168 Zdrav Vestn | marec – april 2019 | Letnik 88 NeVrobioL ogija 1 Klinični oddelek za bolezni živčevja, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Oddelek za psihologijo, Filozofska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija Korespondenca/ Correspondence: Rok Berlot, e: rok.berlot@ kclj.si Ključne besede: možganska omrežja; konektivnost; teorija grafov; slikovne preiskave možganov; magnetnoresonančno slikanje Key words: brain networks; connectivity; graph theory; neuroimaging; magnetic resonance imaging Prispelo: 4. 4.2018 Sprejeto: 15. 11. 2018 @publisher.id: 2830 @primary-language: sl, en @discipline-en: Microbiology and immunology, Stomatology, Neurobiology, Oncology, Human reproduction, Cardiovascular system, Metabolic and hormonal disorders, Public health (occupational medicine), Psychiatry @discipline-sl: Mikrobiologija in imunologija, Stomatologija, Nevrobiologija, Onkologija, Reprodukcija človeka, Srce in ožilje, Metabolne in hormonske motnje, Javno zdravstvo (varstvo pri delu), Psihiatrija @article-type-en: Editorial, Original scientific article, Review article, Short scientific article, Professional article @article-type-sl: Uvodnik, Izvirni znanstveni članek, Pregledni znanstveni članek, Klinični primer, Strokovni članek @running-header: Zgradba in delovanje možganskih omrežij @reference-sl: Zdrav Vestn | marec – april 2019 | Letnik 88 @reference-en: Zdrav Vestn | March – April 2019 | Volume 88 Zgradba in delovanje možganskih omrežij Structure and function of brain networks Rok Berlot, 1 Grega Repovš 2 Izvleček V zadnjih letih je t. i. omrežna perspektiva prispevala k boljšemu razumevanju delovanja mož- ganov pri zdravih posameznikih in bolnikih z boleznimi živčevja. Razvoj neinvazivnih slikovnih metod in uporaba matematičnih orodij teorije grafov sta omogočila proučevanje zgradbe in de- lovanja možganskih omrežij. Povezave v strukturnih omrežjih lahko rekonstruiramo s pomočjo difuzijskega magnetnoresonančnega slikanja, funkcijske slikovne metode pa omogočajo prou- čevanje funkcijskih omrežij. Možganske sposobnosti so odvisne od topologije omrežij, ki omo- gočajo tako segregacijo funkcije kot tudi integrativno procesiranje informacij. Prispevek je do- stopen uvod v osnove teorije grafov in nevroznanosti omrežij. Predstavi mere topologije omrežij in osnovne značilnosti možganskih omrežij pri človeku. Članek pojasni, kako bolezenski procesi prizadenejo delovanje možganov kot omrežja, in prikaže primere prenosa v klinično prakso. Iz- postavimo tudi nekaj omejitev in izzivov, s katerimi se srečuje to hitro razvijajoče se področje nevroznanosti. Abstract In recent years, the so-called network perspective has led to better understanding of the fun- ctioning of the brain in health and disease. The development of non-invasive imaging methods and the use of mathematical tools from graph theory allowed for investigating the structure and function of brain networks. Connections within structural networks can be reconstructed using diffusion magnetic resonance imaging, while functional imaging methods allow for investigating functional networks. The capabilities of the brain are based on network topology, which allows both functional segregation and integrative processing of information. This review represents an accessible introduction to the basic principles of graph theory and network neuroscience. We introduce measures of network topology and basic properties of human brain networks. We explain how neurological and psychiatric disorders affect the functioning of the brain as a network and illustrate the relevance of these findings for clinical practice. We also highlight some limitations of the network approach and future challenges to be addressed in this rapidly developing field of neuroscience. Citirajte kot/Cite as: Berlot R, Repovš G. [Structure and function of brain networks]. Zdrav Vestn. 2019;88(3–4):168–83. DOI: 10.6016/ZdravVestn.2830 Zgradba in delovanje možganskih omrežij 169 StROKOVNI čLANEK 1 Uvod Množico povezav med stotinami mili- jardami nevronov v človeških možganih si lahko predstavljamo kot omrežje, ki omogoča hitro in vzporedno procesiranje velike količine kompleksnih in raznolikih podatkov. Osnova proučevanja omrežij so matematične metode, ki jih lahko upo- rabimo za opis značilnosti različnih sis- temov med seboj povezanih elementov. Možnost kvantitativne analize omrežij je že dalj časa uveljavljena v družboslovnih vedah, kjer je prispevala k razumevanju tako raznolikih področij, kot so širjenje epidemij gripe, razreševanje konfliktov v društvih, razmerja in vplivi znotraj poli- tične in gospodarske elite ter odnosi med liki v romanih Victorja Hugoja (1-5) . Zgledu humanistike smo sledili tudi naravoslovni znanstveniki, ki skušamo z omrežji opisati delovanje kompleksnih bioloških sistemov, med drugim mož- ganov. Tako se je področje raziskovanja centralnega živčevja premaknilo od is- kanja omejenih »centrov« posameznih dejavnosti k proučevanju možganskih omrežij. Povezave bele možganovine so osnova za porazdeljene vzorce možgan- ske aktivnosti. Ti usmerjajo naše vedenje in se spremenijo pri nevroloških in psi- hiatričnih boleznih. Na področju proučevanja omrežij so se uveljavili tudi slovenski raziskoval- ci. Poleg nevroznanstvenikov se orodij uspešno poslužujejo računalničarji in informatiki (6) ter raziskovalci na dru- gih medicinskih področjih (7). Plod slovenskega znanja je tudi Pajek, široko uveljavljeni program za prikaz in anali- zo omrežij (8). Za osvetlitev metod, ki so pomembno preoblikovale proučevanje možganov in že trkajo na vrata klinične rabe, bomo v prispevku opisali osnovne zakonitosti nevroznanosti omrežij. 2 Teorija grafov in značilnosti arhitekture omrežij V začetku 18. stoletja so se me- ščani pruskega Königsberga (sedanji Kaliningrad) kratkočasili z uganko o sedmerih mostovih preko reke Pregel. Skušali so najti neprekinjeno pot, ki bi Tabela 1: Seznam najpogostejših mer topologije omrežij. Nakopičenost Delež sosedov kazala, ki so sosedje tudi med sabo. Predstavlja oceno lokalnega okolja posameznega vozlišča. Značilna dolžina poti Povprečna najkrajša dolžina poti med vsemi pari vozlišč v omrežju. Predstavlja mero sposobnosti vzporednega prenosa informacij v omrežju in integriranega procesiranja. Globalna učinkovitost Povprečna obratna najkrajša dolžina poti med vsemi pari vozlišč v omrežju. Gre za mero sposobnosti vzporednega prenosa informacij v omrežju in integriranega procesiranja. Robustnejša mera od značilne dolžine poti, saj je manj občutljiva za posamezna odstopanja in jo lahko izračunamo tudi za nepovezana omrežja. Stopnja Stopnja posameznega vozlišča v binarnem omrežju je enaka številu njegovih povezav oz. njegovih sosedov. Moč Moč posameznega vozlišča v obteženem omrežju je enaka vsoti vseh uteži povezav posameznega vozlišča. 170 Zdrav Vestn | marec – april 2019 | Letnik 88 NeVrobioL ogija prečkala vsak most natančno enkrat in vodila nazaj do izhodišča. Leonhard Euler je priskrbel matematični dokaz, da takšna pot ne obstaja (9). Osredotočil se je na relativen medsebojni položaj mo- stov in kopnega, pri čemer ni upošteval natančnih razdalj in geometričnih raz- merij. Na ta način je osnoval področje »geometrije položaja«, ki ga danes ime- nujemo teorija grafov (10). Ključna za rabo teorije grafov so to- rej topološka razmerja znotraj omrežja oz. grafa, ne pa geometrične, geografske ali anatomske razdalje. Graf je matema- tični prikaz omrežja – sistema med se- boj povezanih elementov. Sestavljajo ga vozlišča in povezave (Slika 1a). Vozlišča so osnovni elementi sistema, npr. osebe v družabnih omrežjih. Povezave so raz- merja med posameznimi pari vozlišč, npr. odnos med dvema osebama. Eden klasičnih prikazov omrežja je tudi ma- trika sosednosti, v kateri vozlišča predsta- vljajo vrstice in stolpci matrike, povezave pa so prikazane kot vnosi v posamezna polja matrike (Slika 1b) (11). Povezave so lahko neusmerjene (npr. osebi A in B si pošiljata pisma) ali usmer- jene od izhodišča proti cilju (npr. oseba A pošilja pisma osebi B). Opredelimo jih lahko tudi kot binarne (npr. izmenjava pisem med A in B poteka ali pa ne po- teka) ali pa obtežene (npr. A in B sta si izmenjala določeno število pisem). Vse štiri možne kombinacije usmerjenih/ neusmerjenih ter binarnih/obteženih omrežij lahko prispevajo k razumevanju kompleksnih sistemov, vključno z mož- gani (11). Zelo pogosta značilnost kompleksnih realnih omrežij, ki jo velikokrat izkusi- mo tudi v vsakdanjiku, je »pojav malega sveta«. V večjih socialnih skupnostih je pogosto mogoče dva posameznika po- vezati preko presenetljivo majhnega šte- vila vmesnih korakov poznanstev (12). Arhitektura malega sveta je značilna za širok razpon bioloških, tehnoloških in družabnih omrežij, med drugim tudi za živčevje (13). 3 Mere topologije omrežij Z orodji teorije grafov lahko opiše- mo različne značilnosti omrežne arhi- tekture. Omrežne mere uporabljamo za kvantitativno oceno lokalnega oko- Slika 1: Prikaz omrežij. A) Omrežja sestavljajo vozlišča (krogi) in povezave (črte). B) Prikaz omrežja kot matrike sosednosti. Vrstice in stolpci predstavljajo posamezna vozlišča (označena s črkami). Prisotnost povezave med dvema vozliščema je v matriki označena kot črn kvadrat. Prirejeno po Berlot R. (5). Zgradba in delovanje možganskih omrežij 171 StROKOVNI čLANEK lja posameznih vozlišč in ovrednotimo značilnosti globalne omrežne topologi- je, hkrati pa z njimi ocenimo še pomen posameznega elementa znotraj omrežja (Tabela 1). 3.1 Mere omrežne segregacije Okolje posameznega vozlišča pred- stavljajo sosednji elementi v smislu to- pologije, kar ni nujno povezano s kratko fizično razdaljo. Mere lokalne segrega- cije tolmačimo z organizacijo omrežja v posamezne skupnosti, ki jih lahko ime- nujemo tudi gruče ali moduli (11). Osnovna mera segregacije je nakopi- čenost (Tabela 1). Visoka nakopičenost za posamezno vozlišče pomeni, da je slednje skupaj s sosednjimi vozlišči tes- no medsebojno povezano (13). Takšna topologija je osnova za tvorbo ločenega podsistema, v katerem poteka skupno procesiranje in znotraj katerega se izme- njuje velika količina skupnih informacij (Slika 2a). Povprečje nakopičenosti vseh posameznih vozlišč je povprečna nako- pičenost omrežja. 3.2 Mere omrežne integracije Z merami omrežne integracije ovre- dnotimo sposobnost omrežja za global- no procesiranje informacij oz. tvorbo interakcij onkraj meja posameznih mo- dulov (11). Ta skupina mer temelji na konceptu poti (Slika 2a) (14). Dolžino poti definiramo v topološkem smislu in je odvisna od števila povezav, ki jih je potrebno premostiti na poti med dvema vozliščema. V binarnih grafih dolžina poti ustreza skupnemu številu vmesnih povezav, medtem ko se v obteženih gra- fih definira kot vsota dolžin vseh pove- zav, pri čemer je dolžina obratnosoraz- merna z utežjo povezave (11). Za oceno omrežne integracije naj- pogosteje uporabljamo mero globalne učinkovitosti (Tabela 1) (15). Popolnoma povezano omrežje, v katerem so pove- zave prisotne med vsemi pari vozlišč, ima največjo možno globalno učinko- vitost. Nasprotno pa je globalna učin- kovitost povsem nepovezanega omrež- ja, v katerem so razdalje med vozlišči neskončne, minimalna (11). Visoka glo - balna učinkovitost pomeni, da so si vsa vozlišča v omrežni arhitekturi raz- meroma blizu, kar omogoča bolj ne- posredno interakcijo med vozlišči in Slika 2: Omrežne mere, moduli in kazala. A) Koncepta kopičenja vozlišč in poti med vozlišči sta osnova za razumevanje segregacije oz. integracije procesiranja v omrežju. B) Omrežja lahko sestavljajo različne skupnosti oz. moduli. Področna kazala spodbujajo modularno segregacijo, medtem ko povezovalna kazala spodbujajo integrativno procesiranje med moduli. Prirejeno po Berlot R. (5). 172 Zdrav Vestn | marec – april 2019 | Letnik 88 NeVrobioL ogija spodbuja visoko stopnjo funkcijske in- tegriranosti (13). 3.3 Mere vpliva in središčnosti V večini realnih omrežij so prisotne razlike v vplivu posameznih vozlišč ali povezav na funkcijo celote. Vozlišča z visoko strateško vrednostjo so ponavadi tesneje povezana s preostankom omrež- ja in na ta način spodbujajo globalno integracijo. Takšna vozlišča imenujemo kazala. Kazala lahko definiramo na podla- gi različnih meril. Pogosto uporabljena mera pomena posameznega vozlišča je njegova stopnja oz. moč (Tabela 1). V omrežjih, ki jih sestavljajo posame- zni moduli, se prispevki posameznih vo- zlišč in kazal k celotnemu toku informa- cij znotraj omrežja razlikujejo (Slika 2b). Nekatera vozlišča z visokimi stopnjami so postavljena strateško, tako da povezu- jejo različne module. Takšna povezoval- na kazala spodbujajo globalno integri- rano procesiranje med moduli. Na drugi strani pa so področna kazala prav tako vozlišča z visoko stopnjo, vendar pa so njihove povezave vzpostavljene večino- ma znotraj posameznega modula. Na ta način spodbujajo modularno segregaci- jo procesiranja (11). 4 Onkraj lokaliziranega dojemanja možganskih funkcij – omrežna perspektiva V preteklosti se je v dojemanju mož- ganskega delovanja zgodilo več preobra- tov med dvema v osnovi nasprotujočima si vidikoma – konceptoma lokalizacije funkcije in kontinuuma s porazdeljeni- mi funkcijami. Bogata literatura opisov bolnikov z lokaliziranimi možganskimi okvarami in prve študije, ki so teme- ljile na metodah funkcijskega slikanja možganov, so izoblikovale pogled, da ima vsaka od možganskih funkcij svoje anatomsko definirano središče. Ta poe- nostavljen pogled so v veliki meri preob- likovali izsledki raziskav v zadnjih dveh desetletjih. Za popolnejše razumevanje odnosa med strukturo in funkcijo mož- ganov se nevroznanost omrežij opira na koncept možganov kot kompleksnega omrežja (5). Na možgane kot omrežje lahko gle- damo skozi različne prostorske ravni – od mikroskopske ravni posameznih nevronov in sinaps do porazdeljenih omrežij, ki jih sestavljajo makroskopsko opredeljene anatomske regije in več- ji sistemi nevronov. Definicija vozlišča navadno zahteva razdelitev možganov na posamezne strukture ali koherentna področja – posamezne celice, različna kortikalna in subkortikalna področja ipd. Povezave med vozlišči lahko defi- niramo na različne načine; glede na to ločimo vrste konektivnosti. Strukturna konektivnost temelji na merah fizičnih povezav med vozlišči, kot na primer šte- vilu aksonov, ki povezujejo dve vozlišči. Funkcijska konektivnost pa pomeni sta- tistično povezavo med aktivnostmi voz- lišč v času (16). Prikazi strukturnih omrežij živ- čevja živalskih modelov, npr. gliste Caenorhabditis elegans (17), mačke (18) in primatov (19), so služili kot primeri koristi rabe orodij teorije grafov v nevro- znanosti. Raziskovalci so pokazali števil- ne visoko organizirane in nenaključne značilnosti konektivnosti živčevja ži- valskih modelov, kot recimo prisotnost topologije malega sveta (13). Kot nad - gradnja teh primerov zgodnje uporabe je, vzporedno z napredkom v razvoju neinvazivnih slikovnih metod, nevroz- nanost omrežij pričela odkrivati zako- nitosti strukture in delovanja človeških možganov. Zgradba in delovanje možganskih omrežij 173 StROKOVNI čLANEK 5 Metode konstrukcije možganskih omrežij Raziskovalci se na različne načine skušajo približati prikazu vseh povezav v človeških možganih. Trenutno dosto- pne metode še ne omogočajo določitve popolne konektivnosti na ravni celic, se pa lahko temu cilju približajo na različne načine. Prvi način so invazivne metode vbrizgavanja sledil aksonov v živalske možgane, ki izkoriščajo aksonski prenos za prikaz poteka živčnih vlaken (20). Invazivnih metod prikaza anatomije možganskih povezav s tehnikami sledil pa ne moremo uporabljati pri ljudeh. Patološke sekcije lahko prikažejo po- vezave, vendar proučevanje možganov umrlih preiskovancev prinaša števil- ne omejitve, med drugim tudi z vidika možnosti korelacije med strukturo in funkcijo. Neinvazivne metode magne- tnoresonančnega slikanja (MRI) so vsaj zaenkrat najboljša rešitev. Z MRI namreč lahko s signalom protonov v molekulah vode prikažemo strukturne značilnosti različnih možganskih tkiv, posredno pa lahko z uporabo določenih sekvenc skle- pamo tudi o presnovni aktivnosti in de- lovanju živčevja. Osnova za konstrukcijo omrežja je razdelitev na posamezne elemente, tj. na posamezna vozlišča. Možgansko skorjo, kot jo prikažemo z MRI, razdelimo na posamezne elemente, ki so anatomsko jasno definirana področja ali področja z določeno funkcijo. Pri tem lahko upo- rabimo anatomske atlase in avtomati- zirane tehnike, s katerimi predel skorje razdelimo na posamezne definirane ana- tomske regije, npr. na posamezne giruse. Novejšo alternativo pa predstavlja mož- nost razdelitve skorje vsake hemisfere na 180 raznolikih področij, ki jih določajo medsebojne razlike v anatomiji, korti- kalni mikroarhitekturi, funkciji in vzor- cu povezav (21). Po opredelitvi vozlišč je naslednji korak pri izgradnji možgan- skih omrežij opredelitev povezav med vozlišči. Za oceno strukturne konektivnosti želimo rekonstruirati anatomske poveza- ve – trakte oz. proge bele možganovine. To nam omogoča difuzijsko MRI, s po- močjo katerega o usmerjenosti živčnih vlaken sklepamo na podlagi termičnega gibanja molekul vode. V posameznem vokslu ocenimo prevladujočo smer di- fuzije molekul vode in tej navidezni poti sledimo v sosednje voksle. S tem rekon- struiramo tridimenzionalni potek prog bele možganovine in določimo regije, ki jih povezujejo (22). Določitev povezav prog med vozlišči v sivi možganovini omogoča oblikovanje matrike sosednos- ti, ki je osnova za izračun mer omrežne topologije strukturnih omrežij (Slika 3). Za opredelitev funkcijske konektiv- nosti uporabimo podoben miselni tok in sorodne metode procesiranja MRI podatkov. Ključno razliko pa predsta- vlja narava povezav med vozlišči, ki ne predstavljajo prisotnosti anatomske po- vezave med regijami, temveč zrcalijo podobno funkcijsko aktivnost. Podatke o tem lahko pridobimo s funkcijskim MRI, ki izkorišča spremembe v magne- tni susceptibilnosti tkiva v odvisnosti od nasičenosti krvi s kisikom, ki je odvisna od sinaptične aktivnosti (23). Povezave v funkcijskih omrežjih tako določimo na podlagi stopnje korelacije aktivnosti pa- rov vozlišč v času. 6 Človeški konektom Izraz konektom se je uveljavil za di- agram povezav, ki jih najdemo v mož- ganih (24). Nanj je zaradi odmevnosti Projekta človeški konektom (Human Connectome Project) postala pozorna tudi splošna javnost. Raziskovalci so si namreč zastavili ambiciozni cilj kartirati 174 Zdrav Vestn | marec – april 2019 | Letnik 88 NeVrobioL ogija človeške možgane. To obsega natančen prostorski prikaz struktur in aktivnosti, ki spremljajo določene pojave. Za dosego ci- lja med drugim razvijajo izboljšane načine zajemanja, analize in prikaza pridobljenih podatkov (25). Eden od izzivov je želja po boljši opredelitvi sestave možganskega tkiva na osnovi lastnosti signala MRI. K temu lahko prispeva na primer ocena prisotnosti magnetno susceptibilne snovi (deoksihemoglobin, hemosiderin, depo- ziti železa) v tkivu z metodo susceptibil- no poudarjenega slikanja (SWI), merjenje fizikalnih in biokemičnih lastnosti mieli- na s kombinacijo različnih MRI sekvenc in pridobitev večje količine podatkov o difuziji signala molekul vode z uporabo slikanja difuzijske kurtoze (DKI). Čeprav je pristop teorije grafov os- novan na topoloških razmerjih med elementi omrežja, pa je znano, da so si topološke in anatomske razdalje v člo- veških možganih razmeroma sorodne. Za področja, ki so si blizu glede na svojo anatomsko lego, obstaja večja verjetnost, da so med sabo povezana. Nasprotno pa so povezave med oddaljenimi pre- deli manj verjetne (16). Ta arhitekturna značilnost lahko zrcali potrebo po čim manjši količini materiala, potrebnega za tvorbo omrežja. Velika skupna dolžina vseh možgan- skih povezav in visoka presnovna aktiv- nost možganov pomenita, da je gradnja osrednjega živčevja »draga«, prav tako pa je potrošno tudi vzdrževanje njegove strukture in funkcije. Za nenehno pri- lagajanje aktivacij različnih populacij nevronov je potrebna izjemno visoka računska zmogljivost. Če bi v evoluciji osrednjega živčevja ključno vlogo igrala minimalna »cena« za vzpostavitev sis- tema, ne bi bila omogočena učinkovita izmenjava informacij med oddaljenimi Slika 3: Konstrukcija strukturnih omrežij bele možganovine. Sivo možganovino s pomočjo anatomskega atlasa razdelimo na posamezne anatomske regije, ki predstavljajo omrežna vozlišča (A). Povezave med vozlišči rekonstruiramo z dizufijskimi MRI podatki (B). Te obdelamo z uporabo traktografije, ki omogoča prikaz posameznih prog bele možganovine (C). Opredelitev prisotnosti prog med pari vozlišč omogoča izgradnjo matrike sosednosti (D), ki predstavlja osnovo za izračun mer topologije posameznih omrežij (E). Zgradba in delovanje možganskih omrežij 175 StROKOVNI čLANEK predeli. Struktura možganskega omrežja je tako morda kompromis med nasprotu- jočima si zahtevama zmanjševanja stro- škov in povečevanja učinkovitosti (26). Eno od osnovnih načel, ki omogoča ekonomičnost strukture možganov, je to- pologija malega sveta. Človeški možgani izkazujejo visoko nakopičenost in kratke razdalje poti. Tovrstna arhitektura pred- stavlja ustrezno rešitev za potrebo po koordinirani aktivnosti glede na neneh- no spreminjajoče se potrebe. Strukturna omrežja omogočajo pretok informacij znotraj porazdeljenih omrežij z dvema poglavitnima ciljema: spodbujanje učin- kovite segregacije funkcij znotraj tesno povezanih modulov, kar omogoča funk- cijsko specializacijo; in spodbujanje glo- balne integracije procesiranja s pomočjo hitre izmenjave informacij med oddalje- nimi predeli. Posamezni moduli vsebujejo večje šte- vilo med sabo tesno povezanih vozlišč. Takšna struktura je anatomska osnova za izmenjavo velikega deleža informacij, ki jih vozlišča procesirajo, na primer vidnih signalov v vidni skorji zatilnega režnja. Za učinkovito delovanje živčevja pa je neob- hodno tudi učinkovito integrativno pro- cesiranje, ki ga omogočajo povezave med posameznimi moduli. Za prepoznavanje vidnega dražljaja je potrebno njegovo hit- ro in učinkovito posredovanje v drug mo- dul, ki leži v senčnem režnju. Za razliko od tesne medsebojne povezanosti vozlišč znotraj posameznega modula pa so po- vezave med različnimi moduli redkejše. Takšna zgradba živčevja je odraz ekono- mičnosti. Če vzamemo za primer letalski promet, je jasno, da direktne povezave med vsemi letališči na svetu niso mogo- če. Letalski promet je mogoče organizirati kot ekonomsko vzdržnega, če potniki med manjšimi kraji potujejo z vmesnimi pres- topanji na večjih letališčih, preko katerih poteka velik delež celokupnega letalskega prometa. Podobno je tudi s širjenjem in- formacij po možganskem omrežju. Za ko- municiranje med posameznimi moduli so odgovorna le določena vozlišča, ki imajo večje število povezav, ki so navadno tudi daljše. Takšna vozlišča, ki jih imenujemo kazala, so strateško posebej pomembni elementi možganskih omrežij (16). Omrežna kazala omogočajo učinko- vito segregacijo in integracijo procesi- ranja v možganih. Med seboj povezujejo posamezne module in tvorijo osnovno ogrodje človeškega konektoma. Kazala povečini najdemo v področju temenskih in čelnih režnjev (16). Mednje med dru - gim spadajo prekuneus, putamen, inzu- la, strukture zgornje temenske skorje in zgornje čelne skorje (27). Poleg tesne povezanosti posameznih kazal z ostalimi elementi znotraj istega modula je za kazala v človeških možganih značilno, da se preferenčno povezujejo tudi med sabo (28). Na ta način ohranjajo kratke poti v omrežju. T a vidik strukturne organiziranosti možganov je bil poimeno- van kot prisotnost »kluba bogatih« (29). Ime temelji na vzporednici z družbenimi sistemi, v katerih se vplivni posamezniki pogosto družijo oz. povezujejo med seboj. Klub bogatih je prisoten, kadar so omre- žna kazala med seboj tesneje povezana v primerjavi s povezavami z vozlišči nižjih stopenj (30). Prisotnost ali odsotnost klu - ba bogatih je tako pomembna značilnost topologije omrežij. Poznavanje konektoma nam omogo- ča boljše razumevanje delovanja mož- ganov kot kompleksnega sistema med seboj povezanih elementov. Z razumeva- njem vzorca povezav lahko bolje osmis- limo tako vlogo posameznih področij možganske skorje kot delovanje mož- ganov kot kompleksne celote. Hkrati pa je nevroznanost omrežij ogrodje za raz- iskave, ki se osredinjajo na razumevanje, ocenjevanje in napovedovanje individu- alnih razlik med zdravimi preiskovanci, in tudi za raziskave bolezni možganov. 176 Zdrav Vestn | marec – april 2019 | Letnik 88 NeVrobioL ogija 7 Omrežja in bolezni možganov Simptomi bolezni možganov so lah- ko povezani tako s strukturnimi kot s funkcijskimi spremembami možgan- skih omrežij. Več nevrološkim boleznim, med drugim tudi demencam, je skupna zmanjšana sposobnost integracije v omrežjih, ki je povezana z okvaro dolgih asociacijskih prog. Slednje so glavni me- diatorji globalne učinkovitosti. Vzorec sprememb v segregaciji procesiranja, ki je bolj odvisen od sprememb vzorca krajših povezav, je med različnimi pato- logijami manj konsistenten (31). Nevrološke in psihiatrične bolezni si lahko predstavljamo kot motnje ekono- mičnosti omrežij. Možganska kazala so potrošni omrežni elementi – z vidika vi- soke stopnje presnove, visokega pretoka krvi in velikih fizičnih razdalj njihovih povezav do drugih elementov omrež- ja (32-34). Zaradi teh lastnosti so kazala še posebej občutljiva na motnje, njihova okvara pa ima nesorazmerno velik vpliv na učinkovitost procesiranja v celotnem omrežju. Tako se pri bolezni možganov nepravilnosti kažejo predvsem v teh po- trošnih in ranljivih elementih omrežij. Prizadetost kazal možganskih omre- žij je stična točka zelo raznolikih bolezni možganov. Področja okvare sive mož- ganovine glede na omrežno topologijo niso razporejena naključno, temveč se pri raznolikih bolezenskih stanjih prefe- renčno kopičijo v predelih kazal (35,36). Značilnost kazal, ki je morda pomembna za ohranjanje kognitivnih sposobnosti, je prožnost njihovih vzorcev funkcijske konektivnosti, ki spodbuja izvajanje na- log kognitivnega nadzora (37). Sistem kognitivnega nadzora se tako izkazuje za ključnega za ohranjanje duševnega zdravja (38). Prerazporeditev procesiranja znotraj omrežij kot posledica okvare funkcije je prav tako eden možnih patofizioloških mehanizmov bolezni možganov. Z okva- ro delovanja posameznega vozlišča se procesiranje prerazporedi na druga vo- zlišča, ki so višje v hierarhiji omrežja. To so največkrat kazala, ki tako postanejo čezmerno obremenjena, kar lahko vodi v njihovo degeneracijo (39). S tem pa ponovno pride do prerazporeditve pro- cesiranja od kazal na vozlišča, ki igrajo manj osrednjo vlogo znotraj porazde- ljenega omrežja in so zaradi sprememb v pretoku informacij izdatneje obreme- njena. Zato to privede do znižane učin- kovitosti procesiranja v omrežju in po- stopnega širjenja manj ugodnega vzorca delovanja. Ta dognanja so pripeljala do hipoteze, da bi lahko katera koli bolezen možganov vodila do podobnega vzor- ca preusmeritve toka informacij znotraj omrežij. Preobremenitev in odpoved kazal bi bila na ta način lahko skupen končni mehanizem v nastanku bolezni možganov (40). Področje nevroznanosti omrežij nam je postreglo z novim pogledom na razu- mevanje delovanja človeških možganov in na patogenezo bolezni možganov, kakor tudi na orodja za njihovo prouče- vanje. Ob tem bi se lahko kvantitativne mere omrežne strukture izkazale kot po- membne v razvoju novih diagnostičnih in terapevtskih pristopov. 8 Spremembe funkcijske konektivnosti pri shizofreniji Tako sprememba v razumevanju pomena integriranega delovanja mož- ganov kot sposobnost ocene funkcijske konektivnosti možganskih omrežij s pomočjo razmeroma kratkega posnetka s funkcijskim MRI v stanju mirovanja sta spodbudila širok razmah študij ko- nektivnosti pri psihiatričnih boleznih. Raziskave shizofrenije so na primer po- kazale pomembne spremembe v poveza- Zgradba in delovanje možganskih omrežij 177 StROKOVNI čLANEK nosti omrežij za kognitivni nadzor, ki so povezane z učinkovitostjo kognitivnih sposobnosti pri zdravih in bolnih posa- meznikih, z izraženostjo simptomov de- zorganizranosti pri bolnikih in njihovih sorojencih (41) ter vztrajajo tudi med izvedbo kognitivnih nalog (42). Bolniki s shizofrenijo s staranjem kažejo hitrejši upad globalne in lokalne učinkovitosti omrežij za kognitivni nadzor (43). Združevanje spoznanj o funkcijski konektivnosti, psihofarmakoloških štu- dij in računskega modeliranja nadalje omogoča vzročno preverjanje modelov patologije možganskih bolezni ter pove- zovanje spoznanj na stopnji molekular- ne in celične nevrobiologije z nevrosli- kovnimi spoznanji (44). Tovrstne študije na primer kažejo, da učinek ketamina, ki je osnova za t. i. ketaminski model shizofrenije, najverjetneje vpliva na ko- gnicijo preko spremembe ravnotežja med vzburjanjem in inhibicijo v živčnih vezjih (45), njegovi učinki na funkcijsko konektivnost pa so primerljivi pred- vsem s spremembami v zgodnjih fazah shizofrenije (46). Vzorec motenj funkcij- ske konektivnost pri bolnikih se povezu- je z izraženostjo simptomov (47), indivi - dualnimi razlikami v simptomih (48) ter napoveduje prehod v psihozo pri posameznikih s tveganjem zanjo (49). Tovrstna spoznanja odpirajo novo razu- mevanje psihiatričnih bolezni ter mož- nost razvoja nevrobioloških označeval- cev za napovedovanje tveganja, zgodnje diagnosticiranje in spremljanje možgan- skih bolezni. 9 Demenca kot okvara omrežja Klinične ugotovitve in patološki iz- sledki so nakazovali pomen možganskih omrežij pri kognitivnem upadu že leta pred pričetkom njihovega proučevanja s pomočjo orodij teorije grafov. Študije primerov bolnikov z možgansko kapjo so pokazale, da kognitivne motnje sodijo med t. i. diskonekcijske sindrome – mo- tnje v interakciji med različnimi prede- li možganov (50). Razmeroma majhne subkortikalne spremembe lahko namreč povzročijo hudo amnezijo tudi v prime- rih, ko siva možganovina ostane nepoš- kodovana (51). Neodvisno od tega pa so na pomen povezav bele možganovine pokazale patološke raziskave napredova- nja Alzheimerjeve bolezni, najpogostejše vrste demence. Nevrofibrilarni plaki se namreč ne širijo v neposredno sosednja področja, temveč okvara postopoma na- preduje vzdolž povezav bele možganovi- ne (52,53). Študije kliničnih primerov so kot ključno strukturo za epizodični spomin izpostavile hipokampus (54). Motnja pomnjenja predstavlja najznačilnejši in najpogosteje prvi simptom oz. znak Alzheimerjeve bolezni. Strukturno MRI v skladu s klinično sliko pri bolnikih z Alzheimerjevo demenco največkrat razkrije atrofijo medialnih delov senčnih režnjev (55). Vendar je potrebno pouda - riti, da prizadetost senčnih režnjev pred- stavlja zgolj del strukturnih sprememb, razvidnih na posnetkih MRI. Novejše raziskave so razkrile, da so za pomnjenje ključne strukture razširjene- ga hipokampalnega omrežja, v katerem najdemo strukture Papezovega kro- ga (56). Spomin je le ena od kognitivnih domen, ki so prizadete pri Alzheimerjevi bolezni. Tudi ostale so odvisne od aktiv- nosti v različnih možganskih predelih, ki je odvisna od njihove povezanosti. Tako je upad zmožnosti odločanja in odzivanja na kompleksne izzive povezan s spremembo aktivnosti v t. i. omrežju kognitivnega nadzora, ki vključuje pod- ročja čelnih in temenskih režnjev (57). Tudi možgani »v mirovanju« pri bolni- kih izkazujejo spremenjeno presnovno aktivnost v t. i. omrežju privzetega sta- 178 Zdrav Vestn | marec – april 2019 | Letnik 88 NeVrobioL ogija nja (58). Gre torej za spremenjen vzorec aktivnosti v možganskih predelih, ki so posebej aktivni v stanjih »mirovanja«, npr. introspekcije, meditacije oz. ko se ne osredotočamo na posebne misli ali aktivnosti. Nasprotno pa je za omrežje privzetega stanja značilna nizka stopnja aktivnosti med dejavnostmi, usmerje- nimi k cilju. Takrat so aktivna druga, s posameznimi vrstami možganskih pro- cesov povezana omrežja. Možganski predeli, ki jih uvrščamo v omrežje privzetega stanja, so med dru- gim prekuneus, skorja posteriornega cinguluma in medialnega dela prefron- talnega režnja ter strukture senčnega re- žnja (59). Prav v teh predelih se pričenja proces kopičenja patoloških beljakovin pri Alzheimerjevi bolezni (60). Podobno tudi vzorci atrofije možganske skorje na- kazujejo, da nevrodegenerativne bolez- ni prizadenejo posamezna možganska omrežja (34). Čeprav je za Alzheimerjevo bolezen najznačilnejša prizadetost sive mož- ganovine, pa lahko z difuzijskim MRI odkrijemo tudi spremembe integrite- te strukture bele možganovine (61,62). Mikrostruktura bele možganovine pa je okvarjena tudi pri bolnikih z blago kognitivno motnjo, predstopnjo de- mence (63). Poleg mikrostrukturnih sprememb pri bolnikih s kognitivnimi motnjami pride tudi do sprememb to- pologije povezav bele možganovine. Za strukturna omrežja je pri Alzheimerjevi bolezni značilna zmanjšana zmožnost integriranega procesiranja, ki je pove- zana s stopnjo kognitivnega upada (64). Tudi spremembe topologije so priso- tne že pri bolnikih z blago kognitivno motnjo. Pri tej skupini bolnikov so za funkcijo epizodičnega spomina ključne predvsem asociacijske povezave hipo- kampusa, medtem ko je kognitivni nad- zor odvisen od topologije povezav v ce- lotnem možganskem omrežju (65). 10 Prenos spoznanj nevroznanosti omrežij v klinično prakso Kot smo pokazali na primerih shizofrenije in demence, je t. i. omrežna perspektiva v zadnjih letih prispevala k boljšemu razumevanje patogeneze mož- ganskih bolezni. Prenos omrežnih kazalcev bolezen- skih procesov v klinično prakso pa je dolgotrajnejši proces, ki med drugim terja validacijo mer pri različnih popu- lacijah in v različnih okoljih ter njihovo standardizacijo. Kljub temu nekatere no- vejše raziskave metodi utirajo pot tudi v klinično rabo. Z nekaj primeri ponazar- jamo prispevek omrežne perspektive na različnih stopnjah klinične obravnave. 10.1 Postavitev diagnoze Za uporabo mer omrežne topologije kot pomoč pri postavitvi diagnoze obsta- ja nekaj ovir. Mere topologije so odvisne od tehničnih podrobnosti zajemanja sli- kovnih podatkov in njihovega procesi- ranja, zaradi česar vrednosti ni mogoče neposredno primerjati med različnimi ustanovami. To pomeni, da bi le s težavo ustrezno določili referenčna območja, ki opredeljujejo normalno strukturo ali funkcijo. Poleg osnovnih mer globalne topologije omrežij, ki smo jih podrob- neje predstavili v prispevku, obstaja še veliko število drugih mer, kar predstavlja velik izziv za klinično oz. diagnostič- no validacijo (66). Dodatna omejitev je nespecifičnost omrežnih mer. Dejstvo, da so spremembe omrežne topologije generični odziv na različne vrste okva- re, namreč pomeni, da različne bolezni na podoben način vplivajo na globalne mere topologije omrežij. Tako na primer različne vrste demence podobno učin- kujejo na globalno omrežno topologijo Zgradba in delovanje možganskih omrežij 179 StROKOVNI čLANEK – vodijo k znižanju mer omrežne inte- gracije (67-70). Kljub temu pa lahko mere topologije omrežij prispevajo k postavitvi diagnoze v primerih, pri katerih je diagnozo zgolj s kliničnimi informacijami težko posta- viti, hkrati pa ni na voljo drugih specifič- nih diagnostičnih označevalcev ali pa so le-ti težko dosegljivi. V eliko diagnostično zagato na primer predstavljajo dolgotraj- ne motnje zavesti kot posledica možgan- skih bolezni in poškodb. Klinično je pri teh bolnikih včasih težko ločiti med ve- getativnim stanjem in stanjem minimal- nega zavedanja, največkrat pa ni mogoče opredeliti, pri katerih bolnikih s stanjem minimalnega zavedanja so ohranjene tudi višje kortikalne funkcije. Analize strukturnih in funkcijskih omrežij omo- gočajo ločevanje med navedenimi sku- pinami, kar vpliva na napoved izida pri bolnikih in predstavlja ključen podatek pri odločanju o nadaljnjih postopkih zdravljenja in rehabilitacije (71,72). 10.2 Napoved poteka bolezni Eden od velikih izzivov klinične nevrologije je napovedi izida pri akutno obolelih v zgodnjem obdobju po nasto- pu bolezni, na primer pri bolnikih po možganski kapi. Plastičnost možganov v nekaterih primerih omogoča dobro okrevanje po razmeroma obsežni kapi, nasprotno pa ima lahko majhna okvara strateškega področja za posledico težko prizadetost. Tudi pri bolnikih z navidez podobnimi okvarami prihaja do pre- cejšnjih razlik v končnem izidu in ča- sovnem poteku okrevanja. Vsaj deloma lahko navedene razlike obrazložimo z vidika možganskih omrežij. Kognitivne in vedenjske posledice žariščne okvare možganovine (kapi, kirurške ali travmat- ske okvare tkiva) so težje, kadar so pri- zadeta kazala omrežij, na primer v skorji čelnega ali senčnega režnja (73). Po drugi strani je napovedovanje izida nehvaležno tudi pri simptomih, ki so lahko odraz s starostjo poveza- nih sprememb spoznavnih sposobnosti ali pa zgodnje faze počasi napredujoče nevrodegenerativne bolezni. Omrežne mere so tako dodana vrednost tudi pri predklinični stopnji demence, pri kateri so morfološke spremembe možganovine subtilne, vendar difuzno razporejene, in pogosto niso zaznavne s klasično kvalita- tivno nevroradiološko oceno. S pomočjo pristopov strojnega učenja, ki omogo- čajo zaznavo in razlikovanje diskretnih sprememb konektivnosti, je mogoče raz- likovati med dvema skupinama bolnikov z blago kognitivno motnjo: tistimi, ki bodo napredovali v Alzheimerjevo de- menco, in tistimi, pri katerih bo kogni- tivno stanje stabilno (74). Napovedovanje poteka bolezni je zahteven izziv tudi pri znani diagnozi napredujoče nevrodegenerativne bolez- ni. Pri bolnikih z amiotrofično lateralno sklerozo se za napovedovanje preživetja nevrolog zateka predvsem h kliničnim podatkom, kot so čas od pričetka javlja- nja simptomov do postavitve diagnoze ali pa del telesa, ki je prizadet najprej. Novejša raziskava je pokazala, da je lahko napoved trajanja preživetja natančnejša, če se poleg kliničnih podatkov pri posa- meznem bolniku upoštevajo tudi morfo- loške spremembe možganovine in mere strukturne konektivnosti (75). 10.3 Spremljanje napredovanja bolezni Idealni kazalnik stopnje napredova- nja bolezni odraža osnovni patofiziolo- ški proces, ki simptome povzroča in na katerega skušamo vplivati z zdravlje- njem, po drugi strani pa je povezan tudi z izraženostjo simptomov. Za bolezen drobnih žil oz. vaskularno demenco se kot kazalnik izraženosti bolezni največ- 180 Zdrav Vestn | marec – april 2019 | Letnik 88 NeVrobioL ogija krat uporabljajo klasične mere MRI, kot so celokupni volumen spremenjene bele možganovine ali število lakun. Izkazalo se je, da so kognitivne spo- sobnosti bolj povezane z globalno učin- kovitostjo strukturnih omrežij bele možganovine kot z ostalimi merami MRI. S statistično analizo mediacije pa so raziskovalci pokazali, da volumen in število sprememb bele možganovine na kognicijo učinkujejo posredno pre- ko sprememb topologije omrežij (68). Omrežne mere so tako idealni označe- valec izraženosti bolezenskega procesa pri bolnikih z boleznijo drobnih žil. Do podobnih zaključkov so prišli tudi raz- iskovalci drugih področij, med drugim Alzheimerjeve bolezni (76). Tudi funkcijska omrežja so v določe- nih primerih dober napovedni dejavnik sposobnosti zdravih preiskovancev in izraženosti kliničnih simptomov. Vzorci možganske aktivnosti v mirovanju na primer napovedujejo učinkovitost vzdrževanja pozornosti pri zdravih od- raslih. Uporaba iste metode je pri otro- cih in mladostnikih s hiperkinetično motnjo dober napovedni dejavnik izra- ženosti kliničnih simptomov (77). Omrežne mere so obetavni kazalni- ki napredovanja bolezni in bodo lahko v prihodnosti prispevale k individua- lizaciji kliničnega odločanja oz. k t. i. personalizaciji medicine. Kljub temu pa zaenkrat predstavljajo predvsem razi- skovalna orodja in pred širšo klinično rabo potrebujejo ustrezno validacijo. V prihodnosti bi lahko tudi z omrežnimi merami spremljali učinkovitost vzroč- nega zdravljenja katere od zaenkrat ne- ozdravljivih bolezni. 10.4 Izbira metode zdravljenja Za diagnozo depresije se lahko skri- vajo različni skupki simptomov, raz- nolike pa so tudi spremembe v delo- vanju nevrotransmiterskih sistemov, možganskih omrežij in odzivi bolnikov na zdravljenje. Nedavna študija ilustri- ra klinično vrednost proučevanja mo- žganskih omrežij pri bolnikih z depre- sijo (78). Avtorji so na podlagi vzorcev funkcijske konektivnosti s pomočjo pristopov strojnega učenja razmeroma uspešno ločili bolnike od zdravih po- zameznikov. Razvrstitev v prepozna- ne štiri podskupine bolnikov je nadalje pomembno napovedovala uspešnost zdravljenja s pomočjo transkranialne magnetne stimulacije. Podobno lahko uporaba mer funkcijske konektivnosti izboljša napoved odziva na zdravljenje z antidepresivi (79).Tovrstne raziskave so sicer zaenkrat redke, vendar so bistve- nega pomena, saj kažejo na možnost na- črtovanja optimalnega zdravljenja glede na individualne biološke značilnosti po- sameznega bolnika. 11 Zaključek Orodja teorije grafov so v zadnjih le- tih predrugačila naše razumevanje delo- vanja centralnega živčevja. V kombinaci- ji s sodobnimi raziskovalnimi metodami, predvsem MRI, omogočajo kvantificira- nje strukture in funkcije možganov. Nevroznanost omrežij je prinesla svež pogled na patogenezo možganskih bo- lezni. Mere topologije omrežij si počasi že utirajo pot v nekatere vidike klinične prakse. Zaenkrat se zdi najobetavnejša možnost rabe omrežnih mer za napove- dovanje individualnega poteka bolezni, longitudinalno spremljanje sprememb strukture in funkcije možganov ter za oceno učinkov zdravljenja. Potrebno pa je poudariti, da je nevroznanost omrežij zgolj eden od pristopov k proučevanju delovanja živčevja pri zdravih preisko- vancih in pri bolnikih. K boljšemu ra- zumevanju delovanja zdravih in bolnih možganov, enemu največjih izzivov zna- Zgradba in delovanje možganskih omrežij 181 StROKOVNI čLANEK nosti in sodobne družbe, bo v prihodno- sti morda prispevalo kombiniranje raz- ličnih pogledov in metod. 12 Zahvala Projekt J7-6829 in J7-8275 ter pro- gram P3-0338 financira Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije iz državnega proračuna. Literatura 1. Colizza V, Barrat A, Barthelemy M, Valleron AJ, Vespignani A. Modeling the worldwide spread of pandemic influenza: baseline case and containment interventions. PLoS Med. 2007 Jan;4(1):e13. 2. Zachary WW. An information flow model for conflict and fission in small groups. J Anthropol Res. 1977;33(4):452–73. 3. Žerdin AH, Mrvar A. Spremembe v notranjem krogu omrežja slovenske ekonomske elite v letih 2004-2006. Druzbosl Razpr. 2007;55:7–25. 4. Knuth DE. the Stanford GraphBase: a platform for combinatorial computing. New York, USA: ACM Press; 1994. 5. Berlot R. Integriteta bele možganovine pri zdravem staranju in blagi kognitivni motnji: povezava s porazde- ljenimi možganskimi omrežji [PhD thesis]. Ljubljana: R. Berlot; 2016. 6. Leskovec J, Kleinberg J, Faloutsos C. Graphs over time: densification laws, shrinking diameters and possi- ble explanations. Proceedings of the 11th ACM SIGKDD International Conference on Knowledge Discovery and Data Mining. 2005;177-87. 7. Stožer A, Dolenšek J, Rupnik MS. Glucose-stimulated calcium dynamics in islets of Langerhans in acute mouse pancreas tissue slices. PLoS One. 2013;8(1):e54638. 8. Batagelj M, Mrvar A. Pajek – program for large network analysis. Connections. 1998;21:47–57. 9. Euler L. Solutio problematis ad geometriam situs pertinentis. Comment Acad Sci U Petrop. 173;8:128-40. 10. Hopkins B, Wilson RJ. the truth about Königsberg. Coll Math J. 2004;35(3):198–207. 11. Sporns O. Networks of the brain. Cambridge, USA: MIt Press; 2011. 12. t ravers J, Milgram S. An experimental study of the small world problem. Sociometry. 1969;32(4):425–43. 13. Watts DJ, Strogatz SH. Collective dynamics of ‘small-world’ networks. Nature. 1998 Jun;393(6684):440–2. 14. Rubinov M, Sporns O. Complex network measures of brain connectivity: uses and interpretations. Neuroi- mage. 2010 Sep;52(3):1059–69. 15. Latora V, Marchiori M. Efficient behavior of small-world networks. Phys Rev Lett. 2001 Nov;87(19):198701. 16. Bullmore E, Sporns O. Complex brain networks: graph theoretical analysis of structural and functional systems. Nat Rev Neurosci. 2009 Mar;10(3):186–98. 17. White JG, Southgate E, thomson JN, Brenner S. the structure of the nervous system of the nematode Cae - norhabditis elegans. Philos t rans R Soc Lond B Biol Sci. 1986 Nov;314(1165):1–340. 18. Scannell JW, Young MP . the connectional organization of neural systems in the cat cerebral cortex. Curr Biol. 1993 Apr;3(4):191–200. 19. Stephan KE, Kamper L, Bozkurt A, Burns GA, Young MP , Kötter R. Advanced database methodology for the Collation of Connectivity data on the Macaque brain (CoCoMac). Philos t rans R Soc Lond B Biol Sci. 2001 Aug;356(1412):1159–86. 20. Felleman DJ, Van Essen DC. Distributed hierarchical processing in the primate cerebral cortex. Cereb Cor - tex. 1991 Jan-Feb;1(1):1–47. 21. Glasser MF, Coalson t S, Robinson EC, Hacker CD, Harwell J, Yacoub E, et al. A multi-modal parcellation of human cerebral cortex. Nature. 2016 Aug;536(7615):171–8. 22. Berlot R. Difuzijsko magnetnoresonančno slikanje: orodje za oceno mikro- in makrostrukture možga- nov. eSinapsa 2015;10. [cited 2018 Mar 31]. Available from: https://www.sinapsa.org/eSinapsa/stevil- ke/2015-10/168/difuzijsko_magnetnoresonancno_slikanje 23. Logothetis NK, Wandell BA. Interpreting the BOLD signal. Annu Rev Physiol. 2004;66(1):735–69. 24. Sporns O, t ononi G, Kötter R. the human connectome: A structural description of the human brain. PLOS Comput Biol. 2005 Sep;1(4):e42. 25. Van Essen DC, Ugurbil K, Auerbach E, Barch D, Behrens tE, Bucholz R, et al.; WU-Minn HCP Consortium. the Human Connectome Project: a data acquisition perspective. Neuroimage. 2012 Oct;62(4):2222–31. 26. Bullmore E, Sporns O. the economy of brain network organization. Nat Rev Neurosci. 2012 Apr;13(5):336–49. 27. Iturria-Medina Y, Sotero RC, Canales-Rodríguez EJ, Alemán-Gómez Y, Melie-García L. Studying the human brain anatomical network via diffusion-weighted MRI and Graph theory. Neuroimage. 2008 Apr;40(3):1064– 76. 28. Sporns O. Making sense of brain network data. Nat Methods. 2013 Jun;10(6):491–3. 29. van den Heuvel MP , Sporns O. An anatomical substrate for integration among functional networks in hu- man cortex. J Neurosci. 2013 Sep;33(36):14489–500. 182 Zdrav Vestn | marec – april 2019 | Letnik 88 NeVrobioL ogija 30. Colizza V, Flammini A, Serrano MA, Vespignani A. Detecting rich-club ordering in complex networks. Nat Phys. 2006;2(2):110–5. 31. Griffa A, Baumann PS, thiran JP , Hagmann P . Structural connectomics in brain diseases. Neuroimage. 2013 Oct;80:515–26. 32. Liang X, Zou Q, He Y, Yang Y. Coupling of functional connectivity and regional cerebral blood flow reveals a physiological basis for network hubs of the human brain. Proc Natl Acad Sci USA. 2013 Jan;110(5):1929–34. 33. t omasi D, Wang GJ, Volkow ND. Energetic cost of brain functional connectivity. Proc Natl Acad Sci USA. 2013 Aug;110(33):13642–7. 34. van den Heuvel MP , Kahn RS, Goñi J, Sporns O. High-cost, high-capacity backbone for global brain commu- nication. Proc Natl Acad Sci USA. 2012 Jul;109(28):11372–7. 35. Seeley WW, Crawford RK, Zhou J, Miller BL, Greicius MD. Neurodegenerative diseases target large-scale human brain networks. Neuron. 2009 Apr;62(1):42–52. 36. Crossley NA, Mechelli A, Scott J, Carletti F, Fox P t , McGuire P , et al. the hubs of the human connectome are generally implicated in the anatomy of brain disorders. Brain. 2014 Aug;137(Pt 8):2382–95. 37. Cole MW, Reynolds JR, Power JD, Repovš G, Anticevic A, Braver t S. Multi-task connectivity reveals flexible hubs for adaptive task control. Nat Neurosci. 2013 Sep;16(9):1348–55. 38. Cole MW, Repovš G, Anticevic A. the frontoparietal control system: a central role in mental health. Neuros - cientist. 2014 Dec;20(6):652–64. 39. de Haan W, van der Flier WM, Koene t , Smits LL, Scheltens P, Stam CJ. Disrupted modular brain dynamics reflect cognitive dysfunction in Alzheimer’s disease. Neuroimage. 2012 Feb;59(4):3085–93. 40. Stam CJ. Modern network science of neurological disorders. Nat Rev Neurosci. 2014 Oct;15(10):683–95. 41. Repovš G, Csernansky JG, Barch DM. Brain network connectivity in individuals with schizophrenia and their siblings. Biol Psychiatry. 2011 May;69(10):967–73. 42. Repovš G, Barch DM. Working memory related brain network connectivity in individuals with schizophrenia and their siblings. Front Hum Neurosci. 2012 May;6:137. 43. Sheffield JM, Repovš G, Harms MP , Carter CS, Gold JM, MacDonald AW 3rd, et al. Evidence for accelerated decline of functional brain network efficiency in schizophrenia. Schizophr Bull. 2016 May;42(3):753–61. 44. Anticevic A, Cole MW, Repovš G, Savic A, Driesen NR, Yang G, et al. Connectivity, pharmacology, and compu- tation: toward a mechanistic understanding of neural system dysfunction in schizophrenia. Front Psychia- try. 2013 Dec;4:169. 45. Anticevic A, Gancsos M, Murray JD, Repovš G, Driesen NR, Ennis DJ, et al. NMDA receptor function in large - -scale anticorrelated neural systems with implications for cognition and schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA. 2012 Oct;109(41):16720–5. 46. Anticevic A, Corlett PR, Cole MW, Savic A, Gancsos M, t ang Y, et al. N-methyl-D-aspartate receptor antagonist effects on prefrontal cortical connectivity better model early than chronic schizophrenia. Biol Psychiatry. 2015 Mar;77(6):569–80. 47. Anticevic A, Hu X, Xiao Y, Hu J, Li F, Bi F, et al. Early-course unmedicated schizophrenia patients exhibit elevated prefrontal connectivity associated with longitudinal change. J Neurosci. 2015 Jan;35(1):267–86. 48. Cole MW, Anticevic A, Repovš G, Barch D. Variable global dysconnectivity and individual differences in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2011 Jul;70(1):43–50. 49. Anticevic A, Haut K, Murray JD, Repovš G, Yang GJ, Diehl C, et al. Association of thalamic dysconnectivi- ty and conversion to psychosis in youth and young adults at elevated clinical risk. JAMA Psychiatry. 2015 Sep;72(9):882–91. 50. Geschwind N. Disconnexion syndromes in animals and man. I. Brain. 1965 Jun;88(2):237–94. 51. Warrington EK. A disconnection analysis of amnesia. Ann N Y Acad Sci. 1985;444 1 Memory Dysfun:72–7. 52. Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol. 1991;82(4):239–59. 53. thal DR, Rüb U, Orantes M, Braak H. Phases of A beta-deposition in the human brain and its relevance for the development of AD. Neurology. 2002 Jun;58(12):1791–800. 54. Scoville WB, Milner B. Loss of recent memory after bilateral hippocampal lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1957 Feb;20(1):11–21. 55. Scheltens P, Leys D, Barkhof F, Huglo D, Weinstein HC, Vermersch P, et al. Atrophy of medial temporal lobes on MRI in “probable” Alzheimer’s disease and normal ageing: diagnostic value and neuropsychological correlates. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992 Oct;55(10):967–72. 56. Aggleton JP, Brown MW. Interleaving brain systems for episodic and recognition memory. t rends Cogn Sci. 2006 Oct;10(10):455–63. 57. Cole MW, Schneider W. the cognitive control network: integrated cortical regions with dissociable functi- ons. Neuroimage. 2007 Aug;37(1):343–60. 58. Greicius MD, Srivastava G, Reiss AL, Menon V. Default-mode network activity distinguishes Alzheimer’s di- sease from healthy aging: evidence from functional MRI. Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Mar;101(13):4637–42. 59. Buckner RL, Andrews-Hanna JR, Schacter DL. the brain’s default network: anatomy, function, and relevan- ce to disease. Ann N Y Acad Sci. 2008 Mar;1124(1):1–38. 60. Palmqvist S, Schöll M, Strandberg O, Mattsson N, Stomrud E, Zetterberg H, et al. Earliest accumulation of β-amyloid occurs within the default-mode network and concurrently affects brain connectivity. Nat Com- mun. 2017 Oct;8(1):1214. Zgradba in delovanje možganskih omrežij 183 StROKOVNI čLANEK 61. Acosta-Cabronero J, Williams GB, Pengas G, Nestor P J. Absolute diffusivities define the landscape of white matter degeneration in Alzheimer’s disease. Brain. 2010 Feb;133(Pt 2):529–39. 62. Agosta F, Pievani M, Sala S, Geroldi C, Galluzzi S, Frisoni GB, et al. White matter damage in Alzheimer disease and its relationship to gray matter atrophy. Radiology. 2011 Mar;258(3):853–63. 63. Berlot R, Metzler-Baddeley C, Jones DK, O’Sullivan MJ. CSF contamination contributes to apparent mi- crostructural alterations in mild cognitive impairment. Neuroimage. 2014 May;92:27–35. 64. Lo CY, Wang PN, Chou KH, Wang J, He Y, Lin CP . Diffusion tensor tractography reveals abnormal topological organization in structural cortical networks in Alzheimer’s disease. J Neurosci. 2010 Dec;30(50):16876–85. 65. Berlot R, Metzler-Baddeley C, Ikram MA, Jones DK, O’Sullivan MJ. Global efficiency of structural networks mediates cognitive control in mild cognitive impairment. Front Aging Neurosci. 2016 Dec;8:292. 66. Berlot R, O’Sullivan MJ. What can the topology of white matter structural networks tell us about mild cogni- tive impairment? Future Neurol. 2017;12(1):35–50. 67. Reijmer YD, Leemans A, Caeyenberghs K, Heringa SM, Koek HL, Biessels GJ; Utrecht Vascular Cognitive Impairment Study Group. Disruption of cerebral networks and cognitive impairment in Alzheimer disease. Neurology. 2013 Apr;80(15):1370–7. 68. Lawrence AJ, Chung AW, Morris RG, Markus HS, Barrick tR. Structural network efficiency is associated with cognitive impairment in small-vessel disease. Neurology. 2014 Jul;83(4):304–11. 69. Pandit AS, Expert P, Lambiotte R, Bonnelle V, Leech R, t urkheimer FE, et al. t raumatic brain injury impairs small-world topology. Neurology. 2013.80(20);1826-33. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182929f38. 70. tinaz S, Lauro PM, Ghosh P , Lungu C, Horovitz SG. Changes in functional organization and white matter integrity in the connectome in Parkinson’s disease. Neuroimage Clin. 2016 Dec;13:395–404. 71. Zheng ZS, Reggente N, Lutkenhoff E, Owen AM, Monti MM. Disentangling disorders of consciousness: insi- ghts from diffusion tensor imaging and machine learning. Hum Brain Mapp. 2017 Jan;38(1):431–43. 72. Chennu S, Annen J, Wannez S, thibaut A, Chatelle C, Cassol H, et al. Brain networks predict metabolism, diagnosis and prognosis at the bedside in disorders of consciousness. Brain. 2017 Aug;140(8):2120–32. 73. Warren DE, Power JD, Bruss J, Denburg NL, Waldron EJ, Sun H, et al. Network measures predict neu- ropsychological outcome after brain injury. Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Sep;111(39):14247–52. 74. Pereira JB, Mijalkov M, Kak aei E, Mecocci P , Vellas B, t solaki M, et al. Disrupted network topology in pati- ents with stable and progressive mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Cereb Cortex. 2016 Aug;26(8):3476–93. 75. van der Burgh HK, Schmidt R, Westeneng HJ, de Reus MA, van den Berg LH, van den Heuvel MP . Deep learning predictions of survival based on MRI in amyotrophic lateral sclerosis. Neuroimage Clin. 2016 Oct;13:361–9. 76. Gomez-Ramirez J, Wu J. Network-based biomarkers in Alzheimer’s disease: review and future directions. Front Aging Neurosci. 2014 Feb;6:12. 77. Rosenberg MD, Finn ES, Scheinost D, Papademetris X, Shen X, Constable Rt , et al. A neuromarker of susta- ined attention from whole-brain functional connectivity. Nat Neurosci. 2016 Jan;19(1):165–71. 78. Drysdale At , Grosenick L, Downar J, Dunlop K, Mansouri F, Meng Y, et al. Resting-state connectivity biomar - kers define neurophysiological subtypes of depression. Nat Med. 2017 Jan;23(1):28–38. 79. Crane NA, Jenkins LM, Bhaumik R, Dion C, Gowins JR, Mickey BJ, et al. Multidimensional prediction of tre - atment response to antidepressants with cognitive control and functional MRI. Brain. 2017 Feb;140(2):472– 86.