Dihalni premori zaradi nedonošenosti 39 Pregledni znanstveni članek 1 Otroški oddelek, Splošna bolnišnica Celje, Celje, Slovenija 2 Porodnišnica Ljubljana - klinični oddelek za perinatologijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 3 klinični oddelek za intenzivno terapijo otrok, kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 4 katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija Korespondenca/ Correspondence: Barbara Bobik, e: barbara. bobik.b@gmail.com Ključne besede: nedonošenost; motnje dihanja; stalni pozitivni tlak v dihalnih poteh; kofein; genetska predispozicija Key words: premature; respiration disorders; continuous positive airway pressure; caffeine; genetic predisposition Prispelo: 27. 1. 2019 Sprejeto: 6. 10. 2019 @publisher.id: 2919 @primary-language: sl, en @discipline-en: Microbiology and immunology, Stomatology, Neurobiology, Oncology, Human reproduction, Cardiovascular system, Metabolic and hormonal disorders, Public health (occupational medicine), Psychiatry @discipline-sl: Mikrobiologija in imunologija, Stomatologija, Nevrobiologija, Onkologija, Reprodukcija človeka, srce in ožilje, Metabolne in hormonske motnje, Javno zdravstvo (varstvo pri delu), Psihiatrija @article-type-en: Editorial, Original scientific article, Review article, Short scientific article, Professional article @article-type-sl: Uvodnik, izvirni znanstveni članek, Pregledni znanstveni članek, klinični primer, strokovni članek @running-header: Dihalni premori zaradi nedonošenosti @reference-sl: Zdrav Vestn | januar – februar 2020 | Letnik 89 @reference-en: Zdrav Vestn | January – February 2020 | Volume 89 Dihalni premori zaradi nedonošenosti: vzroki, zdravljenje in preprečevanje, posledice ter genetska osnova Apnoea of prematurity: causes, treatment, prevention, consequences and genetic basis Barbara Bobik, 1 Štefan Grosek, 2,3,4 Lilijana Kornhauser Cerar 2 Izvleček Dihalni premori (ali apnoične atake, pavze, apneje) zaradi nedonošenosti so ena najpogosteje postavljenih diagnoz v neonatalnih intenzivnih enotah. Dihalni premori so prehodne narave in nastanejo zaradi motnje v prilagoditvi dihalnega centra in dihal na zunajmaternično življenje ter nezrelosti receptorjev, ki zaznavajo delne tlake kisika in ogljikovega dioksida. Pomembno podaljšujejo trajanje hospitalizacije ter imajo lahko škodljive dolgoročne posledice. V preglednem prispevku opredeljujemo dihalne premore zaradi nedonošenosti. Predstavljamo klasifikacijo, epidemiologijo, patofiziološko ozadje in nadzorovanje srčno-dihalnih funkcij ne- donošenčkov. Opisujemo, kako postaviti diagnozo dihalnih premorov zaradi nedonošenosti, sekundarne vzroke apneje in diferencialnodiagnostične možnosti ter nekatera stanja, ki so po- vezana z dihalnimi premori zaradi nedonošenosti. Velik del prispevka je namenjen predstavitvi možnih terapevtskih ukrepov, med njimi tudi takih, ki še niso prodrli v splošno klinično prakso, saj so za potrditev njihove učinkovitosti potrebne nadaljnje raziskave. Sklepni del članka ponuja pregled raziskav, v katerih so proučevali genetsko podlago dihalnih premorov zaradi nedonoše- nosti in predstavitev njihovih rezultatov. Abstract Apnoea (or apnoeic attacks, pauses) of prematurity is one of the most common diagnoses in neo- natal intensive care units. Apnoeic attacks are transient in nature and are caused by a disruption in the adaptation of the respiratory centre and respiratory system to extrauterine life and imma- turity of the receptors that detect partial oxygen and carbon dioxide pressure. They significantly prolong the duration of hospitalisation and have potentially adverse long-term consequences. In our review article, apnoeic attacks of prematurity are defined. We present the classification, epidemiology, pathophysiological background and cardiorespiratory monitoring of premature infants. We describe how to diagnose apnoea of prematurity, secondary causes of apnoea, and differential diagnostic options, as well as some conditions that are associated with apnoea of prematurity. A large part of the article is dedicated to presenting possible therapeutic measures, including those that have not yet been implemented in general clinical practice as further rese - arch is needed to confirm their efficacy. The final part of the article provides an overview of the research on the genetic basis of apnoea of prematurity, and the presentation of their results. Citirajte kot/Cite as: Bobik B, grosek Š, kornhauser Cerar l. [apnoea of prematurity: causes, treatment, prevention consequences and genetic basis]. Zdrav Vestn. 2020;89(1–2):39–54. DOI: 10.6016/ZdravVestn.2919 40 Zdrav Vestn | januar – februar 2020 | Letnik 89 reProdUk Cija človeka 1 Uvod Dihalni premor ali apnoična ataka (pavza, apneja) zaradi nedonošenosti je stanje, ko novorojenček, ki se je rodil pred dopolnjenim 37. tednom nosečnos ‑ ti, za 20 sekund ali dlje popolnoma pre‑ neha dihati (1‑5). Pogosto ga spremljata desaturacija hemoglobina, ki jo definira‑ mo kot upad nasičenosti arterijske krvi s kisikom (SpO 2 ) na 80 % ali manj za naj‑ manj štiri sekunde, in bradikardija, ki jo opredeljujemo kot upad srčne frekvence pod 100 utripov na minuto za najmanj štiri sekunde (1‑3). 2 Klasifikacija Tradicionalno lahko dihalne premo‑ re (apnejo) delimo na tri oblike, in si‑ cer ločimo centralno, obstruktivno in mešano (1‑7). Ta delitev temelji na po‑ datku, ali odsotno gibanje ali tok zraka skozi zgornja dihala spremlja dihalni napor ali ne (7). Pri centralni obliki sta odsotna tako gibanje zraka kot dihal‑ ni napor. Za obstruktivno apnejo pa je značilna odsotnost gibanja zraka kljub dihalnemu naporu (2‑7). Obstrukcija je navadno kombinacija pasivnega kolapsa žrela in bodisi pasivnega bodisi aktiv‑ nega zaprtja grla (3). Pri mešani obliki, po kratki obstruktivni epizodi apneje, sledi centralna apneja ali obratno, da najprej nastopi centralna faza apneje, ki ji sledi obstruktivna faza apneje (2‑7). Prevladujoča je mešana oblika, ki pred‑ stavlja 50–75 % vseh dihalnih premo‑ rov zaradi nedonošenosti. Centralna in obstruktivna oblika predstavljata vsaka po 10–25 % vseh dogodkov (1,3) (Slik a 1). 3 Epidemiologija Incidenca dihalnih premorov (apnej) zaradi nedonošenosti je obratnosoraz‑ merna z gestacijsko starostjo in porod‑ no težo (1‑3,5). V literaturi navajajo, da se apneja zaradi nedonošenosti pojavi pri 7 % novorojenčkov, rojenih z dopol‑ njenimi 34 oz. 35 tedni gestacije, pri 15 % tistih, ki se rodijo z dopolnjenimi 32 oz. 33 tedni gestacije, pri že več kot 50 % tis‑ tih, ki se rodijo z dopolnjenimi 30 oz. 31 tedni gestacije, in pri skoraj vseh, ki so rojeni pred dopolnjenim 29. tednom. Dihalne premore zaradi nedonošenos‑ ti utrpi več kot polovica novorojenčkov z zelo majhno porodno težo (manj kot 1500 g) in kar 90 % tistih, ki se rodijo s skrajno majhno porodno težo (manj kot 1000 g) (1,3). 4 Patofiziologija Številne raziskave razvoja nadzora dihanja pri poskusnih živalih in ljudeh (nedonošenčkih) so nam olajšale razu‑ mevanje dihalnih premorov zaradi ne‑ donošenosti (1,2,4). Kot to razumemo danes, gre v osnovi za razvojno fiziološko in anatomsko motnjo dihalnega siste‑ ma (1‑3,6,7). Anatomsko se motnja kaže kot manjše število sinaptičnih povezav ter slabša dendritična razvejitev in aksonska mielinizacija (1,3,4,8). Fiziološko se mot‑ nja kaže v obliki nezrelega nadzora diha‑ nja in nezrele dihalne funkcije nedono‑ šenčkov (9). 4.1 Centralni kemoreceptorji in oslabljeni dihalni odziv na hiperkapnijo Ob porastu delnega tlaka ogljikovega dioksida v krvi odrasli, otroci in dono‑ šeni novorojenčki hitreje in globlje di‑ hajo (hiperkapnični respiracijski odziv), medtem ko se nedonošenčki odzove‑ jo zgolj z daljšim izdihom, kar pomeni manjšo minutno predihanost (1,3,4,6). Hiperkapnični respiracijski odziv primar‑ Dihalni premori zaradi nedonošenosti 41 Pregledni znanstveni članek no posredujejo centralni kemoreceptorji za CO 2 . Naklon krivulje na sliki, ki pri‑ kazuje meritve minutne predihanosti v odvisnosti od delnega tlaka ogljikovega dioksida (PaCO 2 ), je pri novorojenčkih z apnejo pomaknjen v desno, kar pome‑ ni, da je pri enaki ravni PaCO 2 minutna predihanost novorojenčkov z apnejami nižja v primerjavi s predihanostjo pri njihovih sovrstnikih brez apneje. Med njimi pa ni razlik v pljučni mehaniki, kar kaže na to, da so opažena odstopanja centralnega izvora (4). Prav tako je pri nedonošenčkih pražna vrednost CO 2 za apnejo blizu osnovni vrednosti delnega tlaka oglji‑ kovega dioksida (PaCO 2 ) v nasprotju z odraslimi, pri katerih je pražna vrednost precej pod osnovno. Zato že blaga hiper‑ ventilacija privede do padca PaCO 2 in dihalnega premora (1,4). Dodatno lahko pri nedonošenčkih hipoksija zaradi zmanjšane presnove in zato manjše tvorbe ogljikovega dioksida še bolj približa pražno in osnovno vred‑ nost in privede do dihalnega premo‑ ra (1,4). 4.2 Periferni kemoreceptorji in oslabljeni dihalni odziv na hipoksijo Pred rojstvom so periferni kemore‑ ceptorji, katerih glavni predstavnik je ka‑ rotidno telesce, aktivni zgolj pri zelo niz‑ kih vrednostih kisika. Takoj po rojstvu se aktivnost zmanjša (fiziološka denervaci‑ ja) zaradi nenadnega porasta delnega tla‑ ka kisika (PaO 2 ) z vrednosti, ki so nižje od 30 mm Hg (4 kPa), na 50–70 mm Hg (6,7–9,4 kPa) in več. Po rojstvu se mo‑ rajo periferni kemoreceptorji tako po‑ nastaviti na višje delne tlake kisika. Od takrat dalje delujejo kemoreceptorji pri vrednostih PaO 2 50–70 mm Hg (6,7– 9,4 kPa). Novorojenčki lahko prenehajo dihati zato, ker kisik v njihovem vdiha‑ nem zraku pomembno poraste, saj to povzroči fiziološko denervacijo perifer‑ nih kemoreceptorjev (1,4,9,10). Ob hipoksiji se pri odraslih poveča predihanje (hitrejše in globlje dihanje). Ključno vlogo pri tem imajo NMDA (N‑metil‑D‑aspartat) glutamatni recep‑ torji v nucleusu tractusa solitarii (4). Za razliko od odraslih kažejo nedonošenčki dvostopenjski (dvofazni) dihalni odziv. Najprej za približno 1–2 minuti venti‑ lacija naraste, saj se povečata frekvenca dihanja in dihalni volumen, temu pa sledi poznejše vztrajno pojemanje diha‑ nja (hipoksična ventilacijska depresija). Dvofazni dihalni odziv vztraja tudi 4–6 tednov (1,3,4). 4.3 Aferentni signali iz dihalnih poti in poudarjen inhibicijski odziv Aferentni senzorični signali iz zgor‑ njih dihalnih poti lahko spremenijo motoriko dihanja (4). Kemoreceptorji v grlu, ki jih oživčujejo vlakna zgornje‑ ga grlnega živca, so v sluznici interari‑ tenoidnega prostora na vhodu v grlo. Stimulacija teh receptorjev sproži t. i. grlni kemorefleks . V osnovi je to zaščitni refleks, ki ščiti dihalno pot pred aspi‑ racijo. Pri odraslih njegovo aktiviranje sproži kašelj, pri nedonošenčkih pa ob pretiranem odzivu privede do apneje, bradikardije in celo kardiovaskularnega kolapsa (1,4,11‑13). Aferentni senzorični signali, ki izvira‑ jo iz zgornjih in spodnjih dihalnih poti (pljučnih in grlnih receptorjev), se zdru‑ žujejo v nevronih nucleusa tractusa so‑ litarii in zaviralno učinkujejo na moto‑ rične nevrone freničnega živca. Nekatera grlna (laringealna) vlakna tvorijo mono‑ sinaptične povezave z vlakni vagusa za srčno mišico, kar lahko razloži sočasni pojav apneje in bradikardije med draže‑ njem aferentnih živčnih končičev v grlu. 42 Zdrav Vestn | januar – februar 2020 | Letnik 89 reProdUk Cija človeka Številni raziskovalci so z ugotovitvami, da lahko pri traheostomiranih živalih sprožimo apnejo z dovajanjem negativ‑ nega tlaka, zračnega pretoka v izolirano zgornjo dihalno pot ali tekočine v grlo, pokazali, da aferentni dotok informacij iz grla v možgansko deblo močno pri‑ speva k zaviranju dihanja. Njegova vloga pri spontanem pojavu dihalnih premo‑ rov zaradi nedonošenosti pa še ni pojas‑ njena (4,11‑13). Primarni vir aferentnih signalov iz spodnjih dihalnih poti je deseti možgan‑ ski živec (n. vagus). Njegova nemielinizi- rana vlakna C predstavljajo več kot 90 % respiracijskih aferentnih vlaken iz pljuč in so vpletena v bronhokonstrikcijski in bradikardni odziv, ki je povezan z apnejo ali s hitrim in plitvim dihanjem (4). Mielinizirana aferentna vlakna vagus‑ nega živca so dveh tipov: počasna in hit‑ ra. Prva so v gladkih mišicah in posredu‑ jejo Hering‑Breuerjev refleks na inflacijo (napihnjenost) pljuč (14). Druga skupina vlaken je razvejana v traheobronhialnem epitelu in posreduje kašelj, refleksno bronhokonstrikcijo in hitro ter plitvo di‑ hanje. V raziskavah so le redki nedono‑ šenčki dosledno kazali enak odziv, kot je pri odraslih osebah. Pri večini nedono‑ šenčkov se je dihanje upočasnilo ali pa se je pojavila apneja (4). Pri novorojenčkih številnih živalskih vrst, tudi pri človeku, lahko apnejo spro‑ žijo dražeče snovi, dišave in voda, ki zali‑ je obraz ali nos. Ta refleksni pojav apneje posreduje trovejni možganski živec (n. trigeminus) in je značilno povezan z bra‑ dikardijo in zaprtjem grla. Potrebne so še nadaljnje raziskave, ki bi pojasnile, ali pri refleksu sodelujejo termoreceptorji za mraz ali mehanoreceptorji (4). 4.4 Nevrotransmiterji in apneja Ena od značilnosti dihalnega siste‑ ma pri nedonošenčkih je tudi povečana občutljivost za zaviralne nevroprenašal‑ ce, med katerimi sta najbolj raziskana gama aminomaslena kislina (GABA) in adenozin. GABA je glavni zaviralni nevroprenašalec v osrednjem živčnem sistemu. Pri poskusih na prašičkih so se gabanergični nevroni aktivirali med hi‑ perkapnijo. Zavora receptorjev GABA A EKG pretok zraka premiki tr ebuščk a premiki prsnega koša Obstruktivna apneja Centralna apneja Vdih Izdih Mešana apneja Lmin -1 15 mm 15 mm 3 0 -3 10 s Slika 1: Prikaz centralne, obstruktivne in mešane apneje (prirejeno po Ruben E. Alvarado) (15). Dihalni premori zaradi nedonošenosti 43 Pregledni znanstveni članek je med hiperkapnijo preprečila ventila‑ cijsko depresijo in povečala frekvenco dihanja (1). Adenozin je produkt ATP in nastaja kot rezultat presnovne in živčne aktivno‑ sti možganov. Med hipoksijo se še pose‑ bej izrazito tvori. Nedavno so poročali, da prihaja pri reguliranju dihanja do medsebojnega delovanja med adenozi‑ nom in GABA. Odkritje, da se adeno‑ zinski receptorji izražajo v nevronih, ki vsebujejo GABA, je možnosti, da obstaja povezava med njima, še povečalo. V ezava adenozina na njegov receptor bi lahko prispevala k sproščanju GABA in s tem k zavori dihanja, kar privede do apneje (1). 4.5 Podajnost prsnega koša Zaradi manjše mineralizacije je pri novorojenčkih in izrazito pri nedono‑ šenčkih stena prsnega koša mehka in zelo podajna (7). Zaradi tega je obseg premika trebušne prepone med vdihom večji. To povečuje dihalno delo, prispeva k utrujenosti prepone in pojavu dihalnih premorov (3). 4.6 Hranjenje Dihalni premori zaradi nedonoše‑ nosti so pogostejši med hranjenjem in takoj po njem zaradi nezrele koordina‑ cije dihanja, sesanja in požiranja, draže‑ nja grlnega refleksa, utrujenosti trebušne prepone in meteorizma črevesja. Slednji zmanjša pljučno prostornino in poveču‑ je dihalno delo (3). 4.7 Spanje Faze spanja močno vplivajo na diha‑ nje. To je med aktivnim spanjem tipično neredno, med mirnim spanjem pa je lah‑ ko redno ali neredno. Mišice žrela izgu‑ bijo fazno in tonično aktivnost, kar nare‑ di zgornje dihalne poti izjemno dovzetne za sesedanje, zlasti pri nedonošenčkih, in med vdihom, ko na zgornjo dihal‑ no pot delujejo sile podtlaka. Celotno delo dihalnega sistema se med spanjem zmanjša, kar se kaže v manjšem naklo‑ nu krivulje dihalnega odziva na CO 2 . Nedonošenčki preživijo velik delež svo‑ jega časa v fazi spanja REM (angl. rapid eye movement), med katero so dihalni premori tudi najpogostejši zaradi aktiva‑ cije gabanergičnih in utišanja serotoner‑ gičnih nevronov. V tej fazi izrazito upade frekvenca dihanja in s tem predihanost, pojavlja se več paradoksnega dihanja z manj stabilno osnovno vrednostjo SpO 2 . Prebuditev iz faze spanja REM je najver‑ jetneje predhodnik apneje, saj se ob njej pri nedonošenčkih pojavita desaturira‑ nost hemoglobina s kisikom in motorič‑ na aktivnost z zaprtjem grla. Tako pre‑ buditev nedonošenčka iz spanja apnejo prej povzroči kot konča (1,3,4). 5 Nadzor vitalnih funkcij Vse novorojenčke, ki se rodijo pred dopolnjenim 34. tednom nosečnosti, je treba nadzorovati vsaj v prvem tednu življenja oz. vsaj še sedem dni po pojavu zadnjega dihalnega premora. V neona‑ talni intenzivni enoti pri večini novo‑ rojenčkov neprekinjeno monitoriramo frekvenci srca in dihanja ter zasičenost s kisikom neinvazivno preko kože s pulznim oksimetrom (2). Uporabljamo tudi druge naprave za monitoriranje dihalnih premorov, kot so senzorji gibanja, denimo zračna blazina, senzorične blazinice in kapsula z ob‑ čutljivostjo na pritisk. Ti senzorji zazna‑ vajo premike prsnega koša ali trebušne stene kot dihanje (2,4,5). Za spremljanje dihalnih premorov lahko uporabljamo tudi monitorje, ki zaznavajo spremembe v impedanci oz. upornosti prsnega koša med dihanjem. Pri respiracijski induktivni pletizmo‑ 44 Zdrav Vestn | januar – februar 2020 | Letnik 89 reProdUk Cija človeka grafiji premike prsnega koša in trebuha med dihanjem zaznavajo abdominalno‑ ‑torakalni trakovi ali Grasebyjeva kapsu‑ la. Vse te naprave so nezanesljive zaradi motenj, ki se pojavijo pri premikih telesa in srčni aktivnosti ter ne morejo zaznati obstruktivne oblike apneje (2,4,5). Trenutno je uporaba pulznega oksi‑ metra pri zaznavanju dihalnih premorov zaradi nedonošenosti, s spremljajočimi bradikardijami in desaturacijami, najza‑ nesljivejša metoda (2,4,5). 6 Diagnoza in etiologija Diagnoza apneje zaradi nedonoše‑ nosti je vselej izključitvena in jo lahko postavimo šele, ko smo izključili vse mo‑ žne sekundarne vzroke apneje (3,5). 6.1 Sekundarni vzroki Pogostejši sekundarni vzroki apneje pri nedonošenčkih so prikazani v Tabeli 1. 6.2 Vzroki dihalnih premorov glede na starost pojavljanja Vzrok dihalnih premorov lahko precej zanesljivo ugotovimo glede na starost, pri kateri se premori pojavijo. Razjasnitev vzroka je potrebna zaradi izbire ustreznega terapevtskega pristo‑ pa (16) ( Tabela 2). Tabela 1: Pregled pogostejših sekundarnih vzrokov apneje pri nedonošenčkih (1,3,5). Infekcijski: bakterijska sepsa (zgodnja, pozna), pljučnica, meningitis, lokalne okužbe (npr. uroinfekti), invazivna glivična okužba, virusi (RSV). Respiracijski: prirojene malformacije zgornjih dihalnih poti (sekvenca Pierre-Robin), nosna obstrukcija, paraliza glasilk, zapora sapnika zaradi čezmerne fleksije vratu, dihalna stiska novorojenčka, pljučna krvavitev, pnevmotoraks, hipoksemija, hiperkapnija, bronhopulmonalna displazija. Kardiovaskularni: odprt Botallov vod, prirojene srčne napake s cianozo, kongestivna odpoved srca, povečan vagotonus, obsežna hipovolemija, hipo- ali hipertenzija. Nevrološki: hipoksično-ishemična encefalopatija, znotrajprekatna in znotrajlobanjska krvavitev, stanja, ki zvišujejo znotrajlobanjski tlak, kongenitalne mio- in nevropatije, prirojeni centralni hipoventilacijski sindrom, malformacije osrednjega živčnega sistema (Arnold-Chiarijeva malformacija, sindrom Dandy-Walker), krči, bolečina, prenos opioidov prek posteljice, magnezijev sulfat, splošni anestetiki. Metabolni: prirojene presnovne bolezni (hipotiroza), acidoza, hipoglikemija, hipokalciemija, hipo- in hipernatriemija, hipermagneziemija, hipo- in hipertermija. Gastrointestinalni: nekrotizirajoči enterokolitis, gastroezofagealni refluks, abdominalna distenzija. Hematološki: huda anemija. Legenda: RSV – respiratorni sincicijski virus. Dihalni premori zaradi nedonošenosti 45 Pregledni znanstveni članek 7 Diferencialna diagnoza 7.1 Periodično dihanje Periodično dihanje lahko pri novoro‑ jenčku potrdimo, ko ugotovimo vsaj tri dihalne premore, ki trajajo dlje od treh sekund, med njimi pa potekajo normal‑ ni dihalni intervali, ki niso daljši od 20 sekund. Ob tem pa ne zasledimo spre‑ membe srčne frekvence in barve telesa. Periodično dihanje je normalen pojav, ki odslikava nezrelost dihalnega sis‑ tema pri novorojenčkih in ne zahteva zdravljenja. Nasprotno je apneja zaradi nedonošenosti prenehanje dihanja, ki povzroči hemodinamske motnje in zato terja ustrezno obravnavo (4,5,17). 7.2 Neonatalni krči Apneja ni prav pogost klinični simp‑ tom pri krčih nedonošenčkov, se pa pri njih vseeno lahko pojavi. Takrat govo‑ rimo o t. i. prikritih napadih, ki so po‑ gostejši pri nedonošenčkih. Kažejo se z mežikanjem, slinjenjem, žvečenjem, zastrmitvijo, gibi v obliki pedaliranja oz. kolesarjenja, avtonomnimi napadi in spremembami v vazomotornem odziva‑ nju, med katere poleg pogosteje opaže‑ nih tahipneje, tahi‑ ali bradikardije, uvr ‑ ščamo tudi apnejo (5,18). 8 Stanja, povezana z dihalnimi premori zaradi nedonošenosti 8.1 Nenadna nepričakovana smrt dojenčka (NNSD) Nenadna nepričakovana smrt do‑ jenčka ali s kratico NNSD (angl. sudden infant death syndrome, SIDS) se nanaša na smrt otroka, mlajšega od enega leta, ki nastopi med spanjem in ostane nepojas‑ njena kljub natančni obdukciji, preiska‑ vi okoliščin smrti in pregledu klinične zgodovine (3). Raziskave so v preteklosti sicer kazale na vzročno povezanost obeh pojavov, toda nedavne raziskave so po‑ kazale, da je tveganje za NNSD pri ne‑ donošenčkih v primerjavi z donošenčki kar trikrat višje, a so dejavniki tveganja za NNSD pri nedonošenčkih povezani s starostjo matere, kajenjem, meteorolo‑ škimi dejavniki in genetiko, ne pa z dihal‑ nimi premori zaradi nedonošenosti (1). Raziskave so pokazale, da ima le 2–4 % bolnikov z NNSD v anamnezi apnejo za‑ radi nedonošenosti (5). Pomembno se je zavedati tudi, da sta pojava med seboj po času ločena. Dolgo časa trajajoče apneje namreč ne trajajo dlje kot do 43. tedna postkoncepcijske starosti, medtem ko se NNSD najpogosteje pojavi šele pri oko‑ li 46 tednih (pri nedonošenčkih, ki so rojeni med 24. in 28. tednom gestacije) oz. 52 tednih (pri donošenih dojenčkih) postkoncepcijske starosti. Tako lahko rečemo, da apneja zaradi nedonošenos‑ ti ne napoveduje NNSD in ne zahteva neprekinjenega nadzora srčno‑dihalnih funkcij na domu. Kardiorespiracijsko monitoriranje lahko po odpustu iz bol‑ nišnice upravičeno predpišemo le neka‑ terim prezgodaj rojenim otrokom z ne‑ navadno dolgimi ter ponavljajočimi se skrajnimi epizodami apneje, bradikardi‑ je in hipoksemije do prenehanja le‑teh, Tabela 2: Vzroki dihalnih premorov glede na starost pojavljanja (16). Starost, pri kateri se dihalni premori pojavijo Vzroki dihalnih premorov Nekaj ur sediranje matere, asfiksija, krči, hipermagneziemija, dihalna stiska novorojenčka Prvi teden atelektaze po ekstubiranju, odprt Botallov vod, ob- ali znotrajprekatne krvavitve, nedonošenost Po prvem tednu pohemoragični hidrocefalus s povečanim znotrajlobanjskim tlakom, neonatalni krči Med 6. in 10. tednom anemija 46 Zdrav Vestn | januar – februar 2020 | Letnik 89 reProdUk Cija človeka kar je večinoma do dopolnjenega 43. te‑ dna postkoncepcijske starosti (2,3). 8.2 Anemija pri nedonošenčkih Anemija pri nedonošenčkih je po‑ membno vključena v patofiziologijo apneje zaradi nedonošenosti. Zmanjšana oksiforna kapaciteta krvi namreč prive‑ de do nizke tkivne oksigenacije oz. hi‑ poksije, na katero se prezgodaj rojeni novorojenčki paradoksno odzovejo s t. i. hipoksično ventilacijsko depresijo (3). Stališča o uporabi transfuzij eritrocitov pri anemičnih nedonošenčkih z apnejo so si kljub temu nasprotujoča. Raziskave so pokazale, da se po prejetju transfuzije eritrocitov kratkoročno statistično zna‑ čilno sicer zmanjša število apnej, saj je bila verjetnost za pojav apneje v 12 urah po prejeti transfuziji odvisna od vred‑ nosti hematokrita, a še vedno nimamo dokazov o njeni dolgoročni učinkovito‑ sti (2,19). Transfuzija eritrocitov tudi ne vpliva na bradikardije in naj bi celo po‑ večevala tveganje za razvoj bronhopul‑ monalne displazije in nekrotizirajočega enterokolitisa (1). 8.3 Gastroezofagealni refluks (GER) Tako apneja kot gastroezofagealni re‑ fluks (GER) sta pri nedonošenčkih po‑ gosta pojava, a vzročna povezava med njima ostaja nedokončno razjasnjena. Nedonošenčki imajo hiperaktivni grl‑ ni kemorefleksni odziv ob draženju s kislo vsebino. Ta zaščiti dihalne poti pred aspiriranjem s hitrim požiranjem, apnejo, stisnjenjem grla, bradikardijo in hipertenzijo. Apneja s hipoksemijo tudi zmanjša tonus spodnje mišice zapiral‑ ke požiralnika in lahko s tem povzroči refluks. Obilna sekrecija v zgornjih di‑ halnih poteh lahko sproži centralno ob‑ liko apneje. Nekisli refluks, ki se pojavi takoj po obroku, lahko sproži apnejo po mehanizmu raztegnitve srednjega dela požiralnika. Kisli refluks, ki nastopa ve‑ činoma takrat, ko je želodec tako rekoč prazen, pa lahko sproži prej opisani grlni refleks, če doseže grlo. Toda z uporabo večkanalne intraluminalne impedančne tehnologije so nedavno ugotovili, da sta pojava pogosto po času ločena, da GER ne podaljša ali poslabša hkrati prisotne apneje, pa tudi farmakološko zdravljenje GER ne zmanjša tveganja za ponavljajočo se apnejo pri nedonošenčkih. Nasprotno so nekatere raziskave pokazale celo soča‑ sno povečanje zaznanih apnej ob farma‑ kološkem zdravljenju GER. Poleg tega naj bi ranitidin, zaviralec histaminskih receptorjev H 2 , povečeval tveganje za nekrotizirajoči enterokolitis, okužbe in smrt pri nedonošenčkih (1‑4,20‑22). 9 Zdravljenje V literaturi so opisani številni ukrepi za zdravljenje dihalnih premorov zaradi nedonošenosti. Delimo jih lahko glede na mehanizem delovanja, saj določeni ukrepi zmanjšujejo dihalno delo, drugi povečajo vzdražnost dihalnega centra, tretji pa povečajo krčljivost trebušne prepone (3). Naslednja delitev je na far ‑ makološke in nefarmakološke ukrepe ter delitev glede na dokazano učinkovi‑ tost (1,3) ( Tabela 3). 9.1 Nefarmakološki ukrepi 9.1.1 Položaj telesa Zaradi hipotonije vratnih mišic je pri novorojenčkih zelo pomembno, da se izognemo pretirani ekstenziji ali fleksiji vratu, saj lahko povzročita obstruktivno apnejo (3). V budnosti se priporoča lega na trebuhu, saj ima ta številne pozitivne učinke. Izboljša namreč prsno‑trebušno ujemanje (torako‑abdominalno sinhro‑ Dihalni premori zaradi nedonošenosti 47 Pregledni znanstveni članek nost), stabilizira prsno steno, poveča pre‑ dihanje, zmanjša pojav želodčnega reflu‑ ksa in zmanjša pojav apneje. Ugotovili so tudi, da ekstenzija vratu za 15 stopinj, torej rahel dvig glave nazaj pri legi na trebuhu, zmanjša število hipoksemičnih dogodkov za skoraj polovico (1,3). Je pa lega na trebuhu povezana s povečano pojavnostjo sindroma nenadne smrti dojenčka in je zato primerna le za novo‑ rojenčke s kardiopulmonalnim nadzo‑ rom v neonatalni intenzivni enoti (3,23). Za vse zdrave novorojenčke se ob odpu‑ stu domov priporoča lega na hrbtu (3). 9.1.2 Neinvazivna dihalna podpora Med oblikami neinvazivne dihal‑ ne podpore se najpogosteje uporablja CPAP (angl. continuous positive airway pressure, CPAP) oz. stalni pozitivni nadtlak v dihalnih poteh (1). Navadno ga dovajamo skozi masko ali nosne nastav‑ ke (nCPAP) (5). Vrednosti 4–6 cm H 2 O so se izkazale kot varne in učinkovite za zdravljenje dihalnih premorov (1,2). Gre za stalni pozitivni nadtlak v dihalnih po‑ teh, ki skozi žrelo novorojenčka prehaja v dihalne poti in tako preprečuje kolaps žrela in alveolno atelektazo, stabilizira prsni koš in tako zmanjša dotok zaviral‑ nih živčnih signalov v dihalni center, po‑ veča funkcionalno rezidualno kapaciteto (FRK) pljuč in zmanjša dihalno delo, kar izboljša oksigenacijo in zmanjša bradi‑ kardijo (1,3,4). Uporabljamo ga lahko tudi za zmanjšanje apneje, ki pri nedo‑ nošenčkih nastopi po ekstubiranju (1,5). Učinkovit je pri zdravljenju apneje zara‑ di nedonošenosti, kadar epizode vsebu‑ jejo element obstrukcije dihalnih poti, torej pri obstruktivni in mešani obli‑ ki. Pri centralni apneji pa ni učinkovit. Raziskave so pokazale, da je nCPAP z variabilnim pretokom učinkovitejši od stalnega. CPAP razširimo z uporabo intermitentnega predihavanja s pozitiv‑ nim tlakom skozi nos (angl. nasal in‑ termittent positive pressure ventilation, nIPPV) in sinhroniziranega intermiten‑ tnega predihavanja s pozitivnim tlakom skozi nos (angl. nasal synchronized in‑ termittent positive pressure ventilation, nSIPPV) (1,5,24). Na splošno se upora‑ bljata z maksimalnim inspiracijskim tla‑ kom 15–20 cm H 2 O in s pozitivnim konč‑ nim ekspiracijskim tlakom 5–6 cm H 2 O. Učinkovita sta tudi pri centralni obliki, zmanjšata frekvenco apneje in potrebo po umetnem predihavanju. Raziskovalci pa so ugotovili, da so ob njuni sočasni uporabi za zdravljenje apneje potrebni manjši odmerki kofeina (3). Neželeni učinki CPAP so: barotravma, prenapih‑ njenost trebuha, intoleranca za hranje‑ nje in lokalno draženje nosu in/ali kože nosu (5). Alternativa preostalim oblikam ne‑ invazivne podpore dihanju je uporaba visokopretočnih nosnih katetrov (angl. high flow nasal cannula, HFNC). Ti omogočajo dotok mešanice ogretega, navlaženega zraka in kisika po nosnem Tabela 3: Mehanizem delovanja nekaterih terapevtskih ukrepov za zdravljenje apneje zaradi nedonošenosti (prirejeno po Picone F. et al.) (3). Mehanizem delovanja Terapevtski ukrep Zmanjšanje dihalnega dela trebušna lega z dvigom glave nCPAP ali nIPPV/nSIPPV Povečanje vzdražnosti dihalnega centra kofein doksapram inhalacije CO 2 transfuzija eritrocitov senzorični dražljaji Povečanje krčljivosti prepone kofein aminokisline z razvejano verigo Legenda: nCPAP – stalni pozitivni nadtlak v dihalnih poteh; nIPPV –intermitentno predihanje skozi nos s pozitivnim tlakom; nSIPPV – sinhronizirano intermitentno predihanje skozi nos s pozitivnim tlakom. 48 Zdrav Vestn | januar – februar 2020 | Letnik 89 reProdUk Cija človeka katetru z različno stopnjo pretoka ter tako vzdržujejo stalni pozitivni nadtlak v dihalnih poteh in odprto zgornjo di‑ halno pot. Tako pri zdravljenju apneje zaradi nedonošenosti dosegajo podobne rezultate kot nCPAP , jih pa dojenčki na‑ vadno bolje prenašajo (2‑4,25). 9.1.3 Endotrahealno intubiranje in umetno predihavanje Kadar strategije neinvazivne dihalne podpore in farmakološko zdravljenje niso učinkoviti, moramo novorojenč‑ ke endotrahealno intubirati in umetno predihavati. Ta metoda je učinkovita za vse oblike apneje. Če so pljuča no‑ vorojenčka normalna, predihavamo s PIP (angl. peak inspiratory pressure) 10–12 cm H 2 O; PEEP (angl. positive end expiratory pressure) 3–5 cm H 2 O; nizko frekvenco 20–25 vdihov/min; kratkim inspiracijskim časom 0,35–0,40 sekunde in z nizkim deležem kisika v vdihanem zraku (angl. fraction of inspired oxygen, FiO 2 ) (3‑5). 9.2 Farmakološki ukrepi 9.2.1 Metilksantini Glavna skupina zdravil za farmako‑ loško zdravljenje dihalnih premorov zaradi nedonošenosti so metilksantini, katerih predstavniki so kofein, teofilin in aminofilin (1‑5). So močni dražil‑ ci osrednjega živčnega sistema. Glavni mehanizem njihovega delovanja je ne‑ selektivni kompetitivni antagonizem na adenozinskih receptorjih. Adenozin sicer deluje kot centralni depresor diha‑ nja ali inhibicijski nevroregulator v osre‑ dnjem živčnem sistemu. Sprošča se med hipoksijo. Metilksantini blokirajo tako inhibicijske adenozinske receptorje A 1 kot ekscitacijske A 2A , ki so na nevronih GABA umeščeni v možganskem deblu. Vloga slednjih receptorjev naj bi bila večja. Imajo številne pozitivne učinke na dihanje, in sicer povečajo minutno ventilacijo, občutljivost na CO 2 , živčno spodbudo za dihanje, saj povečajo števi‑ lo signalov iz dihalnega centra, izboljšajo krčenje trebušne prepone in tudi funk‑ cijo preostalih dihalnih mišic ter zmanj‑ šajo periodično dihanje in hipoksično depresijo dihanja (1,2,4,5). Do zdaj v raz‑ iskavah še niso pridobili podatkov, ki bi potrjevali koristnost profilaktične upo‑ rabe metilksantinov pri nedonošenčkih s tveganjem za dihalne premore (2,5,26). Zdravljenje ima tudi določene neželene stranske učinke, in sicer lahko metil‑ ksantini povzročajo tahikardijo, bruha‑ nje, napetost in živčnost, krče, zastajanje hrane v želodcu (1‑5). Ker povečajo pre‑ snovno aktivnost, porabo kisika in ener‑ gije, lahko s tem upočasnijo rast nedo‑ nošenčkov, kar včasih zahteva dodaten kalorični vnos (1). 9.2.1.1 Kofein Kofein je med metilksantini prva iz‑ bira iz naslednjih razlogov: ima manj stranskih učinkov, novorojenčki ga bolje prenašajo, ima širše terapevtsko okno in zaradi velike varnosti je spremljanje njegovih serumskih koncentracij ob pri‑ poročenem odmerjanju le redko potreb‑ no (1,2,4,27). Njegov dolgi razpolovni čas omogoča odmerjanje enkrat dnevno in ima še številne druge pozitivne učin‑ ke. Z raziskavami so namreč ugotovili, da zmanjšuje pojavnost bronhopulmo‑ nalne displazije in deluje tudi nevrop‑ rotektivno (1‑4,27). Pri nedonošenčkih, zdravljenih s kofeinom, so opazili manj cerebralne paralize in boljši nevrolo‑ ški razvoj (27). Kofein zmanjša potrebo po umetnem predihavanju oz. omogoči zgodnejše ekstubiranje, izboljša preži‑ vetje novorojenčkov z zelo majhno po‑ rodno težo in naj bi imel celo najboljše razmerje med stroški in koristjo med vsemi zdravilnimi učinkovinami, ki se uporabljajo v neonatologiji. Zaradi vseh Dihalni premori zaradi nedonošenosti 49 Pregledni znanstveni članek naštetih lastnosti so mu znanstveniki nadeli naziv »srebrni izstrelek v neona‑ tologiji« (angl. silver bullet in neonato‑ logy) (3,4,28). V obliki kofeinskega citra‑ ta so ga za zdravljenje idiopatske apneje na takratnem neonatalnem oddelku Pediatrične klinike v Ljubljani začeli uporabljati že na začetku 80. let prejšnje‑ ga stoletja (29). Kofein je sicer zdravilo prve izbire za zdravljenje dihalnih premorov zaradi nedonošenosti, toda treba je opozori‑ ti na določene posebnosti v povezavi z njegovo uporabo. Pozorni moramo biti na to, ali dojenček prejema katera dru‑ ga zdravila, ki lahko vplivajo na njegovo farmakokinetično celoto. Ker je kofein antagonist adenozinskih receptorjev, so potrebni večji odmerki adenozina za zdravljenje tahiaritmije, medtem ko no‑ vorojenček prejema tudi kofein (3). Čeprav je kofein na splošno zdravi‑ lo, ki ga novorojenčki dobro prenašajo, lahko predoziranje z njim povzroči hude znake: resno tahikardijo, razdražljivost, zlatenico, intoleranco za hranjenje in poliurijo. Pri serumskih vrednostih nad 50 μg/ml se pojavijo vročina, tahipneja, hiperosmolarnost seruma, bruhanje, hi‑ perglikemija, krči. Rutinske meritve pla‑ zemske koncentracije kofeina sicer niso potrebne, a so vendarle na mestu, kadar zasledimo znake, sumljive za prekorači‑ tev odmerka, ali kadar je treba uporabiti večje terapevtske odmerke, kot jih na‑ vadno predpišemo. Nekatere raziskave poročajo o zmanjšanju prekrvitve mož‑ ganov in črevesja v prvih dveh urah po dodatku kofeina, s čimer se poveča tve‑ ganje za možganske krvavitve in nekro‑ tizirajoči enterokolitis (3). Glede uporabe kofeina obstajata še dve nerešeni vprašanji, in sicer odmer‑ janje in trajanje zdravljenja. Kofein je običajno na voljo kot kofeinov citrat in aktivna komponenta predstavlja le 50 % celotnega odmerka (1). Načeloma ga od ‑ merjamo z začetnim, bolusnim ali pol‑ nilnim odmerkom, ki mu sledi vzdrže‑ valni odmerek. Raziskave so pokazale, da je večji odmerek kofeina učinkovitejši pri preprečevanju apneje zaradi nedo‑ nošenosti, čeprav imajo večji odmerki tudi več neželenih učinkov. Zato trenu‑ tno priporočajo najmanjše še učinkovite odmerke, to pa so 10–20 mg/kg kot pol‑ nilni in 5–10 mg/kg/dan kot vzdrževalni odmerek. Z večjimi odmerki lahko po‑ skusimo pri vztrajajočih in na zdravlje‑ nje neodzivnih dihalnih premorih (1). Druga dilema je, kdaj lahko prenehamo zdravljenje s kofeinom. Svetuje se pravo‑ časno prenehanje, da preprečimo nepo‑ trebno podaljšanje hospitalizacije. Eden od pristopov bi bil lahko poskus ukinitve terapije po klinično očitnem obdobju brez apneje, ki traja vsaj 5–7 dni, ali pri dopolnjenem 33. oz. 34. tednu postkon‑ cepcijske starosti, odvisno od tega, kateri pogoj je izpolnjen prej (2,5). Pomembno je, da prekinemo zdravljenje s kofeinom vsaj 1–2 tedna pred odpustom iz bolni‑ šnice zaradi njegovega dolgega razpo‑ lovnega časa (3–4 dni oz. okoli 100 ur), ki se lahko v določenih okoliščinah (npr. pri holestatskem hepatitisu) še podaljša. Tako se mora odpust prezgodaj rojenih otrok z zgodovino dihalnih premorov zaradi nedonošenosti iz bolnišnice po prenehanju dajanja kofeina skrbno na‑ črtovati (5,30). Se pa dolg razpolovni čas kofeina z zorenjem začne zelo hitro krajšati. V starosti okoli šest mesecev tako znaša pri dojenčku le še tri ure, zato ga je, če še obstaja potreba po zdravlje‑ nju z metilksantini, v postneonatalnem obdobju treba zamenjati s teofilinom, ki ima ves čas razpolovni čas okoli 10 ur (31,32). 9.2.2 Doksapram Doksapram je močan dražilec diha‑ nja. Pri manjših odmerkih deluje na peri‑ ferne kemoreceptorje in povečuje dihal‑ 50 Zdrav Vestn | januar – februar 2020 | Letnik 89 reProdUk Cija človeka ni volumen in minutno ventilacijo, pri večjih odmerkih pa neposredno deluje na respiracijske nevrone v možganskem deblu (1,3,4,33). Trenutno je na mestu le za zdravljenje apneje, ki se ne odziva na terapijo z metilksantini in CPAP . Njegov učinek je kratkoročen in traja le dva dni (5). Poleg tega je povezan s številnimi neželenimi stranskimi učinki, kot so krči, mioklonus, porast krvnega tlaka, hipe‑ raktivnost in razdražljivost, hiperglike‑ mija, meteorizem črevesja in zastajanje mleka v želodcu ter bruhanje (1,3‑5,33). V prvem tednu življenja ali pri visoki vrednosti serumskega bilirubina se mu je priporočeno izogibati zaradi možnos‑ ti poslabšanja zlatenice, znotrajprekatne krvavitve in jedrnega ikterusa. V virih so bili ob njegovi rabi opisani tudi trije primeri preddvorno‑prekatnega bloka (AV‑bloka) (3). Najpomembnejši in po ‑ tencialno dolgoročen nevarni stranski učinek je zmanjšanje oksigenacije in hi‑ trosti možganskega krvnega pretoka, kar zmanjša prekrvitev in okvari razvijajoče se možgane ter lahko vodi v dolgoroč‑ ni razvojni zaostanek (3). Ker se slabo absorbira, ga moramo dajati v kontinu‑ irani intravenski infuziji ali, kadar ga dajemo peroralno, kar je sicer redko, ga dajemo počasi po cevki v eni uri, vsakih 8–12 ur (3). Kot sredstvo za konzervi‑ ranje pa vsebuje 0,9‑odstotni benzilni alkohol, kar je tudi eden od pomemb‑ nih vzrokov, da se manj uporablja (4,5). Učinkoviti odmerek, ki je 2,5 mg/kg/uro, tako vsebuje 32,4 mg/kg/dan benzilnega alkohola, in četudi je ta odmerek še pod toksičnim, ki znaša 45 mg/kg/dan, so v literaturi že pri manjših odmerkih po‑ ročali o določenih primerih t. i. sopenja, hlastanja za zrakom (angl. gasping syn‑ drome), ki ga pri novorojenčkih lahko povzroči zastrupitev z benzilnim alko‑ holom (5). 9.3 Drugi ukrepi z nejasno učinkovitostjo V različnih virih je mogoče zaslediti množico drugih ukrepov, katerih učin‑ kovitost trenutno ostaja še nejasna oz. ni popolnoma potrjena (1,3). 9.3.1 Kengurujčkanje Kengurujčkanje (angl. kangaroo mother care, skin‑to‑skin care) je način nege nedonošenega otroka, ki je name‑ njen povrnitvi otroka mami in mame otroku. V praksi ne pomeni nič drugega kot pestovanje otroka na golih materinih prsih. Pri stabilnih novorojenčkih se je široko uveljavilo zaradi znanega pomir‑ jujočega učinka, ki se kaže v dojenčkov‑ em kliničnem statusu in vitalnih znakih. Učinek tega pristopa pri zdravljenju apneje zaradi nedonošenosti pa ostaja nezanesljiv, saj si rezultati različnih razi‑ skav med sabo nasprotujejo. V določenih raziskavah so namreč med kengurujčka‑ njem opazili manj, v drugih pa celo več apneje in bradikardije. Nedavno so razi‑ skovalci ugotovili, da ima ta pristop enak učinek na izboljšanje apneje kot lega na trebuhu (1,3). 9.3.2 Termonevtralno okolje Blag porast telesne temperature pri novorojenčkih poveča nestabilnost di‑ halnega vzorca. V nedavni raziskavi so ugotovili manj dihalnih premorov pri temperaturi inkubatorja 30,4 °C kot pri 32,5 °C. Seveda številni dejavniki vplivajo na temperaturo v inkubatorju in telesno temperaturo novorojenčka, toda pregre‑ vanje bi bilo lahko dejavnik tveganja za dihalne premore zaradi nedonošenosti, zato velja splošno priporočilo znižanja temperature na spodnjo mejo termo‑ nevtralnega območja in izogibanja ni‑ hanjem temperature okolice. Specifična Dihalni premori zaradi nedonošenosti 51 Pregledni znanstveni članek temperatura okolja, ki zmanjša pojavlja‑ nje ali resnost apneje zaradi nedonoše‑ nosti, ni znana (1,3,5). 9.3.3 Aminokisline z razvejano verigo Parenteralna prehrana, obogatena z aminokislinami z razvejanimi verigami (levcin, izolevcin in valin), je in vitro do‑ kazano povečala moč trebušne prepone. Ta ukrep bi bil lahko koristen, ker pri nedonošenčkih povečano dihalno delo zaradi velike podajnosti prsnega koša utruja mišice, kar še dodatno prispeva k apneji (3). 9.3.4 Saharoza Vnos saharoze skozi usta ima analge‑ tični učinek, bolečina pa je znan dražljaj za apnejo, zato se tudi ta omenja kot eden možnih ukrepov. Doslej pa še ni dokazov, da naj bi zmanjšala število de‑ saturacij in bradikardij (3). 9.3.5 Uporaba ustno-želodčne cevke Hranjenje po ustno‑želodčni cevki naj bi imelo prednost pred nosno vsta‑ vo želodčne cevke, saj lahko ta poveča upornost nosnega dela dihalne poti tudi za 50 %, kar igra pomembno vlogo pri apneji zaradi nedonošenosti. Toda ne‑ davne raziskave so pokazale, da položaj sonde nima zelo velikega učinka na bra‑ dikardijo in desaturacijo. Transpilorično hranjenje se je, še posebej če je omejeno le na človeško mleko, v eni od raziskav izkazalo za varen način zmanjševanja epizod apneje in bradikardije pri nedo‑ nošenčkih s sumom na gastroezofageal‑ ni refluks (1). 9.3.6 Inhalacije CO 2 Ogljikov dioksid je fiziološki dražljaj za dihanje pri sesalcih. Apneja nastopi, ko njegova vrednost pade pod pražno vrednost za apnejo. Njegov porast za 1–2 mm Hg nad to vrednostjo pa zmanj‑ ša apnejo ali jo popolnoma odpravi. Raziskave so pokazale, da so inhalacije z nizkimi koncentracijami (komaj 0,8 %) CO 2 enako učinkovite kot uporaba te‑ ofilina pri zmanjševanju apneje zaradi nedonošenosti. Izpostavitev tako nizkim koncentracijam CO 2 tudi nima učinkov na hitrost možganskega pretoka; tudi si‑ cer pri nedonošenčkih niso opazili no‑ benih stranskih učinkov inhalacij CO 2 . Obstaja pa velika verjetnost, da bi se novorojenčki na vdihane koncentracije hitro privadili, zato učinek dolgotrajne izpostavljenosti ostaja negotov (1,4,34). 9.3.7 Senzorični dražljaji Senzorični dražljaji naj bi bili koristni pri zdravljenju ali preprečevanju apne‑ je. Dotiki vzdražijo nespecifično živčno aktivnost v središču možganskega debla in stimulirajo dihanje. Pomembno je, da je jakost takih dražljajev pod pragom za prehod v budno stanje. V raziskavi so ugotovili, da uporaba posebnih zračnih blazin z vstavljenimi ročicami, ki omo‑ gočajo majhne premike, 65‑odstotno zmanjša trajanje desaturacije (1,3,4,16). Tudi vohalne dražljaje so že uporabili za zdravljenje apneje zaradi nedonoše‑ nosti. Prijetne vonjave stimulirajo diha‑ nje, neprijetne vonjave pa med aktivnim spanjem, ko je apneja najpogostejša, zmanjšajo dihalno delo. V raziskavo so vključili 14 novorojenčkov z gestacijsko starostjo med 24. in 28. tednom, pri ka‑ terih zdravljenje apneje in bradikardije s kofeinom in doksapramom ni bilo učin‑ kovito. Petnajst kapljic vanilina, znanega dražljaja za vohalni živec, so nanesli na rob odeje novorojenčkov in pri tem opa‑ zili 45‑odstotno zmanjšano pogostnost apneje in bradikardije. Žal so spremljali le majhno skupino novorojenčkov, po‑ skus pa je trajal zgolj 24 ur, zato ne vemo, kako dolgo ta koristni učinek vztra‑ ja (1,3,4,15,35). 52 Zdrav Vestn | januar – februar 2020 | Letnik 89 reProdUk Cija človeka Kinestetično draženje z uporabo vodnih postelj in oscilirajočih blazin se do zdaj ni izkazalo za učinkovito ne pri zdravljenju ne pri preprečevanju dihal‑ nih premorov zaradi nedonošenosti (5). 10 Prenehanje dihalnih premorov zaradi nedonošenosti Dihalni premori zaradi nedonošenos‑ ti so samoomejujoče stanje, ki se z na‑ raščajočo starostjo in zrelostjo preneha pojavljati (2,3). V splošnem velja pravilo: čim nižja je gestacijska starost, tem dlje časa dihalni premori zaradi nedonoše‑ nosti vztrajajo (1). Pri večini, in sicer pri 92 % novorojenčkov, izzvenijo do 36. te‑ dna, do 40. tedna postkoncepcijske sta‑ rosti pa izzvenijo že pri 98 % novorojenč‑ kov. Toda pri skrajno nedonošenih, torej tistih, ki se rodijo z dopolnjenima 24. oz. 28. tednom gestacije, in tistih z bronho‑ pulmonalno displazijo lahko apneja vztraja še po dopolnjenem 38. oz. 40. tednu postkoncepcijske starosti (1,5,36). Raziskave so pokazale, da je vzrok za to v zapoznelem razvoju oz. dozorevanju, to je v sinaptogenezi in mielinizaciji, ki se začne pri 33. tednu v nucleusu tractusa solitarii, glavnem dihalnem centru mo‑ žganskega debla (4,8). Tako za fiziološko osnovo prenehanja apneje štejemo mie‑ linizacijo možganskega debla (4). 11 Posledice Posledice dihalnih premorov zara‑ di nedonošenosti trenutno še slabo ra‑ zumemo, kajti različni viri si glede njih nasprotujejo. Omenjajo se tako krat‑ koročne kot dolgoročne posledice. Pri nedonošenčkih apnejo pogosto sprem‑ lja desaturacija s hipoksemijo in bradi‑ kardija. Ta se navadno začne po začetku hipoksemije. Najprej jo spremlja porast utripnega volumna srca, dlje časa tra‑ jajoči apneja in bradikardija pa sistem‑ ski krvni tlak znižata, kar vpliva tudi na možgansko hemodinamiko. Pride do zmanjšane prekrvitve možganov in za‑ radi nje do hipoksično‑ishemične po‑ škodbe še nezrelega možganskega tkiva. Dolgoročne posledice so si še bolj na‑ sprotujoče, saj je težko dokazati nepos‑ redno povezavo med apnejo in slabim nevrološkim razvojem, ker je pri nedo‑ nošenčkih lahko prisotna množica stanj, ki so lahko povezana z negativnim učin‑ kom na nevrološki razvoj (1,3). V prvih raziskavah niso opazili nobenih razlik v nevrološkem razvoju med nedonošenčki z apnejo in tistimi brez nje. V obeh skupi‑ nah so opazili zapozneli umski in gibalni razvoj. Nedavne raziskave so razkrile, da sta višja pogostnost in resnost apneje za‑ radi nedonošenosti povezani z večjo in‑ cidenco neželenih izidov ali smrti, kar so razložili z mehanizmom, da številna sta‑ nja hipoksije in bradikardije, ki sledijo apneji zaradi nedonošenosti, lahko pov‑ zročijo dolgotrajno možgansko okvaro in motnje v nevrološkem razvoju, kot sta cerebralna paraliza in tudi slepota (1). 12 Genetska osnova Zaradi opažene višje prevalence di‑ halnih premorov zaradi nedonošenos‑ ti med prvostopenjskimi sorodniki so v raziskavah kot hipotezo postavili, da obstaja določeno genetsko nagnjenje k apneji zaradi nedonošenosti (3,37). V retrospektivno raziskavo dvojčkov so vključili 217 parov, in sicer 56 monozi‑ gotnih in 161 dizigotnih parov dvojčk‑ ov, ki so se rodili pred dopolnjenim 36. tednom gestacije. Ocena dednosti je te‑ meljila na sočasnem pojavu apneje pri vsakem od dvojčkov oz. pojavu apne‑ je znotraj para. Med monozigotnimi dvojčki so opazili sočasen pojav apneje pri 87 %, med dizigotnimi dvojčki istega Dihalni premori zaradi nedonošenosti 53 Pregledni znanstveni članek spola pa pri 62 %. Ugotovili so tudi, da genetski dejavniki prispevajo 99 % pri dvojčkih moškega in 78 % pri dvojčkih ženskega spola. Kot pomembni dejav‑ niki tveganja za dihalne premore zaradi nedonošenosti so se v raziskavi izkazali majhna porodna teža, porod s carskim rezom in zanositev z biomedicinsko po‑ močjo (38). Zaradi opaženega različnega odziva bolnikov z apnejo zaradi nedonošenosti na zdravljenje s kofeinom so si nekatere raziskave zadale raziskati vlogo genet‑ skih polimorfizmov adenozinskih re‑ ceptorjev A 1 in A 2A na sam pojav apneje ter njihovo vlogo pri individualnih raz‑ likah v odzivu na kofeinsko zdravlje‑ nje (2,3,39). V raziskavi so novorojenč‑ kom, ki so se rodili med 24. in 34. tednom gestacije, vzeli vzorce popkovnične krvi in jih razdelili v dve skupini. V prvo so uvrstili novorojenčke brez apneje, ki jih je bilo 60, v drugo pa novorojenčke z apnejo, ki jih je bilo 55. To drugo skupino so razdelili še na dve podskupini, in sicer na podskupino s 30 novorojenčki, ki so se odzvali na terapijo s kofeinom, in na podskupino s 25 novorojenčki, ki se na zdravljenje s kofeinom niso odzvali. Za genotipizacijo so izbrali šest polimor‑ fizmov posameznega nukleotida (angl. single nucleotide polymorphism, SNP). Ugotovili so, da so bolniki z apnejo, sta‑ rejši od 28 tednov gestacije, ki so se od‑ zvali na zdravljenje s kofeinom, pogoste‑ je nosilci genotipa rs16851030 – C/C kot genotipa C/T ali T/T. Analiza z logistič‑ no regresijo je pokazala tudi pomembno povezavo med genotipi rs35320474 – C/T in T/T in apnejo ter tudi z razvojem bronhopulmonalne displazije. Na podla‑ gi te raziskave lahko tako sklenemo, da specifični polimorfizmi v genih za ade‑ nozinske receptorje A 1 in A 2A vplivajo na pojavnost apneje in bronhopulmonalne displazije ter tudi na individualno vari‑ abilnost v odzivu na zdravljenje s kofe‑ inom (39). 13 Zaključek Dihalni premori zaradi nedonoše‑ nosti so ena najpogosteje postavljenih diagnoz v neonatalnih enotah za inten‑ zivno zdravljenje. Pogostosti navkljub še vedno ostaja veliko odprtih vprašanj, ki se nanašajo na njihovo patogenezo, naju‑ streznejšo obliko nadzorovanja nedono‑ šenčkov, najučinkovitejše terapevtske in preventivne pristope ter na morebitne škodljive tako kratkoročne kot dolgo‑ ročne posledice te sicer samoomejujoče razvojne nepravilnosti. Dosedanje razi‑ skave so pripeljale do številnih nasprotu‑ jočih si spoznanj. Prav zaradi tega ostaja‑ jo dihalni premori zaradi nedonošenosti velik izziv za neonatologijo ter spodbuda za nadaljnje raziskave, ki bi v prihodno‑ sti lahko razjasnile marsikatere dvome ter s tem prispevale ne le k boljšemu razumevanju tega pojava, temveč tudi k poenotenju smernic za njegovo zdravlje‑ nje in preprečevanje. Literatura 1. zhao j , gonzalez F, Mu d. apnea of prematurity: from cause to treatment. eur j Pediatr. 2011;170(9):1097-105. 2. Eichenwald EC; Committee on Fetus and Newborn, American Academy of Pediatrics. Apnea of Prematurity. Pediatrics. 2016;137(1):e20153757. 3. Picone F, aufieri r, Paolillo P . apnea of prematurity: challenges and solutions. r es r ep neonatol. 2014;4:101- 9. 4. Mathew oP. apnea of prematurity: pathogenesis and management strategies. j Perinatol. 2011;31(5):302-10. 5. Mishra s, agarwal r, jeevasankar M, aggarwal r, deorari ak, vinod kP. apnea in the newborn. 2007. [cited 2018 May 25]. available from: http://www.newbornwhocc.org/>http://www.newbornwhocc.org/ 6. Martin rj , Wilson Cg. apnea of prematurity. Compr Physiol. 2012;2(4):2923-31. 7. Peček j, Fister P. srčno-dihalni vzorci novorojenčkov. Med razgl. 2018;57(3):325-43. 54 Zdrav Vestn | januar – februar 2020 | Letnik 89 reProdUk Cija človeka 8. Sarnat HB, Flores-Sarnat L. Synaptogenesis and myelination in the nucleus/tractus solitarius: potential role in apnea of prematurity, congenital central hypoventilation, and sudden infant death syndrome. J Child neurol. 2016;31(6):722-32. 9. Martin RJ, Di Fiore JM, Walsh MC. Hypoxic episodes in bronchopulmonary dysplasia. Clin Perinatol. 2015;42(4):825-38. 10. Martin RJ, Di Fiore JM, Macfarlane PM, Wilson CG. Physiologic basis for intermittent hypoxic episodes in preterm infants. adv exp Med Biol. 2012;758:351-8. 11. Heman-ackah Yd, Pernell kj , goding gs. the laryngeal chemoreflex: an evaluation of the normoxic respon- se. laryngoscope. 2009;119(2):370-9. 12. Thach BT. Reflux associated apnea in infants: evidence for a laryngeal chemoreflex. Am J Med. 1997;103(5):120s -4s. 13. Xia l, l eiter jC, Bartlett d. laryngeal reflex apnea in neonates: effects of C o2 and the complex influence of hypoxia. r espir Physiol neurobiol. 2013;186(1):109-13. 14. Schelegle ES. Functional morphology and physiology of slowly adapting pulmonary stretch receptors. Anat r ec a discov Mol Cell e vol Biol. 2003;270(1):11-6. 15. alvarado re. Control of breathing and apnea of prematurity. neoreviews. 2018;19(4):e224-34. 16. Bratanič B, Paro Panjan d. apnoične atake. in: kržišnik C, anderluh M, arnež M, ur. Pediatrija. ljubljana: dzs; 2014. pp. 223-4. 17. Martin rj , Wilson Cg. What to do about apnea of prematurity? j appl Physiol (1985). 2009;107(4):1015-6. 18. r obek d, soltirovska Šalamon a. neonatalne konvulzije. slov Pediatr. 2018;25:148-56. 19. Westkamp E, Soditt V, Adrian S, Bohnhorst B, Groneck P , Poets CF. Blood transfusion in anemic infants with apnea of prematurity. Biol neonate. 2002;82(4):228-32. 20. Slocum C, Hibbs AM, Martin RJ, Orenstein SR. Infant apnea and gastroesophageal reflux: a critical review and framework for further investigation. Curr gastroenterol r ep. 2007;9(3):219-24. 21. Arad-Cohen N, Cohen A, Tirosh E. The relationship between gastroesophageal reflux and apnea in infants. j Pediatr. 2000;137(3):321-6. 22. amin rs. gastroesophageal reflux and infant apnea. j Pediatr. 2000;137(3):298-300. 23. rambaud C, guilleminault C. “Back to sleep” and unexplained death in infants. sleep. 2004;27(7):1359-66. 24. Lemyre B, Davis PG, De Paoli AG. Nasal intermittent positive pressure ventilation (NIPPV) versus nasal continuous positive airway pressure (NCPAP) for apnea of prematurity. Cochrane Database Syst Rev. 2000(3):Cd002272. 25. kubicka zj , limauro j , darnall ra. Heated, humidified high-flow nasal cannula therapy: yet another way to deliver continuous positive airway pressure? Pediatrics. 2008;121(1):82-8. 26. Henderson-Smart DJ, De Paoli AG. Prophylactic methylxanthine for prevention of apnoea in preterm in- fants. Cochrane database syst r ev. 2010;12(12):Cd000432. 27. schmidt B, r oberts rs, davis P, doyle l W, Barrington kj , ohlsson a, et al.; Caffeine for apnea of Prematurity t rial group. Caffeine therapy for apnea of prematurity. n engl j Med. 2006;354(20):2112-21. 28. shrestha B, jawa g. Caffeine citrate - is it a silver bullet in neonatology? Pediatr neonatol. 2017;58(5):391-7. 29. Neubauer D, Erjavec M. Uporaba kardiorespirografije v neonatologiji. Zdravstveno varstvo v perinatalni dobi. 1983;1983:65-7. 30. doyle j , davidson d, katz s, varela M, demeglio d, deCristofaro j . apnea of prematurity and caffeine phar- macokinetics: potential impact on hospital discharge. j Perinatol. 2016;36(2):141-4. 31. aranda jv , Collinge jM, zinman r, Watters g. Maturation of caffeine elimination in infancy. arch dis Child. 1979;54(12):946-9. 32. aranda jv , t urmen t , davis j , t rippenbach t , grondin d, zinman r, et al. effect of caffeine on control of breathing in infantile apnea. j Pediatr. 1983;103(6):975-8. 33. Henderson-Smart D, Steer P. Doxapram treatment for apnea in preterm infants. Cochrane Database Syst r ev. 2004(4):Cd000074. 34. al-saif s, alvaro r, Manfreda j , kwiatkowski k, Cates d, Qurashi M, et al. a randomized controlled trial of theophylline versus Co2 inhalation for treating apnea of prematurity. j Pediatr. 2008;153(4):513-8. 35. edraki M, Pourpulad H, kargar M, Pishva n, z are n, Montaseri H. olfactory stimulation by vanillin prevents apnea in premature newborn infants. iran j Pediatr. 2013;23(3):261-8. 36. eichenwald eC, aina a, stark ar. apnea frequently persists beyond term gestation in infants delivered at 24 to 28 weeks. Pediatrics. 1997;100(3 Pt 1):354-9. 37. t amim H, khogali M, Beydoun H, Melki i, Yunis k; national Collaborative Perinatal neonatal network. Con- sanguinity and apnea of prematurity. am j epidemiol. 2003;158(10):942-6. 38. Bloch-Salisbury E, Hall MH, Sharma P , Boyd T , Bednarek F, Paydarfar D. Heritability of apnea of prematurity: a retrospective twin study. Pediatrics. 2010;126(4):e779-87. 39. kumral a, t uzun F, Yesilirmak dC, duman n, ozkan H. genetic basis of apnoea of prematurity and caffeine treatment response: role of adenosine receptor polymorphisms: genetic basis of apnoea of prematurity. acta Paediatr. 2012;101(7):e299-303.