107 farm vestn 2022; 73
MONOKLONSKA
PROTITELESA ZA
PREPREČEVANJE
MIGRENE
MONOCLONAL
ANTIBODIES FOR ThE
PREVENTION OF
MIGRAINE
AVTOR / AUThOR:
izr. prof. dr. Tomaž Bratkovič, mag. farm.
Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, 
Katedra za farmacevtsko biologijo
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE:
E-mail: tomaz.bratkovic@ffa.uni-lj.si
POVZETEK
Migrena je pogosta nevrovaskularna motnja, ki mo-
čno omeji bolnikovo sposobnost opravljanja vsa-
kodnevnih aktivnosti in zato predstavlja precejšnje
zdravstveno in psihološko breme za bolnika kot tudi
ekonomsko breme za družbo. Osrednji nevromo-
dulator, vpleten v patofiziologijo migrene, je peptid,
povezan z genom za kalcitonin (CGRP), ki izkazuje
vazodilatorne in nociceptivne učinke. Novo skupino
specifičnih zdravilnih učinkovin za preprečevanje
migrene predstavljajo štiri terapevtska monoklonska
protitelesa, ki vežejo bodisi CGRP ali pripadajoč re-
ceptor. Izkazujejo dobro učinkovitost in varnost, po-
leg tega pa jih zaradi dolge biološke razpolovne
dobe apliciramo manj pogosto kot običajna sintezna
protimigrenska zdravila. V prispevku predstavljamo
pregled reprezentativnih kliničnih raziskav in lastnosti
terapevtskih protiteles, usmerjenih proti CGRP in
njegovemu receptorju.
KLJUČNE BESEDE: 
migrena, CGRP, monoklonsko protitelo, klinične ra-
ziskave, učinkovitost in varnost
ABSTRACT
Migraine is a common neurovascular disorder that
can severely affect patients’ ability to perform ev-
eryday activities, thus posing tremendous disease
burden for the affected patients as well as economic
burden for the society. Calcitonin gene-related pep-
tide (CGRP), a neuropeptide with vasodilatory and
pronociceptive activity, is considered the main neu-
romodulator involved in migraine pathophysiology.
Four therapeutic monoclonal antibodies targeting
either CGRP or its cognate receptor constitute a
new specific prophylactic antimigraine drug group,
displaying favourable efficacy and safety profiles. In
addition, due to long biological half-life, monoclonal
antibodies require less frequent dosing compared
to conventional synthetic antimigraine drugs. here,
we review the representative clinical trials and dis-
cuss the properties of therapeutic anti-
CGRP/CGRP-receptor antibodies.
KEy WORDS: 
migraine, CGRP, monoclonal antibody, clinical trials,
efficacy and safety
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
1migrEna in cgrp
Migrena je oblika hudega glavobola, ki ga pogosto sprem-
ljajo še drugi simptomi, zlasti slabost in bruhanje, zamegljen
vid, bledica, občutljivost na zvok in svetlobo ter driska. Lo-
čimo epizodno in kronično migreno; o slednji govorimo,
kadar bolnik doživlja 15 ali več migrenskih dni mesečno v
vsaj treh zaporednih mesecih. Pri takšni migreni med po-
sameznimi napadi ni popolnega izboljšanja, zato jo sma-
tramo za kronično bolezen. Nekateri bolniki poročajo o sen-
zoričnih oz. motoričnih simptomih pred nastopom
glavobola, kar opredeljujemo kot migreno z avro (1). Migrena
sodi med najpogostejše nevrološke motnje in močno vpliva
na kakovost življenja ter opravilno sposobnost, zato pred-
in sproži napade migrene (4), med migrenskimi napadi pa
pride do porasta koncentracije CGRP v možganskem
krvnem obtoku (5).
CGRP je nevromodulatoren peptid, ki ga gradi 37 aminoki-
slinskih ostankov in nastane v procesu alternativnega spa-
janja eksonov gena za kalcitonin/CGRP. Obsežno se izraža
v centralnem in perifernem živčevju ter vpliva na delovanje
gladkih in skeletnih mišic, miokarda, endokrinega in ga-
strointestinalnega sistema. V trigeminovaskularnem sistemu
z vezavo na pripadajoče receptorje na ganglijskih nevronih,
celicah glije, endotelijskih, imunskih in gladkomišičnih celicah
v steni žil sproži raznovrstne procese, kot so vazodilatacija,
degranulacija mastocitov, nevrogena vnetna reakcija ter sle-
deča periferna in centralna senzitizacija, kar privede do
vnetne senzibilizacije trigeminalnih nociceptorjev (6). Recep-
tor za CGRP je netipičen s proteinom Gs sklopljen receptor,
saj je za znotrajceličen prenos signala potrebna heterodi-
merizacija receptorske komponente CLR (calcitonin recep-
tor-like receptor) s proteinom RAMP1 (receptor activity-mo-
difying protein 1), pri čemer pride do aktivacije adenilat
ciklaze in indukcije sinteze sekundarnega prenašalca cikli-
čnega adenozin monofosfata (slika 1). Receptorski kompleks
CLR-RAMP1 (CGRP-R) je soroden receptorjem za amilin
(AMy1-3) in CGRP je sposoben tudi aktivacije AMy1 (1).
Vse specifične učinkovine za blaženje migrene zavirajo si-
gnalizacijo CGRP v trigeminovaskularnem sistemu. Derivati
ergot-alkaloidov, triptani (agonisti podtipov serotoninskih
receptorjev 5-hT1B, 5-hT1D in 5-hT1F; npr. sumatriptan) in
ditani (selektivni agonisti 5-hT1F; lasmiditan) zavirajo sproš-
čanje nevropeptidov CGRP in substance P v trigeminova-
skularnem sistemu (1, 7, 8). Novejše učinkovine izkazujejo
neposredno antagonistično delovanje na receptor za CGRP
(sintezni gepanti (v ZDA odobrena ubrogepant in rimege-
pant) in monoklonsko protitelo erenumab) ali preprečujejo
prenos signala z vezavo CGRP (monoklonska protitelesa
galkanezumab, fremanezumab in eptinezumab) (6).
2mEhanizEm DElOVanjamOnOklOnskihprOtitElEs za
prEprEčEVanjU migrEnE
Erenumab je človeško monoklonsko protitelo razreda
IgG2, ki je usmerjeno proti receptorju CGRP-R. Deluje kot
receptorski antagonist, hkrati pa z vezavo na receptor iz-
zove tudi njegovo internalizacijo (posledica je manjša pri-
sotnost receptorja na površini celic). Preostala tri mono-
stavlja visoko zdravstveno in psihološko breme za bolnika
in svojce kot tudi finančno breme za celotno družbo. Po-
gosteje prizadene ženske – z različnimi vrstami migrene se
po ocenah sooča približno 19 % žensk in 10 % moških (2).
Etiologija migrene ni povsem pojasnjena. V migrenske na-
pade je vpletenih več dejavnikov, kot so dilatacija intrakra-
nialnih arterij, aktivacija in senzitizacija trigeminovaskularnih
poti (sistema občutljivostnih vlaken trivejnega živca, ki oživ-
čujejo možganske žile, s povezavami z možgansko skorjo,
hipotalamusom ter možganskim deblom) ter genetski fak-
torji (3). Migreno povezujemo z nizkimi plazemskimi kon-
centracijami serotonina in visokimi koncentracijami peptida,
povezanega z genom za kalcitonin (CGRP, calcitonin gene-
related peptide). Osrednjo vlogo CGRP v patofiziologiji mi-
grene potrjujejo številni izsledki raziskav, opravljenih v zad-
njem desetletju. Tako infuzija CGRP izzove vazodilatacijo
108
M
O
N
O
K
LO
N
S
K
A
 P
R
O
TI
TE
LE
S
A
 Z
A
 P
R
E
P
R
E
Č
E
VA
N
JE
 M
IG
R
E
N
E
farm vestn 2022; 73
ALI STE VEDELI?
• Migrena je zapletena in raznolika nevrološka motnja,
ki po ocenah prizadene skoraj petino žensk in dese-
tino moških. Bolniki med migrenskimi napadi doživljajo
utripajoč glavobol, slabost, pomanjkanje energije,
nezmožnost koncentracije, lahko so občutljivi na svet-
lobo, hrup ali vonjave in imajo prebavne težave.
• Med migrenskimi napadi opažamo povišane plazem-
ske koncentracije nociceptivnega in vazodilatornega
peptida, povezanega z genom za kalcitonin (CGRP).
Vse specifične protimigrenske učinkovine zavirajo si-
gnalizacijo CGRP v trigeminovaskularnem sistemu,
ki procesira bolečino v področju glave.
• Monoklonska protitelesa, ki nevtralizirajo CGRP (gal-
kanezumab, fremanezumab in eptinezumab) ali de-
lujejo kot antagonist receptorja za CGRP (erenumab),
znižajo pogostost migrenskih napadov in potrebo
po peroralnih zdravilih za blaženje akutnih simptomov
migrene.
• Bolniki si podkožne injekcije erenumaba, galkanezu-
maba in fremanezumaba lahko dajejo sami, eptine-
zumab pa prejemajo v obliki intravenske infuzije v bol-
nišnici. Dolga biološka razpolovna doba monoklonskih
protiteles omogoča odmerjanje enkrat na mesec (ere-
numab, galkanezumab, fremanezumab) ali celo enkrat
na tri mesece (fremanezumab, eptinezumab).
• Monoklonska protitelesa proti CGRP ali njegovemu
receptorju izkazujejo ugoden varnostni profil. Med
najpogostejše neželene učinke sodijo reakcije na
mestu injiciranja, okužbe zgornjih dihal, nazofaringitis
in zaprtje.
109 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
klonska protitelesa – galkanezumab (IgG4), fremanezu-
mab (IgG2) in eptinezumab (IgG1) – so humanizirana in
vežejo CGRP, s čimer preprečijo njegovo interakcijo z re-
ceptorjem (slika 1). Ne prehajajo krvno-možganske pre-
grade, zato izkazujejo zgolj periferno delovanje, so izjemno
specifična in imajo dolgo biološko razpolovno dobo (cca.
mesec dni) (1). Eptinezumab apliciramo intravensko v obliki
infuzije, ostale pa s podkožnimi injekcijami.
3UčinkOVitOstprOtimigrEnskihmOnOklOnskih prOtitElEs
Vsa štiri monoklonska protitelesa so v kliničnih raziskavah
izkazala učinkovitost za preprečevanje migren. Pri bolnikih
z epizodno migreno, ki so prejemali protitelesa proti CGRP
ali CGRP-R, se je pogostost migren, definirana kot število
mesečnih migrenskih dni (MMD), v povprečju  znižala za
1,8 do 4,7 dni (oz. za 0,7 do 1,9 dni relativno glede na
kontrolne skupine, ki so prejemale placebo). Pri bolnikih s
kronično migreno so poročali o znižanju števila MMD za
4,6 do 8,2 dni (oz. za 1,7 do 2,8 dneva relativno glede na
kontrolne skupine) (9). Neposredne primerjave učinkovitosti
med posameznimi monoklonskimi protitelesi so težavne
zaradi razlik v zasnovi kliničnih raziskav in poročanja rezul-
tatov (10), a so ti rezultati v splošnem primerljivi z učinko-
vitostjo drugih protimigrenskih zdravil, kot so topiramat,
propranolol in onabotulinum toksin A (11). Izbrane značil-
nosti protimigrenskih monoklonskih protiteles so predsta-
vljene v preglednici 1.
Smernice Evropske federacije za glavobol (European Hea-
dache Federation, EhF) priporočajo predpisovanje mono-
klonskih protiteles proti CGRP ali njegovemu receptorju
bolnikom z epizodično ali kronično migreno, ki se niso
odzvali na predhodne poskuse zdravljenja z vsaj dvema
profilaktičnima zdraviloma ali pri katerih zaradi neželenih
učinkov, pridruženih bolezni ali pomanjkanja sodelovanja
konvencionalno zdravljenje ni primerno (16). Zdravljenje
uvede specialist nevrolog ali algolog, ki bolnika v sodelo-
vanju z zdravnikom družinske medicine tudi spremlja.
3.1 ERENUMAB
Učinkovitost erenumaba za preprečevanje epizodnih migren
so potrdili v treh kliničnih raziskavah tretje faze. V raziskavi
STRIVE (NCT02456740) (12) je sodelovalo 955 bolnikov
Slika 1: Mehanizma delovanj monoklonskih protiteles za preprečevanje migrene. Erenumab je antagonist receptorja za CGRP (CGRP-R).
Galkanezumab, fremanezumab in eptinezumab z vezavo CGRP preprečijo njegovo interakcijo z receptorjem CGRP-R. Za risanje slike smo
uporabili BioRender.com.
Figure 1: Mechanisms of action of monoclonal antibodies for the prevention of migraine. Erenumab is a CGRP receptor (CGRP-R) antagonist.
Galcanezumab, fremanezumab and eptinezumab sequester CGRP, thereby preventing CGRP-R activation. Created with BioRender.com.
110
M
O
N
O
K
LO
N
S
K
A
 P
R
O
TI
TE
LE
S
A
 Z
A
 P
R
E
P
R
E
Č
E
VA
N
JE
 M
IG
R
E
N
E
farm vestn 2022; 73
starosti od 18 do 65 let, ki so imeli 3 mesece pred rando-
mizacijo povprečno 4 do 15 glavobolov mesečno. Tretjina
udeležencev je prejemala placebo, po tretjina pa podkožne
injekcije s 70 ali 140 mg erenumaba vsak mesec, pri čemer
so vsi bolniki lahko sočasno prejemali še eno od konven-
cionalnih protimigrenskih zdravil. Izhodiščno povprečno
število MMD je bilo v vseh skupinah primerljivo (8,2–8,3 (±
2,5)). V obdobju med 4 in 6 meseci terapije se je število
MMD v primerjavi s kontrolno skupino (−1,8 ± 0,2 dni) v
skupini, ki je prejemala po 70 mg erenumaba, znižalo za
1,4 dneva (95% interval zaupanja (IZ) = −1,9 do −0,9, p <
0,001; absolutno znižanje za 3,2 ± 0,2 dni), v skupini,
zdravljeni s po 140 mg erenumaba, pa za 1,9 dneva (95%
IZ = −2,3 do −1,4, p < 0,001; absolutno znižanje za 3,7 ±
0,2 dni). V obeh testnih skupinah je prišlo tudi do statistično
značilnega znižanja mesečnega števila dni, ko so bolniki
uporabljali specifična protimigrenska zdravila za akutne
simptome, in izboljšanja ocene zmožnosti opravljanja vsa-
Preglednica 1: Pregled glavnih značilnosti monoklonskih protiteles za preprečevanje migrene (povzeto po (1)).
Table 1: Main characteristics of antibodies for migraine prevention (adapted from (1)).
Zdravilna
učinkovina
(tržno ime)
Erenumab
(Aimovig)
Fremanezumab
(Ajovy)
Galkanezumab
(Emgality)
Eptinezumab
(Vyepti)
Odobritev
(ZDA/EU)
maj 2018/jul. 2018 sep. 2018/mar. 2019 sep. 2018/nov. 2018 feb. 2020/jan. 2022
Indikacija profilaksa migrene pri odraslih, ki imajo najmanj 4 migrenske dni na mesec
Odmerjanje in
način uporabe
70 ali 140 mg na 4 tedne v
obliki podkožne injekcije
225 mg na 4 tedne ali 675
mg vsake 3 mesece v obliki
podkožne injekcije
120 mg na 4 tedne z
začetnim polnilnim
odmerkom 240 mg v obliki
podkožne injekcije
100 ali 300 mg na 3
mesece v obliki intravenske
infuzije
Razpolovni čas ~28 dni ~31 dni ~27 dni ~27 dni
Reprezentativna
klinična
raziskava *
NCT02456740 (12) NCT02629861 (13) NCT02614183 (14) NCT02559895 (15)
Povprečno
število MMD
Izhodiščna
vrednost
Po zdravljenju
placebo
8,2
6,4
70 mg
8,3
5,1
140 mg
8,3
4,6
placebo
9,1
6,5
225 mg
8,9
4,9
675 mg
9,2
5,3
placebo
9,1
6,3
120 mg
9,2
4,5
240 mg
9,1
4,5
placebo
8,4
5,2
100 mg
8,7
4,8
300 mg
8,6
4,3
Najpogostejši
neželeni 
učinki **
reakcije na mestu injiciranja,
zaprtje, mišični spazmi
reakcije na mestu injiciranja
reakcije na mestu injiciranja,
nazofaringitis
okužbe zgornjih dihal,
preobčutljivostne reakcije
Delež bolnikov z
ADA (%)
4–8 0,3–0,7 3–5 <8
ADA – protitelesa proti učinkovini (angl. anti-drug antibodies); MMD – število mesečnih migrenskih dni (angl. monthly migraine days)
* izbrane so reprezentativne klinične raziskave, v katerih so vrednotili učinkovitost zdravil za blaženje epizodne migrene
** neželeni učinki z vsaj 2% višjo pogostostjo kot pri placebu, zaznani v več kliničnih raziskavah
111 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
kodnevnih aktivnosti. Podobno zasnovana raziskava ARISE
(NCT02483585) (17) je zajela 577 odraslih bolnikov, ki so
jih randomizirali v dve skupini (placebo ali 70 mg erenumaba
enkrat mesečno). V testni skupini je prišlo po 3 mesecih
do relativnega znižanja števila MMD za 1 dan (95% IZ =
−1,6 do −0,5, p < 0,001; absolutno znižanje za 2,9 ± 0,2
dni) glede na kontrolno skupino (−1,8 ± 0,2). Raziskava
LIBERTy (NCT03096834) (18) je zajela zgolj bolnike, ki so
jih predhodno neuspešno zdravili z 2 do 4 profilaktičnimi
zdravili. 246 udeležencev, randomiziranih v razmerju 1:1,
je 3 mesece prejemalo bodisi placebo ali po 140 mg ere-
numaba enkrat mesečno. V skupini, zdravljeni z erenuma-
bom, je 36 udeležencev (30 %) doseglo vsaj 50-odstotno
znižanje števila MMD glede na izhodiščno vrednost; v kon-
trolni skupini je bilo takih sodelujočih le 17 (14 %; razmerje
obetov 2,7 (95% IZ = 1,4–5,2), p = 0,002). 
Erenumab je v klinični raziskavi druge faze (NCT02066415)
(19) izkazal učinkovitost tudi za preprečevanje kronične mi-
grene. 667 odraslih prostovoljcev, ki so imeli v zadnjih treh
mesecih pred vključitvijo v raziskavo 15 ali več glavobolov
mesečno in vsaj 8 migrenskih dni, so randomizirali v raz-
merju 3:2:2. Prva skupina je 12 tednov enkrat mesečno
prejemala placebo, preostali dve pa po 70 ali 140 mg ere-
numaba. Izhodiščne vrednosti MMD so znašale 17,8–18,2
(± 4,7) in so se v obeh testnih skupinah znižale za 6,6 dni
(relativno znižanje glede na kontrolno skupino za 2,5 dneva
(95% IZ = −3,5 do −1,4, p < 0,0001)). Ashina in sod. (20)
so dokazali učinkovitost erenumaba za skupine bolnikov s
kronično migreno, ki se niso odzivali na predhodna pre-
ventivna zdravljenja z enim ali več zdravili iz skupin anta-
gonistov adrenergičnih receptorjev beta, antiepileptikov,
tricikličnih antidepresivov, zaviralcev privzema serotonina,
zaviralcev kalcijevih kanalčkov, antagonistov angiotenzin-
skih receptorjev in zaviralcev angiotenzin-konvertaze.
3.2 GALKANEZUMAB
Učinkovitost galkanezumaba za preprečevanje epizodnih
migren so potrdili v dveh kliničnih raziskavah tretje faze.
Raziskava EVOLVE-1 (NCT02614183) (14) je zajela 858
bolnikov, starih od 18 do 65 let, ki so imeli migrene vsaj
eno leto (4 do 14 glavobolov mesečno in najmanj 2 napada
migrene mesečno v zadnjih treh mesecih). Prostovoljce so
randomizirali v razmerju 2 : 1 : 1; prva skupina je 6 mesecev
prejemala placebo, preostali dve pa podkožne injekcije s
120 mg (s prvim polnilnim odmerkom 240 mg) ali 240 mg
galkanezumaba vsak mesec. Sočasna terapija z enim od
konvencionalnih protimigrenskih zdravil je bila omejena na
največ 3 dni mesečno. Izhodiščno povprečno število MMD
je bilo v vseh skupinah primerljivo (9,1–9,2 (± 3,1)). Po 6
mesecih terapije se je število MMD v primerjavi s kontrolno
skupino (−2,8 dni) v skupini, ki je prejemala po 120 mg
galkanezumaba, znižalo za 1,9 dneva (95% interval zau-
panja (IZ) = −2,5 do −1,4, p < 0,001; absolutno znižanje
za 4,7 dni), v skupini, zdravljeni s po 240 mg galkanezu-
maba, pa za 1,8 dneva (95% IZ = −2,3 do −1,2, p < 0,001;
absolutno znižanje za 4,6 dni). V obeh testnih skupinah je
prišlo tudi do statistično značilnega znižanja mesečnega
števila dni, ko so bolniki uporabljali specifična protimigren-
ska zdravila za akutne simptome, ter izboljšanja ocene ka-
kovosti življenja in zmožnosti opravljanja vsakodnevnih
aktivnosti. V raziskavi z enakim načrtom EVOLVE-2
(NCT02614196) (21) je sodelovalo 915 odraslih bolnikov.
V testnih skupinah je prišlo glede na kontrolno skupino
(−1,8 ± 0,2) do relativnega znižanja števila MMD za 2 dni
(120 mg galkanezumaba; 95% IZ = −2,6 do −1,5, p <
0,001; absolutno znižanje za 4,3 ± 0,3 dni) oz. za 1,9 dni
(240 mg galkanezumaba; 95% IZ = −2,4 do −1,4, p <
0,001; absolutno znižanje za 4,2 ± 0,3 dni).
Potrdili so tudi učinkovitost galkanezumaba za preprečevanje
kronične migrene (REGAIN, NCT02614261) (22). 1117 bol-
nikov z diagnozo kronične migrene so randomizirali v 3 sku-
pine v razmerju 2 (placebo) : 1 (120 mg galkanezumaba s
polnilnim odmerkom 240 mg) : 1 (240 mg galkanezumaba),
ki so zdravilo prejemale enkrat na mesec v obdobju 3 me-
secev. Povprečna izhodiščna vrednost MMD za vse udele-
žence raziskave je znašala 19,4 in se je po treh mesecih
zdravljenja v skupinah, ki sta prejemali galkanezumab, znižala
bolj kot v kontrolni skupini (−2,7 ± 0,4) – 120 mg: −4,8 ±
0,4 (relativno na kontrolno skupino −2,1 (95% IZ = −2,9 do
−1,3, p < 0,001)); in 240 mg: −4,6 ± 0,4 (relativno na kon-
trolno skupino −1,9 (95% IZ = −2,7 do −1,1, p < 0,001)).
3.3 FREMANEZUMAB
Učinkovitost fremanezumaba so ocenjevali v dveh trime-
sečnih kliničnih raziskavah tretje faze. Prva raziskava
(NCT02629861) (13) je zajela 875 odraslih bolnikov (18 do
70 let) z diagnozo epizodne migrene (6 do 14 dni z glavo-
bolom na mesec in vsaj 4 migrenskimi dnevi). Tretjina je
prejemala placebo, tretjina po 225 mg fremanezumaba
enkrat na mesec, tretjina pa le začetni odmerek 675 mg
fremanezumaba (in placebo injekciji na tedna 4 in 8). Po
12 tednih se je število MMD v kontrolni skupini znižalo z iz-
hodiščne vrednosti 9,1 na 6,5, v skupini z nižjim odmerkom
fremanezumaba z 8,9 na 4,9 (relativno znižanje glede na
placebo za 1,5 (95% IZ = −2,0 do −0,9, p < 0,001)) in v
skupini, ki je prejela enkraten visok odmerek monoklon-
112
M
O
N
O
K
LO
N
S
K
A
 P
R
O
TI
TE
LE
S
A
 Z
A
 P
R
E
P
R
E
Č
E
VA
N
JE
 M
IG
R
E
N
E
farm vestn 2022; 73
skega protitelesa, z 9,2 na 5,3 (relativno znižanje glede na
placebo za 1,3 (95% IZ = −1,8 do −0,7, p < 0,001)). Pod-
obno sta se pri terapiji s framanezumabom statistično zna-
čilno znižali povprečni mesečni števili dni glavobolov (za
1,5 relativno na kontrolno skupino), medtem ko je bil delež
bolnikov z vsaj 50-odstotnimi odzivi v številu MMD višji
(44,4 % oz. 47,7 % proti 27,9 %, obakrat p < 0,001).
Učinkovitost fremanezumaba za preprečevanje kronične
migrene so proučevali v klinični raziskavi hALO
(NCT02621931) (23), v okviru katere je 1130 bolnikov z
diagnozo kronične migrene prejemalo placebo ali mono-
klonsko protitelo po enakih shemah, kot je opisano zgoraj.
Izhodiščna povprečna mesečna števila dni glavobola v
skupinah so znašala 12,8-13,3 in so se po 3 mesecih
zdravljenja v kontrolni skupini znižala za 2,5 ± 0,3 dni, v
skupini z nižjim odmerkom fremanezumaba za 4,6 ± 0,3
(relativno znižanje glede na placebo za 2,1 ± 0,3) in v sku-
pini, ki je prejela enkraten visok odmerek monoklonskega
protitelesa, za 4,3 ± 0,3 (relativno znižanje glede na placebo
za 1,8 ± 0,3; obakrat p < 0,001). Vrednosti MMD sta se v
skupinah, zdravljenih s fremanezumabom, relativno na kon-
trolno skupino znižali za 1,8 ± 0,4 (nižji odmerek) oz. 1,7 ±
0,4 (višji odmerek; obakrat p < 0,001).
3.4 EPTINEZUMAB
Eptinezumab je najnovejše protimigrensko monoklonsko
protitelo, ki se je v kliničnih raziskavah PROMISE-1 in -2 iz-
kazalo kot učinkovito za preprečevanje epizodne in kronične
migrene. V raziskavo PROMISE-1 (NCT02559895) (15) so
vključili 888 bolnikov starosti med 18 in 75 let z diagnozo
epizodne migrene. Prostovoljce, ki med raziskavo niso smeli
jemati drugih profilaktičnih protimigrenskih zdravil, so ran-
domizirali v razmerju 1:1:1:1. Posamezne skupine so pre-
jemale placebo ali eptinezumab (30, 100 ali 300 mg) v obliki
enournih infuzij vsakih 12 tednov v obdobju 9 mesecev. V
odmerkih 100 in 300 mg (ne pa tudi 30 mg) je eptinezumab
v obdobju 12 tednov izzval statistično značilno znižanje
števila MMD napram placebu: relativni znižanji za 0,69 (95%
IZ = −1,25 do −0,12, p=0,0182) oz. 1,11 dneva (95% IZ =
−1,68 do −0,54, p<0,0001). Prejemniki eptinezumaba so z
večjo verjetnostjo dosegli več kot 75% odziv v obdobju
prvih 4 tednov (razmerji obetov 1,75 (p = 0,0112) oz. 1,82
(p = 0,0066)) in prvih 12 tednov (razmerji obetov 1,47 (n.
s.) in 2,18 (p = 0,0007)) v primerjavi s kontrolno skupino.
V raziskavi PROMISE-2 (NCT02974153) (24) so vrednotili
učinkovitost eptinezumaba za preprečevanje kronične mi-
grene. Raziskava je zajela 1072 bolnikov, ki so doživljali
med 15 in 25 mesečnih glavobolov (povprečno 16,1) in
več kot 8 migrenskih dni mesečno. Udeleženci, randomi-
zirani v razmerju 1 : 1 : 1, so dvakrat (v razmiku 12 tednov)
prejeli infuzijo placeba ali eptinezumaba (100 ali 300 mg).
Zdravljenje z eptinezumabom je izzvalo statistično značilno
znižanje števila MMD v obdobju 12 tednov v primerjavi s
placebom: relativni znižanji za 2,0 (95% IZ = −2,9 do −1,2,
p < 0,0001) oz. 2,6 dneva (95% IZ = −3,4 do −1,7, p <
0,0001). Podobno se je znižalo povprečno mesečno število
dni glavobolov (za 1,7 (95% IZ = −2,6 do −0,9) oz. 2,3
dneva (95% IZ = −3,2 do −1,4)).
4VarnOst prOtimigrEnskihmOnOklOnskihprOtitElEs
Monoklonska protitelesa proti CGRP ali CGRP-R so v
okviru kliničnih raziskav izkazala ugoden varnostni profil.
Pogostost in resnost neželenih učinkov v kliničnih raziska-
vah sta bila v splošnem primerljiva med prejemniki protiteles
in udeleženci kontrolnih skupin. Najpogostejši neželeni
učinki, ki jih povezujemo z monoklonskimi protitelesi proti
CGRP in CGRP-R, so reakcije na mestu injiciranja (za mo-
noklonska protitelesa, ki jih dajemo v obliki podkožnih injek-
cij; bolečina, pruritis, rdečina, zatrdlina), okužbe zgornjih
dihal in nazofaringitis, utrujenost ter slabost (6). Seznam
neželenih učinkov erenumaba so naknadno dopolnili z za-
prtjem (tudi obstipacijo, ki v redkih primerih zahteva hospi-
talizacijo in celo kirurški poseg) (25), mišičnimi spazmi in
hipertenzijo (26). Pri infuzijah eptinezumaba so poročali o
redkih infuzijskih reakcijah, ki zahtevajo takojšnjo prekinitev
aplikacije zdravila in podporno zdravljenje. V eni od kliničnih
raziskav, v kateri so vrednotili učinkovitost in varnost fre-
manezumaba (23), so zaznali prehoden porast plazemskih
koncentracij jetrnih encimov pri treh udeležencih kontrolne
skupine in petih prejemnikih monoklonskega protitelesa.
Vsi so sočasno jemali tudi nesteroidne protivnetne učin-
kovine ali paracetamol, zato gre opažen vpliv na jetra bolj
verjetno pripisati sočasni terapiji. Protitelesa se namreč
metabolizirajo do krajših peptidov in aminokislin in tako ni-
majo toksičnih presnovkov. Poleg tega ne inducirajo ali za-
virajo jetrnih encimov in izkazujejo izjemno visoko selektiv-
nost, zato jih v splošnem povezujemo z manj neželenimi
učinki v primerjavi s konvencionalnimi sinteznimi učinkovi-
nami (1). Smernice EhF tako dopuščajo možnost sočas-
nega prejemanja peroralnih profilaktičnih zdravil, sploh ka-
dar je monoterapija z biološkim zdravilom nezadovoljivo
učinkovita (16), saj interakcij ne pričakujemo.
113 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
Protitelesa ne prehajajo krvno-možganske pregrade in tako
učinke izkazujejo le periferno, četudi sta CGRP in njegov re-
ceptor obsežno prisotna tudi v centralnem živčnem sistemu.
Neželenih učinkov v centralnem živčnem sistemu tako ni
pričakovati. CGRP s svojim vazodilatornim delovanjem nudi
zaščito pred možgansko in srčno ishemijo, zato nekateri
avtorji opozarjajo na morebitno povišano verjetnost infarktov
pri bolnikih, ki bi brez zaviranja signalizacije CGRP doživeli
le prehoden in blag ishemičen dogodek (27, 28). Erenumab
izkazuje navzkrižno vezavo na receptor za amilin AMy1 (29),
zato obstaja teoretična možnost za pojav nepričakovanih
neželenih učinkov, ki se utegnejo izkazati šele pri dolgotrajni
uporabi te razmeroma nove biološke učinkovine. Amilin je
hormon trebušne slinavke, ki uravnava energijsko homeo-
stazo (zavira občutenje lakote in obvešča centralno živčevje
o energijskih zalogah (količini maščevja) ter spodbuja porabo
energije) (30), zato je teoretično mogoče, da erenumab vpliva
na raznolike metabolne funkcije. Ker so podatki o uporabi
protiteles proti CGRP in njegovem receptorju pri nosečnicah
ter bolnikih s srčno-žilnimi in metabolnimi boleznimi (hiperli-
pidemije, sladkorna bolezen) omejeni, jih tem skupinam iz
previdnostnih razlogov ne predpisujemo.
Proteinske učinkovine so potencialno imunogene in v okviru
kliničnih raziskav so potrdili prisotnost protiteles proti anti-
migrenskim monoklonskim protitelesom pri različnih deležih
prejemnikov (preglednica 1). Klinična pomembnost teh pro-
titeles ni znana, a v splošnem protitelesa proti učinkovini
lahko negativno vplivajo na farmakokinetiko (skrajšajo bio-
loško razpolovno dobo) in farmakodinamiko zdravil (nev-
tralizirajo učinkovino).
V nasprotju z nekaterimi konvencionalnimi zdravili za bla-
ženje glavobolov in profilakso migren (npr. tistih, ki vsebujejo
nesteroidne protivnetne učinkovine, triptane in ergotamin)
monoklonska protitelesa proti CGRP ali njegovemu recep-
torju ne izzovejo glavobola zaradi čezmernega uživanja
zdravil (medication-overuse headache) (31). Nedavna ra-
ziskava je potrdila, da sta erenumab in galkanezumab pri-
merljivo učinkovita za preprečevanje kronične migrene pri
bolnikih, ki pogosto jemljejo zdravila za akutne glavobole
in migreno skozi daljše obdobje, kot pri bolnikih, ki po njih
posegajo manj (32).
5sklEp
Monoklonska protitelesa predstavljajo pomembno prelom-
nico v profilaktičnem zdravljenju migrene predvsem na ra-
čun zahtev po manj pogostem apliciranju zdravila, kar
izhaja iz dolge biološke razpolovne dobe teh učinkovin.
Vsa štiri monoklonska protitelesa delujejo že hitro po apli-
kaciji in znižajo pogostost migren (merjeno s številom me-
sečnih migrenskih dni) za 45 % (mediana), medtem ko je v
okviru kliničnih raziskav v kontrolnih skupinah, ki so preje-
male placebo, tudi prišlo do znižanja pogostosti migren za
relativno visokih 25 % (10). Z dolgotrajno uporabo protiteles
za preprečevanje migrene je razmeroma malo izkušenj, a
dostopni podatki iz nadaljevalnih odprtih kliničnih raziskav
nakazujejo, da ohranjajo učinkovitost tudi skozi večletno
obdobje terapije, medtem ko je profil neželenih učinkov
primerljiv s tistim, opisanim v kliničnih raziskavah (6, 33).
6litEratUra
1. Gonzalez-Hernandez A, Marichal-Cancino BA, Villalon CM. The
impact of CGRPergic monoclonal antibodies on prophylactic
antimigraine therapy and potential adverse events. Expert Opin
Drug Metab Toxicol 2021; 17(10): 1223-1235.
2. Stovner LJ, Nichols E, Steiner TJ, et al. Global, regional, and
national burden of Parkinson's disease, 1990-2016: a
systematic analysis for the Global Burden of Disease Study
2016. Lancet Neurol 2018; 17(11): 939-953.
3. Goadsby PJ, Holland PR. An update: pathophysiology of
migraine. Neurol Clin 2019; 37(4): 651-671.
4. Villalon CM, Olesen J. The role of CGRP in the pathophysiology
of migraine and efficacy of CGRP receptor antagonists as acute
antimigraine drugs. Pharmacol Ther 2009; 124(3): 309-323.
5. Sarchielli P, Alberti A, Codini M, et al. Nitric oxide metabolites,
prostaglandins and trigeminal vasoactive peptides in internal
jugular vein blood during spontaneous migraine attacks.
Cephalalgia 2000; 20(10): 907-918.
6. Chiang CC, Schwedt TJ. Calcitonin gene-related peptide
(CGRP)-targeted therapies as preventive and acute treatments
for migraine-The monoclonal antibodies and gepants. Prog
Brain Res 2020; 255: 143-170.
7. Juhasz G, Zsombok T, Jakab B, et al. Sumatriptan causes
parallel decrease in plasma calcitonin gene-related peptide
(CGRP) concentration and migraine headache during
nitroglycerin induced migraine attack. Cephalalgia 2005; 25(3):
179-183.
8. Labastida-Ramirez A, Rubio-Beltran E, Haanes KA, et al.
Lasmiditan inhibits calcitonin gene-related peptide release in the
rodent trigeminovascular system. Pain 2020; 161(5): 1092-
1099.
9. Yuan H, Spare NM, Silberstein SD. Targeting CGRP for the
prevention of migraine and cluster headache: A narrative review.
Headache 2019; 59 Suppl 2: 20-32.
10. Tfelt-Hansen P, Diener HC, Steiner TJ. Problematic presentation
and use of efficacy measures in current trials of CGRP
monoclonal antibodies for episodic migraine prevention: A mini-
review. Cephalalgia 2020; 40(1): 122-126.
11. Drellia K, Kokoti L, Deligianni CI, et al. Anti-CGRP monoclonal
antibodies for migraine prevention: A systematic review and
114
M
O
N
O
K
LO
N
S
K
A
 P
R
O
TI
TE
LE
S
A
 Z
A
 P
R
E
P
R
E
Č
E
VA
N
JE
 M
IG
R
E
N
E
farm vestn 2022; 73
likelihood to help or harm analysis. Cephalalgia 2021; 41(7):
851-864.
12. Goadsby PJ, Reuter U, Hallstrom Y, et al. A controlled trial of
erenumab for episodic migraine. N Engl J Med 2017; 377(22):
2123-2132.
13. Dodick DW, Silberstein SD, Bigal ME, et al. Effect of
fremanezumab compared with placebo for prevention of
episodic migraine: a randomized clinical trial. JAMA 2018;
319(19): 1999-2008.
14. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of
galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the
EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol 2018; 75(9):
1080-1088.
15. Ashina M, Saper J, Cady R, et al. Eptinezumab in episodic
migraine: A randomized, double-blind, placebo-controlled study
(PROMISE-1). Cephalalgia 2020; 40(3): 241-254.
16. Sacco S, Bendtsen L, Ashina M, et al. European headache
federation guideline on the use of monoclonal antibodies acting
on the calcitonin gene related peptide or its receptor for
migraine prevention. J Headache Pain 2019; 20(1): 6.
17. Dodick DW, Ashina M, Brandes JL, et al. ARISE: A phase 3
randomized trial of erenumab for episodic migraine. Cephalalgia
2018; 38(6): 1026-1037.
18. Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M, et al. Efficacy and
tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in
whom two-to-four previous preventive treatments were
unsuccessful: a randomised, double-blind, placebo-controlled,
phase 3b study. Lancet 2018; 392(10161): 2280-2287.
19. Tepper S, Ashina M, Reuter U, et al. Safety and efficacy of
erenumab for preventive treatment of chronic migraine: a
randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial.
Lancet Neurol 2017; 16(6): 425-434.
20. Ashina M, Tepper S, Brandes JL, et al. Efficacy and safety of
erenumab (AMG334) in chronic migraine patients with prior
preventive treatment failure: A subgroup analysis of a
randomized, double-blind, placebo-controlled study.
Cephalalgia 2018; 38(10): 1611-1621.
21. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of
galcanezumab for the prevention of episodic migraine: Results
of the EVOLVE-2 Phase 3 randomized controlled clinical trial.
Cephalalgia 2018; 38(8): 1442-1454.
22. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in
chronic migraine: The randomized, double-blind, placebo-
controlled REGAIN study. Neurology 2018; 91(24):
e2211-e2221.
23. Silberstein SD, Dodick DW, Bigal ME, et al. Fremanezumab for
the preventive treatment of chronic migraine. N Engl J Med
2017; 377(22): 2113-2122.
24. Lipton RB, Goadsby PJ, Smith J, et al. Efficacy and safety of
eptinezumab in patients with chronic migraine: PROMISE-2.
Neurology 2020; 94(13): e1365-e1377.
25. Haanes KA, Edvinsson L, Sams A. Understanding side-effects
of anti-CGRP and anti-CGRP receptor antibodies. J Headache
Pain 2020; 21(1): 26.
26. Saely S, Croteau D, Jawidzik L, et al. Hypertension: A new
safety risk for patients treated with erenumab. Headache 2021;
61(1): 202-208.
27. MaassenVanDenBrink A, Meijer J, Villalon CM, et al. Wiping out
CGRP: Potential cardiovascular risks. Trends Pharmacol Sci
2016; 37(9): 779-788.
28. de Boer I, MaassenVanDenBrink A, Terwindt GM. The potential
danger of blocking CGRP for treating migraine in CADASIL
patients. Cephalalgia 2020; 40(14): 1676-1678.
29. Bhakta M, Vuong T, Taura T, et al. Migraine therapeutics
differentially modulate the CGRP pathway. Cephalalgia 2021;
41(5): 499-514.
30. Hay DL, Chen S, Lutz TA, et al. Amylin: pharmacology,
physiology, and clinical potential. Pharmacol Rev 2015; 67(3):
564-600.
31. Gonzalez-Hernandez A, Marichal-Cancino BA,
MaassenVanDenBrink A, et al. Side effects associated with
current and prospective antimigraine pharmacotherapies.
Expert Opin Drug Metab Toxicol 2018; 14(1): 25-41.
32. Caronna E, Gallardo VJ, Alpuente A, et al. Anti-CGRP
monoclonal antibodies in chronic migraine with medication
overuse: real-life effectiveness and predictors of response at 6
months. J Headache Pain 2021; 22(1): 120.
33. Vandervorst F, Van Deun L, Van Dycke A, et al. CGRP
monoclonal antibodies in migraine: an efficacy and tolerability
comparison with standard prophylactic drugs. J Headache Pain
2021; 22(1): 128.