375 farm vestn 2022; 73
ESTROGENI hORMONI
IN ESTROGENSKO
DELUJOČI KEMIJSKI
MOTILCI ENDOKRINEGA
SISTEMA: ALI VPLIVAJO
NA IZRAŽANJE DNA?
ESTROGEN hORMONES AND
ESTROGENICALLY ACTIVE
ENDOCRINE DISRUPTORS:
DO ThEY INFLUENCE DNA
EXPRESSION?
AVTORJI / AUThORS:
asist. Andrej Grobin, mag. farm.1
doc. dr. Jurij Trontelj, mag. farm.2
prof. dr. Borut Štrukelj, mag. farm.3
1 Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, 
Katedra za biofarmacijo in farmakokinetiko, 
Aškerčeva cesta 7, 1000 Ljubljana
2 Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, 
Katedra za farmacevtsko tehnologijo, 
Aškerčeva cesta 7, 1000 Ljubljana
3 Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, 
Katedra za farmacevtsko biologijo, 
Aškerčeva cesta 7, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE:
E-mail: andrej.grobin@ffa.uni-lj.si
POVZETEK
Estrogeni hormoni in estrogensko delujoči kemijski
motilci endokrinega sistema so v okolju prisotne spo-
jine, s katerimi vsakodnevno prihajamo v stik preko
vode in hrane. Poleg klasičnih mehanizmov delovanja
na receptorje vplivajo tudi na izražanje genov v člo-
veškem telesu. Do sedaj najbolj raziskani vplivi na nji-
hovo izražanje so preko metiliranja DNA, histonskih
modifikacij, dolgih nekodirajočih RNA ter mikro RNA.
Nekateri od teh vplivov so potrjeni tako in vitro kot in
vivo, na primeru bisfenola A že pri okoljsko relevantnih
koncentracijah. Vsakodnevno pa smo izpostavljeni
vedno novim vrstam še neznanih kemijskih motilcev
endokrinega sistema. Problemi, povezani s tem, pa
so trenutno pomanjkljiva analitika zaznavanja teh spo-
jin v okolju in človeškem organizmu ter slaba siste-
matičnost določanja njihove toksičnosti preko različnih
dejavnikov, ki sinergistično vplivajo na izražanje DNA.
KLJUČNE BESEDE: 
bisfenol A (BPA), epigenetika, estrogeni hormoni,
izražanje DNA, kemijski motilci endokrinega sistema
ABSTRACT
Estrogen hormones and estrogenically active en-
docrine disruptors are substances, which we come
into daily contact with in the environment through
food and water. Apart from their classic mechanisms
of action which are receptor mediated, they also elicit
effects on the expression of genes in the human body.
Currently, the most researched mechanisms affecting
gene expression are DNA methylation, histone mod-
ification and effects via long non-coding RNA and
microRNA. Some of these effects have already been
determined in in vitro, as well as in in vivo tests, in the
case of BPA even in environmentally relevant con-
centrations. Lately, we are being subjected to new
types of previously unknown endocrine disruptors.
The issues stem from the fact that we currently have
limited analytics available for detecting all these sub-
stances in the environment and humans with tests,
which are not systematic enough in determining the
toxicity of the aforementioned substances caused by
synergistic effects they have on DNA expression.
KEY WORDS: 
bisphenol A (BPA), DNA expression, endocrine dis-
ruptors, epigenetics, estrogen hormones
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
• polibromirani difenil etri (zaviralci gorenja in penilci),
• pesticidi (večinoma zelo polarne spojine, ki jih najdemo v
vodah),
• ftalati (plastifikatorji, sestavina gastrorezistentnih oblog v
tabletah ipd.) in
• perfluorirane alkilirane spojine (PFAS; na vodo in maščobo
odporne prevleke za papir in karton).
Zaradi njihove sposobnosti učinkovanja že v okoljsko rele-
vantnih koncentracijah in njihove dokazane prisotnosti v
človeku so v zadnjih desetletjih deležni večje pozornosti
znanstvene stroke (8).
2klaSični in alteRnativniMeHanizMi delovanjaSteRoidniH HoRMonov
Obstajata dve vrsti estrogenskih receptorjev, in sicer jedrni
(ERα in ERβ) in membranski (GPR30, ER-X in Gq-mER)
estrogenski receptorji. V odsotnosti estrogena se jedrni re-
ceptor nahaja v citoplazmi, vezan s šaperoni. Po vezavi
estrogena receptor dimerizira, se translocira v jedro in nato
veže na hormonsko odvisne elemente, ki se nahajajo na
promotorjih tarčnih genov za jedrni receptor. Nato koregu-
latorji jedrnega receptorja delujejo na promotor in inducirajo
transkripcijo tarčnih genov (9). Med temi koregulatorji so
mnogi encimi, kot so npr. histonske acetiltransferaze, hi-
stonske deacetilaze, histonske metilaze in demetilaze ter
DNA metilaze in demetilaze. Estrogenski membranski re-
ceptorji pa so večinoma z G-proteinom sklopljeni receptorji.
Ti po vezavi agonista na receptor preko celične mobilizacije
kalcija povzročijo sproščanje fosfatidilinozitol trifosfata v jedru
celice, kar sproži signalno verigo za sproščanje hormonov.
1Uvod
Endokrini sistem je nadzorni sistem žlez z notranjim izlo-
čanjem, ki tvorijo kemijske prenašalce hormone. Ti s po-
močjo transporta po krvožilnem sistemu prehajajo na mesta
delovanja v tkiva in organe. Ker v telesu delujejo že v zelo
nizkih koncentracijah, prav tako pa je njihova biološka
aktivnost od koncentracije močno odvisna, telo preko za-
pletenih povratnih zank regulira njihovo delovanje.
Eden glavnih hormonskih sistemov pri človeku je sistem
spolnih hormonov, ki jih po kemizmu uvrščamo med ste-
roidne hormone. Njihova osnovna funkcija je sodelovanje v
sistemu, v katerem sta udeležena še hipotalamus in nadled-
vična žleza. Skrbijo za razvoj spolovil in posledično spolni di-
morfizem, omogočajo razmnoževanje, delujejo pa tudi na
druge telesne funkcije, kot je npr. termoregulacija. V nadalje-
vanju se bomo posvetili estrogenskim spolnim hormonom.
Ljudje smo v vsakodnevnem življenju izpostavljeni še spo-
jinam, ki niso telesu lastne in prav tako delujejo na hor-
monski sistem. V okoljskih vzorcih, kot so npr. površinske
vode, v merljivih koncentracijah najdemo različne spojine
(1). Poleg ostankov sintezno pridobljenih hormonskih učin-
kovin, endogenih hormonov in fitosterolov, je med njimi
vedno več novoodkritih onesnažil, za katere so že dokazali
delovanje na hormonski sistem in jih posledično uvrščamo
med kemijske motilce endokrinega sistema. Med te spa-
dajo (2–7):
• bisfenoli (plastifikatorji, ki jih najdemo v večini plastičnih
izdelkov),
• poliklorirani bifenili (PCB; spojine v industrijskih hladilih in
mazivih),
376
E
S
TR
O
G
E
N
I h
O
R
M
O
N
I I
N
 E
S
TR
O
G
E
N
S
K
O
 D
E
LU
JO
Č
I K
E
M
IJ
S
K
I M
O
TI
LC
I E
N
D
O
K
R
IN
E
G
A
 S
IS
TE
M
A
: A
LI
 V
P
LI
VA
JO
 N
A
 IZ
R
A
Ž
A
N
JE
 D
N
A
?
farm vestn 2022; 73
Slika 1: Shema mehanizmov delovanja hormonov in kemijskih motilcev endokrinega sistema na DNA, ki niso povezani s spremembami v
zapisu DNA.
Figure 1: Scheme of the mechanisms of action for hormones and endocrine disruptors on DNA not related to changes in DNA sequence.
377 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
Mehanizem delovanja različnih skupin kemijskih motilcev
endokrinega sistema na jedrne receptorje so natančno ra-
ziskali in opisali (10). Poleg prekomerno ali premalo izraže-
nih fizioloških učinkov, ki bi bili posledica vezave na te re-
ceptorje, pride pri vezavi prej omenjenih ligandov tudi do
aktivacije negenomskih reakcij, kot so kinazne kaskade
PI3K/AKT in MAPK. To posledično vodi do modulacije ra-
zličnih encimov v celicah, kot so kinaze in fosfataze, na
katere steroidni jedrni receptorji v fizioloških pogojih ne bi
imeli neposrednega vpliva (11).
Poleg neposrednega vpliva na jedrne receptorje izkazujejo
tudi vpliv na genomsko pot delovanja preko prej omenjenih
koregulatorjev in tako posledično spreminjajo izražanje DNA.
Zelo pomembni so tudi mehanizmi, ki niso povezani s spre-
membami v zapisu DNA(slika 1). Najbolj raziskani med njimi
so spremembe v metiliranju DNA, histonske modifikacije,
vpliv na mikro RNA ter dolge nekodirajoče RNA (12–16).
3MetiliRanje dna
Metiliranje DNA je bil prvi odkrit epigenetski označevalec.
DNA se večinoma metilira na petem ogljikovem atomu ci-
tozina, tako dobimo 5-metilcitozin. Reakcijo katalizirajo en-
cimi DNA metiltransferaze (DNMT). Citozin se v baznem
paru veže z gvaninom. Regije, ki so bogate s citozin-gvanin
dinukleotidom (CpG), imenujemo CpG-otočki in jih pogosto
najdemo v regulatornih delih genoma.
V splošnem velja, da metiliranje CpG, še posebej če gre
za CpG-otoček, korelira z zaprto konformacijo kromatina,
kar pomeni, da je DNA nedosegljiva za transkripcijske de-
javnike. Nasprotno pa nemetilirane CpG najdemo v genih,
ki se aktivno prepisujejo.
Obstajajo tudi izjeme, kjer lahko metiliranje DNA privede
do povečane transkripcije. To vidimo na primeru zaviralca
transkripcije CCCTC-vezavnega faktorja (CTCF), ki se veže
na regije med promotorjem in ojačevalcem in s tem zavre
prepisovanje genov. Metiliranje DNA na vezavnih mestih
za CTCF tako onemogoči vezavo CTCF-proteina in s tem
poveča izražanje genov. Estradiol z vezavo na estrogensko
odzivne elemente v jedru neposredno pospešuje metiliranje
DNA na CpG-otočkih, prav tako pa pospešuje izražanje
DNMT (15). Njegova regulacija lahko pomembno vpliva na
potek raka dojk (17). 
Pomembnost vpliva kemijskih motilcev endokrinega si-
stema na metiliranje DNA so najprej odkrili pri terapiji z
dietilstilbestrolom. Dietilstilbestrol je sintezni nesteroidni
estrogenski agonist, ki so ga do sedemdesetih let prejš-
njega stoletja uporabljali za vzdrževanje normalnih serum-
skih koncentracij steroidnih hormonov pri nosečnicah, kar
preprečuje zaplete v nosečnosti (slika 2).
Kasneje se je izkazalo, da dietilstilbestrol ni bil učinkovit pri
zmanjševanju števila spontanih splavov in prezgodnjih po-
rodov. Prišlo je celo do povečanja vaginalnega adenokar-
cinoma pri kar 0,1 % ženskih potomk pacientk, ki so upo-
rabljale dietilstilbestrol, poleg tega pa še do abnormalnosti
v razvoju spolovil in zmanjšani plodnosti njihovih potomk
ter potomcev (5, 6). Raziskave so pokazale, da so ti učinki
najverjetneje posledica sprememb v metiliranju DNA na
laktoferinskem promotorju (dietilstilbestrol je povzročil de-
metiliranje), kar je posledično vodilo do motenj v razvoju
organov (20).
V zadnjih letih metiliranje DNA povezujejo še z več hor-
monsko odvisnimi boleznimi. Endometrioza je bolezen, pri
kateri najdemo endometriju podobno tkivo izven materni-
čne votline. Endometrioza je najverjetneje epigenetska in
od estrogenov odvisna bolezen (7, 8). Raziskave so pri in-
testinalni globoki endometriozi (ena izmed najbolj agresivnih
oblik) pokazale metiliranje DNA v promotorskih regijah za
progesteronska receptorja A (PR-A) in B (PR-B). Metilirane
alele promotorja PR-A so v večjem deležu odkrili v endo-
metrioznem tkivu v primerjavi z zdravim, metilirane alele
promotorja PR-B pa so zaznali samo v endometrioznem
tkivu, ne pa tudi v zdravem (23).
Kontaminacija okolja in posledična izpostavitev človeka
kemijskim motilcem endokrinega sistema lahko tudi vpliva
na metiliranje DNA. Znane so že spremembe v profilu me-
tiliranja CpG-otočkov kot posledica uživanja hrane, konta-
minirane z npr. PCB in PFAS (24). Slednji najverjetneje vpli-
vajo na metiliranje v več delih DNA. Za perfluorooktil
sulfonat, ki je predstavnik te skupine spojin, je znano, da
Slika 2: Kemijska struktura dietilstilbestrola.
Figure 2: Chemical structure of diethylstilbestrol.
378
E
S
TR
O
G
E
N
I h
O
R
M
O
N
I I
N
 E
S
TR
O
G
E
N
S
K
O
 D
E
LU
JO
Č
I K
E
M
IJ
S
K
I M
O
TI
LC
I E
N
D
O
K
R
IN
E
G
A
 S
IS
TE
M
A
: A
LI
 V
P
LI
VA
JO
 N
A
 IZ
R
A
Ž
A
N
JE
 D
N
A
?
farm vestn 2022; 73
povzroča zmanjšano metiliranje DNA, natančneje njenih
elementov Alu, ki so najpogostejši gen v človeškem ge-
nomu (25). Prav tako so zaznali korelacijo med koncentra-
cijo perfluorooktanojske kisline v krvi nosečnic, ki je tudi
značilen predstavnik te skupine spojin, in zmanjšano po-
rodno maso njihovih otrok (26).
Še ena izmed bolezni, za katero točni razlogi niso poznani,
je sindrom policističnih jajčnikov. Poleg povezave z bolez-
nimi metabolnega sindroma, kot sta sladkorna bolezen
tipa 2 in debelost, odkrivajo tudi povezave bolezni z epi-
genetskimi modifikacijami, še posebej z metiliranjem DNA.
Spremembe v metiliranju DNA, povezane s to boleznijo,
so zaznali na več deset genih. Izražene so tako v periferni
krvi in tisti v popkovnici kot tudi v tkivih, ki so zaradi bolezni
spremenjena, npr. v jajčnikih, podkožnih maščobnih tkivih
in skeletnih mišicah (27). Metiliranje DNA pri pacientkah z
izraženo boleznijo je značilno višje kot pri zdravih (28). 
Posledic metiliranja posameznih genov še ne poznamo v
celoti, saj je raziskava odkrila mnogo večje število genov,
pri katerih je bil profil metiliranja spremenjen, kot pa je bilo
potem dejansko izraženih sprememb. Iz tega lahko skle-
pamo, da večina sprememb v metiliranju očitno ne vpliva
na izražanje posameznih genov, zato so potrebne nadaljnje
raziskave, da identificiramo posamezne gene, katerih me-
tiliranje je pomembno za potek bolezni, in v kolikšni meri
kemijski motilci endokrinega sistema vplivajo nanjo.
4HiStonSke ModiFikacije
histoni so proteini, odgovorni za urejenost DNA. 146 baznih
parov DNA, navite okoli osmih histonskih molekul, tvori 
t. i. nukleosome. Vsak nukleosom je sestavljen iz dveh po-
denot (obe sta sestavljeni iz histonov h2A, h2B, h3 in h4)
in povezovalnega histona h1, ki deluje kot stabilizator, ki
poveže podenoti med seboj.
Vezavna afiniteta med DNA in histonom definira kromatin-
sko stanje, ki je lahko sproščeno (nizka vezavna afiniteta
med DNA in histonom) ali kondenzirano (visoka vezavna
afiniteta med DNA in histonom). Kromatinsko stanje je po-
membno za regulacijo izražanja genov in je modulirano s
posttranslacijskimi modifikacijami iztegnjenih repov histo-
nov. Primera posttranslacijskih modifikacij sta npr. acetili-
ranje in metiliranje lizina. Estradiol pospešuje tako acetili-
ranje (z acetilazo p300, kar vodi v aktivacijo transkripcije)
kot metiliranje histonov. Slednje lahko vodi v aktivacijo (me-
tiliranje na histonu 3, lizin 4) ali inhibicijo transkripcije (me-
tiliranje na histonu 3, lizin 27) (15). 
Izoflavoni so skupina rastlinskih estrogenov. Največ jih naj-
demo v rastlinah iz družine metuljnic (Fabaceae), med ka-
tere spadajo arašidi, grah, čičerika in soja. Slednja je ver-
jetno najpomembnejša predstavnica družine iz vidika
nadomestne hormonske terapije, saj se uporablja v mnogih
prehranskih dopolnilih, ki so prvenstveno namenjena bla-
ženju simptomov klimakterija in ostalih postmenopavzalnih
težav.
Glavni učinkovini v družini izoflavonov sta genistein in daid-
zein (slika 3). Po strukturi sta podobna estrogenom in de-
lujeta na jedrne estrogenske receptorje. Učinkujeta tudi na
encim histonsko acetiltransferazo in s tem povzročata po-
večano acetilacijo histonov (29). Učinek izoflavonov na en-
cim je sicer manjši kot učinek estrogenov (za približno 250-
krat), a je že viden tudi v serumskih koncentracijah
izoflavonov, ki so značilne za populacijo s fitoestrogensko
terapijo. Serumska koncentracija pri terapiji pa je za več
kot 250-krat višja od povprečne koncentracije estrogenov
pri ženskah, iz česar bi lahko sklepali, da je učinek izražen
tudi pri takšni terapiji (15, 16).
Verjetno najbolj raziskan kemijski motilec endokrinega si-
stema sodobnega časa je bisfenol A (BPA; slika 4). Upo-
rabljamo ga v proizvodnji plastike že od šestdesetih let
Slika 3: Kemijski strukturi genisteina in daidzeina.
Figure 3: Chemical structures of genistein and daidzein.
379 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
prejšnjega stoletja, največ v proizvodnji polikarbonatne pla-
stike in epoksi smol. Le-te so pogosto uporabljane v vse-
bnikih za shranjevanje hrane in pijače.
BPA najdemo skoraj povsod v okolju, v vodah, zemlji in
celo zraku, različne so zgolj koncentracije (31). V Evropi je
uporaba BPA od leta 2011 prepovedana v plastiki, ki je
namenjena za izdelavo otroških stekleničk in steklenic za
infuzijske raztopine. Od leta 2020 je prepovedan tudi za
uporabo v termo papirju. Leta 2017 so ga dodali na ev-
ropski seznam spojin zelo velikega tveganja, ki je prvi korak
omejitve uvoza in uporabe spojin v EU (32).
BPA med drugim deluje tudi na nivo metiliranja in acetiliranja
promotorjev na več estrogensko reguliranih genih. Primer
tega sta HOXB9 in HOXC6. Udeležena sta v kodiranju
proteinov, ki so kot transkripcijski faktorji udeleženi v proli-
feraciji in diferenciaciji celic. Le-ti imajo pomembno vlogo
pri razvoju mlečnih žlez pri sesalcih (33). V primeru raka
dojk je HOXC6 značilno bolj izražen v rakavih tkivih. Podatki
iz testiranj in vitro ter in vivo kažejo, da BPA inducira izra-
žanje HOXC6. Enak učinek ima tudi estradiol. Povišano iz-
ražanje inducira izražanje tumorskih rastnih dejavnikov in
tako pospešuje rast tumorja, čeprav je treba upoštevati,
da so v raziskavi uporabili velik odmerek (25 µg/kg telesne
mase) po principu odmerka z akutno toksičnostjo (34).
Ocenjen vnos BPA v Sloveniji je približno 25 ng/kg telesne
mase/dan (35).
BPA je vpleten tudi v indukcijo pospeševalca zeste homo-
loga 2 (EZh2), ki je metiltransferaza, specifična za histon 3
na lizinu 27. Metilacijska aktivnost EZh2 olajša nastanek
heterokromatinov in s tem utiša delovanje genov, prav tako
pa je EZh2 udeležen v celični mitozi (36). EZh2 je povišano
izražen pri raku dojke. Njegovo transkripcijo v telesu indu-
cira prisotnost estradiola in vitro ter in vivo. BPA prav tako
povečuje izražanje EZh2 (koncentracija, uporabljena v po-
skusu je bila 100 nM za BPA v primerjavi z 0,1 nM za
estradiol), kar najverjetneje vodi v povečano izražanje tu-
morja (37).
5MikRo Rna
Mikro RNA (miRNA) so kratke nekodirajoče molekule RNA,
velikosti 21 do 26 nukleotidov. Delujejo tako, da posttransla-
cijsko zavirajo izražanje genov preko vezave na 3'-nepreve-
dene regije (3'-UTR) tarčnih informacijskih RNA (mRNA).
Udeležene so v mnogih bioloških procesih, kot so razvoj
celic, njihova rast in apoptoza (38). miRNA naj bi modulirale
izražanje približno 30 % vseh genov, ki kodirajo proteine (39).
Delovanje miRNA je odvisno od njene specifične interakcije
s tarčo. Večina molekul miRNA se delno veže na svoje
tarče na pozicijah 2–7 z njenega 5' konca. Ta regija se po-
tem popolnoma veže na 3'-UTR preko interakcij baznih
parov. Te interakcije posledično zavirajo izražanje tarčne
mRNA, ker blokirajo njeno prepisovanje ali razpad (40).
Raziskave kažejo, da različni hormoni modulirajo izražanje
miRNA v različnih organih (41). Estradiol aktivno vpliva na
nastanek miRNA v tkivih dojk in jajčnikov. To modulacijo
estrogeni vršijo z inaktivacijo RNA polimeraze II in zaviranjem
nastanka prekurzorjev za miRNA z zaviranjem delovanja ri-
bonukleaze III. S tem se zmanjša prepisovanje miRNA (42).
Poleg vpliva na njeno prepisovanje lahko estrogen vpliva
tudi na izražanje miRNA. Skladno s tem so v raziskavah
pokazali značilno razliko v profilih izražanja miRNA v estro-
gensko odvisnih in drugih vrstah raka dojk (43). Dokazali
so tudi, da lahko estrogen neposredno modulira profile iz-
ražanja miRNA na modelu rib cebric in v celicah človeškega
raka dojk MCF-7 in ZR-75 (44).
Tudi v primeru miRNA so že poznani vplivi nekaterih kemijskih
motilcev endokrinega sistema na njeno izražanje (npr. pri
perfluorooktanojski kislini in BPA). Motnje v profilu izražanja
miRNA, ki jih ti povzročajo, se kažejo v obliki bolezni central-
nega živčnega sistema, metabolnih motnjah in seveda tudi
motnjah v reprodukciji (45). Za BPA je npr. znano, da povzroča
zmanjšano izražanje miR-21 in nekaterih drugih molekul
miRNA, kar je povezano z nastankom raka dojk (46).
6dolGe nekodiRajoče Rna
Dolge nekodirajoče RNA (lncRNA) so skupina regulatornih
molekul RNA, ki se ne prevedejo v protein in so daljše od
200 nukleotidov. lncRNA imajo več kot polovični delež
Slika 4: Kemijska struktura bisfenola A.
Figure 4: Chemical structure of Bisphenol A.
380
E
S
TR
O
G
E
N
I h
O
R
M
O
N
I I
N
 E
S
TR
O
G
E
N
S
K
O
 D
E
LU
JO
Č
I K
E
M
IJ
S
K
I M
O
TI
LC
I E
N
D
O
K
R
IN
E
G
A
 S
IS
TE
M
A
: A
LI
 V
P
LI
VA
JO
 N
A
 IZ
R
A
Ž
A
N
JE
 D
N
A
?
farm vestn 2022; 73
med molekulami, ki se prepisujejo v človeških celicah (47).
Udeležene so v mnogih bioloških procesih, kot so pakiranje
genoma, organizacija kromatina in regulacija genov. Pod-
obno kot mRNA, se mnogo molekul lncRNA prepisuje z
RNA polimerazo II ter se posttranslacijsko modificira.
Značilen predstavnik lncRNA je hOX transkripcijska proti-
smislena RNA (hOTAIR). Gen, ki kodira zanj, najdemo na
kromosomu 12. Mehanizem delovanja hOTAIR je preko
utišanja nekaterih genov na kromosomu 2 (48). Znano je,
da je hOTAIR povečano izražen v mnogih vrstah tumorjev,
kot so npr. hepatocelični karcinom, rak trebušne slinavke,
rak pljuč, kolorektalni rak in rak dojk (49).
Prepisovanje hOTAIR v telesu v primeru raka dojk regulira
estradiol in je pomemben dejavnik vzdrževanja in preživetja
rakavih celic. Zmanjšanje izražanja hOTAIR posledično
povzroča zmanjšanje metastaz tumorja in njihovo invaziv-
nost (50).
Eksperimenti so pokazali, da oba, BPA in dietilstilbestrol
povečujeta izražanje hOTAIR v kulturi celic raka dojk ter
tudi in vivo v mlečnih žlezah podgan. Posledično povečujeta
možnost nastanka rakavih celic in vzdržujeta njegovo rast
in metastaziranje (49).
7RaziSkovalni izzivi pRidoločevanjU vplivovkeMijSkiH Motilcev
endokRineGa SiSteMa
Raziskovalci učinkov kemijskih motilcev endokrinega si-
stema se spopadajo s številnimi izzivi (51). Eden večjih je
poleg vedno naraščajočega števila spojin z endokrinim de-
lovanjem tudi njihova koncentracijska odvisnost. Za večino
kemijskih motilcev endokrinega sistema v okolju so pred-
videne koncentracije v velikostnem razredu nekaj ng/L (npr.
za BPA v površinskih vodah) (31). Točni podatki za vse
skupine teh spojin še niso na voljo, saj se analitika, ki omo-
goča meritve tako nizkih koncentracij, kot jih najdemo v
okolju (in tudi nizkih koncentracij v kompleksnih bioloških
materialh), v zadnjih letih šele razvija (52).
Mnogi učinki kemijskih motilcev endokrinega sistema, še
posebej vplivi na izražanje DNA, se v tako nizkih koncen-
tracijah, ki so značilne za okolje, ne pokažejo hitro (53).
Posledično testiranja izvajamo po smernicah, ki predvide-
vajo kratkotrajnejša testiranja z višjimi odmerki, kar je zlati
standard pri testiranju toksičnosti kemikalij (54).
Problem pri delovanju  kemijskih motilcev endokrinega si-
stema se pokaže v dejstvu, da je lahko delovanje neke
spojine različno pri različnih koncentracijah. Če neka spojina
pri višjih koncentracijah pospešuje nastanek raka, ni vedno
nujno, da bo njeno delovanje enako, a zgolj počasnejše,
tudi pri nižji koncentraciji. Primer tega je že prej omenjeni
izoflavon genistein. Obstajajo raziskave, ki so pokazale,
da v nekaterih primerih raka genistein v višjih koncentracijah
(za faktor sto do nekaj tisoč višje, kot bi jih našli pri terapiji,
in jih uporabljajo v kratkotrajnejših testih toksičnosti) po-
spešuje nastanek rakavih celic, v nižjih koncentracijah (pri-
merljive s tistimi, ki jih pričakujemo ob terapiji) pa deluje
protitumorno (41, 42).
8vpliv na izRaŽanje dna
Iz napisanega sledi, da lahko hormoni in kemijski motilci
endokrinega sistema na mnogo različnih načinov, ki niso
nujno vezani na delovanje preko receptorjev, delujejo na
izražanje DNA. Vprašanje, ki se pri tem poraja, je, ali je ta
izpostavitev relevantna s stališča toksičnosti za človeka ali
pa so učinki vidni samo na testnih modelih.
Na več omenjenih primerih smo videli, da se učinek spojin
lahko izrazi že v serumskih koncentracijah, ki so v območju
pričakovanih oz. najdenih v človeškem organizmu, oz. v
primeru BPA tudi tolikšnih, ki jih po obstoječih smernicah
obravnavamo kot varne (16, 20, 43). To nam daje slutiti,
da je pomen vpliva kemijskih motilcev endokrinega sistema
(in analogno tudi hormonov) na izražanje DNA pri določe-
vanju varnih dnevnih odmerkov trenutno premalo upošte-
van.
V klasičnih poskusih določevanja toksičnosti in vitro ter in
vivo, ki so osnova za določitev varnih dnevnih izpostavlje-
nosti neki spojini, niso upoštevani vsi vidiki učinkovanja
spojin, kot so kemijski motilci endokrinega sistema, saj le-
ti še niso dobro poznani (58). Ker lahko sklepamo, da to-
vrstne spojine na izražanje DNA ne delujejo zgolj preko
enega mehanizma (nenazadnje, BPA deluje na različne
procese, povezane z izražanjem DNA), je zelo verjetno, da
so ti mehanizmi med seboj sinergistični, kar še dodatno
povišuje njihovo toksičnost (59). Zelo verjetno je tudi, da
še mnoge druge spojine delujejo na več različnih procesov
hkrati, a še niso tako dobro raziskane kot BPA.
Pomemben dejavnik sprememb izražanja DNA, ki ni po-
vezan s spremembo genskega zapisa, je dejstvo, da se te
spremembe lahko dedujejo. Raziskave potrjujejo dedovanje
takšnih sprememb, ki jih povzroči BPA, na naslednje ge-
381 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
neracije, ki mu niso bile izpostavljene (60). V enem poskusu
so bile vidne spremembe v izražanju genov (v serumskih
koncentracijah, ki jih najdemo v splošni populaciji), potomci
pa so imeli vedenjske motnje (61). Z izpostavitvijo staršev
okoljsko relevantnim koncentracijam BPA so v drugem po-
skusu zaznali značilen upad rodnosti in sposobnosti ra-
zmnoževanja v prvi generaciji potomcev, ki se je nadaljevala
še v drugo in tretjo generacijo potomcev; to so potrdili
zgolj preko določanja plodnosti in histoloških preiskav (62).
Iz napisanega sledi, da je naše vedenje o točnih učinkih
posameznih kemijskih motilcev endokrinega sistema v
okoljsko relevantnih koncentracijah trenutno pomanjkljivo.
Še naprej je pomembno razvijati nove analizne metode, ki
nam omogočajo določitev velikostnega razreda izposta-
vljenosti vsem že znanim in vedno novim spojinam v okolju,
še posebej v pitni vodi in hrani ter ostalih pijačah in posle-
dično zaradi tega tudi v telesu.
Nadalje je zelo pomemben strukturiran pristop k razvoju
eksperimentov, s katerimi bi v relevantnih koncentracijah
ugotavljali dolgoročne učinke na žive organizme. Manjkajo
predvsem večgeneracijski testi, pri katerih bi uporabljali
odmerke spojin, ki so bližje izpostavljenosti v realnem svetu,
torej nizke odmerke, ki so jim testni organizmi izpostavljeni
vsakodnevno dlje časa, kar predstavlja realen scenarij stal-
nega vstopa spojin v organizme v naravi. Le tako lahko
ustrezno opredelimo toksični potencial spojin, ob upošte-
vanju fizioloških sposobnosti popravljanja genskega zapisa
po eni strani in sposobnosti akumulacije kemijskih motilcev
endokrinega sistema v telesu po drugi. Za slednje velja,
da kljub zmožnosti glukuronidacije in njihovem relativno
hitrem izločanju iz telesa, le-te v telesu ostajajo dlje časa
(31). To je lahko posledica možnosti deglukuronidacije in
ponovne absorpcije v telesu in že omenjene kronične iz-
postavljenosti spojinam. Zavedati se moramo, da so takšni
testi dolgotrajni in iz vidika potencialno negativnih rezultatov
zaradi uporabe nižjih koncentracij za raziskovalce manj
privlačni, a za napredek našega znanja na področju toksi-
kologije toliko bolj pomembni.
9Sklep
hormoni in kemijski motilci endokrinega sistema so spojine,
ki jih najdemo v hrani, vodi in drugje v našem okolju. Ker
so mnogi izmed njih lipofilne spojine, imajo potencial, da
se nalagajo v telesu. Tako lahko kljub izpostavljenosti majh-
nim dnevnim vnosom, le-ti sčasoma postanejo veliko
breme. Uporaba večine znanih kemijskih motilcev endo-
krinega sistema je omejena, a na trg in posledično v okolje
prihajajo vedno nove spojine, velikokrat z neznanimi me-
hanizmi delovanja in toksičnostjo. Ker lahko poleg klasi-
čnega načina delovanja svoje učinke izražajo tudi preko
vpliva na izražanje DNA, so lahko posledično priporočene
količine maksimalne dnevne izpostavljenosti postavljene
previsoko, njihovi učinki pa se lahko celo izrazijo ne samo
v osebkih, ki so bili neki spojini izpostavljeni, ampak tudi v
njihovih potomcih.
Odprtih ostaja veliko vprašanj, saj ne vemo, katere spojine
se bodo izkazale kot kemijski motilci endokrinega sistema,
kakšne so posledice sinergije učinkov različnih načinov
vpliva na izražanje DNA zgolj ene spojine, kakšni so siner-
gistični učinki vplivov kombinacij tovrstnih spojin, katerim
njihovim kombinacijam smo v vsakodnevnem življenju iz-
postavljeni in seveda, kakšne bodo dolgoročne posledice
izpostavitve tem spojinam za nas in naše potomce. Zato
so zelo pomembne skrbno načrtovane nadaljnje raziskave,
ki obravnavajo to problematiko čim bolj celostno in v rele-
vantnih časovnih ter koncentracijskih okvirjih.
10liteRatURa
1. Kolodziej EP, Harter T, Sedlak DL. Dairy Wastewater,
Aquaculture, and Spawning Fish as Sources of Steroid
Hormones in the Aquatic Environment. Environ Sci Technol.
2004 Dec 1;38(23):6377–84. 
2. Ohore OE, Zhang S. Endocrine disrupting effects of bisphenol A
exposure and recent advances on its removal by water
treatment systems. A review. Scientific African. 2019 Sep
1;5:e00135. 
3. Buha Djordjevic A, Antonijevic E, Curcic M, Milovanovic V,
Antonijevic B. Endocrine-disrupting mechanisms of
polychlorinated biphenyls. Curr Opin Toxicol. 2020 Feb
1;19:42–9. 
4. Cao LY, Ren XM, Yang Y, Wan B, Guo LH, Chen D, et al.
Hydroxylated Polybrominated Diphenyl Ethers Exert Estrogenic
Effects via Non-Genomic G Protein-Coupled Estrogen Receptor
Mediated Pathways. Environ Health Perspect. 2018
May;126(5):057005. 
5. Mnif W, Hassine AIH, Bouaziz A, Bartegi A, Thomas O, Roig B.
Effect of Endocrine Disruptor Pesticides: A Review. Int J Environ
Res Public Health. 2011 Jun;8(6):2265–303. 
6. Hlisníková H, Petrovičová I, Kolena B, Šidlovská M, Sirotkin A.
Effects and Mechanisms of Phthalates’ Action on Reproductive
Processes and Reproductive Health: A Literature Review. Int J
Environ Res Public Health. 2020 Sep;17(18):6811. 
7. Li J, Cao H, Feng H, Xue Q, Zhang A, Fu J. Evaluation of the
Estrogenic/Antiestrogenic Activities of Perfluoroalkyl Substances
and Their Interactions with the Human Estrogen Receptor by
382
E
S
TR
O
G
E
N
I h
O
R
M
O
N
I I
N
 E
S
TR
O
G
E
N
S
K
O
 D
E
LU
JO
Č
I K
E
M
IJ
S
K
I M
O
TI
LC
I E
N
D
O
K
R
IN
E
G
A
 S
IS
TE
M
A
: A
LI
 V
P
LI
VA
JO
 N
A
 IZ
R
A
Ž
A
N
JE
 D
N
A
?
farm vestn 2022; 73
Combining In Vitro Assays and In Silico Modeling. Environ Sci
Technol. 2020 Nov 17;54(22):14514–24. 
8. Karzi V, Tzatzarakis MN, Vakonaki E, Alegakis T, Katsikantami I,
Sifakis S, et al. Biomonitoring of bisphenol A, triclosan and
perfluorooctanoic acid in hair samples of children and adults. J
Appl Toxicol. 2018 Aug;38(8):1144–52. 
9. Yaşar P, Ayaz G, User SD, Güpür G, Muyan M. Molecular
mechanism of estrogen–estrogen receptor signaling. Reprod
Med Biol. 2016 Dec 5;16(1):4–20. 
10. Deb P, Mandal SS. Endocrine Disruptors. In: Gene Regulation,
Epigenetics and Hormone Signaling [Internet]. John Wiley &
Sons, Ltd; 2017 [cited 2019 Nov 21]. p. 607–38. Available
from:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/978352769727
4.ch20
11. Ordóñez-Morán P, Muñoz A. Nuclear receptors: Genomic and
non-genomic effects converge. Cell Cycle. 2009 Jun
1;8(11):1675–80. 
12. Alavian-Ghavanini A, Rüegg J. Understanding Epigenetic
Effects of Endocrine Disrupting Chemicals: From Mechanisms
to Novel Test Methods. Basic Clin Pharmacol Toxicol.
2018;122(1):38–45. 
13. Nettore IC, Franchini F, Palatucci G, Macchia PE, Ungaro P.
Epigenetic Mechanisms of Endocrine-Disrupting Chemicals in
Obesity. Biomedicines. 2021 Nov;9(11):1716. 
14. Martini M, Corces VG, Rissman EF. Mini-review: Epigenetic
mechanisms that promote transgenerational actions of
endocrine disrupting chemicals: Applications to behavioral
neuroendocrinology. Horm Behav. 2020 Mar 1;119:104677. 
15. Kovács T, Szabó-Meleg E, Ábrahám IM. Estradiol-Induced
Epigenetically Mediated Mechanisms and Regulation of Gene
Expression. Int J Mol Sci. 2020 Jan;21(9):3177. 
16. Salinas I, Sinha N, Sen A. Androgen-induced epigenetic
modulations in the ovary. J Endocrinol. 2021 Jun 1;249(3):R53–
64. 
17. Ung M, Ma X, Johnson KC, Christensen BC, Cheng C. Effect of
estrogen receptor α binding on functional DNA methylation in
breast cancer. Epigenetics. 2014 Apr 17;9(4):523–32. 
18. Dieckmann WJ, Davis ME, Rynkiewicz LM, Pottinger RE. Does
the Administration of Diethylstilbestrol during Pregnancy have
Therapeutic Value? Am J Obst Gynecol. 1953 Nov
1;66(5):1062–81. 
19. Wilcox AJ, Baird DD, Weinberg CR, Hornsby PP, Herbst AL.
Fertility in men exposed prenatally to diethylstilbestrol. N Engl J
Med. 1995 May 25;332(21):1411–6. 
20. Li S, Washburn KA, Moore R, Uno T, Teng C, Newbold RR, et
al. Developmental Exposure to Diethylstilbestrol Elicits
Demethylation of Estrogen-responsive Lactoferrin Gene in
Mouse Uterus. Cancer Res. 1997 Oct 1;57(19):4356–9. 
21. Nasu K, Kawano Y, Tsukamoto Y, Takano M, Takai N, Li H, et al.
Aberrant DNA methylation status of endometriosis: Epigenetics
as the pathogenesis, biomarker and therapeutic target. J
Obstet Gynaecol Re. 2011;37(7):683–95. 
22. Wu Y, Strawn E, Basir Z, Halverson G, Guo SW. Promoter
Hypermethylation of Progesterone Receptor Isoform B (PR-B) in
Endometriosis. Epigenetics. 2006 Apr 1;1(2):106–11. 
23. Meyer JL, Zimbardi D, Podgaec S, Amorim RL, Abrão MS,
Rainho CA. DNA methylation patterns of steroid receptor genes
ESR1, ESR2 and PGR in deep endometriosis compromising the
rectum. Int J Mol Med. 2014 Apr 1;33(4):897–904. 
24. Leung YK, Ouyang B, Niu L, Xie C, Ying J, Medvedovic M, et al.
Identification of sex-specific DNA methylation changes driven
by specific chemicals in cord blood in a Faroese birth cohort.
Epigenetics. 2018;13(3):290–300. 
25. Liu CY, Chen PC, Lien PC, Liao YP. Prenatal Perfluorooctyl
Sulfonate Exposure and Alu DNA Hypomethylation in Cord
Blood. Int J Environ Res Public Health. 2018 24;15(6). 
26. Kobayashi S, Azumi K, Goudarzi H, Araki A, Miyashita C,
Kobayashi S, et al. Effects of prenatal perfluoroalkyl acid
exposure on cord blood IGF2/H19 methylation and ponderal
index: The Hokkaido Study. J Expo Sci Environ Epidemiol.
2017;27(3):251–9. 
27. Vázquez-Martínez ER, Gómez-Viais YI, García-Gómez E, Reyes-
Mayoral C, Reyes-Muñoz E, Camacho-Arroyo I, et al. DNA
Methylation in the Pathogenesis of Polycystic Ovary Syndrome.
Reproduction. 2019 Apr 1;158(1):R27–40. 
28. Yu YY, Sun CX, Liu YK, Li Y, Wang L, Zhang W. Genome-wide
screen of ovary-specific DNA methylation in polycystic ovary
syndrome. Fertil Steril. 2015 Jul 1;104(1):145-153.e6. 
29. Hong T, Nakagawa T, Pan W, Kim MY, Lee Kraus W, Ikehara T,
et al. Isoflavones stimulate estrogen receptor-mediated core
histone acetylation. Biochemical and Biophysical Research
Communications. 2004 Apr 23;317(1):259–64. 
30. Nikander E, Kilkkinen A, Metsä-Heikkilä M, Adlercreutz H,
Pietinen P, Tiitinen A, et al. A randomized placebo-controlled
crossover trial with phytoestrogens in treatment of menopause
in breast cancer patients. Obstet Gynecol. 2003 Jun
1;101(6):1213–20. 
31. Corrales J, Kristofco LA, Steele WB, Yates BS, Breed CS,
Williams ES, et al. Global Assessment of Bisphenol A in the
Environment: Review and Analysis of Its Occurrence and
Bioaccumulation. Dose-Response. 2015 Jul
1;13(3):1559325815598308. 
32. ECHA. Four new substances of very high concern added to the
Candidate List - All news - ECHA [Internet]. [cited 2020 Sep 8].
Available from: https://echa.europa.eu/-/four-new-substances-
of-very-high-concern-added-to-the-candidate-list
33. Castronovo V, Kusaka M, Chariot A, Gielen J, Sobel M.
Homeobox genes: potential candidates for the transcriptional
control of the transformed and invasive phenotype. Biochem
Pharmacol. 1994 Jan 13;47(1):137–43. 
34. Hussain I, Bhan A, Ansari KI, Deb P, Bobzean SAM, Perrotti LI,
et al. Bisphenol-A induces expression of HOXC6, an estrogen-
regulated homeobox-containing gene associated with breast
cancer. Biochim Biophys Acta. 2015 Jun;1849(6):697–708. 
35. Huang RP, Liu ZH, Yuan SF, Yin H, Dang Z, Wu PX. Worldwide
human daily intakes of bisphenol A (BPA) estimated from global
urinary concentration data (2000-2016) and its risk analysis.
Environ Pollut. 2017 Nov;230:143–52. 
36. Viré E, Brenner C, Deplus R, Blanchon L, Fraga M, Didelot C, et
al. The Polycomb group protein EZH2 directly controls DNA
methylation. Nature. 2006 Feb;439(7078):871–4. 
37. Bhan A, Hussain I, Ansari KI, Bobzean SAM, Perrotti LI, Mandal
SS. Histone methyltransferase EZH2 is transcriptionally induced
by estradiol as well as estrogenic endocrine disruptors
bisphenol-A and diethylstilbestrol. J Mol Biol. 2014 Oct
9;426(20):3426–41. 
38. Bartel DP. MicroRNAs: Genomics, Biogenesis, Mechanism, and
Function. Cell. 2004 Jan 23;116(2):281–97. 
39. Lewis BP, Burge CB, Bartel DP. Conserved Seed Pairing, Often
Flanked by Adenosines, Indicates that Thousands of Human
Genes are MicroRNA Targets. Cell. 2005 Jan 14;120(1):15–20. 
40. Brennecke J, Stark A, Russell RB, Cohen SM. Principles of
MicroRNA–Target Recognition. PLOS Biol. 2005 Feb
15;3(3):e85. 
41. Cameron BE, Craig PM, Trudeau VL. Implication of microRNA
deregulation in the response of vertebrates to endocrine
383 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
disrupting chemicals. Environ Toxicol Chem. 2016
Apr;35(4):788–93. 
42. Gupta A, Caffrey E, Callagy G, Gupta S. Oestrogen-dependent
regulation of miRNA biogenesis: many ways to skin the cat.
Biochem Soc Trans. 2012 Aug;40(4):752–8. 
43. Cohen A, Burgos-Aceves MA, Smith Y. Estrogen repression of
microRNA as a potential cause of cancer. Biomed
Pharmacother. 2016 Mar;78:234–8. 
44. Ferraro L, Ravo M, Nassa G, Tarallo R, De Filippo MR, Giurato
G, et al. Effects of Oestrogen on MicroRNA Expression in
Hormone-Responsive Breast Cancer Cells. Horm Canc. 2012
Jun 1;3(3):65–78. 
45. Vrijens Karen, Bollati Valentina, Nawrot Tim S. MicroRNAs as
Potential Signatures of Environmental Exposure or Effect: A
Systematic Review. Environ Health Persp. 2015 May
1;123(5):399–411. 
46. Tilghman SL, Bratton MR, Segar HC, Martin EC, Rhodes LV, Li
M, et al. Endocrine Disruptor Regulation of MicroRNA
Expression in Breast Carcinoma Cells. PLoS One. 2012 Mar
5;7(3):e32754. 
47. Niland CN, Merry CR, Khalil AM. Emerging Roles for Long Non-
Coding RNAs in Cancer and Neurological Disorders. Front
Genet. 2012;3:25. 
48. Rinn JL, Kertesz M, Wang JK, Squazzo SL, Xu X, Brugmann
SA, et al. Functional demarcation of active and silent chromatin
domains in human HOX loci by noncoding RNAs. Cell. 2007
Jun 29;129(7):1311–23. 
49. Bhan A, Hussain I, Ansari KI, Bobzean SAM, Perrotti LI, Mandal
SS. Bisphenol-A and diethylstilbestrol exposure induces the
expression of breast cancer associated long noncoding RNA
HOTAIR in vitro and in vivo. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014
May;141:160–70. 
50. Bhan A, Hussain I, Ansari KI, Kasiri S, Bashyal A, Mandal SS.
Antisense transcript long noncoding RNA (lncRNA) HOTAIR is
transcriptionally induced by estradiol. J Mol Biol. 2013 Oct
9;425(19):3707–22. 
51. Schug TT, Johnson AF, Birnbaum LS, Colborn T, Guillette LJ,
Crews DP, et al. Minireview: Endocrine Disruptors: Past
Lessons and Future Directions. Mol Endocrinol. 2016
Aug;30(8):833–47. 
52. Kudłak B, Szczepańska N, Owczarek K, Mazerska Z, Namieśnik
J. Endocrine Disrupting Compounds – Problems and
Challenges. In: Emerging Pollutants in the Environment -
Current and Further Implications [Internet]. 2015 [cited 2019
Dec 23]. Available from:
https://www.intechopen.com/books/emerging-pollutants-in-
the-environment-current-and-further-implications/endocrine-disr
upting-compounds-problems-and-challenges
53. Coady KK, Biever RC, Denslow ND, Gross M, Guiney PD,
Holbech H, et al. Current Limitations and Recommendations to
Improve Testing for the Environmental Assessment of Endocrine
Active Substances. Integr Environ Assess Manag. 2017
Mar;13(2):302–16. 
54. OECD Work Related to Endocrine Disrupters - OECD [Internet].
[cited 2019 Dec 17]. Available from:
https://www.oecd.org/env/ehs/testing/oecdworkrelatedtoendoc
rinedisrupters.htm
55. Moiseeva EP, Manson MM. Dietary Chemopreventive
Phytochemicals: Too Little or Too Much? Cancer Prev Res.
2009 Jul 1;2(7):611–6. 
56. Adlercreutz H. Phytoestrogens and breast cancer. J Steroid
Biochem Mol Biol. 2002 Dec;83(1–5):113–8. 
57. Chen Z, Zuo X, He D, Ding S, Xu F, Yang H, et al. Long-term
exposure to a ‘safe’ dose of bisphenol A reduced protein
acetylation in adult rat testes. Sci Rep. 2017 Jan 9;7(1):1–9. 
58. Lee HR, Jeung EB, Cho MH, Kim TH, Leung PCK, Choi KC.
Molecular mechanism(s) of endocrine-disrupting chemicals and
their potent oestrogenicity in diverse cells and tissues that
express oestrogen receptors. J Cell Mol Med. 2013
Jan;17(1):1–11. 
59. Barouki R. Endocrine disruptors: Revisiting concepts and
dogma in toxicology. C R Biol. 2017 Sep 1;340(9):410–3. 
60. Rissman EF, Adli M. Minireview: Transgenerational Epigenetic
Inheritance: Focus on Endocrine Disrupting Compounds.
Endocrinology. 2014 Aug;155(8):2770–80. 
61. Wolstenholme JT, Edwards M, Shetty SRJ, Gatewood JD,
Taylor JA, Rissman EF, et al. Gestational exposure to bisphenol
a produces transgenerational changes in behaviors and gene
expression. Endocrinology. 2012 Aug;153(8):3828–38. 
62. Salian S, Doshi T, Vanage G. Perinatal exposure of rats to
Bisphenol A affects the fertility of male offspring. Life Sci. 2009
Nov 18;85(21–22):742–52.