogosto se pojavijo tudi motnje vida (v do
60 %), predvsem zaradi prizadetosti okci-
pitalnega režnja. Kažejo se lahko kot kor-
tikalna slepota, izpad vidnega polja, homo-
nimna hemianopsija, zamegljen vid in
vidne halucinacije. Spremenjeno zavest
opazimo v več kot 40 % primerov PRES in
se lahko kaže kot zmedenost, letargija ali
globok stupor in koma. Včasih motnjo
zavesti težko ločimo od obdobja po epi-
leptičnem napadu, običajno pa velja, da mot-
336 Tom Cvetkovič, Nuška Pečarič Meglič Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije in COvID-19
nja zavesti vztraja nekaj dni, medtem ko se
zmedenost po epileptičnem napadu izbolj-
ša v nekaj urah. Glavobol je večinoma oboje -
stranski in top, pojavlja se v več kot polo-
vici primerov. Nekoliko redkeje v klinični
sliki najdemo slabost in bruhanje (pojavi-
ta se v 20–30%), v posameznih primerih sta
opisana hemipareza in pozitiven znak
Babinskega. Pri večini bolnikov s PRES je
opisan akutno povišan krvni tlak, ki velja
tudi za pomemben vzročni dejavnik (1, 3, 4,
7, 22). Fugate in sodelavci so ga v kohorti
113 bolnikov opisali pri 86 % primerov, od
tega jih skoraj polovica (46%) ni imela doka-
zane predhodne hipertenzije (7). Treba je
poudariti, da je v približno 30 % primerov
PRES krvni tlak normalen, klinični znaki pa
niso dovolj značilni, da bi lahko z njihovo
pomočjo potrdili diagnozo PRES (10).
DIaGNOSTIKa
Diagnostične preiskave
Prva slikovna preiskava pri bolnikih z akut-
no motnjo živčevja je običajno CT. Pri PRES
CT-preiskava pokaže spremembe le v pri-
bližno polovici primerov (22). Po navadi je
zajeta bela možganovina obeh parietalnih
in okcipitalnih režnjev, okvare so hipoden-
zne. Če so spremembe neizrazite, je izvid CT-
-preiskave pri bolnikih s PRES lahko celo
normalen oz. neznačilen. Zmotno lahko
pomislimo na sindrom bazilarne arterije in
okcipitalni infarkt, vendar slednji običajno
prizadene značilno povirje posteriornih
možganskih arterij skupaj z možgansko
skorjo.
Zlati standard diagnostike PRES je MRI.
Tipične okvare se na MRI kažejo kot vazo-
geni edem oz. kot spremembe zvišanega
signala na T2-poudarjeni sekvenci in na
načinu slikanja z zasičenjem signala iz
tekočine (angl. fluid attenuated inversion
recovery, FLAIR), v subkortikalni in globo-
ki beli možganovini pri večini (od 90 do
98 %) parietookcipitalno (slika 1) (3, 7, 19,
22, 24). Spremembe so večinoma razporejene
obojestransko, občasno nesimetrično (3, 7).
Povezava med težo klinične slike in
obsegom vazogenega edema za zdaj ni doka-
zana (7). Možen je tudi pojav citotoksične-
ga edema, ki kaže na pojav ireverzibilnih
ishemičnih sprememb ter slabšo prognozo,
saj področja z zmanjšano difuzijo in krva-
vitvami preidejo v encefalomalacijo, medtem
ko se predeli vazogenega edema po navadi
klinično in radiološko normalizirajo (4, 25).
Okvare vidimo na sekvenci protonske
gostote (angl. proton density, PD) in T2-obte-
ženi sekvenci kot zvišan signal prizadete
možganovine, ki se pojavi zaradi nastanka
subkortikalnega vazogenega edema v beli
možganovini. FLAIR-sekvenca z izniče-
njem signala možgansko-hrbtenjačne teko-
čine velja za občutljivejšo od PD-/T2-obte-
žene sekvence, sploh za majhne periferne
subkortikalne in kortikalne okvare (10).
Obenem s to sekvenco v do 94 % primerov
vidimo tudi prizadetost možganske skorje
in globoke sive možganovine, čeprav PRES
primarno velja za levkoencefalopatijo.
T2-sekvenca gradientnega odmeva (angl.
gradient-echo T2) in z magnetno dovzet-
nostjo obtežena sekvenca (angl. susceptibi-
lity weighted imaging, SWI) lahko razkrije-
ta petehialne krvavitve (2, 10). Z difuzijsko
obteženim magnetnoresonančnim slika-
njem (angl. diffusion weighted imaging, DWI)
in pripadajočo mapo navideznega difuzij-
skega koeficienta (angl. apparent diffusion
coefficient, ADC) lahko ločimo med vazo-
genim in citotoksičnim edemom. Večina
sprememb pri PRES je izo- ali nekoliko
hipointenzivnih na DWI-slikah in hiper -
intenzivnih na ADC-mapah, ker imajo večjo
prosto difuzijo vodikovih protonov in višji
difuzijski koeficient, kar kaže na reverzibilni
vazogeni edem. Citotoksični edem povzro-
ča zmanjšanje difuzije vodikovih protonov
v tkivu in ga prepoznamo kot hiperinten-
zivne spremembe na DWI-slikah in hipo -
intenzivne spremembe na ADC-mapah – znak
omejene difuzije. Na ADC-mapah svetlejša
območja torej ustrezajo vazogenemu, temna
področja pa citotoksičnemu edemu. Večina
okvar pri PRES se na T1-obteženi sekvenci
po intravenskem vnosu gadolinijevega kon-
trastnega sredstva (Gd-KS) ne okrepi (3, 4).
Bartynski in Boardman sta ugotovila, da
se pri bolnikih s PRES na katetrski angio-
grafiji pojavljajo žilne nenormalnosti v obli-
ki vazokonstrikcij posameznih odsekov,
vazodilatacij ali obojega (26). Opisane so
tudi spremembe v obliki biserne ogrlice
(angl. string-of-beads) (12). Na navadni in
MRI-angiografiji so Trommer in sodelavci
opisali vazospastične spremembe pri bol-
nikih z eklampsijo in preeklampsijo (27).
Vazospazem je lahko difuzen, zajema več
odsekov tako v anteriornem kot poste -
riornem obtoku. Na MRI-angiografiji
s časom preleta ionov (angl. time of flight,
TOF) so opisani vzorci vaskulopatije v smi-
slu žariščnih vazokonstrikcij oz. vazodila-
tacij, ki so reverzibilne. Pri normotenzivnih
bolnikih so žile lahko normalne, lahko pa
najdemo znake regresije distalnih znotraj-
lobanjskih vej (angl. pruning), še zlasti poste-
riorne možganske arterije (12).
MRI-spektroskopija je pri dveh bolnikih
pokazala znižano koncentracijo presnovkov,
kar bi lahko pojasnili z redčilnim učinkom
vazogenega edema (12).
337Med Razgl. 2022; 61 (3):
Slika 1. Aksialni način zasičenja signala iz tekoči-
ne (angl. fluid attenuated inversion recovery, FLAIR),
obtežena sekvenca s hiperintenzivnimi spremem-
bami obojestransko okcipitalno (beli puščici).
Ena izmed preiskav, ki jo lahko upora-
bimo v sklopu diagnostike PRES, je elektro -
encefalografija (EEG), ki pogosto kaže ne -
značilno nenormalen vzorec možganske
aktivnosti z difuzno upočasnjenim signalom
ali žariščno izraženimi delta valovi (28). S kli-
ničnim izboljšanjem tudi nenormalnosti
na EEG izginejo. Opisani so tudi primeri sin-
droma z normalnim izvidom EEG (3).
Ostale preiskave uporabljamo predvsem
za izključitev drugih diagnoz (4). Krvne pre-
iskave niso značilne in predvsem lahko
kažejo na sistemsko patologijo, povezano
s PRES (npr. eklampsijo, okvaro ledvičnega
delovanja, avtoimunsko obolenje itd.). V sklo-
pu okužbe, sepse ali šoka vidimo znake
sistemskega vnetnega odziva in sindroma
večorganske odpovedi, trombocitopenijo ter
povišane vrednosti bilirubina in kreatinina
(12). Pogosto je izvid normalen. V pregledu
možgansko-hrbtenjačne tekočine lahko naj-
demo blago povišane beljakovine, izvid je
lahko tudi normalen. To preiskavo uporab -
ljamo za izključitev okužbe in vnetja (3).
Radiološki vzorci
Bartynski in sodelavci so opisali tri osnov -
ne vzorce zajetosti možganovine mejnih
povirij med arterijami drugega reda in
distalnimi hemisferičnimi vejami lateral-
ne prekrvitve, ki jo predstavljata srednji
možganski arteriji, in medialne prekrvitve,
ki jo sestavljata sprednji možganski arteriji
in obe posteriorni možganski arteriji (19).
To so primarni parietookcipitalni vzorec
(sliki 2 in 3), holohemisferični vzorec mej-
nih povirij (slika 4) in vzorec zgornjega fron-
talnega sulkusa (slika 5) (12). Slednji se pojav -
lja v 22 % primerov, vidimo prizadetost
parietalne in okcipitalne skorje ter bele
možganovine, lahko tudi s spremembami
v temporalnih režnjih. Pri holohemisferi-
čnem vzorcu mejnega povirja, ki ga opisuje-
jo v 23% primerov, se pojavi vazogeni edem
linearno vzdolž frontalnega, parietalnega in
okcipitalnega režnja. Vzorec zgornjega fron-
talnega sulkusa so ugotovili v 27 %, spre-
338 Tom Cvetkovič, Nuška Pečarič Meglič Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije in COvID-19
membe so linearne in se nahajajo ob medial-
nem ali posteriornem delu sulkusa.
Delna ali asimetrična izraženost opi-
sanih primarnih vzorcev je opisana v 28 %.
Delna izraženost PRES je opredeljena kot
obojestranska odsotnost nenormalnega
signala na enem izmed tipičnih mest (parie-
talno ali okcipitalno). Nesimetrična izra-
ženost PRES pomeni enostransko odsotnost
nenormalnega signala bodisi v okcipital-
nem bodisi v parietalnem režnju. Obstaja
tudi sestavljena oblika – delna in asime-
trična izraženost PRES (19).
Pri bolnikih z delno oz. asimetrično
izraženostjo primarnega vzorca je pogosto
prizadet frontalni reženj, lahko kot linearen
ali prekinjen, neenakomeren vzorec. Tak
vzorec se pogosteje pojavi pri bolnikih po
presaditvi in eklampsiji. Bartynski in sode-
lavci so ugotovili, da bi lahko razlike v vzor-
cih pojasnili tudi z edinstveno arterijsko
anatomijo posameznika (19).
Več raziskav je dokazalo, da v do tret-
jini primerov najdemo spremembe tudi na
atipičnih mestih, kot npr. v bazalnih gan-
glijih, malih možganih (slika 6), globoki beli
možganovini (kapsula interna oz. eksterna)
in v možganskem deblu ter preostalih
možganskih režnjih (predvsem v frontalnem
in temporalnem režnju) (3, 24, 29). Ahn in
sodelavci so v svoji raziskavi ugotovili, da
so pri atipičnem PRES najpogosteje priza-
deti bazalni gangliji (29).
Med atipično sliko sindroma štejemo tudi
enostranski pojav sprememb, krvavitve (sliki
7 in 8) ter pojav majhnih infarktov. V 15–20%
se pojavi znotrajmožganska krvavitev v obli-
ki petehialnih krvavitev, večjega hematoma
v parenhimu ali subarahnoidne krvavitve
(12). Nekateri avtorji krvavitev štejejo kot
možni zaplet hipertenzivne encefalopatije,
sploh ob hkratnih motnjah strjevanja krvi (4,
15, 30). Okvare na atipičnih mestih se osam-
ljeno pojavljajo zelo redko, le v posameznih
primerih, pridružene spremembe v ante-
riornem obtoku so med drugim povezane
s težjo klinično sliko (3, 24, 31, 32).
339Med Razgl. 2022; 61 (3):
B CA
Slika 2. Parietookcipitalni vzorec. Na aksialni T2-sekvenci vidimo s črnimi puščicami označena simetrična
področja hiperintenzivnega signala oz. vazogeni edem v možganski skorji in subkortikalni beli možgano-
vini obeh parietalnih (A in B) in okcipitalnih režnjev (C).
B CA
Slika 3. Parietookcipitalni vzorec, aksialne CT-rezine. Vazogeni edem simetrično v globoki in subkortikalni beli
možganovini parietookcipitalno se kaže kot hipodenzno spremenjena bela možganovina (A–C, črne puščice).
B C DA
Slika 4. Holohemisferični vzorec. Na sekvenci aksialnega načina zasičenja signala iz tekočine (angl. fluid
attenuated inversion recovery, FLAIR) vidimo dokaj simetrične hiperintenzivne spremembe vazogenega
edema v obeh okcipitalnih (A in B, črne puščice), parietalnih (C in D, modre puščice) in frontalnih režnjih
(C in D, beli krivi dvojni puščici).
340 Tom Cvetkovič, Nuška Pečarič Meglič Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije in COvID-19
B CA
Slika 5. Vzorec zgornjega frontalnega sulkusa, način zasičenja signala iz tekočine (angl. fluid attenuated
inversion recovery, FLAIR) v transverzalni ravnini. Nežen vazogeni edem po možganski skorji na običajnih,
za sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (angl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
značilnih mestih okcipitalnih (A, modri puščici) in parietalnih režnjev (B in C, modri puščici) ter tudi v možgan-
ski skorji ob zgornjem frontalnem sulkusu (B in C, zelene puščice).
B CA
E FD
Slika 6. Atipična slika sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (angl. posterior reversible encephalo -
pathy syndrome, PRES). Z načinom zasičenja signala iz tekočine (angl. fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)
vidimo razsežne difuzne obojestranske dokaj simetrične hiperintenzivne spremembe v globoki beli možga-
novini semiovalnih centrov (B, modri puščici), v periventrikularni beli možganovini frontalno, parietalno
(C, modri puščici) in temporalno (D, modri puščici), v kapsuli interni in v obeh talamusih (C, oranžni puščici),
v beli možganovini obeh hemisfer malih možganov (F, oranžni puščici), v subkortikalni beli možganovini
v Rolandovih področjih (A, modri puščici) in manj izrazito tudi v ponsu (E in F, zeleni puščici).
Diferencialne diagnoze
Kljub temu da klinična slika PRES ni zna-
čilna, nas MRI v zgodnji stopnji bolezni veči-
noma vodi do pravilne diagnoze. Obstaja pa
več stanj, na katere moramo pri bolniku s kli-
nično sliko PRES prav tako pomisliti (33).
Infarkt v posteriornem obtoku se lahko kaže
z izgubo vida, slabostjo, a običajno brez epi-
leptičnih napadov. Tako PRES kot infarkt
imata na FLAIR- in T2-sekvenci zvišan,
hiperintenziven signal, vendar se slika
infarkta kaže z znaki zmanjšane difuzije ter
močno zvišanim DWI- oz. znižanim ADC-
-signalom, medtem ko pri PRES vidimo
povečano difuzijo s skoraj normalno DWI-
-sliko in zvišanim signalom na ADC-mapi
(slika 7 in slika 9). Obenem spremembe pri
PRES običajno presegajo območje oskrbe
posamezne žile (8). Pri PRES kalkarini sul-
kus in paramediane strukture običajno niso
prizadeti, kar nam pomaga pri ločevanju
tega sindroma in obojestranskega infarkta
341Med Razgl. 2022; 61 (3):
B CA
Slika 7. Atipična slika sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (angl. posterior reversible encephalo -
pathy syndrome, PRES). Na T2-sekvenci (A, beli puščici) vidimo razsežen edem globoke bele možganovine
obojestransko. S pomočjo difuzijsko obteženega magnetnoresonančnega slikanja (angl. diffusion weighted
imaging, DWI) (B, črne puščice) vidimo drobne omejene difuzije oz. infarkte kot hiperintenzivne okvare
(bele pike), na mapi navideznega difuzijskega koeficienta (angl. apparent diffusion coefficient, ADC)
(C, oranžni puščici) pa kot hipointenzivne okvare (črne pike). Drobni infarkti pomenijo nepovratno okvaro.
B CA
Slika 8. Atipična slika sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (angl. posterior reversible encephalo -
pathy syndrome, PRES). Z načinom zasičenja signala iz tekočine (angl. fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)
vidimo edem možganske skorje in bele možganovine obojestransko parietalno (A, dvojna črna puščica).
Na z magnetno dovzetnostjo obteženi sekvenci (angl. susceptibility weighted imaging, SWI) vidimo drobne
izpade signala v spremenjeni možganovini, ki pomenijo mikrokrvavitve (B in C, črne puščice).
v področju posteriorne možganske arterije
(10). Primarni vaskulitis osrednjega živ-
čevja na MRI lahko pokaže več različno sta-
rih infarktov, analiza možgansko-hrbtenja-
čne tekočine pa kaže na pojav vnetnega
odziva. Encefalitis (predvsem herpesni) se
lahko kaže s podobno klinično sliko kot
PRES, najpogosteje kot zmedenost, epilep-
tični napadi in afazija, a tudi z znaki vnetja
(vročina, vnetni kazalci v krvi), ki jih pri
PRES ne najdemo. Epileptični status je tako
kot PRES lahko vzrok reverzibilnih spre-
memb na MRI. Pri obeh stanjih vidimo
hiperintenzivne spremembe na T2- in
342 Tom Cvetkovič, Nuška Pečarič Meglič Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije in COvID-19
FLAIR-obteženi sekvenci, a so pri epilepti-
čnem statusu okvare v glavnem omejene na
možgansko skorjo in na eno hemisfero (34).
Diferencialno diagnostično lahko pomi-
slimo tudi na akutni diseminirani encefalo -
mielitis (ADEM), mitohondrijsko miopatijo,
Creutzfeldt-Jakobovo bolezen in hipoksično
okvaro možganov (10). Radiološko bi se
podobno kot atipični PRES s prizadetostjo
osrednjih možganskih struktur lahko kazale
anoksična encefalopatija, osrednja pontina
mielinoliza, ekstrapontina mielinoliza, hipo-
glikemična encefalopatija in globoka venska
tromboza (29).
B CA
E FD
Slika 9. Obojestranski sveži ishemični infarkti v povirjih vertebrobazilarnega obtoka. Z načinom zasičenja
signala iz tekočine (angl. fluid attenuated inversion recovery, FLAIR) vidimo na sliki levo zgoraj hiperintenziven
signal v lateralnih delih obeh hemisfer malih možganov, v povirju obeh zgornjih malomožganskih arterij
(A, beli puščici) in v ponsu v povirju perforatorjev bazilarne arterije (A, oranžna puščica) ter zvišan signal
okcipitalno paramedialno desno in v desnem talamusu, v povirju desne posteriorne možganske arterije
(B, beli puščici). Na difuzijsko obteženem magnetnoresonančnem slikanju (angl. diffusion weighted imaging,
DWI) (D in E, oranžne puščice) so spremembe izrazito zvišanega signala – znak omejene difuzije in cito-
toksičnega edema, značilnost svežega ishemičnega infarkta. Na difuzijskih mapah navideznega difuzij-
skega koeficienta (angl. apparent diffusion coefficient, ADC) so ista področja izrazito hipointenzivna – znak
znižane vrednosti difuzijskega koeficienta (C in F, modre puščice).
ZDRavLJENJE
Zdravljenje je simptomatsko in vzročno,
priporoča se popolna odstranitev sprožil-
nega dejavnika (npr. prekinitev kemo -
terapije, zdravljenje arterijske hipertenzije,
carski rez in magnezijev sulfat pri eklamp-
siji itd.). V primeru povišanega tlaka rav-
namo enako kot pri hipertenzivni encefalo -
patiji s čimprejšnjim znižanjem tlaka za
približno 20–25 %. Morebiten večji padec
krvnega tlaka lahko vodi v možgansko
hipoperfuzijo. Najpogosteje uvedemo iv.
nikardipin kot zdravljenje izbire, lahko
tudi labetalol in nitroprusid. Po uvodnem
ukrepanju v naslednjih 24 urah sledi
nadaljnje zniževanje krvnega tlaka do
normalizacije (8). Tudi Roth in Ferbert
priporočata neprekinjeno spremljanje
krvnega tlaka in iv. antihipertenzivno
terapijo (22). Slednjo naj bolnik prejme,
če se sistolni krvni tlak povzpne nad
160 mmHg. V literaturi je opisano poslab-
šanje klinične slike ob dodajanju nitro-
glicerina (35). Eklampsijo, ki je povzročila
PRES, zdravimo z magnezijem, po potre-
bi izvedemo nujni carski rez (8). V teoriji
bi za zdravljenje vazogenega edema lahko
uporabili kortikosteroide, vendar za zdaj
ni opisanih smernic takšnega zdravljenja
PRES. Nasprotno so Kurahashi in sodelavci
ugotovili razvoj PRES pri štiriletni deklici,
ki je prejela steroide za zdravljenje ast-
matičnih napadov (36). Epileptične napa-
de zdravimo z antiepileptiki, najpogosteje
benzodiazepini in fenitoinom ter levetir -
acetamom. Le-teh naj bolnik ne bi preje-
mal več kot tri mesece, razen v primeru
vztrajajoče epileptične aktivnosti na EEG
ali ponavljajočih se epileptičnih napadov.
V primeru epileptičnega statusa skupaj
z antiepileptiki uporabimo propofol ali
midazolam (8, 22). Večinoma ne pride do
razvoja kronične epilepsije, je pa opisan
primer, ko je do tega prišlo po popolni nor-
malizaciji klinične in radiološke slike (4,
22, 23, 37).
PROGNOZa
Okvare pri PRES so večinoma reverzibilne,
kot namiguje že ime sindroma. Kljub temu
pa v literaturi najdemo primere, ko je vazo-
geni edem napredoval v citotoksičnega in
ni prišlo do izboljšanja stanja (2, 38, 39). Slab
izid je povezan predvsem z zapleti, kot so
epileptični status, znotrajmožganska krva-
vitev in obsežni ishemični infarkt (7). Za zdaj
dejavniki tveganja za slabo prognozo še niso
znani (40). Roth in sodelavci so v svoji
raziskavi sledili 25 bolnikom s PRES. Pri
treh osebah ni prišlo do izboljšanja, verjetno
zaradi pridruženih bolezni (sepsa in demen-
ca) oz. znotrajmožganske krvavitve. Pri
vseh ostalih je prišlo do izboljšanja stanja,
večinoma v treh do osmih dneh. V 72% pri-
merov so opisali popolno normalizacijo na
slikovnih preiskavah, pri ostalih so zabele-
žili občutno izboljšanje na kontroli po šestih
tednih. Zaključili so, da se klinično izbolj-
šanje zgodi pred normalizacijo na MRI,
le-ta traja nekaj dni oz. tednov (22). Lee in
sodelavci so v svoji raziskavi poročali o pri-
meru radiološke normalizacije že po petih
dneh (4). Tudi Fugate in sodelavci so pri-
kazali radiološko izboljšanje po 20 dneh
v 88 % primerov (7). V literaturi lahko
zasledimo primere, ko se je sindrom pono-
vil pri isti osebi. Sweany in sodelavci so
z retrospektivno analizo primerov med
letoma 1998 in 2005 ugotovili, da do
ponovitve sindroma pride v 4 % (41). Roth
in sodelavci so v raziskavi s 25 bolniki
dokazali ponovitev sindroma pri 8 % bol-
nikov (22). Ponovitev so med drugim pove-
zali z alogeno presaditvijo kostnega mozga
ob okužbi (12).
SINDROM POSTERIORNE
REvERZIBILNE ENCEFaLOPaTIJE
IN COvID-19
COVID-19 je nalezljiva bolezen, ki jo pov-
zroča SARS-CoV-2. To je virus z enovijačno,
pozitivno polarno RNA in spada v družino
koronavirusov ter rod betakoronavirusov,
343Med Razgl. 2022; 61 (3):
ki naj bi bili zmožni okužbe živčevja.
Mednje spadata tudi koronavirusa hudega
akutnega respiratornega sindroma (angl.
severe acute respiratory syndrome, SARS) in
bližnjevzhodnega respiratornega sindro-
ma (angl. Middle East respiratory syndrome,
MERS), ki ju prav tako povezujemo s simp-
tomatiko okvare živčevja in kažeta nagnje-
nost k okužbi živčevja (42). Po do sedaj
znanih podatkih se virus prenaša prek
respiratornih kapljic s kašljem in kiha-
njem ter prek aerosola. Asimptomatski in
presimptomatski posamezniki naj bi pri-
spevali do 80 % primerov prenosa virusa
(43, 44). Poleg prizadetosti dihal opažamo
tudi izvenpljučne simptome in znake (45).
Po doslej znanih podatkih prevladuje mne-
nje, da virus v gostitelja vstopi s pomočjo
beljakovine bodice 1 (angl. spike 1, S1) prek
receptorja angiotenzinske konvertaze 2
(angl. angiotensin-converting enzyme 2,
ACE2) in morebitno povzroči pretiran imun-
ski odziv, raziskave pa kažejo, da je ena
izmed glavnih tarč virusa endotelij (46).
Slednji igra vlogo pri nadzoru vazo -
motornega tonusa, osmotskem ravnovesju,
ohranjanju žilne pregrade ter naravnem
imunskem odzivu. Nepravilno delovanje
endotelija prispeva k prokoagulabilnemu
stanju, povečani prepustnosti in ishemiji
organov. Obenem podatki kažejo, da virus
lahko z vezavo na receptor ACE2 na endo-
teliju slednjega poškoduje, kar pripomore
k okvari krvno-možganske pregrade. Obenem
lahko do poškodbe krvno-možganske pre-
grade pride zaradi obsežne koncentracije
citokinov v krvi. Glavno vlogo naj bi imela
provnetna dejavnika interlevkin (IL) 6 in
dejavnik tumorske nekroze α (angl. tumor
necrosis factor α, TNF-α), ki sta v primeru
citokinske nevihte v krvi povišana. Poškodba
prepreke bi tako lahko pojasnila nastanek
PRES pri teh bolnikih.
Histološka analiza poškodovanih pljuč
kaže na kapilarno kongestijo, nekrozo
pnevmocitov, nastanek hialinih membran
ter intersticijski edem. Virus torej tako kot
SARS in MERS kaže zmožnost okvare pljuč
v smislu difuzne alveolarne bolezni (44, 47).
Čeprav je klinična slika po navadi blaga in
se kaže kot vročina, kašelj, dispneja, driska
in bolečine v mišicah, pa ob hujšem pote-
ku bolezni lahko pride do pljučnice in
posledično do sindroma dihalne stiske pri
odraslih (angl. adult respiratory distress syn-
drome, ARDS) (42). Virus pa poleg pljuč pri-
zadene tudi druge organe. Receptor ACE2,
s katerim virus vstopi v naše telo, je izra-
žen tudi na ledvicah, prebavnem traktu,
jetrih, žilnih endotelijskih celicah in tudi
v možganovini. Ledvice so organ, ki ga virus
pogosto prizadene, sploh pri kritično bol-
nih. Pride do poškodbe tubulov ter poviša-
nih koncentracij kreatinina in sečnine
v serumu. Ledvična odpoved je pogost
zaplet pri COVID-19. Nekateri podatki kaže-
jo, da velja za največji napovedni dejavnik
razvoja PRES (48). SARS-CoV-2 prizadene
tudi srčno mišico, kar se kaže s povišano
ravnjo N-terminalnega fragmenta pro -
natriuretičnega peptida tipa B (angl. N-ter-
minal fragment of proB-type natriuretic
peptide, NT-proBNP) in troponina I. Opisan
je tudi pojav srčnih aritmij ter nenadne
srčne smrti. Prizadetost jeter se lahko kaže
s patološkim hepatogramom (povišani so
transaminaze, bilirubin, laktat dehidroge-
naza (LDH), protrombinski čas). Simptomi
prizadetosti prebavnega trakta najpogo-
steje vključujejo slabost, bruhanje in drisko.
Ob sprejemu v bolnišnico imajo bolniki
pogosto levkopenijo oz. limfopenijo. Pred-
vsem pri huje prizadetih bolnikih na eno-
tah intenzivne nege lahko pride do difuzne
mikrovaskularne poškodbe in posledične
večorganske odpovedi v sklopu akutnega
pretiranega imunskega odziva. Opisani so
tudi primeri diseminirane intravaskularne
koagulacije (DIK).
COvID-19 in motnje živčevja
Simptome in znake okvare živčevja pri
COVID-19 lahko delimo na motnje osred-
njega živčevja (glavobol, omotica, motnje
344 Tom Cvetkovič, Nuška Pečarič Meglič Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije in COvID-19
zavesti, epilepsija, encefalopatija), motnje
perifernega živčevja (bolečina v področju
oživčenja senzoričnega živca, izguba okusa
in vonja) ter prizadetost skeletnih mišic.
V retrospektivni raziskavi 214 bolnikov je
simptome okvare živčevja imela dobra tret-
jina (36,4 %) (49). Sisniega in Reynolds
med hude zaplete okvare živčevja pri okuž-
bi s COVID-19 med drugim poleg PRES pri-
števata še ishemično kap, znotrajmožgan-
sko krvavitev, mielitis in Guillain-Barréjev
sindrom (50). Encefalopatija je znan zaplet
okužbe s SARS-CoV-2, vendar je vzrok po
večini idiopatski. Znani so primeri levko -
encefalopatij, povezanih s COVID-19, ki
nimajo značilnosti PRES. Avtorji navajajo,
da bi lahko šlo tudi za ADEM oz. akutni
hemoragični encefalomielitis (AHEM) (51).
Agarwal in sodelavci so opisali primere
t. i. z virusom povezane nekrotizirajoče
diseminirane levkoencefalopatije (angl.
virus-associated necrotizing disseminated
leuko encephalopathy, VANDAL) (42, 52).
Radmamesh in sodelavci so opisali pojav
dveh patoloških vzorcev pri kritično bolnih
bolnikih s COVID-19, in sicer vzorec difuz -
ne levkoencefalopatije s simetričnimi, na
T2-slikah hiperintenzivnimi vzorci bele
možganovine ter z omejeno difuzijo (ki ne
prizadene jukstakortikalne in infratento-
rialne bele možganovine), in vzorec mikro-
krvavitev, predvsem v jukstakortikalni in
kalosalni beli možganovini (53).
Sočasen pojav COvID-19
in sindroma posteriorne
reverzibilne encefalopatije
V literaturi najdemo več primerov bolnikov
s COVID-19 in sočasnim pojavom PRES.
Kishfy in sodelavci navajajo, da so v bol-
nišnici med letoma 2015 in 2019 povpre-
čno imeli 1,4 primera PRES, medtem ko so
na vrhuncu epidemije COVID-19 v treh
tednih sprejeli dva bolnika s PRES (54).
Anand in sodelavci so v Bostonu opisali dva
primera PRES v povezavi s COVID-19. Prvi
bolnik je bil zdravljen z zaviralcem IL-1
anakinro, kar bi lahko igralo vlogo pri
nepravilnem delovanju endotelija. Drugi je
bil okužen s HIV. Ob tem so ugotovili, da
je prognoza PRES ob okužbi s SARS-CoV-2
ugodna (55).
Parauda in sodelavci so opisali štiri
primere bolnikov, okuženih s SARS-CoV-2,
ki so razvili PRES. Vsi štirje so potrebova-
li intubacijo in umetno predihavanje, imeli
so tudi akutno ledvično odpoved, povišan
krvni tlak ter bili med drugim zdravljeni
s hidroksiklorokinom. En bolnik je prejel
tocilizumab. Vsi štirje bolniki so imeli povi-
šan feritin, LDH in C-reaktivno beljakovino
(angl. C-reactive protein, CRP), kar kaže na
neznačilno vnetno dogajanje. Slednje naj bi
prav tako igralo vlogo pri razvoju PRES. Vsi
so opravili tako CT- kot MRI-preiskavo, na
katerih je bil vzorec patoloških sprememb
podoben. Na CT so bile vidne hipodenzne
spremembe bele možganovine obojestran-
sko okcipitalno oz. parietookcipitalno, na
MRI pa na T2-obteženi sekvenci hiper -
intenzivne spremembe na istih področjih (47).
Kishfy in sodelavci so v svojem članku
opisali dva primera PRES, povezana z okuž-
bo s SARS-CoV-2. Oba bolnika sta potre-
bovala umetno predihavanje zaradi dihalne
odpovedi, razvila sta tudi akutno ledvično
odpoved ter nihajoče povišan krvni tlak, ki
je bil zdravljen z iv. nikardipinom. Prvi bol-
nik je prejel tocilizumab zaradi suma na
pojav sindroma citokinske nevihte, drugi je
bil med drugim zdravljen s hidroksikloro-
kinom. PRES se je pri obeh osebah kazal kot
sprememba zavesti. Pri obeh bolnikih so
bile na T2-/FLAIR-sekvenci vidne hiper -
intenzivne spremembe v subkortikalni
beli možganovini okcipitalno, na SWI so pri
obeh ugotavljali subarahnoidno oz. pete-
hialno krvavitev, ki je občasna najdba pri
PRES. Opravila sta tudi T1-pokontrastno in
DWI-slikanje, ki pa nista prikazala spre-
memb (54).
Cariddi in sodelavci navajajo primer
64-letne ženske z okužbo s SARS-CoV-2 in
stafilokokno sepso, ki je po prebuditvi iz
345Med Razgl. 2022; 61 (3):
umetnega predihavanja navajala omotico
in zamegljen vid. Na CT-preiskavi so bila
obojestransko vidna hipodenzna področja
v posteriornih delih bele možganovine
frontalno in temporo-parietookcipitalno
ter majhna parenhimska krvavitev v okci-
pitalnem režnju. CT-angiografija je pokazala
spremembe premera žil v posteriornem
področju, ki so nakazovale na vazokon-
strikcijo. Na T2-/FLAIR- in DWI-sekvencah
je bil viden vazogeni edem (56).
V Univerzitetnem kliničnem centru
Ljubljana smo obravnavali nekaj bolnikov
s sočasnim pojavom COVID-19 in PRES.
Eden izmed njih je 39-letni G. K., pri kate-
rem je bil kot prvi simptom opisan glavo-
bol. Naslednji dan je bil najden somnolen-
ten in prepeljan na travmatološko kliniko,
kjer je bil odvzet pozitiven bris na SARS-
-CoV-2. Postavljen je bil sum na PRES,
ADEM ali akutno levkoencefalopatijo
v sklopu COVID-19. Na CT-preiskavi glave
(slika 10) so bile vidne rahle dokaj sime-
trične hipodenzne spremembe bele možga-
novine obojestransko okcipitalno in globoke
bele možganovine obeh hemisfer malih
možganov, sumljive za PRES, ter lisaste
nesimetrične hipodenznosti korone radia-
te, videza bolj kronične vaskularne levko-
346 Tom Cvetkovič, Nuška Pečarič Meglič Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije in COvID-19
patije. Opravljeni sta bili tudi CT-perfuzi-
ja možganov (slika 11), ki je pokazala malo
podaljšan čas perfuzije (angl. time to peak,
TTP) v možganovini posteriornih povirij, in
CT-angiografija vratnih in možganskih
arterij (slika 12), ki je pokazala gracilne arte-
rije Willisovega obroča in blage žariščne
zožitve na obeh sprednjih možganskih arte-
rijah (odsekih A1), na obeh posteriornih
možganskih arterijah (odsekih P1) in na
deblu desne srednje možganske arterije,
videza spazmov.
MRI možganov naslednjega dne (slika13)
je pokazala obsežna področja zvišanega
signala na T2-/FLAIR-sekvencah v globini
obeh hemisfer velikih možganov, in sicer
v koroni radiati vzdolž kortikospinalne proge,
v področju perforatne snovi obojestran-
sko, optičnih prog in hipotalamusa, obenem
pa tudi zvišan signal kortiko-subkortikalno
v obeh okcipitalnih režnjih. Infratentorialno
so bili bolj robno zajeti oba crura cerebri in
mezencefalon, v ponsu in meduli oblongati
pa so bila robna in osrednja zvišanja signa-
la. Izrazito dokaj difuzno je bil spremenjen
signal tudi po folijah obeh hemisfer malih
možganov.
Opisana področja spremenjene možga-
novine so imela na DWI-slikanju povečano
A B C
Slika 10. CT glave. 39-letni somnolenten moški s koronavirusno boleznijo 2019 (angl. coronavirus disease
2019, COVID-19) in sindromom posteriorne reverezibilne encefalopatije (angl. posterior reversible enceph -
alopathy syndrome, PRES). Rahle hipodenzne spremembe v obeh hemisferah malih možganov (A, beli
puščici) in obojestransko okcipitalno (B, beli puščici), sumljive za PRES, in hipodenzne spremembe globoke
bele možganovine v koroni radiati, izraziteje desno (C, bela puščica), sumljivo za bolj kronično vaskularno
levkopatijo.
difuzijo, znak vazogenega edema, po intra-
venskem vnosu Gd-KS pa ni bilo videti kopi-
čenja kontrastnega sredstva/obarvanj oz.
znakov okvare krvno-možganske pregrade.
Na DWI (slika 14) je bil viden en droben
svež lakunaren infarkt v glavi levega kav-
datnega jedra. Vse opisane spremembe na
DWI- in pripadajoči ADC-mapi (slika 15) so
bile skladne z diagnozo osrednjega PRES.
Spremembe so bile reverzibilne, na kon-
trolnih MRI-slikah čez dober mesec dni
(slika 16) znakov sprememb signalov na
FLAIR-sekvenci ni bilo več videti.
347Med Razgl. 2022; 61 (3):
B CA
Slika 11. CT-perfuzija. 39-letni somnolenten moški s koronavirusno boleznijo 2019 (angl. coronavirus disea-
se 2019, COVID-19) in sindromom posteriorne reverezibilne encefalopatije (angl. posterior reversible
enceph alopathy syndrome, PRES). Podaljšan čas perfuzije (angl. time to peak, TTP) v parietookcipitalnih
predelih možganov (bolj rdečkasto obarvana področja).
BA
Slika 12. CT-angiografija možganskih arterij. 39-letni somnolenten moški s koronavirusno boleznijo 2019
(angl. coronavirus disease 2019, COVID-19) in sindromom posteriorne reverezibilne encefalopatije (angl.
posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Gracilne arterije Willisovega obroča. Blage žariš-
čne zožitve na obeh sprednjih možganskih arterijah, odsekih A1 (A, oranžni puščici), na deblu desne sred-
nje možganske arterije (A, črna puščica) in na desni posteriorni možganski arteriji, spazmi na odseku P1
(B, oranžna puščica).
348 Tom Cvetkovič, Nuška Pečarič Meglič Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije in COvID-19
B CA
E FD
Slika 13. MRI možganov naslednjega dne. 39-letni somnolenten moški s koronavirusno boleznijo 2019 (angl.
coronavirus disease 2019, COVID-19) in osrednjim sindromom posteriorne reverezibilne encefalopatije (angl.
posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Razsežna področja zvišanega signala na sekvencah
načina zasičenja signala iz tekočine (angl. fluid attenuated inversion recovery, FLAIR) po folijah obeh hemi -
sfer malih možganov (A, beli puščici) ter robna in osrednja zvišanja signala v ponsu in meduli oblongati
(A, B in C, oranžne puščice). Razsežne spremembe v globini obeh možganskih hemisfer, in sicer v robnih
delih crura cerebri (D, črna puščica), v predelih optičnih prog (D, oranžna puščica), hipotalamusa (D, bela pušči-
ca), v področju perforatne snovi obojestransko (E, beli puščici) ter blago zvišanje signala kortiko-subkorti-
kalno v obeh okcipitalnih režnjih (D in E, modre puščice). Edem v koroni radiati vzdolž kortikospinalne proge
obojestransko, malo več levo (F, beli puščici).
349Med Razgl. 2022; 61 (3):
BA
Slika 14. Difuzijsko obteženo magnetnoresonančno slikanje (angl. diffusion weighted imaging, DWI). 39-letni
somnolenten moški s koronavirusno boleznijo 2019 (angl. coronavirus disease 2019, COVID-19) in sindromom
posteriorne reverezibilne encefalopatije (angl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES).
Razen drobne spremembe zvišanega signala omejene difuzije kot znak citotoksičnega edema in sveže ishe-
mije v glavi levega kavdatnega jedra (B, bela puščica) ostala področja spremenjene možganovine na DWI-sliki
niso razmejena.
B CA
Slika 15. Mapa navideznega difuzijskega koeficienta (angl. apparent diffusion coefficient, ADC). 39-letni
somnolenten moški s koronavirusno boleznijo 2019 (angl. coronavirus disease 2019, COVID-19) in sindro-
mom posteriorne reverezibilne encefalopatije (angl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES).
Zvišan signal v prizadetih delih malih možganov in hipotalamusa (A in B, črne puščice) pomeni zvišane
vrednosti difuzijskega koeficienta in povečano difuzijo, kar je značilnost vazogenega edema. Droben svež
infarkt v glavi levega kavdatnega jedra ima na ADC-mapi znižan signal zaradi znižane vrednosti difuzij-
skega koeficienta oz. omejene difuzije ob citotoksičnem edemu (C, oranžna puščica).
MEHaNIZMI NaSTaNKa
SINDROMa POSTERIORNE
REvERZIBILNE ENCEFaLOPaTIJE
PRI BOLNIKIH S COvID-19
Iz literature je razvidno, da je možnih mehani -
zmov in dejavnikov tveganja za nastanek
PRES pri bolnikih s COVID-19 veliko.
Ena od pomembnih patofizioloških zna-
čilnosti COVID-19 je poškodba endotelija.
Slednja je obenem povezana s PRES in
stanji, povezanimi s PRES (npr. preeklamp-
sijo) (58). Kishfy in sodelavci ter Cariddi in
sodelavci so med drugim ugotovili, da bi
lahko vezava virusa na receptor ACE2 ne -
posredno ali posredno skupaj s pojavom cito-
kinske nevihte oslabila endotelijske celice
krvno-možganske pregrade ter povečala
žilno prepustnost, kar bi vodilo v edem (54,
56). Obenem je znano, da tocilizumab, ki so
ga prejemali nekateri bolniki, uravnava
žilni endotelij (59).
Ena izmed možnih razlag endotelijske
poškodbe je tudi nihanje krvnega tlaka
(57). Kishfy in sodelavci so predpostavili, da
bi lahko okužba s SARS-CoV-2 znižala prag
krvnega tlaka, ob katerem se pojavi PRES,
morda zaradi nepravilnega delovanja
možganskega endotelija, ki ga povzroča
virus (54). Tudi Colombo in sodelavci so kot
najpomembnejši dejavnik v patogenezi
PRES izpostavili nihanja krvnega tlaka (57).
Še en znak kritičnega COVID-19 je t. i.
citokinska nevihta, slednja bi bila lahko prav
tako povezana z razvojem PRES. Vnetni
dejavnik TNF-α je povezan z razvojem cito-
kinske nevihte pri bolnikih s COVID-19.
Vlogo naj bi igral tudi v razvoju PRES, saj
poveča žilno prepustnost in spodbuja tvor-
bo žilnega endotelijskega rastnega dejav-
nika (angl. vascular endothelial growth factor,
VEGF) (57).
Znano je, da so vzročni dejavnik PRES
tudi imunomodulatorna zdravila, kot npr.
ciklosporin in takrolimus. Podobna zdra-
vila (npr. tocilizumab) se občasno uporab -
ljajo tudi pri zdravljenju COVID-19 (59).
Hidroksiklorokin, ki so ga prejeli nekateri
bolniki, je v literaturi prav tako omenjen
v povezavi s PRES. Kljub temu za zdaj še
ni znano, ali je to zdravilo samostojen
dejavnik tveganja razvoja sindroma ali gre
za posredno povezavo.
Colombo in sodelavci ugotavljajo, da se
je klinična slika PRES pri večini bolnikov
razvila med prehodom z zdravljenja s kisi-
kom na normalno dihanje. Predvidevajo, da
bi lahko obnova normalne možganske oskr-
be s kisikom vodila do epileptogene aktiv-
350 Tom Cvetkovič, Nuška Pečarič Meglič Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije in COvID-19
B CA
Slika 16. Način zasičenja signala iz tekočine (angl. fluid attenuated inversion recovery, FLAIR). 39-letni som-
nolenten moški s koronavirusno boleznijo 2019 (angl. coronavirus disease 2019, COVID-19) in sindromom
posteriorne reverezibilne encefalopatije (angl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Po dobrem
mesecu predhodnih sprememb možganovine s slike 13 ni več videti.
nosti možganske skorje – podobno, kot lahko
vidimo pri hiperpneji med EEG (57).
Raziskave zaključujejo, da bi lahko
PRES uvrstili med izražene simptome okva-
re živčevja pri okužbi s COVID-19. Še vedno
pa ni jasno, ali se je incidenca PRES resni-
čno povečala med pandemijo (57).
ZaKLJUČEK
COVID-19 se kaže s pestro klinično sliko pri-
zadetosti različnih organov, pogosta je simp-
tomatika okvare živčevja. Slednja niha od
enostavnih oblik (npr. izguba voha, glavo-
bol) do pojava encefalopatije, ki je znan
zaplet okužbe s SARS-CoV-2. V literaturi je
opisanih več primerov pojava PRES pri
bolniku s COVID-19. Vzrok temu bi lahko
bilo dejstvo, da imata obe entiteti podob-
ne patofiziološke mehanizme nastanka,
npr. poškodbo endotelija in pojav citokin-
ske nevihte. PRES tako že uvrščamo med
morebitne zaplete okužbe s SARS-CoV-2,
vendar še ni dovolj trdnih dokazov o tem,
da se je incidenca sindroma med pandemijo
COVID-19 povečala.
351Med Razgl. 2022; 61 (3):
LITERaTURa
1. Hinchey J, Chaves C, Appignani B, et al. A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med.
1996; 334 (8): 494–500.
2. Casey SO, Sampaio RC, Michel E, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome: Utility of fluid-atten-
uated inversion recovery MR imaging in the detection of cortical and subcortical lesions. AJNR Am J
Neuroradiol. 2000; 21 (7): 1199–206.
3. Ni J, Zhou LX, Hao HL, et al. The clinical and radiological spectrum of posterior reversible encephalopathy
syndrome: A retrospective series of 24 patients. J Neuroimaging. 2010; 21 (3): 219–24.
4. Lee VH, Wijdicks EFM, Manno EM, et al. Clinical spectrum of reversible posterior leukoencephalopathy
syndrome. Arch Neurol. 2008; 65 (2): 205–10.
5. Roth C, Ferbert A. Posterior reversible encephalopathy syndrome: Is there a difference between pregnant and
non-pregnant patients? Eur Neurol. 2009; 62 (3): 142–8.
6. Roth C, Ferbert A. The posterior reversible encephalopathy syndrome: What’s certain, what’s new? Pract Neurol.
2011; 11 (3): 136–44.
7. Fugate JE, Claassen DO, Cloft HJ, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome: Associated clinical and
radiologic findings. Mayo Clin Proc. 2010; 85 (5): 427–32.
8. Miller JB, Suchdev K, Jayaprakash N, et al. New developments in hypertensive encephalopathy. Curr Hypertens
Rep. 2018; 20 (2): 13.
9. Orjuela K, Ruland SD. Hypertensive encephalopathy, posterior reversible encephalopathy syndrome, and eclamp-
sia. Hypertens Stroke. 2016; 163–78.
10. Lamy C, Oppenheim C, Meder JF, et al. Neuroimaging in posterior reversible encephalopathy syndrome. J
Neuroimaging. 2004; 14 (2): 89–96.
11. Schwartz RB, Jones KM, Kalina P, et al. Hypertensive encephalopathy: Findings on CT, MR imaging, and SPECT
imaging in 14 cases. AJR Am J Roentgenol 1992; 159 (2): 379–83.
12. Bartynski WS. Posterior reversible encephalopathy syndrome, part 1: Fundamental imaging and clinical features.
AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29 (6): 1036–42.
13. Bartynski WS, Boardman JF, Zeigler ZR, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in infection, sepsis,
and shock. AJNR Am J Neuroradiol. 2006; 27 (10): 2179–90.
14. Rodgers GM, Taylor RN, Roberts JM. Preeclampsia is associated with a serum factor cytotoxic to human
endothelial cells. Am J Obstet Gynecol. 1988; 159 (4): 908–14.
15. Franceschi AM, Ahmed O, Giliberto L, et al. Hemorrhagic posterior reversible encephalopathy syndrome as
a manifestation of COVID-19 infection. AJNR Am J Neuroradiol. 2020; 41 (7): 1173–6.
16. Lin JT, Wang SJ, Fuh JL, et al. Prolonged reversible vasospasm in cyclosporin AA-induced encephalopathy. AJNR
Am J Neuroradiol. 2003; 24 (1): 102–4.
17. Schwartz RB, Bravo SM, Klufas RA, et al. Cyclosporine neurotoxicity and its relationship to hypertensive
encephalopathy: CT and MR findings in 16 cases. AJR Am J Roentgenol. 1995; 165 (3): 627–31.
18. Naidu K, Moodley J, Corr P, et al. Single photon emission and cerebral computerized tomographic scan and
transcranial Doppler sonographic findings in eclampsia. Br J Obstet Gynaecol. 1997; 104 (10): 1165–72.
19. Bartynski WS, Boardman JF. Distinct imaging patterns and lesion distribution in posterior reversible
encephalopathy syndrome. AJNR Am J Neuroradiol. 2007; 28 (7): 1320–7.
20. Bartynski WS, Boardman JF. Catheter angiography, MR angiography, and MR perfusion in posterior reversible
encephalopathy syndrome. AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29 (3): 447–55.
21. Brubaker LM, Smith JK, Lee YZ, et al. Hemodynamic and permeability changes in posterior reversible
encephalopathy syndrome measured by dynamic susceptibility perfusion-weighted MR imaging. AJNR Am
J Neuroradiol. 2005; 26 (4): 825–30.
22. Roth C, Ferbert A. Posterior reversible encephalopathy syndrome: Long-term follow-up. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 2010; 81 (7): 773–7.
23. Kozak OS, Wijdicks EFM, Manno EM, et al. Status epilepticus as initial manifestation of posterior reversible
encephalopathy syndrome. Neurology. 2007; 69 (9): 894–7.
24. McKinney AM, Short J, Truwit CL, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome: Incidence of atypical
regions of involvement and imaging findings. AJR Am J Roentgenol 2007; 189 (4): 904–12.
25. Schweitzer AD, Parikh NS, Askin G, et al. Imaging characteristics associated with clinical outcomes in posterior
reversible encephalopathy syndrome. Neuroradiology. 2017; 59 (4): 379–86.
352 Tom Cvetkovič, Nuška Pečarič Meglič Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije in COvID-19
26. Bartynski WS, Boardman JF. Catheter angiography, MR angiography, and MR perfusion in posterior reversible
encephalopathy syndrome. AJNR Am J Neuroradiol. 2008; 29 (3): 447–55.
27. Trommer BL, Homer D, Mikhael M. Cerebral vasospasm and eclampsia. Stroke. 1988; 19 (3): 326–9.
28. Onder AM, Lopez R, Teomete U, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in the pediatric renal
population. Pediatr Nephrol. 2007; 22 (11): 1921–9.
29. Ahn KJ, You WJ, Jeong SL, et al. Atypical manifestations of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome:
Findings on diffusion imaging and ADC mapping. Neuroradiology 2004; 46 (12): 978–83.
30. Sharma A, Whitesell RT, Moran KJ. Imaging pattern of intracranial hemorrhage in the setting of posterior
reversible encephalopathy syndrome. Neuroradiology. 2010; 52 (10): 855–63.
31. Kitaguchi H, Tomimoto H, Miki Y, et al. A brainstem variant of reversible posterior leukoencephalopathy syn-
drome. Neuroradiology. 2005; 47 (9): 652–6.
32. El Maalouf G, Mitry E, Lacout A, et al. Isolated brainstem involvement in posterior reversible leukoencephalopathy
induced by bevacizumab. J Neurol. 2008; 255 (2): 295–6.
33. Roth C, Hügens-Penzel M, Ferbert A. Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES). A relevant dis-
ease in intensive care medicine. Intensivmed. 2010; 47: 520–5.
34. Szabo K, Poepel A, Pohlmann-Eden B, et al. Diffusion-weighted and perfusion MRI demonstrates parenchy-
mal changes in complex partial status epilepticus. Brain. 2005; 128 (6): 1369–76.
35. Finsterer J, Schlager T, Kopsa W, et al. Nitroglycerin-aggravated pre-eclamptic posterior reversible encephalopa-
thy syndrome (PRES). Neurology. 2003; 61 (5): 715–6.
36. Kurahashi H, Okumura A, Koide T, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in a child with bronchial
asthma. Brain Dev. 2006; 28 (8): 544–6.
37. Baldini M, Bartolini E, Gori S, et al. Epilepsy after neuroimaging normalization in a woman with tacrolimus-
-related posterior reversible encephalopathy syndrome. Epilepsy Behav. 2010; 17 (4): 558–60.
38. Antunes NL, Small TN, George D, et al. Posterior leukoencephalopathy syndrome may not be reversible. Pediatr
Neurol. 1999; 20 (3): 241–3.
39. Ay H, Buonanno FS, Schaefer PW, et al. Posterior leukoencephalopathy without severe hypertension: Utility
of diffusion-weighted MRI. Neurology. 1998; 51 (5): 1369–76.
40. Covarrubias DJ, Luetmer PH, Campeau NG. Posterior reversible encephalopathy syndrome: Prognostic utili-
ty of quantitative diffusion-weighted MR images. AJNR Am J Neuroradiol. 2002; 23 (6): 1038–48.
41. Sweany JM, Bartynski WS, Boardman JF. ‘Recurrent’ posterior reversible encephalopathy syndrome: Report
of 3 cases – PRES can strike twice! J Comput Assist Tomogr. 2007; 31 (1): 148–56.
42. Ducros A, Bousser MG. Reversible cerebral vasoconstriction syndrome. Pract Neurol. 2009; 9 (5): 256–67.
43. Chan JFW, To KKW, Tse H, et al. Interspecies transmission and emergence of novel viruses: Lessons from
bats and birds. Trends Microbiol. 2013; 21 (10): 544–55.
44. Cascella M, Rajnik M, Cuomo A, et al. Features, evaluation, and treatment of coronavirus (COVID-19) [internet].
Treasure Island (FL): Statpearls; 2022 [citirano 2021 Jan 16]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
books/NBK554776/
45. Zheng KI, Feng G, Liu WY, et al. Extrapulmonary complications of COVID-19: A multisystem disease? J Med
Virol. 2021; 93 (1): 323–35.
46. Sardu C, Gambardella J, Morelli MB, et al. Hypertension, thrombosis, kidney failure, and diabetes: Is COVID-19
an endothelial disease? A comprehensive evaluation of clinical and basic evidence. J Clin Med. 2020; 9 (5):
1417.
47. Parauda SC, Gao V, Gewirtz AN, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in patients with COVID-19.
J Neurol Sci. 2020; 416: 117019.
48. Fugate JE, Rabinstein A. Posterior reversible encephalopathy syndrome: Clinical and radiological manifes-
tations, pathophysiology, and outstanding questions. Lancet Neurol. 2015; 14 (9): 914–25.
49. Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019
in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020; 77 (6): 683–90.
50. Sisniega DC, Reynolds AS. Severe neurologic complications of SARS-CoV-2. Curr Treat Options Neurol. 2021;
23 (5): 14.
51. Sachs JR, Gibbs KW, Swor DE, et al. COVID-19-associated leukoencephalopathy. Radiology. 2020; 296 (3): E184–5.
52. Agarwal S, Conway J, Nguyen V, et al. Serial imaging of virus-associated necrotizing disseminated acute leuko -
encephalopathy (VANDAL) in COVID-19. AJNR Am J Neuroradiol. 2021; 42 (2): 279–84.
353Med Razgl. 2022; 61 (3):
53. Radmanesh A, Derman A, Lui YW, et al. COVID-19–associated diffuse leukoencephalopathy and microhem-
orrhages. Radiology. 2020; 297 (1): E223–7.
54. Kishfy L, Casasola M, Banankhah P, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) as a neuro -
logical association in severe Covid-19. J Neurol Sci. 2020; 414: 116943.
55. Anand P, Lau KHV, Chung DY, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in patients with corona -
virus disease 2019: Two cases and a review of the literature. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020; 29 (11): 105212.
56. Princiotta Cariddi L, Tabaee Damavandi P, Carimati F, et al. Reversible encephalopathy syndrome (PRES) in
a COVID-19 patient. J Neurol. 2020; 267 (11): 3157–60.
57. Colombo A, Martinelli Boneschi F, Beretta S, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome and
COVID-19: A series of 6 cases from Lombardy, Italy. eNeurologicalSci. 2020; 22: 100306.
58. Wagner SJ, Acquah LA, Lindell EP, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome and eclampsia: Pressing
the case for more aggressive blood pressure control. Mayo Clin Proc. 2011; 86 (9): 851–6.
59. Júnior MR, Borges ÉI, Fonseca APA, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome during treatment
with tocilizumab in juvenile idiopathic arthritis. Arq Neuropsiquiatr. 2018; 76 (10): 720–1.
Prispelo 30. 1. 2022
354 Tom Cvetkovič, Nuška Pečarič Meglič Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije in COvID-19