I-37
Pregledni prispevek/Review article
RAK ŽOLČNIKA
GALLBLADDER CARCINOMA
Blaž Trotovšek, Valentin Sojar, Dragan Stanisavljevič, Aleš Tomažič
Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Kirurška klinika, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubjana
Prispelo 2002-11-11, sprejeto 2003-02-20; ZDRAV VESTN 2003; 72: Supl. I: 37–9
Key words: incidence; surgery; therapy; classification; survi-
val
Abstract – Background. Carcinoma of the gallbladder is a
tumour with a dismal prognosis and 5-years overall survival
rate less than 5%. Among the tumours of the gastrointestinal
tract it is fifth in the row and its incidence is approximately
1.2/105. Tumour occurs more often (2–6 times) in women and
in people over 50 years old (90%). According to the Sloveni-
an Registry of Cancer for year 1998 the incidence of gallblad-
der carcinoma was 2.7/105 and it occurred 4 times more of-
ten among women. The most important risk factors for deve-
lopment of gallbladder carcinoma are: bile stones, chronic in-
flammation and polyps of the gallbladder. Carcinoma of the
gallbladder develops in only 2–3% of the patients with bile
stones. When discovered, carcinoma has already invaded the
liver in 60%, regional lymph nodes in 45% and the other sur-
rounding organs in 40%. Carcinoma is at time of diagnosis
already disseminated in distant organs in 20%. Only in 10%
of the patients it is confined to the gallbladder wall. Before
the routine use of the ultrasound, computed tomography and
tumour markers the disease was discovered preoperatively
in 10% versus 90% today. Diagnostic percutaneous biopsy is
not recommended. TNM classification and staging of the di-
sease is important for the decision of the modality of treat-
ment.
Conclusions. For TNM stage I gallbladder carcinoma, simple
cholecystectomy is sufficient. When stage II-IVa is discovered,
»en block« resection of gallbladder, liver segments 4b and 5,
common bile duct and thorough lymphadenectomy is recom-
mended. Regional radiotherapy and intraarterial chemothe-
rapy with Mitomycin-C are showing promising results. Long-
term outcome in patients with gallbladder carcinoma is im-
proving but it is still disappointing.
Ključne besede: pogostost; kirurgija; zdravljenje; razdelitev;
preživetje
Izvleček – Izhodišča. Rak žolčnika je tumor s slabo prognozo.
Opisano 5-letno preživetje je večinoma pod 5%. Je peti najpo-
gostejši tumor prebavne cevi (1.2/105).Tumor je pogostejši pri
ženskah (2–6:1) in starejših od 50 let (90%). Po podatkih Re-
gistra raka R Slovenije za leto 1998 je bila incidenca v Slove-
niji 2,7/105 in razmerje med ženskami in moškmi 4:1. Med
pogostejše dejavnike tveganja prištevamo žolčne kamne, kro-
nično vnetje žolčnika in polipe žolčnika. Karcinom se pojavi
le pri 2–3% bolnikov z žolčnimi kamni. Ob odkritju bolezni
je rak že razširjen v jetra (60%), področne bezgavke (45%),
druge organe v bližini (40%). Zasevke v drugih organih od-
krijemo pri 20% bolnikov. Le pri desetini bolnikov je bolezen
omejena na steno žolčnika. Pred rutinsko uporabo ultrazvo-
ka, CT in tumorskih markerjev je bila bolezen pred operacijo
odkrita le v 10%. Danes jo odkrijemo v 90%. Z ozirom na
velikost tumorja, prizadetost bezgavk in oddaljene zasevke
bolnike razvrstimo v stadije bolezni po klasifikaciji TNM.
Zaključki. Za uspešno zdravljenje raka žolčnika stadija I za-
došča odstranitev žolčnika, za stadij II-IVa je nujna resekcija
4b in 5. segmenta jeter, resekcija skupnega žolčevoda ter od-
stranitev bezgavk. Regionalna radioterapija in intraarteij-
ska kemoterapija z mitomycinom sta pokazali obetavne re-
zultate. Rezultati zdravljenja napredovalega karcinoma žolč-
nika so slabi.
Uvod
Rak žolčnika je bolezen s slabo prognozo. Opisano 5-letno
preživetje je večinoma pod 5%. Polovica bolnikov umre v 6
mesecih od ugotovitve bolezni. Je peti najpogostejši tumor
prebavne poti (1.2/105) in je 5-krat redkejši kot rak trebušne
slinavke (1). Njegova pogostost v nekaterih državah (Velika
Britanija, ZDA, Kanada) upada, je obratno sorazmerna številu
holecistektomij in je geografsko in rasno pogojena (1). Tu-
mor je pogostejši pri ženskah (2–6:1), starejših od 50 let (90%)
(2). Po podatkih Registra raka R Slovenije za leto 1998 je bila
pogostost pojavljanja v Sloveniji 2.7/105 prebivalcev, razmer-
je med ženskami in moškmi pa 4:1.
Med dejavnike tveganja prištevamo žolčne kamne, ki jih naj-
demo v do 98% primerov raka žolčnika. Relativno tveganje
za pojav raka je povečano (3%) ob prej ponavljajočih se zna-
kih vnetja žolčnika (3), pri porcelanastem žolčniku pa se rak
pojavi v 10–25%. Rak žolčnika se pojavi le pri 2–3% bolnikov
z žolčnimi kamni. Povečano tveganje za razvoj raka predstav-
ljajo še polipi žolčnika, večji kot 10 mm, prirojene ciste žolče-
vodov, kronična vnetna bolezen črevesa ter drugi dejavniki
(4). Vnetje verjetno pospešuje razvoj raka kot pospeševalec
drugih karcinogenih dejavnikov.
ZDRAV VESTN 2003; 72: I-37–9
I-38 ZDRAV VESTN 2003; 72: SUPPL I
Poti širjenja
Vraščanje v okolna tkiva, hematogeno in limfogeno zaseva-
nje so značilnosti raka žolčnika. Položaj tumorja v žolčniku in
bližina struktur v hepatoduodenalnem ligamentu so pomemb-
ni dejavniki za smer širjenja. Ob odkritju bolezni je rak žolčni-
ka že razširjen v jetra (60%), področne bezgavke (45%) in dru-
ge organe v bližini (40%). Zasevke v oddaljenih organih od-
krijemo pri 20% bolnikov (2). Rak telesa žolčnika se zgodaj
širi v 4b in 5. segment jeter, kjer žolčnik neposredno nalega
na spodnjo površino jeter. Z vraščanjem v portalne vene teh
segmentov se širi po jetrih in hematogeno zaseva (5). Tumor-
ji vratu žolčnika in cističnega voda zgodaj zajamejo glavne
žolčevode in povzroče zaporo odtoka žolča. Poznavanje poti
odtoka limfe postaja zelo pomembno. Znano je, da razsoj po
mezgovnicah poteka v smeri stran od jeter. Za hiter razvoj
bolezni je pomembna dokazana neposredna povezava peri-
holedohalnih bezgavk z interaortalnimi bezgavkami, katerih
prizadetost že štejemo za oddaljene zasevke (6). Poznavanje
neposrednih povezav med bezgavkami utemeljuje predpo-
stavko, da je za uspešno zdravljenje raka žolčnika nujna mo-
bilizacija dvanajstnika in glave trebušne slinavke ter odstrani-
tev navedenih skupin bezgavk (7).
Patohistološka razdelitev
Karcinogeneza je večstopenjska, od displazije do karcinoma
in situ ter invazivnega karcinoma. Vloga nekaterih vmesnih
stopenj, npr. adenomov žolčnika, še ni razjasnjena. Tumorji
se običajno pojavljajo v fundusu (60%), telesu (30%) in vratu
žolčnika (10%). Ločimo nodularne, infiltrativne, polipaste ter
mešane oblike (2). Prognostično najugodnejša oblika raka
žolčnika je polipasta oblika, ki se širi predvsem v svetlino žolč-
nika in minimalno vrašča v njegovo steno. V žolčniku se po-
leg več histoloških oblik karcinomov pojavljajo tudi primarni
maligni mezenhimski tumorji. Zelo redko se pojavi tudi kar-
cinoid žolčnika, limfom in maligni melanom. Prav tako se v
žolčniku lahko pojavijo zasevki tumorjev iz drugih organov
(2). Večina bolnikov z rakom žolčnika ima histološko slabo
diferencirane tumorje. Vraščanje v okolna tkiva, hematoge-
no in limfogeno zasevanje so značilnosti raka žolčnika. Za-
sevke v oddaljenih organih odkrijemo pri 20% bolnikov. Le
pri desetini bolnikov je bolezen omejena na steno žolčnika
(8).
Klinična slika in preiskave
Pri bolnikih, starejših od 70 let, ki hujšajo in imajo stalne bole-
čine v zgornjem desnem delu trebuha, moramo posumiti na
rakasto obolenje (9). Žal najdemo pri kroničnem vnetju žolč-
nika podobne klinične znake, tako da je ugotovitev bolezni
pred operacijo otežena. Zlatenica, splošna oslabelost in tipen
tumor desno pod rebrnim lokom so znaki močno napredo-
vale bolezni. Laboratorijske preiskave nam niso v pomoč in
le zvišane vrednosti serumskega označevalca Ca19-9 so v 80%
specifične in senzitivne (9).
Pred rutinsko uporabo ultrazvoka (UZ) in računalniške to-
mografije (CT) so bolezen pred operacijo odkrili le v 10%. Z
uporabo sodobnih slikovnih metod se je uspešnost odkriva-
nja bolezni pred operacijo dvignila na 90% (10). Vpliv na re-
zultate zdravljenja ni velik, saj z opisanimi metodami običaj-
no odkrivamo bolnike z napredovalo boleznijo, pri katerih
popolna odstranitev tumorja ni možna. V zadnjem času pri-
dobiva na veljavi magnetno-resonančna holangiopankreato-
grafija (MRCP), ki posreduje natančnejše izvide kot CT in iz-
podriva invazivnejšo endoskopsko retrogradno holangiopan-
kreatografijo (ERCP) (11). Dopplerski UZ pridobiva na po-
menu pri preiskavah prizadetosti žilja in dopolnjuje arteriogra-
fijo, prav tako tudi endoskopski UZ, ki natančno opredeli sta-
nje bezgavk v prizadetem predelu (2). Perkutana transhepa-
tična holangiografija (PTC) prikaže mesto in obseg prizade-
tosti skupnih žolčevodov. PTC z drenažo žolčevoda pri bolni-
kih z zaporno zlatenico omogoča pripravo bolnika za kirur-
ški poseg. Prav tako omogoča odvzem žolča za citološko
preiskavo, ki je edina sprejemljiva oblika odvzema tumorske-
ga materila pred operacijo (12). Perkutana punkcija s tanko
iglo pred operacijo je priporočena za histološki dokaz tumorja
le v primerih, ko popolna odstranitev tumorja ni možna. S
punkcijo potrdimo bolezen v 88%. Operativna in laparaskop-
ska biopsija nista priporočljivi (13).
Stadiji bolezni
Glede na velikost tumorja, prizadetost bezgavk in oddaljene
zasevke bolnike razvrstimo v odgovarjajoče stadije bolezni,
pomembne za odločitev o zdravljenju in prognozi. Najpogo-
steje uporabljana razdelitev, ki nam pomaga pri odločitvi o
vrsti zdravljenja, je klasifikacija TNM AJCC/UICC (razpr. 1).
Razpr. 1. Priporočeno zdravljenje raka žolčnika v odvisnosti
od TNM stadija bolezni.
Stadij TNM Prizadetost Priporočeno zdravljenje
I T1N0M0 Sluznica, mišični sloj Radikalno
Holecistektomija
II T2N0M0 Do seroze Radikalno
Holecistektomija, resekcija skupnega
žolčevoda, resekcija 4b, 5. jetrnega
segmenta, limfadenektomija
III T1N1M0 Preko seroze, v en Radikalno
T2N1M0 sosednji organ ali Holecistektomija, resekcija skupnega
T3N0M0 do 2 cm v jetra žolčevoda, resekcija 4b, 5. jetrnega
T3N1M0 segmenta, limfadenektomija
IVa T4NxM0 V dva ali več so- Paliativno
sednjih organov Radikalno izjemoma za T4N0M0:
ali > 2 cm v jetra desna hemihepatektomija, resekcija
skupnega žolčevoda,
limfadenektomija
IVb TxNxM1 Paraortalne Paliativno
bezgavke, odda-
ljeni organi
Kirurško zdravljenje
Pri bolnikih, starejših od 50 let, s polipi žolčnika, ki so večji od
10 mm, je potrebna laparoskopska odstranitev žolčnika. Kla-
sična tehnika je nujna pri polipih, večjih od 18 mm. Odstrani-
tev žolčnika pri žolčnih kamnih, ki ne povzročajo težav, ni
utemeljena in tuji avtorji priporočajo UZ sledenje na 1 leto
ter nadaljnjo diagnostiko v primeru ugotovitve sprememb
(12). Nujna pa je odstranitev žolčnika v primerih porcelana-
sto spremenjenega žolčnika.
Za dokončno zdravljenje raka žolčnika v stadiju I zadošča od-
stranitev žolčnika (6). Za uspešno zdravljenje karcinoma žolč-
nika stadija II-IVa je priporočena resekcija 4b. in 5. jetrnega
segmenta ter resekcija žolčevodov (tab. 1). Klinasti izrez lože
žolčnika ne zadošča. Pri večjih tumorjih je pogosto nujna de-
sna hemihepatektomija (7).
Natančna limfadenektomija je izrednega pomena. Nekateri
zato dodatno izvajajo še cefalično duodenopankreatektomi-
jo (7), ki pa glede na zaplete in dodatno smrtnost zaradi pose-
ga morda ni upravičena. Resekcija skupnega žolčevoda je za-
radi natančnejše limfadenektomije upravičena kljub številnej-
šim pooperativnim zapletom.
Rezultati zdravljenja raka žolčnika so slabi. Najboljši so za sta-
dij I, ki ga običajno ugotovijo na histološkem pregledu po
odstranitvi žolčnika (14). Dodatno zdravljenje ni potrebno, če
dosežemo negativni resekcijski rob. Opisano 5-letno preživetje
I-39
v več serijah je med 96% in 100%. Tudi bolniki z boleznijo v
stadiju II so večinoma odkriti slučajno. To so bolniki, ki naj-
več pridobe z razširjenim kirurškim posegom (14), kljub mož-
nemu razsoju ob predhodni operaciji. Po radikalni reoperaci-
ji poročajo o 5-letnem preživetju do 90% (15). Idealno bi bilo,
če bi ob prvi operaciji prepoznali stanje, rak potrdili s tanko-
igelno biopsijo in dokončno oskrbeli bolnika z resekcijo je-
ter, žolčevodov in limfadenektomijo (16). Rezultati kirurškega
zdravljenja napredovalih stadijev III in IV se močno razlikuje-
jo. Japonski avtorji opisujejo 5-letno preživetje v 53,2% za sta-
dij III (15) ob agresivnem kirurškem zdravljenju in 33% pri
stadiju IVa (17). Poudarjajo pomen radikalnosti že ob prvi ope-
raciji in ponovne operacije odsvetujejo, ker je preživetje zna-
čilno krajše (15). Na odločitev o zdravljenju pomembno vpli-
va stopnja pooperativnih zapletov, ki so glede na starost bol-
nikov in posege na žolčevodih pogosti (18). Adjuvantno zdrav-
ljenje karcinoma žolčnika s 5-FU in mitomycinom ni bilo uspe-
šno (19). Boljše rezultate so dosegli z adjuvantno radioterapi-
jo (20, 21) in jih tudi statistično potrdili.
Paliativno zdravljenje je pomembno zaradi visokega odstot-
ka bolnikov z napredovalimi stadiji bolezni. Preživetje teh bol-
nikov je kratko, polovica jih umre v 3 mesecih. Cilj tega zdrav-
ljenja je bolnikom olajšati bolečine, zlatenico, preprečiti za-
poro črevesa in podaljšati kakovostno preživetje. Regionalna
radioterapija in intraarterijska kemoterapija z mitomycinom
sta pokazali obetavne rezultate (19). Možno je kirurško reše-
vanje zaporne zlatenice ob napredovali bolezni z anastomo-
zo žolčevoda 3. segmenta jeter s črevesom ali pa jo rešujemo
s perkutanimi tehnikami drenaže žolčevodov.
Naši rezultati
V letih 1998–2000 se je na našem kliničnem oddelku zdravilo
35 bolnikov z rakom žolčnika s povprečno starostjo 65 let ter
skupnim povprečnim preživetjem 216 dni. Povprečno preži-
vetje neoperiranih bolnikov je bilo 132 dni. Operirali smo 16
bolnikov (46%). Vsi bolniki z določenim kliničnim TNM stadi-
jem bolezni so bili uvrščeni v stadij III ali višje. Pri operaciji je
bil proces omejen na žolčnik le pri enem bolniku. Odsotnost
zasevanja v regionalne bezgavke smo opazili pri dveh bolni-
kih. Pri 37,5% bolnikov smo ugotavljali oddaljene zasevke že
med operacijo. Operacija je bila radikalna pri 8 bolnikih s
povprečnim preživetjem 320 dni. Pooperativna smrtnost pri
radikalno operiranih bolnikih je bila visoka (25%). Povpreč-
no preživetje preostalih radikalno operiranih bolnikov je bilo
511 dni. Bolnik, uvrščen v stadij III, po radikalnem posegu še
živi (1425 dni).
Zaključki
Karcinom žolčnika je bolezen s slabo prognozo. Rezultati se
zadnjih deset let z uporabo novih diagnostičnih metod, agre-
sivnih kirurških tehnik, adjuvantne terapije in dobrega simp-
tomatskega zdravljenja postopno izboljšujejo. Naši rezultati
so primerljivi z evropskimi, a zaostajajo za najboljšimi objav-
ljenimi rezultati japonskih avtorjev.
Literatura
1. Nakayama F. Recent progress in the diagnosis and treatment of carcinoma
of the gallbladder. W J Surg, 1991; 15: 313–4.
2. Collier NA, Blumgart LH. Tumours of the gallbladder. In: Blumgart L H.
Surgery of liver and biliary tract, 2.ed.1994: 955–66.
3. Schauer RJ, Meyer G, Baretton G, Schildberg FW, Rau HG. Prognostic
factors and long-term results after surgery for gallbladder carcinoma: a
retrospective study of 127 patients. Langenbecks Arch Surg 2001; 386:
110–7.
4. Scott TE, Carroll M, Cogliano FD, Smith BF, Lamorte WW. A case-control
assessment of risk factors for gallbladder carcinoma. Dig Dis Sci 1999; 44:
1619–25.
5. Yoshimitsu K, Honda H, Kuroiwa T et al. Liver metastasis from gallbladder
carcinoma: anatomic correlation with cholecystic venous drainage demon-
strated by helical computed tomography during injection of contrast
medium in the cholecystic artery. Cancer 2001; 92: 340–8.
6. Wakai T, Shirai Y, Yokoyama N, Nagakura S, Watanabe H, Hatakeyama K.
Early gallbladder carcinoma does not warrant radical resection. Br J Surg
2001; 88: 675–8.
7. Kondo S, Nimura Y, Hayakawa N, Kamiya J, Nagino M, Uesaka K. Extensive
surgery for carcinoma of the gallbladder. Br J Surg 2002; 89: 179–84.
8. Boerma EJ. Towards an oncological resection of gallblader cancer. Eur J
Surg, 1994; 20: 537–44.
9. Puhalla H, Bareck E, Scheithauer W, Ploner M, Stiglbauer W, Depisch D.
Therapy of gallbladder carcinoma. Experience of a central hospital. Chirurg
2002; 73: 50–6.
10. Kim BS, Ha HK, Lee IJ et al. Accuracy of CT in local staging of gallbladder
carcinoma. Acta Radiol 2002; 43: 71–6.
11. Schwartz LH, Black J, Fong Y et al. Gallbladder carcinoma: findings at MR
imaging with MR cholangiopancreatography. J Comput Assist Tomogr
2002; 26: 405–10.
12. Donohue JH. Present status of the diagnosis and treatment of gallbladder
carcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2001; 8: 530–4.
13. Kaushik SP. Current perspectives in gallbladder carcinoma. J Gastroenterol
Hepatol 2001; 16: 848–54.
14. Wakai T, Shirai Y, Hatakeyama K. Radical second resection provides survival
benefit for patients with T2 gallbladder carcinoma first discovered after
laparoscopic cholecystectomy. World J Surg 2002; 26: 867–71.
15. Onoyama H, Yamamoto M, Tseng A, Ajiki T, Saitoh Y. Extended cholecystec-
tomy for carcinoma of the gallblader. W J Surg, 1995; 19: 758–63.
16. Frauenschuh D, Greim R, Kraas E. How to proceed in patients with
carcinoma detected after laparoscopic cholecystectomy. Langenbecks
Arch Surg 2000; 385: 495–500.
17. Bartlett DL, Fong Y, Fortner JG, Brennan MF, Blumgart LH. Long term
results after resection for gallblader cancer. Annals of Surgery ???????? 1996;
224: 639–46.
18. Orth K, Beger HG. Gallbladder carcinoma and surgical treatment. Langen-
becks Arch Surg 2000; 385: 501–8.
19. Todoroki T. Chemotherapy for gallbladder carcinoma—a surgeon’s per-
spective. Hepatogastroenterology 2000; 47: 948–55.
20. Kresl JJ, Schild SE, Henning GT et al. Adjuvant external beam radiation
therapy with concurrent chemotherapy in the management of gallbladder
carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52: 167–75.
21. Houry S, Barrier A, Huguier M. Irradiation therapy for gallbladder carcino-
ma: recent advances. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2001; 8: 518–24.
TROTOVŠEK B, SOJAR V, STANISAVLJEVIČ D. RAK ŽOLČNIKA