Pregledni prispevek/Review article
ODTEGNITVENA REAKCIJA PO PREKINITVI ZDRAVLJENJA Z ANTIDEPRESIVI, NEVROLEPTIKI IN ANTIHOLINERGIČNIMI ANTIPARKINSONIKI
WITHDRAWAL REACTION AFTER DISCONTINUATION OF THERAPY WITH ANTIDEPRESSANTS, NEUROLEPTICS AND ANTICHOLINERGIC ANTIPARKINSONICS
Vesna Jordanova1, Mojca Z. Dernovšek2
1 Psihiatrična klinika, Klinični center Skopje, Vodnjanska bb, MK-1000 Skopje, Makedonija 2 Psihiatrična klinika Ljubljana, Studenec 48, 1260 Ljubljana-Polje
Prispelo 2001-01-22, sprejeto 2001-03-28; ZDRAV VESTN 2001; 70: 291-4
Ključne besede: odtegnitvena reakcija; antidepresivi; nev-roleptiki; antiholinergični antiparkinsoniki
Izvleček - Izhodišča. Prispevek obravnava v klinični praksi pogosto prezrte odtegnitvene reakcije po zmanjšanju odmerka ali ukinitvi antidepresivov, nevroleptikov in antiholiner-gičnih antiparkinsonikov. Čeprav nevroleptiki in antidepresivi ne povzročajo odvisnosti, lahko odtegnitvene reakcije po prekinitvi zdravljenja srečamo pri skoraj tretjini bolnikov. Odtegnitvene reakcije so večinoma zelo blage, vendar pa je pri zelo izraženih kliničnih slikah včasih težko postaviti pravo diagnozo in ustrezno ukrepati.
Zaključki. Prispevek navaja pogostost, klinične slike in nekatere hipoteze o nastanku odtegnitvene reakcije pri antidepre-sivih, nevroleptikih in antiholinergičnih antiparkinsonikih ter priporoča ukrepe za vsakodnevno klinično delo.
Key words: withdrawal reaction; antidepressants; neuroleptics; anticholinergic antiparkinsonics
Abstract - Background. A withdrawal reaction after reduction of dosage or discontinuation of antidepressants, neuroleptics and anticholinergic antiparkinsonics is often neglected in everyday clinical practice. Although neuroleptics and antidepressants do not cause dependence, withdrawal reaction is present in almost one third of patients, but is usually mild. In severe cases the withdrawal reaction might be misdiagnosed, which leads to inappropriate management.
Conclusions. Prevalence, clinical characteristics and some etiological hypotheses of withdrawalreactionfor antidepressants, neuroleptics and anticholinergic antiparkinsonics are presented in a form to be useful in everyday clinical practice.
Uvod
Odtegnitvena reakcija (OR), ki se lahko pojavi pri zmanjšanju odmerka ali ukinitvi psihotropnega zdravila iz skupine anti-depresivov, nevroleptikov in antiholinergičnih antiparkinso-nikov, v vsakodnevni klinični praksi pogosto ni prepoznana (1). Navadno pomislimo na OR le tedaj, kadar govorimo o odvisnosti od kake substance, ne pa ob nevroleptikih in anti-depresivih, ki sicer ne povzročajo odvisnosti. Odtegnitveno reakcijo pri antidepresivih, nevroleptikih in antiholinergičnih antiparkinsonikih lahko zaradi neprepoznavanja napačno ocenimo in zato ne ukrepamo pravilno (2). Celo v knjigah o psi-hofarmakoterapiji je najti malo podatkov o OR pri prej omenjenih skupinah zdravil.
Odtegnitvena reakcija po zmanjšanju ali ukinitvi zdravila je dobro definiran sindrom, pri katerem lahko napovemo začetek, trajanje in konec in ga sestavljajo telesni in duševni simptomi, ki pred tem niso bili prisotni. Ti simptomi izginejo ob ponovni uvedbi zdravila (3).
Prispevek obravnava pogostost OR, hipoteze glede nastanka in napotke za vsakodnevno klinično delo.
Posebnosti OR pri antidepresivih, nevroleptikih in antiholinergičnih antiparkinsonikih
Antidepresivi
Posamezne skupine antidepresivov povezujejo z različnimi simptomi odtegnitve, ki lahko trajajo do tri tedne, po izraže-nosti pa so večinoma blagi (4).
Triciklični antidepresivi ob ukinitvi povzročijo predvsem telesne motnje gastrointestinalne narave (bolečina v trebuhu, driska, slabost, bruhanje, pomanjkanje teka), podobne prehladu (bolečine v mišicah, potenje, utrujenost, oslabelost, glavobol, parestezije), motnje srčnega ritma; motnje spanja (težave pri uspavanju, nočne more, žive sanje); motnje gibanja (prehodna akatizija in parkinsonizem) in celo prehodne motnje razpoloženja (manično ali hipomanično stanje, depresivno razpoloženje, tesnobnost) (5). Ocenjujejo, da ima tretjina bolnikov po ukinitvi tricikličnega antidepresiva simptome odtegnitve (6). Najpogosteje se OR pojavlja po amitriptilinu (do 80%), nato sledijo klomipramin (do 33%), imipramin (21100%) in nortriptilin (do 16%) (4). V literaturi so podatki, da po mianserinu ni OR (7).
Zaviralci ponovnega privzema serotonina so povezani z naslednjimi simptomi OR: motnjami spanja (žive sanje ali nespečnost), motnjami ravnotežja (vrtoglavica), telesnimi motnjami (glavobol, parestezije, slabost), motnjami razpoloženja (razdražljivost ali pobitost), tremorjem in ekstrapiramidnimi motnjami (8). Čeprav so opisani tudi posamezni primeri zelo izražene OR pri tej skupini antidepresivov, pa so večinoma simptomi blagi (4). Podatki iz raziskav kažejo, da je OR po nenadni ukinitvi antidepresivov iz skupine zaviralcev ponovnega privzema serotonina prisotna pri 35-78% bolnikov (9). Najpogosteje se z OR srečamo pri fluvoksaminu (17,2 do 28%) in paroksetinu (17,2 do 50%), najredkeje pa pri fluoksetinu in sertralinu (obakrat po 1,5%), medtem ko za citalopram v literaturi ni podatkov (4, 8). Poučen je primer bolnika, ki so mu paroksetin zamenjali z dotiepinom (2). Tri dni po menjavi je navajal vrsto nenavadnih »stranskih učinkov« novega zdravila. Pojavila se je omotica, slabost, glavobol, parestezije. Te simptome je psihiater sprva pripisal novo uvedenemu doti-epinu, nato pa je posumil, da gre morda za OR po ukinitvi paroksetina. Simptomi so kljub počasnemu povečevanju odmerka dotiepina postopno izginili.
Po antidepresivih iz skupine ireverzibilnih inhibitorjev mo-noaminooksidaze so opisali OR, ki so bile po klinični sliki podobne intoksikaciji z amfetamini (10, 11). Opisali so agitacijo, halucinacije, dezorientacijo, hiperrefleksijo, hiperpireksijo, konvulzije in hipertenzijo ali hipotenzijo (12). Pri nas zdravila iz te skupine niso registrirana, glede moklobemida, ki je re-verzibilen inhibitor monoaminooksidaze, pa v literaturi ni najti podatkov o morebitnih OR.
V literaturi najdemo tudi dva opisa OR po nefazodonu, novejšemu antidepresivu, ki deluje preko zaviranja ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (13). Simptomi v obeh opisih so podobni kot po selektivnih inhibitorjih ponovnega privzema serotonina (14, 15).
Nevroleptiki
Ukinitev nevroleptikov (antipsihotikov) ima lahko pri nekaterih bolnikih poleg nevarnosti ponovitve ali poslabšanja osnovne bolezni (na primer shizofrenije) tudi druge neugodne, a večinoma prehodne posledice glede OR. Prav tako se z OR srečamo pri danes tako popularni in tudi strokovno utemeljeni menjavi klasičnih nevroleptikov z atipičnimi. Pri menjavi nevroleptika se srečamo s tremi problemi:
1.	ukinitvijo prejšnjega nevroleptika,
2.	morebitnim pridruženim antiholinergičnim antiparkinso-nikom (AHAP) in
3.	uvedbo novega nevroleptika.
Novo zdravilo bi lahko nepremišljeno označili kot neučinkovito ali za bolnika neprenosljivo, v resnici pa gre le za prehodno stanje OR zaradi nagle ukinitve prejšnjega nevroleptika ali antiholinergika.
Med simptomi OR po nevroleptikih najdemo najrazličnejše simptome: reaktivne ekstrapiramidne pojave (akatizijo [zlasti v prvih nekaj dneh], parkinsonizem [v prvem tednu], diskine-zijo [v enem do štirih tednih]); posamezne in prehodne simptome psihoze (prehodne halucinacije in blodnje) ter motnje spanja, zlasti nespečnost (16, 17). V literaturi so navedene različne OR tudi po atipičnih nevroleptikih. Pri odtegnitvi rispe-ridona so opisali akatizijo (18), distonijo (19), diskinezijo (20) in manično stanje (21). Tudi pri nenadni ukinitvi klozapina so opisali raznolike simptome OR. Poleg prej naštetih so se pojavili tudi simptomi, ki bi jih lahko pripisali holinergičnemu sistemu, zlasti slabost in potenje (22). Podobno kombinacijo simptomov OR najdemo tudi pri nizko potentnih (bazalnih) klasičnih nevroleptikih (16).
Ob nenadni ukinitvi so opisani tudi primeri nevroleptičnega malignega sindroma, tardivne diskinezije, progresivnega par-kinsonizma in hematemeze (23).
Antiholinergični antiparkinsoniki
Kot OR pri AHAP se najpogosteje pojavijo naslednji simptomi: slabost, utrujenost, bruhanje in driska (24, 25). Manj pogosto se pojavijo drugi simptomi OR, ki so podrobno našteti v poglavju o tricikličnih antidepresivih.
Antiholinergični antiparkinsoniki povzročajo evforijo in zmanjšajo tesnobnost, kar je lahko razlog, da jih nekateri bolniki zlorabljajo in celo postanejo od njih odvisni (26). Poseben problem predstavlja ukinitev AHAP pri menjavi klasičnih nevroleptikov z novejšimi atipičnimi. Ob atipičnih nevrolep-tikih, ki večinoma povzročajo le blage ekstrapiramidne stranske učinke, rutinsko predpisovanje AHAP navadno ni potrebno (27). Vendar bolniki tudi v tem primeru pogosto sami želijo, da se jim predpiše AHAP, saj imajo zaradi dolgotrajnega jemanja, morebitne zlorabe ali že razvite odvisnosti od AHAP ob nagli ukinitvi lahko dokaj izražene simptome OR. V takem primeru se je treba o tem pogovoriti z bolnikom in AHAP ukinjati postopoma.
Biološke osnove OR pri antidepresivih, nevroleptikih in antiholinergikih
Največ hipotez razlaga OR s spremembami v holinergičnem sistemu. Vzrok OR po antidepresivih (tricikličnih in nekaterih zaviralcih ponovnega privzema serotonina), nekaterih nevro-leptikih in antiholinergičnih antiparkinsonikih pojasnjujejo z antiholinergično aktivnostjo teh zdravil (28). Ta zdravila zasedejo muskarinske receptorje in ob ukinitvi pride do izraza hiperekscitabilnost teh receptorjev (29). Pravilnost domneve so potrdili opisi primerov, ko so OR uspešno obvladali s kratkotrajnim predpisovanjem AHAP (30). Prav tako so simptomi OR, ki jih pojasnjujejo s povečano vzdražnostjo muskarinskih receptorjev, podobni simptomom, ki nastanejo ob dajanju mu-skarinskih agonistov ali antiholinesteraznih substanc (31). Zelo izraženo OR po tricikličnih antidepresivih so uspešno obvladali z atropinom (29).
Po blokadi dopaminskih receptorjev z nevroleptiki nastane povečana občutljivost teh receptorjev (32 ), kar še zlasti velja za D2 receptorje (33). Po ukinitvi nevroleptika naj bi bila ravno povečana občutljivost dopaminskega sistema povezana s psihotičnimi simptomi in nespečnostjo (34). Porušeno ravnotežje med holinergičnim in dopaminergičnim sistemom ob preobčutljivih receptorjih obeh sistemov pa naj bi pojasnila nastanek ekstrapiramidnih motenj v sklopu OR pri nevrolep-tikih in antidepresivih (35 ).
Zaviralci ponovnega privzema serotonina posledično zaradi obilja serotonina zmanjšajo število receptorjev (36) in njihovo občutljivost (37). Ko tak antidepresiv ukinemo, je nenadoma serotonina premalo, in to naj bi bil razlog nastanka odte-gnitvene reakcije (36). Ekstrapiramidne motnje v sklopu OR pojasnjujejo z motnjami v modulaciji dopaminskega sistema s strani serotoninskega (38).
Inhibitorji monoaminooksidaze povzročijo spremembe v noradrenergičnem in dopaminergičnem sistemu. Po prejemanju teh zdravil se zmanjša občutljivost in število a2 adrenergič-nih in dopaminskih receptorjev v živalskih modelih in pri ljudeh (39).
Po prekinitvi prejemanja antidepresivov, ki delujejo prek nor-adrenergičnega sistema, so opazili povečanje produktov razgradnje noradrenalina in sklepali na povečanje obrata tega nevrotransmiterja (40). Po daljšem prejemanju tricikličnih antidepresivov se zmanjša občutljivost presinaptičnih a2 adre-nergičnih receptorjev, kar privede do povečanja sproščanja noradrenalina in povečanja aktivnosti noradrenergičnih nevronov (40). Povečano sproščanje se ohrani še nekaj časa po ukinitvi zdravila in s tem se poskuša razložiti nastanek tesnobnosti in paničnih napadov ob OR (40). Po ukinitvi mianserina do OR ne pride, in to razlagajo z usklajenostjo posledic njego-
vega hkratnega delovanja prek serotonergičnega in noradre-nergičnega sistema (41).
Nastanek motenj srčnega ritma po ukinitvi imipramina razlagajo z njegovo aktivnostjo, ki je podobna kinidinu (42).
V	literaturi najdemo vrsto podatkov o mikroskopskih spremembah nigrostriatne proge in drugih delov možganov pri živalih, ki so dlje časa prejemale nevroleptike (43). Povezave med dolžino bolezni in trajanjem zdravljenja shizofrenije z nevroleptiki in mikroskopskimi spremembami v možganih pri ljudeh niso našli (44).
Poleg delovanja na različne nevrotransmiterske sisteme lahko razlike v pogostosti OR pri različnih zdravilih iste skupine razložimo tudi z razpolovnim časom zdravila in njegovih aktivnih presnovkov. Razumljivo je, da bo imelo zdravilo z daljšim razpolovnim časom (npr. fluoksetin) manj simptomov OR od zdravila s krajšim razpolovnim časom (npr. paroksetin) (45).
Priporočila
za vsakodnevno klinično delo
Psihotropna zdravila ukinjamo ali manjšamo njihov odmerek postopno, npr. za 10% tedensko. Nenadna ukinitev je opravičljiva le v izjemnih okoliščinah, ko je za to poseben razlog, npr. alergija na zdravilo, obrat faze pri bipolarni motnji razpoloženja, različna urgentna stanja.
Pozorni smo na simptome OR in jih pravilno opredelimo. Simptome OR lahko zamenjamo s poslabšanjem ali ponovitvijo osnovne duševne motnje ali zapletom terapije. Večinoma so simptomi OR blagi in jih zlahka prezremo. Bolnika poučimo o možnih manjših nevšečnostih ob znižanju odmerka, ukinitvi ali zamenjavi zdravila. Včasih zelo izraženi simptomi OR zahtevajo dodatno ukrepanje oziroma spremembo terapije: npr. upočasnimo zmanjševanje odmerka zdravila ali prehodno dodamo drugo zdravilo. Če klasični bazalni ali incizivni nevroleptik, ki ga je bolnik prejemal skupaj z AHAP, zamenjamo z atipičnim novim nev-roleptikom, je priporočljivo, da bolnik še nekaj dni prejema AHAP. Na ta način lahko preprečimo OR zaradi nevroleptika in AHAP (16).
Zaključek
V	kontroliranih kliničnih poskusih je v zadnjih letih vse večja pozornost namenjena tudi simptomom odtegnitvenih reakcij. V eni od takšnih raziskav s paroksetinom pri panični motnji so ugotovili OR pri 30,8% bolnikov, ki so prejemali paroksetin, in pri 13,5% bolnikov na placebu (46). Pojavljajo se zahteve, da bi pri vsakem novem zdravilu poleg stranskih učinkov proučili tudi odtegnitvene simptome (47).
Vsekakor ne smemo nevroleptikov in antidepresivov samo zaradi možnosti nastanka OR šteti med snovi, ki povzročajo odvisnost (48), saj pri navedenih zdravilih dejansko ne gre za razvoj prave odvisnosti. Ob tem velja spomniti, da definicija odvisnosti obsega mnogo več telesnih in duševnih značilnosti, ne le pojava OR po prekinitvi uživanja. Pri anketiranju zdravnikov o poznavanju OR so raziskovalci naleteli na težave: zdravniki so redko pomislili na OR, navadno pa so jo pripisali zdravilom iz skupine benzodiazepinov, ki so jih bolniki prejemali poleg osnovne terapije (4). Preprečevanje, prepoznavanje in primerno ukrepanje ob OR pri antidepresivih, nevroleptikih in AHAP je pomembno v vsakodnevnem delu in bolniku ter njegovemu terapevtu prihrani precej skrbi.
Literatura
1. Young A, Currier A. Physicians' knowledge of antidepressants withdrawal effects. A survey. J Clin Psychiatry 1997; 58: 28-30.
2.	Haddad PM, Quereshi M. Misdiagnosis of discontinuation symptoms. Acta Psychiatr Scand 2000; 102: 466-7.
3.	Lader M. Benzodiazepine withdrawal states. In: Trimble MR ed. Benzodiazepine divided. New York: John Wiley, 1983: 17-31.
4.	Lejoyeux M, Ades J, Mourat I et al. Antidepressant withdrawal syndrome. CNS Drugs 1996; 5: 278-92.
5.	Dilsaver SC. Withdrawal phenomena associated with antidepressants and antipsychotics. Drug Saf 1994; 10: 103-14.
6.	Haddad P. The SSRI discontinuation syndrome. J Psychopharmacol 1998; 12: 305-13.
7.	Otani K, Sasa H, Kaneko S et al. Lack of withdrawal symptoms after discontinuation of mianserine. Lancet 1991; 337: 673-4.
8.	Coupland NJ, Bell CJ, Potokar JP. Serotonine reuptake inhibitor withdrawal. J Clin Psychopharmacol 1996; 16: 356-62.
9.	Fava M, Mulroy R, Aupert J. Emergency of adverse events following discontinuation of treatment with extended release venlafaxine. Am J Psychiatry 1997; 154: 1760-2.
10.	Dilsaver SC. The pathophysiology of substance abuse in affective disorders. An integrative model? J Clin Psychopharmacol 1987; 7: 1-10.
11.	Dilsaver SC. Antimuscarinic agents as a substance of abuse. A review. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 14-22.
12.	Walsh BT, Stiart JW, Whight L et al. Treatment of bulimia with monoamino-oxidase inhibitors. Am J Psychiatry 1992; 139: 1629-30.
13.	Taylor DP, Carter RB, Eison AS et al. Pharmacology and neurochemistry of nefazodone, a novel antidepressant drug. J Clin Psychiatry 1995; 56: Suppl 6: 3-11.
14.	Lauber C. Nefazodone withdrawal syndrome. Can J Psychiatry 2000; 44: 285-6.
15.	Benazzi F. Nefazodone withdrawal symptoms. Can J Psychiatry 1999; 43: 194-5.
16.	Weiden P. Switching antipsychotic medication. J Clin Psychiatry Monograph 1997; 15: 34-7.
17.	Hunt JI, Singh H, Simpson GM. Neuroleptic - induced supersensitivity psychosis: retrospective study of schizophrenic in patients. J Clin Psychiatry 1988; 49: 258-61.
18.	Rosebush PI, Kennedy K, Dalton B et al. Protracted akathisia after risperido-ne withdrawal. Am J Psychiatry 1997; 154: 437-8.
19.	Rowan AB, Malone RP. Tics with risperidone withdrawal. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997; 36: 162-3.
20.	Lore C. Risperidone and withdrawal dyskinesia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000; 39: 941-1.
21.	Lane HY, Chang WH. Manic and psychotic symptoms following risperidone withdrawal in a schizophrenic patient. J Clin Psychiatry 1998; 59: 620-1.
22.	Verghese C, DeLeon J, Nair C et al. Clozapine withdrawal effects and receptor profiles of typical and atypical neuroleptics. Biol Psychiatry 1996; 39: 135-8.
23.	Jeste DV, Gilbert PL, McAdams LA et al. Considering neuroleptic maintenance and taper on a continuum. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 209-12.
24.	Luchins DJ, Freed WJ, Wyatt RJ. The role of cholinergic supersensitivity in the medical symptoms associated with withdrawal of antipsychotic drugs. Am J Psychiatry 1982; 137: 1395-8.
25.	Jellinek T, Gardos G, Cole JO. Adverse effects of antiparkinsonian drug withdrawal. Am J Psychiatry 1981; 138: 1567-71.
26.	Kaminer Y, Munitz H, Wijsenbeek H. Trihexyphenidyl (Artane) abuse: euforiant and anxiolytic. Br J Psychiatry 1982; 140: 473-4.
27.	Barnes TR, McPhillips MA. Novel antipsychotics, extrapyramidal side effects and tardive dyskinesia. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13: Suppl 3: 49-57.
28.	Petersen RC, Richelson E. Anticholinergic activity of imipramine and some analogues at muscarinic receptors of culture mouse neuroblastoma cells. Psychopharmacology 1992; 76: 26-8.
29.	Jaffe JH, Sharpess SK. Pharmacological denervation supersensitivity in the central nervous system. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1969; 46: 226-41.
30.	Dilsaver SC, Feiberg M, Greden JF. Antidepressant withdrawal symptoms treated with anticholinergic agents. Am J Psychiatry 1983; 140: 249-51.
31.	Dilsaver SC. Pharmacologic induction of cholinergic system up-regulation and supersensitivity in affective disorder research. J Clin Psychopharmacol 1986; 7: 56-72.
32.	Dilsaver SC. Withdrawal phenomena associated with antidepressants and antipsychotic agents. Drug Saf 1994; 10: 103-14.
33.	Wistedt B. A depot neuroleptic withdrawal study. A controlled study of the clinical effects of the withdrawal of depot fluphenazine decanoate and depot flupenthixol decanoate in chronic schizophrenic patients. Acta Psychi-atr Scand 1981; 64: 65-84.
34.	Creese I, Sibley DR. Receptor adaptation to centrally acting drugs. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1981; 287: 451-4.
35.	Sathananchan GL, Gershon S. Imipramine withdrawal: akathisia-like syndrome. Am J Psychiatry 1973; 130: 1286-7.
36.	Schatzberg AF, Haddad P, Kaplan EM et al. Possible biological mechanisms of serotonine reuptake inhibitor discontinuation syndrome. J Clin Psychiatry 1997; 58: Suppl 7: 23-7.
37.	Mallia G, White K, Gunderson S. Is there a serotoninergic withdrawal syndrome? Biol Psychiatry 1993; 33: 851-2.
38.	Stoukides JA, Stoukides CA. Extrapyramidal symptoms upon discontinuation of fluoxetine. Am J Psychiatry 1991; 148: 1263-3.
39- Cohen RM, Campbell IC, Dauphin M et al. Changes in alfa and beta receptor density in rat brain as a result of the treatment with monoaminooxidase inhibitor antidepressants. Neuropharmacology 1992; 27: 293-8.
40.	Charney DS, Menkes DB, Heninger GR. Receptor sensitivity and mechanism of action of antidepressant treatment: implication of the etiology and theory of depression. Arch Gen Psychiatry 198l; 38: 1160-80.
41.	Otani K, Tanaka O, Kaneko S et al. Mechanisms of the development of trazodone withdrawal syndrome. Int Clin Psychopharmacol 1994; 9: 131-3.
42.	Boisvert D, Chouinard G. Rebound cardiac arrhythmia after withdrawal from imipramine: a case report. Am J Psychiatry 1981; 138: 985-6.
43.	Jeste DV, Lacro JP, Gilbert PL, Kline J, Kline N. Treatment of late life schizophrenia with neuroleptics. Schizophr Bull 1993; 19: 817-30.
44.	Heaton R, Pausen J, McAdams LE et al. Neuropsychological deficits in schizophrenia: relationships to age, chronicity and dementia. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 469-76.
45.	Rosenbaum JF, Fava M, Hoog SL, Ascroft RC, Krebs WB. Selective serotonine reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a randomized clinical trial. Biol Psychiatry 1998; 44: 77-87.
46.	Oehrberg S, Christiansen PE, Behnke K et al. Paroxetine in the treatment of panic disorder. Br J Psychiatry 1995; 167: 374-97.
47.	Young A, Haddad P. Discontinuation symptoms and psychotropic drugs. Lancet 2000; 355: 1184-4.
48.	Haddad P, Anderson I. Antidepressant are not addictive: clinicians have depended on them for years. J Psychopharmacol 1999; 13: 291-2.