207 Strokovni prispevek/Professional article NAŠE IZKUŠNJE PRI ZDRAVLJENJU KRONIČNE MIELOIČNE LEVKEMIJE Z IMATINIB MESILATOM OUR EXPERIENCE IN TREATMENT OF CHRONIC MYELOID LEUKEMIA WITH IMATINIB MESYLATE Marjana Glaser, Tatjana Grmek-Zemljič, Peter Borin Oddelek za hematologijo in hematološko onkologijo, Klinični oddelek za interno medicino, Učna bolnišnica Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor Prispelo 2003-08-04, sprejeto 2003-12-01; ZDRAV VESTN 2004; 73: 207–10 Key words: chronic myeloid leukemia; tyrosine kinase; imatinib mesylate; Glivec® Abstract – Background. Chronic myeloid leukemia is a clonal disease of hematopoietic stem cell which progresses through three phases. During progression, leukemic cells become therapy resistant and patients die of acute leukemia. Disease specific is the presence of Philadelphia chromosome, the result of reciprocal translocation between the chromosomes 9 and 22. The molecular consequence of this translocation is the BCR-ABL fusion protein with tyrosine kinase activity which induces malignant transformation to leukemia. Imatinib mesylate (Glivec®) is the first sintetised drug with tyrosine kinase blocking activity. Patients and results. We represent 9 patients with chronic myeloid leukemia who were treated with imatinib from 2000 till now. Three of them were in chronic phase, two in accele- rated phase and four in blast crysis. The average age was 59 years while the average time from the disease onset till imatinib treatment was 57.77 months. All of them were pre- vious treated with interferon and/or hydroxyurea. The initial dose of imatinib was 600 mg. The patients were treated from the period ranging from 2.5 till 28 months. Three of them in chronic phase showed complete cytogenetic, two in blastic phase partial cytogenetic remission and all of them showed complete hematologic remission. Four patients in blastic crysis died during the therapy. Seven of them showed mild side effects. Conclusions. Imatinib binds to the ATP binding site on BCR-ABL fusion protein and inhibits the phosphorilation of substrate and subsequent by inhibits malignant cell trans- formation. The drug is active in all three phases of the disease. In addition, it inhibits also platelet derived growth factor and c-KIT. However it is inactive against other tyrosine kinases. Imatinib is now treatment of choice in all patients in chronic phase of the disease and is in clinical testing in patients in transplantation programme. It is well tolerated although in most cases mild dose dependent side effects can be seen and drug resistance can develope. Ključne besede: kronična mieloična levkemija; tirozin ki- naza; imatinib mesilat; Glivec® Izvleček – Izhodišča. Kronična mieloična levkemija je klon- ska krvna rakava bolezen, ki poteka skozi tri obdobja, v ka- terih postajajo levkemične celice vse bolj odporne na zdrav- ljenje, zato bolniki umrejo s sliko akutne levkemije. Za bole- zen značilno se pojavi kromosom Philadelphia, ki je posledi- ca translokacije dolgih krakov kromosomv 9 in 22. Molekul- na posledica translokacije je nastanek fuzijskega proteina BCR-ABL, ki ima lastnosti encima tirozin kinaze in povzroči maligno preobrazbo v levkemijo. Imatinib mesilat (Glivec®) je prvo sintetizirano zdravilo, ki ustavi delovanje tega en- cima. Bolniki in rezultati. Prikazanih je 9 bolnikov s kronično mie- loično levkemijo, ki so bili zdravljeni z imatinibom od leta 2000 do sedaj. Trije bolniki so bili v kronični fazi, dva v po- spešeni in štirje v blastni preobrazbi. Povprečna starost bolni- kov je bila 59 let, povprečni čas trajanja od ugotovitve do zdravljenja z imatinibom pa 57,75 meseca. Vsi bolniki so bili prej zdravljeni z interferonom in/ali hidroksiureo. Začetni odmerek imatinaba je bil 600 mg. Bolniki so bili zdravljeni od 2,5 do 28 mesecev. Pri treh v kronični fazi smo ugotovili popoln citogenetski odgovor, pri dveh v blastni preobrazbi del- ni citogenetski odgovor, pri vseh pa hematološki odgovor. Štirje bolniki v blastni preobrazbi so v času zdravljenja umrli. Se- dem bolnikov je imelo blage stranske učinke zdravljenja. Zaključki. Imatinib se veže na vezavno mesto za ATP na BCR- ABL fuzijskem proteinu. Na ta način prepreči fosforilacijo sub- strata in zaustavi maligno transformacijo celic. Zdravilo de- luje v vseh treh fazah bolezni, ni pa specifično. Blokira tudi delovanje c-KIT in iz trombocitov izhajajoči rastni faktor, ne pa drugih kinaz. Imatinib je sredstvo izbire pri vseh bolnikih z novo ugotovljeno kronično obliko bolezni, v kliničnem testi- ranju pa je tudi njegova uporaba pred presaditvijo krvotvor- nih matičnih celic. Bolniki zdravilo na splošno dobro prena- šajo, pojavijo se blagi stranski učinki, lahko pa se pojavi tudi neodzivnost na zdravilo. ZDRAV VESTN 2004; 73: 207–10 208 ZDRAV VESTN 2004; 73 Uvod Kronična mieloična levkemija (KML) je klonska mieloprolife- rativna bolezen bolezen, ki izvira iz ene same maligno spre- menjene matične celice (1). Potomke matične celice prolife- rirajo mesece in leta, bolezen pa ugotovimo po navadi ob pre- gledu krvne slike, kjer ugotovimo zvečano število levkocitov z značilnimi spremembami v diferencialni krvni sliki (1). Za KML je značilen potek v treh obdobjih, v katerih postanejo levkemične celice vse bolj odporne na zdravljenje. Bolezen se konča v blastni preobrazbi, ki se kaže s sliko akutne levke- mije (1). Pri večini bolnikov ugotovimo bolezen v »stabilnem« ali kroničnem obdobju, ki traja okoli 4 do 5 let. V tem obdob- ju bolniki nimajo posebnih težav, razen da hujšajo ali si otip- ljejo povečano vranico. Mieloične celice imajo še normalno sposobnost diferenciacije (1). V drugem obdobju pospeše- nega poteka – metamorfoze, ki traja do enega leta, se pojavlja vse več blastnih celic v kostnem mozgu in v krvi. Zadnje ob- dobje je blastna preobrazba, ki poteka kot akutna levkemija. Blastne celice izgubijo sposobnost diferenciacije in bolniki po 3 do 6 mesecih umrejo (1). KML je danes tudi klinični model za citogenetsko in molekul- no spremljanje in zdravljenje malignih bolezni, saj je bila to prva levkemija, pri kateri so pri 90% bolnikov leta 1960 doka- zali aberacijo kromosoma Philadelphia (Ph). Nastanek tega kromosoma je povezan z recipročno translokacijo dolgih kra- kov kromosomov 9 in 22 (t9;22)(q34;q11), zaradi česar nasta- neta dva himerna gena: BCR-ABL na kromosomu 22 in ABL- BCR na kromosomu 9. Posledica združitve BCR-ABL je nasta- nek onkoproteina teže 210kD, ki ima lastnosti encima tirozin kinaze. Pri 60% bolnikov pa najdemo tudi ABL-BCR, čeprav njegova vloga do danes še ni razjasnjena (2). Tirozin kinaza fosforilira substratne proteine, ki sprožijo aktivacijo številnih znotrajceličnih signalnih poti, ki v kronični fazi vodijo do ra- kaste preobrazbe celic (spremenjena proliferacija, adhezija in nesmrtnost levkemičnih celic) (3, 4). Bolniki s Ph-negativ- no KML imajo sicer normalen kromosom 22, vendar je pri večini prisotna translokacija BCR-ABL (Ph-negativna/BCR-ABL pozitivna KML) (5). Cilj zdravljenja bolnikov s KML je doseči remisijo – zmanjšati število rakastih celic s posledično odsotnostjo znakov bole- zni. Odgovor na zdravljenje ocenimo na treh ravneh. O he- matološki remisiji govorimo, kadar najdemo normalno krv- no sliko in vranico, o citogenetski, če je odsoten kromosom Ph, o molekularni pa, če ne moremo dokazati fuzijskega pro- teina BCR/ABL (1). Zaenkrat je edini možni način trajne ozdravitve alogenična presaditev krvotvornih matičnih celic, ki pa pride v poštev pri približno tretjini bolnikov. Ostale bolnike zdravimo s cito- statiki (hidroksiurea – HU) ali interferonom alfa (IFN α ). Leta 1998 so v klinično uporabo vključili novo zdravilo z delova- njem na molekulni ravni – inhibitor tirozin kinaze imatinib mesilat (sprva STI 571, sedaj registriran kot Glivec®) (6), s katerim smo na Oddelku za hematologijo v Mariboru pričeli zdraviti bolnike s KML leta 2000. Naši bolniki Od leta 2000 smo na Oddelku za hematologijo zdravili z ima- tinibom 9 bolnikov (4 moški in 5 žensk) s KML. Starost bolni- kov je bila od 30 do 78 let (povprečno 59 let), povprečni čas trajanja bolezni od ugotovitve do zdravljenja z imatinibom pa 57,75 meseca (2,5–142 mesecev). Vsi bolniki so bili pred tem zdravljeni z IFN in/ali HU, pri mlajših od 55 let smo tudi iskali ustreznega dajalca krvotvornih matičnih celic. Glede na obdobje bolezni smo pri treh bolnikih ugotavljali kronično obliko bolezni, pri dveh pospešeno fazo in pri šti- rih blastno preobrazbo. Od februarja 2000 do aprila 2002 smo štiri bolnike v blastni preobrazbi zdravili v sodelovanju s he- matologi Univerzitetne hematološke klinike v Gradcu in ene- ga bolnika v kronični fazi na Univerzitetni hematološki klini- ki v Baslu v okviru kliničnega testiranja zdravila. Od aprila 2002, ko je bilo zdravilo registrirano pri nas, zdravimo bolni- ke na našem oddelku. Pred pričetkom zdravljenja smo bolnikom pregledali krvno sliko z razmazom, določili laktat dehidrogenazo (LDH), jetr- ne in ledvične teste, pregledali kostni mozeg in določili od- stotek celic s Ph-kromosomom po metodi FISH. Krvne pre- iskave smo ponavljali prvi mesec enkrat tedensko, nato vsaka dva tedna, kasneje enkrat mesečno. Po treh, šestih mesecih in po enem letu smo ponovno pregledali kostni mozeg in po- novili citogenetsko preiskavo. Začetni odmerek imatiniba je bil pri vseh bolnikih 600 mg dnevno, ki smo ga kasneje prilagajali glede na stabilnost bole- zni in na stranske učinke. Rezultati Kot popolni hematološki odgovor smo ocenili normalizacijo števila levkocitov brez prisotnosti nezrelih celic v razmazu pe- riferne krvi ter odsotnost kliničnih simptomov in znakov bo- lezni. Citogenetski odgovor je bil definiran z odstotkom celic Ph+ pri standardni citogenetski preiskavi. Pri popolni citoge- netski remisiji nismo našli celic Ph+, pri delni pa od 1–35% celic Ph + pri najmanj 20 preštetih metafaznih celicah kostne- ga mozga. Pri štirih bolnikih (trije blastna preobrazba, eden pospešena oblika) smo dosegli samo hematološki odgovor, pri dveh (oba blastna preobrazba) delni citogenetski odgovor, pri treh bol- nikih (vsi v kroničnem obdobju) pa popolni citogenetski od- govor. Bolniki so zdravilo, ki so ga morali zaužiti v enkratnem od- merku, dobro prenašali, čeprav je bila večina prej zdravljena z IFN in je imela hude stranske učinke. Noben bolnik ni tožil zaradi prebavnih težav. Vsi, razen dveh s kronično obliko bolezni, so imeli neželene učinke, ki smo jih omilili s prilagoditvijo odmerka. Med temi smo pri višjih odmerkih ugotavljali predvsem oteklino obraza, anemijo, trombocitopenijo, kožne spremembe in prehoden dvig aktivnosti jetrnih encimov brez znakov jetrne bolezni. Štirje bolniki, zdravljeni v blastni preobrazbi, so umrli. Pri prvi in tretji bolnici smo ugotavljali delni citogenetski odgovor s preživetjem 25 oziroma 22 mesecev, pri bolnici 7 pa hemato- loški odgovor, ki je trajal 7 mesecev. Pri vseh treh smo opazo- vali postopen pojav mieloblastnih celic v kostnem mozgu in krvnem razmazu. Poleg imatiniba smo jih zdravili (neuspešno) s citozin arabinozidom. Umrli so 2 (bolnica 3 in 7) oziroma 3 (bolnica 1) mesece po pojavu blastnih celic s polno razvito sli- ko akutne levkemije. Bolnik 6, pri katerem smo ugotavljali he- matološki odgovor, je umrl zaradi pljučnice. Pri bolniku 9, pri katerem smo dosegli popolni citogenetski odgovor, smo opra- vili uspešno presaditev krvotvornih matičnih celic. Značilnosti bolnikov in uspeh zdravljenja so prikazani v raz- predelnici 1. Razpravljanje KML lahko zdravimo na različne načine, med katerimi je edi- ni način, ki vodi do trajne ozdravitve, alogenična presaditev krvotvornih matičnih celic. Ta je možna le pri mlajših ljudeh, ki imajo HLA skladnega sorodnega ali nesorodnega dajalca kostnega mozga, žal pa je še vedno povezana z visoko smrt- nostjo (7). Kljub uspešni presaditvi se pri 10% pojavi v prvih treh letih po presaditvi ponovitev (relaps) bolezni (8). Pri zdravljenju z inhibitorjem ribonukleotid reduktaze HU (Li- talir®) dosežemo le hematološko remisijo brez podaljšanega preživetja bolnikov (9). IFN α podaljša preživetje bolnikov za 209 eno do dve leti. Poleg hematološke pa lahko dosežemo pri bolnikih citogenetsko remisijo (10). Zdravljenje z IFN sprem- ljajo stranski, za bolnika večinoma neprijetni učinki, kot so slabost, vročina, bolečine v sklepih, izguba telesne teže, ob tem pa si morajo zdravilo dajati podkožno, zaradi česar do 18% bolnikov preneha z zdravljenjem. Do sedaj pri nobenem od teh načinom zdravljenja ni bilo možno doseči molekulne remisije, poleg tega v blastni preobrazbi noben od omenje- nih načinov zdravljenja nima posebnega učinka (7). Imatinib mesilat, od leta 2001 registriran v Evropi pod ime- nom Glivec®, je prvi sintetizirani inhibitor tirozin kinaze. Njegovo delovanje ni povsem specifično, saj zavira tudi de- lovanje receptorja faktorja matičnih celic (stem cell factor), c-KIT kinazo (11) in iz trombocitov izhajajočega rastnega faktorja (PDGRF – platelet derived growth factor) (12), ne deluje pa na številne druge kinaze (13). Deluje tako, da zase- de mesta vezave ATP na molekulah tirozin kinaze in prepreči fosforilacijo substratov, vpletenih v uravnavanje celične de- litve, kar ima za posledico blokado maligne transformacije (13–15). Spoznanje o njegovi specifični aktivnosti na BCR-ABL onko- proteinu je vodilo v prve klinične raziskave. Leta 1998 so z imatinibom pričeli zdraviti bolnike s kronično obliko bole- zni, neodzivne na zdravljenje z IFN, zaradi ohrabrujočih re- zultatov pa kasneje še bolnike v blastni preobrazbi. Pri bolni- kih s kronično obliko so hematološko remisijo ugotovili v 100%, citogenetsko v 50% (12), pri bolnikih v blastni preobra- zbi pa hematološko remisijo v 22%, citogenetsko pa celo v 16% (16). Pri naših bolnikih, ki so bili vključeni v klinično testiranje, smo izčrpali vse druge načine zdravljenja. Presaditev krvotvornih matičnih celic smo opravili le pri najmlajšem bolniku, med- tem ko pri ostalih nismo našli primernega darovalca ali pa so bili bolniki prestari. Z imatinibom smo dosegli pri vseh hematološki odgovor, po- polni citogenetski odgovor pa je bil dosežen pri treh bolnikih v kronični obliki bolezni. Pri treh bolnicah, zdravljenih v blastni preobrazbi, se je razvila neodzivnost na zdravilo. Zdravili smo jih s citozin arabinozidom, vendar so umrle. Tudi v literaturi opisujejo, da pri zdravljenju z imatinibom v primerjavi s kom- binacijo IFN in citozin arabinozida dosežemo v večjem od- stotku pri novo odkritih KML citogenetski odgovor in upoča- snimo napredovanje bolezni (17), molekulna remisija pa na- stopi le v nizkem odstotku (18). Pri sedmih bolnikih smo pri dvigu odmerka imatiniba opazo- vali različne stranske učinke, med katerimi sta bili v ospredju anemija, ki smo jo zdravili s transfuzijami eritrocitov, in trom- bocitopenija. Začetni odmerek imatiniba je bil pri naših bol- nikih 600 mg/dan, vendar ga lahko spreminjamo in na ta na- čin tudi omilimo stranske učinke. Pri pojavu hujših oteklin dodamo diuretik. Predvsem bolniki, ki so se prej zdravili z IFN, učinke ocenjujejo kot nemoteče. Bolniki zaužijejo zdra- vilo v enkratnem odmerku, potrebno pa jim je razložiti, da ga zaužijejo vsak dan. Še vedno ostaja odprto vprašanje, kdaj in koga zdraviti z ima- tinibom. Menijo, da naj bi zdravili z imatinibom vse bolnike z začetno obliko KML, ki nimajo ustreznega dajalca krvotvor- nih matičnih celic ali pa so za presaditev prestari (19), prav tako se imatinib vse bolj uveljavlja pred presaditvijo krvot- vornih matičnih celic. Opisan pa je tudi pojav neodzivnosti na zdravilo. Verjetni vzro- ki so trije: pojav različnih mutacij BCR-ABL kinaze, ki se poja- vijo pri bolnikih z relapsom bolezni, redkeje pa amplifikacija BCR-ABL in klonska evolucija bolezni (5). Nove možnosti uporabe imatiniba (namesto zaključka) BCR/ABL fuzijski protein je idealna tarča, saj ga najdemo pri 95% bolnikov s KML. Je specifičen za bolezen in enako akti- ven v vseh celicah KML. Glede na to je uporaba imatiniba te- meljito spremenila dosedanje zdravljenje bolnikov s KML, predvsem v kronični fazi bolezni, in podaljšala življenje bol- nikom v napredovalih fazah bolezni. Kljub temu četrtina bol- nikov nikoli ne doseže citogenetske in le nekaj molekulno remisijo. Trenutno že potekajo raziskave kombiniranega zdravljenja z imatinibom in drugimi zdravili (citozin arabino- zid, IFN) ter raziskave novih zdravil, ki imajo podobno delo- vanje kot imatinib. Poteka celo že nekaj predkliničnih raziskav s citotoksičnimi zdravili (homoharingtonin, decitabin, troksa- citabin, klofarabin in arzen), drugimi kinazami in inhibitorji (PD184352, PS 341, TRAIL, inhibitorji farnezil transferaze), de- gradatorji BCR-ABL (heat shock protein 90), inhibitorji prote- azomov in zdravili, ki delujejo na imunosti (leukemia-speci- fic targets, leukemia associated targets) (20). Poleg tega je spoznanje o delovanju imatiniba na c-KIT in PDGRF spodbudilo tudi zanimanje, da bi se uporabil za zdrav- Razpr. 1. Značilnosti bolnikov, zdravljenih z imatinibom. Table 1. Main charasteristics of the patients treated with imatinib. Bolnik Starost/ Spol Trajanje do Stopnja % Ph + Zdravljenje Odmerek Uspeh Neželeni Preživetje po Skupno trajanje Vzrok leta IM/mes. bolezni pred IM pred IM IM učinki IM/meseci KML/mes. smrti Patient Age/ Gender Duration till Phase % Ph + Treatment Dose Success Side Survival after CML duration/ Death years imatinib treat. prior to IM prior to IM of IM effects IM months months cause I 49 Ž 52 BP 98 HU 600 DCO + + + + 25 77 AL, rezistenca AL, resistance II 62 Ž 65 BP 82 IFN 500 HO + + + + 28 93 III 59 Ž 119 BP 100 IFN 600 DCO + + 22 141 AL, rezistenca AL, resistance IV 62 M 3 KB 98 IFN 400 PCO 0 31 44 V 78 M 142 PB 83 HU 200 HO + + 23 165 VI 72 M 65 BP 98 HU + IFN 400 HO + 3 71 pljučnica pneumonia VII 68 Ž 4 BP 100 IFN 600 HO + 7 11 AL, rezistenca AL, resistance VIII 30 M 12 KB 28 HU + IFN 600 PCO + 4 TKM 16 IX 57 Ž 9 KB 60 IFN 300 PCO 0 9 18 BP – blastna preobrazba, KB – kronična oblika bolezni, PB – pospešena oblika bolezni, HU – hidroksiurea, IFN – interferon, DCO – delni citogenetski odgovor, PCO – popolni citogenetski odgovor, HO – hematološki odgovor, neželeni učinki: + prisoten neželen učinek, TKM – presaditev krvotvornih matičnih celic, AL – akutna levkemija. GLASER M, GRMEK-ZEMLJIČ T, BORIN P. NAŠE IZKUŠNJE PRI ZDRAVLJENJU KRONIČNE MIELOIČNE LEVKEMIJE Z IMATINIB MESILATOM 210 ZDRAV VESTN 2004; 73 ljenje bolezni, ki imajo te encime. V kliničnem testiranju ga uporabljajo za zdravljenje c-KIT pozitivne akutne mieloične levkemije, hipereozinofilnega sindroma, kronične mielomo- nocitne levkemije ter idiopatske mielofibroze (21). Literatura 1. Kalidas M, Kantarjian HM, Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia. JAMA 2001; 286: 895–8. 2. Melo JV. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Leukemia 1996; 10: 751–6. 3. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, Kantarjian HM. Chronic myelogenous leuke- mia: biology and therapy. Ann Intern Med 1999; 131: 207–19. 4. Schtivelman E, Lifshitz B, Gale RP, Canaani E. Fused transcript of ABL and BCR genes in chronic myelogenous leukaemia. Nature 1985; 315: 550–4. 5. Hochhaus A. Molecular response and resistance to imatinib (Glivec®). He- matology J 2003; 4: 15–20. 6. Silver RT, Woolf SH, Hehlmann R et al. An evidence based analysis of the effect of busulfan, hydroxyurea, interferon and allogeneic bone marrow transplantation in treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia. Blood 1999; 94: 1517–36. 7. O’Dwyer ME, Druker BJ. Chronic myelogenous leukaemia – new thera- peutic principles. J Int Med 2001; 250: 3–9. 8. Hughes TP, Morgan GJ, Martiat P, Oldman JM. Detection of residual leuke- mia after bone marrow transplant for chronic myeloid leukemia. Blood 1991; 77: 874–8. 9. Hehlman R, Heimpel H, Hasford J et al. Randomized comparison of interfe- ron alpha with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leuke- mia. Blood 1994; 84: 4064–77. 10. Kantarjian HM, Smith TL, O’Brian S et al. Prolonged survival following achi- evement of cytogenetic response with alpha interferon therapy in chronic myelogenous leukemia. Ann Intern Med 1995; 122: 254–61. 11. Druker BJ, Lydon NB. Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia. J Clin Invest 2000; 105: 3–7. 12. Talpaz M, Silver RT, Druker B et al. A phase II study of STI 571 in adult patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leuke- mia in accelerated phase. Blood 2000; 96: 469a–9a. 13. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med 1996; 2: 561–6. 14. Schindler T, Bornmann W, Pellicina P et al. Structural mechanism for STI- 571 inhibition of abelson tyrosine kinase. Science 2000; 289: 1938–42. 15. Peggs K, Mackinnon S. Imatinib mesylate – the new gold standard for treat- ment of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348: 1048–50. 16. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H et al. Activity of a specific inhibitor of the Bcr-Abl tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001; 344: 1038–42. 17. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA et al. Imatinib compared with interferon and low dose cytarabine for newly diagnosed chronic phase chronic mye- loid leukemia. N Engl J Med 2003; 348: 994–1004. 18. Branford S, Walsh S, Rudzki Z et al. Imatinib produces significantly superior molecular responses compared to interferon plus low dose Ara C in pati- ents with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase. Blood 2002; 100: 96a–6a. 19. Goldman J. Implications of imatinib mesylate for hematopoietic stem cell transplantation. Semin Hematol 2001; 38: 28–34. 20. Goldman J. Novel treatment approaches. Haematol J 2003; 4: 21–4. 21. Fischer T. Beyond CML – new horizonts for imatinib. 8th EHA Congress, Lyon, June 12–15, 2003. Lyon: European Haematologic Association, 2003.