BredaBarbič-Žagar1,TjašaDebelak2,AnastasijaČežina3,AnaHerman4 Učinkovitost in varnost pastil z izvlečkom iz listov bršljana (35 mg) pri bolnikih z akutnim bronhitisom: primerjava z referenčnim izdelkom Efficacy and Safety of Ivy Leaf Extract 35 mg Lozenges in Patients with Cough in Acute Bronchitis: A Comparison with the Reference Product IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:akutnibronhitis,suhiizvlečekizlistovnavadnegabršljana,pastile,Hedera helix, produktivnikašelj IZHODIŠČA. Akutni bronhitis je klinična diagnoza, za katero so značilni akutni kašelj, najpogosteje z izmečkom (produktivni kašelj), in znaki okužbe spodnjih dihal, ki jo pogo- sto povzročajo virusi. Zdravila z izvlečkom iz lista navadnega bršljana (lat. Hedera helix) imajo klinično dokazano učinkovitost pri zdravljenju akutnega bronhitisa. Cilj presku- šanja je bil dokazati neinferiornost Krkinih pastil s 35 mg suhega izvlečka iz listov navad- nega bršljana v primerjavi s primerjalnim zdravilom v vrečicah s peroralno tekočino, ki vsebuje 35 mg suhega izvlečka iz listov navadnega bršljana, pri bolnikih z akutnim bron- hitisom in kašljem ter dokazati primerljiv varnostni profil obeh zdravil. METODE. V odpr- to, primerjalno, randomizirano, multicentrično preskušanje neinferiornosti je bilo vklju- čenih 115 bolnikov, starih od 18 do 63 let, s kašljem, povezanim z akutnim bronhitisom. Bolniki iz obeh skupin so sedem dni peroralno jemali predpisani zdravili v skladu s pred- pisanim režimom odmerjanja. Za spremljanje učinkovitosti in varnosti zdravil je vsak bol- nik opravil dva obiska pri raziskovalcu (ničti ali prvi dan, osmi dan) in opravil z njim dva telefonska pogovora (četrti dan, štirinajsti dan z največ dvodnevnim odlogom). REZUL- TATI. Srednja sprememba števila točk po lestvici za oceno resnosti kašlja od izhodišča do konca zdravljenja je bila –6,15 v skupini, ki je jemala preskušano, in –6,25 v skupini, ki je jemala primerjalno zdravilo. Razlika med prilagojenima srednjima spremembama resnosti bronhitisa glede na izhodiščno vrednost, nižjo od vnaprej opredeljene mejne vred- nosti (p = 0,6441), dokazuje, da je preskušano zdravilo primerljivo z referenčnim. Sekundarni opazovani dogodki za vrednotenje učinkovitosti se v skupinah, ki sta jema- li preskušano in primerjalno zdravilo, niso statistično značilno razlikovali. Izboljšanje res- nosti kašlja je bilo –59,8 v skupini, ki je jemala preskušano zdravilo, in –58,7 v skupini, ki je imela primerjalno zdravilo (p = 0,5270). Pogostost kašlja se je v skupini, ki je jemala preskušano zdravilo, zmanjšala za –4,83 točk, v skupini, ki je jemala primerjalno zdravilo, 1 BredaBarbič-Žagar,dr.med.,Krka,d.d.,Novomesto,Dunajskacesta65,1000Ljubljana;breda.zagar@krka.biz 2 TjašaDebelak,mag.farm.,Krka,d.d.,Novomesto,Dunajskacesta65,1000Ljubljana;tjasa.debelak@krka.biz 3 AnastasijaČežina,KRKA-RUSLLC,Ul.Moskovskaya,d.50,143500Moskovskaoblast,Istra,Ruskafederacija; anastasiya.chezhina@krka.biz 4 Dr.AnaHerman,mag.farm.,Krka,d.d.,Novomesto,Dunajskacesta65,1000Ljubljana;ana.herman@krka.biz 507MedRazgl.2020;59(4):507–18 • Sponzoriran članek pa za –4,75 točk (p = 0,6808). Prilagojena srednja sprememba vpliva kašlja na razne vidi- ke bolnikovega življenja je bila 6,94 v skupini, ki je jemala preskušano zdravilo in 7,09 v skupini, ki je jemala primerjalno zdravilo (p=0,6441). Pojav in pogostost neželenih dogod- kov sta bila majhna v obeh skupinah. Odkrili nismo nobene povezave med neželenimi dogodki in preskušanima zdraviloma. ZAKLJUČKI. Učinkovitost Krkinih pastil s 35 mg suhega izvlečka iz listov navadnega bršljana ni inferiorna v primerjavi s primerjanim zdra- vilom v vrečicah s peroralno tekočino, ki vsebuje 35 mg suhega izvlečka iz listov navad- nega bršljana. Obe zdravili sta statistično značilno izboljšali vse preučevane parametre. Analiza varnosti je dokazala varnost in dobro prenašanje pri bolnikih s kašljem pri akut- nem bronhitisu. aBSTRaCT KEYWORDS:acutebronchitis,ivyleafdryextract,lozenges,Hedera helix,productivecough BACKGROUNDS. Acute bronchitis is a clinical diagnosis characterized by acute cough, most often with sputum production (i. e. productive cough), and signs of a lower respi- ratory tract infection often caused by viruses. Ivy leaf extracts (lat. Hedera helix) are medi- cines with clinically demonstrated efficacy in the treatment of acute bronchitis. The goal of the clinical trial was to demonstrate the non-inferiority of Krka’s ivy leaf extract 35 mg lozenges (tested investigational medicinal product, TIMP) in comparison with a refe- rence ivy leaf extract oral solution 35 mg sachets (reference investigational medicinal product, RIMP) in patients with cough in acute bronchitis, and to demonstrate the simi- larity of safety profiles in both treatment options. METHODS. The open-label compa- rative randomized multicenter non-inferiority study included 115 adult patients aged between 18 and 63 years with a cough associated with acute bronchitis. In both groups, the patients took the prescribed drugs orally according to the prescribed dosing sche- dule for 7 days. Each patient was to make two personal visits with a researcher (day zero or one, day eight) and two phone calls (day four, day 14 with the possibility of being up to two days late) to evaluate the efficacy and/or safety endpoints. RESULTS. The mean change of the score on the Bronchitis Severity Score from the baseline to the end of treatment was −6.15 in the TIMP group and −6.25 in the RIMP group. The difference between the adjusted mean changes in bronchitis severity relative to the baseline value lower than the predetermined limit (p = 0.6441) confirmed the non-inferiority of the tested product. Secondary efficacy endpoints in groups with the tested and reference medici- nal product were not statistically significantly different. The improvement of cough severity was −59.8, and −58.7 in the TIMP and RIMP groups, respectively (p = 0.5270). Cough frequency in the TIMP decreased by −4.83 points whereas in the RIMP, it decreased by −4.75 points (p=0.6808). The adjusted mean change in cough impact on various aspects of the patient’s life was 6.94 in the TIMP group, and 7.09 in the RIMP group (p = 0.6441). The occurrence and frequency of adverse events was low in both treatment groups. None of the AEs were recognized by the researchers as related to the study drugs. CONCLU- SIONS. The efficacy of Krka’s ivy leaf extract 35 mg lozenges was found to be non-infe- rior compared to the reference product ivy leaf extract oral solution 35 mg sachets. Both treatments resulted in the statistically significant improvement of all studied parame- ters. The safety analysis demonstrated safety and good tolerability in patients with cough in acute bronchitis. 508 BredaBarbič-Žagar,TjašaDebelak,AnastasijaČežina,AnaHerman Učinkovitost in varnost pastil … UvOD Kašelj je eden najpogostejših razlogov za obisk pri zdravniku v primarnem zdravstvu in najpoglavitnejši in opredeljujoči simptom akutnega bronhitisa. Akutni bronhitis je klinična diagnoza, za katero so značilni aku- tni kašelj, najpogosteje z izmečkom (pro- duktivni kašelj), in znaki okužbe spodnjih dihal, ki jo pogosto povzročajo virusi (1). V zdravljenju produktivnega kašlja je pri- poročljiva uporaba zdravil, ki pomagajo oči- stiti sluz iz dihalnih poti. Takšne učinkovi- ne spadajo v razred ekspektoransov, ki imajo mukolitičen (zmanjšujejo viskoznost izme- čka), mukokinetičen (povečujejo učinkovitost ciliarnega transporta) in/ali sekretolitičen učinek. Slednje velja tudi za zeliščna zdra- vila iz navadnega bršljana (lat. Hedera helix) (2). Navadni bršljan vsebuje približno 2–6% triterpenskih saponinov, predvsem α-hede- rina in hederakozida C ter hederasaponine B, D, F, G, E, H in I. Vsebuje tudi flavonoide in sestavine eteričnih olj. Dobro uveljavlje- na medicinska uporaba velja za nekatere mehke, tekoče in suhe izvlečke listov navad- nega bršljana, med katerimi je tudi izvleček, ki je predmet te raziskave: suhi izvleček iz listov navadnega bršljana (razmerje med drogo in končnim izvlečkom (angl. drug extract ratio, DER) 5–7,5 : 1) z ekstrakcijskim topilom, 30 % (m/m) etanolom (3). Izvleček iz listov navadnega bršljana učinkuje bronho- spazmolitično, mukolitično in sekretolitično, ugotovili pa so tudi protivnetne učinke (4–7). Po monografiji ESCOP (European Scientific Cooperative on Phytotherapy) so zeliščni medicinski pripravki, ki vsebujejo navadni bršljan, indicirani za kašelj predvsem v primeru povečanega izločanja viskozne sluzi in kot dopolnilno zdravljenje pri vne- tnih boleznih bronhijev (8). Učinkovitost in dobro prenašanje izvle- čka iz listov navadnega bršljana pri zdra- vljenju akutnih respiratornih bolezni pri odraslih in otrocih sta bila ugotovljena v šte- vilnih kliničnih in neintervencijskih razi- skavah. Schonknecht in sodelavci so v multi- centrični odprti poregistracijski raziskavi učinkovitosti dokazali učinkovitost in var- nost sirupa s suhim izvlečkom iz listov navadnega bršljana. V skupino je bilo vklju- čenih 480 bolnikov v starosti 2–12 let z aku- tnim produktivnim kašljem. Po osmih dneh zdravljenja je o izboljšanju ali odpravi kašlja poročalo 90,1 % bolnikov z virusno okužbo zgornjih dihalnih poti, 96,8% bolnikov z bak- terijskimi okužbami in 99,1 % bolnikov z akutnim bronhitisom (2). Prospektivne kli- nične raziskave, v katere je bilo vključenih približno 7.000 otrok, retrospektivna razi- skava, ki je zajela približno 52.000 otrok, in dolgoletna klinična uporaba ter podatki iz literature dokazujejo, da pripravke iz navad- nega bršljana bolniki dobro prenašajo (3). Primarni cilj klinične raziskave je bil dokazati neinferiornost Krkinih pastil s 35mg suhega izvlečka iz listov navadnega bršlja- na v primerjavi s primerjalnim zdravilom v vrečicah s peroralno tekočino, ki vsebuje 35mg suhega izvlečka iz listov navadnega bršljana pri bolnikih s kašljem pri akutnem bronhitisu. Sekundarna cilja sta bila oceniti varnost in prenašanje preskušanega zdravi- la v primerjavi s primerjalnim zdravilom pri bolnikih s kašljem pri akutnem bronhitisu. METODE Odprto, primerjalno, randomizirano, multi- centrično preskušanje neinferiornosti je potekalo v dveh vzporednih skupinah od februarja leta 2019 do aprila leta 2019 (kli- nični del) v Ruski federaciji. Preskušanje je bilo opravljeno v skladu z dobro klinično prakso, ki jo je odobrila Evrazijska gospo- darska komisija, in v skladu z načeli Helsinške deklaracije. V preskušanje so bili vključeni odrasli bolniki, stari med 18 in 63 let, z akutnim bronhitisom s kašljem in teža- vami pri izkašljevanju. Diagnozo je potrdil pnevmolog. Stanje je bilo ovrednoteno z vsaj sedmimi točkami od dvajsetih na lestvici za oceno resnosti bronhitisa (angl. bronchitis severity score, BSS), intenzivnostjo ali res- nostjo kašlja, merjeno s 100-milimetrsko 509MedRazgl.2020;59(4): vizualno analogno lestvico (angl. visual ana- logue scale, VAS) ≥ 50 mm in oceno ≥ 6 točk od 10 po lestvici za oceno kašlja (angl. cough scoring system, CSS). V klinično preskušanje niso bili vključeni bolniki, ki so zadnjič kadili manj kot šest mesecev pred začetkom preskušanja, imeli telesno temperaturo višjo od 38,5 °C, raven C-reaktivne beljako- vine (angl. C-reactive protein, CRP) nad 100 mg/l ali so bili preobčutljivi na suhi izvleček iz listov navadnega bršljana, ali katero drugo snov v preučevanih izdelkih. Prav tako v preskušanje niso bili zajeti bol- niki, ki so se zdravili z nesteroidnimi pro- tivnetnimi zdravili, β2-simpatomimetiki, zaviralci angiotenzinske konvertaze, β-adre- nergičnimi zaviralci, nitrofurani, preparati, ki vsebujejo zlato, sulfasalazinom, penici- laminom, metotreksatom in/ali zdravili za zdravljenje bakterijskih okužb, protivirus- nimi zdravili, imunosupresivnimi zdravili, sistemskimi ali inhalacijskimi glukokorti- koidi, teofilinom manj kot štiri tedne pred prvim jemanjem preiskovanega zdravila, mukolitiki, sekretolitiki, ekspektoransi in antitusiki manj kot sedem dni pred prvim jemanjem preiskovanega zdravila ali para- cetamolom šest ur pred vključitvijo; enako velja za bolnike s kašljem, ki je trajal več kot 510 BredaBarbič-Žagar,TjašaDebelak,AnastasijaČežina,AnaHerman Učinkovitost in varnost pastil … 48 ur pred vključitvijo, tromboflebitisom, nagnjenostjo k trombozi, sladkorno bolez- nijo, hiperoksalurijo, hemokromatozo, krvni- mi boleznimi, gastroezofagealno refluksno boleznijo, zatekanjem sluzi v žrelo, sarko- idozo, kašljem, povezanim z boleznijo veziv- nega tkiva, azbestozo, silikozo, farmerskimi pljuči, akutnim ali kroničnim sinusitisom ali nenormalno količino izmečka. Med izklju- čitvenimi merili so bili tudi pretirano uži- vanje alkohola, zloraba drog, zasvojenost, nosečnost in dojenje. Bolniki so bili naključno umeščeni v eno od dveh skupin: ena je jemala Krkine pastile s 35 mg suhega izvlečka iz listov navadnega bršljana (preskušano zdravilo), druga pa vrečice s peroralno tekočino, ki vsebuje 35 mg suhega izvlečka iz listov navadnega bršljana (primerjalno zdravilo). Zdravljenje je trajalo sedem dni. Vsak bol- nik je dvakrat osebno obiskal raziskovalca (obisk 1 in obisk 2) ter opravil z njim dva telefonska pogovora (obisk 1a in obisk 2a). Na prvem obisku smo opravili presejanje, bolnike naključno razvrstili v skupini ter določili izhodišča za ocenjevanje primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkov. Na drugem obisku (osmi dan od začetka zdra- vljenja) smo ocenili primarne in sekundarne obisk 2a vrednotenje varnosti obisk 2 vrednotenje učinkovitosti in varnosti obisk 1a vrednotenje učinkovitosti in varnosti obisk 1 presejanje randomizacija zdravljenje jemanje zdravila obisk bolnika pri raziskovalcu telefonski klic 1.–7.dan trikrat dnevno DAN 0–1 DAN 4 DAN 7 DAN 8 DAN 14+2 Slika 1.Načrtraziskave.+2 –največdvodnevniodlog,obisk1 –prviosebniobiskpriraziskovalcu,obisk2 – drugiosebniobiskpriraziskovalcu,obisk1a –prvitelefonskipogovorz raziskovalcem,obisk2a –drugitele- fonskipogovorz raziskovalcem. opazovane dogodke za vrednotenje učin- kovitosti. Varnost smo spremljali pri obi- skih 1a, 2 in 2a (slika 1). Bolniki, ki so podpisali Izjavo o zavestni in svobodni privolitvi za vključitev v klini- čno preskušanje in so izpolnjevali vključit- vena merila, so se sedem dni zdravili s 35mg suhega izvlečka iz listov navadnega bršlja- na (DER 5–7,5 : 1). Skupina s preskušanim zdravilom je jemala pastile s 35 mg suhe- ga izvlečka iz listov navadnega bršljana (eno pastilo so v ustih popolnoma raztopili) tri- krat na dan sedem dni. Skupina s primer- jalnim zdravilom je jemala vrečice s pero- ralno tekočino, ki vsebuje 35 mg suhega izvlečka iz listov navadnega bršljana (eno vrečico peroralno trikrat na dan sedem dni). Prvi odmerek preskušanega zdravila so dobili na prvem obisku. Poleg zdravil, vklju- čenih v preskušanje, so bolniki iz obeh sku- pin tekom sedemdnevnega zdravljenja lahko jemali askorbinsko kislino (100 mg pero- ralno štirikrat na dan), paracetamol v primeru telesne temperature nad 38,0 °C (500 mg peroralno do štirikrat na dan v razmiku naj- manj štirih ur), svetovali smo jim tople napit- ke (vsaj dva litra tekočine dnevno) in počitek. Na prvem obisku so zdravniki preveri- li, ali bolniki izpolnjujejo vključitvena ali izključitvena merila, tako da so pregledali anamnezo bolnikov, opravili RTG-slikanje pljuč od spredaj in od strani, ter izmerili šte- vilo vdihov. Pnevmolog je potrdil diagno- zo akutnega bronhitisa. Za ocenjevanje primarnih in sekundar- nih opazovanih dogodkov za vrednotenje učinkovitosti ter varnostnega profila smo uporabili splošno veljavne lestvice in vpra- šalnike: pettočkovno opisno kategorično lestvico za oceno resnosti simptomov bronh- itisa – BSS (0 – ni simptoma, 4 – zelo resen simptom), VAS za oceno resnosti kašlja (slika 2), CSS in Leicesterski vprašalnik o kašlju (angl. Leicester cough questionnaire, LCQ) (9). LCQ je vprašalnik o zdravstvenem stanju, specifičnem za kašelj. Vsebuje 19 vprašanj, ki se nanašajo na fizično, umsko in socialno počutje. Za merjenje je bila upo- rabljena Likertova lestvica. Primarne in sekundarne opazovane dogodke za vredno- tenje učinkovitosti smo ocenili na osnovi razlik v vrednostih, izmerjenih z lestvicami in anketnimi vprašalniki, med obiski 1 in 2. S CSS smo ocenili vpliv kašlja na dne- vne in nočne aktivnosti (tabela 1). Med telefonskim pogovorom (obisk 1a) je raziskovalec ocenil učinkovitost zdra- vljenja. Bolniki so sami izpolnili oceno CSS in ovrednotili vpliv kašlja na kakovost življenja. Vsak dan od obiska 1 (prvi dan) do obiska 2 (osmi dan) so v dnevnik zapisali značilnosti izmečka in izmerjeno telesno temperaturo ter raziskovalcu poročali o rezultatih v vprašalniku, ki je bil del dnev- nika, in navedli skupno število točk po CSS ter značilnosti izmečka (zapisi po dnevih od dva do štiri). Na obisku 2 je bil za dokon- čno oceno učinkovitosti opravljen tudi tele- sni pregled. Klinične laboratorijske preiska- ve (krvne preiskave, klinična biokemija in analiza seča) so bile ovrednotene z opisno statistično analizo (število opazovanj, sred- nja ocena, standardni odklon, najnižje, sred- nje in najvišje vrednosti). Za oceno varnostnega profila smo med raziskavo spremljali neželene učinke. Varnost 511MedRazgl.2020;59(4): najhujši kašelj, kar sem jih kdaj izkusilbrez kašlja 0 mm 100 mm Slika 2. Vizualnaanalognalestvicazaocenoresnostikašlja. smo ovrednotili z razgovorom, telesnim pregledom in spremembami parametrov laboratorijskih preiskav. Na vsakem obisku smo bolnika vprašali o njegovem počutju in drugih simptomih. Po sedmih dneh po pre- nehanju zdravljenja (z največ dvodnevnim odlogom) smo za namen zbiranja podatkov o zapoznelih neželenih dogodkih opravi- li obisk 2a (telefonski pogovor). Število bol- nikov, pri katerih so se pojavili neželeni dogodki, in število neželenih dogodkov je bilo majhno, zato nismo opravili primerjave med skupinama s statističnimi testi, smo pa podrobno opisali neželene dogodke pri bol- nikih, pri katerih so se pojavili. Mejna vrednost za oceno primarnega cilja raziskave, tj. neinferiornosti presku- šanega zdravila v primerjavi s primerjalnim zdravilom glede razlik v točkah na BSS od začetka do konca zdravljenja, je znašala 1,35 točke. Hipotezo o neinferiornosti preskuša- nega zdravila v primerjavi s primerjalnim zdravilom smo preverili z analizo kova- riance (angl. analysis of covariance, ANCO- VA), pri čemer smo za faktor uporabili zdra- vljenje, za kovarianco pa izhodiščno oceno, merjeno z BSS, in primerjali primarni opa- zovani dogodek za vrednotenje učinkovito- sti med skupinama. Model ANCOVA smo uporabili tudi za oceno sekundarnih opa- zovanih dogodkov za vrednotenje učinko- vitosti, pri čemer je faktor predstavljalo zdravljenje, kovarianco pa ustrezna izho- diščna vrednost, izražena v točkah. Razlike v zdravljenju so bile ocenjene z razliko naj- manjših kvadratov s pripadajočimi 95-od- stotnimi intervali zaupanja. Za opazovane dogodke po kategorijah smo uporabili Fisherjev eksaktni test ali hi-kvadrat test. Z uporabo t-testa za dva neodvisna vzorca smo primerjali zdravljenje med obema sku- pinama glede na neprekinjena demografska in izhodiščna opazovana dogodka ob koncu raziskave. V primeru nenormalnosti smo uporabili Mann-Whitneyjev test. REZULTaTI V raziskavo je bilo vključenih 115 bolnikov, 67,8 % žensk in 32,2 % moških. Povprečna starost bolnikov je bila 40,4 ± 12,08 let v skupini s preskušanim in 41,6 ± 10,55 let v skupini s primerjalnim zdravilom. Pri- merjani skupini se statistično nista bistve- no razlikovali glede demografskih značil- nosti (tabela 2). Rezultate prikazujemo za populacijo vseh bolnikov, ki smo jih name- ravali zdraviti (angl. intention to treat, ITT). Srednja vrednost CRP v obeh skupinah je bila 1mg/l. V skupini, ki je prejemala pre- skušano zdravilo, je bilo šest bolnikov s predhodnim zdravljenjem in pet bolnikov s sočasnim zdravljenjem. V skupini, ki je pre- jemala primerjalno zdravilo, je bilo šest bol- 512 BredaBarbič-Žagar,TjašaDebelak,AnastasijaČežina,AnaHerman Učinkovitost in varnost pastil … Tabela 1. Lestvicazaocenokašlja(angl.cough symptom score,CSS). število točk Podnevi Ponoči 0 brezkašlja brezkašlja 1 posameznaepizodakašlja kašelj,kinemotispanca (kratkotrajenkašelj1–2-kratnadan) 2 redekkašeljčezdan kašelj,kimotispanec≤ 2-kratnanoč (kratkotrajenkašelj> 2-kratnadan) 3 pogostkašelj,kinemotivsakodnevnih kašelj,kimotispanec> 2-kratnanoč opravil 4 pogostkašelj,kivplivanavsakodnevna pogostemotnjespancazaradikašlja opravila 5 hudkašelj,kionemogočaopravljanje kašelj,zaradikatereganimogočezaspati vsakodnevnihopravil nikov s predhodnim zdravljenjem, šest bol- nikov pa je prejemalo sočasno zdravljenje. Primarni opazovani dogodek za vrednotenje učinkovitosti Prilagojena srednja sprememba resnosti bronhitisa glede na model ANCOVA je bila –6,15 v skupini, ki je jemala preskušano, in –6,25 v skupini, ki je jemala primerjalno zdravilo. Razlika med prilagojeno srednjo spremembo resnosti bronhitisa glede na izhodiščno vrednost je bila 0,11, kar je nižje od vnaprej opredeljene mejne vrednosti, ki znaša vsaj 1,35 točke (ANCOVA p = 0,6441; 95-odstotni interval zaupanja [−0,35 ; 0,56]), in potrjuje neinferiornost preskušanega zdravila (slika 3). Relativna srednja spre- memba ocene resnosti bronhitisa je bila 73,4 % v skupini, ki je jemala preskušano, 513MedRazgl.2020;59(4): in 73,5 % v skupini, ki je jemala primerjal- no zdravilo. Primarni opazovani dogodek za vred- notenje učinkovitosti je bila srednja spre- memba števila točk na lestvici BSS od izhodišča do konca zdravljenja, vključno z naslednjimi simptomi: kašljem, izmeč- kom, piski in poki ob avskultaciji, boleči- no v prsnem košu pri kašljanju in oteženim dihanjem. Po oceni vsakega simptoma je bila izračunana skupna ocena za vsak simp- tom. V skupini s preskušanim zdravilom je bila bolečina v prsnem košu pri kašljanju prisotna pri 96,5 % bolnikov. Na začetku zdravljenja (obisk 1) je imelo 52,6 % bol- nikov blažjo bolečino v prsnem košu, 40,4% zmerno bolečino v prsnem košu in 3,5 % hudo bolečino v prsnem košu. Na obisku 2 je imel samo en bolnik (1,8 %) blažjo bole- čino v prsnem košu, preostali bolniki v sku- pini s preskušanim zdravilom pa ob kašlju niso imeli bolečin v prsnem košu. V skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo, se je na začetku zdravljenja bolečina v prsnem košu pri kašljanju pojavljala pri 94,8 % bolnikov. Bolečina v prsnem košu je bila večinoma zmerne narave (50,0%), sledili sta ji blaga (43,1 %) in huda oblika (1,7 %). Na obisku 2 je 19 % bolnikov imelo blago bolečino v prsnem košu pri kašljanju, nihče pa ni imel zmerne ali hude bolečine. Tvorba izmečka se je med zdravljenjem zmanjša- la v obeh skupinah. Na obisku 1 je bila tvor- ba izmečka pri bolnikih večinoma blaga do zmerna (86,0 % v skupini s preskušanim zdravilom in 81,1 % v skupini s primerjal- nim zdravilom). Na obisku 2 je bila tvorba izmečka v skupini s preskušanim zdravilom Tabela 2. Preskušancigledenapovprečnostarostinspol.n –številobolnikov. Skupina, ki je Skupina, ki je Skupaj p (razlika med prejemala preskušano prejemala primerjalno (n = 115) skupinama) zdravilo (n = 57) zdravilo (n = 58) Starost(leta) 40,4 ± 12,08 41,6 ± 10,55 41,0 ± 11,30 p = 0,7745 Spol(%) Moški 33,3% 31,0% 32,2% p = 0,8434 Ženske 66,7% 69,0% 67,8% TIMP RIMP ∆0,11 –0,35[ ; 0,56] Slika 3. Srednjaspremembaoceneresnostibron- hitisamedobemazdravilomajedokazalaneinfe- riornostpreskušanegazdravila.TIMP –preskušano zdravilo(angl.tested investigational medicinal pro- duct),RIMP –primerjalnozdravilo(angl.reference investigational medicinal product),∆ –razlikamed prilagojenosrednjosprememboresnostibronhiti- sagledenaizhodiščnovrednost. odsotna ali blaga, v skupini s primerjalnim zdravilom pa odsotna, blaga ali zmerna. Med zdravljenjem se je zmanjšala tudi viskoznost sluzi (slika 4). Dispneja je bila prisotna pri 61,4% bol- nikov v skupini z preskušanim zdravilom in pri 58,6% bolnikov v skupini z referenčnim zdravilom. Na obisku 2 dispneja ni bila pri- sotna pri 98,2% bolnikov v skupini s pre- skušanim zdravilom in pri 93,1 % bolnikov v skupini s primerjalnim zdravilom. Kašelj so ocenjevali s petstopenjsko verbalno kate- gorijo na lestvici od 0 (odsoten) do 4 (zelo hud). Na obisku 1 so imeli bolniki večinoma hudo obliko kašlja (78,9% v skupini s pre- skušanim zdravilom in 79,3% v skupini s pri- merjalnim zdravilom). Na obisku 2 so imeli bolniki večinoma zmerno obliko kašlja (75,4% v skupini s preskušanim zdravilom in 77,6% v skupini s primerjalnim zdravilom). Na obisku 2 so se piski in poki med avskul- tacijo izboljšali pri 96,5% bolnikov v skupi- ni s preskušanim in 87,9% bolnikov v sku- pini s primerjalnim zdravilom. 514 BredaBarbič-Žagar,TjašaDebelak,AnastasijaČežina,AnaHerman Učinkovitost in varnost pastil … Sekundarni opazovani dogodki za vrednotenje učinkovitosti Primerjava vrednosti na izhodišču in ob zaključku zdravljenja je pokazala statistično pomembno izboljšanje vseh parametrov raziskave pri obeh preiskovanih skupinah. Sprememba resnosti kašlja Prilagojena srednja sprememba resnosti kašlja je bila –59,8 v skupini s preskušanim in –58,7 v skupini s primerjalnim zdravi- lom. Razlika je bila –1,1 v korist skupine, ki je jemala preskušano zdravilo (95-odsto- tni interval zaupanja [–4,5 ; 2,3]) (slika 5). Relativno srednje znižanje resnosti kašlja je bilo 81,7 % v skupini s preskušanim in 81,1 % v skupini s primerjalnim zdravilom. Med zdraviloma ni bilo statistično pomembnih razlik glede zmanjšanja res- nosti kašlja (p = 0,936). Sprememba pogostosti kašlja Prilagojena srednja sprememba pogostosti kašlja na izhodišču in ob koncu zdravljenja 0 5 10 15 25 30 35 45 50 20 40 Število dni 1 2 3 4 5 6 7 8 B o ln ik i z v is ko zn o s lu zj o ( % ) TIMP RIMP Slika 4.Konsistencasluzi –deležbolnikovz viskoznosluzjogledenaštevilodnizdravljenjav skupinis pre- skušanimzdravilom(TIMP;n = 57)inv skupinis primerjalnimzdravilom(RIMP;n = 58).TIMP –preskuša- nozdravilo(angl.tested investigational medicinal product),RIMP –primerjalnozdravilo(angl.reference investigational medicinal product),n –številobolnikov. je bila −4,83 v skupini s preskušanim zdra- vilom in −4,75 v skupini s primerjalnim zdra- vilom. Razlika v prilagojeni srednji spre- membi v pogostosti kašlja je bila –0,1 v korist skupine s preskušanim zdravilom (p=0,5377). Pogostost kašlja se je zmanjšala za 67,5 % v skupini s preskušanim zdravilom in 67,3 % v skupini s primerjalnim zdravilom (relati- vna srednja sprememba) (slika 6). Sprememba vpliva kašlja na različne vidike življenja bolnika Vpliv kašlja na različne vidike bolnikovega življenja smo ocenjevali z uporabo vprašal- nika LCQ, kjer vsota srednjih vrednosti za posamezno domeno predstavlja skupno oceno od 3 do 21. Višja ocena pomeni izbolj- šanje kakovosti življenja. Na obisku 2 je bilo povprečno število točk 18,56 v skupini s pre- skušanim zdravilom in 18,75 v skupini s pri- 515MedRazgl.2020;59(4): PRESKUŠANO ZDRAVILO –59,8 –58,7 PRIMERJALNO ZDRAVILO Slika 5. Prilagojenasrednjaspremembaresnostikašljana drugemobiskupriraziskovalcugledenaizho- diščnooceno,pridobljenonaprvemobiskupriraziskovalcu. –4,83 TIMP –4,75 RIMP Slika 6. Povprečnozmanjšanjepogostostikašlja.TIMP –preskušanozdravilo(angl.tested investigational medicinal product),RIMP –primerjalnozdravilo(angl.reference investigational medicinal product). merjalnim zdravilom, pri čemer je bila v sku- pini s preskušanim zdravilom povprečna sprememba 7,04, v skupini s primerjalnim zdravilom pa 7,28. Primerjava ocen, izraže- nih s številom točk na izhodišču in ob koncu zdravljenja, je prikazana na sliki 7. Prilagojena srednja sprememba o vpli- vu kašlja na različne vidike bolnikovega življenja je bila 6,94 v skupini, ki je jemala preskušano zdravilo, in 7,09 v skupini, ki je jemala primerjalno zdravilo. Srednja razli- ka med obema skupinama ni bila statistično pomembna in je znašala −0,15 (p = 0,2308). varnost Skupna pogostost z zdravilom povezanih neželenih dogodkov Varnost je bila ocenjena pri vseh 115 bol- nikih. Bolniki so obe vrsti zdravljenja dobro prenašali, saj smo raziskovalci ocenili, da 516 BredaBarbič-Žagar,TjašaDebelak,AnastasijaČežina,AnaHerman Učinkovitost in varnost pastil … Tabela 3. Pojavnostneželenihdogodkovv obehskupinahzdravljenja.n –številobolnikov. Skupina Preskušano Primerjalno Skupaj zdravilo (n = 57) zdravilo (n = 58) (n = 115) Številoneželenihdogodkov 6 8 14 Številobolnikovz neželenimi 5(8,8%) 7(12,1%) 12(10,4%) dogodki(%) 0 5 10 15 20 Obisk 1 Obisk 2 S re d n ja o ce n a , p ri d o b lj e n a z vp ra š a ln ik o m L C Q TIMP RIMP 11,52 11,47 18,56 18,75 Slika 7.Srednjaocenavplivakašljanaraznevidikebolnikovegaživljenja,izraženas številomtočk:primerjava izhodiščneocene(obisk1)inoceneposedmihdnehzdravljenja(obisk2).TIMP –preskušanozdravilo(angl. tested investigational medicinal product),RIMP –primerjalnozdravilo(angl.reference investigational medi- cinal product),LCQ –Leicesterskivprašalniko kašlju(angl.Leicester cough questionnaire). noben neželen dogodek ni bil povezan z zdravilom. Pri 12 bolnikih smo zabeleži- li 14 neželenih dogodkov: šest pri petih bol- nikih (8,8 %) v skupini s preskušanim zdra- vilom, in osem pri sedmih bolnikih (12,1%) v skupini s primerjalnim zdravilom (tabe- la 3). Bolniki so predvsem poročali o nevro- loških simptomih (glavobol pri štirih bol- nikih (7 %) v skupini s preskušanim zdra- vilom in pri treh bolnikih (5,2 %) v skupini s primerjalnim zdravilom). Neželeni dogodki so bili večinoma blagi, v skupini s preskušanim zdravilom so jih zabeležili pet pri štirih bolnikih (7,0 %), v skupini, ki je jemala primerjalno zdravi- lo, pa sedem pri šestih bolnikih (10,3 %). Zmerni neželeni dogodki so bili zabeleženi pri dveh bolnikih (1,7 %) (en neželeni dogo- dek pri enem bolniku (1,8%) v skupini s pre- skušanim zdravilom in en neželeni dogodek pri enem bolniku (1,7 %) v skupini s pri- merjalnim zdravilom) (slika 8). Noben neželeni dogodek ni bil resen in prekinitev zdravljenja ni bila potrebna. Bolniki so preskušano in primerjalno zdravilo dobro prenašali. Rezultati sprem- ljanja neželenih učinkov pri preučevanih zdravilih niso pokazali nobenih novih var- nostnih težav. RaZPRava Akutni bronhitis je klinična diagnoza, za katero so značilni akutni kašelj, najpogosteje z izmečkom (produktivni kašelj), in znaki okužbe spodnjih dihal. Izdelki s suhim iz- vlečkom listov navadnega bršljana se upo- rabljajo kot ekspektoransi pri odraslih in otrocih, starejših od dveh let, pri akutnih respiratornih vnetjih, ki jih spremljajo kašelj, prekomerno izločanje sluzi in težave pri dihanju ali obvladovanju simptomov aku- tnih poslabšanj kroničnega bronhitisa. V preskušanju smo primerjali Krkine pastile s 35 mg suhega izvlečka iz listov navadnega bršljana (preskušano zdravilo) in vrečice s peroralno tekočino, ki vsebuje 35 mg suhega izvlečka iz listov navadnega bršljana (primerjalno zdravilo), pri bolnikih s kašljem pri akutnem bronhitisu. Oba izdel- ka sta namenjena zdravljenju odraslih s kašljem pri akutnem bronhitisu in vse- bujeta enako količino suhega izvlečka iz listov navadnega bršljana v enem odmer- ku (ena vrečica primerjalnega zdravila je enakovredna eni pastili preskušanega zdra- vila). Mehanizem delovanja obeh izdelkov je enak. Primerjalno zdravilo je bilo v Ruski federaciji odobreno za zdravljenje akutnih in kroničnih vnetnih bolezni dihal s težav- nim izločanjem izmečka in ima klinično dokazano učinkovitost in varnost. V razi- skavo so bili vključeni bolniki, pri katerih je pnevmolog potrdil diagnozo akutnega bronhitisa, ki ga je spremljal kašelj s težav- nim izločanjem izmečka. V raziskavi smo ugotovili klinično nein- feriornost preskušanega zdravila v primer- javi s primerjanim zdravilom pri bolnikih s kašljem pri akutnem bronhitisu glede pogostosti, resnosti in vpliva kašlja na ka- kovost življenja. Obe skupini bolnikov sta bili primerljivi glede izhodiščnih demografskih parametrov, sočasnega zdravljenja, pridruženih bolezni in splošnega fizičnega stanja ter načina odmerjanja zdravila. Primerljivo je bilo tudi sodelovanje bolnikov pri zdravljenju. Obe zdravili sta se izkazali kot varni pri zdravljenju odraslih s kašljem pri akutnem bronhitisu. Število in pogostost neželenih 517MedRazgl.2020;59(4): 0 2 4 6 8 10 12 ZmerniResni Blagi TIMP RIMP 1,8 % 1,7 % 7,0 % 10,3 % D el ež b o ln ik o v z n ež el en im i d o g o d ki ( % ) Slika 8.Neželenidogodkigledenaresnost.TIMP –preskušanozdravilo(angl.tested investigational medi- cinal product),RIMP –primerjalnozdravilo(angl.reference investigational medicinal product). dogodkov sta bila zelo nizka v obeh skupi- nah. Vsi neželeni dogodki so bili blagi ali zmerni in so ob koncu raziskave tudi izzve- neli. Noben bolnik ni zaradi neželenih dogodkov predčasno zaključil raziskave. Pridobljeni podatki so v skladu z znanim varnostnim profilom zdravilnih učinkovin obeh izdelkov in z gotovostjo potrjujejo, da je njuna varnost primerljiva. ZaKLJUČEK V klinični raziskavi smo ocenjevali klinično učinkovitost in varnost Krkinih pastil s 35mg suhega izvlečka iz listov navadnega bršlja- na v primerjavi s primerjalnim zdravilom, da bi pokazali neinferiornost preskušanega zdravila v primerjavi s primerjalnim zdra- vilom pri bolnikih s kašljem pri akutnem bronhitisu. Med skupinama ni bilo statisti- čno pomembnih razlik pri nobenem para- metru raziskave (ocena resnosti bronhiti- sa in resnost, pogostost ter vpliv kašlja na različne vidike bolnikovega življenja). 518 BredaBarbič-Žagar,TjašaDebelak,AnastasijaČežina,AnaHerman Učinkovitost in varnost pastil … Primerjava vrednosti pred in po zdravlje- nju je pokazala, da obe vrsti zdravljenja (tako s preskušanim, kot tudi s primerjalnim zdravilom) vodita do statistično pomemb- nega izboljšanja vseh parametrov raziska- ve. Analiza varnosti nedvoumno dokazuje, da so Krkine pastile s 35 mg suhega izvle- čka iz listov navadnega bršljana varne in jih bolniki s kašljem pri akutnem bronhitisu dobro prenašajo. ZaHvaLa Avtorice članka se zahvaljujemo glavnim raziskovalkam Irini Sergejevni Sedavnik, Diani Nodarjevni Alpendize, Anastasiji Aleksandrovni Bagrecovi in Veroniki Borisovni Popovi. Preskušanje je potekalo v štirih raziskovalnih centrih v Rusiji: Mestni polikliniki št. 51, Mestni polikliniki št. 117 in na Medicinskem centru Reavita Med iz Sankt-Peterburga ter Severnem medicin- skem kliničnem centru N. A. Semaško iz Arkhangelska. LITERaTURa 1. KinkadeS,LongNA.AcuteBronchitis.AmFamPhysician.2016;94(7):560–5. 2. SchönknechtK,FalAM,Mastalerz-MigasA,etal.Efficacyofdryextractofivyleavesinthetreatmentof productive cough.WiadLek.2017;70(6pt1):1026–33. 3. EMA:CommitteeonHerbalMedicinalProducts(HMPC).AssessmentreportonHederahelixL.,folium[internet]. London:EuropeanMedicinesAgency;2017[citirano2020Oct26].Dosegljivona:https://www.ema.europa.eu/en/ documents/herbal-report/final-assessment-report-hedera-helix-l-folium-revision-2_en.pdf 4. LutsenkoY,BylkaW,MatławskaI,etal.Hederahelixasa medicinalplant.HerbaPol.2010;56(1):83–96 5. Al-SnafiAE.PharmacologicalandtherapeuticactivitiesofHederahelix –a review.IOSRJournalOfPharmacy. 2018;8(5):41–53. 6. GreunkeC,Hage-HülsmannA,SorkallaT,etal.A systematicstudyontheinfluenceofthemainingredients ofanivyleavesdryextractontheβ2-adrenergicresponsivenessofhumanairwaysmoothmusclecells.Pulm PharmacolTher.2015;31:92–8. 7. Schulte-MichelsJ,KekselC,HäberleinH,etal.Anti-inflammatoryeffectsofivyleavesdryextract:influence ontranscriptionalactivityofNFκB.Inflammopharmacology.2019;27(2):339–47. 8. EuropeanScientificCooperativeonPhytotherapy.ESCOPMonographs –thescientificfoundationforherbal medicinalproducts.2nded.Exeter:EuropeanScientificCooperativeonPhytotherapy;2003.p.241–7. 9. LehrlS,MatthysH,KaminW,etal.TheBSS –a validclinicalinstrumenttomeasuretheseverityofacutebron- chitis.JLPRR.2014;1(3):00016. Prispelo26.10.2020