Farm Vestn 2018; 69: 319-382; UDK 615 CODEN FMVTA, SLO ISSN 0014-8229	december 2018, letnik 69
^FARMACEVTSKI
* VESTNIK
št. 5
OSREDNJA tema _
^ANJ ZNANE ZDRAVILNE RASTLINE
i
STROKOVNO GLASILO SLOVENSKE FARMACIJE I PHARMACEUTICAL JOURNAL OF SLOVENIA
Izdaja: SLOVENSKO FARMACEVTSKO DRUŠTVO, Dunajska 184 A, SI - 1000 Ljubljana

rivaroksaban
Učinkovitost & varnost
& 10 let kliničnih izkušenj1, 2 & 2 novi indikaciji
AF2
OP2
GVT2
Več kot 45 milijonov bolnikov zdravljenih po vsem svetu2, 3
10Č9
let
Generacija Xarelto® 2008-2018
AKS2
KB2
AF, preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo in enim ali več dejavniki tveganja;
GVT, zdravljenje globoke venske tromboze in preprečevanje ponovne PE/GVT; PE, zdravljenje pljučne embolije in preprečevanje ponovne PE/GVT;
OP, preprečevanje venske trombembolije pri odraslih bolnikih po načrtovani zamenjavi kolka ali kolena; AKS, akutni koronarni sindrom sekundarna preventiva;
KB, preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih s koronarno boleznijo;
PAB, preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih s simptomatsko periferno arterijsko boleznijo.
Samo za strokovno javnost.
L.SI.MKT.09.2018.2882
STROKOVNO GLASILO SLOVENSKE FARMACIJE I PHARMACEUTICAL JOURNAL OF SLOVENIA
FARMACEVTSKI VESTNIK
št. 5 I december 2018 I letnik 69
Osrednja tema zadnje letošnje številke Farmacevtskega vestnika je namenjena manj znanim zdravilnim rastlinam. Obseg tematike je združen v štirih prispevkih, izmed katerih so kar trije članki, ki so jih pripravili naši bodoči stanovske kolegice in kolega: Iva Bohte, Špela Gubič, Naja Bedek, Nina Markovič in Luka Hiti. Pedagoški delavci na Fakulteti za farmacijo Univerze v Ljubljani vedno znova ugotavljamo, kakšen izjemen strokoven potencial predstavljajo študenti, ki bodo kmalu med nami, v naših kolektivih. Polni so entuziazma, željni znanja, želijo se uveljaviti in od stroke veliko pričakujejo. Ali jim ta pričakovanja tudi vsaj delno izpolnimo? Sam sem z velikim veseljem prebral njihove prispevke in se ob tem tudi nekaj novega naučil. Skratka, navdušili so me in upam, da boste tudi vi, bralci in bralke Farmacevtskega vestnika to navdušenje delili z menoj. Četrti prispevek v sklopu manj znanih zdravilnih rastlin je pripravila dr. Mateja Lobe Prebil, dr. vet. med, ki se tudi sicer poklicno ukvarja z izvlečki zdravilnih rastlin in prehranskih dopolnil. O tem, kaj je prehranska genomika, več zvemo v članku kolegic z Biotehniške fakultete Univerze v Ljubljani, kjer opisujejo vpliv hrane in prehranskih dopolnil na DNA in obratno ter kako genotipi posameznikov različno vplivajo na metabolizem prehranskih komponent. Asistentka Ana Janežič je s sodelavci pripravila izvirni znanstveni članek o zdravljenju z zdravili in urejenosti bolezni ter kakovosti bolnikov z astmo in kronično obstruktivno boleznijo, prav tako pa sta v rubriki izvirnih znanstvenih člankov Katarina Kraner in prof. dr. Aleš Obreza pripravila zanimiv izvleček iz knjige»Farmacevtska dognanja iz leta 1804«. V naravi je veliko primerov učinkovin, ki nam lahko služijo kot vir spojin vodnic v farmacevtski kemiji, o čemer piše doc. dr. Nace Zidar. Sodobni, visokozmogljivi sistemi rešetanja novih naravnih spojin bodo tudi v prihodnje prinesli nove potencialne zdravilne učinkovine.
Verjamem, da vam bo ta številka Farmacevtskega vestnika še dodatno popestrila prihajajoče praznike.
Dovolite mi, da vsem bralkam in bralcem Farmacevtskega vestnika in članom Slovenskega farmacevtskega društva v imenu uredništva zaželim mirne, lepe in vesele praznike in smel korak v novo leto.
Prof. dr. Borut Štrukelj Odgovorni urednik
ODGOVORNI UREDNIK: Borut Štrukelj
GLAVNA UREDNICA: Nina Kočevar Glavač
UREDNIŠKI ODBOR: Mitja Kos Janja Marc Andrijana Tivadar Matjaž Tuš Tomaž Vovk Alenka Zvonar Pobirk
IZDAJATELJSKI SVET: Cvetka Bačar Bole Mateja Cvirn Novak Mirjana Gašperlin Janez Ilaš
Smilja Milošev Tuševljak Maja Petre Nina Pisk
NASLOV UREDNIŠTVA / ADDRESS OF THE EDITORIAL OFFICE: Slovensko farmacevtsko društvo, Dunajska 184a, 1000 Ljubljana T.: +386 (01) 569 26 01
Transakcijski račun pri Novi LB d.d. Ljubljana: 02010-0016686585.
Brez pisnega dovoljenja uredništva Farmacevtskega vestnika so prepovedani reproduciranje, distribuiranje, javna priobčitev, predelava in kakršna koli druga uporaba avtorskega dela ali njegovih delov v kakršnem koli obsegu in postopku kot tudi tiskanje in predelava elektronske oblike.
Izhaja petkrat letno. Letna naročnina je 70 EUR. Za tuje naročnike 100 US$.
Tiska: COLLEGIUM GRAPHICUM Fotografija na naslovnici: Shutterstock Naklada: 3.550 izvodov
Farmacevtski vestnik (Pharmaceutical Journal of Slovenia) is published 5 times a year by the Slovenian Pharmaceutical Society, Subscription rate in inland 70 EUR other countries US$ 100.
Farmacevtski vestnik sofinancira Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije iz sredstev državnega proračuna iz naslova razpisa za sofinanciranje domačih znanstvenih periodičnih publikacij.
f
VSEBINA / CONTENT
ORIGINALNI ZNANSTVENI ČLANKI - ORIGINAL SCIENTIFIC ARTICLES
Ana Janežič, Tina Morgan, Igor Locatelli, Mitja Kos
321 Zdravljenje z zdravili, urejenost bolezni in kakovost življenja bolnikov z astmo in KOPB v Sloveniji
Medication use, disease control and quality of life among patients with asthma and COPD in Slovenia
Katarina Kraner, Aleš Obreza
329 Iz zakladnice Slovenskega farmacevtskega društva: knjiga Farmacevtska dognanja iz leta 1804
From the treasury of the Slovenian Pharmaceutical Society: Pharmaceutische Erfarungen from 1804
PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI - REVIEW SCIENTIFIC ARTICLES
Nace Zidar
335 Naravne spojine kot viri spojin vodnic v farmacevtski kemiji
Natural compounds as sources of lead compounds in drug discovery
Iva Bohte
341 Indijska bosvelija - indijska zdravilna rastlina s tradicijo in dokazi
Boswellia serrata - Indian medicinal plant with tradition and evidence
Mateja Lobe Prebil
347 Uporaba navadne konopljike pri obolenjih ženskega reproduktivnega sistema Use of Vitex agnus-castus in women's reproductive system disorders
Špela Gubič, Luka Hiti 352 Pregled uporabe mace (Lepidium meyenii) pri različnih zdravstvenih stanjih Overview of maca (Lepidium meyenii) uses in different health conditions
Naja Bedek, Nina Marovič
359 Vražji krempelj - kako dobro ga poznamo? Devil's Claw - How well do we know it?
Kaja Zevnik, Petra Štravs, Polona Jamnik
364 Prehranska genomika Nutritional genomics
PREDSTAVITEV KNJIGE
371 Zgodovina zdravstva in medicine na Slovenskem
373
NOVICE IZ SVETA FARMACIJE
ZDRAVLJENJE Z ZDRAVILI, UREJENOST BOLEZNI IN KAKOVOST ŽIVLJENJA BOLNIKOV Z ASTMO IN KOPB V SLOVENIJI
MEDICATION USE, DISEASE CONTROL AND QUALITY OF LIFE AMONG PATIENTS WITH ASTHMA AND COPD IN SLOVENIA
AVTOR / AUTHOR:
Ana Janežič1, Tina Morgan2,
Igor Locatelli1, Mitja Kos1
1	Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Katedra za socialno farmacijo, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana
2	Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik, Golnik 36, 4204 Golnik
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: mitja.kos@ffa.uni-lj.si
POVZETEK
V presečno raziskavo, izvedeno v zunanjih lekarnah po Sloveniji, smo vključili 292 bolnikov, od tega 77 % z astmo, 16 % s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB) ter 6 % z astmo in KOPB. Tehnika inhaliranja pri večini bolnikov (70 %) ni bila povsem ustrezna, najpogostejše napake smo opazili pri pripravi vdihovalnika, izostanku poudarjenega izdiha pred pričetkom inhaliranja ter neustreznem vdihu iz vdihovalnika. Slaba četrtina (23 %) bolnikov z astmo in/ali KOPB je pri zdravljenju slabo sodelovala. Pri 38 % bolnikov z astmo bolezen ni bila nadzorovana in pri 31 % bolnikov s KOPB je imela bolezen velik vpliv na njihovo življenje. Posebej slabi urejenost bolezni in kakovost življenja so imeli bolniki z astmo in KOPB. V obdobju enega leta je akutno poslabšanje bolezni doživelo 25 % bolnikov z astmo in/ali KOPB. Sodelovanje pri zdravljenju je pri bolnikih z astmo vplivalo na nadzor bolezni in kakovost življenja, česar pa nismo uspeli pokazati pri bolnikih s KOPB.
ABSTRACT
A cross-sectional study in Slovenian community pharmacies included 292 patients of which 77% had asthma, 16% had COPD, and 6% had asthma and COPD. Majority of patients (70%) had incorrect inhalation technique. The most frequent errors were observed in the incorrect preparation of the inhaler, failure to exhale prior inhalation and inappropriate inhalation. Approximately a quarter (23%) of patients with asthma and/or COPD had low medication adherence. In 38% of patients with asthma the disease was not controlled and in 31% of patients with COPD the disease had a high or very high impact on their life. Disease control and quality of life were especially poor in patients with asthma and COPD. Over a period of one year, 25% of patients with asthma and/or COPD experienced acute exacerbation of the disease. Medication adherence in patients with asthma influenced disease control and quality of life. However, we did not manage to show that in patients with COPD.
3
>o
Š!
LU
I
z <
z
N
š!
_I
<
oc O
1
UVOD
Astma in kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB) spadata med najpogostejše kronične pljučne bolezni. V
Sloveniji je prevalenca astme med odraslimi, starimi od 18 do 65 let, ocenjena na 16 % (1), KOPB pa približno 3 % (2). Zanju je značilna obstrukcija dihalnih poti ter kratka sapa, kašelj in izkašljevanje (3). Cilj zdravljenja astme je doseči urejenost bolezni, ki pomeni odsotnost dnevnih in nočnih simptomov ter omejitev bolnika zaradi astme ter preprečiti akutna poslabšanja bolezni. Zdravila za zdravlje-
321
farm vestn 2018; 69
lu §
CO >
m
q_ §
o
3
N >
§
o
m <
"Z. lu
13 >
>N I— CO
9 §
Cd
_I
o m i—
CO
o
lu
lu
cc 3
it
cc
o
N N lu
cc O N
nje astme delimo na preprečevalce in olajševalce. Preprečevala (inhalacijski glukokortikoidi, antagonisti levkotrien-skih receptorjev) imajo protivnetni učinek in jih bolnik prejema vsakodnevno v najmanjšem odmerku, ki ohranja astmo urejeno (4, 5). Inhalacijski glukokortikoidi predstavljajo temelj zdravljenja astme, slabo sodelovanje pri zdravljenju z njimi pa je povezano s slabšim nadzorom astme, pogostejšimi hospitalizacijami in povečanim tveganjem za smrt zaradi akutnih zapletov bolezni (6, 7). Dolgodelujoče bronhodilatatorje (dolgodelujoči agonisti adrenergičnih receptorjev beta 2 in antiholinergiki) bolniku predpišemo v kombinaciji z inhalacijskimi glukokortikoidi, v kolikor zgolj s slednjimi ne dosežemo urejenosti astme. Olajševalce (kratko delujoči agonisti adrenergičnih receptorjev beta-2) uporabljamo po potrebi ob nastopu respiracijske simptomatike (4).
Cilj zdravljenja KOPB je preprečevanje napredovanja in poslabšanj bolezni, ublažitev simptomov, izboljšanje telesne zmogljivosti in zdravstvene kakovosti življenja ter zmanjševanje umrljivosti. Za zdravljenje KOPB v veliki meri uporabljamo enaka zdravila kot pri bolnikih z astmo, a jih zaradi razlik v patofiziologiji in klinični sliki predpisujemo bistveno drugače. Kot vzdrževalno zdravljenje KOPB za redno jemanje predpisujemo predvsem bronhodilatatorje, in sicer kratko- in dolgodelujoče agoniste adrenergičnih receptorjev beta 2, teofilin in antiholinergike. Inhalacijski glukokortikoidi so učinkoviti le pri delu bolnikov s težjo obliko KOPB in pogostimi poslabšanji (3).
Najpogosteje so zdravila za zdravljenje astme in KOPB v farmacevtskih oblikah za inhaliranje, tj. v različnih vrstah vdihovalnikov. Te v grobem delimo v dve skupini, vdihoval-nike na potisni plin (pršila) in vdihovalnike s suhimi praški, ki so lahko enoodmerni ali večodmerni. V primerjavi s pe-roralno terapijo vdihovalniki omogočajo učinkovito dostavo učinkovine v pljuča ob manjšem tveganju za sistemske neželene učinke, vendar le v primeru, da bolnik vdihovalnik uporabi na ustrezen način (5). Vdihovalniki se med seboj razlikujejo glede na vrsto naprave, farmacevtsko obliko zdravila, velikost delcev in hitrost pretoka delcev iz vdiho-valnika v respiratorne poti ter kompleksnost uporabe vdi-hovalnika. Individualne bolnikove preference in zahtevnost uporabe vdihovalnika lahko vplivajo ne le na učinkovitost dostave zdravila v pljuča, temveč tudi na sodelovanje pri zdravljenju in urejenost bolezni (5). Namen raziskave je ovrednotiti zdravljenje bolnikov z astmo oz. KOPB v Sloveniji z vidika njihove uporabe zdravil, in sicer tehnike inhaliranja in sodelovanja pri zdravljenju, kot tudi ugotoviti, kakšni sta urejenost bolezni in kakovost življenja pri teh bolnikih. Dodatno smo želeli ugotoviti povezavo med
sodelovanjem pri zdravljenju in urejenostjo bolezni oziroma kakovostjo življenja pri bolnikih z astmo in KOPB.
2
METODE
V septembru 2014 in februarju 2015 smo izvedli presečno raziskavo v 16 zunanjih lekarnah po Sloveniji. Lekarniški farmacevti so med izdajo zdravil k sodelovanju v raziskavi povabili bolnike, ki so ustrezali naslednjim vključitvenim kriterijem: (a) starost vsaj 12 let, (b) sposobnost komuniciranja v slovenskem jeziku, (c) so potrdili, da imajo astmo in/ali KOPB in (d) so imeli predpisano vsaj eno zdravilo za zdravljenje astme ali KOPB. Dodaten vključitveni kriterij za ovrednotenje sodelovanja pri zdravljenju je bil predpis terapije za redno jemanje. Raziskovalec je v nadaljevanju v pogovoru z bolnikom zbral demografske podatke ter informacije o terapiji, in sicer spol, starost, stan (živi sam ali ne), stopnjo izobrazbe, trenutni kadilski status, kako dolgo se že zdravi zaradi astme/KOPB in katera zdravila prejema v ta namen ter število zdravil, namenjenih zdravljenju drugih sočasnih bolezni.
Informacije o diagnozi smo pridobili tudi s strani izbranih osebnih zdravnikov bolnikov, ki so v to privolili (polovica bolnikov). Diagnoza v zdravstveni dokumentaciji se je skladala s poročano s strani bolnika v 90 % pri bolnikih z astmo in v 86 % pri bolnikih s KOPB.
Sodelovanje pri zdravljenju smo ovrednotili s pomočjo vprašalnika Morisky Medication Adherence Scale z 8 postavkami (MMAS-8) (8-10). Bolnike, ki so dosegli skupno število točk <6, smo kategorizirali kot slabo sodelujoče, tiste s 6 do <8 točkami kot srednje sodelujoče in bolnike z 8 točkami kot dobro sodelujoče (10). Podatke o urejenosti bolezni smo pridobili neposredno od bolnika na podlagi vprašalnika o nadzoru bolezni in vprašanja o tem, ali je v zadnjem letu doživel akutno poslabšanje bolezni, ki je zahtevalo obisk urgentne ambulante, sprejem v bolnišnico ali terapijo s peroralnim glukokortikoi-dom. Za oceno nadzora bolezni smo za astmo uporabili vprašalnik Asthma Control Test - ACT (<20 točk slab nadzor, >20 točk dober nadzor, 25 točk popoln nadzor) (11), za KOPB pa vprašalnik COPD Assessment Test - ACT (<10 točk majhen, 10-20 točk srednji, 21 -30 velik in 31 -40 točk zelo velik vpliv bolezni) (12). Kakovost življenja smo določali s pomočjo vprašalnika Saint George Respiratory Questionnaire (SGRQ), ki vrednoti z zdravjem povezano
322
farm vestn 2018; 69
kakovost življenja, specifično pri bolnikih s pljučnimi boleznimi. Rezultati vprašalnika se delijo nad tri domene, in sicer simptome (symptoms), oviranost pri dnevnih aktivnostih (activity) in psiho-socialni vpliv bolezni na bolnika (impact). Skupno število točk variira od 0 do 100, manjše število točk izraža boljšo kakovosti življenja (13). Akutno poslabšanje astme oz. KOPB smo opredelili kot poslabšanja bolezni, ki je zahtevalo obisk urgence, sprejem v bolnišnico ali peroralno terapijo z glukokortikoidom. Omejili smo se na prisotnost takšnega dogodka v obdobju enega leta pred vključitvijo v raziskavo.
Tehnike inhaliranja smo ovrednotili na podlagi bolnikovega prikaza uporabe inhalatorja s pomočjo seznamov, ki so opredeljevali ključne korake tehnike inhaliranja. Seznami so nastali na podlagi sistematičnega pregleda literature in povzetkov glavnih značilnosti zdravil za zdravljenje astme in/ali KOPB (14) ter so bili pripravljeni specifično za posamezni tip vdihovalnika. Raziskovalci, ki so vrednotili tehniko inhaliranja, so bili za to posebej usposobljeni tekom teoretičnega in praktičnega izobraževanja. V raziskavi smo ovrednotili uporabo pršil (z raztopinami in suspenzijami) in vdihovalnikov s suhim praškom (turbuhaler, twisthaler, diskus ter enoodmerna vdihovalnika: handihaler in breezha-ler). Pri posameznih vdihovalnikih smo ovrednotili različno
Preglednica 1: Značilnosti bolnikov v raziskavi. Table 1: Patient characteristics.
število korakov, zato smo z namenom primerjave pravilnosti tehnike inhaliranja med različnimi vrstami vdihovalnikov posamezne korake tehnike združili v osem elementov. Element smo upoštevali kot pravilno izveden le v primeru, da so bili ustrezno izvedeni vsi koraki tega elementa. Raziskavo je odobrila Komisija RS za medicinsko etiko. Raziskovalec je bolniku pred vključitvijo v raziskavo predstavil namen in potek raziskave ter koristi sodelovanja v raziskavi. Vsak bolnik je podal pisni pristanek k sodelovanju, v primeru mladoletne osebe je to storil bolnikov zakoniti zastopnik.
^^REZULTATI IN RAZPRAVA
3.1 ZNAČILNOSTI BOLNIKOV
V raziskavi je sodelovalo 292 bolnikov, od tega 77 % z astmo, 16 % s KOPB ter 6 % z astmo in KOPB. Značilnosti vključenih bolnikov prikazuje preglednica 1. Med bolniki s KOPB oz. astmo in KOPB so, za razliko od tistih z astmo, prevladovali moški, višja je bila tudi povprečna starost v pri-
	Astma	KOPB	Astma in KOPB
	(N = 226)	(N = 48)	(N = 18)
Spol (% moških)	42,5	64,6	77,8
Starost (povprečje)	54,3	69,3	71,5
Izobrazba (%)			
Osnovnošolska	25,2	10,4	27,8
Srednješolska	59,3	72,9	66,7
Visokošolska	15,5	16,7	5,6
Sobivanje z vsaj 1 osebo (%)	78,2	81,3	66,7
Trenutni kadilski status (% kadilcev)	18,8	31,3	5,6
Trajanje zdravljenja astme/KOPB (%)			
prvič	1,3	4,2	0
manj kot 1 leto	10,7	14,6	0
1-5 let	30,7	43,8	27,8
6-10 let	19,6	20,8	27,8
več kot 10 let	37,8	12,5	44,4
Število zdravil za zdravljenje sočasnih bolezni (povprečje)	2,6	3,0	6,3
Načrt akutnega poslabšanja (%)	14,4	9,1	37,5
z
>o
š!
LU
I
z <
z
N
Š!
_I
<
Z
oc O
323
farm vestn 2018; 69
lu §
CO >
m
q_ §
o
3
N >
§
o
m <
"Z. lu
13 >
>N I— co
9 §
Cd
_I
o m i—
CO
o
lu
lu
cc 3
it
cc
o
N N lu
cc O N
merjavi z bolniki z astmo. Med vključenimi bolniki so prevladovale osebe z osnovnošolsko ali srednješolsko izobrazbo. Delež oseb z visokošolsko izobrazbo je bil posebej nizek v skupini bolnikov z astmo in KOPB, saj je šlo v povprečju za starejše osebe. Večina vključenih bolnikov je terapijo astme in/ali KOPB prejemala dlje časa, več kot tretjina bolnikov se je zdravila več kot 10 let. Delež kadilcev med bolniki z astmo in KOPB je bil bistveno nižji kot v ostalih dveh skupinah bolnikov.
3.2 ZNAČILNOSTI TERAPIJE ASTME OZ. KOPB
Bolniki so v povprečju prejemali dve zdravili za zdravljenje astme oz. KOPB. Večina bolnikov z astmo (92 %) je prejemala inhalacijske glukokortikoide (slika 1), v več kot polovici primerov v kombinaciji z dolgodelujočim agonistom adre-nergičnih receptorjev beta 2. Večina bolnikov z astmo (86 %) je imela predpisan tudi olajševalec, bodisi le kratkode-lujoči agonist adrenergičnih receptorjev beta 2 ali le-tega v kombinaciji s kratkodelujočim antiholinergikom (slika 2). Bolniki s KOPB oz. astmo in KOPB so pogosteje prejemali dolgodelujoče bronhodilatatorje (slika 1), inhalacijski gluko-kortikoidi so bili v večji meri predpisani bolnikom s sočasno astmo ali težjo obliko KOPB in pogostimi poslabšanji. IGK: Inhalacijski glukokortikoid, IGK+LABA: Inhalacijski glu-kokortikoid in dolgodelujoči agonist adrenergičnih receptorjev beta-2 (fiksna kombinacija), ALT: Antagonist levkotrienskih receptorjev, SABA: Kratkodelujoči agonist adrenergičnih receptorjev beta-2, SABA+SAMA: Kratkodelujoči agonist adrenergičnih receptorjev beta-2 in kratkodelujoči antiholinergik (fiksna kombinacija), LABA: Dolgodelujoči agonist adrenergičnih receptorjev beta-2,
Slika 1: Skupine zdravil za zdravljenje astme oz. KOPB (N = 292). Figure 1: Classes of medicines for asthma or COPD treatment (N=292).
Slika 2: Najpogosteje predpisana terapija pri bolnikih z astmo v raziskavi (N = 226). Slika prikazuje tiste kombinacije, ki so bile predpisane vsaj 5 % bolnikom.
Figure 2: Most commonly prescribed asthma therapy to patients enrolled in the study (N=226). The figure shows the combinations prescribed to at least 5 % of asthma patients.
LAMA: Dolgodelujoči antiholinergik, Drugo: npr. nosni glu-kokortikoidi, antihistaminiki.
SAMA+SABA in IGK+LABA (2 zdravili): Kratkodelujoči agonist adrenergičnih receptorjev beta-2 in kratkodelujoči antiholinergik (fiksna kombinacija) ter inhalacijski glukokortikoid in dolgodelujoči agonist adrenergičnih re-ceptorjev beta-2 (fiksna kombinacija), SABA in IGK (2 zdravili): Kratkodelujoči agonist adrenergičnih receptorjev beta-2 in inhalacijski glukokortikoid, SABA in IGK+LABA (2 zdravili): Kratkodelujoči agonist adrenergičnih receptorjev beta-2 ter inhalacijski glukokortikoid in dolgodelujoči agonist adrenergičnih receptorjev beta-2 (fiksna kombinacija), IGK+LABA (1 zdravilo): Inhalacijski glukokortikoid in dolgodelujoči agonist adrenergičnih receptorjev beta-2 (fiksna kombinacija), SABA+SAMA in IGK (2 zdravili): Kratkodelujoči agonist adrenergičnih receptorjev beta-2in kratkodelujoči antiholinergik (fiksna kombinacija) ter inhalacijski glukokortikoid.
3.3 TEHNIKE INHALIRANJA
Pri večini bolnikov prikazana tehnika inhaliranja ni bila ustrezna, 70 % jih je pri uporabi vdihovalnika naredilo vsaj eno napako. Najpogostejše napake pri uporabi inhalatorjev smo zabeležili pri pripravi vdihovalnika, izostanku poudarjenega izdiha pred pričetkom inhaliranja ter nepravilno izvedenem vdihu (preglednica 2), kar je v skladu z izsledki tujih raziskav (15, 16). Pri pripravi vdihovalnika so bolniki pogosto naložili odmerek v nepravilnem položaju vdihoval-nika. Napaka je bila posebej pogosta pri bolnikih, ki upo-
324
farm vestn 2018; 69
rabljajo diskus (87 %). Pršila so nekateri bolniki pozabili pre-tresti (velja za tista, ki vsebujejo suspenzijo) oz. razpršiti v prazno ob prvi uporabi. Težko sicer ocenimo pomen neustrezne priprave vdihovalnika, saj literatura glede vpliva teh napak na dostavo učinkovine v pljuča ni enotna (17, 18). Izostanek poudarjenega izdiha pred pričetkom vdiha smo opazili pri 31-45 % bolnikov. Poudarjen izdih je ne glede na vrsto vdihovalnika ključen za dovolj globok vdih, ki omogoči ustrezno dostavo zdravila v pljuča. Neustrezen vdih je bil pogostejši pri pršilih (51 % bolnikov). Vdih pogosto ni bil dovolj počasen in dolg ali pa bolniki le-tega niso ustrezno uskladili s sproženjem odmerka na vdihovalniku. Sinhronizacijo vdiha in sproženja odmerka kot glavni izziv uporabe pršil izpostavlja tudi raziskava Girauda in sod., ki poroča neustrezno koordinacijo vdiha in odmerka pri tretjini bolnikov ter kaže na pomemben vpliv te napake na urejenost astme (15). Iz tega razloga je pri bolnikih s pršili, ki imajo težave s koordinacijo (npr. otroci ali starejši odrasli), priporočljiva uporaba buče. Uporaba slednje zmanjša hitrost ae-rosola iz pršila, kar izboljša dostavo zdravila v pljuča. Poleg tega zmanjšuje odlaganje večjih delcev aerosola v ustni votlini in žrelu, kjer lahko povzročajo lokalne neželene učinke (19). Nekoliko manj težav smo zabeležili pri vdiho-valnikih s suhimi praški, ki zahtevajo razmeroma hiter in močan vdih. Tretjina bolnikov z diskusom je element vdiha izvedla nepravilno, medtem ko je bila pri drugih vdihovalni-kih ta napaka manj pogosta. Hitrost vdiha tudi pri inhala-torjih s suhimi praški pomembno vpliva na dostavo v pljuča. V primeru diskusa se pri hitrosti vdiha 60-90 L/min
dostavi 92-93 % odmerka, delež pa pade na 76 % ob zmanjšanju hitrosti vdiha na 30 L/min (20).
3.4 SODELOVANJE PRI ZDRAVLJENJU
Pri zdravljenju je dobro sodelovalo 53 % bolnikov, srednje 24 %, slabo sodelujočih je bilo 23 %. Najbolje so pri zdravljenju sodelovali bolniki z astmo in KOPB, sledili so tisti s KOPB, najslabše so v povprečju sodelovali bolniki z astmo (slika 3). Sodelovanje pri zdravljenju je primerljivo s podatki iz Turčije, kjer je bil delež sodelujočih (dobro in srednje) 74 % (21), medtem ko so v multicentrični raziskavi v azijskih državah beležili slabše sodelovanje bolnikov, delež dobro in srednje sodelujočih je znašal 53 % (22). Še nižji delež sodelujočih je pokazala raziskava v ZDA (44 %), vendar pa je bil vključen vzorec bolnikov s podeželja s slabšim dostopom do sistema zdravstvenega varstva (23). Vprašalnik MMAS-8 omogoča tudi pridobitev informacije o tem, ali so bolniki odmerke zdravil za zdravljenje astme oz. KOPB izpuščali namerno ali nenamerno. Analiza odgovorov je pokazala, da sta bila prisotna oba vidika nesodelovanja, saj sta bila najpogostejša razloga pozabljivost (nenamerno nesodelovanje) in prekinitev jemanja zdravil, kadar bolnik ni imel težav z dihanjem (namerno nesodelovanje). Raziskava je pokazala tudi, da med bolniki z astmo pri zdravljenju slabše sodelujejo mlajši in bolniki, ki kadijo. Kadilci so imeli 3,7-krat večje obete za slabo sodelovanje v primerjavi z nekadilci (p = 0,003), z zmanjšanjem starosti za 10 let pa so se 1,4-krat povečali obeti za slabo sodelovanje (p = 0,002).
Preglednica 2: Delež bolnikov, ki so pravilno izvedli posamezni element tehnike inhaliranja glede na vrsto vdihovalnika*. Table 2: Proportion of patients with correctly performed elements of inhalation technique among different inhaler device types.
3
0
Š!
LU
1
z <
z
N
Š!
_I
<
Z
oc O
Element tehnike inhaliranja	Pršilo raztopina (N = 127)	Pršilo suspenzija (N = 95)	Diskus (N = 78)	Turbuhaler (N = 61)	Twisthaler (N = 18)	1 -odmerni suhi praški (N = 65)
Ustrezno pripravi vdihovalnik	54 %	65 %	13 %	67 %	72 %	95 %
Poudarjen izdih	69 %	61 %	55 %	68 %	65 %	55 %
Izdih mimo vdihovalnika	80 %	82 %	75 %	78 %	65 %	69 %
Ustnik tesno objame z ustnicami	82 %	81 %	95 %	97 %	100 %	97 %
Ustrezno vdahne	49 %	52 %	65 %	89 %	94 %	78 %
Zadrži sapo nekaj sekund	79 %	94 %	73 %	84 %	94 %	80 %
Izdih mimo vdihovalnika	94 %	100 %	91 %	95 %	100 %	94 %
Zapre vdihovalnik	98 %	97 %	86 %	98 %	94 %	94 %
* Opomba: V preglednici so zajeti vsi bolniki, ne glede na diagnozo. Večina bolnikov je prikazala uporabo več različnih vdihovalnikov. Zeleno so obarvana polja, kjer delež bolnikov z ustrezno izvedenim elementom tehnike znaša vsaj 75 %, rumena barva predstavlja delež bolnikov 50-74 % in rdeča barva delež pod 50 %.
325
farm vestn 2018; 69
LU
<5
CO >
m
q_ §
o
3
N >
§
o
m <
"Z. LU
13 >
>N I— co
9 §
Cd
_I
o m i—
CO
o
LU
lu
cc 3
it
cc
o
N N lu
cc O N
Slika 3: Sodelovanje pri zdravljenju z zdravili pri bolnikih z astmo, KOPB oz. astmo in KOPB (N = 282). Figure 3: Medication adherence among patients with asthma, patients with COPD and patients with asthma and COPD (N=282).
3.5 ZDRAVSTVENI IZIDI PRI BOLNIKIH Z ASTMO IN/ALI KOPB
Skupni seštevek ACT je variiral med 5 in 25 točkami (mediana 17 točk; N = 232). Več kot polovica bolnikov je imela astmo urejeno (62,6 %), vendar pa več kot tretjina (38,4 %) ni imela urejene astme. Delež bolnikov z neurejeno astmo je bil posebej visok (60 %) med bolniki s pridruženo KOPB (slika 4). Podoben delež bolnikov z neurejeno astmo (36 %) je pokazala vietnamska raziskava Nguyena s sod. (24). Nekoliko višji delež neurejenih bolnikov (43 %) je pokazala velika presečna raziskava, izvedena v petih evropskih državah in ZDA (25), ter še ena velika evropska raziskava, v kateri je bilo neurejenih 48 % bolnikov z astmo (26).
Skupni seštevek CAT je variiral med 3 in 34 točkami (mediana 19 točk; N = 62). KOPB je imel velik ali zelo velik vpliv pri slabi tretjini bolnikov (30,9 %). Vpliv bolezni je bil posebej izražen pri bolnikih, ki imajo astmo s pridruženo KOPB (slika 5). Primerljivo povprečje CAT (19,6) je pokazala iranska raziskava (27), v multicentrični raziskavi, izvedeni v Avstraliji, Koreji, na Tajvanu in Kitajskem, pa je znašal povprečen seštevek CAT 14,8 (28). Raziskava LopezCamposa s sod. pa je pokazala, da so bolniki s povprečjem CAT slabih 20 točk, uvrščeni po GOLD 2011 v kategoriji B oz. C oz. imajo v povprečju dve poslabšanji bolezni letno (29).
Skupni seštevek točk SGRQ je variiral med 0 in 95,3 točke (mediana 31 točk; N = 276). Primerljivo kakovost življenja bolnikov z astmo poroča raziskava Joshija s sod. (30). K slabši kakovosti življenja so največ prispevali simptomi bolezni (mediana domene symptoms 49,0) ter oviranost pri
vsakodnevnih aktivnostih (mediana domene activity 47,2), v manjši meri pa psiho-socialni vpliv bolezni (mediana domene impact 30,6). Kakovost življenja pri bolnikih z astmo in tistih s KOPB je bila primerljiva, medtem ko so bolniki z astmo in KOPB izkazovali slabšo kakovost življenja (slika 6). Uporabljeni vprašalnik za vrednotenje kakovosti življenja je sicer specifičen za bolnike z respiratornimi boleznimi, vendar je na rezultate lahko vplivalo splošno slabše zdravstveno stanje bolnikov z astmo in KOPB. V povprečju so bili namreč ti bolniki starejši in z večjim povprečnim številom zdravil za zdravljenje drugih bolezni (6,3) v primerjavi z bolniki z astmo (2,6) oziroma KOPB (3,0). Poleg nadzora bolezni in kakovosti življenja na težjo obliko bolezni pri bolnikih z astmo in pridruženo KOPB kaže tudi število akutnih poslabšanj. Več kot polovica bolnikov z astmo in pridruženo KOPB (55,6 %) je doživela vsaj eno akutno poslabšanje bolezni v obdobju enega leta, v primerjavi z bolniki z astmo (20,4 %) oziroma KOPB (33,3 %) (preglednica 3).
3.6 VPLIV SODELOVANJA PRI
ZDRAVLJENJU NA UREJENOST BOLEZNI IN KAKOVOST ŽIVLJENJA
Vpliv sodelovanja pri zdravljenju smo zaradi narave bolezni in specifik pri zdravljenju obravnavali ločeno pri bolnikih z astmo ter bolnikih s KOPB, vključno s tistimi s sočasno astmo. Podrobneje so metode in rezultati opisani drugje (10, 31). Pri bolnikih z astmo, ki prejemajo inhalacijske glu-kokortikoide, je redno jemanje le-teh povezano z boljšimi
Slika 4: Urejenost bolezni pri bolnikih z astmo oz. astmo in KOPB (N = 232).
Figure 4: Asthma control among patients with asthma and patients with asthma and COPD (N=232).
326
farm vestn 2018; 69
Slika 5: Vpliv bolezni pri bolnikih s KOPB oz. astmo in KOPB (N = 62).
Figure 5: Impact of COPD among patients with COPD and patients with asthma and COPD (N=62).
in bolniki, ki v preteklem letu niso doživeli poslabšanj. Dobro sodelovanje je bilo pri teh bolnikih povezano tudi z boljšo kakovostjo življenja. Na kakovost življenja so značilno vplivali tudi starost, število sočasnih zdravil za zdravljenje drugih bolezni, zgodovina akutnih poslabšanj in urejenost astme (10). Za razliko od bolnikov z astmo pri bolnikih s KOPB nismo uspeli potrditi vpliva sodelovanja pri zdravljenju na zdravstvene izide (31).
4
SKLEP
Slika 6: Kakovost življenja pri bolnikih z astmo, KOPB ter astmo in KOPB (N = 276).
Figure 6: Quality of life among patients with asthma, patients with COPD and patients with asthma and COPD (N=276).
zdravstvenimi izidi. Bolniki, ki so sodelovali dobro, so imeli 1,65-krat večje obete (95 % IZ 1,06-2,56) za urejeno astmo v primerjavi s tistimi, ki so sodelovali srednje dobro, ter bolniki, ki so sodelovali srednje dobro so imeli 1,65-krat večje obete (95 % IZ 1,06-2,56) za urejeno astmo v primerjavi s tistimi, ki so sodelovali slabo. Značilno bolje urejeno astmo so imeli tudi višje izobraženi bolniki, nekadilci
Opazovalna raziskava, ki je vključevala slovenske bolnike, kaže, da dobra tretjina bolnikov z astmo nima nadzorovane bolezni in da ima pri slabi tretjini bolnikov s KOPB njihova bolezen velik vpliv na njihovo življenje. Posebno pozornost je potrebno nameniti bolnikom z astmo in KOPB, saj so se ti izkazali kot najslabše urejeni in z najnižjo kakovostjo življenja. Raziskava kaže tudi, da približno četrtina bolnikov pri zdravljenju z zdravili sodeluje slabo in večina bolnikov (70 %) nima popolnoma ustrezne tehnike inhaliranja. Predpogoja za dobro urejenost bolnikov sta ustrezna diagnostika in pristop k zdravljenju, za doseganje optimalnih zdravstvenih izidov pa je ključen poudarek potrebno nameniti tudi zagotavljanju ustreznega sodelovanja bolnikov in pravilni uporabi vdihovalnikov.
Zahvala
Za sodelovanje se zahvaljujemo vsem sodelujočim lekarnam in bolnikom.
Zahvaljujemo se tudi podjetju AstraZeneca UK Limited, podružnici v Sloveniji, ki je podprla izvedbo raziskave v obliki brezpogojne finančne podpore. Načrtovanje in izvedba raziskave, analiza in interpretacija rezultatov so izključno v domeni avtorjev članka.
3
0
š!
LU
1
z <
z
N
Š!
_I
<
Z
O oc O
Preglednica 3: Prisotnost akutnih poslabšanj pri bolnikih z astmo oz. KOPB v preteklem letu. Table 3: Presence of acute asthma/COPD exacerbations in the past year.
	Astma (N = 226)	KOPB (N = 48)	Astma in KOPB (N = 16)
Akutno poslabšanje v preteklem letu	20,4 %	33,3 %	55,6 %
Obisk urgentne ambulante	8,3 %	19,1 %	31,3 %
Sprejem v bolnišnico	8,1 %	23,4 %	22,2 %
Terapija s peroralnimi glukokortikoidi	12,9 %	20,8 %	31,3 %
327
farm vestn 2018; 69
lu §
Co >
m
o_ §
o
Sž
n >
S
O
m <
"Z. lu
13 >
>n H C0
9 §
Cd
_i
o m
H
Co
o
lu
lu
cc 3
Š cc Q n n lu
s?
cc o
N
5
LITERATURA
1.	Šuškovič S. Prevalenca astme pri odraslih v Sloveniji. Zdrav Vestn 2011;80:451-7.
2.	Ministrstvo za zdravje. »Vzpostavitev in vzdrževanje centralne informacijske podpore za vodenje in spremljanje referenčnih ambulant«. Available from:
http://www. mz.gov. si/fileadmin/mz. gov. si/pageuploads/javna_n arocila/eReferencne_ambulante_081211/eReferencne_ambula nte_-_tehnicne_specifikacije_081211.pdf.
3.	Šuškovič S. Ločevanje kronične obstruktivne pljučne bolezni od astme. Zdrav Vestn. 2003;72:157-61.
4.	Škrgat S, Triller N, Košnik M, Poplas Susič T, Petek D, Vodopivec Jamšek V, et al. Priporočila za obravnavo bolnika z astmo na primarni in specialistični pulmološki ravni v Sloveniji. Zdrav Vestn. 2016;85:693-706.
5.	GINA. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2006 [cited 2017 6 September]; Available from: www. ginasthma. org.
6.	Williams LK, Pladevall M, Xi H, Peterson EL, Joseph C, Lafata JE, et al. Relationship between adherence to inhaled corticosteroids and poor outcomes among adults with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2004 Dec;114(6):1288-93.
7.	Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 2000 Aug 3;343(5):332-6.
8.	Krousel-Wood M, Islam T, Webber LS, Re RN, Morisky DE, Muntner P. New medication adherence scale versus pharmacy fill rates in seniors with hypertension. Am J Manag Care. 2009 Jan;15(1):59-66.
9.	Morisky DE, Ang A, Krousel-Wood M, Ward HJ. Predictive validity of a medication adherence measure in an outpatient setting. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008 May;10(5):348-54.
10.	Janezic A, Locatelli I, Kos M. Criterion validity of 8-item Morisky Medication Adherence Scale in patients with asthma. PLoS One. 2017; 12(11):e0187835.
11.	Schatz M, Sorkness CA, Li JT, Marcus P, Murray JJ, Nathan RA, et al. Asthma Control Test: reliability, validity, and responsiveness in patients not previously followed by asthma specialists. J Allergy Clin Immunol. [Research Support, Non-U.S. Gov't Validation Studies]. 2006 Mar;117(3):549-56.
12.	Jones PW, Harding G, Berry P, Wiklund I, Chen WH, Kline Leidy N. Development and first validation of the COPD Assessment Test. Eur Respir J. [Research Support, Non-U.S. Gov't Validation Studies]. 2009 Sep;34(3):648-54.
13.	Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM, Littlejohns P. A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. The St. George's Respiratory Questionnaire. Am Rev Respir Dis. [Comparative Study Research Support, Non-U.S. Gov't]. 1992 Jun;145(6): 1321-7.
14.	Pegam N. Sistematični pregled raziskav in elementov pravilnosti uporabe inhalacijskih zdravil pri bolnikih z astmo ali KOPB [Diplomsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2014.
15.	Giraud V, Roche N. Misuse of corticosteroid metered-dose inhaler is associated with decreased asthma stability. Eur Respir J. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 2002 Feb; 19(2):246-51.
16.	Lavorini F, Magnan A, Dubus JC, Voshaar T, Corbetta L, Broeders M, et al. Effect of incorrect use of dry powder inhalers
17.
18.
19.
20.
21
on management of patients with asthma and COPD. Respir Med. [Review]. 2008 Apr;102(4):593-604. Usmani OS, Lavorini F, Marshall J, Dunlop WCN, Heron L, Farrington E, et al. Critical inhaler errors in asthma and COPD: a systematic review of impact on health outcomes. Respir Res. [Review]. 2018 Jan 16;19(1):10.
Levy ML, Dekhuijzen PN, Barnes PJ, Broeders M, Corrigan CJ, Chawes BL, et al. Inhaler technique: facts and fantasies. A view from the Aerosol Drug Management Improvement Team (ADMIT). NPJ Prim Care Respir Med. [Research Support, Non-U.S. Gov't Review]. 2016 Apr 21;26:16017.
Vincken W, Levy ML, Scullion J, Usmani OS, Dekhuijzen PNR, Corrigan CJ. Spacer devices for inhaled therapy: why use them, and how? ERJ Open Res. [Review]. 2018 Apr;4(2). Palander A, Mattila T, Karhu M, Muttonen E. In vitro Comparison of Three Salbutamol-Containing Multidose Dry Powder Inhalers. Clin Drug Investig. 2000;20(1):25-33.
Oguzulgen IK, Kokturk N, Isikdogan Z. [Turkish validation study of Morisky 8-item medication adherence questionnaire (MMAS-8) in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease]. Tuberk Toraks. [Validation Studies]. 2014;62(2):101-7.
22.	Chiu KC, Boonsawat W, Cho SH, Cho YJ, Hsu JY, Liam CK, et al. Patients' beliefs and behaviors related to treatment adherence in patients with asthma requiring maintenance treatment in Asia. J Asthma. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 2014 Aug;51(6):652-9.
23.	Young HN, Larson TL, Cox ED, Moreno MA, Thorpe JM, MacKinnon NJ. The active patient role and asthma outcomes in an underserved rural community. J Rural Health. [Research Support, N.I.H., Extramural]. 2014 Spring;30(2):121-7.
24.	Nguyen VN, Chavannes N, Le LT, Price D. The Asthma Control Test (ACT) as an alternative tool to Global Initiative for Asthma (GINA) guideline criteria for assessing asthma control in Vietnamese outpatients. Prim Care Respir J. [Research Support, Non-U.S. Gov't Validation Studies]. 2012 Mar;21(1):85-9. Thomas M, Kay S, Pike J, Williams A, Rosenzweig JR, Hillyer EV, et al. The Asthma Control Test (ACT) as a predictor of GINA guideline-defined asthma control: analysis of a multinational cross-sectional survey. Prim Care Respir J. [Evaluation Studies Research Support, Non-U.S. Gov't]. 2009 Mar;18(1):41-9. Vervloet D, Williams A, Lloyd AE, Clark TJH. Costs of managing asthma as defined by a derived Asthma Control Test score in seven European countries. European Respiratory Review 2006;15(98):17-23.
27.	Ghobadi H, Ahari SS, Kameli A, Lari SM. The Relationship between COPD Assessment Test (CAT) Scores and Severity of Airflow Obstruction in Stable COPD Patients. Tanaffos. 2012;11(2):22-6.
28.	Lee SD, Huang MS, Kang J, Lin CH, Park MJ, Oh YM, et al. The COPD assessment test (CAT) assists prediction of COPD exacerbations in high-risk patients. Respir Med. [Multicenter Study Observational Study Research Support, Non-U.S. Gov't]. 2014 Apr;108(4):600-8.
29.	Lopez-Campos JL, Fernandez-Villar A, Calero-Acuna C, Represas-Represas C, Lopez-Ramirez C, Fernandez VL, et al. Evaluation of the COPD Assessment Test and GOLD patient types: a cross-sectional analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. [Evaluation Studies Research Support, Non-U.S. Gov't]. 2015;10:975-84.
30.	Joshi AV, Madhavan SS, Ambegaonkar A, Smith M, Scott VG, Dedhia H. Association of medication adherence with workplace productivity and health-related quality of life in patients with asthma. J Asthma. 2006 Sep;43(7):521-6.
31.	Horvat N, Locatelli I, Kos M, Janezic A. Medication adherence and health-related quality of life among patients with chronic obstructive pulmonary disease. Acta Pharm. 2018 Mar 1;68(1): 117-25.
25.
26.
328
farm vestn 2018; 69
iz zakladnice slovenskega farmacevtskega društva: knjiga farmacevtska
dognanja
iz leta 1804
FROM THE TREASURY OF THE SLOVENIAN PHARMACEUTICAL
SOCIETY:
PHARMACEUTISCHE ERFARUNGEN FROM 1804
AVTOR / AUTHOR:
Katarina Kraner, mag. farm.12
Prof. dr. Aleš Obreza, mag. farm.1
1	Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Katedra za farmacevtsko kemijo, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana
2	JZ Lekarna Ljubljana, enota Centralna lekarna, Komenskega ulica 11, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: ales.obreza@ffa.uni-lj.si
POVZETEK
V članku je predstavljena knjiga Georga w. Rüdeja »Farmacevtska dognanja« (Pharmaceutische Erfa-rungen), ki je bila shranjena v knjižnici Slovenskega farmacevtskega društva. V njej so opisani izdelava, vrednotenje in uporaba zdravil, ki vsebujejo rastlinske droge, anorganske in organske snovi, v takrat znanih farmacevtskih oblikah. Način avtorjevega razmišljanja, pisanja in številni nasveti za delo v lekarni dajo knjigi pridih kakovostnega strokovnega priročnika, ki nas popelje v svet lekarnarjev zgodnjega 19. stoletja.
KLJUČNE BESEDE:
knjiga, Rüde, zgodovina farmacije, 19. stoletje ABSTRACT
The article presents a book written by Georg w. Rüde: "Pharmaceutische Erfarungen", which was stored in the library of the Slovenian Pharmaceutical Society. It contains description of the preparation,	^
analytical evaluation and use of medicinal products	^
containing herbal drugs, inorganic and organic sub-	>q
stances, in then known dosage forms. The author's	ž
way of thinking, writing and a number of useful tips for working in a pharmacy give the book a touch of a quality professional manual that takes us to the	^
world of pharmacists of the early 19th century.	^
KEY wORDS:	z
book, history of pharmacy, Rüde,19th century	^
O
1 UVOD
V kletnih prostorih Fakultete za farmacijo Univerze v Ljubljani je bilo shranjenih več kot 500 del knjižnice Slovenskega farmacevtskega društva (SFD), ki se je zaradi pomanjkanja prostora na fakulteti dopolnjevala z znanstvenimi in strokovnimi revijami in knjigami zaposlenih. Med obnovo Aškerčeve ceste leta 2008 je bila poškodovana stena kletnih prostorov fakultete, ki jih je zalila meteorna voda. Takratno vodstvo fakultete je sprožilo akcijo reševanja za farmacevtsko stroko pomembnega gradiva, med katerega smo uvrstili tudi vsa dela, nastala pred letom 1900. Knjige iz omenjenega obdobja so napisane večinoma v nemškem
329
farm vestn 2018; 69
0
CO
1 _I
N <
Z <
z o O O
co £ S
cc <
i >co D cc
O <
O
lu ^
CO £ S
cc <
o
lu ^
CO z
LU >
3
CO lu
o z O
!5
s
N
jeziku, do sedaj so bila delno prevedena in kritično ovrednotena štiri dela v sklopu petih magistrskih nalog (1-5). Obdobje, v katerem je nastala Rüdejeva knjiga »Farmacevtska dognanja« (sliki 1 in 2), je zaznamovala t. i. dvojna revolucija, ki je zajemala politično in industrijsko revolucijo. Slednja je zaradi razvoja novih, naprednejših postopkov in razširitve nabora materialov povzročila razmah vseh naravoslovnih ved. Korenite spremembe na področju kemije in sorodnih ved je sprožil tudi Friedrich W. A. Sertürner, ki je leta 1805 prvi uspešno izoliral alkaloid morfin iz opija (6). S tem je spodbudil razvoj različnih ekstrakcijskih metod in postopkov izolacije učinkovin, ki so jih v veliki meri izvajali prav v lekarnah.
Slika 2: Naslovna stran knjige (fotografija: K. Kraner). Figure 2: Title page of the book (photo: K. Kraner).
Na tem mestu je treba poudariti, da je bil obravnavani del knjige napisan leta 1804, eno leto pred Serturnerjevo izolacijo morfina. Zaradi tega opisi izolacije učinkovin iz rastlinskega materiala temeljijo na podlagi takrat veljavnega prepričanja, da so nosilci farmakološkega delovanja kisline in hlapne snovi (7).
2
O AVTORJU KNJIGE
Slika 1: Platnice knjige »»Farmacevtska dognanja««iz leta 1815 (fotografija: K. Kraner).
Figure 1: Cover of the book »Pharmaceutische Erfahrungen«from the year 1815 (photo: K. Kraner).
O življenju Georga Wilhelma Rüdeja ne obstaja veliko zapisov. Najboljši vpogled v njegovo življenje in delo nam ponuja avtobiografija, ki je bila objavljena v reviji Archiv des Apotheker-Vereins v Lemgu leta 1831 (8), posvečena znamenitima kemikoma Justusu Liebigu in Friedrichu Wö-hlerju, začetnikoma organske kemije. Rüde se je rodil 30. junija 1765 v Kasslu, Nemčiji. Kot edinemu živečemu moškemu potomcu lekarnarja Avgusta Johanna Friedricha Rüdeja, mu je bilo usojeno nadaljevati tradicijo in prevzeti vodenje družinske lekarne. Rüde je šolanje začel prej kot pri desetih letih (verjetno pri petih letih z domačim učiteljem, kot je bilo v tistih časih pogosto pri bogatejših meščanih). Njegov krstni boter, Georg Wilhelm
330
farm vestn 2018; 69
Stein, prorektor Collegio Carolino v Kasslu in uveljavljen profesor porodničarstva, je desetletnemu Rüdeju omogočil vpis in šolanje na tej ustanovi. Tu je ostal štiri leta, se posvečal študiju medicine in šolanje zaključil s priznanjem. Šele po smrti očeta je šel v uk za lekarnarja, da bi prevzel domačo lekarno. Pod svoje okrilje ga je vzel Peter Salzwedel iz Frankfurta na Majni, kjer je ostal do svojega 19. leta. Usposabljanje je nadaljeval v številnih lekarnah po vsej Nemčiji, dokler ni pri 22 letih opravil ustnega zagovora pri takratnem Collegio medico, ki mu je podelil dovoljenje za samostojno upravljanje lekarne, in zaprisegel hesenški medicinski zbornici. Njegovo šolanje je bilo v skladu s tedanjimi praksami in je trajalo precej primerljivo kot danes, z nekaj let zgodnejšim začetkom. Če je lekarnar želel odpreti svojo lekarno, je moral opraviti izpit na medicinski fakulteti, kjer je potem tudi zaprisegel.
Rüde je pri 23 letih prevzel vodenje domače lekarne. Iz originalnega besedila sklepamo, da sta mu bila v veliko oporo mati, vdova dveh uveljavljenih lekarnarjev, in g. Unger, ki je opravljal delo provizorja lekarne (tj. farmacevt, ki v tuji lekarni deluje kot njen vodja ali upravitelj). Če potegnemo vzporednice med Rüdejem in današnjim farmacevtom, lahko sklepamo, da bi v idealnih razmerah Rüde ob pomoči matere in g. Ungerja delal in se od njiju učil vodenja lekarne, dokler ne bi nabral dovolj izkušenj za samostojno upravljanje. žal je mati hudo zbolela in Rüdeju ni mogla več pomagati, g. Unger pa je iz neznanih razlogov zapustil lekarno in jo prepustil v roke mladega Rüdeja. Rüde se je poročil z Anno Barbaro Nagel, ki je rodila štiri otroke, vendar je pri življenju ostal le najstarejši sin. Kot šti-riindvajsetletnik je Rüde zaradi finančnih in zakonskih težav zapustil dom in družino ter se pod psevdonimom Herrmann podal na potovanje po Nemčiji in sosednjih državah. Pot ga je zanesla tudi v London, kjer je bival eno leto. Po vrnitvi je ponovno prevzel vodenje domače lekarne in leta 1804 izdal svoj literarni prvenec »Farmacevtska dognanja« (Pharmaceutische Erfahrungen). Knjiga je bila zaradi številnih primerov praktičnih izboljšav pri izdelavi zdravil v lekarniški stroki sprejeta z odobravanjem, kar potrjuje večinoma pozitivna ocena krajšega povzetka v zborniku iz Heidelberga (9). Verjetno so po prebiranju besedila številne Rüdejeve predloge nemški lekarnarji začeli uporabljati pri svojem delu. Vseeno pa je v istem prispevku omenjena tudi prepogosta in neupravičena kritika uveljavljenih kolegov.
Po Napoleonovi razpustitvi Svetega rimskega cesarstva 1806 je za Rüdeja napočilo zlato obdobje, saj so ga leta 1808 imenovali za kraljevega vestfalskega dvornega lekarnarja, člana zdravstvenega sveta, ki je spadal pod franco-
sko vojno ministrstvo, in oskrbnika bolnišnic ter celotne vojske v domačem okrožju. Vendar blagostanje ni trajalo dolgo. Ob ponovnem prevzemu oblasti po koncu francoske okupacije je prejšnji regent na pobudo stroke Rüdeju odvzel vse politične in akademske funkcije. Skupina nezadovoljnih kolegov je spodbudila množico, da je razdejala in požgala njegovo domovanje (8). Vsemu hudemu se je pridružilo še drastično pomanjkanje denarja. Rüde se je zato umaknil v osamo. Potoval je po Nemčiji, pisal znanstvene članke in leta 1815 objavil nadaljevanje svojih Farmacevtskih dognanj.
Iz navedenega lahko sklepamo, da se je Rüde nekoliko nerodno pridružil silam, ki so konec 18. stoletja vodile v politične in svetovnonazorske spremembe. Kratkoročno mu je sprememba oblasti koristila, po restavraciji pa je pričakovano izgubil vse pomembnejše funkcije in padel v nemilost. Ponovna menjava oblasti ga je zagotovo materialno in finančno prizadela, verjetno pa je vseeno obdržal dovolj lastnih sredstev, da se je odpravil na pot, ki bi jo morda lahko označili kot začasen umik, beg. Verjetno, a skoraj nemogoče je dokazati, da so mu pri tem materialno pomagali somišljeniki, morda simpatizerji francoskega režima, saj je bilo politično stanje po odhodu Francozov in razpustu Svetega rimskega cesarstva v zahodnih nemških deželah še več desetletij zelo nestabilno.
Po delni rehabilitaciji je bil Rüde leta 1821 s strani medicinske fakultete v Marburgu razglašen za doktorja farmacije, a je njegova politična izolacija trajala vse do menjave regenta. Točnega datuma Rüdejeve smrti ne poznamo, domnevamo, da je umrl leta 1830 ali 1831, v 65. letu starosti (8).
3
KNJIGA »FARMACEVTSKA DOGNANJA«
Podatkov o nakladi za Rudejevo knjigo »Farmacevtska dognanja« ni možno dobiti. Naklada je bila pri podobnih knjigah v tiskarni Johann Benjamin Georg Fleischers Buchhandlung iz Leipziga navadno nekaj sto izvodov. Tiskarno je imela družina v lasti od leta 1788 do konca 19. stoletja. Glede na verjetno dva, morda tri ponatise Rude-jeve knjige lahko sklepamo, da so natisnili približno 1000 izvodov, ki jih navajata tudi krajši opis knjižnih del iz Heidelberga 1817 (9) in seznam natisnjenih knjig iz Nordlingena na Bavarskem 1816 (10). V slednjem navajajo tudi ceno 2 f, 36 kr (2 feniga, 36 krajcarjev). Knjiga je bila verjetno znana
3
>o
š!
LU
I
z <
z
N
Š!
_I
<
Z
oc O
331
farm vestn 2018; 69
0
CO
1 _I
N <
Z <
z o O O
co
ï
cc <
t >co D cc
O <
O
LU ^
CO
ï
cc <
o
LU ^
CO z
LU >
3
co lu
o z Q
!5
s
N
širšemu krogu lekarnarjev, njen pomen tako v svetovnem merilu kot za SFD pa je zlasti v tem, da kot priročnik predstavlja eno izmed zadnjih publikacij pred velikimi spremembami na področju kemije in farmacije, sproženimi z izolacijami alkaloidov, sintezo sečnine ... Izvod Rüdejeve knjige hrani tudi Fakulteta za farmacijo Univerze v Ljubljani, prvotno pa je bil v sklopu knjižnice SFD. Kljub poskusom nam zaradi izgubljenih katalogov ni uspelo ugotoviti, kdaj je knjiga prišla v knjižnico SFD in kdo je bil njen lastnik pred tem. Poleg tega lahko zgolj ugibamo, koliko bralcev je knjiga imela od takrat. Po mnenju avtorjev jih je bilo relativno malo zaradi težkega, dvesto let starega nemškega jezika, poleg tega se je z zgodovino farmacije na fakulteti resno ukvarjala le peščica zaposlenih, večina zaposlenih na fakulteti in članov SFD pa tudi ni vedela ničesar o obstoju knjige v knjižnici SFD. V sklopu raziskave smo se zato osredotočili na vsebino in zgodovinski okvir nastanka knjige. Prevedli in kritično ovrednotili smo 27 poglavij prvega dela knjige, napisanega leta 1804. Celotna magistrska naloga s prevodom je dostopna na spletni strani repozitorija Fakulteta za farmacijo Univerze v Ljubljani (5). Med prevajanjem nemškega besedila smo posebno pozornost namenili avtorjevemu slogu pisanja. Zelo dolge, zapletene, več-stavčne povedi, ki neveščemu bralcu predstavljajo veliko oviro pri razumevanju besedila in so značilne za Rüdejev slog, smo skušali v prevodu čim bolj ohraniti. Zaradi razumljivosti besedila to ni bilo povsod mogoče, zato smo povedi, ki obsegajo tudi celo stran knjige, razdelili na več krajših, pri tem pa skušali ohraniti njihovo sporočilo. Pri vrednotenju Rüdejevih zapisov, kritik in predlogov smo upoštevali obdobje, ko je avtor delo napisal. Naša želja je bila, da bralcu omogočimo in olajšamo vpogled v stopnjo razvoja farmacije na začetku 19. stoletja in način razmišljanja takratnega lekarnarja.
Avtor se je v knjigi posvetil zlasti rastlinskim drogam, pa tudi nekaterim anorganskim in organskim snovem ter tedaj znanim in uporabljanim farmacevtskim oblikam. Večine predstavljenih sestavin danes ne uporabljamo več, nekaj pa se jih je ohranilo in so stalnica materije medike. Rüde je opisal pogoste napake pri predpisovanju in izdelavi zdravil ter predlagal izboljšave v skladu z lastnimi idejami in izumi. Pri tem je navajal različne vire, ki bralcu omogočajo vpogled v druga dela, ki so bila takrat na voljo. To in številni praktični nasveti za delo v lekarni uvrščajo knjigo med priročnike, ki so izobraževali lekarnarje zgodnjega 19. stoletja. V nadaljevanju bomo predstavili nekaj izbranih primerov Rüdejeve dobre in slabe prakse ter značilnosti avtorjevega sloga pisanja.
Najbolj značilen primer je opis priprave zdravil iz aloje. Ob koncu 18. stoletja so na koščke narezane liste rastline ek-strahirali s segreto vodo. Avtor je pravilno opazil, da se pri tem izločita gel in sok aloje ter nastane »gumijast ekstrakt«, za katerega trdi, da je slabo topen v vodi. Njegovo ugotovitev potrjuje sestava gela aloje, v katerem so težko topni polisaharidi, kot so pektin, celuloza in glukomanan (11, 12). Zaradi načina obdelave listov avtor ugotavlja, da so »smolne snovi močno združene z gumiji«, pri čemer smolne snovi predstavljajo izloček iz obžilnih kanalov alojinih listov, ki vsebujejo antrakinonske glikozide (13). Na tem mestu moramo omeniti Rüdejev poetičen zapis: »Aber das Harz! Das Harz!! Das, wenigstens hier, so unschuldige Harz!!!« (Ampak smola! Smola!! Vsaj tukaj tako nedolžna smola!!!), ki smo ga zaradi slogovnih posebnosti v prevodu ohranili. Ta zapis vsebuje avtorjev čustveni naboj in spretno uporabo retoričnih veščin, s katerimi je želel pri bralcu izzvati večje zanimanje za tematiko in ga prepričati v svoj prav. Rüde je na splošno uspešno in na nekaterih mestih zelo neposredno uveljavljal svoje mnenje o posameznih pripravkih, hkrati pa ostro kritiziral lekarnarje (konkurenco), ki so bili drugačnega mnenja glede izdelave zdravil ali izbora vhodnih surovin. Zaradi nezadostnega poznavanja rastline in učinkovin v njej pa je Rüde zmotno trdil, da je za dražeče delovanje pripravka v črevesju odgovorna celotna rastlina in ne alojin sok, nepravilno imenovan alojina smola. Danes vemo, da so le v alojinem soku spojine, ki delujejo, kot je opisano v knjigi.
V poglavju o pomarančnih olupkih je Rüde predstavil takrat razširjen način njihove obdelave, pri katerem so olupke namakali v vodi, jim nato odrezali mezokarp in jih v zaključni fazi posušili. Avtor se s tem postopkom iz upravičenih razlogov ni strinjal, saj je po njegovem mnenju med namakanjem olupkov v vodi prišlo do izgube v vodi topnih učinkovin. V nadaljevanju tega poglavja je želel bralca prepričati o prednostih pomaranč z otoka Curaçao, nizozemske kolonije v Antilih, pred tistimi, ki prihajajo iz Malage v Španiji, čeprav so podnebne razmere v obeh krajih približno enako ugodne za rast pomarančevca, transport do Evrope pa je za južnoameriški otok občutno daljši. Iz tega lahko sklepamo, da so bili sadeži z Antilov, nabrani v zgodnejšem, verjetno še nezrelem stanju, zagotovo prej kot tisti iz Španije, saj so morali ostati sveži dlje časa. Zgodnje nabiranje plodov posledično vpliva na zmanjšano vsebnost grenčin in eteričnega olja, saj je bil zoritveni proces, v katerem nastajajo, predčasno prekinjen. Kljub temu, da je Rüde zagovarjal večvrednost južnoameriških pomarančnih olupkov zaradi večje vsebnosti učinkovin, le s težavo zaupamo njegovi presoji, sploh če upoštevamo, da ob koncu
332
farm vestn 2018; 69
18. stoletja niso imeli primernih postopkov in aparatur za natančno določanje vsebnosti posameznih sestavin. Poleg tega so skoraj vsi drugi avtorji dajali prednost španskim pomarančam. Zakaj je bil avtor tako zelo prepričan o kakovosti pomaranč z otoka Curagaa, da jih je v svoji knjigi odkrito reklamiral, ostaja neznanka. Glede na celotno besedilo lahko sklepamo, da gre tudi v tem primeru za neprikrito reklamo njegovih zdravil, verjetno, tega ne moremo dokazati, pa je imel tudi neposredne koristi od uvoza pomaranč z Antilov.
V knjigi je Rüde zapisal tudi nekaj receptur, pri katerih zelo natančno podaja masne oziroma volumske količine posameznih sestavin. Pri preverjanju njegovih zapisov smo naleteli na več težav. Kot merske enote je uporabljal funte, unče, kvente, lote in grane. Pri poskusu njihove pretvorbe v sodobne masne enote smo odkrili, da je na ozemlju današnje Nemčije in Avstrije v tem času vladala popolna zmeda pri dolžinskih, volumskih in masnih enotah. Vsako okrožje, grofija, svobodno mesto je imelo svoj merski sistem, ki se je znotraj mest dodatno spreminjal. V obdobju razsvetljenstva, francoske revolucije in posledično v Napoleonovi dobi pojavila gibanja, ki so želela z uvedbo kilograma in metra te sisteme reformirati, vendar v obdobju izida prevedene knjige še niso dosegli poenotenja. Največje zasluge za postopno poenotenje merskih enot v kontinentalni Evropi sta verjetno imela Lagrange in Laplace v začetku devetdesetih let 18. stoletja, ko sta postavila osnovni enoti za maso gram in dolžino meter. Pri tem seveda ne smemo zanemariti prispevka Cassinija in nesrečnega La-voisierja. Kot primer proučevanja nekdanjih merskih enot tu navajamo pripravo sirupa, večje število primerov je vključeno v magistrski nalogi.
Do leta 1858 je na splošno veljalo, da so kvent (quent) definirali kot 1/4 lota, tega pa kot 1/30 funta pfund). Zaradi prej navedenih razlogov je masa kventa variirala med 1,667 in 3,907 g, masa lota pa med 14,606 in 16,667 g (14). Skoraj nemogoče je predvideti, katere mase je imel avtor dejansko v mislih, ko je zapisal posamezno recep-turo. Pri predpisu za izdelavo sirupa, ki pravi, da »k »mestnemu funtu« sladkorja dodamo 9 unč vode«, je treba upoštevati tudi, da je pred letom 1858 lekarniški funt predstavljal 3/4 navadnega oziroma mestnega funta (14). Predpostavili smo, da ena unča predstavlja 29,167 g, lekarniški funt pa 350 g, in ugotovili, da bi z navedenim predpisom pripravili sirup, ki vsebuje približno 64 masnih odstotkov saharoze (sirupus simplex). Z navedeno recep-turo bi tako izdelali sirup, ki je v skladu z današnjimi standardi, saj je v Formulariumu Slovenicumu zapisano, da so sirupi viskozne vodne farmacevtske oblike sladkega
okusa, ki vsebujejo saharozo v koncentraciji najmanj 45 masnih odstotkov (15).
V knjigi je predstavljen tudi postopek priprave pilul z živo-srebrovim(II) kloridom in mazila s cinabaritom. Pilule, ki so predhodnik današnjih trdnih peroralnih farmacevtskih oblik, tablet, dražejev in kapsul, so bile v Ph. Jug. II še oficinalna oblika in definirane kot farmacevtska oblika okrogle oblike, ki se izdeluje tako, da zdravilno učinkovino in pomožne snovi predelamo v čvrsto testo, ki ga nato na pilularki razrežemo. Na podoben način so jih izdelovali tudi ob koncu 18. stoletja, le da so zdravilno učinkovino pomešali med krušne drobtine. Izbira tega ogrodja ni bila najbolj posrečena, saj so se krušni delci po sušenju močno sprijeli, pilule pa so postale po avtorjevem zapisu »trde kot kamen in ne-razgradljive«. Rüde je v knjigi opisal pogost pojav, ko so se pilule z blatom izločale v nespremenjeni obliki. Da bi se temu izognil, je predlagal uporabo zmesi posušenih krušnih drobtin in sladkorja v razmerju 1 : 1. Ideja s tehnološkega vidika takratnega časa ni slaba, saj s sladkorjem dodamo v vodi topno sestavino, ki omogoča in pospeši razpad farmacevtske oblike.
Rüde je na primeru živosrebrovih učinkovin opisal tudi pripravo dermalnih farmacevtskih oblik. Obdobje, v katerem je nastalo Rüdejevo delo, pomeni ravno vrhunec uporabe živosrebrovih učinkovin v terapiji, hkrati pa se je širilo zavedanje, da je treba zmanjšati toksične učinke, ki so se pojavljali pri njihovi uporabi (16). Pri pripravi mazil z elementarnim živim srebrom, kot je bilo v navadi ob koncu 18. stoletja, je Rüde opazil težavo, da je homogenizacija mazila z živim srebrom zaradi fizikalnih lastnosti kovine težavna. Zato je avtor predlagal predhodno »usmrtitev« živega srebra. To poimenovanje izhaja iz alkimističnega prepričanja, da so kovine žive, njihove rude (oksidi, sulfidi) pa mrtve in jih je možno s segrevanjem oživeti. V predstavljenem primeru gre za obraten postopek, kjer živo srebro »ubijemo«, da dobimo njegov sulfid cinabarit (HgS). Ker lahko dobljeni kristal zmeljemo, je nadaljnja izdelava mazila z uporabo prahu preprostejša. Tako lahko rečemo, da je avtorjeva zamisel s tehnološkega vidika dobra, poleg tega je ustrezna tudi terapevtska uporaba, upoštevajoč materijo mediko začetka 19. stoletja. Zanimivo pa je, da se je Rüde namesto elementarnega živega srebra, takrat že razširjenih živosrebrovega(II) oksida in precipitata (živosrebrov amino-klorid) (17), odločil za vgrajevanje najpogostejše rude, cinabarita. Zlasti uporaba rdečega, lahko tudi rumenega, živosrebrovega(II) oksida je pri pripravi dermalnih farmacevtskih oblik enostavnejša in omogoča lažjo homogeni-zacijo. Cinabarit je tudi cenejši, kljub navadno manjši čistoti surovine, kar je verjetno vplivalo na Rüdejevo izbiro.
3
>o
š!
LU
I
z <
z
N
š!
_I
<
oc O
333
farm vestn 2018; 69
0
CO
1 _I
N <
Z <
z o O O
co £ S
cc <
i >co D cc
O <
O
lu ^
co £ S
cc <
o
lu ^
CO z
LU >
3
CO lu
o z O
!5
s
N
4
SKLEPI
Med prebiranjem Rudejevega besedila oziroma izbranih prevedenih poglavij ugotovimo, da njegova razmišljanja ustrezajo duhu tedanjega časa, znanju in tudi opremi, ki je bila lekarnarjem na voljo v začetku 19. stoletja. Za nekatere Rudejeve zamisli lahko rečemo, da so bile mnogo pred svojim časom in so aktualne tudi dobrih dvesto let po svoji objavi (npr. priprava sirupov, poparkov, prevretkov, pridobivanje eteričnih olj itd.), kar je presenetljivo, sploh če upoštevamo omejitve, s katerimi se je moral dnevno soočati. Za avtorja je značilno, da njegovo znanje izhaja iz dolgoletne prakse, nima pa globljega razumevanja procesov, kar je povsem razumljivo, saj je knjiga izšla še pred letom 1805, ko je Friedrichu W. A. Serturnerju uspelo izoliral alkaloid morfin in je s tem sprožil pravo revolucijo v kemiji in sorodnih vedah, tudi farmaciji. Vsekakor je knjiga »Farmacevtska dognanja« v času svojega nastanka predstavljala uporaben priročnik za opravljanje lekarniškega dela. Najpomembnejše sporočilo farmacevtu 21. stoletja pri opravljanju njegovega dela je, da je treba pridobljeno znanje dopolnjevati in izpopolnjevati, novosti pa v prakso vključevati po kritičnem premisleku.
5
LITERATURA
1.	Pavlin M. Prevod in kritično ovrednotenje farmakognostičnega dela Ehrmannovega učbenika iz leta 1834 s pomočjo Hagerjeve podatkovne zbirke. Fakulteta za farmacijo, Ljubljana: 2011: 131 str.
2.	Bedič T. Prevod in kritično ovrednotenje farmacevtsko-kemijskega dela Ehrmannovega učbenika iz leta 1834 s
3.
4.
pomočjo Hagarjeve podatkovne zbirke. Fakulteta za farmacijo, Ljubljana: 2011: 102 str.
Rekar B. Najžlahtnejša umetnost kemije, prevod izbranih poglavij in kritično ovrednotenje dela Christopherja Glaserja, popolni kemik iz leta 1677. Fakulteta za farmacijo, Ljubljana: 2014: 90 str.
Hiti S. Terminologija zdravilnih učinkovin in pomožnih snovi v Synonima Pharmaceutica iz leta 1925. Fakulteta za farmacijo, Ljubljana: 2016: 63 str.
5.	Kraner K. Prevod in kritično ovrednotenje izbranih poglavij Rüdejeve knjige, farmacevtska dognanja, iz leta 1804. Fakulteta za farmacijo, Ljubljana: 2018: 67 str., spletni dostop do celotnega besedila: (http://www.ffa.uni-lj.si/docs/default-source/knjiznica-doc/magistrske/2018/kraner_katarina_mag_nal _2018.pdf?sfvrsn=2)
6.	Krbavčič A, Pečar S. Od prve objave odkritja morfina (1805) do njegovega mednarodnega priznanja (1817). Farm Vestn. 2017; 68(5): 315-325.
7.	Friedrich C, Müller-Jahncke WD. Von der Frühen Neuzeit bis zur Gegenwart (Geschichte der Pharmazie II). Eschborn, Govi; 2005: 423-4, 433-4, 449-74.
8.	Brandes R. Archiv des Apotheker-Vereins im nördlichen Deutschland. Messersche hof-Buchhandlung, Legmo; 1831: 116.
9.	Heidelbergische Jahrbücher der Literatur, Zehnter Jahrgang, Erste Hälfte, Januar bis Juny. Heidelberg, Mohr und Winter, 1817. 273-284.
Intelligenzblatt der Königlich Bayerischen Stadt Nördlingen für das Jahr 1815, Nro. 41, 13. October 1815, strani niso oštevilčene.
Bozzi A, Perrin C, Austin S, Arce Vera F. Quality and authenticity of commercial aloe vera gel powders. Food Chem. 2007; 103: 22-30.
12.	Hamman JH. Composition and aplication of Aloe vera leaf gel. Molecules. 2008; 13: 1599-616.
13.	Kreft S, Kočevar Glavač N, Stojilkovski K, et al. Sodobna fitoterapija: z dokazi podprta uporaba zdravilnih rastlin, 2 izdaja, Slovensko farmacevtsko društvo, Ljubljana; 2013: 21-3, 32-7, 247-50, 319-23, 322-32, 452-7, 473, 490.
14.	Parras S. Der Marstall des Schlosses Anholt (16. bis 18. Jahrhundert). Tenea, Berlin, 2006: 11-27.
15.	JAZMP: Formularium Slovenicum 3.0; slovenski dodatek k Evropski farmakopeji, 3. izdaja, JAZMP, Ljubljana, 2011: 149.
16.	Obreza A, Mravljak J, Predih F. Farmacevtska kemija 1, Univerzitetni učbenik, prva izdaja, Fakulteta za farmacijo, Ljubljana, 2014: 93, 101-2, 143-4, 146-7, 233-4.
17.	Masur LC. A review of the use of mercury in historic and current ritualistic and spiritual practices. Altern Med Rev. 2011; 16: 314-20.
10.
11
334
farm vestn 2018; 69
naravne spojine kot viri spojin vodnic v farmacevtski kemiji
NATURAL COMPOUNDS AS SOURCES OF LEAD COMPOUNDS IN DRUG DISCOVERY
AVTOR / AUTHOR:
Doc. dr. Nace Zidar, mag. farm.
Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Katedra za farmacevtsko kemijo, Aškerčeva cesta 7, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: nace.zidar@ffa.uni-lj.si
1
POMEN NARAVNIH SPOJIN V FARMACIJI - NEKOČ IN DANES
Ljudje smo za zdravljenje najrazličnejših bolezni že od nekdaj uporabljali pripravke naravnega izvora. Med najpogostejše vire naravnih spojin spadajo rastline, živali in mikrobi. Sodeč po ohranjenih dokumentih so že v Mezopotamiji uporabljali okoli 1000 različnih snovi rastlinskega izvora, npr. eterično olje cedre, smolo mire (iz drevesa Commiphora myrrha) in opij iz makovih glavic (1). V egipčanskem Ebersovem papirusu izpred 1500 let pr. n. št., ki velja za
POVZETEK
Spojine, izolirane iz rastlin, živali in mikrobov, so za zdravljenje ljudi v uporabi že od pradavnine. Uporaba naravnih produktov pri razvoju novih učinkovin je dosegla vrh v letih 1970-1980, v t. i. zlati dobi antibiotikov. Kljub nekaterim velikim uspehom so pred nekaj desetletji opazili trend upadanja vpliva naravnih spojin na razvoj novih učinkovin. Za to obstaja več razlogov, med katerimi je zelo pomembna uveljavitev nekaterih novejših tehnologij za odkrivanje učinkovin, kamor sodita kombina-torna kemija in rešetanje visoke zmogljivosti, ki večinoma temeljita na sinteznih kemijskih knjižnicah. Kljub velikim pričakovanjem pa omenjeni pristopi niso prinesli želenih rezultatov, zaradi česar se je v zadnjem obdobju ponovno obudilo zanimanje za naravne spojine, s katerimi bi lahko obogatili raznolikost obstoječih kemijskih knjižnic. Za obujeno zanimanje za naravne spojine je odgovoren tudi razvoj novih tehnologij, ki omogočajo hitrejšo analizo in vrednotenje tudi kompleksnejših naravnih vzorcev.
KLJUČNE BESEDE:
biološka aktivnost, naravna spojina, odkrivanje učinkovin, spojina vodnica, visokozmogljivo rešetanje
ABSTRACT
Compounds isolated from plants, animals and microbes have been used for the treatment of human diseases since ancient times. The use of natural products as sources of new drugs reached its peak in 1970-1980 in the so-called "golden era of antibiotics". Despite some tremendous successes, in the last decades, interest in the use of natural compounds for drug design has declined. One of the possible explanations for this is the introduction of new technologies in the drug discovery process, such as combinatorial chemistry and high-throughput screening, which mostly rely on synthetic chemical libraries. Despite huge expectations, these new technologies did not have the desired success. Because of this, in the last years, there is a renewed interest in natural products, which could enrich the chemical diversity of the existing chemical libraries. A further reason for the renewed interest in natural compounds is the development of new technolo-
AL
>o
IN
E
VTS N A N
Z
D E L
a
E R
P
335
farm vestn 2018; 69
LU
2 CO
£
o <
cc >
o z O
9
O
q_ CO
ÖQ >
i—
§
O
q_ CO LU Z
it
CC <
gies that enable the analysis and screening of more complex natural samples.
KEY WORDS:
biological activity, drug design, high-throughput screening, lead compound, natural compound
enega izmed najstarejših in najpomembnejših dokumentov z zbranim znanjem o zdravilnih rastlinah, je dokumentiranih več kot 700 pripravkov pretežno rastlinskega izvora (2, 3). Naravne spojine imajo ključno vlogo tudi v tradicionalni kitajski medicini in v indijski ajurvedi. Stari Grki in Rimljani so dosegli velik napredek pri razvoju racionalne rabe zdravilnih rastlin v zahodnem svetu, v času zgodnjega srednjega veka in srednjega veka pa so obsežno grško-rimsko znanje ohranili in nagradili v arabskem svetu (4). Kljub široki uporabi zdravilnih rastlin in njihovih pripravkov pa so njihove učinkovine ostale nepoznane vse do osemnajstega oz. devetnajstega stoletja (1). Šele napredek sodobne analizne kemije je omogočil razvoj metod za izolacijo, čiščenje in ugotavljanje struktur učinkovin. Leta 1805 je nemški farmacevt Friedrich Wilhelm Sertürner iz opija izoliral morfin, ki je tako postal prva izolirana spojina naravnega izvora, ki se je uporabljala kot zdravilo. Kasneje so izolirali še številne druge pomembne naravne spojine, kot so salicin, strihnin, brucin, kinin, kolhicin, kofein, nikotin, atropin in kokain (1).
Svetovna zdravstvena organizacija ocenjuje, da se približno 80 % ljudi pri zdravljenju še vedno pretežno zanaša na metode tradicionalne medicine, kjer imajo največjo vlogo spojine naravnega izvora. Slednje pa imajo zelo pomembno mesto tudi v sodobni farmacevtski industriji. Zanimiva je analiza kemijskega izvora v zadnjem obdobju registriranih učinkovin, ki sta jo izvedla Newman in Cragg (5, 6). Ugotovila sta, da je od 1562 majhnih molekul, ki so jih odobrili za klinično uporabo v letih 1981 -2014, 33 % učinkovin bodisi nespremenjenih spojin naravnega izvora ali njihovih derivatov. Ostalih 67 % je spojin sinteznega izvora, vendar je le 35 % popolnoma sinteznih, tj. takih, pri razvoju katerih kot izhodna ni bila uporabljena spojina naravnega izvora. Ostalih 32 % je bodisi spojin, ki v svoji strukturi vsebujejo naravne farmakofore, oponašajo naravni substrat ali pa so jih odkrili z iskanjem naravnim spojinam podobnih spojin, npr. s pomočjo virtualnega rešetanja na osnovi liganda. Ti podatki kažejo, da je vpliv naravnih spojin na razvoj učinkovin še vedno zelo velik.
Izmed vseh terapevtskih področij je trenutno v različnih fazah raziskav največ naravnih spojin in njihovih derivatov
s protirakavim in protiinfekcijskim delovanjem. Naravne spojine so bile osnova za odkritje večine glavnih skupin antibiotikov, kot so p-laktami, aminoglikozidi, tetraciklini, ma-krolidi, rifamicini itd. Okrog 70 % vseh protiinfekcijskih učinkovin in več kot 70 % vseh protirakavih učinkovin je osnovanih na naravnih spojinah (7).
2
RAZLOGI ZA UPAD ZANIMANJA ZA NARAVNE SPOJINE
Kljub nekaterim velikim uspehom smo pred približno 20-25 leti zaznali trend upada zanimanja farmacevtske industrije za naravne spojine. V začetku devetdesetih let prejšnjega stoletja se je začela večina farmacevtskih podjetij pri odkrivanju učinkovin osredotočati na uporabo novejših tehnik, kot sta kombinatorna kemija in rešetanje visoke zmogljivosti (HTS, high-throughput screening), s katerimi so si obetali hitrejšo identifikacijo spojin zadetkov. Rešetanje visoke zmogljivosti obsega avtomatizirano testiranje velike knjižnice spojin z namenom hitrejše identifikacije spojin z delovanjem na izbrano biološko tarčo. Tradicionalni pristopi, ki so vključevali dolgotrajno zbiranje naravnih vzorcev, izolacijo aktivnih spojin iz naravnega materiala in zapleteno ugotavljanje struktur aktivnih spojin, so postali za farmacevtsko industrijo manj zanimivi. Poleg tega so knjižnice naravnih spojin problematične, ker pogosto vsebujejo zmesi produktov z več deset ali sto komponentami ali delno očiščene produkte. Interpretacija rezultatov, dobljenih s pomočjo testiranja takšnih knjižnic, je zato težavna. Pogosto tudi struktura spojin naravnega izvora ni dovolj obstojna za uporabo v bolj zahtevnih sistemih za rešetanje visoke zmogljivosti. Da bi rešili te pomanjkljivosti, se je večina farmacevtskih podjetij pred nekaj desetletji usmerila k uporabi sinteznih kemijskih knjižnic. Večina prvotnih sinteznih kemijskih knjižnic je imela veliko slabosti, saj so bile prevelike in so vsebovale spojine, ki so si bile strukturno preveč podobne in niso imele ustreznih lastnosti, da bi jih lahko razvili do spojin vodnic (8). Pogosto so takšne knjižnice pridobili s pomočjo kombinatorne kemije, ki pa je primerna le za omejen nabor kemijskih reakcij, zaradi česar so si bile različne knjižnice med seboj precej podobne. Testiranje sinteznih knjižnic zato ni prineslo želenih rezultatov (9). Zaradi upada števila novih učinkovin na trgu, tudi kot posledica uporabe omenjenih strategij, se je v zadnjem času razvoj usmeril k načrtovanju knjižnic, ki vsebujejo bolj premišljen nabor manjšega števila strukturno bolj raznovrstnih
336
farm vestn 2018; 69
spojin. Pri tem so velik pomen ponovno dobile spojine naravnega izvora ali spojine, ki vsebujejo strukturne fragmente, ki so prisotni v naravnih spojinah. Testiranje knjižnic spojin, ki so osnovane na spojinah naravnega izvora, se je izkazalo za veliko bolj uspešen pristop. Napredek tehnik, kot so tekočinska kromatografija visoke ločljivosti (HPLC), jedrska magnetna resonanca (NMR), masna spektrometrija (MS), in sklopljenih tehnik, kot je HPLC-MS danes omogočajo čiščenje in karakterizacijo tudi kompleksnejših vzorcev in s tem hitrejšo izolacijo čistih spojin naravnega izvora (10).
3
LASTNOSTI SPOJIN NARAVNEGA IZVORA IN NJIHOVA BIOLOŠKA AKTIVNOST
3.1.	SEKUNDARNI METABOLITI
Biološko aktivne naravne spojine pogosto spadajo v skupino sekundarnih metabolitov. To so organske spojine, ki so prisotne v organizmu, vendar niso neposredno udeležene v procesih rasti, razvoja in razmnoževanja (11). Najpogosteje imajo sekundarni metaboliti ključno vlogo pri zaščiti in preživetju organizma (12). Proizvodnja teh kompleksnih in pogosto toksičnih spojin se je med evolucijo razvila za zaščito pred predatorskimi organizmi ali pa kot sredstvo za lovljenje plena. Primer takšnih organizmov so npr. morski polži iz rodu Conus, ki s pomočjo toksinov, ki jih proizvajajo, omamijo svojo žrtev (13), ali pa mikroorganizmi, ki v svojo okolico izločajo antibiotike. Podoben pojav, imenovan alelopatija, poznamo tudi pri rastlinah, kjer te v okolico sproščajo toksične snovi, s katerimi zavrejo rast drugih rastlin v svoji okolici (4).
3.2.	KEMIJSKA RAZNOLIKOST SPOJIN NARAVNEGA IZVORA
Eni izmed glavnih prednosti spojin naravnega izvora pred majhnimi molekulami nenaravnega izvora sta njihovi velika kemijska raznolikost in velika specifičnost delovanja. Naravne spojine imajo pogosto večjo molekulsko maso, večje število stereogenih centrov, večjo prostorsko kompleksnost in večjo fleksibilnost kot večina majhnih molekul, ki so prisotne v običajnih kemijskih knjižnicah. Zanimiva je primerjava med fizikalno-kemijskimi lastnostmi učinkovin v klinični rabi in lastnostmi spojin naravnega izvora. Učinkovine v povprečju vsebujejo večje število dušikovih in žveplovih atomov ter halogenov, medtem ko naravne spojine vsebu-
jejo več kisikovih atomov. Naravne spojine vsebujejo v povprečju večje število akceptorjev in donorjev vodikovih vezi, nižje razmerje med številom aromatskih obročev in številom heteroatomov in širšo porazdelitev molekulskih lastnosti, kot so molekulska masa, porazdelitveni koeficient (logP) ter večji nabor različnih obročnih sistemov (14). Učinkovine, ki so trenutno v klinični praksi, vsebujejo manj kot petino obročnih sistemov, ki jih lahko najdemo v naravnih spojinah. Kljub temu pa je zanimiva ocena, da je trenutno na trgu le 10 % spojin naravnega izvora, ki imajo dve ali več kršitev pravila petic po Lipinskem (15), kar je enako kot pri učinkovinah nenaravnega izvora (16, 17).
3.3.	IZVOR BIOLOŠKE AKTIVNOSTI spojin NARAVNEGA IZVORA
Ena izmed razlag, zakaj ima tako veliko število spojin naravnega izvora biološke učinke na ljudeh, je vpliv dolgotrajnega sobivanja organizmov znotraj istih bioloških skupnosti. Med evolucijo so organizmi, ki so živeli in se razvijali v istih okoljih, razvili spojine, ki so vplivale na biološke procese sosednjih vrst. Če so se te spojine izkazale kot učinkovite v evolucijskem boju za obstanek, so se ohranile in v tisočletjih še optimizirale. Ker je človeška fiziologija v veliki meri podobna fiziologiji drugih živali, ni presenetljivo, da te spojine izkazujejo biološke učinke tudi na ljudeh (1).
Naravne spojine pogosto vsebujejo t. i. privilegirane strukturne elemente, ki tvorijo interakcije s številnimi biološkimi tarčami. Napredek genomike in strukturne biologije je pokazal, da je število različnih poznanih proteinskih zvitij veliko manjše, kot je ocenjeno število vseh različnih družin proteinov. Strukturni motivi so v proteinih pogosto ohranjeni kljub temu, da obstaja le majhna podobnost v aminokislinskih sekvencah. Poleg tega imajo lahko podobna proteinska zvitja v različnih proteinih različno funkcionalno vlogo. Ker se naravne spojine zaradi evolucijske prilagojenosti dobro vežejo na te ohranjene strukturne elemente v proteinih, obstaja velika verjetnost, da bodo delovale na različne biološke tarče (18). Dobra lastnost spojin naravnega izvora kot spojin vodnic je tudi ta, da imajo kot produkt naravnega metabolizma večjo verjetnost, da bodo substrati za različne transporterske sisteme, kar jim omogoča, da lažje pridejo na mesto svojega delovanja (5).
3.4.	PREPREČEVANJE INTERAKCIJ MED PROTEINI
Zaradi svoje zgradbe in evolucijske prilagojenosti so spojine naravnega izvora primerne tudi za modulacijo ozi-
3
>o
ž
LU
I
z <
z
N
O LU _I
a
lu
cc
q_
337
farm vestn 2018; 69
LU ^
2 ca
£
o <
cc
lH >
o z O
9
O
q_ C/5
ČČ >
i—
§
O
q_ C/5 LU Z
š
cc <
roma zaviranje interakcij med različnimi proteini. Za interakcije med proteini so značilne velika stična površina in številne interakcije, zaradi česar je doseganje visokih ve-zavnih afinitet z majhnimi spojinami težko. Zaradi svoje velikosti in kompleksne zgradbe imajo spojine naravnega izvora velik potencial za zaviranje teh interakcij in s tem za razvoj spojin z delovanjem na procese, kot so imunski odziv, celično signaliziranje, medcelično prepoznavanje, mitoza in apoptoza. Primeri uspešnih spojin naravnega izvora, ki zavirajo interakcije med proteini, ki sodelujejo pri prevajanju signalov in aktivaciji limfocitov T, so npr. spojine takrolimus (FK506) (19), askomicin (20) in rapa-micin (21). Številne spojine naravnega izvora in njihovi derivati zavirajo interakcije med proteini, ki sodelujejo pri procesih polimerizacije mikrotubulov, npr. rastlinski derivat paklitaksel, derivat iz morskih spužev diskodermolid (22), vinka alkaloidi, spongistatin (23), kolhicin in epotilon A (24).
4
POSTOPEK ODKRIVANJA UČINKOVIN IZ NARAVNIH vIROv
Načrtovanje učinkovin iz naravnih virov obsega več pomembnih korakov. Prvi je nabiranje materiala (A), pri čemer je pomembno, da nabiralec upošteva vse veljavne etične smernice in mednarodne sporazume. Nato je potrebno spojino iz materiala naravnega izvora na ustrezen način izolirati (B), za kar najpogosteje uporabljamo ekstrakcijo. Sledi presejalno testiranje (C), ki ga lahko izvedemo s čistimi spojinami ali surovimi frakcijami. Na podlagi presejalnega testiranja je nato potrebno ugotoviti, katera frakcija vsebuje aktivno komponento, ter jo v nadaljevanju izolirati in očistiti. Sledi ugotavljanje strukture spojine (D) in njeno nadaljnje vrednotenje (4).
A)	Za nabiranje naravnega materiala nekdaj ni bilo potrebno pridobiti mednarodnih soglasij, zaradi česar je prišlo na svetovni ravni do siromašenja biotske raznovrstnosti. Da bi zavarovali pravice držav izvora in zaščitili biotsko raznovrstnost, je v devetdesetih letih prejšnjega stoletja mednarodna skupnost sprejela Konvencijo o biološki raznovrstnosti (CBD). Konvencija opozarja, da naravni viri niso neomejeni in stremi k njihovemu ohranjanju.
B)	Izolacija biološko aktivnih spojin iz naravnega materiala je zahtevna naloga, zlasti če so te prisotne v zelo
majhnih koncentracijah. Pogosto aktivna komponenta predstavlja manj kot en odstotek mase surovega ek-strakta. Kljub velikemu napredku separacijskih tehnik sta izolacija in čiščenje še vedno med časovno najbolj potratnimi stopnjami. Ključnega pomena za usmerjanje izolacije je, da imamo na razpolago ustrezen in ponovljiv biološki test, s katerim lahko ugotovimo, v kateri frakciji se nahaja aktivna komponenta. Najpogostejši in najbolj enostaven način izolacije spojin iz naravnega materiala je ekstrakcija. V primeru mikrobov in morskih organizmov ekstrakcijo navadno izvedemo s celimi organizmi, pri rastlinah, ki imajo bolj definirane dele, pa lahko iz ene rastline odvzamemo več vzorcev, ki jih analiziramo posamično. Postopki ekstrakcije se razlikujejo glede na vrsto vzorca in zahteve kasneje uporabljenega biološkega testa. Najenostavnejši primer je ekstrakcija z nižjimi alkoholi (metanol, izopropanol), pogosto pa uporabljamo metodo ekstrakcije po stopnjah, kjer postopoma povečujemo polarnost topila in na ta način selektivno izoliramo spojine z različno polarnostjo (25).
C)	K uspehom pri raziskovanju naravnih virov je ogromno pripomogel tudi razvoj robustnih in visokozmogljivih presejalnih testov. Visokozmogljivi testi, kjer lahko testiramo veliko število vzorcev v zelo kratkem času, postajajo cenejši in niso več dostopni le za veliko farmacevtsko industrijo. Ker so izolacija, čiščenje in strukturna karakterizacija produktov naravnega izvora zelo zahtevni, časovno potratni in dragi, se raziskovalci pogosto poslužujejo vrednotenja surovih zmesi spojin, pridobljenih s pomočjo ekstrakcije naravnega materiala. Takšna testiranja so imela v preteklosti slabše rezultate, napredek novih tehnologij pa obeta večje uspehe tudi na tem področju. K temu lahko pripomore tudi, da iz surovih ekstraktov predhodno odstranimo spojine, ki bi lahko motile biološki test, kot so polifenoli in tanini.
D)	Hitrost in natančnost analize tudi bolj kompleksnih molekul sta v zadnjih letih doživela ogromen napredek, predvsem zaradi hitrega razvoja novih spektroskopskih tehnik, kot so tehnike večdimenzionalne NMR. Občutljivost tehnik NMR se je močno povečala zaradi uporabe močnejših magnetov in tehnologije mikroprob. Te tehnike so zmanjšale potrebne količine vzorca za ugotovitev strukture na manj kot miligram. Pri ugotavljanju strukture je ključnega pomena tudi določitev molekulske formule, za kar najpogosteje uporabljamo masno spektrometrijo visoke ločljivosti (HRMS) (26). Z uporabo kombinacije opisanih tehnik
338
farm vestn 2018; 69
je mogoče ugotoviti strukturo neznanega vzorca z maso, manjšo od enega miligrama. Če se določena spojina v bioloških testih izkaže za učinkovito, se pojavi potreba po večjih količinah naravnega materiala. Tega je možno pridobiti bodisi s kultivacijo rastline ali morskega organizma ali, v primeru mikrobnega produkta, s fermentacijo. Če je struktura primerna za kemijsko sintezo v večjem merilu, je možen tudi razvoj delne ali totalne sinteze. Eden izmed načinov za pridobivanje zadostnih količin rastlinskega materiala je tudi razvoj rastlinskih tkivnih kultur (27), kar zaradi ekonomskih razlogov zaenkrat še ni razširjeno.
5
SKLEP
Spojine naravnega izvora so bile v preteklosti nedvomno najpomembnejši vir spojin vodnic za razvoj novih učinkovin. Pred množično uporabo metod rešetanja visoke zmogljivosti je bilo 80 % učinkovin na trgu naravnega izvora ali pa narejenih po vzoru naravnih spojin (28). Zaradi težke dostopnosti so do sedaj raziskali le majhen delež vseh naravnih virov. Ocenjujejo, da so analizirali le okrog 10 % poznanih rastlinskih vrst in manj kot 1 % bakterij. Trenutne raziskave kažejo, da bodo imeli v prihodnosti zelo pomembno vlogo tudi morski organizmi (5). Spojine naravnega izvora bodo imele tudi v prihodnosti pomembno vlogo pri razvoju novih učinkovin, saj že zaradi svojega izvora zavzemajo biološko zelo pomemben kemijski prostor. Tehnični problemi, povezani z uporabo naravnih materialov, postajajo z uvedbo novejših tehnologij vse manjši, k razvoju tega področja pa bo zagotovo pripomogel tudi napredek geno-mike, proteomike ter sintezne in analizne kemije.
6
LITERATURA
1.	Ji HF, Li XJ, Zhang HY. Natural products and drug discovery. Can thousands of years of ancient medical knowledge lead us to new and powerful drug combinations in the fight against cancer and dementia? Embo Reports 2009; 10(3): 194-200.
2.	Borchardt JK. The beginnings of, drug therapy: Ancient Mesopotamian medicine. Drug News Perspec 2002; 15(3): 187-192.
3.	Borchardt JK. The beginnings of drug therapy: Ancient Egyptian medicine. Drug News Perspect 1999; 12(2): 123-127.
5.
6.
12.
13.
14
4. Wermuth CG. The Practice of Medicinal Chemistry. In: Newman DJ, Cragg GM, Kingston GI. Natural products as pharmaceuticals and sources for lead structures. Elsevier, 2015: 101-139.
Newman DJ, Cragg GM, Natural products as sources of new drugs over the 30 years from 1981 to 2010. J Nat Prod 2012; 75(3): 311-335.
Newman DJ, Cragg GM. Natural products as sources of new drugs from 1981 to 2014. J Nat Prod 2016; 79(3): 629-661.
7.	Harvey AL, Edrada-Ebel R, Quinn RJ. The re-emergence of natural products for drug discovery in the genomics era. Nat Rev Drug Discov 2015; 14(2): 111-129.
8.	Borman S. The many faces of combinatorial chemistry. Chem Eng News 2003; 81(43): 45-56.
9.	Cummins LL et al. Multitarget affinity/specificity screening of natural products: Finding and characterizing high-affinity ligands from complex mixtures by using high-performance mass spectrometry. J Nat Product 2003; 66(9): 1186-1190.
10.	Zaman GJR et al. Fluorescence assays for high-throughput screening of protein kinases. Combinatorial Chem High Throughput Screen 2003; 6(4): 313-320.
11.	Haslam E. Secondary Metabolism - fact and fiction. Nat Prod Report 1986; 3(3): 217-249.
Williams DH et al. Why are secondary metabolites (natural-products) biosynthesized. J Nat Prod 1989; 52(6): 1189-1208. Gao BM et al. Cone snails: a big store of conotoxins for novel drug discovery. Toxins 2017; 9(12). Feher M, Schmidt JM. Property distributions: Differences between drugs, natural products, and molecules from combinatorial chemistry. J Chem Inf Comput Sci 2003; 43(1): 218-227.
15.	Lipinski CA et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv Drug Deliv Rev 1997; 23(1-3): 325.
16.	Stahura FL et al. Distinguishing between natural products and synthetic molecules by descriptor Shannon entropy analysis and binary QSAR calculations. J Chem Inf Comput Sci 2000; 40(5): 1245-1252.
17.	Ganesan A. The impact of natural products upon modern drug discovery. Curr Opin Chem Biol 2008; 12(3): 306-317.
18.	Breinbauer R et al. Natural product guided compound library development. Curr Med Chem 2002; 9(23): 2129-2145. Dumont FJ. FK506, an immunosuppressant targeting calcineurin function. Curr Med Chem 2000; 7(7): 731-748. Hersperger R, Schuler W, Zenke G. Preparation and immunosuppressive activity of 32-(O)-acylated and 32-(O)-thioacylated analogues of ascomycin. Bioorg Med Chem Lett 1999; 9(2): 227-232.
21.	Abraham RT, Wiederrecht GJ. Immunopharmacology of rapamycin. Annu Rev Immunol 1996; 14: 483-510.
22.	Kowalski RJ et al. The microtubule-stabilizing agent discodermolide competitively inhibits the binding of paclitaxel (Taxol) to tubulin polymers, enhances tubulin nucleation reactions more potently than paclitaxel, and inhibits the growth of paclitaxel-resistant cells. Mol Pharmacol 1997; 52(4): 613622.
23.	Bai RL et al. Spongistatin-1, a highly cytotoxic, sponge-derived, marine natural product that inhibits mitosis, microtubule assembly, and the binding of vinblastine to tubulin. Mol Pharmacol 1993; 44(4): 757-766.
24.	Kowalski RJ et al. Comparison of novel microtubule polymerizing agents, dlscodermolide and epothilone a/B, with taxol. Mol Biol Cell 1995; 6: 2137-2137.
19.
20.
3
0
Š!
LU
1
z <
z
N
O lu _I
O
lu
cc
q_
339
farm vestn 2018; 69
12 25. Koehn FE, Carter GT. The evolving role of natural products in	27. Zhou LG, Wu JY. Development and application of medicinal
^ drug discovery. Nat Rev Drug Discov 2005; 4(3): 206-220.	plant tissue cultures for production of drugs and herbal
26. McDonald LA et al. FTMS structure elucidation of natural	medicinals in China. Nat Prod Rep 2006; 23(5): 789-810.
products: Application to muraymycin antibiotics using ESI	28. Harvey AL. Natural products in drug discovery. Drug Discov
£2 multi-CHEF SORI-CID FTMSn, the top-down/bottom-up	Today 2008; 13(19-20): 894-901. ¡^ approach, and HPLC ESI capillary-skimmer CID FTMS. Analyt O Chem 2003; 75(11): 2730-2739.
ZDRAVILO FASENRA* JE INDICIRANO KOT DODATNO VZDRŽEVALNO ZDRAVLJENJE ZA ODRASLE BOLNIKE S HUDO EOZINOFILNO ASTMO, KI NI USTREZNO UREJENA KLJUB VELIKIM ODMERKOM INHALACIJSKIH KORTIKOSTEROIDOV IN DOLGODELUJOCIH P-AGONISTOV.1
^ Fasenra
(benralizumab)rST
MOC PREPREČEVANJA
POSLABŠANJ

IZBOLJŠANO DIHANJE ZE PO PRVEM ODMERKU1
FASENRA je edino biološko zdravilo, ki zagotavlja skoraj popolno deplecijo eozinofilcev v krvi že v 24 urah.1A5
Povzetdi glavnih znaHlnosti ztfravila Fasenra, januar 2018 Bleedca ER, FitzGerald JM, Chanez P, et al. Lancet 2016;388(10056):211 5-27. FitzGerald JM, Bleedta ER,NairP,etal. Lancet 2016;388(10056):2128-41. Laviolette M, GossageDL, Gauvreau G.etal. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(5):1086-96. ¡.Tan LD, Bratt JM, Qodor D, et al. J Asttima Allergy, 2016;9;71-81,
SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA
▼Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljonove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila.
Fasenra 30 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi SESTAVA: Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 30 mg benralizumaba v 1 ml. Benral izuma b je hu manizi ra no monokl onsko proti tel o, pridobi jeno v cel i ca h jajčni ka kitajskega hrčka s tehnologijo rekombinantne DNA.
INDIKACIJE: Zdravilo Fasenra je indicirano kot dodatno vzdrževalno zdravljenje za odrasle bolnike s hudo eozinofil no astmo, ki ni ustrezno urejen a kljub velikim odmerkom inhalacijskih kortikosteroidov in dolgodelujočih agonistov p ODMERJANJE IN NAČIN UPORABt: Zdravilo Fasenra mora predpisati zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem hude astme. Priporočeni odmerek je 30
Sam o za strokovn o javnost. | Informacija pri pravljena: november 2018.
mg v subkutani injekciji na 4 tedne prve 3 odmerke, pozneje pa na 8 tednov. Starejšim bolnikom, bolnikom z okvaro ledvic ali jeter odmerka ni treba prilagoditi. Varnost in učinkovitost zdravila Fasenra pri otrocih, starih od 5 do 18 let, nista bili dokazani. Zdravilo Fasenra se uporablja kot subkutana injekcija, ki jo da zdravstveni delavec. Zdravi I o je treba injicirati v nadlaket, stegno ali trebuh.
KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov. OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Zdravila Fasenra se ne sme uporabljati za zdravljenje akutnih poslabšanj astme. Ce je primerno zmanjšanje odmerkov kortikosteroida, mora biti zmanjšanje postopno in mora potekati pod nadzorstvom zdravnika. P'eobčutljivostne reakcije: po uporabi zdravila Fasenra so se pojavile preobčutljivostne reakcije (npr u rti kari ja, oapularna u rti kari ja, izpuščaj). Te reakcije se običajno pojavijo v nekaj urah po uporabi, a v nekaterih primerih se pojavijo v nekaj dneh. V primeru preobčutljivostne
reakcije je treba zdravilo -asenra prenehati uporabljati. Parazitske okužbe (okužbe s hel minti): E ozi nofi I ci so I a hko vpletenivimunskiodzivnanekatere okužbe s hel mi nti. Bolniki, ki so imeli znano okužbo s hel mi nti, niso bili vključeni v klinična preizkušanja. Bolnike z obstoječimi okJŽbami s helminti je treba zdraviti pred uvedbo zdravljenja z zdravilom =asenra. Če se bolnik okuži ned zdravljenjem z zdravilom Fasenra in se ne odzove na zdravljenje z a nti hel m i nti ki, je treba zdravljenje z zdravilom Fasenra prekiniti, dokler okužba ne mine.
MEDSEBOJNO DELOVANJE Z DRUGIMI ZDRAVILI: Vpliva benralizumaba na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil ni pričakovati, tncimi citokroma P450, mehanizmi iztočne črpalke in mehanizmi vezave na beljakovine niso vključeni v očistek benralizumaba. Oizraženosti ILrSRa na jetrnih celicah ni dokazov. Izguba eozinofilcev ne povzroči kroničnih sistemskih sprememb vnetnih ci toki nov.
Astrazeneca UK limited, Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 55,1000 Ljubljana, I +386 (1) 513 5600
AstraZeneca,
340
farm vestn 2018; 69
indijska bosvelija -indijska zdravilna rastlina s tradicijo in dokazi
BOSWELLIA SERRATA -INDIAN MEDICINAL PLANT WITH TRADITION AND EVIDENCE
AVTOR / AUTHOR: Iva Bohte
Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: iva.bohte@gmail.com
POVZETEK
Izvlečki indijske bosvelije (Boswellia serrata) so že stoletja pomemben del kulturnih in verskih obredov v Indiji, od koder tudi izhaja to starodavno drevo. V indijski tradicionalni medicini Ajurvedi jih uporabljajo za lajšanje bolečine, vnetij, respiratornih in kožnih bolezni ter številnih drugih. Evropi še do 20. stoletja slabo poznana zdravilna rastlina je postala pomemben predmet raziskav in vitro in in vivo, s katerimi so ugotovili mehanizme delovanja aktivnih komponent izvlečka, bosvelijskih kislin. S kliničnimi raziskavami so potrdili učinke pri lajšanju bolezni, kot so vnetne črevesne bolezni, luskavica, bronhialna astma in revmatoidni artritis.
KLJUČNE BESEDE:
astma, Boswellia serrata, bosvelijske kisline, kronična vnetna bolezen, oleogumirezin, revmatoidni artritis
ABSTRACT
For centuries, Boswellia serrata extracts have been used in cultural and religious ceremonies in India, from where this ancient tree also originates. In Indian traditional medicine system Ayurveda it has been used to treat pain, inflammation, respiratory and skin illnesses, and many other diseases. Until the 20th century in Europe poorly known medicinal plant, it has become important part of in vitro and in vivo studies that helped to determine mechanisms of action of active components in the extract, i.e. boswellic acids. Existing clinical studies have shown its effectiveness to treat diseases such as chronic inflammatory disease, psoriasis, bronchial asthma and rheumatoid arthritis.
AL
>o
IN
E
VTS N A N
Z
D E L
a
E R
P
KEY WORDS:
asthma, Boswellia serrata, boswellic acids, chronic inflammatory disease, oleogum resin, rheumatoid artritis
1
UVOD
Indijska bosvelija (Boswellia serrata) je srednje visoko grmičasto drevo, ki spada v družino mirovk (Burseraceae) in je
ena izmed 28 vrst rodu Boswellia (1, 2). Najdemo jo predvsem v suhih predelih Indije (3). V tem delu sveta jo poznajo že iz časa pred našim štetjem, saj je bila kot rastlina s številnimi zdravilnimi učinki omenjena že v starodavnih indijskih zapisih. Indijska bosvelija po poškodbi tkiva drevesnega debla izloča viskozno in lepljivo zmes eteričnega olja, gumija in smole - oleogumirezin (1, 4). Takšen ročno prid-
341
farm vestn 2018; 69
o o
o
O
o <
cc H
CO <
co <
cc <
it cc O N
CO
<
LU >
CO
o
cq
obljeni izcedek v Indiji imenujejo salaiguggal. Je kisel, prosojnega videza in zlate barve, lahko pa tudi potemni, kar je posledica polimerizacije, avtooksidacije ali encimskih reakcij. Oleogumirezin sestoji iz treh komponent: eteričnega olja, polisaharidov (gumijev) in smole. Posamezno drevo lahko kot njegov vir uporabljajo največ tri leta, saj kakovost izcedka nato močno upade. Pridobivanje je počasno in običajno omejeno na čas poletnih in jesenskih mesecev. Iz njega z metodo parne destilacije izdelujejo tudi eterično olje, ki ga pogosto uporabljamo v aromaterapiji, parfumih, milih, barvah, lakih in kozmetičnih izdelkih (1, 5). Ima vonj po citrusih in boru (6).
Eterično olje in oleogumirezin imata že stoletja svoje mesto v Ajurvedi. Tradicionalne izkušnje so potrdile sodobne znanstvene raziskave, in sicer so ugotovili, da izvlečki bos-velije vsebujejo bosvelijske kisline (slika 1), ki delujejo pro-tivnetno. Med njimi imata najmočnejše protivnetno delovanje AKBA (3-O-acetil-11-keto-p-bosvelijska kislina) in KBA (11-keto-p-bosvelijska kislina). Izvlečki indijske bos-velije pa niso bili pomembni samo na medicinskem področju, ampak so jih kot kadilo uporabljali tudi pri verskih in kulturnih obredih (1, 7, 8).
2
UPORABA INDIJSKE BOSVELIJE V TRADICIONALNI MEDICINI
Začetki uporabe indijske bosvelije v medicinske namene segajo stoletja nazaj v Indijo. Charaka Samhita in Astanga-hrdaya Samhnita, Ayurvedski knjigi iz 2. in 7. stoletja sta dokaz za to, saj vsebujeta zapise o uporabi njenih izvlečkov za lajšanje bolečine in vnetij. Z njimi so blažili simptome različnih bolezni respiratornega, gastrointestinalnega in uro-genitalnega trakta, živčevja, kože, srčno-žilnega sistema in nekatere druge (10). Indijska bosvelija je še danes zelo cenjena v indijski tradicionalni medicini kot zdravilna rastlina s širokim spektrom delovanja. Njeno smolo v obliki parne inhalacije in vodne kopeli uporabljajo pri kašlju, bronhitisu in astmi. Blagodejno deluje tudi na rane, razdraženo kožo, zmanjšuje rdečico in modrice. Izboljšuje spomin in sposobnost učenja, zato jo priporočajo predvsem starejšim s pešanjem spomina. V iranski tradicionalni medicini je smola znana kot najučinkovitejše sredstvo proti vnetnim črevesnim boleznim, v Jordaniji pa jo uporabljajo tudi kot afrodi-
co
O
Slika 1: Strukture bosvelijskih kislin (9). Figure 1: Structures of boswellic acids (9).
342
farm vestn 2018; 69
ziak in za povečanje plodnosti (8). V začetku 20. stoletja se je uporaba smole indijske bosvelije razširila tudi po Evropi (10).
3
PREGLED ZNANSTVENIH RAZISKAV
Indijska bosvelija je postala predmet številnih raziskav na modelih in vitro in in vivo, ki so podprle zgoraj navedene zdravilne učinke (8). Glede na fitokemijske in farmakološke raziskave so za zdravilno moč rastline zaslužne bosvelijske kisline (7). V znanstvenih člankih jim pripisujejo podobne protivnetne učinke, kot jih imajo nesteroidni antirevmatiki (NSAR), razlika je v mehanizmu delovanja. NSAR inhibirajo encim ciklooksigenazo in s tem nastanek provnetnih pro-staglandinov, bosvelijske kisline pa vplivajo na komponente imunskega sistema ter povzročijo nekompetitivno inhibicijo provnetnega encima 5-lipoksigenaze (10, 11). Delovale naj bi tudi preko nekaterih drugih tarč, kot so citokini (interlev-kini, TNF-a), sistem komplementa, levkocitne elastaze in topoizomeraze. Poleg eksperimentov na živalskih modelih (miši, podgane) so izvedli nekaj kliničnih raziskav na manjših skupinah ljudi. Ugotavljali so učinkovitost izvlečkov oleogumirezina indijske bosvelije pri zmanjševanju simptomov revmatoidnega artritisa, osteoartritisa, bronhialne astme, Chronove bolezni, ulceroznega kolitisa, luskavice in diabetesa ter spremljali pojav neželenih učinkov (7, 10).
3.1 VNETJE
Vnetje nastane ob poškodbi tkiva kot del nespecifičnega odziva. Spremljajo ga bolečina, rdečica, edem, toplota, oteklina, lahko tudi zmanjšana fiziološka dejavnost prizadetega območja. Navadno je prisotno lokalno na mestu poškodbe, če pa je vnetje obsežno in dolgotrajno, lahko pride do aktivacije citokinov in sistemskega vnetja. Vnetje sprožijo mediatorji, kot so histamin, prostaglandini, levko-trieni, NO, polipeptidi, nevropeptidi in citokini. Levkotrieni (LTB4, LTD4, LTE4) nastanejo z dvostopenjsko pretvorbo iz arahidonske kisline. Reakcijo katalizira encim 5-lipoksige-naza (11). Spodbujajo tvorbo kisikovih radikalov, povzročajo avtoimune reakcije, adhezijo celic in kemotakso, kar vodi v nastanek vnetnih bolezni, kot so astma, luskavica, revmatoidni artritis in ulcerozni kolitis. Odgovorni so tudi za bronhokonstrikcijo, vazokonstrikcijo (koronarne arterije) ter izločanje sluzi v gastrointestinalnem traktu (8, 10). Iz ena-
kega prekurzorja nastajajo provnetni prostaglandini, le da sintezo slednjih katalizira encim ciklooksigenaza 2 (COX-2). Prostaglandini povzročajo lokalno vazodilatacijo, primarno hiperalgezijo ter povečujejo prepustnost venul (11). Citokini (IL-a in IL-1) se sproščajo iz makrofagov pri bakterijskih okužbah in vnetjih ter spodbujajo sproščanje ostalih vnetnih mediatorjev (10, 11). Kot končni rezultat opisanih procesov ima vnetje pomembno vlogo, da odstrani škodljive zunanje dejavnike (fizikalne, kemijske, biološke).
3.2 RAZISKAVE IN VITRO IN IN VIVO
Mehanizem protivnetnega delovanja bosvelijskih kislin so ugotovili z raziskavami in vitro na različnih celičnih kulturah. Amonn in sodelavci so leta 1993 s pomočjo podganjih pe-ritonealnih nevtrofilcev in človeških trombocitov ugotovili, da bosvelijske kisline zavirajo 5-lipoksigenazo, ne vplivajo pa na delovanje 12-lipoksigenaze in ciklooksigenaze. Prav tako ne povzročajo peroksidacije arahidonske kisline. Sklepali so, da bosvelijske kisline delujejo neposredno kot specifični, neredoks zaviralci 5-lipoksigenaze. Tako onemogočajo nastanek levkotrienov (12). Čiste spojine, izolirane iz oleogumirezina indijske bosvelije, prispevajo k zmanjšanju vnetja tudi z zaviranjem delovanja provnetnih mediatorjev in citokinov, kot so IL-1 p, TNF-a in NO. O tem so poročali Gayathri in sodelavci leta 2007, ki so proučevali alkoholni ekstrakt oleogumirezina na človeških perifernih mononuklearnih celicah (PBMC) in mišjih makrofagih (13). Leta 1986 sta Singh in Atal preskušala delovanje alkoholnih izvlečkov oleogumirezina indijske bosvelije na miših in podganah z oteklino, inducirano s karagenanom, pri podganah tudi z dekstranom. Izkazalo se je, da ima izvleček po pe-roralni aplikaciji protivnetno delovanje, saj je oteklino zmanjšal. Enak učinek so opazili tudi pri podganah z odstranjenimi nadledvičnimi žlezami, zato so sklepali, da ni bil posledica prisotnosti glukokortikoidov, ampak bosvelijskih kislin (10). Šest let kasneje so Gupta in sodelavci izvedli raziskavo še na novejših modelih, in sicer na podganah z vnetjem, povzročenim z lateksom iz papaje in karagenanom. Primerjali so pojav protivnetnih učinkov an-tirevmatičnih zdravilnih učinkovin (npr. prednizolon, indo-metacin, acetilsalicilna kislina, ibuprofen) in bosvelijskih kislin pri modelih vnetja, povzročenega s karagenanom in lateksom, ter prišli do ugotovitev, da so bosvelijske kisline učinkovitejše na modelih vnetja, povzročenega z lateksom, prednizolon pa je imel enak učinek pri obeh. Iz tega so sklepali, da imajo bosvelijske kisline drugačen mehanizem delovanja kot prednizolon in drugi antirevmatiki - to je in-hibicija sinteze levkotrienov in ne prostaglandinov (10).
3
>o
š!
LU
I
z <
z
N
O LU _I
a
lu
cc
q_
343
farm vestn 2018; 69
o o
o
O
o <
cc H
CO <
CO <
cc <
it cc O N
CO
<
LU >
CO
o
cq
CO O
Bosvelijske kisline delujejo tudi na imunski sistem. Vplivajo na komponente celično posredovanega in humoralnega imunskega odziva, kar so leta 1996 proučevali na miših, imuniziranih z ovčjimi eritrociti. Opazovali so pojav zapoznele preobčutljivostne reakcije po peroralni aplikaciji enakih odmerkov bosvelijskih kislin in imunosupresiva azatioprina. Zaključili so, da imajo bosvelijske kisline in azatioprin primerljive učinke na imunski sistem (10, 14). V današnjem času je veliko raziskav usmerjenih predvsem na področje onkologije. Po poročanjih svetovne zdravstvene organizacije (WHO) je rak vodilni vzrok smrti v razvitem svetu (15). Z raziskavami in vitro na človeških mieloidnih levkemičnih celičnih linijah so ugotovili, da bosvelijske kisline zavirajo celično proliferacijo in inducirajo apoptozo, kar jim daje potencial za raziskovanje kot protirakave učinkovine (8). Navedene raziskave so bile pomemben del raziskovanja učinkov indijske bosvelije in dobra osnova za nadaljnja klinična preizkušanja.
3.3 KLINIČNE RAZISKAVE
V raziskavi, objavljeni leta 2006 (10), so sodelovali bolniki z ulceroznim kolitisom, ki je avtoimunska bolezen pretiranega odziva imunskega sistema, pri kateri nastane vnetje, ki je omejeno na sluznico v kolonu in se kaže kot rektalne krvavitve in diareja. Raziskavo so izvedli na 34 pacientih, ki so šest tednov prejemali alkoholni izvleček oleogumirezina indijske bosvelije v odmerku 350 mg trikrat na dan. Osem pacientov ni prejemalo izvlečka, ampak sulfasalazin (1 g trikrat na dan) in so služili kot kontrolna skupina. Pri vseh pacientih so spremljali spreminjanje krvnih parametrov (Hb, kalcij, železo, proteini, fosfat, celotna koncentracija levkocitov in eozinofilcev), izvajali rektalno biopsijo in mikroskopski pregled tkiva. Ugotovili so, da je učinkovitost izvlečka primerljiva s kontrolo. Vsi vrednoteni parametri so se po zdravljenju namreč izboljšali. V remisijo je prišlo 82 % bolnikov, zdravljenih z izvlečkom, in 75 % bolnikov iz kontrolne skupine. Glavna pomanjkljivost raziskave je, da skupini nista bili primerljivi glede na število bolnikov. Leta 2001 so izvedli randomizirano, dvojno slepo, s place-bom kontrolirano raziskavo na 102 pacientih s Chronovo boleznijo (16). Chronova bolezen je tako kot ulcerozni kolitis avtoimunska bolezen in spada med kronične vnetne črevesne bolezni. Prizadene lahko kateri koli del gastroin-testinalnega trakta. Kontrolna skupina pacientov je prejemala mesalazin (39 bolnikov), eksperimentalna pa ekstrakt oleogumirezina indijske bosvelije (44 bolnikov). Na začetku in na koncu raziskave so pri obeh skupinah izmerili aktivni indeks Chronove bolezni (CDAI) in ugotovili, da se je pri
mesalazinu zmanjšal za povprečno 53 %, pri ekstraktu pa za 90 %, vendar ta razlika ni bila statistično pomembna. Iz dobljenih rezultatov so zaključili, da terapija z izvlečkom oleogumirezina indijske bosvelije ni slabša kot terapija z mesalazinom oz. je glede na oceno razmerja med tveganjem in koristjo boljša.
Gupta in sodelavci poročajo o šesttedenski dvojno slepi, s placebom kontrolirani klinični raziskavi na 80 bolnikih z bronhialno astmo (17). Za bronhialno astmo so značilni kronično vnetje dihalnih poti, povratna zožitev (zožitev popusti samodejno ali po zdravljenju) in njihova povečana odzivnost na različne dejavnike. Dispneja, suh kašelj in piskajoče dihanje so simptomi, ki se pojavijo pri akutnem poslabšanju bolezni. V zgodnji fazi so za krčenje gladkih mišic in vnetje bronhijev odgovorni levkotrieni LTC4 in LTD4 (11). Eksperimentalna skupina (23 moških in 17 žensk v starosti 18 do 75 let) je trikrat dnevno prejemala pripravek iz oleogumire-zina indijske bosvelije (300 mg), ki je vseboval 0,63 % KBA, 0,70 % AKBA, 1,5% acetil-p-bosvelijske kisline in p-bos-velijske kisline. Pri 70 % pacientov so simptomi, kot so dispneja in akutni napadi poslabšanja astme, izginili, parametri pljučne funkcije (FEV1, FEVC, PEFR) pa so se povečali. Kontrolna skupina (16 moških in 24 žensk v starosti 14 do 58 let) je trikrat dnevno prejemala laktozo, prav tako v odmerku 300 mg. V tem primeru se je bolezensko stanje izboljšalo pri 27 % pacientov (17). Leta 2003 so ugotavljali učinkovitost in varnost izvlečkov oleogumirezina indijske bosvelije pri osteoartritisu, ki je kronična, napredovalna, degenerativna bolezen kosti in najpogosteje prizadene kolenčne sklepe. Raziskava je bila dvojno slepa, randomizirana, s placebom kontrolirana. Prva polovica preiskovancev je prejemala standardizirane (40 % bosvelijskih kislin) izvlečke oleogumirezina indijske bosvelije (333 mg trikrat dnevno), druga polovica pa placebo. Po osmih tednih so terapijo prekinili, izvedli fazo izpiranja in vlogi skupin zamenjali. Pri vseh, ki so prejemali kapsule z izvlečkom, sta se oteklina in bolečina v kolenu zmanjšali, zato so lažje prehodili daljše razdalje. Poročali so o blažjih gastrointestinalnih težavah, drugih neželenih učinkov ni bilo. Na podlagi statistično pomembnih razlik med obema terapijama so zaključili, da bi bil izvleček oleo-gumirezina indijske bosvelije primeren za lajšanje različnih vrst artritisa, kot sta osteoartritis in revmatoidni artritis (10, 18).
Novejše klinične raziskave so bile usmerjene predvsem v sodobne bolezni, ki predstavljajo velik zdravstveni strošek (8, 19). Leta 2013 so Ahangarpour in sodelavci izvedli raziskavo na pacientih s sladkorno boleznijo tipa 2. Po šest-tedenskem prejemanju izvlečka oleogumirezina indijske
344
farm vestn 2018; 69
bosvelije (900 mg dnevno) se je pri testni skupini raven glukoze v krvi na tešče znižala, raven inzulina pa zvišala. Indeks inzulinske rezistence se je glede na kontrolno skupino znižal (20). Raziskavo so razširili in ugotovili, da ima izvleček oleogumirezina indijske bosvelije vpliv tudi na ravni holesterola, LDL in HDL v krvi. Predlagali so njegovo dnevno uživanje v odmerku 900 mg, saj ta, glede na rezultate kliničnih raziskav, predstavlja varno in učinkovito sredstvo za zmanjšanje dejavnikov tveganja, povezanih s sladkorno boleznijo tipa 2 (7).
Leta 2011 so izvedli randomizirano, dvojno slepo, s place-bom kontrolirano raziskavo na pacientih z malignim možganskim tumorjem. Obe skupini sta prejemali radioterapijo, testna pa tudi izvleček oleogumirezina indijske bosvelije (4200 mg dnevno). Edem se je po radioterapiji zmanjšal za več kot 75 % pri 60 % pacientov iz testne skupine in pri 26 % pacientov iz kontrolne skupine (21).
4
SKLEP
Indijska bosvelija, zdravilna rastlina s protivnetnim delovanjem in dolgoletno uporabo v tradicionalni medicini, je pokazala veliko ugodnih učinkov pri lajšanju in zdravljenju vnetnih bolezni, kot so ulcerozni kolitis, Chronova bolezen in revmatoidni artritis. Pri njihovem konvencionalnem zdravljenju rutinsko predpisujejo nesteroidne antirevmatike in imunosupresive, ki pa zaradi veliko neželenih učinkov niso najbolj optimalni. Izvlečki indijske bosvelije kažejo primerljivo učinkovitost s sinteznimi antirevmatiki, kar se tiče varnosti in pojava neželenih učinkov pa so glede na dosedanje klinične raziskave ugodnejši. To jim daje velik potencial za dobro protivnetno zdravilo rastlinskega izvora in vključitev v terapijo zgoraj naštetih bolezni sodobnega časa. Pre-hranska dopolnila, eterična olja, geli in kreme z izvlečki smole indijske bosvelije so sicer že na trgu, ni pa veliko kakovostnih standardiziranih pripravkov.
5
LITERATURA
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
1. Siddiqui MZ. Boswellia Serrata, A Potential Antiinflammatory Agent: An Overview. Indian J Pharm Sci. 2011 May-Jun;73(3):255-261.
The Plant List (2013).
http://www.theplantlist.org/tpl1.1/search?q=boswellia. Dostop:
28-4-2018.
Čebron LN. Skrivnostna Boswellia Serrata lajša vnetne tegobe. Naša lekarna 2009; Št.33; http://www.nasa-lekama.si/upbads/media/Nasa_Lekama_stevika33.pdf. Dostop: 8-3-2018.
Humar M, Šmid Korbar J, Obreza A, et al. Farmacevtski terminološki slovar. Ljubljana: 2011. https://books.google.si/books?id=y5X-
L78BbNcC&printsec=frontcover&dq=farmacevtski+slovar&hl=sl& sa=X&ved=0ahUKEwidjOzE29_aAhWIXCwKHRpsAbkQ6AEIJzA A#v=onepage&q=farmacevtski%20slovar&f=false Suhail MM, Wu W Cao A. et.al. Boswellia sacra essential oil induces tumor cell-specific apoptosis and suppresses tumor aggressiveness in cultured human breast cancer cells. BMC Complement Altern Med. 2011 Dec 15;11:129. Floracopoeia. http://www. floracopeia. com/Essential-Oils/essential-oils-sub/wild-harvested-frankincense-oil-boswellia-serrata.html. Dostop: 6-5-2018.
Iram F, Alam Khan S, Husain A. Phytochemistry and potential therapeutic actions of Boswellic acids: A mini-review. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine. Volume 7, Issue 6. 2017 Jun:513-523.
Hamidpour R, Hamidpour S, Hamidpour M, Shahlari M. Frankincense (?L# Ru Xiang; Boswellia Species): From the Selection of Traditional Applications to the Novel Phytotherapy for the Prevention and Treatment of Serious Diseases. Journal of traditional and complementary medicine. Journal of Traditional and Complemnetary Medicine, Volume 3, Issue 4. 2013 Oct-Dec:221-226.
Patel K. Summary of Boswellia serrata. Primary Information,
Benefits, Effects, and Important Facts.
https://examine. com/supplements/boswellia-serrata/. Dostop:
29-4-2018.
Ammon. HP. Boswellic acids in chronic inflammatory diseases. Planta Med. 2006 Oct; 72(12):1100-16. Pirkmajer S. Patološka fiziologija: učbenik za študente farmacije. 1. izdaja. Medicinska fakulteta, Inštitut za patološko fiziologijo; Ljubljana, 2015.
Ammon HP, Safayhi H, Mack T, Sabieraj J. Mechanism of antiinflammatory actions of curcumine and boswellic acids. J Ethnopharmacol. 1993 Mar;38(2-3):113-9. Gayathri B, Manjula N, Vinaykumar KS, Lakshmi BS, Balakrishnan A. Pure compound from Boswellia serrata extract exhibits anti-inflammatory property in human PBMCs and mouse macrophages through inhibition of TNFalpha, IL-1beta, NO and MAP kinases. Int Immunopharmacol. 2007 Apr;7(4):473-82. Sharma ML, Kaul A, Khajuria A, Singh S, Singh GB. Immunomodulatory Activity of Boswellic Acids (Pentacyclic Triterpene Acids) from Boswellia serrata. Wiley online library. Volume10, Issue2. 1996 Mar:107-112. World Health Organisation. http://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/cancer. Dostop: 6-5-2018. Gerhardt H, Seifert F, Buvari P, Vogelsang H, Repges R. Therapy of active Crohn disease with Boswellia serrata extract H 15. Z Gastroenterol. 2001 Jan;39(1):11-7.
Gupta I, Gupta V, Parihar A, Gupta S, Ludtke R, SafayhiH et.al. Effects of Boswellia serrata gum resin in patients with bronchial asthma: results of a double-blind, placebo-controlled, 6-week clinical study. Eur J Med Res. 1998 Nov 17;3(11):511-4. Kimmatkar N, Thawani V, Hingorani L, Khiyani R. Efficacy and tolerability of Boswellia serrata extract in treatment of osteoarthritis of knee--a randomized double blind placebo controlled trial. Phytomedicine. 2003 Jan;10(1):3-7.
3
0
Š!
LU
1
z <
z
N
O lu _I
O
lu
cc
q_
2
3
4
5
6
7
8
9
345
farm vestn 2018; 69
N 19. Togni S, Maramaldi G, Di Pierro F, Biondi M. A cosmeceutical	21. Kirste S, Treier M, Jolie Wehrle S, et. al. Boswellia serrata acts on
formulation based on boswellic acids for the treatment of	cerebral edema in patients irradiated for brain tumors. Wiley
O erythematous eczema and psoriasis. Clin Cosmet Investig	online library. Volume117, Issue16. 2011 Feb. " Dermatol. 2014; 7:321-327.
O
20. Ahangarpour A, Ali Akbari Fatemeh Ramezani, Heidari H. et al. The effect of Boswellia serrata on blood glucose, insulin level and O	insulin resistance in type 2 diabetic patients. Daneshvar
9	Medicine 2013, volume 20, issue 103: 11-18
<
CO <
cc <
cc o
N
CO
<
LU >
CO
o
CO
CO
o
346
farm vestn 2018; 69
uporaba navadne
konopljike
pri boleznih
ženskega
reprodukTivnega
sistema
USE OF VITEX AGNUS-CASTUS IN WOMEN'S REPRODUCTIVE SYSTEM DISORDERS
AVTOR / AUTHOR:
Dr. Mateja Lobe Prebil, dr. vet. med.
Fitosan d. o. o., Obala 114, 6320 Portorož
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: matejaprebil@gmail.com
POVZETEK
Bolezni ženskega reproduktivnega sistema so eden velikih izzivov sodobne medicine, ki prizadenejo različne ravni zdravja žensk. Za te bolezni so med zdravili rastlinskega izvora na prvem mestu zdravila iz navadne konopljike. Najpomembnejši mehanizem delovanja navadne konopljike je verjetno znižanje ravni serumskega prolaktina. Članek nudi pregled raziskav, ki dokazujejo učinkovitost navadne konopljike pri številnih motnjah ženskega reproduktivnega sistema: predmenstrualni sindrom, ciklična mastalgija, predmenstrualna disforična motnja, sindrom policističnih jajčnikov, neplodnost in menopavza. Navadna konopljika je varna rastlina z zelo dobrim razmerjem med tveganjem in koristjo.
KLJUČNE BESEDE:
Navadna konopljika, učinkovitost, varnost
ABSTRACT
Women's reproductive system disorders are one of the challenges of modern medicine, which affect different health aspects of women. For these conditions Vitex agnus-castus represents the first choice among medicinal herbs. The most important mechanism of action of Vitex agnus-castus is probably the lowering of serum prolactin level. The article offers a review on the efficacy of Vitex agnus-castus in the treatment of many women's reproductive disorders: premenstrual disorder, premenstrual disforic disorder, polycystic ovary syndrome, infertility, menopause. Vitex agnus-ca-stus is considered as a safe medicinal plant with a very good risk to benefit ratio.
AL
>o
ž
E VTS N A N Z
D E L
o
E R
P
1
bolezni ženskega reproduktivnega sistema
Bolezni ženskega reproduktivnega sistema so eden velikih izzivov sodobne medicine (1). Predmenstrualni sindrom prizadene do 40 % žensk. Prenehanje menstrualne krvavitve je ena najpogostejših ginekoloških motenj med ženskami v reproduktivni dobi (2). Oligomenoreja in njeni različni vzroki, zlasti sindrom policističnih jajčnikov, lahko vodijo k različnim komplikacijam in prizadenejo različne ravni zdravja žensk. Konvencionalna zdravljenja, kot je
KEY WORDS:
efficiency, safety, Vitex agnus castus
uporaba hormonov in antidepresivov, za marsikatero žensko niso sprejemljiv način pomoči. V splošnem se h komplementarni medicini v zahodni kulturi najbolj zatekajo ženske ravno zaradi bolezni reproduktivnega sistema (2).
Med zdravili rastlinskega izvora za bolezni reproduktivnega sistema so na prvem mestu zdravila iz plodov navadne konopljike (2). Vir navaja njeno uporabo že pred več kot 2500 leti v starem Egiptu, Grčiji, Iranu in Rimu za različne ginekološke težave (3).
347
farm vestn 2018; 69
<
LU
02
cf.) <
O
LÜ
Z
>
t 3 O O cc
q_ LU
cc <
0
LU ^
ca z
LU >N
1
I
_I
O co
oč
q_
ÜJ
q_
O
z
§
LU "Z.
0
1
z <
cq <
cc
O
q_ 3
2
opis navadne konopljike
Navadna konopljika (Vitex agnus-castus) je do 6 m visok grm ali drevo z majhnimi modrimi, rožnatimi ali belimi cvetovi. Okrogli rjavi plodovi premera 3 do 5 mm imajo aromaticen vonj in oster okus, ki spominja na poper. Menihi so jo včasih uporabljali za obvarovanje pred grešnimi mislimi, zato se je zanjo ohranilo ljudsko ime meniški poper. Navadna konopljika je razširjena po vsem Sredozemlju vse do zahodne Azije. V Sloveniji raste ob morski obali, ob bregovih potokov in v grmovnatih živih mejah na Primorskem (4).
3
učinkovine, mehanizem delovanja in odmerek
Rastlinska droga je plod navadne konopljike. Glavne identificirane učinkovine so diterpenoidi (viteksilakton), eterično olje (glavne komponente 1,8-cineol, limonen, a- in p-pinen), flavonoidi (kasticin, viteksin) in iridoidni glikozidi (agnuzid, avkubin). Vseh učinkovin še ne poznamo, najverjetneje ima pomembno vlogo pri delovanju sinergizem spojin (4).
Navadna konopljika ima več dokazanih mehanizmov delovanja. Hiperprolaktinemija lahko vodi do mnogih ginekoloških simptomov (2, 5, 6). Izločanje prolaktina iz hipofize zavira dopamin in ko je dopaminska inhibicija nezadostna, se raven prolaktina zviša. Na povečano izločanje prolaktina vplivajo tudi estrogen, tirotropni in gonadotropni hormon. Ugotovili so, da navadna konopljika zniža raven serumskega prolaktina (4). Drugi mehanizem delovanja je povezan z estrogenskimi učinki, in sicer se spojine iz navadne konopljike vežejo na estrogenske receptorje p, kar ima ugodne učinke pri predmenstrualnem sindromu (4). Tretji možni način delovanja navadne konopljike je na ravni opiat-nega sistema. Izvleček navadne konopljike vsebuje spojine, ki se vežejo na opiatne receptorje p kot agonisti. Tako nadomestijo p-endorfin in posledično povečajo koncentracijo estrogena (4). V literaturi navajajo tudi možnost drugih mehanizmov delovanja, npr. zvišanje ravni progesterona in zmanjšanje cAMP (3).
Dnevni odmerek zdravil iz navadne konopljike ustreza 20 mg suhega ekstrakta plodu (7).
4
uporaba
Slika 1: Navadna konopljika. Figure 1: Vitex agnus-castus.
Navadno konopljiko uporabljamo pri naslednjih motnjah ženskega reproduktivnega sistema: predmenstrualni sindrom (PMS), ciklična mastalgija, predmenstrualna disfori-čna motnja (PMDD), nezmožnosti zanositve, komplikacije v povezavi z menopavzo, prevelika količina mleka pri doječih ženskah (2), spolna disfunkcija (8), nenormalne krvavitve iz maternice, hiperprolaktinemija, motnje lutealne faze, premočna menstruacija, maternični fibroidi, sindrom poli-cističnih jajčnikov (PCOS) in migrena (9).
4.1 SIMPTOMI PRED MENSTRUACIJO
Navadno konopljiko najpogosteje uporabljamo za zdravljenje predmenstrualnega sindroma in predmenstrualne dis-forične motnje (2, 9, 10). V preglednem članku iz leta 2013 se je osem od dvanajstih randomiziranih kontroliranih kliničnih raziskav s področja zdravja žensk osredotočalo na različne predmenstrualne simptome (tudi hude): bolečine v hrbtu, menstrualne bolečine, polnost dojk, spremembe razpoloženja, jeza, glavobol, astenija, razdražljivost, sprememba apetita in motnje spanja. Dve raziskavi sta obravnavali predmenstrualno disforično motnjo. Glede
348
farm vestn 2018; 69
predmenstrualnega sindroma so pri sedmih od osmih raziskav ugotovili boljšo učinkovitost navadne konopljike v primerjavi s placebom, piridoksinom in magnezijevim oksidom. Prospektivna študija na 41 ženskah s predmen-strualno disforično motnjo je ugotovila učinkovitost tako zaviralca ponovnega privzema serotonina fluoksetina kot navadne konopljike (2). Podobna učinkovitost navadne konopljike pri 40 ženskah s ciklično mastalgijo se je pokazala tudi v primerjavi z bromokriptinom, vendar z boljšo toleranco navadne konopljike (11). Dober učinek navadne ko-nopljike so prepoznali tudi v primeru migrene v povezavi s predmenstrualnim sindromom na 107 ženskah (12). Povečano krvavenje je najpogostejša posledica odstranitve znotrajmaterničnega vložka. Ob proučevanju navadne konopljike v primerjavi z mefenaminsko kislino so pri sproženi krvavitvi zaradi znotrajmaterničnega vložka v dvojno slepi, randomizirani, kontrolirani klinični raziskavi na 84 ženskah pri obeh skupinah opazili značilno zmanjšanje krvavenja (13).
4.2 SINDROM POLICISTIČNIH JAJČNIKOV
Pogosti posledici sindroma policističnih jajčnikov sta ano-vulacija in nezmožnost zanositve (14), pogost simptom te bolezni pa je oligomenoreja ali amenoreja (15). V zvezi s simptomi menstrualnega cikla, kot so polimenoreja, oligo-menoreja in amenoreja, so ugotovili učinkovitost trimesečnega jemanja navadne konopljike na 211 ženskah (16). V sistematskem pregledu raziskav do leta 2017 so zbrali literaturo na temo uporabe zdravilnih rastlin v primerih oli-gomenoreje in amenoreje in kot presek tradicionalne perzijske in klasične medicine potrdili kot učinkovite le pet rastlin, med njimi navadno konopljiko (1). Ključno vlogo pri patogenezi sindroma policističnih jajčnikov pri nekaterih posameznicah igra centralna deficienca dopaminergične aktivnosti, ki se med drugim izraža z zvišano ravnjo prolaktina (6). V primeru latentne hiperprolak-tinemije je randomizirana kontrolirana klinična raziskava dokazala značilno razliko pri uporabi navadne konopljike na zmanjšanje prolaktina v primerjavi s placebom. Povprečno število dni lutealne faze se je povečalo, prav tako se je povečala sinteza progesterona (17). Druga raziskava je dokazala enako učinkovitost navadne konopljike na zmanjšanje ravni prolaktina kot bromokriptin (11). Raziskava, katere cilj je bilo opredeliti učinke majhnih odmerkov peroralnih kontraceptivov in navadne konopljike pri pacientkah s sindromom policističnih jajčnikov, je zaključila, da navadno konopljiko lahko uporabljamo namesto majhnih odmerkov kontraceptivov (18).
V naslednjih dveh ločenih raziskavah na podganah s sindromom policističnih jajčnikov so ugotovili, da navadna ko-nopljika značilno izboljša raven testosterona (ga zmanjša) in progesterona (ga zviša) (19), ter dokazali pozitiven vpliv navadne konopljike na histološko morfologijo jajčnikov (20).
4.3	IZBOLJŠANJE PLODNOSTI
Vpliv navadne konopljike na izboljšanje plodnosti so proučevali v trimesečni dvojno slepi, s placebom kontrolirani raziskavi. Izmed 93 žensk, ki niso bile sposobne zanositi 6 do 36 mesecev, je 53 preiskovank v zdravljeni skupini doživelo značilno izboljšanje parametrov plodnosti v primerjavi s placebo skupino (40 preiskovank). Raven progesterona je bila značilno povišana pri zdravljenih preiskovankah, število dni s povišano bazalno temperaturo lutealne faze se je povečalo, število dni menstrualnega cikla pa se je uredilo. 26 % žensk je zanosilo po treh mesecih v primerjavi z 10 % žensk v placebo skupini (21). Raziskava iz 2011 je proučevala blato desetih opic, ki so uživale liste in plodove navadne konopljike, in nato analizirala vsebnost presnovkov progesterona in estrogena. Kot pokazatelj statusa energije so vrednotili fizično kondicijo. Rezultati so pokazali povišano raven presnovkov proge-sterona v blatu, v času visoke ravni progesterona so imele samice daljši cikel in daljše obdobje folikularne faze. Obdobje visoke ravni progesterona je bilo povezano z znatno višjo zmožnostjo zanositve (22).
Tudi v raziskavi na 61 ženskah s prezgodnjim staranjem jajčnikov so v namene izboljšanja zanositve označili navadno konopljiko kot varno in učinkovito zdravilno rastlino (23).
Na osnovi trimesečne randomizirane, s placebom kontrolirane, dvojno slepe klinične raziskave na 96 bolnicah, ki niso mogle zanositi, so ugotovili, da zdravljenje z navadno konopljiko značilno odpravi vzroke sterilnosti kot posledico sekundarne amenoreje ali lutealne insuficience (4).
4.4	MENOPAVZA
Naslednji objavljen članek temelji na dveh raziskavah, opravljenih v letih 2000 in 2002. Proučevali so vpliv eteričnega olja navadne konopljike na simptome menopavze. V prvi raziskavi se je pet simptomov menopavze (urogenitalni in vazomotorni simptomi, motnje razpoloženja, krvavitve, spanec) po aplikaciji eteričnega olja (peroralno, transder-malno ali z inhalacijo) izboljšalo. Do vzpostavitve rednega menstrualnega cikla je prišlo pri številnih ženskah po tem, ko je le-ta izostal za 3 do 10 mesecev. V drugi raziskavi so
3
>o
š!
LU
I
z <
z
N
O LU _I
a
lu
cc
q_
349
farm vestn 2018; 69
<
lu
02
oo <
o
lu
z
>
£
3
Q O cc
q_ lu
cc <
0
lu
CO z
lu >N
1
I _l O
cq
0Č q_
LU
q_
O
z
§
lu
0
1
z <
CO <
cc
o
q_ 3
pri 33 % pred- in pomenopavzalnih žensk ugotovili znatno izboljšanje, 36 % žensk pa je poročalo o blagem do zmernem izboljšanju hudih simptomov. Najbolj značilna izboljšanja so bila pri čustvenih simptomih, nočnih potenjih, vročinskih navalih in uravnavanju nerednih menstrualnih ciklov (24).
5
OPOZORILA IN VARNOST
Uporabo navadne konopljike in njenih pripravkov odsvetujemo v času nosečnosti in dojenja (uporaba v teh stanjih niti ni smiselna) (4). Pri ljudeh niso ugotovili nobenih pomembnejših interakcij z drugimi zdravili. Na podlagi ugotovljenih mehanizmov delovanja navadne konopljike pa svetujemo previdnost pri hkratni uporabi dopaminskih ago-nistov in nadomestne hormonske terapije (25). Neželeni učinki vključujejo slabost, glavobol, želodčno-čre-vesne motnje, akne, pruritus in eritematozni izpuščaj, vendar so navadno blagi, povratni in nepogosti (2, 3). Razmerje med koristjo in tveganjem uporabe zdravil z navadno konopljiko ocenjujejo kot zelo dobro (26). Dokazi potrjujejo, da je navadna konopljika varna zdravilna rastlina (27).
6
CAS UPORABE
V pregledanih raziskavah so ženske najpogosteje prejemale pripravke navadne konopljike tri zaporedne menstrualne cikle ali tri mesece (2), v nekaj primerih pa tudi nekaj dni pred nastopom menstruacije več mesecev zaporedoma (28).
7
SKLEP
Navadno konopljiko za zdravstvene namene uporabljamo že več kot dve tisočletji. V sodobni fitoterapiji je prva izbira med zdravili rastlinskega izvora za lajšanje težav pri boleznih ženskega reproduktivnega sistema. Slednje so v svetu
v velikem vzponu. Ker zdravila, ki jih alopatska medicina najpogosteje predpisuje v teh stanjih, za marsikatero žensko niso najoptimalnejša rešitev, ženske pogosto uporabljajo pripravke iz zdravilnih rastlin. Iz tega razloga bi lahko strokovnim delavcem pri njihovem vsakdanjem delu koristilo, če bi bolje poznali učinke navadne konopljike. O tej rastlini je za omenjena stanja opravljenih največ raziskav. Ta članek želi prikazati številne, do sedaj zbrane dokaze o uporabi navadne konopljike pri boleznih ženskega reproduktivnega sistema. Oktobra 2018 so objavili njeno monografijo tudi pri Evropski agenciji za zdravila (EMA). Kljub učinkovitosti in varnosti uporabe navadne konopljike bodo rezultati njene uporabe zagotovo boljši, če bo pristop k zdravljenju celosten - psihofizičen. Zdrav način življenja v vsakem pogledu lahko veliko pripomore h končnemu uspehu zdravljenja.
8
LITERATURA
2.
3.
1. Moini Jazani A, Hamdi K, Tansaz M et al. Herbal medicine for oligomenorrhea and amenorrhea: A systematic review of ancient and conventional medicine. Biomed Res Int. 2018;18:3052768.
Van Die MB, Burger HG, Teede HJ et al. Vitex agnus-castus for female redproductive disorders: a systematic review of clinical trials. Planta Med. 2013:562-75.
Niroumand MC, Heydarpour F, Farzaei MH. Pharmacological and therapeutic effects of Vitex agnus-castus L.: A review. Plant Review 2018;12(23):103-14.
4.	Kreft S, Kočevar Glavač N, Stojilkovski K et al. Sodobna fitoterapija. Z dokazi podprta uporaba zdravilnih rastlin. Slovensko farmacevtsko društvo 2013:378-383.
5.	Mah PM, Webster J. Hyperprolactinemia: etiology, diagnosis, and management. Semin Reprod Med. 2002;20(4): 365-74.
6.	Luciano AA, Chapler FK, Sherman BM. Hyperprolactinemia in polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 1984;41(5):719-25.
7.	http://www. cbz. si/cbz/bazazdr2. nsf/o/
941132D34B31 E0D5C125826F00003F95?opendocument.
8.	Khalilzadeh E, Saiah GV, Hasannejad H et al. Antinociceptive effects, acute toxicity and chemical composition of Vitex agnus-castus essential oil. Avicenna J Phytomed 2015;5(3):218-30.
9.	Rafieian-Kopaei M, Movahedi M, Systematic review of premenstrual, postmenstrual and infertility disorders of Vitex Agnus Castus, Electron Physician 2017;9(1): 3685-9.
10.	Maleki-Saghooni N, Karimi FZ, Behboodi Moghadam Z et al. The effectiveness and safety of Iranian herbal medicines for treatment of premenstrual syndrome: A systematic review. Avicenna J Phytomed. 2018;8(2):96-113.
11.	Kilicdag EB, Tarim E, Bagis T et al. Fructus agni casti and bromocriptine for treatment of hyperprolactinemia and mastalgia. Int J Gynaecol Obstet. 2004;85(3):292-3.
12.	Ambrosini A, Di Lorenzo C, Coppola G et al. Use of Vitex agnus-castus in migrainous women with premenstrual
350
farm vestn 2018; 69
13.
15.
16.
syndrome: An open-label clinical observation. Acta Neurol Belg. 2013;113:25-9.
Yavarikia P, Shahnazi M, Hadavand Mirzaie S et al. Comparing the effect of mefenamic acid and Vitex agnus on intrauterine device induced bleeding. J Caring Sci. 2013;2:245-54.
14. Norman RJ, Dewailly D, Legro RS et al. Polycystic ovary syndrome. Lancet 2007;370(9588):685-97. Arentz S, Abbott JA, Smith CA et al. Herbal medicine for the management of polycystic ovary syndrome (PCOS) and associated oligo/amenorrhea and hyperandrogenism; a review of the laboratory evidence for effects with corroborative clinical findings. BMC Complement Altern Med. 2014;18(14):511. Etbogen R, Litschgi M, Gasser U et al. Vitex agnus-castus extract (Ze 440) improves symptoms in women with menstrual cycle irregularities. Planta Med. 2014;80:SL1.
17.	Milewicz A, Gejdel E, Sworen H et al. Vitex agnus castus extract in the treatment of luteal phase defects due to latent hyperprolactinemia. Results of a randomized placebo-controlled double-blind study Arzneimittelforschung. 1993;43(7):752-6.
18.	Shahnazi M, Khalili AF, Hamdi K et al. The effects of combined low-dose oral contraceptives and Vitex Agnus on the improvement of clinical and paraclinical parameters of polycystic ovarian syndrome: A triple-blind, randomized, controlled clinical trial, Iranian Red Crescent Medical Journal. 2016;18(12);e37510.
19.	Jelodar GHA, Askari K. Effect of Vitex-agnus castus fruits hydroalcoholic extract on sex hormones in rat with induced polycystic ovary syndrome (PCOS). Physiol Pharmacol. 2012,16(1):62-9.
20.	Jelodar GHA, Karami E. Effect of hydroalcoholic extract of vitex agnus-castus fruit on ovarian histology in rat with induced polycystic ovary syndrome (PCOS). JBUMS 2013,15(3):96-102.
21.	Westphal LM, Polan ML, Trant AS. Double-blind, placebo-controlled study of Fertility Blend: A nutritional supplement for improving fertility in women. Clin Exp Obstet Gynecol 2006;33:205-8.
22.	Lu A, Beehner JC, Czekala NM et al. Phytochemicals and reproductive function in wild female Phayre ]s leaf monkeys (Trachypithecus phayrei crepusculus). Horm Behav. 2011;59:28-3).
23.	Hossein-Rashidi B, Nemati M. Effects of Vitex agnus-castus extract on the secretory function of pituitary-gonadal axis and pregnancy rate in patients with premature ovarian aging (POA). J Her Med. 2017;10.
24.	Chopin LB. Vitex agnus castus essential oil and menopausal balance: A research update. Complement Ther Nurs Midwifery. 2003;9:157-60.
25.	Monograph. Vitex agnus-castus. Alt Med Rev. 2009;14(1):67-70.
26.	Loch EG, Selle H, Boblitz N. Treatment of premenstrual syndrome with a phytopharmaceutical formulation containing Vitex agnus castus. J Womens Health Gend Based Med. 2000; 9(3):315-20.
27.	Daniele C, Thompson Coon J, Pittler MH et al. Vitex agnus castus: a systematic review of adverse events. Drug Saf. 2005;28(4):319-32.
28.	Zamani M, Neghab N, Torabian S. Therapeutic Effect of Vitex Agnus Castus in patients with premenstrual syndrome Acta Med Iran. 2012;50:101-6.
3
>o
LU
I <
N
O lu _I
o
lu
cc
q_
351
farm vestn 2018; 69
AT S
HI IN
E
VTSVAR R
D Z
HI IN
IL
ZA R
IR
P
¡
s 3
s ^
E C A
E
m
A
R
O P U D E L
o
E R
P
pregled uporabe mace (LEPIDIUM MEYENII) pri različnih zdravstvenih stanjih
OVERVIEW OF MACA (LEPIDIUM MEYENII) USES IN DIFFERENT HEALTH CONDITIONS
AVTOR / AUTHOR: Luka Hiti Špela Gubič
Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: luka.hiti@hotmail.com
1
UVOD
Maca (Lepidium meyenii) je rastlina iz Peruja, ki raste na nadmorskih višinah med 4000 in 4500 m. Spada v družino križnic (Brassicaceae). V Andih jo tradicionalno uporabljajo kot živilo in za povečanje plodnosti. V zadnjih letih jo široko uporabljamo kot prehransko dopolnilo in širše v tradicionalni
POVZETEK
Maco (Lepidium meyenii) že tisočletja uživajo kot del prehrane v visokogorskem predelu Andov, pretežno v Peruju, kjer ima vlogo običajnega hranila, uporabljajo pa jo tudi kot pomoč pri različnih težavah. Večina raziskav do leta 2018 potrjuje širok spekter njene uporabe in opravičuje domnevno delovanje kot adaptogen. Velik del raziskav so opravili na živalskih modelih. Raziskave na ljudeh so retrospektivne in proučujejo dolgoročno uživanje mace na splošno dobro počutje in zdravje ali pa sicer so ustrezno načrtovane (kontrolirane in randomizirane), vendar vključujejo premalo preiskovancev. Maco tradicionalno uporabljamo za povečevanje libida in poviševanje energije, vendar na nobenem indikacij-skem področju zaenkrat ne izkazuje izrazito močnega delovanja, ampak zmerno pozitivne učinke. Prav tako ne vemo, na kakšen način deluje in katere snovi so za to odgovorne. Najverjetneje gre za si-nergistično delovanje mnogih učinkovin. Kljub obetajočim podatkom, so za natančnejšo opredelitev učinkovitosti potrebne nadaljnje raziskave.
KLJUČNE BESEDE:
adaptogen, dobro počutje, maca, zdravje
ABSTRACT
Maca (Lepidium meyenii) has been eaten for millenia as part of the local diet in the high Andean mountain regions, mainly of Peru, where it serves a role of a food and also that of a medicine (as considered by the locals) in some ailments and conditions. Most research done by 2018 confirms the wide spectre of use and justifies the assumed adaptogenic action. Large body of research has been conducted using animal models, while studies done on humans were either retrospective or had been planned well (i.e. were blinded and randomised), but included very few subjects. The traditional use of maca has been to increase libido and energy levels, although the current evidence does not suggest an overly potent activity of it on any indication area but rather moderate effects. There is furthermore little knowledge of how maca exerts its effects and which are the components responsible for its supposed actions. The most likely explanation is that many compounds work synergistically. Notwithstanding the
352
farm vestn 2018; 69
promising data, additional research is needed to more firmly establish the extent of its efficacy.
KEY wORDS:
adaptogen, health, maca, well-being
ALI STE VEDELI?
•	Maco tradicionalno uvrščamo med prehrano in ne prehranska dopolnila.
•	Evropska agencija za zdravila (EMA) priznava uporabo izraza adaptogen za ustrezna tradicionalna zdravila rastlinskega izvora.
medicini, ker naj bi imela veliko pozitivnih učinkov na zdravje s svojim adaptogenim delovanjem. Za adaptogene je značilno, da so netoksični, normalizirajo telesne funkcije, povečajo odpornost organizma proti stresu, povrnejo ho-meostazo in v splošnem pozitivno vplivajo na zdravje. V zadnjih dveh desetletjih so se močno povečala finančna vlaganja v znanstvene raziskave glede učinkov mace, predvsem na področju spolne disfunkcije, npr. za povečanje li-bida. Poznamo preko 13 ekotipov rastline, torej preko 13 populacij iste botanične vrste Lepidium meyenii, ki se med seboj razlikujejo v fenotipskih lastnostih zaradi tega, ker uspevajo v različnih okoljih in so izpostavljene različnim okoljskim ter podnebnim razmeram. Najbolj znani ekotipi so rumena, rdeča in črna maca (1). Izključno rdeča naj bi zmanjšala velikost prostate pri posameznikih z benigno hi-
perplazijo prostate, črna maca pa naj bi imela močnejše nevroprotektivno delovanje od rumene (2, 3). Natančnega mehanizma delovanja mace še ne poznamo. V nekaterih raziskavah so predlagali, da so za biološke učinke odgovorni sekundarni metaboliti, ki jih najdemo izključno v maci, glavni je makaridin (slika 1). V gomolju so prisotne tudi makaenske maščobne kisline, predvsem v obliki makamidov, npr. N-benzil-heksadekanamid, N-ben-ziloktadekanamid in njuni derivati. Med pomembnejšimi za delovanje naj bi bili tudi glukozinolati (recimo glukoalizin, glukozinalbin) (4, 5).
Odmerki mace, uporabljeni v večini kliničnih raziskav, so bili med 1,5 in 3 g posušene rastline dnevno. V raziskavah na živalih so uporabljali večinoma odmerke med 1 in 2 g posušene rastline na kilogram telesne mase dnevno, kar ustreza približno med 15 in 25 g dnevno za ljudi. Ljudje so prejemali predvsem posušeno rastlino, živali pa pogosto tudi vodne, etanolne ali vodno-etanolne izvlečke (preračunano glede na zgoraj omenjene odmerke).
2
PODROČJE UPORABE
2.1 SPOLNA DISFUNKCIJA
Pomanjkanje libida ali druge težave s spolnostjo, kljub temu, da ne povzročajo težav v telesni celovitosti, lahko
3
>o
ž
LU
I
z <
z
N
O LU _I
a
lu
cc
q_
Slika 1: Učinkovine v maci. Figure 1: Active compounds in maca.
353
farm vestn 2018; 69
CO i z
LÜ
i
cc Q N i z <2
cc
CČ q_
I
s
3 &
LÜ
o <
LÜ
CO <
cc
o
q_ 3
Q LÜ _l O
LÜ cc q_
bistveno zmanjšajo kakovost življenja in potencialno vodijo v anksioznost, občutek krivde, zaskrbljenost in stres. Spolna disfunkcija ni omejena le na erektilno disfunkcijo oziroma impotenco, ampak jo doživljajo predstavniki obeh spolov. Pri ženskah se kaže kot nizek libido, suhost spolovila, bolečina med spolnim odnosom ali težave z doživljanjem orgazma, pri moških pa kot erektilna disfunkcija, težave z ejakulacijo ali nizek libido.
Skupina raziskovalcev je v sistematičnem pregledu vpliva mace na spolno disfunkcijo v letu 2010 preiskala 17 podatkovnih baz. Vključili so le randomizirane klinične raziskave, ki so vrednotile terapijo z maco v primerjavi s pla-cebom pri zdravih ljudeh ali preiskovancih s spolno disfunkcijo (6). Njihovim zahtevam so ustrezali štiri članki. Prva izmed teh raziskav je pokazala pozitivne učinke mace na indeks IIEF-5 (international index of erectile dysfunction) pri pacientih z blago erektilno disfunkcijo v primerjavi s placebo skupino (7). Izsledki iz druge raziskave z zdravimi ženskami v pomenopavznem obdobju in tretje z zdravimi odraslimi moškimi so pokazali blago do zmerno izboljšanje spolne funkcije (za okoli 40 % glede na rezulate vprašalnikov) (8, 9). V četrti, 14-dnevni raziskavi, opravljeni na osmih kolesarjih, se je libido prav tako izboljšal v primerjavi s pla-cebom, vendar minimalno, povprečno z 58,13 na 63,63 točk glede na vprašalnik SDI (sexual desire inventory) (10). Nadaljnji klinični raziskavi iz let 2008 in 2015 glede vpliva mace na spolno disfunkcijo kot posledico antidepresivnega zdravljenja sta pokazali blago izboljšanje pri preiskovancih, ki so prejemali maco, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo (11, 12).
V raziskavi na desetih bolnikih z erektilno disfunkcijo so pokazali statistično pomembno povečanje motilitete semenske tekočine in normalne morfologije spermijev, ne pa tudi koncentracije in števila le-teh (13). Predhodna raziskava brez kontrolne skupine je pokazala povečanje koncentracije in motilitete semenske tekočine ter števila spermijev na devetih zdravih preiskovancih (14). Raziskave na podganah so prav tako pokazale, da maca stimulira spermatogenezo (15-17). Po drugi strani pa so v dvojno slepi, randomizirani in s placebom kontrolirani raziskavi na zdravih moških prišli do rezultatov, da ni statistično pomembnih razlik med proučevanimi parametri semenske tekočine med placebo skupino in skupino, ki je prejemala maco (18). Povzemamo, da rezultati večine raziskav kažejo sposobnost mace za blago do zmerno izboljšanje spolne funkcije, predvsem libida in impotence. Učinki so bolje vidni po daljšem času jemanja (nekaj mesecev) in učinkovit odmerek naj bi bil vsaj 3 g na dan (7-9, 11). Dokazi o vplivih mace na izboljšanje kakovosti in količine semenske tekočine pa
niso dovolj enotni, da bi lahko trdili, da maca izboljša parametre na ravni semenske tekočine.
2.2	ANKSIOZNOST IN DEPRESIJA
V	spekter adaptogenega delovanja, ki ga pripisujejo maci, spada tudi blago antidepresivno in anksiolitično delovanje. Raziskava, opravljena na miših, je pokazala značilno anti-depresivno delovanje rumene, rdeče in črne mace v primerjavi s placebom (19). Nadaljnje raziskave na pomeno-pavzalnih ženskah so to potrdile, in sicer so opravili dve randomizirani, dvojno slepi in s placebom kontrolirani raziskavi. Glede na vprašalnike, ki so jih ženske reševale pred in med testiranjem ter po njem, je terapija z maco zmerno znižala občutek anksioznosti za 30,8 % v primerjavi z začetnimi vrednostmi in za 27,3 % v primerjavi s placebom. Podobno so ocenile depresivnost z manjšimi vrednostmi, in sicer je prišlo do 28,9-odstotnega zmanjšanja v primerjavi z občutkom depresivnosti pred začetkom testiranja in 26,8-odstotnega v primerjavi s placebom (20,21). Točnega mehanizma delovanja ne poznamo, vendar predvidevajo, da imajo pomembno vlogo kvercetin in antocianini (19).
2.3	RAVNOVESJE HORMONOV
V	raziskavah na miših in podganah maca ni pokazala vpliva na serumske koncentracije estradiola (22-24). V nadaljnji raziskavi so ovrednotili dolgoročni vpliv etanolnega izvlečka mace na serumske koncentracije hormonov na podganah in učinek primerjali z dietilstilbestrolom. Po 28-tedenski aplikaciji se serumske koncentracije estradiola niso bistveno razlikovale med skupinama, so pa majhni odmerki povišali serumsko raven estradiola in preprečili porast serumskega folikle spodbujajočega hormona (FSH) (25). Prišli so do zaključka, da maca dolgoročno modulira ravnovesje hormonov, saj zmanjšuje serumsko koncentracijo FSH, in bi jo lahko uporabljali za zdravljenje pomenopavzalnih žensk.
V	nasprotju s tem pa je klinična raziskava na ljudeh pokazala, da maca nima vpliva na serumske koncentracije lu-teinizirajočega hormona (LH), FSH, estradiola, testosterona, ščitnico spodbujajočega hormona in prostega tiroksina, kar podpirajo tudi nekatere prejšnje raziskave na podganah, ljudeh in raziskave in vitro (26-29). Spet nasprotno so raziskave Oshima in sodelavcev pokazale povišane ravni pro-gesterona pri samicah in testosterona pri samcih miši (30), Uchiyama in sodelavci pa so odkrili značilno izboljšanje (torej zvišanje) ravni LH pri samicah miši (31).
354
farm vestn 2018; 69
Zaenkrat torej težko zaključimo, ali in kako maca vpliva na hormonsko ravnovesje, saj so si rezultati različnih raziskav nasprotujoči.
2.4	SPLOŠNA ENERGIJA
Maco tradicionalno uporabljajo zaradi domnevnega pozitivnega učinka na energijo (32). Večino raziskav so opravili na miših in podganah, pri katerih se je pokazalo, da maca zmerno poveča vzdržljivost. Mehanizma podobno kot pri drugih učinkih zaenkrat še ne poznano, vendar pa je, glede na to, da vzdržljivost povečujejo tako hidrofilni kot lipofilni izvlečki mace, zelo verjetno, da gre za sinergistično delovanje več učinkovin (33, 34). Raziskovalci predvidevajo, da je za povečanje vzdržljivosti odgovorno zmanjšanje ok-sidativnega stresa zaradi velike vsebnosti antioksidantov (33). Opravili so tudi raziskavo na majhnem številu športnikov, kjer so po 60 dneh jemanja mace ugotovili kar 10,3-odstotno povečanje maksimalne aerobne kapacitete, ki je merilo sposobnosti pljuč za preskrbo krvi s kisikom (35).
2.5	METABOLNI SINDROM, ATEROSKLEROZA IN SRČNO-žILNE BOLEZNI
Metabolni sindrom je skupek povezanih kliničnih in presnovnih dejavnikov tveganja, ki pomembno povečujejo tveganje za sladkorno bolezen, srčno-žilne bolezni in umrljivost, prisoten pa je približno v tretjini populacije v ZDA in EU. Zanj so značilni abdominalna debelost, povišan krvni pritisk, hipertrigliceridemija, zmanjšane serumske vrednosti HDL, zmanjšana občutljivost na inzulin ter povišane ravni glukoze v krvi.
Maca naj bi pozitivno vplivala tudi na naštete parametre, in sicer so pri podganah odkrili 50-odstotno znižanje gli-kemije in 22-odstotno zvišanje ravni inzulina v krvi v primerjavi s kontrolo (36). Pri podganah so odkrili še, da rahlo znižuje serumske ravni VLDL, LDL in celokupnega holesterola (37). Potencialen mehanizem delovanja je zmanjševanje oksidativnega stresa zaradi velike vsebnosti poli-fenolov in zaviranje razgradnje polisaharidov v prebavnem traktu zaradi zaviralnega delovanja na encima a-glukozi-dazo in a-amilazo, kar zaradi upočasnjene absorpcije vodi do manjših plazemskih koncentracij glukoze (38). Zaviralni učinek je sicer precej šibek, vendar domnevajo, da lahko v kombinaciji z drugimi prijemališči pozitivno vpliva na krvne parametre. Vplivov na prej omenjene vrednosti niso odkrili, je pa prišlo do znižanja diastoličnega krvnega tlaka (21).
Nadalje so v raziskavi na prebivalcih Andov odkrili šibko antiaterogeno delovanje. Za prebivalce z visokih nadmorskih višin je namreč značilno, da imajo povečane koncentracije hemoglobina v krvi, kar vodi do večjega oksidativ-nega stresa, hitrejšega staranja ter zgodnejšega nastanka s starostjo povezanih bolezni, obenem pa je za njih značilna tudi povišana serumska koncentracija provnetnega inter-levkina 6 (IL-6). V eni izmed raziskav so ovrednotili, ali uživanje mace vpliva na nivo serumskega IL-6 (pri čemer majhne vrednosti IL-6 pomenijo nižji sistolični krvni tlak, manjšo koncentracijo estradiola in testosterona ter boljši zdravstveni status). Ugotovili so, da imajo posamezniki, ki se prehranjujo tudi z maco, statistično manjše vrednosti serumskega IL-6, testosterona in estradiola, premosoraz-merno s količino in časovnim intervalom uživanja mace (39).
2.6	OSTEOPOROZA
V raziskavi, kjer so z vprašalniki vrednotili kakovost življenja prebivalcev Andov v odvisnosti od uživanja mace, so ocenjevali vpliv mace na pogostost zlomov. Ugotovili so, da so zlomi prisotni v 3,3 % pri ljudeh, starejših od 40 let, ki uživajo maco, v primerjavi z 8,6 % pri tistih, ki je ne uživajo. Podobno je tveganje za zlom zaradi padca 1,4-krat večje pri ljudeh, ki ne uživajo mace (12 % napram 8,5 %) (40). Mehanizma delovanja ne razumemo povsem, domnevajo, da gre za več potencialnih prijemališč, med drugim preko interakcij z estrogenskimi receptorji, z delovanjem na sistem hipotalamus-hipofiza ali pa zaradi antioksidativnega delovanja polifenolov. Učinkoviti sta zgolj rdeča in črna maca (41, 42). Raziskave na podganah, ki so jim odstranili ovarije, da bi posnemali stanje menopavze, so prav tako pokazale sposobnost mace, da prepreči izgubo kostne mase zaradi pomanjkanja učinkov estrogena (42, 43). Pozitivne učinke na kosti izkazujeta zgolj rdeča in črna maca (41, 42).
2.7	BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE
Benigna hiperplazija prostate povzroča pogostejšo potrebo po uriniranju, hkrati pa otežuje začetek uriniranja in prispeva k slabšemu pretoku urina. Vzrokov za njen nastanek še ne poznamo, vemo pa, da je vpleteno pretirano delovanje testosterona in da verjetnost za njen razvoj z leti narašča. V 20 % je prisotna pri moških med 40. in 50. letom in v 90 % nad 80. letom (44). Pri resnejših simptomih jo zdravimo z zaviralci adrenergičnih receptorjev podtipa a1 (npr. tera-zosin) ali zaviralci encima 5a-reduktaze (npr. finasterid). Rdeča maca, ne pa tudi rumena in črna, izkazuje pozitivne
3
0
š!
LU
1
z <
z
N
O LU _I
a
lu
cc
q_
355
farm vestn 2018; 69
CO i z
LÜ
i
cc Q N I Z <2
cc
0Č q_
I
s 3
s ^
LÜ
O <
LÜ
CO <
cc
O
q_ 3
Q LÜ _l O
LÜ cc q_
učinke na velikost prostate brez vpliva na androgene re-ceptorje in nivo testosterona ter je po učinkovitosti primerljiva s finasteridom (3, 45, 46). Raziskave kažejo, da je za takšno delovanje verjetno odgovoren benzil glukozinolat, katerega mehanizem je zaenkrat še nepoznan, hkrati pa so ugotovili, da ima kombinacija z likopenom, ki zmanjša izražanje encima 5a-reduktaze, sinergistično delovanje (47). Dosedanje raziskave so izvedli le na podganah in miših.
2.8 NEVROPROTEKTIVNO DELOVANJE
Maca izkazuje tudi šibko do zmerno nevroprotektivno delovanje, in sicer se je v in vitro raziskavah ter živalskih modelih (zlasti miših) pokazalo, da ima najmočnejši učinek črna maca (2). Nevroprotektivno delovanje so ocenjevali s poskusi, v katerih so z različnimi snovmi, kot so skopola-min, etanol in vodikov peroksid, prizadeli delovanje nevronov in ocenjevali, kakšen vpliv ima dodatek črne mace pri pomnjenju (48, 49, 50). V poskusih na miših so se te bolje odrezale na testih kognitivnih sposobnosti, v poskusu in vitro pa je dodatek izvlečka črne mace sorazmerno z odmerkom zmanjšal toksično delovanje vodikovega peroksida na izolirane nevrone jastoga. Mehanizem delovanja ostaja neznan, potencialnih aktivnih spojin, odgovornih za delovanje, pa je najverjetneje več, ker so tako vodni kot etanolni izvlečki črne mace izkazali primerljivo nevroprotektivno delovanje (49, 50). V zadnjem času se znanstveniki osredo-točajo na mehanizem nevroprotektivnega delovanja ma-camidov, tj. poseben razred sekundarnih metabolitov, ki so kemijsko benzilamidi dolgoverižnih maščobnih kislin. Makamidi naj bi delovali kot analogi anandamida in imeli pozitiven učinek zaradi agonističnega delovanja na recep-torje CB1 ter aktivacije PPARa, kar so dokazali tako in vitro kot tudi in vivo (51). Najverjetneje je nevroprotektivno delovanje posledica delovanja na različne tarče.
3
SKLEP
Maca ima klinično dokazano blago do srednje močno delovanje za dvig libida in spolne funkcije, blago deluje tudi anksiolitično in antidepresivno. Za ti indikaciji obstaja največ dokazov delovanja, vendar so raziskave narejene na premajhnem vzorcu ljudi. Da bi lahko trdili, da maca modulira ravnovesje hormonov, bi morali izvesti dodatne preiskave,
saj dosedanje dajejo nasprotujoče si rezultate. Ker so bile do zdaj na področju vpliva mace na serumske koncentracije IL-6 in na prisotnost zlomov raziskave na ljudeh narejene zgolj na prebivalcih Andov, bi to morali potrditi tudi v nadaljnjih raziskavah na večji populaciji ljudi, ki ne živijo v visokogorju. Zlasti za vplive mace na metabolni sindrom, energijo, zdravljenje benigne hiperplazije prostate in ne-vroprotektivno delovanje so potrebne nadaljnje raziskave na ljudeh, raziskave na živalih pa zaenkrat vsekakor dajejo obetajoče rezultate.
4
literatura
1.	Gonzales GF. Ethnobiology and Ethnopharmacology of Lepidium meyenii (Maca), a Plant from the Peruvian Highlands. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:193496.
2.	Rubio J, Caldas M, Dávila S, Gasco M, Gonzales GF. Effect of three different cultivars of Lepidium meyenii (Maca) on learning and depression in ovariectomized mice. BMC Complement Altern Med. 2006 Jun;6:23.
3.	Gonzales GF, Miranda S, Nieto J, Fernández G, Yucra S, Rubio J, et al. Red maca (Lepidium meyenii) reduced prostate size in rats. Reprod Biol Endocrinol. 2005 Jan;3:5.
4.	McCollom MM, Villinski JR, McPhail KL, Craker LE, Gafner S. Analysis of macamides in samples of Maca (Lepidium meyenii) by HPLC-UV-MS/MS. Phytochem Anal. 2005 Nov-
Dec; 16(6):463-9.
5.	Yábar E, Pedreschi R, Chirinos R, Campos D. Glucosinolate content and myrosinase activity evolution in three maca (Lepidium meyenii Walp.) ecotypes during preharvest, harvest and postharvest drying. Food Chemistry. 2011 Aug;127(4):1576-83.
6.	Shin BC, Lee MS, Yang EJ, Lim HS, Ernst E. Maca (L. meyenii) for improving sexual function: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine. 2010 Aug;10:44.
7.	Zenico T, Cicero AF, Valmorri L, Mercuriali M, Bercovich E. Subjective effects of Lepidium meyenii (Maca) extract on well-being and sexual performances in patients with mild erectile dysfunction: a randomised, double-blind clinical trial. Andrologia. 2009 Apr;41(2):95-9.
8.	Brooks NA, Wilcox G, Walker KZ, Ashton JF, Cox MB, Stojanovska L. Beneficial effects of Lepidium meyenii (Maca) on psychological symptoms and measures of sexual dysfunction in postmenopausal women are not related to estrogen or androgen content. Menopause. 2008 Nov-Dec;15(6):1157-1162.
9.	Gonzales GF, Cordova A, Vega K, Chung A, Villena A, Gonez C, et al. Effect of Lepidium meyenii (MACA) on sexual desire and its absent relationship with serum testosterone levels in adult healthy men. Andrologia. 2002 Dec;34(6):367-372.
10. Stone M, Ibarra A, Roller M, Zangara A, Stevenson E. A pilot investigation into the effect of maca supplementation on physical activity and sexual desire in sportsmen. J Ethnopharmacol. 2009 Dec;126(3):574-6.
356
farm vestn 2018; 69
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Dording CM, Fisher L, Papakostas G, Farabaugh A, Sonawalla S, Fava M, Mischoulon D. A double-blind, randomized, pilot dose-finding study of maca root (L. meyenii) for the management of SSRI-induced sexual dysfunction. CNS Neurosci Ther. 2008 Fall;14(3):182-91. Dording CM, Schettler PJ, Dalton ED, Parkin SR, Walker RSW, Fehling KB, Fava M, Mischoulon D. A Double-Blind Placebo-Controlled Trial of Maca Root as Treatment for Antidepressant-Induced Sexual Dysfunction in Women. Evid Based Complement Alternat Med. 2015;2015:949036. Tancara MSEBQ, Cortez J, Velez G, Salcedo Y, Salinas AM, Carvajal R. Effect of the Lepidium meyenii (Maca) on the spermatogenesis and the spermatic quality of subjects with diagnosis of infertility: study of cases. BIOFARBO. 2010;18:61-70.
Gonzales GF, Cordova A, Gonzales C, Chung A, Vega K, Villena A. Lepidium meyenii (Maca) improved semen parameters in adultmen. Asian Journal of Andrology. 2001 Dec;3:301-3. Gonzales GF, Gonzales-Castañeda C, Gasco M. A mixture of extracts from Peruvian plants (black maca and yacon) improves sperm count and reduced glycemia in mice with streptozotocin-induced diabetes. Toxicology Mechanisms and Methods. 2013 Sep;23(7):509-518.
Clément C, Kneubühler J, Urwyler A, Witschi U, Kreuzer M.
Effect of maca supplementation on bovine sperm quantity and
quality followed over two spermatogenic cycles.
Theriogenology. 2010 Jul;74(2): 173-183.
Lavana A, Vazquez R, Palma-Irizarry M, Orihuela A. Effect of
supplementation with maca (Lepidium meyenii) in libido and
semen characteristics in hair sheep rams (Ovis aries). Boletín
Latinoamericano y del Caribe de Plantas Medicinales y
Aromáticas. 2013;12(3):238-242.
Melnikovova I, Fait T, Kolarova M, Fernandez EC, Milella L:
Effect of Lepidium meyenii Walp. on Semen Parameters and
Serum Hormone Levels in Healthy Adult Men: A Double-Blind,
Randomized, Placebo-Controlled Pilot Study. Evid Based
Complement Alternat Med 2015; 2015: 324369.
Rubio J, Caldas M, Dávila S, Gasco M, Gonzales GF. Effect of
three different cultivars of Lepidium meyenii (Maca) on learning
and depression in ovariectomized mice. BMC Complement
Altern Med. 2006 Jun;6:23.
Brooks NA, Wilcox G, Walker KZ, Ashton JF, Cox MB, Stojanovska L. Beneficial effects of Lepidium meyenii (Maca) on psychological symptoms and measures of sexual dysfunction in postmenopausal women are not related to estrogen or androgen content. Menopause. 2008 Nov-Dec;15(6):1157-62. Stojanovska L, Law C, Lai B, Chung T, Nelson K, Day S, et al. Maca reduces blood pressure and depression, in a pilot study in postmenopausal women. Climacteric. 2015 Feb;18(1):69-78. Oshima M, Gu Y, Tsukada S. Effects of Lepidium meyenii Walp and Jatropha macrantha on blood levels of estradiol-1 progesterone, testosterone and the rate of embryo implantation in mice. Journal of Veterinary Medical Science. 2003;65(10):1145-1146.
Clément C, Diaz Grados DA, Avula B, Khan IA, Mayer AC, Ponce Aguirre DD, et al. Influence of colour type and previous cultivation on secondary metabolites in hypocotyls and leaves of maca (Lepidium meyenii Walpers). Journal of the Science of Food and Agriculture. 2010 Apr;90(5):861-9. Cicero AFG, Bandieri E, Arletti R. Lepidium meyenii Walp. improves sexual behaviour in male rats independently from its action on spontaneous locomotor activity. Journal of Ethnopharmacology. 2001 May;75(2-3):225-9.
25.	Zhang Y, Yu L, Jin W, Ao M. Effect of ethanolic extract of Lepidium meyenii Walp on serum hormone levels in ovariectomized rats. Indian J Pharmacol. 2014 Jul-Aug;46(4):416-9.
26.	Melnikovova I, Fait T, Kolarova M, Fernandez EC, Milella L. Effect of Lepidium meyenii Walp. on Semen Parameters and Serum Hormone Levels in Healthy Adult Men: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Pilot Study. Evid Based Complement Alternat Med. 2015;2015:324-369.
27.	Gasco M, Aguilar J, Gonzales GF:.Effect of chronic treatment with three varieties of Lepidium meyenii (Maca) on reproductive parameters and DNA quantification in adult male rats. Andrologia. 2007 Aug;39(4): 151-8.
28.	Gonzalez GF, Córdova A, Vega K, Chung A, Villena A, Góñez C. Effect of Lepidium meyenii (Maca), a root with aphrodisiac and fertility-enhancing properties, on serum reproductive hormone levels in adult healthy men. The Journal of Endocrinology. 2003 Jan;176(1):163-8.
29.	Bogani P, Simonini F, Iriti M, Rossoni M, Faoro F, Poletti A, et al. Lepidium meyenii (Maca) does not exert direct androgenic activities. Journal of Ethnopharmacology. 2006 Apr ;104(3):415-7. 30. Oshima M, Gu Y, Tsukada S. Effects of Lepidium meyenii Walp and Jatropha macrantha on blood levels of estradiol-17p, progesterone, testosterone and the rate of embryo implantation in mice. Journal of Veterinary Medical Science. 2003;65(10): 1145-1146.
31.	Uchiyama F, Jikyo T, Takeda R, Ogata M. Lepidium meyenii (Maca) enhances the serum levels of luteinising hormone in female rats. Journal of Ethnopharmacology. 2014;151(2):897-902.
32.	Shin SH, Park DS, Jeon JH, Joo SS. Gelatinized and Fermented Powders of Lepidium meyenii (Maca) Improve Physical Stamina and Epididymal Sperm Counts in Male Mice. AGRIS. 2010;23(4):283-289.
33.	Choi EH, Kang JI, Cho JY, Lee SH, Kim TS, Yeo IH, e tal. Supplementation of standardized lipid-soluble extract from maca (Lepidium meyenii) increases swimming endurance capacity in rats. Journal of Functional Foods. 2012 Apr;4(2):568-573.
34.	Zheng BL, He K, Hwang ZY, Lu Y, Yan SJ, Kim CH, et al. Effect of Aqueous Extract from Lepidium meyenii on Mouse Behavior in Forced Swimming Test. ACS Symposium Series. 2001 Dec;803:258-268.
35.	Ronceros G, Ramos W, Garmendia F, Arroyo J, Gutiérrez J. Eficacia de la maca fresca (Lepidium meyenii walp) en el incremento del rendimiento físico de deportistas en altura. Anales de la Facultad de Medicina. 2005; 66(4):269-273.
36.	Rodrigo ME, Valdivieso R, Suárez S, Oriondo R, Oré R. Disminución del daño oxidativo y efecto hipoglicemiante de la maca (Lepidium meyenii Walp) en ratas con diabetes inducida por streptozotocina. An Fac med. 2011 Jan;72(1):7-11.
37.	Vecera R, Orolin J, Skottova N, Kazdova L, Olivarnik O, Ulrichova J, et al. The influence of maca (Lepidiummeyenii) on antioxidant status, lipid and glucose metabolism in rats. Phytomedicine. 2007 Jun;14(7-8):460-4.
38.	Ranilla LG, Kwon YI, Apostolidis E, Shetty K. Phenolic compounds, antioxidant activity and in vitro inhibitory potential against key enzymes relevant for hyperglycemia and hypertension of commonly used medicinal plants, herbs and spices in Latin America. Bioresour Technol. 2010 Jun;101(12):4676-89.
39.	Gonzales GF, Gasco M, Lozada. Role of maca (Lepidium meyenii) consumption on serum interleukin-6 levels and health status in populations living in the Peruvian central Andes over
3
0 z
LU
1 <
N
O LU _I
O
lu
cc
q_
357
farm vestn 2018; 69
íí CO I
z
LÜ
i
cc Q N i
<2
cc
if q_
I
3
e
LÜ
O <
40.
41
4000 m of altitude. Plant Foods Hum Nutr. 2013 Dec;68(4):34 7-51.
Gonzales GF. Maca: Del alimento perdido de los Incas al milagro de los Andes: Estudio de seguridad alimentaria y nutricional. Seguranga Alimentar e Nutricional. 2010 Jan;17(1):16-36.
Gonzales GF, Villaorduña L, Gasco M, Rubio J, Gonzales C. Maca (Lepidium meyenii Walp), una revisión sobre sus propiedades biológicas. Revista peruana de medicina experimental y salud publica. 2014;31(1):100-110.
42.	Gonzales C, Cárdenas-Valencia I, Leiva-Revilla J, Anza-Ramirez C, Rubio J, Gonzales GF. Effects of Different Varieties of Maca (Lepidium meyenii) on Bone Structure in Ovariectomized Rats. Forschende Komplementärmedizin / Research in Complementary Medicine. 2010;17(3):137-143.
43.	Zhang Y, Yu L, Ao M, Jin W. Effect of ethanol extract of Lepidium meyenii Walp. on osteoporosis in ovariectomized rat. J Ethnopharmacol. 2006;105(1-2):274-9.
44.	Roehrborn CG. Benign Prostatic Hyperplasia: An Overview. Rev Urol. 2005; 7(9):3-14.
45.	Fano D, Vásquez-Velásquez C, Gonzales-Castañeda C, Guajardo-Correa E, Orihuela PA, Gonzales GF. N-Butanol and Aqueous Fractions of Red Maca Methanolic Extract Exerts Opposite Effects on Androgen and Oestrogens Receptors (Alpha and Beta) in Rats with Testosterone-Induced Benign
46
Prostatic Hyperplasia. Evid Based Complement Alternat Med. 2017;2017:9124240.
Gasco M, Villegas L, Yucra S, Rubio J, Gonzales GF. Dose-response effect of Red Maca (Lepidium meyenii) on benign prostatic hyperplasia induced by testosterone enanthate. Phytomedicine. 2007 Aug;14(7-8):460-4.
47.	Zou Y, Aboshora W, Li J, Xiao T Zhang L. Protective Effects of Lepidium meyenii (Maca) Aqueous Extract and Lycopene on Testosterone Propionate-Induced Prostatic Hyperplasia in Mice. Phytother Res. 2017 Aug;31(8):1192-1198.
48.	Pino-Figueroa A, Nguyen D, Maher TJ. Neuroprotective effects of Lepidium meyenii (Maca). Ann N Y Acad Sci. 2010 Jun;1199:77-85.
Rubio J, Yucra S, Gasco M, Gonzales GF. Dose-response effect of black maca (Lepidium meyenii) in mice with memory impairment induced by ethanol. Toxicol Mech Methods. 2011 Oct;21(8):628-34.
Rubio J, Dang H, Gong M, Liu X, Chen SL, Gonzales GF. Aqueous and hydroalcoholic extracts of Black Maca (Lepidium meyenii) improve scopolamine-induced memory impairment in mice. Food Chem Toxicol. 2007 0ct;45(10):1882-90. Gugnani KS, Vu N, Rondon-Ortiz AN, Bohlke M, Maher TJ, Pino-Figueroa AJ. Neuroprotective activity of macamides on manganese-induced mitochondrial disruption in U-87 MG glioblastoma cells. Toxicol Appl Pharmacol. 2018 Feb;340:67-76.
49
50
51
lu
CO <
cc O
q_ 3
O LÜ _l O
LÜ cc q_
358
farm vestn 2018; 69
vražji krempelj -kako dobro ga poznamo?
DEVIL'S CLAW - HOW WELL DO WE KNOW IT?
AVTOR / AUTHOR: Naja Bedek Nina Marovič
Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: naja.bedek@gmail.com
POVZETEK
Vražji krempelj (Harpagophytum procumbens) uporabljajo afriška ljudstva že od nekdaj za zdravljenje številnih bolezni. Kljub temu gre za sodobni stroki dokaj nepoznano rastlino. V članku je prikazan pregled potencialnih indikacij, ki izhajajo iz tradicionalne uporabe, ter znanstvenih dokazov zanje. Vražji krempelj ima potencial za zdravljenje osteoartritisa, prav tako bi lahko z njim vplivali na naš apetit, krvni tlak in na nivo glukoze v krvi. Kliničnih raziskav je trenutno še malo, a so podatki le-teh obetavni. Potrebne so še dodatne, bolje načrtovane raziskave za odkritje novih in potrditev že obstoječih indikacij.
KLJUČNE BESEDE:
Vražji krempelj, Harpagophytum procumbens, har-pagozid
1
UVOD - ZGODOVINA
Ljudstva na jugu Afrike so že pred stoletji odkrila, da ima rastlina, ki jo danes poznamo pod imenom »vražji krempelj«, veliko zdravilnih lastnosti. Predvsem ljudstva San in Khoi (Bušmani in Hotentoti) še danes uporabljajo rastlino za lajšanje menstrualnih krčev, sprožitev poroda, za izločanje posteljice po porodu, za zniževanje vročine, zdravljenje bolezni krvi, okužb urinarnega trakta, ran in opeklin (1). Poleg tega navajajo, da v manjših koncentracijah deluje kot antidiaroik, v večjih pa odvajalno. Današnja tradicionalna uporaba vražjega kremplja je kot diuretik in sedativ, za zdravljenje jetrnih in ledvičnih bolezni, pripomogel pa naj bi tudi k lajšanju degenerativnih bolezni mišično-ske-letnega sistema (2). Kaj sploh je ta rastlina in koliko od naštetih indikacij je podprtih z znanstvenimi dokazi, opisuje ta članek.
POVZETEK
Devil's claw (Harpagophytum procumbens) has been used in Africa for centuries to treat various diseases. The plant is not widely known, though it has important therapeutic potential. This article presents an overview of potential uses based on the traditional use, and scientific-based use. Devil's claw may be suitable for treating osteoarthritis, hypertension or diabetes, and for modifying appetite. So far, only a few clinical studies have been done, however, the results are promising. To conclude, additional better structured studies are needed in order to find new and confirm existing indications.
KLJUČNE BESEDE:
Devil's Claw, Harpagophytum procumbens, harpa-goside
Vražji krempelj {Harpagophytum procumbens) je trajnica, ki spada v družino sezamovk (Pedaliaceae). Značilna je za južni del Afrike, predvsem za Namibijo, Bocvano, Južno Afriko, Angolo, Zambijo in Zimbabve. Zanimivo je, da raste tudi v suhem podnebju puščave Kalahari (2). Najpomembnejši izvoznik te rastline je Namibija. Cvetovi, ki poganjajo iz dela med listom in steblom, so rdečevijoličaste ali vijoličaste barve. Plod ima izrastke, ki spominjajo na kaveljčke. Ti pripomorejo k razširjanju semen s pomočjo živali, hkrati pa lahko kaveljčki poškodujejo parklje živine. Če se rana okuži, lahko žival zaradi tega pogine. Od tod ime vražji krempelj (3).
3
0
š!
LU
1
z <
z
N
O LU _I
(D
LU
cc
q_
359
farm vestn 2018; 69
o-
O <
Z
8
Q_ <
O
o cc m O
O §
LU Q_
LU CC
cc >
HO OH
HO OH
glu
O glu
O O—glu
Slika 1: Iridoidni glikozidi v vražjem kremplju - od leve proti desni harpagozid, harpagid in prokumbid (4). Figure 1: Iridoid glycosides - from left to right harpagoside, harpagide and procumbide (4).
S terapevtskega vidika je najpomembnejši del rastline korenina. Kljub temu da uporabljamo samo sekundarne korenine, se pri nabiranju velikokrat uniči cela rastlina, zato bi se v prihodnosti lahko pojavil problem, da bo rastline primanjkovalo, saj je povpraševanje po njej čedalje večje. Zaradi tega raziskujejo, če je možno vražji krempelj gojiti tudi in vitro (1). Primarna korenina sega do dva metra v globino zemlje, od nje se razcepijo sekundarne korenine, ki so namenjene shranjevanju zalog, predvsem vode. To omogoči rastlini, da preživi tudi skozi obdobja suše. V korenini so s farmakološkega vidika zanimivi predvsem iridoidni glikozidi, in sicer harpagozid, harpagid in prokumbid (slika 1). Rastlina vsebuje tudi sladkorje (predvsem tetrasaharid stahiozo), tri-terpenoide (oleanolno in ursolno kislino), fitosterole (ß-sito-sterol), aromatske kisline (kavno, cimetno in klorogensko kislino) in flavonoide (luteolin, kemferol) (2). Pri delovanju je precej verjetno, da prihaja do sinergizma, saj so izolirane učinkovine precej manj učinkovite kot celoten izvleček. To so opazili že v več neodvisnih študijah (1). Potrebna je ustrezna kontrola izvlečkov, saj je v izvleček lahko dodana vražjemu kremplju sorodna rastlina Harpagophytum zeyheri. Ni podatkov, da bi bila ta rastlina škodljiva, težava je le v tem, da vsebuje manj farmakološko aktivnih snovi kot vražji krempelj in posledično vpliva na učinkovitost neustrezno kontroliranih izvlečkov korenine vražjega kremplja. Trenutno za določanje kakovosti izvlečkov kot označevalec uporabljamo harpagozid. Monografija Evropske farmakopeje določa, da mora biti vsebnost harpagozida vsaj 1,2 % (1, 5).
2
laboratorijske in
KLINIČNE raziskave
2.1 PROTIVNETNO DELOVANJE
Izvlečke vražjega kremplja so preizkušali za protivnetne in analgetične učinke v različnih modelih in vitro ter in vivo.
Rezultati kljub manjšim odstopanjem kažejo, da tako vodni kot alkoholni izvlečki vražjega kremplja izkazujejo protivnetne in analgetične učinke (6). Raziskave in vitro, izvedene z namenom določitve mehanizma delovanja na molekulski in celični ravni, so pokazale, da izvlečki vražjega kremplja zavirajo dejavnik tumorske nekroze a (TNF a), ki je pomembna tarča pri zdravljenju kroničnega vnetja. Z vidika protivnetnega delovanja je pomembna tudi ugotovitev, da imajo izvlečki zaviralne učinke na biosin-tezo tromboksana, ki je eden izmed mediatorjev vnetja (6-7).
Uporaba vodnega izvlečka vražjega kremplja na modelu artritisa, induciranega s formaldehidom, se je izkazala za enako učinkovito kot v primeru fenilbutazona (neste-roidna protivnetna in protirevmatična učinkovina). Pri uporabi samega harpagozida ni prišlo do učinka. Nobenih učinkov niso opazili tudi z uporabo modela Mycobacterium tuberculosis v študiji Whitehousea in sodelavcev (1983) niti v študiji McLeoda in sodelavcev (1979) (6, 89).
Klinične raziskave dokazujejo učinkovitost vražjega kremplja pri zdravljenju osteoartitisa. Osteoartritis je kronična bolezen sklepov, ki povzroča bolečine in okorelost (10). Vodni izvlečki vražjega kremplja so se izkazali za učinkovitejše v primerjavi s placebom. V eni izmed kliničnih raziskav je sodelovalo 89 bolnikov z osteoartritisom. 44 bolnikov je prejemalo placebo, 45 bolnikov pa 2 g vodnega izvlečka vražjega kremplja (60 mg harpagozida) dnevno. Po osmih tednih je testna skupina poročala o pomembnejšem zmanjšanju občutka bolečine ter izboljšanju gibljivosti v primerjavi s kontrolno skupino. Izvedli so še eno večjo raziskavo z 250 bolniki, a ta ni imela kontrolne skupine (2). Omeniti velja, da pri vrednotenju rezultatov kliničnih raziskav raziskovalci opozarjajo na problematiko neustrezne metodologije, npr. prekratko testno obdobje v nekaterih raziskavah in odsotnost ran-domizacije (6).
2.2 ANOREKSIGENO DELOVANJE
Vražji krempelj raziskujejo tudi zaradi potencialnih anorek-sigenih učinkov. To je v nasprotju z nekaterimi viri, ki navajajo, da vražji krempelj poveča apetit, saj vsebuje grenčine. Te naj bi stimulirale prebavni trakt. Študij delovanja vražjega kremplja na prebavni trakt je zelo malo, zato je na tem področju še veliko neznanega (11). Izvleček posušene korenine vražjega kremplja vpliva na modulacijo receptorja GHS-R1a (growth hormone secre-tagogue receptor). Ta receptor je pomemben predvsem
360
farm vestn 2018; 69
zaradi svoje aktivacije z grelinom, ki deluje oreksigeno in poveča apetit. Nepravilna signalizacija v tej poti regulacije lahko vodi do povišane telesne mase. V raziskavi in vitro so raziskovali zmožnost izvlečka korenine vražjega kremplja za modulacijo receptorja GHS-R1a, v raziskavi in vivo na miših pa vpliv izvlečka na vnos hrane. Ugotovili so, da izvleček in vitro poveča prehod kalcija v notranjost celice in s tem uspešno modulira receptor GHS-R1a. Ne deluje kot polni agonist, saj ne pride do internalizacije receptorja v endosome. Ker učinkovine iz vražjega kremplja vstopajo v interakcije z receptorjem, ta receptor ni na voljo za interakcijo z grelinom. S tem lahko pojasnimo opaženi ano-reksigeni učinek vražjega kremplja. Možno je tudi, da učinkovine delujejo še na druge receptorje, ki so vpleteni v uravnavanje prebave (11). V raziskavi in vivo na miših so opazili klinično pomembno zmanjšanje vnosa hrane po in-traperitonealni aplikaciji izvlečka korenine vražjega kremplja (11). Preverili so tudi delovanje samega harpagozida na receptor GHS-R1 a in ugotovili, da ne pride do povečanega pritoka kalcija v notranjost celice. Sklepamo lahko, da har-pagozid ni modulator receptorja GHS-R1a. Potrebno bi bilo narediti še dodatne raziskave, da bi ugotovili, katera spojina je odgovorna za anoreksigeno delovanje (11).
2.3	OREKSIGENO DELOVANJE
Tradicionalna uporaba vražjega kremplja temelji na vsebnosti grenčin, ki stimulirajo izločanje želodčnih sokov in s tem povečajo apetit ter izboljšajo prebavo. Kot grenčine delujejo iridoidni glikozidi (harpagozid, harpagid in prokum-bid). Rastlinska droga in njen izvleček sta kontraindicirana pri ljudeh, ki imajo občutljiv želodec ali razjede na želodcu ter dvanajstniku (1).
2.4	ANALGETIČNO DELOVANjE
V raziskavi iz leta 2004 (12) so ugotovili, da izvleček vražjega kremplja blaži nociceptivne dražljaje, če so ti inducirani s toploto (vroča plošča) ali kemično (ocetna kislina). Raziskavi Ahmeda in sodelavcev ter Uchide in sodelavcev sta poročali o protibolečinskih učinkih vodnega izvlečka vražjega kremplja pri formalinskem testu na miših. Formalinski test je test za ugotavljanje učinkovitosti blagih analgetikov. O analgetičnem delovanju sklepamo glede na čas, ki ga miška potrebuje, da preneha gristi oziroma lizati tačko po tem, ko vanjo injiciramo raztopino formalina. Ugotovili so, da se aktivne spojine v izvlečku vražjega kremplja najbrž vpletajo v opioidni sistem in s tem blažijo bolečino. Anal-
getični učinek je bil primerljiv z učinkom acetilsalicilne kisline, prednost uporabe izvlečka pa je, da ne poškoduje sluznice želodca in dvanajstnika (1, 12-14).
2.5	ANTIOKSIDATIVNO DELOVANJE
Raziskave so pokazale, da ima vodni izvleček vražjega kremplja antioksidativno delovanje tako in vitro kot in vivo. Po dvotedenskem intraperitonealnem injiciranju so v možganih podgan opazili povečano aktivnost superoksid-di-smutaze, katalaze in glutation-peroksidaze, ki so pomembni encimi za preprečevanje oksidativnega stresa. Preverili so tudi antioksidativno delovanje harpagozida in ugotovili, da ne prispeva veliko k antioksidativni aktivnosti. Zanjo so najbrž zaslužni flavonoidi. Raziskovalci domnevajo, da so antioksidativne lastnosti izvlečka delno odgovorne tudi za protivnetno delovanje (1, 15).
2.6	HIPOGLIKEMIČNO DELOVANjE
V	nekaterih delih Afrike vražji krempelj uporabljajo za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Raziskava (12) je preverjala antidiabetično delovanje vražjega kremplja in prišla do ugotovitve, da vodni izvleček zniža serumsko raven glukoze v podganah z diabetesom in zdravih podganah (1, 12).
2.7	PROTIMIKROBNO DELOVANjE
Raziskavi (16) in (17) poročata, da suhi izvleček vražjega kremplja zavre rast nekaterih mikroorganizmov, npr. bakterij Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis in glive Candida krusei. Ugotovili so tudi, da sam harpagozid ne deluje protimikrobno in da v izvlečku najbrž pride do si-nergije (1, 16-17).
2.8	ANTIMALARIČNO DELOVANjE
V	raziskavi (18) so proučevali učinkovitost posameznih spojin, izoliranih iz korenine vražjega kremplja, proti parazitu Plasmodium falciparum, ki povzroča malarijo. Ugotovili so, da imajo izolirane spojine dobro antimalarično delovanje in vitro tako na plazmodije, ki so odporni na antimalarik klo-rokin, in tiste, ki nanj niso odporni. Izolirani spojini sta bili diterpena abietan in totaran (1, 18).
2.9	PROTITUMORNO DELOVANjE
V	raziskavi (19) so ugotovili, da metanolni izvleček korenine vražjega kremplja deluje protitumorno, in sicer
3
>o
š!
LU
I
z <
z
N
O LU _I
a
lu
cc
q_
361
farm vestn 2018; 69
o-
O <
Z
Q_ <
a
o cc m O
O §
lu Q_
LU CC
cc >
inhibira izražanje encima ciklooksigenaze COX-2 v koži miši. COX-2 je encim, ki je med drugimi odgovoren tudi za vnetne procese, ti pa so povezani s karcinogenezo (1, 19).
2.10	DELOVANJE NA SRČNO-žILNI SISTEM
Metanolni izvleček korenine vražjega kremplja je v raziskavi (20) znižal krvni tlak in srčno frekvenco v podganah, vendar šele pri zelo velikih odmerkih (približno 400 mg/kg telesne mase). Poleg tega je deloval zaščitno pri podganah in zajcih, ki so jim povzročili aritmijo z akonitinom, kalcijevim kloridom in adrenalinom. Odkrili so tudi, da je možno, da izvleček korenine vražjega kremplja podaljša interval QT in povzroči srčne aritmije. Zato svetujejo, da je treba paciente, ki imajo težave s srcem, opozoriti na tovrstne možne neželene učinke (1, 20).
2.11	DELOVANJE NA CENTRALNI žIVČNI SISTEM
Mahomed in sodelavci (21) so odkrili, da vodni izvleček korenine vražjega kremplja v živalskih modelih deluje kot inhibitor acetilholin-esteraze in kot antikonvulziv. V primerjavi z referenčnimi antikonvulzivi je izvleček enako učinkovito zakasnil ali preprečil s pentilentetrazolom sprožene napade. Deloval naj bi preko gabanergičnega sistema, in sicer tako, da poveča aktivnost živčnega prenašalca GABA. Mehanizem delovanja še ni popolnoma pojasnjen. Zanimivo je, da so že afriška ljudstva to rastlino uporabljala za zdravljenje epilepsije pri otrocih (1, 21).
2.12	UTEROTONIČNO DELOVANJE
V raziskavi na podganah so Mahomed in sodelavci ugotovili, da izvleček korenine vražjega kremplja sproži močne kontrakcije mišic maternice podgan. Na celice maternice deluje spazmogeno in uterotonično. Te ugotovitve podpirajo tradicionalno uporabo vražjega kremplja za sprožitev poroda ter za izločanje posteljice po porodu. Poudariti moramo, da je uporaba korenine ali izvlečkov vražjega kremplja med nosečnostjo kontraindicirana, saj ima oksitocinu podobno delovanje in lahko sproži splav. Točnega mehanizma delovanja še niso pojasnili. Predpostavljajo, da so za to delovanje pomembni predvsem iridoidni glikozidi, torej harpagozid, harpagid in prokumbid (1, 22-23).
3
VARNOST
Raziskave na živalih nakazujejo, da imajo pripravki iz vražjega kremplja nizko toksičnost. LD50 vodnega, metanolnega in butanolnega izvlečka za peroralno uporabo je vsaj 4,6 g/kg, za intravensko aplikacijo pa 1,0 g/kg. Manjkajo še raziskave o drugih toksikoloških podatkih, npr. o kronični toksičnosti, reproduktivni toksičnosti, karcinogenem potencialu, mutagenosti ter genotoksičnosti, predvsem na ljudeh (1). Prav tako ni znano veliko o neželenih učinkih uporabe. Na Poljskem se je pojavil primer pacienta, pri katerem je zaradi uživanja izvlečka korenin vražjega kremplja prišlo do obstrukcije gastrointestinalnega trakta. Potrebno mu je bilo odstraniti bezoar iz tankega črevesa (24). V drugi raziskavi (25) je eden od prostovoljcev želel odstopiti od raziskave, kot razlog pa je navedel glavobol, zvonjenje v ušesih, izgubo apetita in izgubo okusa. Vse te simptome je povezoval z jemanjem tablet, narejenih iz vodnega izvlečka korenin vražjega kremplja (25). V Braziliji se je pojavil primer pacientke, pri kateri je prišlo do nepravilne sekrecije antidiuretičnega hormona, ki naj bi jo sprožil izvleček korenin vražjega kremplja (26). V Italiji so poročali o primeru ženske, ki je dva tedna jemala po dve tableti izvlečka korenin vražjega kremplja na dan (250 mg izvlečka na tableto), kar je privedlo do sistemske hipertenzije. Pred uživanjem nikoli ni imela težav s hipertenzijo, po prenehanju jemanja izvlečka vražjega kremplja pa se je krvni tlak znižal na normalne vrednosti (27).
4
SKLEP
Iz razpoložljivih kliničnih podatkov je mogoče zaključiti, da je zdravljenje z vražjim krempljem dobro sprejeto s strani pacientov in klinično učinkovito. Poudariti je potrebno, da je veliko raziskav pokazalo, da je izvleček bolj učinkovit kot posamezne izolirane učinkovine. Največji potencial izvlečkov vražjega kremplja je za zdravljenje osteoartritisa, na tem področju je narejenih tudi največ kliničnih raziskav. Klinični podatki so zelo obetavni, vendar so na žalost rezultati številnih raziskav vprašljivi zaradi metodoloških pomanjkljivosti (kot je na primer pomanjkanje randomizacije ali premajhen vzorec). Potrebne so torej še dodatne raziskave
362
farm vestn 2018; 69
za določitev mehanizma delovanja in dobro načrtovane klinične raziskave za potrditev v članku omenjenih indikacij. Prav tako manjkajo podatki o varnosti, kar je ključno za nadaljnjo uporabo rastline.
5
LITERATURA
1.	Mncwangi N, Weiyang C, Vermaak I, Viljoen AM, Gericke N. Devil's claw-a review of the ethnobotany, phytochemistry and biological activity of Harpagophytum procumbens. J Ethnopharmacol. 2012 Aug;143(3):755-71.
2.	Harpagophytum procumbens (Devil's Claw). Alternative Medicine Review. 2008;13(3):248-52.
3.	Kreft S, Kočevar Glavač N. Sodobna fitoterapija. 2nd ed. Ljubljana: Slovensko farmacevtsko društvo; 2013. 239 p.
4.	Digitális Tankonyvtár. Pharmacognosy 2 [Internet]. Pécs: Pharmacognosy 2; 2014 [cited: 2018 May 27].Available from: https://www. tankonyvtar. hu/hu/tartalom/tamop412A/2011 -0016_08 _pharmacognosy_2/ch03. html
5.	Georgiev MI, Ivanovska N, Alipieva K, Dimitrova P, Verpoorte R. Harpagoside: from Kalahari desert to pharmacy shelf. Phytochemistry. 2013 Aug;92(1):8-15.
6.	McGregor, G., Fiebich, B., Wartenberg, A. et al. Devil's Claw (Harpagophytum procumbens): An Anti-Inflammatory Herb with Therapeutic Potential. Phytochem Rev. 2005 Jan;4(1):47-53.
7.	Reimold AM. TNFalpha as therapeutic target: new drugs, more applications. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. 2002 Dec;1(4):377-92.
8.	McLeod DW, Revell P, Robinson BV. Investigations of Harpagophytum procumbens (Devil's Claw) in threatment of experimental inflammation and arthritis in threat [proceedings]. Br. J. Pharmacol. 1979 May;66(1):140-41.
9.	Whitehouse LW, Znamirowska M, Paul CJ. Devil's Claw (Harpagophytum procumbens): no evidence for antiinflammatory activity in the treatment of arthritic disease. Can. Med. Assoc. J. 1983 Aug;129(3):249-51.
10.	Brien S, Lewith GT, McGregor G. Devil's claw (Harpagophytum procumbens) as a treatment for osteoarthritis: a review of efficacy and safety. J Altern Complement Med. 2006 Dec;12(10):981-83.
11.	Torres-Fuentes C, Theeuwes WF, McMullen MK, McMullen AK, Dinan TG, Cryan JF, et al. Devil's claw to suppress appetite-ghrelin receptor modulation potential of a Harpagophytum procumbens root extract. PLoS ONE. 2014 July;9(7):103-18.
12.	Mahomed IM, Ojewole JA. Analgesic, antiinflammatory and antidiabetic properties of Harpagophytum procumbens DC (Pedaliaceae) secondary root aqueous extract. Phytother Res. 2004 Dec;18(12):982-89.
13.	Ahmed MI, Afifi MI, Younos IH. Harpagophytum procumbens (Devil's Claw): a possible natural anti-inflammatory agent (an experimental study). IJPT. 2005 Jun;4(1):54-63.
14.	Uchida S, Hirai K, Hatanaka J, Hanato J, Umegaki K, Yamada S. Antinociceptive effects of St. John's wort, Harpagophytum procumbens extract and Grape seed proanthocyanidins extract in mice. Biol Pharm Bull. 2008 Feb;31(2):240-5.
15.	Frum Y, Viljoen AM. In vitro 5-lipoxygenase and anti-oxidant activities of South African medicinal plants commonly used topically for skin diseases. Skin Pharmacol Physiol. 2006 Aug;19(6):329-35.
Weckesser S, Engel K, Simon-Haarhaus B, Wittmer A, Pelz K, Schempp CM. Screening of plant extracts for antimicrobial activity against bacteria and yeasts with dermatological relevance. Phytomedicine. 2007 Aug;14(7-8):508-16. Bermejo P, Abad MJ, Diaz AM, Fernandez L, De Santos J, Sanchez S et al. Antiviral activity of seven iridoids, three saikosaponins and one phenylpropanoid glycoside extracted from Bupleurum rigidum and Acrophularia scorodonia. Planta Med. 2002 Feb;68(2):106-10.
Clarkson C, Campbell WE, Smith P. In vitro antiplasmodial activity of abietane and totarane diterpenes isolated from Harpagophytum procumbens (devil's claw). Planta Med. 2003 Aug;69(8): 720-4.
Kundu JK, Mossanda KS, Na HK, Surh YJ. Inhibitory effects of the extracts of Sutherlandia frutescens (L.) R. Br. and Harpagophytum procumbens DC. on phorbol ester-induced COX-2 expression in mouse skin: AP-1 and CREB as potential upstream targets. Cancer Lett. 2005 Jan;218(1):21-31. Circosta C, Occhiuto F, Ragusa S, Trovato A, Tumino G, Briguglio F et al. A drug used in traditional medicine: Harpagophytum procumbens DC. II. Cardiovascular activity. J Ethnopharmacol. 1984 Aug; 11 (3):259- 74. Mahomed IM, Ojewole JA. Anticonvulsant activity of Harpagophytum procumbens DC [Pedaliaceae] secondary root aqueous extract in mice. Brain Res Bull. 2006 Mar;69(1):57-62.
22.	Weiss R. Herbal Medicine. Beaconsfield, UK: Beaconsfield Publishers Ltd,: 1988.
23.	Mahomed IM, Ojewole JA. Uterotonic effect of Harpagophytum procumbens DC (Pedaliaceae) secondary root aqueous extract on rat isolated uterine horns. J Smooth Muscle Res. 2009 Oct;45(5):231-39.
24.	Lubecka A, Szmeja J. A rare cause of gastrointestinal obstruction. Drug poisoning as a surgical disorder?. Pol Przegl Chir. 2018 Feb;90(1):55-8.
25.	Grahame R, Robinson BV. Devils's claw (Harpagophytum procumbens): pharmacological and clinical studies. Ann Rheum Dis. 1981 Dec;40(6):632.
26.	Carvalho RR, Donadel CD, Cortez AF, Valviesse VR, Vianna PF, Correa BB. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion induced by the phytotherapy Harpagophytum procumbens: case report. J Bras Nefrol. 2017 Mar;39(1):79-81.
27.	Cuspidi C, Sala C, Tadic M, Grassi G, Mancia G. Systemic hypertension induced by Harpagophytum procumbens (devil's claw): A case report. J Clin Hypertens. 2015 Nov;17(11):908-10.
16
17.
18
19
20
21
3
0
Š!
LU
1
z <
z
N
O LU _I
O
LU
cc
Q_
363
farm vestn 2018; 69
o
z
LU
a
co
z <
cc X LU
cc
Q_
prehranska genomika
NUTRITIONAL GENOMICS
AVTOR / AUTHOR: Petra Štravs, dipl. bioteh. Kaja Zevnik, dipl. bioteh.
Prof. dr. Jamnik Polona, univ. dipl. inž. živ. tehnol.
Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta, Oddelek za živilstvo, Jamnikarjeva 101, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: kaja.zevnik@gmail.com
1
UVOD
Danes se čedalje bolj zavedamo, da hrana ne vpliva enako na vsakega posameznika, saj smo si med sabo različni, imamo drugačen genetski zapis, črevesno mikrobioto, drugačne življenjske navade in živimo v različnih okoljih ter smo tako podvrženi vplivom različnih okoljskih dejavnikov. Pomembno je, da prehrano za ohranjanje dobrega počutja in zdravja prilagodimo potrebam posameznika. Za uresničevanje te ideje je poleg ostalih področij potrebno tudi dobro poznavanje nutrigenetike, nutrigenomike in nutriepi-genetike, ki skupaj predstavljajo prehransko genomiko. Naloga nutrigenetike je ugotoviti, kako genetska sestava posameznika vpliva na njegov odziv na različne komponente hrane. Nutrigenomika se ukvarja s posrednimi in neposrednimi učinki zaužitih komponent hrane na genom, njegovo izražanje in posledično na sintezo proteinov (1). Nutriepigenetika pa se ukvarja s proučevanjem učinkov komponent hrane, ki povzročijo molekulske spremembe na DNA ali kromatinu. Te spremembe ne vključujejo sprememb zaporedja DNA, vplivajo pa na izražanje genov (2).
POVZETEK
V članku predstavljamo tri področja prehranske ge-nomike, in sicer nutriepigenetiko, nutrigenomiko in nutrigenetiko, ki proučujejo, kako genotipi posameznikov vplivajo na njihov odziv na komponente hrane ter kako komponente hrane in njihovi intermedial posredno oz. neposredno vplivajo na stabilnost DNA ter regulacijo izražanja genov preko epigenetskih mehanizmov in transkripcijskih dejavnikov. Vsa tri področja prehranske genomike se med seboj prepletajo in dopolnjujejo. Končni rezultat vpliva hrane na genom, njegovo izražanje in epigenom pa je odvisen še od številnih drugih okoljskih dejavnikov, ki nas obkrožajo ter vplivajo na nas in biološko razpoložljivost komponent hrane.
KLJUČNE BESEDE:
nutriepigenetika, nutrigenetika, nutrigenomika ABSTRACT
In the article three fields of nutritional genomics are described, ie. nutriepigenetics, nutrigenomics and nutrigenetics. They investigate how genotypes of individuals affect their response to food components and how food components and their intermediates indirectly and directly affect the stability of DNA, as well as the regulation of gene expression through epigenetic mechanisms and transcription factors. All three areas of nutritional genomics interact among each other. Final result of food impact on the genome, its expression and epigenome also depends on environmental factors that have impact on us and the bioavailability of food components.
KEY WORDS:
nutriepigenetics, nutrigenetics, nutrigenomics
2
NUTRIGENETIKA
Nutrigenetika proučuje, kako genetski zapis oz. polimorf-izmi vplivajo na interakcije med geni in komponentami hrane (3). Razlike med posamezniki v absorpciji, transportu in metabolizmu komponent hrane povezujejo s specifičnimi razlikami v določenih genih, ki kodirajo ključne proteine v teh procesih (4). Na primer absorpcija kalcija je odvisna od
364
farm vestn 2018; 69
koncentracije kalcija v lumnu črevesja ter tudi od vitamina D in nekaterih polimorfizmov v receptorju za vitamin D (5), saj le ta deluje kot transkripcijski dejavnik, ki med drugimi ob ustreznem signalu povzroči prepis gena za citosolni protein kalbindin-Dk9, ki veže kalcij v črevesnih mukoznih celicah. S tem olajša njegov transport skozi epitel in posledično povečuje učinkovitost absorpcije kalcija v črevesju (6). Sprejem, metabolizem in regeneracijo vitamina C pa med drugim določajo polimorfizmi v genih za transporterje in encime, vključene v te procese, s tem pa genske različice določajo potrebno količino vnosa vitamina C s hrano za vsakega posameznika. Mednje spadajo tudi transporter vitamina C, glutation-S-transferaza, ki je redoks encim za regeneracijo vitamina C, in haptoglobin, protein, ki lovi železo, sproščeno iz hemoglobina starajočih se eritrocitov (7). Primer gena z zelo znanim polimorfizmom posameznih nukleotidov (SNP), ki je povezan s prehrano in boleznijo, je gen, ki kodira encim metilentetrahidrofolat-reduktazo (MTHFR, methylenetetrahydrofolate reductase). Ta encim je vključen v cikel enega ogljika, kjer katalizira pretvorbo 5,10-metilen-tetrahidrofolata v 5-metiltetrahidrofolat (8). Pri polimorfnem genu MTHFR se zmanjša vezavna afiniteta za flavin adenin dinukleotid, ki je koencim encima MTHFR, s tem pa se zmanjša njegova aktivnost (9). Le to vodi do lažje oblike hi-perhomocisteinemije, pri kateri posamezniki manj učinkovito
pretvarjajo homocistein v metionin (8), kar lahko vodi do vnetij, srčnih bolezni, motenj pri rojstvu, težkih nosečnosti in potencialno slabše sposobnosti razstrupljanja (10). Cikel enega ogljika je metabolna pot, posredovana s fola-tom (11). Folat oz. njegove metilirane oblike služijo kot koencimi v de novo sintezi purinov in timidilata, ki je ključen prekurzor za sintezo pirimidinov. Poleg tega je v obliki 5-metiltetrahidrofolata tudi donor metilne skupine pri remeti-laciji homocisteina v metionin (slika 1) (12, 13). Povišano raven homocisteina zato povezujejo s pomanjkanjem folata ter vitaminov B6 in B12 (10), ki sta pomembna koencima v ciklu enega ogljika.
Polimorfizmi lahko vplivajo tudi na metabolizem aminokislin, na primer fenilalanina, ter ogljikovih hidratov, kot sta laktoza in galaktoza. Oslabljen oz. onemogočen metabolizem teh komponent hrane vodi do nastanka metabolnih bolezni, kot so na primer laktozna intoleranca, fenilketonurija in ga-laktozemija.
Fenilketonurija je metabolna bolezen, ki jo povzroča mutacija gena za encim fenilalanin-hidroksilazo, zaradi česar imajo bolniki motnje v metabolizmu fenilalanina (2). Galaktozemija je bolezen z okvarjenim encimom galaktoza-1-fosfat-uridil-transferazo, kar vodi do kopičenja galaktoze v krvi (17). Za razliko od stanj, kjer pride zaradi prisotnosti polimorfizma do pojava metabolnih bolezni, pride do laktozne intolerance, če
3
0
š!
LU
1
z <
z
N
O lu _I
O
lu
cc
Q_
Slika 1: Cikel enega ogljika je metabolna pot, ki nudi enote enega ogljika za sintezo purinov, pirimidinov, timidilata, aminokislin ter metilacijo DNA in proteinov (14). Slika je povzeta po (12, 13, 15, 16).
Figure 1: One-carbon metabolism is a metabolic pathway that supplies one-carbon units required in the purine, pyrimidine, thymidylate and amino acid biosynthesis, and DNA and protein methylation (14); adapted from (12, 13, 15, 16).
365
farm vestn 2018; 69
o
z
LU
o
CO
z <
cc X LU
cc
Q_
polimorfizma ni, saj se encimski kompleks laktaza-florizin-hi-drolaza, ki razgrajuje laktozo, ne more izražati, posledično pa posameznik nima encima, ki bi razgrajeval laktozo. Poli-morfno mesto deluje kot cis-delujoči element, kar je nekodi-rajoče zaporedje DNA v okolici gena za encimski kompleks, ki je povezano z obstankom njegovega izražanja oz. z lakto-zno toleranco, ki predstavlja običajno stanje pri ljudeh. Le-ta izražanje gena nadzira z vezavo proteinov ter spreminja re-gulatorne interakcije med DNA in proteini (6, 17, 18). Polimorfizmi posameznih nukleotidov lahko vplivajo tudi na kontrolo vnosa hrane, ki je lahko spremenjena zaradi SNP v genih za receptorje okušanja in v genih za peptidne hormone, kot so inzulin, leptin, grelin, holecistokinin, in njihove receptorje (1).
3
NUTRIGENOMIKA
Izziv nutrigenomike je zapletenost in raznolikost komponent hrane, ki lahko vplivajo na izražanje genov ali spreminjajo strukturo genoma. Interakcije med komponentami hrane in genomom se neposredno kažejo v nastajanju mutacij na DNA in izražanju le teh. Ugotovili so, da pri pomanjkanju vitaminov in mineralov, na primer vitaminov B, C, E, železa, magnezija in cinka, pride do podobnih poškodb, kot pri ultravijoličnem in ionizirajočem sevanju ter izpostavitvi kemičnim karcinogenom. Poškodbe, ki jih povzroči pomanjkanje vitaminov in mineralov, so zlomi eno- in dvo-vijačnice, napačno parjenje, preurejanje kromosomov, povečana občutljivost do mutagenov, oksidativne poškodbe in slabšanje učinkovitosti popravljalnih mehanizmov DNA (19). Antioksidanti, kot so karotenoidi, vitamina C in E, kurkumin ter drugi, pa preprečujejo oksidativne poškodbe DNA (11), na primer s povečanjem aktivnosti antioksida-tivnih encimov in z nevtraliziranjem radikalov (20). Transkripcijski dejavniki so glavni posredniki, preko katerih komponente hrane vplivajo na genom. Direktno interagirajo z DNA, tako da se vežejo na specifične odzivne elemente. Številni jedrni receptorji, ki so transkripcijski dejavniki, vežejo hranila in bioaktivne komponente ter njihove metabolite. Med vezavo liganda jedrni receptorji spremenijo konformacijo, kar povzroči disociacijo korepresorjev in akti-vacijo koaktivatorjev, ki omogočijo začetek transkripcije. Koaktivatorji se v obliki multiproteinskih kompleksov zasidrajo na transkripcijske dejavnike in modificirajo kromatin, da se lahko prične transkripcija (21).
Primer takega jedrnega receptorja je receptor za vitamin D, ki spada v družino hormonskih receptorjev z vlogo tran-skripcijskih dejavnikov. Eden izmed njegovih ligandov je tudi hormonska oblika vitamina D, 1 a,25-dihidroksivitamin D3, ki tvori kompleks z receptorjem za vitamin D, ta pa se v obliki homo- ali heterodimerov z retinoidnim receptorjem X veže na specifična mesta promotorjev tarčnih genov in tako ob sodelovanju koaktivatorjev sprožijo prepis genov (22).
Večkrat nenasičene maščobne kisline npr. delujejo tudi kot regulatorji metabolizma, saj imajo lahko vlogo ligandov transkripcijskih dejavnikov. Vemo, da maščobne kisline omega-3 nadzirajo izražanje različnih genov preko transkripcijskih dejavnikov, kot so vezavni protein odzivnega elementa za sterole, vezavni protein odzivnega elementa za ogljikove hidrate, jedrni faktor kB in jedrni receptor, aktiviran s peroksisomskim proliferatorjem. S tem regulirajo izražanje proteinov, vključenih v metabolizem maščob in ogljikovih hidratov, termogenezo in vnetne procese (23). Komponente hrane vplivajo na izražanje genov z neposredno vezavo na transkripcijski dejavnik, lahko pa tudi neposredno sprožijo prenos signalov ali slednje preprečijo, pri čemer sodelujejo tudi transkripcijski dejavniki, s tem pa posredno vplivajo na izražanje genov (17). Nekateri vitamini in minerali, na primer vitamini B2, B6 in B12 (15), cink (24) ter magnezij (25), delujejo kot kofaktorji encimov ali pa so del strukture proteinov, ki so vključeni v sintezo in popravljanje DNA, v zaščito DNA pred oksida-tivnim stresom ter ohranjanje metilacije (25). Tudi na stopnji posttranslacijskih modifikacij proteinov je prisoten vpliv komponent hrane. Eden od primerov je vitamin K, ki vpliva na posttranslacijsko aktivacijo mnogih biološko aktivnih proteinov, ki so vključeni v koagulacijo krvi in metabolizem kosti. Vitamin K je koencim za y-karboksilazo, ki dodaja karboksilno skupino na ostanke glutamata na določene proteine, s tem pa povečuje njihovo aktivnost (6).
4
NUTRIEPIGENETIKA
Nutriepigenetika se ukvarja s proučevanjem učinkov komponent hrane, ki povzročajo molekulske spremembe na DNA ali kromatinu. Mednje spadajo metilacija DNA, izražanje nekodirajočih molekul RNA ter posttranslacijske modifikacije histonov, kot so na primer metilacija, demetilacija, acetilacija in deacetilacija (2, 26).
366
farm vestn 2018; 69
Komponente hrane lahko na epigenetske spremembe vplivajo na več načinov. Lahko predstavljajo vir za pridobivanje substrata za acetilacijo in metilacijo ter vplivajo na aktivnost encimov, ki sodelujejo v procesih njegovega pridobivanja. Univerzalni donor metilne skupine za metilacijo DNA in pro-teinov, med drugim tudi histonov, je S-adenozilmetionin (SAM) (27). SAM se sintetizira v ciklu enega ogljika iz številnih prekurzorjev, prisotnih v hrani. Mednje spadajo betain, holin, folat in metionin (slika 1). Pomembni pa so tudi s hrano pridobljeni vodotopni vitamini B2, B6 in B12, ki so koencimi oz. služijo kot prekurzorji za koencime encimov, udeleženih v ciklu enega ogljika (slika 1) (28). Zadostno uživanje naštetih komponent hrane je še zlasti pomembno med kot tudi pred nosečnostjo mater, saj so ključnega pomena za razvoj meti-lacijskih vzorcev njihovega ploda, posledično pa tudi za utišanje genov ter mobilnih genetskih elementov, ki povzročijo izražanje neželenih fenotipov. Primer tega je laboratorijsko izveden poizkus na miših agouti, katerega odkritje se šteje za prelomnega na področju nutriepigenetike. Waterland in Jirtle (2003) sta pokazala, da so metilacijski vzorci in posledično fenotip mladičev odvisni tudi od tega, ali se mati pred in med nosečnostjo hrani s krmo, obogateno s holinom, betainom, folno kislino in vitaminom B12, ali ne. Pomembno je tudi to, da se tako metilacijske oznake na DNA kot tudi fenotip potomcev ohranijo v njihovi odrasli dobi (29). Donor acetilne skupine za acetilacijo histonov je acetil-koencim A (acetil-CoA). Acetil-CoA nastane iz ogljikovih hidratov, maščob ali proteinov. Vpliv acetil-CoA na acetilacijo histonov so do sedaj raziskovalci proučili le na primeru ace-til-CoA, nastalega iz glukoze, acetata in maščobnih kislin. Ne vemo še, v kolikšni meri acetil-CoA, pridobljen iz aminokislin, vpliva na acetilacijo histonov (30). McDonnel in sodelavci (2016) so ugotovili, da je acetil-CoA iz maščobnih kislin, natančneje oktanojske kisline, glavni vir acetilacije hi-stonov in tako tudi v največji meri vpliva nanjo, saj oktanoj-ska kislina tudi ob prisotnosti glukoze prispeva do kar 90 % acetilacije histonskih ostankov (31). Druga raven vpliva komponent hrane na epigenetske mehanizme je vpliv na delovanje in izražanje encimov, ki sodelujejo pri epigenetskih mehanizmih. Komponente hrane lahko vplivajo na razmerje med SAM in S-adenozil homo-cisteinom (SAH) ter tako posredno na delovanje metiltrans-feraz, saj je SAH zaviralec encimov, odgovornih za prenos metilne skupine, tako da se veže nanje z večjo afiniteto kot SAM. Primeri komponent hrane, ki povzročijo povečanje koncentracij SAH, so retinojska kislina in substance, ki vsebujejo kateholno skupino (32, 33). Številne naravne komponente hrane vplivajo na epigenetske mehanizme tudi tako, da se neposredno vežejo na ka-
talitično mesto encima, in zmanjšajo njegovo aktivnost. Kurkumin (34) in epigalokatehingalat (33) se npr. vežeta na katalitično domeno encima DNA-metiltransferaze 1 (DNMT1), in tako preprečita njegovo delovanje. Na delovanje DNMT1 lahko komponente hrane vplivajo tudi preko negativne regulacije E3-ubikvitin-protein-ligaze UHRF1. Tega so sposobni npr. polifenoli rdečega grozdja (35). SRA (ang. SET and RING finger-associated) domena E3-ubikvitin-protein-ligaze prepozna hemimetilirano DNA, ki nastane med podvojevanjem DNA. UHRF1 nato veže DNMT1 na mestu, da ta prekopira metilacijski vzorec s starševske verige na novonastalo verigo DNA (36). Ista domena igra tudi pomembno vlogo pri vezavi UHRF1 s hi-ston-deacetilazo 1 (HDAC1) in posledično z modifikacijo histonov (37).
Nekatere komponente hrane, kot so retinojska kislina, vitamin D3 in resveratrol, vplivajo na delovanje encima DNMT1 tako, da omogočajo povečano izražanje od cikli-naodvisnega inhibitorja kinaze p21 (38, 39). p21 z DNMT1 tekmuje za isto vezavno mesto na proliferacijskem celičnem jedrnem antigenu (PCNA, proliferating cell nuclear antigen), ki je ključnega pomena za delovanje DNMT1 med replikacijo, da se vzorec metilacije DNA kopira s starševske DNA na hčerinsko (40, 41).
Retinojska kislina, vitamin D3 in resveratrol lahko preprečijo tudi prepisovanje gena za DNMT1 preko inhibicije aktivnosti transkripcijskega dejavnika aktivatorja proteina 1 (39). Na epigenetske spremembe ne vplivajo samo komponente hrane, ampak tudi zmanjšan ali povečan vnos kalorij, kar vpliva na razmerje med oksidirano (NAD+) in reducirano (NADH) obliko nikotinamid adenin dinukleotida v celicah. NAD+ je kosubstrat histon-deacetilaz (HDAC) sirtuinov. Z zmanjšanjem vnosa kalorij potencialno spodbujamo visoko razmerje med NAD+ in NADH ter tako vplivamo na deace-tilacijo. Visokokalorična hrana ima nasproten učinek (42). Poleg NAD+ tudi ketonsko telo p-hidroksibutirata vpliva na deacetilacijo histonov, tako da zavre razred 1 HDAC. p-Hi-droksibutirat nastane med stradanjem, ko jetra preklopijo na oksidacijo maščobnih kislin (43).
5
POVEZAVA MED PODROČJI PREHRANSKE GENOMIKE
3
>o
ž
LU
I
z <
z
N
O LU _I
a
lu
cc
q_
Vsa tri področja prehranske genomike, ki jih predstavljamo v članku, se med seboj prepletajo (slika 2). Polimorfizmi, ki jih obravnava nutrigenetika, vplivajo na aktivnost in izraža-
367
farm vestn 2018; 69
o
z
LU
a
co
z <
cc X LU
cc
Q_
nje encimov ter receptorjev, prisotnih v procesih, ki jih proučujeta nutrigenomika in nutriepigenetika. To lahko vidimo na primeru absorpcije vitamina B12 v želodcu, na katero lahko vplivajo tudi različice v genih za transportna proteina trans-kobalamin in fukozil-transferazo, s tem pa na slabšo dostavo vitamina B12 celicam. Vitamin B12 kot koencim sodeluje v ciklu enega ogljika in je tako ključen za sintezo in popravljanje DNA ter vzdrževanje njenih metilacijskih vzorcev (4).
Prav tako se nekateri procesi, ki jih proučujeta nutriepige-netika in nutrigenomika, med seboj dopolnjujejo, saj skupaj sodelujejo pri regulaciji izražanja genov. Ne samo da dodajanje acetilnih skupin na histonske repe nevtralizira naboj histona, ampak lahko služi tudi kot specifično mesto za zbiranje transkripcijskih regulatorjev. Dodajanje acetilnih skupin oslabi interakcijo med histonom in DNA ter posledično povzroči sproščanje kromatinske strukture in tako olajša transkripcijo DNA (44). Dodajanje glukoze in seruma celicam po stradanju npr. povzroči povišanje ravni acetila-cije histonov in pa tudi ustrezno indukcijo genov preko vezave na transkripcijske dejavnike, ki so vključeni v metabolizem glukoze (45, 46).
6
SKLEP
Večino raziskav vpliva hrane oz. komponent hrane na epigenom in genom so izvedli in vitro na celičnih linijah ali in vivo na živalih, nimamo pa še dovolj kliničnih raziskav na večjih skupinah ljudi. Prav tako proučujejo predvsem kratkotrajne učinke komponent hrane na genom in epigenom, zaradi česar dolgotrajnih še ne poznamo povsem. Za raziskave uporabljajo večinoma čiste, posamezne komponente hrane, potrebno pa je dokazati še, če so ti učinki enaki pri uživanju živil, ki vsebujejo te komponente, saj so znotraj živil prisotne interakcije med komponentami hrane. Hkrati pa živila, ki jih zaužijemo, v našem prebavnem sistemu prestanejo številne pretvorbe, tako da ni popolnoma jasno, koliko od teh aktivnih komponent dejansko doseže svoje ciljne molekule.
Komponente v obliki prehranskega dopolnila ali kot del živila nimajo vedno enakih stabilnosti in biološke razpoložljivosti. Slednji se razlikujeta glede na vrsto hrane, pa tudi
Slika 2: Medsebojen preplet nutriepigenetike, nutrigenetike in nutrigenomike, katerega rezultat je fenotip posameznika. Figure 2: Intertwining of nutriepigenetics, nutrigenetics and nutrigenomics which results in the phenotype of an individual.
368
farm vestn 2018; 69
način priprave hrane. Nekatere komponente hrane postanejo bolj biološko razpoložljive s pomočjo delovanja mikro-biote v črevesju (8).
Kljub temu, da vseh rezultatov, pridobljenih na modelnih sistemih, ne moremo prenesti na ljudi, pa z njimi lahko pridobimo nove biološke označevalce in kandidatne gene ter izpopolnimo znanje o mehanizmih delovanja, ki bodo pripomogli k razvoju novih zdravil oz. k osebni prehrani. Preko novih proteinskih bioloških označevalcev bi lahko proučili, ali imajo hrana in prehranska dopolnila potencial pri preventivi za določene bolezni (3).
7
10.
11.
12.
LITERATURA
Gaboon NE. Nutritional genomics and personalized diet. Egyptian Journal of Medical Human Genetics. 2011 May;12(1):1-7. Camp KM, Trujillo E. Position of the Academy of Nutrition and Dietetics: nutritional genomics. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics. 2014 Feb;114(2):299-312. Vergeres G. Nutrigenomics-Linking food to human metabolism. Trends in Food Science & Technology. 2013 May;31(1):6-12. Lucchini V. Nutrigenetics in practice: little is better than nothing. Current Opinion in Food Science. 2017 Aug;16:114-119. Fleet JC, Schoch RD. Molecular mechanisms for regulation of intestinal calcium absorption by vitamin D and other factors. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. 2010 Aug;4 7(4): 181 -195.
Seamans KM, Cashman KD. Nutrigenomics and Nutrigenetics. In: Fuquay JW, Fox PF, McSweeney PLH, editors. Encyclopedia of Dairy Sciences. 2nd ed. Academic Press; 2011. p. 1056-1061. Da Costa LA, García-Bailo B, Badawi A, El-Sohemy A. Genetic determinants of dietary antioxidant status. In: Bouchard C, Ordovas JM, editors. Recent Advances in Nutrigenetics and Nutrigenomics. Academic Press; 2012. p. 179-200. Barnes S. Nutritional Genomics, Polyphenols, Diets, and Their Impact on Dietetics. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics. 2008 Nov; 108(11):1888-1895. Ames BN, Elson-Schwab I, Silver EA. High-dose vitamin therapy stimulates variant enzymes with decreased coenzyme binding affinity (increased Km): relevance to genetic disease and polymorphisms. The American Journal of Clinical Nutrition. 2002 Apr;75(4):616-658.
Sharma P, Dwivedi S. Nutrigenomics and nutrigenetics: new
insight in disease prevention and cure. Indian Journal of Clinical
Biochemistry. 2017 Oct; 32(4):371-373.
Stover PJ, Caudill MA. Genetic and epigenetic contributions to
human nutrition and health: managing genome-diet interactions.
Journal of the American Dietetic Association. 2008
Sep;108(9):1480-1487.
Lee MS, Bonner JR, Bernard DJ, Sanchez EL, Sause ET, Prentice RR, et al. Disruption of the folate pathway in zebrafish causes developmental defects. BMC Developmental biology [Internet]. 2012 Apr [cited 2018 Mar 12];12(1):1-11. Avalible from: https://bmcdevbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-213X-12-12
13.	Finkelstein JL, Layden AJ, Stover PJ. Vitamin B-12 and Perinatal Health. Advances in Nutrition. 2015 Sep; 6(5):552-563.
14.	Appling DR. Compartmentation of folate-mediated one-carbon metabolism in eukaryotes. The FASEB Journal. 1991 Sep;5(12):2645-2651.
15.	Hall MN, Gamble MV. Nutritional manipulation of one-carbon metabolism: effects on arsenic methylation and toxicity. Journal of Toxicology [Internet]. 2012 Mar [cited 2018 Mar 20];2012:1-11. Available from:
https://www. hindawi. com/journals/jt/2012/595307/
16.	West AA, Caudill MA. Applied choline-omics: lessons from human metabolic studies for the integration of genomics research into nutrition practice. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics. 2014 Aug;114(8):1242-1250.
17.	Kaput J, Rodriguez RL. Nutritional genomics: the next frontier in the postgenomic era. Physiological Genomics. 2004
Jan; 16(2): 166-177.
18.	Hollox EJ, Poulter M, Wang Y, Krause A, Swallow DM. Common polymorphism in a highly variable region upstream of the human lactase gene affects DNA-protein interactions. European Journal of Human Genetics. 1999 Oct-Nov;7(7):791.
19.	Fenech M. The Genome Health Clinic and Genome Health Nutrigenomics concepts: diagnosis and nutritional treatment of genome and epigenome damage on an individual basis. Mutagenesis. 2005 Jul;20(4):255-269.
20.	Agarwal R, Goel SK, Behari JR. Detoxification and antioxidant effects of curcumin in rats experimentally exposed to mercury. Journal of Applied Toxicology. 2010 Jul;30(5):457-468.
21.	Afman L, Müller M. Nutrigenomics: from molecular nutrition to prevention of disease. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics. 2006 Apr;106(4):569-576.
22.	Kato S. The function of vitamin D receptor in vitamin D action. The Journal of Biochemistry. 2000 May;127(5):717-722.
23.	Rodriguez-Cruz M, Serna DS. Nutrigenomics of w-3 fatty acids: Regulators of the master transcription factors. Nutrition. 2017 Sep;41:90-96.
24.	Mocchegiani E, Costarelli L, Giacconi R, Cipriano C, Muti E, Rink L, Malavolta M. Zinc homeostasis in aging: two elusive faces of the same" metal". Rejuvenation Research. 2006 Summer;9(2):351-354.
25.	Fenech M. Genome health nutrigenomics and nutrigenetics-diagnosis and nutritional treatment of genome damage on an individual basis. Food and Chemical Toxicology. 2008 Apr;46(4):1365-1370.
26.	Jirtle RL, Skinner MK. Environmental epigenomics and disease susceptibility. Nature Reviews Genetics. 2007 Apr;8(4):253-262.
27.	Loenen WAM. S-adenosylmethionine: jack of all trades and master of everything?. Biochemical Society Transactions. 2006 Apr;34(2):330-333.
28.	McKay, JA, Mathers, JC. Diet induced epigenetic changes and their implications for health. Acta Physiologica. 2011 Jun;202(2): 103-118.
29.	Waterland, RA, Jirtle, RL. Transposable elements: targets for early nutritional effects on epigenetic gene regulation. Molecular and Cellular Biology. 2003 Aug;23(15):5293-5300.
30.	Sebastián C, Mostoslavsky R. The Various Metabolic Sources of Histone Acetylation. Trends in Endocrinology & Metabolism. 2017 Feb;28(2):85-87.
31.	McDonnell E, Crown SB, Fox DB, Kitir B, Ilkayeva OR, Olsen CA, et al. Lipids reprogram metabolism to become a major carbon source for histone acetylation. Cell Reports. 2016 Nov;17(6):1463-1472.
32.	Ozias MK, Schalinske KL. All-trans-retinoic acid rapidly induces glycine N-methyltransferase in a dose-dependent manner and
3
0
Š!
LU
1
z <
z
N
O LU _I
O
LU
cc
Q_
1
2
3
4
5
6
7
S
9
369
farm vestn 2018; 69
o
z
LU
o
CO <
cc X LU
cc
Q_
reduces circulating methionine and homocysteine levels in rats. The Journal of Nutrition. 2003 Dec;133(12):4090-4094.
33.	Lee WJ, Shim JY, Zhu BT. Mechanisms for the inhibition of DNA methyltransferases by tea catechins and bioflavonoids. Molecular 40. Pharmacology. 2005 0ct;68(4):1018-1030.
34.	Liu Z, Xie Z, Jones W, Pavlovicz RE, Liu S, Yu J, Li P, Lin J, Fuchs JR, Marcucci G, Li C, Chan KK. Curcumin is a potent DNA hypomethylation agent. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 41. 2008 Dec;19(3):706-709.
35.	Sharif T, Auger C, Alhosin M, Ebel C, Achour M, Etienne-Selloum N, et al. Red wine polyphenols cause growth inhibition and
apoptosis in acute lymphoblastic leukaemia cells by inducing a 42. redox-sensitive up-regulation of p73 and down-regulation of UHRF1. European Journal of Cancer. 2010 Mar;46(5):983-994.
36.	Unoki M, Brunet J, Mousli M. Drug discovery targeting epigenetic 43. codes: the great potential of UHRF1, which links DNA methylation
and histone modifications, as a drug target in cancers and toxoplasmosis. Biochemical Pharmacology. 2009 Nov;78(10):1279-1288.	44.
37.	Unoki M, Nishidate T, Nakamura Y ICBP90, an E2F-1 target, recruits HDAC1 and binds to methyl-CpG through its SRA
domain. Oncogene. 2004 0ct;23(46):7601-7610.	45.
38.	Wang Q, Lee D, Sysounthone V, Chandraratna RA, Christakos S, Korah R, Wieder R. 1, 25-dihydroxyvitamin D3 and retonic acid analogues induce differentiation in breast cancer cells with function-and cell-specific additive effects. Breast Cancer
Research and Treatment. 2001 May;67(2):157-168.	46.
39.	Stefanska B, Salame P, Bednarek A, Fabianowska-Majewska K. Comparative effects of retinoic acid, vitamin D and resveratrol alone and in combination with adenosine analogues on
methylation and expression of phosphatase and tensin
homologue tumour suppressor gene in breast cancer cells. British
Journal of Nutrition. 2012 Mar;107(6):781-790.
Milutinovic S, Knox JD, Szyf M. DNA methyltransferase inhibition
induces the transcription of the tumor suppressor p21
WAF1/CIP 1/sdi1. Journal of Biological Chemistry. 2000
Mar;275(9):6353-6359.
lida T, Suetake I, Tajima S, Morioka H, Ohta S, Obuse C, Tsurimoto T. PCNA clamp facilitates action of DNA cytosine methyltransferase 1 on hemimethylated DNA. Genes to Cells. 2002 Oct;7(10):997-1007.
Michan S. Calorie restriction and NAD /sirtuin counteract the hallmarks of aging. Frontiers in Bioscience (Landmark edition). 2014 Jun;19:1300-1319.
Shimazu T, Hirschey MD, Newman J, He W, Shirakawa K, Le Moan N, Grueter CA, et al. Suppression of oxidative stress by ß-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor. Science. 2013 Jan;339(6116):211-214. De La Cruz X, Lois S, Sánchez-Molina S, Martínez-Balbás MA. Do protein motifs read the histone code? Bioessays. 2005 Feb;27(2):164-175.
lizuka K, Bruick RK, Liang G, Horton JD, Uyeda K. Deficiency of carbohydrate response element-binding protein (ChREBP) reduces lipogenesis as well as glycolysis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2004 May; 101(19):7281-7286.
Wellen KE, Hatzivassiliou G, Sachdeva UM, Bui TV, Cross JR, Thompson CB. ATP-citrate lyase links cellular metabolism to histone acetylation. Science. 2009 May;324(5930):1076-1080.
370
farm vestn 2018; 69
PREDSTAVITEV
ZNANSTVENE
MONOGRAFIJE
zgodovina zdravstva in medicine na slovenskem
Prof. dr. Borut Božič, mag. farm.
Farmacija ima v Sloveniji bogato in dolgo zgodovino. Pohvalimo se lahko s prepisom Gestae Friderici v Stiškem samostanu, s prvimi samostojnimi lekarnami v 14., 15. in 16. stoletju, z Lekarnarskim redom Vojvodine Kranjske, s farmacevtskim študijem v okviru Centralne šole v času Ilirskih
provinc, s sistematičnim prikazom materie medice in dometom farmakoterapije v začetku 19. stoletja v osrednji Sloveniji. Številne spremembe na reguliranem področju izdelave in preskrbe z zdravili imamo v stroki dobro dokumentirane: skozi zapise pričevanj, analitičnih prispevkov v strokovnih revijah ali skozi različne zbornike. Leto 2018 pa nam je postreglo z nadgradnjo teh pomembnih farmacevtskih pričevanj, z enciklopedično monografijo Zgodovina zdravstva in medicine na Slovenskem, avtorice Zvonke Zu-panič Slavec, redne profesorice z Inštituta za zgodovino medicine Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani. Monografija, ki je izšla pri Slovenski matici, prinaša vpogled v zdravstvo in njegov razvoj do začetka 21. stoletja na Slovenskem in jo sestavljajo trije povezani deli. Prva dva dela sta že izšla, zadnji del bo izšel leta 2019. Farmacija je obravnavana v vseh treh delih. Čeprav podnaslovi nakazujejo na ločitev po posameznih strokah, je knjiga pisana integralno, tako kot deluje zdravstvo. Pri besedilih o farmaciji se je izjemno angažirala sekcija za zgodovino farmacije Slovenskega farmacevtskega društva, s kolegom prof. dr. Alešem Obrezo pa sva bila v vlogi recenzentov.
V prvem zvezku (Medicina skozi čas, javno zdravstvo, farmacija) se srečamo z začetki samostanskih lekarn na Slovenskem, ljudskim zdravilstvom in zeliščarstvom ter terezijanskimi zdravstvenimi reformami. Opisani so tudi razlogi pojava homeopatije kot upora šablonskemu obravna-
<
cc a o z O
lu "Z. LU
I
"Z. <
z
N £
H
I
C/5 O LU CC Q_
371
farm vestn 2018; 69
lu
ll_ <
CC
a o z O
LU
č co
z <
z
N
c5 t:
I
ca o
LU CC Q_
vanju bolnika in neučinkovitosti takratne farmakoterapije. V poglavju Preskrba zdravstva in prebivalstva z zdravili je celovito opisan razvoj lekarništva pred drugo svetovno vojno in po njej, vključno z bolnišnično lekarniško dejavnostjo in vele-drogerijami. Predstavljen je razvoj slovenske farmacevtske industrije, vloga zastopstev tujih proizvajalcev zdravil, posebno podpoglavje pa je namenjeno nadzoru nad kakovostjo zdravil. V poglavju Pomniki medicinske in farmacevtske preteklosti so navedene medicinske in farmacevtske zbirke. Drugi zvezek, ki popisuje predvsem kirurške in njim podporne stroke, ima na prvi pogled še najmanj skupnega s farmacijo, toda Razvoj transfuzijske medicine ni samo vprašanje klinične stroke, temveč predstavlja tudi razvoj posebnih skupin zdravil naprednega zdravljenja, torej področja farmacije. Nuklearna medicina kot multidisciplinarna diagnostična stroka povezuje farmacevtsko tehnologijo, klinično biokemijo in jedrsko fiziko v radiofarmaciji s klasičnimi medicinskimi vedami in klinično farmacijo. Tretji zvezek, ki je posvečen predvsem internističnim strokam, podrobneje obravnava laboratorijsko diagnostično
dejavnost, vključno s klinično biokemijo, katere pomemben del smo farmacevti. V zadnjem delu je predstavljena izobraževalna dejavnost na področju zdravstva, kamor sodita tudi Srednja šola za farmacijo in Fakulteta za farmacijo Univerze v Ljubljani v vseh svojih pojavnih oblikah zadnjih 60 let.
Pričujoča monografija predstavlja vpetost farmacije v zdravstvene sisteme in dokazuje zgodovinsko vlogo farmacevta kot gospodarja zdravil. Prikazuje, kako farmacevti s svojim znanjem in v sodelovanju z drugimi zdravstvenimi delavci in regulatornimi organi skrbimo, da so pacienti deležni kakovostnih in učinkovitih zdravil in ustrezne strokovne podpore. Napisana je na način, ki presega zgodovinsko enciklopedijo, strokovno monografijo ali univerzitetni učbenik. Je ogledalo strokovni in socialni zrelosti naše družbe prejšnjega stoletja, ki je tudi v tem stoletju ne smemo pozabiti, ampak jo moramo nadgrajevati. In zato sodi na seznam obvezne strokovne literature in v roke vsakega farmacevta, ne glede na ožje delovno mesto. Ker farmacija smo ljudje.
372
farm vestn 2018; 69
novice iz sveta
farmacije
PRIPRAVILI:
Prof. dr. Lucija Peterlin Mašič, mag. farm
Prof. dr. Borut Štrukelj, mag. farm
Izr. prof. dr. Nina Kočevar Glavač, mag. farm
NOVE OMEjITVE UPORABE FLUOROKINOLONOV IN KINOLONOV ZARADI DOLGOTRAjNIH NEžELENIH UČINKOV NA SPOSOBNOST POSAMEZNIKOV
Odbor za farmakovigilančno oceno tveganja (PRAC, Phar-macovigilance Risk Assessment Committee) Evropske agencije za zdravila (EMA) je v oktobru 2018 podal priporočilo o omejitvi uporabe fluorokinolonskih in kinolonskih protibakterijskih učinkovin, za vse načine sistemske uporabe (peroralno, injiciranje in inhalacijo), po pregledu poročil o potencialnih dolgotrajnih neželenih učinkih teh zdravil. Fluorokinoloni in kinoloni so širokospektralne protibakterij-ske učinkovine, ki so učinkovite proti grampozitivnim in gramnegativnim bakterijskim okužbam. Pregled je vključeval naslednje fluorokinolone: ciprofloksacin, flumekin, levof-loksacin, lomefloksacin, moksifloksacin, norfloksacin, ofloksacin, pefloksacin, prulifloksacin in rufloksacin ter naslednje kinolone: kinoksacin, nalidiksno kislino in pipe-midno kislino. Zelo redko so pacienti, zdravljeni s fluorokinoloni in kinoloni, trpeli za dolgotrajnimi neželenimi učinki, ki so zmanjšali sposobnost posameznikov in vplivali predvsem na mišice, kite, kosti in živčni sistem. Zaradi tega je PRAC priporočil umik vseh zdravil s kinoloni s tržišča. Razlog je v tem, da imajo ta zdravila dovoljenje za promet samo za zdravljenje infekcij, ki se ne smejo več zdraviti s tem razredom učinkovin. PRAC je tudi priporočil, da preostalih fluorokinoloni ne smemo več uporabljati za: • zdravljenje okužb, ki bi se lahko izboljšale brez zdravljenja ali niso hude (kot so okužbe grla);
•	preprečevanje potovalne driske ali ponavljajoče se okužbe spodnjih sečil;
•	zdravljenje bolnikov, ki so že imeli resne neželene učinke zaradi fluorokinolonov in kinolonov;
•	zdravljenje blagih ali zmerno hudih okužb, razen če drugih protibakterijskih učinkovin, ki se običajno priporočajo za zdravljenje teh okužb, ne moremo uporabiti;
PRAC je tudi priporočil previdno uporabo fluorokinolonov zlasti pri starejših bolnikih, bolnikih z boleznimi ledvic, bolnikih, ki so imeli presaditev organov, ali tistih, ki se zdravijo s sistemskimi kortikosteroidi. Ti bolniki imajo večje tveganje za poškodbo tetive zaradi uporabe fluorokinolonov in kinolonov. Dodatno je PRAC priporočil, da zdravstveni delavci svetujejo pacientom, naj prenehajo zdravljenje s fluorokinoloni ob prvem pojavu neželenih učinkov, ki vključujejo učinke na mišice, kite ali kosti (kot so vneta ali raztrgana tetiva, bolečine v mišicah ter bolečine v sklepih ali otekanje) ali živčni sistem (kot so mravljinčenje, utrujenost, depresija, zmedenost, samomorilne misli, motnje spanja, težave z vidom in sluhom ter spremenjena okus in vonj). Informacije o predpisovanju fluorokinolonov bodo posodobljene tako, da bodo odražale omejeno uporabo. Priporočila PRAC so poslali Odboru za Zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP), ki bo sprejel končno mnenje Evropske agencije za zdravila (EMA). Zaključna faza revizijskega postopka je sprejetje pravno zavezujoče odločbe Evropske komisije, ki bo uporabna v vseh državah članicah EU. Nove omejitve uporabe fluorokinolonov in kinolonov bodo začele veljati po izdaji odločbe Evropske komisije. Vir: 1. EMA Press release, 16. november 2018.
2. https://www.jazmp.si/obvestilo/news/detail/News/ odbor-za-zdravila-za-uporabo-v-humani-medicini-chmp-potrdil-priporocilo-prac-o-omejitvi-uporabe-ki/
EMA ODOBRILA PRVO PERORALNO ZDRAVILO ZA SPALNO BOLEZEN
Odbor za Zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) je podal pozitivno mnenje za zdravilo Fexinidazole Winthorp z učinkovino feksinidazolom. Zdravilo deluje proti parazitu Trypanosoma brucei gambiense, ki povzroča življenjsko nevarno spalno bolezen. Znaki okužbe, ki se pojavijo po nekaj tednih od prvega pika z muho, ki prenaša parazite, so: visoka vročina, glavobol in bolečine v mišicah. Če okužbe ne zdravimo, parazit preide v centralni živčni sistem, kar povzroči težave pri hoji, govoru, bolnik je v pol-spečem stanju. Nezdravljena bolezen vodi po nekaj mesecih do dveh let v smrt. Večina bolnikov, ki se okužijo s tripanosomo, živi v Kongu in okoljskih državah, zato je
lu
O <
CC Č
č
LU
50 N
LU
O >
o
373
farm vestn 2018; 69
lu
O <
cc
GE
Č
LU
50 N
lu
C2 >
o
zdravilo namenjeno tako domačinom kot tudi tujcem, ki potujejo na področja, kjer je okuženost velika. Zdravilo so razvili v sodelovanju z neprofitno organizacijo Drugs for Neglected Diseases) s sedežem v Švici in je prešlo klinično raziskavo s 749 bolniki. Izsledek raziskave kaže na visoko stopnjo ozdravitve, predvsem v prvih fazah okužbe. Če je bolezen že napredovala in so paraziti prisotni v centralnem živčnem sistemu, je učinkovitost manjša in je potrebno dodatno zdravljenje z drugimi učinkovinami. Vir: EMA Press Release, 16. november 2018
PODOBNA BIOLOŠKA ZDRAVILA V ZDA
Pridobitev dovoljenja za promet s podobnim biološkim zdravilom je zahteven proces, ki poleg visokih zahtev za kakovost vključuje tudi primerjalne klinične raziskave, ki dokazujejo učinkovitost zdravila. Na področju podobnih bioloških zdravil je najdlje Evropa, kjer pridobijo dovoljenje za promet farmacevtske družbe le po centraliziranem postopku na sedežu Evropske agencije za zdravila (EMA), končno potrditev oziroma odobritev pa izdajo v direktoratu za zdravje v Bruslju. Tako je trenutno v EU registriranih že več kot 30 podobnih bioloških zdravil. V ZDA je število doslej registriranih podobnih bioloških zdravil nekoliko manjše, saj se je Ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) za začetek izdajanja dovoljenj odločila bistveno kasneje kot EMA. Tako je bilo
Preglednical: Registrirana podobna biološka zdravila v ZDA do decembra 2018 (v oklepaju sta ime učinkovine in oznaka proizvajalca).
Ime zdravila (učinkovine)	Datum odobritve
Truxima (rituximab-abbs)	november 2018
Udenyca (pegfilgrastim-cbqv)	november 2018
Hyrimoz (adalimumab-adaz)	oktober 2018
Nivestym (filgrastim-aafi)	julij 2018
Fulphila (pegfilgrastim-jmdb)	junij 2018
Retacrit (epoetin alfa-epbx)	maj 2018
Ixifi (infliximab-qbtx)	december 2017
Ogivri (trastuzumab-dkst)	december 2017
Mvasi (bevacizumab-awwb)	september 2017
Cyltezo (adalimumab-adbm)	avgust 2017
Renflexis (infliximab-abda)	maj 2017
Amjevita (adalimumab -atto)	september 2016
Erelzi (etanercept-szzs)	avgust 2016
Inflectra (infliximab-dyyb)	april 2016
Zarxio (filgrastim-sndz)	marec 2015
prvo podobno biološko zdravilo v ZDA na tržišču šele v letu 2015, ko je z vlogo uspelo farmacevtsko podjetje Sandoz s simulatorjem razvoja nevtrofilcev G-CSF (filgrastim). Trenutno je v ZDA registriranih 15 podobnih bioloških zdravil (preglednica 1), v letu 2019 pa pričakujejo odobritev registracije za še šest podobnih bioloških zdravil, kar kaže na dober sprejem te vrste zdravil tudi v ZDA.
KNJIGA MODERN COSMETICS, INGREDIENTS OF NATURAL ORIGIN, A SCIENTIFIC VIEw, VOLUME 1
Tri leta po izidu Sodobne kozmetike, najobsežnejše slovenske strokovne publikacije na temo kozmetičnih sestavin naravnega izvora, se je 15. novembra 2018 v svet podala njena prva angleška različica. Urednika knjige sta sodelavca Katedre za farmacevtsko biologijo na Fakulteti za farmacijo Univerze v Ljubljani, izr. prof. dr. Damjan janeš in izr. prof. dr. Nina Kočevar Glavač, večina od enajstih avtorjev pa prav tako prihaja s Fakultete za farmacijo. Modern Cosmetics, Ingredients of Natural Origin, A Scientific View, Volume 1 predstavlja pomembno novost tudi na svetovni ravni, saj gre za enega najcelovitejših opisov kozmetičnih sestavin naravnega izvora: knjiga vsebuje 24 poglavij, v katerih na skoraj 500 straneh podrobno opisuje 290 monografij kozmetičnih sestavin. Obe knjigi sta bili deležni pomembnih potrditev stroke: Sodobna kozmetika je bila prejemnica priznanja Slovenske znanstvene fundacije »Prometej znanosti za odličnost v komuniciranju znanosti« za leto 2015, Modern Cosmetics pa je doživela izjemen odziv Formule Botanice, ene izmed vodilnih svetovnih institucij za spletno izobraževanje s področja naravne kozmetike.
Vir: FDA News release, 28. november 2018
Vir: https://moderncosmethics.com/
farm vestn 2018; 69
D)ragl bralci Farmacevtskega veStrn/jka, dragi avtorji in recenzenti,
ob koncu leta se vam želim v imenu uredništva Farmacevtskega vestnika najlepše zahvaliti za vso pozornost, ki jo namenjate Farmacevtskemu vestniku. Za nas ste neprecenljivi - avtorji in recenzenti kot temelj kakovostnih vsebin ter bralci kot končna publika. Vaša mnenja, kritike in pohvale so nam vodilo pri nadaljnjem delu. Veselimo se sodelovanj v prihodnjem letu.
Naj bodo dnevi v 2019 čim bolj prijetni, veseli, zdravi in uspešni, tako v osebnem kot službenem življenju. Srečno!
Izr. prof. dr. Nina Kočevar Glavač, glavna urednica Farmacevtskega vestnika
Članke, objavljene v letu 2018, so recenzirali: Alenka Kovačič • Alenka Kraigher • Aleš Krbavčič • Ana Banovic • Andreja Čufar Andreja Devetak • Andrijana Tivadar • Anita Kušar • Barbara Ostanek • Borut Štrukelj Boštjan Martinc • Dušanka Mičetic-Turk • Elvira Omerovic Pešec • Helena Pavšar • Igor Locatelli Ilija Ilič • Irena Prodan žitnik • Janez Ilaš • Janez Mravljak • Lea Knez • Maja Petre Maja Tršinar • Matej Dobravc Verbič • Mateja Cvirna Novak • Matjaž Ravnikar Mirjana Gašperlin • Mitja Kos • Mojca Dobaja • Mojca Kerec Kos • Mojca Lunder • Nace Zidar Nataša Karas Kuželički • Nina Kočevar Glavač • Peter Molek • Pisk Nina • Polonca Drofenik Polonca Ferk • Primož Kotnik • Samo Kreft • Samo Rožman • Simon žakelj • Slavko Pečar Slavko Rataj • Tadeja Kotar • Tanja Gmeiner • Tanja Zorin • Tina Kosjek • Tomaž Bratkovič Tomaž Vovk • Vesna Cerkvenik Flajs • Zvonka Zupanič Slavec • žiga Jakopin
RAZPIS ZA PODELITEV DRUŠTVENIH PRIZNANJ V LETU 2019
Odbor za podeljevanje društvenih priznanj objavlja razpis za podelitev društvenih priznanj v letu 2019. Podružnice in sekcije prijavijo kandidate skladno z določili Pravilnika o podeljevanju društvenih priznanj najkasneje do
31. januarja 2019.
Za utemeljitev uspešnosti kandidata mora predlagatelj navesti pozitivne spremembe v delovnem okolju, ki so posledica kandidatovih aktivnosti. Iz predloga mora biti razvidno, kako je kandidat v smislu kvalitete in kvantitete presegel svoje obveznosti, ki izhajajo iz opisa del in nalog delovnega mesta, ki ga zaseda. Predlogi morajo biti pripravljeni na obrazcih, ki so sestavni del Pravilnika. Predlog za podelitev društvenih priznanj mora predlagatelj poslati skupaj s prilogami v enem izvodu v elektronski obliki na naslov: info@sfd.si
in v enem izvodu v tiskani obliki tajništvu Slovenskega farmacevtskega društva najkasneje do 31. januarja 2019.
Elektronsko oddane prijave, posredovane po elektronski pošti, morajo biti popolnoma enake kot pisne,
poslane z navadno pošto.
lu
375
farm vestn 2018; 69
FARMACEVTSKI VESTNIK
2017; 69: 1 - 373 - VSEBINA / CONTENT
3 <
o
ORIGINALNI ZNANSTVENI ČLANKI - ORIGINAL SCIENTIFIC ARTICLES
Klinični farmacevt - nov sodelavec nefrološkega zdravstvenega tima / Clinical pharmacist - a new member of nephrological medical team
(Kenda S, Mavsar Najdenov B, Martinuč Bergoč M)_50
Klinično ovrednotenje intervencij farmacevta svetovalca v zdravljenju bolečine v ambulanti zdravstvenega doma pri starejših bolnikih s polifarmakoterapijo / Clinical Evaluation of Pharmacist Consultant Interventions in Community Health Centre in Nociceptive
and Neuropathic Pain Pharmacotherapy in elderly patients treated with polypharmacy (Štuhec M, Gorenc K)_57
Analiza izbire soli zdravilnih učinkovin v zdravilih, registriranih v ZDA med leti 2007 in 2016 / Analysis of the selection of active pharmaceutical ingredients' salts in medicinal products registered
in the USA between 2007 and 2016 (Ule M, Časar Z)_175
Dejavniki tveganja za pomanjkanje vitamina D pri starejših /
Risk factors for vitamin D deficiency in the elderly (Velnar T, Gradišnik L, železnik D, Krajnc B, Uroš Maver)_188
Zdravstvena pismenost in zdravstvena pismenost, povezana z zdravili /
Health literacy and medication literacy (Horvat N, Vidic L, Vidmar Š, Kos M)_195
Zdravljenje z zdravili, urejenost bolezni in kakovost življenja bolnikov z astmo in KOPB v Sloveniji / Medication use, disease control and quality of life among patients with asthma and COPD in Slovenia
(Janežič A, Morgan T, Locatelli I, Kos M)_321
Iz zakladnice Slovenskega farmacevtskega društva: knjiga Farmacevtska dognanja iz leta 1804 /
From the treasury of the Slovenian Pharmaceutical Society: Pharmaceutische Erfarungen from 1804
(Kraner K, Obreza A)_329
PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI - REVIEW SCIENTIFIC ARTICLES
Uvajanje storitve pregled uporabe zdravil v Sloveniji /
Implementation of medicines use review service in Slovenia (Pisk N, Madjar B, Nabergoj Makovec U, Kos M)_44
Biofarmacevtski vidiki interakcij med hrano in zdravili /
Biopharmaceutical aspects of food-drug interactions (Felicijan T, Bogataj M)_75
Alkohol in zdravila /
Alcohol and medicines (Peterlin Mašič L)_81
Vpliv kajenja na zdravilne učinkovine /
The effect of smoking on drugs (Jakopin Ž)_92
Pojavljanje zdravilnih učinkovin in njihovih metabolitov v slovenskih vodah /
The occurrence of pharmaceuticals and their metabolites in Slovene waters (Trontelj J, Klančar A, Roškar R)_101
Zdravljenje infekcijske driske /
Treatment of infectious diarrhoea (Lejko Zupanc T)_107
Okužbe urogenitalnega trakta /
Urogenital tract infections (Logar M)_114
Zapletena okužba sečil - primer iz klinične prakse /
Complicated Urinary Tract Infection - Clinical Case (Drofenik P)_122
Preventiva in zdravljenje okužb na potovanjih v tropske kraje /
Prevention and treatment of infections during travel in tropical areas (Dobravc Verbič M)_128
376
farm vestn 2018; 69
Antiseptiki in razkužila v lekarniški praksi /
Antiseptics and disinfectants in pharmacy practise (Kumperščak Duh M)_139
Pomen probiotikov pri okužbah /
Importance of probiotics in infections (Berlec A)_148
Brezšivna skrb pri zdravljenju z zdravili v Sloveniji /
Seamless pharmaceutical care in Slovenia (žerovnik Š, Čebron Lipovec N, Locatelli I, Kos M )_211
S staranjem povezano okrnjeno delovanje endotelija /
Age-related endothelial dysfunction (Novak P, Turk Veselič M)_219
Maščevje kot novo neklasično steroidogeno tkivo /
Adipose tissue - a new non-classical steroidogenic tissue (Carli T, Lanišnik Rižner T, Pintar T)_225
Stabilnost terapevtskih proteinov /
Stability of therapeutic proteins (Temova Rakuša ž, Roškar R)_236
Pridobivanje in vrednotenje rastlinskih izvlečkov /
Production and evaluation of herbal extracts (Kočevar Glavač N)_259
Zakonodajna ureditev izdelkov iz zdravilnih rastlin /
Regulation of products derived from medicinal herbs (Razinger B)_265
Proizvodnja izdelkov iz zdravilnih rastlin v galenskem laboratoriju /
Production of products derived from medicinal herbs in a galenical laboratory (Bahar B)_275
Kriteriji za izbor rastlinskih prehranskih dopolnil za prodajo v lekarni / Criteria for the selection of herbal food supplements for sale in a pharmacy
(Kreft S, Klinc I, Tuš M, Selak M, Prevodnik T, Pravst I)_283
Svetovanje o izdelkih iz zdravilnih rastlin v lekarni /
Consulting about products derived from medicinal herbs in a pharmacy (Abazovič M)_300
Ostanki antibiotikov in drugih zdravil v živilih živalskega izvora /
Residues of antimicrobials and other drugs in food of animal origin (Šinigoj Gačnik K)_310
Naravne spojine kot viri spojin vodnic v farmacevtski kemiji /
Natural compounds as sources of lead compounds in drug discovery (Zidar V)_335
Indijska bosvelija - indijska zdravilna rastlina s tradicijo in dokazi /
Boswellia serrata - Indian medicinal plant with tradition and evidence (Bohte I)_341
Uporaba navadne konopljike pri obolenjih ženskega reproduktivnega sistema /
Use of Vitex agnus-castus in women's reproductive system disorders (Lobe Prebil M)_347
Pregled uporabe mace (Lepidium meyenii) pri različnih zdravstvenih stanjih /
Overview of maca (Lepidium meyenii) uses in different health conditions (Gubič Š, Hiti L)_352
Vražji krempelj - kako dobro ga poznamo? /
Devil's Claw - How well do we know it? (Bedek N, Marovič N)_359
Prehranska genomika /
Nutritional genomics (Zevnik K, Štravs P, Jamnik P)_364
KRATKI ZNANSTVENI ČLANKI - SHORT SCIENTIFIC ARTICLES
Primeri iz prakse (vpliv hrane na jemanje zdravil) /
Everyday practice (effect of food on medication administration) (Toni J)_153
Pljučnica pri bolniku z nevtropenijo in Feliteyevim sindromom /
Pneumonia in neutropenic patient with feltys syndrome (Mavsar Najdenov B)_157
Okužba z bakterijo Clostridium difficile /
Clostridium difficile infection (Bizjak V)_161
Dileme pri uporabi antibiotikov - klinični primeri /
Dilemmas in antibiotic treatment - Clinical cases (Tomšič T)_165
3 <
o
377
farm vestn 2018; 69
STROKOVNI ČLANKI - PROFESSIONAL ARTICLES
Začetki klinične farmacije v Sloveniji (Kozjek F, Sonc M)	3
Klinična farmacija: dosežki v obdobju 2001 do 2017 /	
Clinical pharmacy: achievements in the period 2001 to 2017 (Mrhar A)	9
Po poti klinične farmacije na Kliniki Golnik /	
The clinical pharmacy journey at clinic Golnik (Knez L, Jošt M, Morgan T, Muhič N, Stariha E, Toni J)	16
Stanje in dosežki na področju klinične farmacije v Univerzitetnem kliničnem centru Ljubljana /	
The current state and achievements in the clinical pharmacy field at the University medical centre Ljubljana	
(Dobravc Verbič M, Laptoš M, Urh S, Dobaja Borak M)	22
Terapevtsko spremljanje koncentracij učinkovin v Univerzitetnem kliničnem centru Maribor /	
Therapeutic drug monitoring at the University medical centre Maribor (Drofenik P, Petre M)	31
Farmakoterapijski pregled in ambulante farmacevta svetovalca v Sloveniji /	
Pharmacotherapy review and Clinical Pharmacist's Consultation Practice in Slovenia (Kovačič A)	39
Novice iz sveta farmacije (Lucija Peterlin Mašič, Borut Štrukelj, Nina Kočevar Glavač)_373
OSEBNE VESTI, IZ DRUŠTVENEGA ŽIVLJENJA, NOVOSTI IZ STROKE
Podelitev društvenih priznanj v letu 2018 (Dolinar J)_243
Mileni Lešnjak ob visokem življenjskem jubileju (Kozjek F)	255
Naše sodelovanje s prof. dr. Francem Kozjekom (Dolinar J, Kogovšek Vidmar T, Lešnjak M, Štrukelj B)	65
Ob življenjskem jubileju prof. dr. Franca Kozjeka (Patka E, Vodopivec P, Rustja E, Rotar A)	68
Zgodovina zdravstva in medicine na Slovenskem (Božič B)	371
378
farm vestn 2018; 69
INDEX AVTORJEV / INDEX OF AUTHORS
Abazovic M	300	Maver U	188
Bahar B	275	Mavsar Najdenov B	50, 157
Bedek N	359	Morgan T	16, 321
Berlec A	148	Mrhar A	9
Bizjak V	161	Muhič N	16
Bogataj M	75	Nabergoj Makovec U	44
Bohte I	341	Novak P	219
Carli T	225	Obreza A	329
Casar Z	175	Peterlin Mašič L	81,373
Cebron Lipovec N	211	Petre M	31
Dobaja Borak M	22	Pintar T	225
Dobravc Verbič M	22,128	Pisk N	44
Drofenik P	31, 122	Pravst I	283
Felicijan T	75	Prevodnik T	283
Gorenc K	57	Razinger B	265
Gradišnik L	188	Roškar R	101, 236
Gubič Š	352	Selak M	283
Hiti L	352	Sonc M	3
Horvat N	195	Stariha E	16
Jakopin Z	92	Šinigoj Gačnik K	310
Jamnik P	364	Štravs P	364
Janežič A	321	Štrukelj B	373
Jošt M	16	Štuhec M	57
Kenda S	50	Temova Rakuša Z	236
Klančar A	101	Tomšič T	165
Klinc I	283	Toni J	16, 153
Knez L	16	Trontelj J	101
Kočevar Glavač N	259, 373	Turk Veselič M	219
Kos M	44, 195, 211, 321	Tuš M	283
Kovačič A	39	Ule M	175
Kozjek F	3	Urh Š	22
Krajnc B	188	Velnar T	188
Kraner K	329	Vidic L	195
Kreft S	283	Vidmar š	195
Kumperščak Duh M	139	Zevnik K	364
Lanišnik Rižner T	225	Zidar V	335
Laptoš M	22	Zeleznik D	188
Lejko Zupanc T	107	Zerovnik š	211
Lobe Prebil M	347		
Locatelli I	211, 321		
Logar M	114		
Madjar B	44		
Marovič N	359		
Martinuč Bergoč M	50		
farm vestn 2018; 69
>
LU
cc O
CELOSTEN PRISTOP ABBVIE
Za AbbVie ni pomembno le kaj delamo, temveč tudi, kako. Zavedamo se, da soočanje z zdravstvenimi izzivi zahteva celovit in hkrati odgovoren pristop.
Zato ne razvijamo le inovativnih zdravil,ampak želimo prispevati k izboljšanju zdravstvene oskrbe bolnikov in krepiti lokalne skupnosti, kjer smo prisotni. Le skupaj lahko izboljšujemo dostopnost zdravljenja in hkrati povečujemo njegovo uspešnost.
(!)
zdravniki >. družinske medicine
O
O ■ O ■ I ■
>
bomiki
m
SPECIALISTI ▲
ABBVIE
©o
spLošna javnost
¿Z
* MEDICINSKE SESTRE
o O
FARMACEVTI
#
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.
Dolenjska cesta 242c, Ljubljana, Slovenija, www.abbvie.si
SIABV170178(l)b
Datum priprave informacije: september 2017
obbvie
Pakiranja zdravila Humira
Humira 40 mg/0,4 ml peresnik
(2 peresnika v pakiranju)
Humira 40 mg/0,4 ml brizga
(2 brizgi v pakiranju)
Humira 80 mg/0,8 ml peresnik
(1 peresnik v pakiranju)
Novost
Humira 20 mg/0,2 ml brizga
(2 brizgi v pakiranju)
Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila
Humira 40 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi. Humira 40 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku. Sestava: Ena 0,4 ml napolnjena injekcijska brizga oz. en 0,4 ml napolnjen injekcijski peresnik z enim odmerkom vsebuje 40 mg adalimumaba. Adalimumab je rekombinantno humano monoklonsko protitelo. Terapevtske indikacije: Revmatoidni artritis: v kombinaciji z metotreksatom: zdravljenje zmernega do hudega aktivnega revmatoidnega artritisa pri odraslih bolnikih, kadar odziv na imunomodulirajoča zdravila, vključno z metotreksatom, ni zadosten; zdravljenje hudega, aktivnega in progresivnega revmatoidnega artritisa pri odraslih, ki prej še niso dobivali metotreksata. Juvenilni idiopatski artritis: Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (JIA): v kombinaciji z metotreksatom za zdravljenje aktivnega poliartikularnega JIA pri bolnikih od 2.leta starosti, ki se ne odzovejo ustrezno na eno ali več imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil. Artritis, povezan z entezitisom: za zdravljenje aktivnega artritisa, povezanega z entezitisom pri bolnikih, starih 6 let in več, ki so se neustrezno odzvali ali so intolerantni za običajno zdravljenje. Aksialni spondiloartritis: Ankilozirajoči spondilitis: zdravljenje hudega aktivnega ankilozirajočega spondilitisa pri odraslih, ki se na konvencionalno terapijo ne odzovejo ustrezno. Aksialni spondiloartritis brez radiografskega dokaza za as: zdravljenje odraslih s hudim aksial nim s pond iloartritisom brez radiografskega dokaza za AS, toda z objektivnimi znaki vnetja s povišanimi CRP in/ali MRI, ki so nezadostno reagirali na ali ne prenašajo nesteroidnih protivnetnih zdravil. Psoriatični artritis: zdravljenje aktivnega in napredujočega psoriatičnega artritisa pri odraslih, če odziv na predhodno zdravljenje z imunomodulirajočimi antirevmatiki ni bil ustrezen. Psoriaza: zdravljenje zmerne do hude kronične psoriaze v plakih pri odraslih bolnikih, ki so kandidati za sistemsko zdravljenje. Psoriaza v plakih pri pediatričnih bolnikih: zdravljenje hude psoriaze v plakih pri otrocih in mladostnikih od 4. leta starosti, ki so se neustrezno odzvali na ali niso ustrezni kandidati za topikalno zdravljenje in fototerapije. Hidradenitis suppurativa: zdravljenje aktivne zmerne do hude oblike hidradenitis suppurativa (acne inversa) pri odraslih in mladostnikih, starejših od 12 let, ki se ne odzovejo zadovoljivo na konvencionalno sistemsko zdravljenje. Crohnova bolezen: zdravljenje zmerno do hudo aktivne Crohnove bolezni pri odraslih bolnikih, ki se ne odzovejo na popoln in ustrezen ciklus zdravljenja s kortikosteroidom in/ali imunosupresivom, ali pa takšnega zdravljena ne prenesejo oz. imajo zan medicinske kontraindikacije.. Crohnova bolezen pri pediatričnih bolnikih: zdravljene zmerno do hudo aktivne Crohnove bolezni pri pediatričnih bolnikih (od 6.leta starosti), ki se ne odzovejo zadovoljivo na konvencionalno zdravljenje, vključno s primarno prehransko terapijo in kortikosteroidom in/ali imunomodulatorjem, ali pri tistih, ki imajo intoleranco ali kontraindikacije za tako zdravljenje. Ulcerozni kolitis: zdravljenje zmerno do močno aktivnega ulceroznega kolitisa pri odraslih bolnikih, ki se ne odzovejo zadostno na običajno zdravljenje ali takšnega zdravljenja ne prenesejo oz. imajo zanj medicinske kontraindikaci. Uveitis: zdravljenje nenalezljivega intermediarnega, posteriornega uveitisa in panuveitisa pri odraslih bolnikih, ki se niso zadostno odzvali na zdravljenje s kortikosteroidi, pri bolnikih s potrebo po zmanšani uporabi kortikosteroidov ali pri bolnikih, pri katerih je zdravlene s kortikosteroidi neprimerno. Uveitis pri pediatričnih bolnikih: zdravljenje kroničnega, neinfekcijskega, anteriornega uveitisa pri bolnikih, starejših od 2 let, ki se niso ustrezno odzvali ali ne prenašajo konvencionalnega zdravljenja, ali pri katerih konvencionalno zdravljenje ni primerno. Odmerjanje in način uporabe: Odmerjanje: Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik specialist, izkušen v diagnosticiranju in zdravljenju bolezni, za katere je zdravilo Humira indicirano. Oftalmologom se svetuje, da se pred začetkom zdravlenja z zdravilom Humira posvetujejo z ustreznim specialistom. Bolniki, ki se naučiio pravilnega postopka injiciranja, si zdravilo Humira lahko injicirajo sami, če zdravnik presodi, da je to primerno, in je zagotovljeno ustrezno medicinsko spremljanje. Med zdravljenjem z zdravilom Humira je treba optimizirati druge sočasne terapije (npr. kortikosteroide in/ali imunomodulacijska zdravila). Revmatoidni artritis: odrasli bolnik: 40 mg adalimumaba vsak 2.teden v enkratnem odmerku v subkutani injekciji. Med monoterapijo lahko bolnikom, katerim se zmanjša odziv na zdravilo Humira 40 mg vsak drugi teden, koristi povečanje odmerka adalimumaba na 40 mg vsak teden ali 80 mg vsak drugi teden. Ankiiozirajoči spondilitis, aksialnispondiloartritis brez radiografskega dokaza za AS in psoriatični artritis: 40 mg adalimumaba v enkratni subkutani injekciji vsak 2.teden. Psoriaza: odrasli bolniki: začetni odmerek 80 mg subkutano, ki mu sledi 40 mg subkutano čez en teden in nato 40 mg subkutano vsak 2.teden. Od 16. tedna dalje bolnikom z nezadostnim odzivom na zdravljenje lahko koristi povečanje pogostnosti odmerjanja na 40 mg vsak teden ali 80 mg vsak drugi teden. Hidradenitis suppurativa: 160 mg 1. dan, sledi 80 mg 15. dan in nato 29. dan odmerek 40 mg vsak teden ali 80 mg vsak drugi teden Crohnova bolezen: med indukcijo pri odraslih bolnikih z zmerno do hudo aktivno Crohnovo boleznijo 80 mg 0. teden in nato 40 mg 2. teden. Po indukcijskem zdravlenu je priporočeni odmerek 40 mg v subkutani injekciji vsak drugi teden. Bolnikom, katerim se zmanjša odziv na zdravilo Humira 40 mg vsak drugi teden, koristi povečanje odmerka adalimumaba na 40 mg vsak teden ali 80 mg vsak drugi teden. Ulcerozni kolitis: med indukcijo pri odraslih bolnikih z zmerno do močno aktivnim ulceroznim kolitisom 160 mg 0. teden in 80 mg 2. teden. Po indukcijskem zdravljenju 40 mg v subkutani injekciji vsak 2.teden. Bolnikom, katerim se zmanjša odziv na zdravilo Humira 40 mg vsak drugi teden, koristi povečanje odmerka adalimumaba na 40 mg vsak teden ali 80 mg vsak drugi teden. Uveitis: začetni odmerek za odrasle bolnike z uveitisom je 80 mg, čemur sledi 40 mg odmerek vsak drugi teden, ki se ga začne dajati en teden po začetnem odmerku. Pediatrična populacija: Juvenilni idiopatski artritis: Poliartikularni JIA od 2. leta starosti: priporočeni odmerek pri bolnikih s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, starih 2 leti in več, temelji na telesni masi: 10 kg do < 30 kg: 20 mg vsak drugi teden; > 30 kg: 40 mg vsak drugi teden. Uporaba pri bolnikih, starih manj kot 2 leti, za to indikacijo ni primerna. Artritis, povezan z entezitisom: priporočeni odmerek pri bolnikih z artritisom, povezanim z entezitisom, starih 6 let in več, temelji na telesni masi: 15 kg do < 30 kg: 20 mg vsak drugi teden; > 30 kg: 40 mg vsak drugi teden. Psoriaza v plakih pri pediatričnih bolnikih: priporočeni odmerek pri bolnikih s psoriazo v plakih, starih od 4 do 17 let, temelji na telesni masi: 15 kg do < 30 kg: 20 mg začetnemu odmerku sledi odmerek 20 mg vsak drugi teden, z začetkom en teden po začetnem odmerku; > 30 kg: 40 mg začetnemu odmerku sledi odmerek 40 mg vsak drugi teden, z začetkom en teden po začetnem odmerku. Uporaba zdravila Humira pri bolnikih, starih manj kot 4 leta, za to indikacijo ni primerna. Hidradenitis suppurativa pri mladostnikih (starejših od 12 let, ki tehtajo najmanj 30 kg): priporočeni odmerek je 80 mg v 0. tednu, ki mu sledi 40 mg vsak drugi teden z začetkom v 1. tednu, v obliki subkutane injekcije. Pri mladostnikih z nezadostnim odzivom je možno razmisliti o povečanju pogostosti odmerjanja na 40 mg vsak teden ali 80 mg vsak drugi teden. Uporaba pri otrocih, mlajših od 12 let, za to indikacijo ni primerna. Crohnova bolezen pri pediatričnih bolnikih: priporočeni odmerek pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, starih od 6 do 17 let, temelji na telesni masi: < 40 kg: 40 mg 0.teden, ki mu sledi 20 mg 2.teden, vzdrževalni odmerek je 20 mg vsak drugi
teden, v primeru, ko je potreben hitrejši odgovor na zdravljenje, z zavedanjem, da je tveganje za pojav neželenih učinkov povečano ob uporabi večjega začetnega odmerka, se lahko uporabi odmerek: 80 mg v 0. tednu in 40 mg v 2. tednu; > 40 kg: 80 mg 0.teden, ki mu sledi 40 mg 2.teden, vzdrževalni odmerek je 40 mg vsak drugi teden, v primeru, ko je potreben hit^ši odgovor na zdravljenje, z zavedanjem, da je tveganje za pojav neželenih učinkov povečano ob uporabi večjega začetnega odmerka, se lahko uporabi odmerek:160 mg v 0. tednu in 80 mg v 2. tednu. Pri bolnikih, ki se ne odzovejo zadostno, se odmerek lahko poveča < 40 kg: 20 mg vsak teden; > 40 kg: 40 mg vsak teden ali 80 mg vsak drugi teden. Uporaba pri otrocih, starih manj kot 6 let, za to indikacijo ni primerna. Uveitis pri pediatričnih bolnikih: priporočeni odmerek pri pediatričnih bolnikih z uveitisom, starih 2 leti ali več, temelji na telesni masi: <30 kg: 20 mg vsak drugi teden v kombinaciji z metotreksatom. Na začetku zdravljenja se lahko uporabi polnilni odmerek 40 mg en teden pred začetkom vzdrževalnega zdravljenja; >30 kg: 40 mg vsak drugi teden v kombinaciji z metotreksatom. Na začetku zdravljenja se lahko uporabi polnilni odmerek 80 mg en teden pred začetkom vzdrževalnega zdravljenja. Uporaba pri otrocih, mlajših od 2 let, za to indikacijo ni primerna. Ulcerozni kolitis pri pediatričnih bolnikih: Varnost in učinkovitost zdravila Humira pri otrocih, starih 4 - 17 let, ni bila potrjena. Uporaba pri bolnikih, starih manj kot 4 leta, za to indikacijo ni primerna. Psoriatični artritis in aksialni spondiloartitis, vključno z ankiloznim spondilitisom: Uporaba pri pediatrični populaciji ni primerna. Način uporabe: uporablja se kot subkutana injekcija. Kontraindikacije: Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Aktivna tuberkuloza ali druge hude okužbe in oportunistične okužbe. Zmerno do hudo srčno popuščanje. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Okužbe: Bolniki, ki uporabljajo antagoniste TNF, so bolj dovzetni za resne okužbe. Okvarjena pljučna funkcija lahko zveča tveganje za razvoj okužbe. Bolnike je zato treba pred, med in po zdravljenju natančno kontrolirati glede okužb, vključno s tuberkulozo. Ker lahko eliminacija adalimumaba traja do pet mesecev, je treba bolnike ves ta čas nadzirati. Zdravljenja se ne sme začeti pri bolnikih z aktivnimi okužbami. Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem pojavi nova okužba, je treba natančno nadzirati. Resne okužbe: Opisane so bile resne okužbe, vključno s sepso, zaradi bakterijskih, mikobakterijskih, invazivnih glivičnih, parazitskih, virusnih in drugih oportunističnih okužb. Med drugimi resnimi okužbami so bile pljučnica, pielonefritis, septični artritis in septikemija. Opisane so bile hospitalizacije in smrti zaradi okužb. Tuberkuloza: Poročali so o tuberkulozi, vključno z reaktivacijo in novimi pojavi tuberkuloze. Poročila so vključevala primere pljučne in zunajpljučne tuberkuloze. Pred začetkom zdravlena je vse bolnike treba pregledati glede aktivne ali neaktivne tuberkulozne okužbe. Če se odkriie aktivna tuberkuloza, se zdravljenja z zdravilom Humira ne sme začeti. Druge oportunistične okužbe: Oportunistične okužbe, vključno z invazivnimi glivičnimi okužbami. Reaktivacija hepatitisa B: Reaktivacijo hepatitisa B so opažali pri bolnikih, ki so dobivali antagonist TNF in ki so bili kronični nosilci virusa. Nevrološki zapleti: Antagonisti TNF so bili v redkih primerih povezani s pojavom ali poslabšanjem kliničnih simptomov in/ali rentgenoloških znakov demielinizirajoče bolezni osrednjega živčnega sistema, vključno z multiplo sklerozo in optičnim nevritisom, in periferne demielinizirajoče bolezni, vključno z Guillain-Barre- jevim sindromom. Znana je zveza med intermediarnim uveitisom in demielinizirajočimi boleznimi osrednjega živčevja. Alergijske reakcije: Po uporabi zdravila Humira poročila o resnih alergijskih reakcijah, vključno z anafilaksijo. Imunosupresija: Znakov zavrtja odložene preobčutljivosti, znižanja koncentracije imunoglobulinov ali spremembe števila efektorskih celic T in B, naravnih celic ubijalk, monocitov/makrofagov ali nevtrofilcev niso odkrili. Malignomi in limfoproliferativne bolezni: V kontroliranih delih kliničnih preizkušaj z antagonisti TNF je bilo opaženih več primerov malignomov, vključno z limfomi. Vendar je bilo pojavljanje redko. Med postmarketinškim obdobjem so bili opisani primeri levkemije. Hematološke reakcije: Redko opisana pancitopenija, vključno z aplastično anemijo. Cepljenja: Za pediatrične bolnike je priporočljivo, da pred začetkom zdravljenja z zdravilom Humira opravijo vsa cepljenja v skladu z veljavnimi smernicami za cepljenje, če je le mogoče. Bolniki, ki prejei^o zdravilo Humira, lahko sočasno dobiio cepiva, razen živih cepiv. Uporaba živih cepiv pri dojenčkih, ki so bili izpostavljeni adalimumabu in utero, ni priporočljiva še 5 mesecev po materini zadnji injekciji adalimumaba med nosečnostjo. Kongestivno srčno popuščanje: Pri bolnikih z blagim srčnim popuščanjem potrebna previdnost. Avtoimunska dogajanja: Zdravljenje lahko povzroči nastanek avtoimunskih protiteles. Sočasna uporaba bioloških DMARDS ali antagonistov TNF: Sočasna uporaba z drugimi biološkimi DMARDS (t.j.anakinra in abacept) ali z drugimi antagonisti TNF ni priporočljiva. Operacije: Bolnika, ki med zdravlenem potrebne operacijo, je treba natančno nadzirati glede okužb. Zapora tankega črevesa: Če se bolnik ne odzove na zdravljenje Crohnove bolezni, lahko to pomeni, da ima stalno fibrotično strikturo, zaradi katere utegne biti potrebno kirurško zdravljenje. Razpoložljivi podatki kažejo, da zdravilo Humira ne poslabša in ne povzroči striktur. Starejši ljudje: Posebna pozornost glede tveganja okužb. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: V kombinaciji z metotreksatom, je bilo nastajanje protiteles v primerjavi z monoterapijo manjše. Kombinacija zdravila Humira in anakinre ter zdravila Humira in abatacepta nepriporočljiva. Plodnost, nosečnost in dojenje: Adalimumab se med nosečnostjo lahko uporablja samo, če je brez dvoma potrebno. Ženske v rodni dobi morajo premisliti o uporabi ustrezne kontracepcijske zaščite za preprečitev nosečnosti in z njo nadaljevati vsaj še 5 mesecev po zadnjem zdravljenju z zdravilom Humira. Zdravilo Humira se lahko uporablja med dojenjem; učinka na dojene novorojenčke ni pričakovati. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji: Lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Lahko se pojavita vrtoglavica in poslabšanje vida. Neželeni učinki: Najpogostejši neželeni učinki so okužbe (kot je nazofaringitis, okužba zgornjih dihal in sinusitis), reakcije na mestu injiciranja (eritem, srbenje, hemoragija, bolečina ali otekanje), glavobol in mišično-skeletne bolečine. Drugi pogostejši neželeni učinki: različne vrste okužb; benigni tumor, karcinom kože; levkopenija, trombocitopenija, levkocitoza; preobčutljivost, alergije; zvišanje lipidov, hipokalemija, hiperurikemiia, nenormalni nivo natriia v krvi, hipokalcemiia, hiperglikemiia, hipofosfotemiia, dehidraciia; spremembe razpoloženja, anksioznost, nespečnost; glavobol, parestezije, migrena, stisnenje živčnih korenin; motnje vidnega zaznavanja, konjunktivitis, vnetje veke, otekanje oči; vertigo; tahikardija; hipertenzija, zardevanje, hematom; kašelj, astma, dispneja; bolečine v trebuhu, navzeja in bruhanje, gastroinestinalna krvavitev, dispepsija, bolezen gastroezofagealnega refluksa, Sjogrenov sindrom; zvišani jetrni encimi; izpuščaj, poslabšanje ali pojav psoriaze, urtikarija, modrice, dermatitis, oniholiza, čezmerno znojenje, alopecija, srbenje; mišičnoskeletne bolečine, mišični spazmi; hematurija, ledvična okvara; reakcija na mestu injiciranja, bolečina v prsih, edemi, povišana telesna temperatura; koagulacija in motnje krvavenja, prisotnost avtoprotiteles, zvišanje laktat dehidrogenaze v krvi; slabše celjenje. Način in režim izdajanja: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept. Imetnik dovoljenja za promet: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Nemčija. Pomembno opozorilo: Pred predpisovanjem preberite navodila za predpisovanje v celoti navedena v Povzetku glavnih značilnosti zdravila. Datum revizije besedila: 07/2018.
Samo za strokovno javnost. Datum priprave materiala: september 2018
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o., Dolenjska cesta 242c, 1000 Ljubljana, www.abbvie.com
SI-HUM-180121
obbvie
OMSD
lUUtUT
INVENTING FOR LIFE
ZAKAJ ODKRIVAMO
V DRUŽBI MSD ODKRIVAMO ZA ŽIVLJENJE
Raziščite našo predanost odkrivanju: obiščite www.msd.si in www.msd.com in se povežite z nami na Twitterju @MSD_Slovenia.
Za nas odkrivanje ni samo sebi namen: prizadevamo si najti rešitve, ki pripomorejo k življenju neštetih Ljudi po vsem svetu.
Družba MSD se posveča odkrivanju, ker svet še vedno potrebuje načine za ozdravitev raka, Alzheimerjeve bolezni, okužbe s HIV in številnih drugih razširjenih bolezni, zaradi katerih trpijo ljudje in živali.
Raziskujemo področja najzahtevnejših bolezni na svetu, da bi ljudem pomagali neobremenjeno nadaljevati njihovo pot izkušenj, ustvarjanja in doživljanja najboljšega v življenju.
Copyright © 2017 Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o., Šmartinska cesta 140, 1000 Ljubljana
tel: 01/5204 201, faks: 01/5204 350, www.msd.si. Vse pravice pridržane. Izdelano v Sloveniji, november 2017. CORP-1217948-0009 1 1/2019
živeti življenje
včerti*, danes ju ri.
Na osnovi tradicije in kakovosti pomagamo k izboljšanju zdravja in gradimo prihodnost z razvojem inovativnih zdravil.
c\ZHL
i) PLIVA

Datum priprave informacije: november 2018.
PLiva Ljubljana, d.o.o., Pot k Sejmišču 35,1231 Ljubljana Črnuče
tel. 0158 90 390, e-mail: info@tevasi.si
www.tevasi.si
Pot do zdravja
Naš cilj so zdravi in srečni ljudje. Smo veledrogerlja za prodajo zdravil z najširšo ponudbo Izdelkov za humano in veterinarsko medicino v Sloveniji. Odlikujejo nas hitrost, varnost in zanesljivost. Svoje delo opravljamo srčno in predano. Prav zaradi tega nam zaupajo številne lekarne in bolnišnice ter druge zdravstvene in veterinarske ustanove.
Zavedamo se, da nam prihodnost ponuja nešteto izzivov. Premagamo jih lahko z nenehnim izpopolnjevanjem. S kakovostnimi storitvami in s široko izbiro zdravil ter drugih izdelkov bomo zaupanje svojih kupcev opravičevali tudi v prihodnje!
01 470 98 00 | www.kemofarmacija.si
KEMOFARMACIJA