OKOVNO GLASILO LOVENSKE FARMACIJE VICHY LABORATOIRES CAPITAL SOLEIL Visoka in uravnotežena zašcita pred UVA- in UVB-žarki PATENTIRANI FOTOSTABILNI FILTERNI SISTEM UVB ..j... _!> [_±_L. ------ -\ - r -Tk----------- --;---1— ¦¦{— 2» MO 310 J» MO 340 35O3O0J7O3&039O4OI]- ZAŠCITA V SKLADU Z EVROPSKIMI PRIPOROCILI >-—v (UVA) UVA PF= 1/3 SPF i AO370 nm FORMULA POSEBEJ PRILAGOJENA OTROŠKI KOŽI i S termalno vodo Vichy. i Hipoalergena. i Brez konzervansov in brez parfuma. *¦ i Fotostabilna. i Preizkušena na obcutljivi koži pod pediatricnim nadzorom. i Odporna proti vodi in potenju, i Tekstura vidna ob nanosu. y VICHY. ZDRAVJE JE OSNOVNO. ZACNITE PRI SVOJI KOZI www.vichv.si Farmacevtski vestnik STROKOVNO GLASILO SLOVENSKE FARMACIJE • PHARMACEUTICAL JOURNAL OF SLOVENIA ØT MAJ 2008 LETNIK 59 Odgovorni urednik Borut Øtrukelj Œastni glavni urednik Aleø Krbavœiœ Glavna urednica Andrijana Tivadar Uredniøki odbor Tajda Gala Miharija Stanko Gobec Katja Gombaœ Aver Iztok Grabnar Janja Marc Franc Vreœer Izdajateljski svet Stane Srœiœ Simona Cencelj Boøtjan Debelak Mirjana Gaøperlin Lili Grosek Mirjam Hoœevar Koroøec Anamarija Zega Naslov uredniøtva / Adress of the Editorial Office Slovensko farmacevtsko druøtvo, Dunajska 184a, 1000 Ljubljana, Telefon (01) 569 26 01 Transakcijski raœun pri Novi LB d.d. Ljubljana: 02010-0016686585. Izhaja øestkrat letno Letna naroœnina je 70 EUR Za tuje naroœnike 100 US$ Avtor fotografije na naslovnici, Maj Klemenœiœ Tiska: COLLEGIUM GRAPHICUM Naklada: 3.200 izvodov Farmacevtski vestnik (Pharmaceutical Journal of Slovenia) is published 6 times a year by the Slovenian Pharmaceutical Society, Subscription rate in inland 70 EUR other countries US$ 100. Farmacevtski vestnik is regulary abstracted in BIOLOGICAL ABSTRACTS, CHEMICAL ABSTRACTS, PHARMACEUTICAL ABSTRACTS, MEDICAL & AROMATIC PLANTS ABSTRACTS AND INBASE / Excerpta Medica Letnik 2008 sofinancira Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS. UVODNIK Øtevilka Farmacevtskega vestnika, ki jo dræite v roki, vsebuje pisne prispevke predavanj Simpozija ob 33. skupøœini Slovenskega farmacevtskega druøtva. Tematike letoønjega Portoroøkega simpozija so razdeljen na tri strokovne aktualne sklope: Crohnova bolezen in ulcerozni kolitis (v obliki satelitskega simpozija v œetrtek, 15.5), Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen (osrednja tema simpozija v petek, 16.5.) in vloga farmacevta pri optimizaciji skrbi za bolnike v domovih za ostarele (sobotni satelitski simpozij, 17.5.). Strokovnjaki iz razliœnih ved farmacije in medicine bodo predstavili novosti v etiologiji, diagnostiki, patofiziologiji, prognozi in zdravljenju Crohnove bolezni ter ulceroznega kolitisa, ki sta v zadnjih dveh desetletjih v porastu, kar pripisujemo spremembam v naœinu æivljenja in hranjenja. Podan bo pregled vseh zdravilnih uœinkovin, ki jih trenutno uporabljamo za obvladovanje teh patofizioloøkih sprememb. Ostali dve temi Simpozija sta namenjeni pereœi zdravstveni problematiki, povezani s starostniki. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije bo do leta 2050 v razvitem svetu æivelo æe 12% vseh prebivalcev z izraæenimi motnjami zaradi progresivnega razvoja Parkinsonove bolezni in dementnosti, med katero je daleœ najveœ Alzheimerjevih bolnikov, ki bodo potrebovali nego in strokovno oskrbo. Seveda, v kolikor ne bomo uspeli odkriti uœinkovitih metod zdravljenja ali vsaj lajøanja teh bolezenskih stanj, ki prizadenejo starostnike. O tem, kaj imamo trenutno na razpolago, kako obvladujemo razvoj in napredovanje bolezenskih znakov in kako skrbimo za starostnike, ki so glavna tarœa omenjenih bolezni, bodo predavali priznani strokovnjaki s øirøih podroœij farmacije in zdravstva. Prisotnost na Simpoziju, ki v dveh dnevih povezuje vseslovensko farmacijo, ni le strokovno sreœanje. Druæenje krepi obœutek pripadnosti stroki in zdruæuje farmacevte na razliœnih podroœjih delovanja. Ko se tako po letu dni zopet sreœamo, seæemo v roke in izmenjamo nekaj besed, pridemo vedno znova do spoznanja: stroka smo ljudje! Veliko izkuøenj in znanja lahko zaæivi le v povezavi in sinergiji. Tudi zato imamo Portoroøki, naø simpozij. Prof.dr. Borut Øtrukelj farm vestn 2008; 59 41 2 • • Vsebina Borut Kocijancic Kroniœna vnetna œrevesna bolezen 43 Guenter J. Krejs Treatment of Inflammatory Bowel Disease 46 Tomaž Bratkovic Bioloøke uœinkovine pri zdravljenju Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa Biologic agents in treatment of Crohn’s disease and ulcerative colitis 47 Aleš Kogoj Etiologija Alzheimerjeve bolezni in drugih najpogostejøih demenc 55 Maja Trošt Parkinsonova bolezen Parkinson’s disease 60 Leja Dolenc Grošelj Motnje spomina in motnje spanja pri starostnikih Memory and sleep disorders in the elderly 64 Aleš Obreza Pregled relevantnih zdravilnih uœinkovin, ki se izdajajo na recept Overview of relevant prescription drugs 68 Damjan Janeš Pregled uœinkovin brez recepta in prehranskih dopolnil za bolezni centralnega æivœnega sistema A review of OTC drugs and food supplemends for neurodegeneretive diseases 75 Igor Locatelli, Aleš Mrhar Odmerjanje zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezn Dosage regimens of drugs used in the treatment of Alzheimer's and Parkinson's disease 79 Milan Orešnik Kognitvna terapija pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo Cognitive therapy of Alzheimer's disease 86 Marko Obradovic Farmakoekonomika zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezn Pharmacoeconomics of drugs used in the treatment of Alzheimer's and Parkinson's disease 90 Darja Potocnik Bencic, Marina Urbane Mokotar Vloga farmacevta v skrbi za starostnike The role of a pharmacist - care of the elderly 99 Ljiljana Leskovic Izkuønje in teæave medicinskih sester pri dajanju zdravil v domovih za ostarele Experiences and problems of medical nurses with administering medicine in homes for the elderly 104 42 farm vestn 2008; 59 Kroniœna vnetna œrevesna bolezen Kroniœna vnetna œrevesna bolezen Borut Kocijanœiœ 1 Uvod Ulcerozni kolitis (UK) in Crohnova bolezen (CB) sta kroniœni vnetn œrevesni bolezni (KVŒB), ki bolnike spremljata skozi celo æivljenje. Zanju je znaœilen kroniœni potek bolezni z moænimi pogostimi zagoni in vmesnimi razliœno dolgimi remisijami. Dejansko øe ni jasno ali gre za dve razliœni vnetni bolezni ali pa gre le za razliœni odgovor na øtevilna vnetna dogajanja. Ulcerozni kolitis prizadene le debelo œrevo, lahko le v doloœenih delih.Vedno je prizadet rektum in prizadene le sluznico œrevesa. Bolezen se lahko postopoma øiri tudi na ostale dele debelega œrevesa. Pogosteje bolezen poteka z manjøimi zapleti, obœasno pa so zapleti lahko zelo hudi. Po 10-ih do 15-ih letih pri bolnikih z ulceroznim kolitisom iz poslediœnih polipov lahko pride do nastanka raka œrevesa, zato je potrebno bolnika endoskopsko pogosto kontrolirati. Pri Crohnovi bolezni zaradi transmuralnega granulomatoznega vnetja lahko pride do pomembnih stenoz, ki lahko zahtevajo tudi operativno zdravljenje. Bolezen lahko zajame kateri koli predel prebavne cevi od ustne votline do anusa, redkeje tudi izven prebavne cevi. Najpogostejøe je prizadet predel terminalnega ileuma in/ali debelega œrevesa. Crohnova bolezen lahko povzroœi nastanek stenoze, abscesa, fistule, zaplete izven prebavne cevi. Kljub teækemu poteku in kroniœnosti bolezni pa je maligna preobrazba zelo redka. Crohnova bolezen in ulcerozni kolitis se razlikujeta med seboj glede na kliniœni potek bolezni, histoloøko sliko bioptov ali operativnega materiala. Pri veœ kot 10 odstotkov bolnikov histoloøka slika ni tipiœna za nobeno od obeh bolezni in govorimo o intermediarnem sindromu, ki se v kasnejøih letih glede na potek in noge histoloøke karakteristike prevesi v eno od obeh bolezni. Vnetna œrevesna bolezen je kroniœna bolezen in zahteva dolgotrajno, obœasno doæivljenjsko zdravljenje. Ob upoøtevanju navodil glede hrane in jemanja predpisanih zdravil je potrebno tudi dobro sodelovanje bolnika v procesu zdravljenja. Le-ta mora biti pozoren na zagone bolezni in moæne zaplete. Kljub zdravljenju bolezni z izbranimi zdravili in kombinacijo raznih zdravil v spreminjajoœih se odmerkih so glede na aktivnost bolezni in nastajanje zapletov obœasno potrebni tudi operativni posegi. Le-ti ne spremenijo potrebe po zdravljenju osnovne bolezni tudi vnaprej. 2 Etiologija in patogeneza bolezni Etiologija in patogeneza kroniœne vnetne œrevesne bolezni øe ni jasna. Øtevilo bolnikov z leti naraøœa, predvsem øtevilo bolnikov s Crohnovo boleznijo. Øtudije potrjujejo domneve, da so za ulcerozni kolitis in Crohnovo bolezen odgovorni genetski dejavniki, dejavniki iz okolja, predvsem motnja v uravnavanju imunskega odziva in motnje v sluzniœni propustnosti Genetski dejavniki so za nastanek bolezni verjetno najbolj odgovorni, œeprav za bolezen krivega gena øe niso odkrili. Naøli so povezavo genskega mesta na kromosomu 16, obstaja pa domneva, da je verjetn vzrok bolezni v veœih genih. Genski vzrok bolezni razlagajo tudi s pogostejøimi pojavi kroniœne vnetne œrevesne bolezni v doloœenih druæinah, predvsem Crohnove bolezni. Moten je tudi imunski odgovor na obiœajno œrevesno floro in s poslediœno proliferacijo limfocitov. Pri zdravem œloveku obstaja imunska toleranca med imunskim sistemom in lastno œrevesno floro. Pri bolnikih s KVŒB pa so ugotavljali zviøan titer protiteles IgG. Poveœana propustnost œrevesne sluznice omogoœa vstop toksinom in antigenom ter s tem zmanjøujejo obrambno sposobnost organizma, kar so dokazali pri Crohnovi bolezni. Aktivirani limfociti izloœajo citokine, ki imajo pomembno vlogo pri uravnavanju vnetnega dogajanja v œrevesni sluznici. Raziskave so pokazale, da kajenje poveœa tveganje za nastanek Crohnove bolezni, vpliv razliœnih bakterij na KVŒB pa øe ni razloæen. Antigeni v hrani lahko sproæijo vnetne spremembe pri bolnikih s KVŒB, ni pa øe pojasnjeno zakaj apendektomija prepreœuje nastanek ulceroznega kolitisa. Neugoden vpliv nesteroidnih antirevmatikov pri bolnikih s KVŒB øe ni docela razjasnjen, œeprav so dokazali, da ta terapija lahko stanje bolezni poslabøa. 3 Epidemiologija V Evropi je incidenca ulceroznega kolitisa viøja kot Crohnove bolezni Veœja je v severni kot v juæni Evropi. Incidenca ulceroznega kolitisa je od 3-15 bolnikov na 100.000 prebivalcev, prevalenca pa 50-80. ncidenca Crohnove bolezni je 1-10 bolnikov na 100.000 prebivalcev, prevalenca pa 20-100. Ulcerozni kolitis se pojavlja obiœajno øele po 25. letu starosti, Crohnova bolezen pa lahko 10 let prej, drugi vrh pa je po 50. letu starosti. Oba spola sta pri KVŒB pribliæno enako zastopana, œeprav se v zadnjih letih bolezen pogosteje pojavlja pri æenskah. Ocena je, da imamo v Sloveniji pribliæno 1000 bolnikov s KVŒB s postopnim naraøœanjem. 4 Kliniœna slika KVŒB Bolezen je kroniœna in ima znaœilne zagone in vmesne krajøe ali daljøe remisije, lahko tudi 10 ali veœ let. Zagoni so lahko dolgotrajni in si hitro sledijo. Doc. dr. Borut Kocijanœiœ, dr. med., Kliniœni oddelek za gastroenterologijo, SPS Interna klinika, UKC Ljubljana farm vestn 2008; 59 43 Pregledni œlanki - Review Articles 4.1 Ulcerozni kolitis Ulcerozni kolitis je prepoznan hitreje zaradi tipiœnih hemohezij in drisk ki jih ima veœina bolnikov. Pogosto bolezen spremlja boleœina v trebuhu. Bolezen je odvisna od aktivnosti in razøirjenosti vnetja sluznice, ki je lahko prisotna samo v rektumu, lahko pa zajame sluznico celega debelega œrevesa. Pri prizadetostih kratkih segmentov œrevesa je bolezen obiœajno laæje vodljiva z manjøimi krvavitvami in manjøim øtevilom stolic, redkejøi so sistemski zapleti, vroœina. Pri prizadetosti vsaj polovice ali celega debelega œrevesa pa so zagoni obiœajno hud s pogostimi krvavimi stolicami, lahko 10 ali veœ dnevno, z obilnimi krvavitvami, vroœino. Hitreje se pojavi anemija, hipoalbuminemija, telesno propadanje, visoki so parametri vnetja. Toksiœni megakolon je redek zaplet bolezni, ki pa zahteva operativno odstranitev œrevesa. Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom so izven œrevesni zapleti bolezni redki, razen primarnega sklerozantnega holangitisa in to øele po letih bolezni v relativno majhnem øtevilu. Po 10 ali veœ letih bolezni se pri bolnikih razvijejo poslediœni regeneratorni polipi, ki lahko z leti maligno alterirajo, tako da je ob velikem øtevilu polipov nevarnost nastanka raka in je veœkrat potrebna totalna kolektomija. 4.2 Crohnova bolezen Crohnova bolezen lahko prizadene kateri koli segment prebavne cevi od ust do anusa, lahko je lociran na veœih mestih. Vsaj tretjina ima bolezen locirano v tankem, druga tretjina pa v debelem œrevesu Preostali bolniki imajo prizadeto tanko in debelo œrevo. Pri CB ima boleœine kot vodilni simptom skoraj 80 odstotkov bolnikov. Hemohezijo pa ima le 20 odstotkov bolnikov. Boleœine obiœajno niso tako hude, se selijo in niso tako specifiœne, da bi pri bolnikih zgodaj opravil diagnostiœne preiskave. Obiœajno bolezen traja æe veœ mesecev preden se diagnoza postavi. Diareja je zelo pogosta, prav tako izguba telesne teæe in ponavljajoœe se temperature. Zaradi prizadetosti vseh slojev œrevesne stene lahko pride do simptomatskih stenoz ali celo do zapore œrevesa. Neredko se bolezen ugotovi øele ob nujni operacij zaradi zapore œrevesa. Bolezen lahko potreka dokaj dramatiœno ob prizadetem bolniku z visoko temperaturo, progredientnim hujøanjem, pojavom abscesov ali fistul, ki bolnika ogroæajo in mu pomembno zmanjøujejo kvaliteto æivljenja. Ob vroœini in zagonu vnetja imajo bolniki pogosto poviøan C reaktivni protein (CRP), poviøane trombocite kot pri vnetni reakciji, hipoalbuminemijo, poviøane retente, zniæano æelezo, pojavi se anemija, pospeøena sedimentacija. 5 Zunaj œrevesni simptomi pri KVŒB Skoraj polovica bolnikov s KVŒB ima zaplete, ki so obœasni ali trajni. Najpogostejøi so temperatura, koæne spremembe, in sicer nodozn eritem in pioderma gangrenosum, poliartritisi, sakroileitisi, ob tem konjunktivitisi, iridociklitisi in ureitisi, sklerozantni holangitis, redkeje miokarditis in endokarditis, alveolitisi, pljuœnafibroza, trombembolizmi, tudi pojav hemolitiœne anemije. Pri koænih spremembah gre za spremembe na nogah distalno, sklepne boleœine se lahko selijo po posameznih sklepih, tudi z lokalnim vnetjem, redko se razvije sklerozantni holangitis. Simptome lahko spremlja slabokrvnost, zniæana koncentracija albuminov, poslediœna osteoporoza, delno tudi na raœun motnje resorbcije in jemanja kortikosteroidov. Nodozni eritem je posledica vnetnih sprememb ob vaskulitisu in se obiœajno pojavi na sprednji strani goleni. Gre za neostre, do veœ cm velike rdeœkaste otekline, ki so lahko boleœe. Gangrenozna pioderma se pojavi predvsem na spodnjih okonœinah kot globok nekrotizirajoœi ulkus. Pri artritisu gre za boleœnost posameznega sklepa, boleœina nastopi nenadno, traja do 48 ur in se seli na drug sklep asimetriœno. Artritisi so prisotni ob zagonu bolezni in ne v umirjeni fazi. Primarni sklerozantni holangitis je lahko povezan z ulceroznim kolitisom in se pokaæe najprej s patoloøkimi jetrnimi testi, kasneje bolezen preide v jetrno cirozo. V tej fazi bolezni so bolniki kandidati za jetrno presaditev. Poslediœno se pri bolnikih s KVŒB pojavi pomanjkanje vitaminov s poslediœno miøiœno atrofijo, osteomalacijo, noœno slepoto, hiperkeratozo, motnje v strjevanju krvi. Zaradi pomanjkanja minerala kot so æelezo, kalcij, cink in magnezij se razvije slabokrvnost, motnje v rasti, oligospermija in motnje v delovanju imunskega odziva. Zaradi izgube beljakovin se pojavijo edemi, ki se razvijejo tudi zaradi motene œrevesne absorbcije. Ob motnji absorbcije se razvije tudi slabokrvnost, dehidracija, æolœni in ledviœni kamni. Kliniœna slika KVŒB je lahko zelo raznolika. V zaœetku bolezen øe nima tipiœnih znakov in lahko pomislimo na razliœne bolezni. Za potrditev bolezni so pomembni anamnestiœni podatki, œrevesni in v zaœetku faze bolezni redkeje zunaj œrevesni kliniœni simptomi in znaki bolezni. Pomembni so laboratorijski izvidi krvi in mikrobioloøke preiskave. V dobro orientacijo bolezni so slikovne preiskave, kot so UZ trebuha, nekontrastne in kontrastne rentgenske preiskave œrevesa, scintigrafija z oznaœenimi levkociti, redkeje uporabljena magnetna resonanca in endoskopska videokapsula. Izborna diagnostiœna metoda pa je endoskopski pregled zgornje in spodnje prebavne cevi z odvzemi materiala za histoloøke preiskave in histoloøko makroskopsko opredelitvijo. Bolniki s KVŒB imajo æe v zaœetku bolezni prisoten vsaj en ali veœ znakov bolezni, kot so boleœina v trebuhu, driska, krvavitev iz prebavne cevi kot hemohezija in odvajanje krvavega sluzastega blata ali blata pomeøanega s krvjo. Pri kliniœnem pregledu lahko zatipamo zatrdlino, ki je lahko boleœa in premakljiva. V zaœetku bolezni se redkeje pojavijo fistule, analne fisure in abscesi, niso pa nemogoœi saj je bolezen lahko æe dalj œasa potekala asimptomatsko in s prikritimi simptomi ter so bili bolniki pregledani øele ob pojavu poviøane temperature, hujøanju, zaostajanju v rasti, pri sklepnih boleœinah prizadetosti oœi ali pri pojavu koænih sprememb. 6 Endoskopske preiskave prebavnega trakta So izborne preiskave pri prepoznavanju KVŒB od drugih bolezenskih stanj s podobno kliniœno sliko kot so infektivna œrevesna bolezen, boleœine ob jemanju doloœenih zdravil, divertikulitisi, rakava obolenja, infekcija s HIV-om, motene œrevesne pasaæe, preraøœanje raka iz okolnih organov v œrevo, ipd V diagnostiœnem postopku je najpomembnejøa preiskava koloileoskopija, pri kateri pregledamo celotno debelo œrevo in konœni del tankega œrevesa, kjer je najpogostejøa lokacija Crohnove bolezni Pogosto imajo v diagnostiœnem algoritmu bolniki najprej opravljeno rektoskopijo, s katero pregledamo zadnjih 30 cm debelega œrevesa. Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom je rektum vedno prizadet, tako da smo diagnozo postavili æe z rektoskopijo, koloskopija pa pokaæe øe ostale moæne prizadete dele debelega œrevesa, saj je moæno da je 44 farm vestn 2008; 59 Kroniœna vnetna œrevesna bolezen ulcerozni kolitis lociran v enem ali veœih predelih debelega œrevesa. Crohnova bolezen pa lahko prizadene kateri koli segment prebavne cevi od ust do anusa in zato je nujno opraviti ezofagogastro -bulboskopijo, pri kateri pregledamo celotno zgornjo prebavno cev od ustne votline pa vse do Treitzovega ligamenta v predelu descen -dentnega dela dvanajstnika. Opravi se lahko tudi ileoskopija, s katero lahko opravimo pregled øe precejønjega dela tankega œrevesa skozi usta s pomoœjo endoskopa z enim ali dvema balonoma. Kapsulna endoskopija je diagnostiœna metoda, ki s slikovnim prikazom do 50.000 slik prikaæe tudi distalne dele tankega œrevesa in je dokaj zanesljiva za ugotovitev patologije tankega œrevesa ter tudi vse do sredine debelega œrevesa. Zaradi nevarnosti, da bi kapsula povzroœila œrevesno zaporo ob eventualni stenozi je potrebno predhodno s kontrastnimi rentgenskimi preiskavami izkljuœiti obstoj stenoz v œrevesu. Slabost kapsulne endoskopije pa je v tem, da gre le za vizualno oceno, saj ni moænosti odvzema biopsij, kar nam klasiœne endoskopske preiskave omogoœajo. Moæna je tudi intraoperativna endoskopija, ko pri odprtem trebuhu pregledamo predele œrevesa z normalnim klasiœnim endoskopom. Sama endoskopska slika pa ni zadostna za oceno bolezni, zato je nujna histoloøka opredelitev bolezni, ki nam poda ugotovitev o aktivnosti bolezni in globini prizadete sluznice oziroma pojavnosti maligne alteracije. Poleg tega razloœimo med seboj Crohnovo bolezen in ulcerozni kolitis. Pri aktivni bolezni se v lamini propriji kopiœijo plazmatke, nevtrofilci in limfociti, lahko so prisotni kriptni abscesi zmanjøana je mucinska sekrecija. Pri Crohnovi bolezni so znaœiln granulomi, neenakomerno sluzniœno vnetje z æariøœnim kriptitisom redki so kriptni abscesi, vnetje ni v vseh segmentih enako. Ob ustreznem medikamentoznem zdravljenju, ki je lahko doæivljenjsko so potrebne pogoste kliniœne, endoskopske in histoloøke kontrole. Ob pojavu fistul, ki ne reagirajo na terapijo, enako ob pojavu abscesov, stenoz, pojavu raka ali ob nastanku toksiœnega kolona, je potrebno operativno zdravljenje v delu œrevesa in redkeje z odstranitvijo celega, predvsem debelega œrevesa. Uspeøno zdravljenje, konzervativno ali operativno, pomembno izboljøa kvaliteto æivljenja bolnika s KVŒB in omogoœa moænost dosega normalne priœakovane dobe starosti Raœunati pa moramo, da so kljub stalnemu zdravljenju moæni vedno nepredvideni zapleti, zato moramo biti nanje pripravljeni in moramo bolnika nanje tudi opozoriti. 7 Zakljucek Bolniki s KVŒB so kroniœni bolniki in jih bo bolezen ob kratkih ali trajnejøih remisijah spremljala celo æivljenje. Bolezen moramo glede na njene simptome spoznati œimprej, neredko æe v otroøki dobi, saj lahko ob zdravljenju vplivamo tudi na izbor poklica bolnika in s tem vsaj zaœasno odklonimo potrebe po poklicnih prekvalifikacijah. Bolniki morajo biti vnaprej stalno zdravljeni in nadzorovani. Zaradi moænih zapletov bolezni, pojava stenoz, ileusa, abscesa, fistul ali raka, je ob konzervativni terapiji moæna tudi operativna terapija z dobrimi rezultati Dobro vodenje bolezni omogoœa bolnikom tudi opravljanje svojega ali spremenjenega poklica, kar ugodno vpliva na bolnika, saj je veœina bolnikov v fazi svoje bolezni øe v obdobju aktivne zaposlitve. farm vestn 2008; 59 45 Treatment of Inflammatory Bowel Disease Treatment of Inflammatory Bowel Disease Guenter J. Krejs The etiologies of the two idiopathic inflammatory bowel diseases (IBD), ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD), are still poorly understood. There is, however, progress in understanding some of the underlying mechanisms such as changes in barrier function, infection as trigger, genetic predisposition, immunological reactions and inflammatory cascades in the mucosa. Medical therapy entails nutritive measures, and anti-inflammatory and anti-infectious drugs, along with immunosuppressive agents and biologicals. Sulfasalazine had been the standard of therapy for acute IBD and for maintaining remission following its synthesis by Nana Svartz in the 1940s. It use is limited by its side effects, which are mainly due to the sulfapyridine component. In the context of IBD, it is now mainly used when that disease is associated with arthritis and arthralgias. Thus, the second moiety, 5-amino salicylic acid (mesalazine) was prepared to be given alone, since it is this moiety that appears to have the beneficial effects in IBD due to its anti-inflammatory properties. Mesalazine is available in stomach-coated and slow release form and as an enema. The latest galenic advance is a granulate that is now preferred as a single daily dose. Two 5-ASA molecules have been bonded to osalazine. The bond is split by bacteria in the colon to make 5-ASA available for action on the inflamed mucosa. Therapy of IBD has also relied heavily on corticosteroids and this is particularly true for CD. Poorly absorbable steroids such as budesonide are now preferred to avoid systemic side effects. immunosuppressive agents such as azathioprine and 5-mercaptopurine (in CD) and cyclosporine (in UC) are second- or third-line drugs in the therapy of IBD and their use has markedly increased. Great advances have been brought about by biologicals such as TNF-alpha antibodies (infliximab and adalimumab). A synopsis of drug treatment for CD and UC is given in the tables. Table 1 Table 2 DRUG THERAPY FOR CROHN’S DISEASE DRUG THERAPY FOR ULCERATIVE COLITIS First line Second line Third line First line Second line Third line Active Disease Active Disease (Pancolitis) Mesalazine (granulate) 3 g/day Budesonide (9 g/day) or prednisolone (60 mg/day) Azathioprine or 5-mercaptopurine or metronidazole (perianal disease, fistulas) or TNF-a antibodies (infliximab, adalimuma) Mesalazine (granulate) or sulfasalazine when associated with arthritis Add or substitute with prednisolone 40 mg/day Add cyclosporine 5 mg/kg BW/day or tacrolimus or infliximab Active Disease (left sided) Mesalazine enema Add oral mesalazine (3 g/day) or sulfasalazine (4 g/day) when associated with arthritis Add prednisolone Maintenance of remission (40 g/day), if ineffective Azathioprine add cyclosporine (5 mg/kg BW/day) or tacrolimus or infliximab Maintenance of remission Mesalazine 1-2 g/day or Olsalazine 1-2 g/day or E. coli Nissle Guenter J. Krejs, M.D., Professor of Medicine, Medical University of Graz, Austria 46 farm vestn 2008; 59 Biološke ucinkovine pri zdravljenju Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa Bioloøke uœinkovine pri zdravljenju Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa >gic agents in treatment of Crohn’s disease and ulcerative colitis Tomaž Bratkovic Povzetek: Crohnova bolezen in ulcerozni kolitis sta dve obliki kroniœne vnetne œrevesne bolezni. V zadnjih desetletjih je razumevanje njune patofiziologije moœno napredovalo, a etiologija øe vedno ostaja nepojasnjena. Konvencionalno farmakoloøko zdravljenje kroniœne vnetne œrevesne bolezni sloni na uporabi neselektivno delujoœih protivnetnih in/ali imunosupresivnih uœinkovin, kar pri øtevilnih bolnikih izzove neæelene uœinke ali celo resne iatrogene zaplete. Razvoj novih, varnejøih in uœinkovitejøih zdravil, ki bi selektivno zavirala kaskadne reakcije vnetja, je ne le dobrodoøel temveœ potreben. V Evropski uniji je trenutno za zdravljenje hudih oblik Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa, neodzivnih na obiœajno zdravljenje, odobrena uporaba dveh bioloøkih zdravil (v Zdruæenih dræavah Amerike je nedavno dovoljenje za promet pridobilo æe tretje), v razliœnih stopnjah kliniœnih raziskav pa se jih nahaja øe nekaj. Priœujoœi pregledni œlanek povzema trenutno stanje bioloøkih zdravil za zdravljenje kroniœne vnetne œrevesne bolezni. Abstract: Crohn’s disease and ulcerative colitis (conditions together known as inflammatory bowel disease) are chronic inflammatory diseases affecting the bowel, whose causes remain unknown. In the last decades, however, our understanding of the pathophysiology of these conditions has enormously advanced. Conventional treatment of inflammatory bowel disease largely relies on the use of anti-inflammatory or immunosuppressive drugs that tend to act rather nonspecifically, often causing severe adverse effects that can even result in discontinuation of treatment. It is thus clear that development of safer and more effective drugs selectively blocking the inflammatory cascade is needed. In the European Union and the United States two and three biologic agents, respectively have already been approved for the management of Crohn’s disease and ulcerative colitis unresponsive to conventional treatment and development of several more is on the way. This review reports on current status of biological therapy for inflammatory bowel disease. 1 Kroniœna vnetna œrevesna bolezen Ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen sta dve obliki kroniœne vnetne œrevesne bolezni. Etiologija obeh je slabo pojasnjena. Po prevladujoœem mnenju je za razøirjeno vnetje œrevesne sluznice odgovorna motnja v delovanju lokalnega (sluzniœnega) imunskega sistema, ki se pretirano odzove na normalno neøkodljivo œrevesno floro. V razvoj in potek bolezni so verjetno vpleteni tako genetski kot okoljski dejavniki (prehranjevalne navade, kajenje, okuæbe s patogenimi mikroorganizmi, uporaba nesteroidnih protivnetnih uœinkovin in sestava komenzalne flore) (1, 2). Za obe bolezni je znaœilno izmenjevanje obdobij akutnih zagonov in remisij (odsotnosti bolezenskih znakov). Vnetne spremembe pri ulceroznem kolitisu so lahko omejene le na danko, levi del debelega œrevesa ali pa zajemajo celoten kolon, vselej pa so enakomerno porazdeljene po doloœenem segmentu sluznice debelega œrevesa. Od bolezenskega fenotipa je odvisna prizadetost kakovosti bolnikovega æivljenja. Znaœilno se v obdobjih zagona bolezni pojavlja driska, ki jo pogosto spremlja krvavitev v œrevesni lumen. Mogoœi so akutni æivljenje ogroæajoœi zapleti kot so toksiœna razøiritev debelega œrevesa, predrtje œrevesne stene ali obseæna izguba krvi. Pri pomembnem deleæu bolnikov (6 do 47 %) se pojavljajo tudi zunajœrevesni znaki bolezni (najpogosteje osteoporoza, ustne razjede, artritis in uveitis) (3). Nasprotno je lahko vnetje pri Crohnovi bolezni razprøeno po celotnem prebavnem traktu, pogosteje prizadene tanko kot debelo œrevo. Vnetni procesi potekajo segmentalno in niso omejeni le na sluznico, ampak potekajo tudi v steni prebavne cevi. Praviloma so ob nastopu bolezni akutni zagoni pogostejøi, kasneje pa so obdobja remisij daljøa. Bolezenski znaki so zelo podobni tistim pri ulceroznem kolitisu, kar oteæuje diagnostiko (3, 4). Pri bolnikih s prizadetostjo tankega œrevesa veœkrat opaæamo zoæitve œrevesa in oviran prehod vsebine, medtem ko se pri bolnikih s Crohnovo boleznijo debelega œrevesa znaœilno pojavlja krvava driska. Drugi œrevesni zapleti (fistule in ognojki) se pojavljajo pri 16 do 26 % bolnikov (5). asist. dr. Tomaž Bratkovic, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, UL, Aškerceva 7, 1000 Ljubljana farm vestn 2008; 59 47 Pregledni œlanki - Review Articles 2 Konvencionalno zdravljenje kronicne vnetne crevesne bolezni Ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen sta kroniœni obolenji, ki zahtevata dolgotrajno zdravljenje. Bistvena za uspeøen potek zdravljenja je toœna opredelitev bolezenskega fenotipa (stopnje bolezni in razøirjenosti vnetja). Konvencionalno farmakoloøko zdravljenje s protivnetnimi uœinkovinami je smiselno dopolnjevati s posebno dieto, ki naj bi omejevala nastop sekundarnih zapletov, kakrøna je osteoporoza, povezanih z malabsorpcijo zaradi pogostih prebavnih teæav ali s kroniœno rabo glukokortikosteroidov (2, 4). Operativno zdravljenje z resekcijo obolelega segmenta je indicirano le za lokalizirane oblike bolezni, tudi z namenom odstranitve fistul (4). Osnovni cilj farmakoloøkega zdravljenja kroniœne vnetne œrevesne bolezni je omejiti in odpraviti akutne vnetne zaplete in kasneje vzdræevati stanje remisije. Obiœajno posegamo po zdravilih s protivnetnimi (aminosalicilati in glukokortikosteroidi) ter imuno -supresivnimi uœinkovinami (tiopurini, ciklosporin in metotreksat). Antibiotike uporabljamo za prepreœevanje sepse, ki je potencialen zaplet pri Crohnovi bolezni, in po operativni odstranitvi perianalnih fistul (2, 3, 4). Rezultati populacijskih raziskav nakazujejo, da ima konvencionalno zdravljenje kroniœne vnetne œrevesne bolezni relativno nizko uœinkovitost. Tako le 42 oz. 12 % bolnikov s Crohnovo boleznijo ne obœuti veœ bolezenskih simptomov po dveh oz. desetih letih od zaœetka zdravljenja, pri 10 oz. 1 % bolnikov pa je bolezen v tem œasu celo nepretrgoma aktivna (6). 3 Biološke ucinkovine za zdravljenje kronicne vnetne crevesne bolezni Omejena uspeønost konvencionalnih terapevtskih pristopov je v zadnjem desetletju botrovala poskusom razvoja novih uœinkovitejøih in varnejøih zdravil za zdravljenje kroniœne vnetne œrevesne bolezni. Pri tem so se znanstveniki opirali na hitro rastoœe znanje o podrobnih imunoloøkih mehanizmih, ki jih povezujemo s patogenezo kroniœnega vnetja (4). V nadaljevanju bom zato predstavil nove potencialne mehanizme delovanja bioloøkih uœinkovin za zdravljenje ulceroznega kolitisa in Crohnove bolezni. V zadnjem delu œlanka bom podrobneje opisal nekatere bioloøke uœinkovine, ki so se æe uveljavile v kliniœni praksi ali pa se nahajajo v razliœnih stopnjah kliniœnih preizkuøanj. 3.1 Pregled potencialnih prijemališc bioloških ucinkovin za zdravljenje kronicne vnetne crevesne bolezni V fizioloøkih pogojih so vnetni procesi, ki potekajo v œrevesni sluznici, skrbno nadzorovani. Razmerje med pro- in protivnetnimi citokini je tisti dejavnik, ki vzdræuje integriteto sluznice. Antigen-predstavitvene celice neprenehoma vzorœijo antigene, ki prispejo v sluznico. Ko nanje naletijo sluzniœni limfociti, se aktivirajo in priœnejo izloœati interferon-y(IFN-y) in Slika 1: Poenostavljena shema imunskega odziva, posredovanega s specifiœnimi citokini celic pomagalk tipov Th1 in Th2 (prirejeno po 1). [IL, interlevkin; IFN, interferon; TNF, dejavnik tumorske nekroze] Figure 1: Simplified schematic representation of T-helper (Th)-1 and Th2-mediated cytokine profiles and immune response (adapted from ref. 1). [IL, interleukin; IFN, interferon; TNF, tumor necrosis factor] 48 farm vestn 2008; 59 Biološke ucinkovine pri zdravljenju Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa interlevkin-2 (IL-2). Slednji izzove klonalno ekspanzijo limfocitov T in potencira aktivnost limfocitov B in T (1). Osrednjo vlogo v specifiœnem imunskem odzivu igrajo limfociti T CD4+ Glede na to, katere citokine izloœajo (in poslediœno kakøna je njihova naloga v vnetnem procesu), jih delimo na celice pomagalke tipa Th1 in Th2 (slika 1). Celice Th1 uravnavajo celiœni imunski odziv in izloœajo IL-2, IFN-y ter dejavnik tumorske nekroze-ß (TNF-ß). IFN-y spodbuja makrofage k fagocitozi in izloœanju IL-12. Slednje øe okrepi delovanje Th1. Kot pomembna citokina, ki vzdræujeta kroniœno vnetno reakcijo, velja izpostaviti TNF-a in TNF-ß (prvega izloœajo makrofagi, celice T in NK, drugega pa aktivirane celice T in B) (7). V sluzniœni mikrovaskulaturi izzoveta poviøano izraæanje adhezijskih molekul, kakrøne so selektini in t. i. ICAM (intercellular adhesion molekule; medceliœne adhezijske molekule) in VCAM (vascular cell adhesion molecule; adhezijske molekule æilnih celic). Naivni, spominski in efektorski limfociti T ter druge imunske celice (predvsem nevtrofilci) se prek integrinskih receptorjev pritrdijo nanje in prehajajo iz kapilarnega lumna do mesta vnetja (slika 2). To øe okrepi vnetni odgovor in dodatno prispeva k poøkodbi tkiva (1). Provnetni citokini celic Th1 so domnevno povezani tudi z aktivacijo metaloproteaz zunajceliœnega matriksa (MMP), ki jim pripisujemo odgovornost za propadanje tkiv. Celice Th2 uravnavajo humoralni imunski odziv in izloœajo protivnetne citokine IL-4, IL-5, IL-10 in IL-13 in nekatere provnetne citokine (npr. IL-6). Prek specifiœnih citokinov ena vrsta celic pomagalk zavira delovanje druge in obratno (slika 1) (1). Crohnovo bolezen povezujejo s provnetnimi citokini, ki jih izloœajo celice Th1, medtem ko je citokinska slika pri ulceroznem kolitisu bolj zapletena: obiœajno opazimo poviøano raven citokinov IL-5 in IL-13, a tudi TNF in IFN-y, zniæana pa je raven IL-12 (1, 6). Tako predstavlja zaviranje odziva celic Th1 na mikrobne antigene obetaven pristop k zdravljenju kroniœne vnetne œrevesne bolezni, predvsem Crohnove bolezni (1). Slika 2 povzema potencialne terapevtske tarœe bioloøkih uœinkovin (nekaterih æe uveljavljenih, nekaterih øe v razvoju) za zdravljenje kroniœne vnetne œrevesne bolezni. Slika 2: Pregled potencialnih mehanizmov delovanja bioloøkih uœinkovin za zdravljenje kroniœne vnetne œrevesne bolezni (prirejeno po 1 in 4). Podroœja delovanja lahko razdelimo na: (1) prepreœevanje aktivacije limfocitov T, (2) prepreœevanje okrepitve imunskega odziva s provnetnimi citokini, (3) prepreœevanje adhezije in transendotelijske migracije imunskih celic ter (4) prepreœevanje tkivnih poøkodb in spodbujanje obnove. [IL, interlevkin; TNF, dejavnik tumorske nekroze; IFN, interferon; ICAM, medceliœna adhezijska molekula; VCAM, adhezijska molekula æilnih celic; MMP, metaloproteaze zunajceliœnega matriksa; NO, duøikov(II) oksid; ROS, reaktivne kisikove spojine] Figure 2: Overview of potential therapeutic targets for biologic agents in inflammatory bowel disease (adapted from ref. 1 and 4). Intervention sites can be divided into the following areas: (1) inhibition of lymphocyte T activation, (2) inhibition of cytokine mediated response amplification, (3) inhibition of immune cell adhesion and transendothelial migration and (4) injury inhibition and stimulation of tissue repair. [IL, interleukin; TNF, tumor necrosis factor; IFN, interferon; ICAM, intercellular adhesion molecule; VCAM, vascular cell adhesion molecule; MMP, matrix metalloproteinase; NO, nitric oxide; ROS, reactive oxygen species] farm vestn 2008; 59 49 Pregledni œlanki - Review Articles 3.2 Bioloøke uœinkovine, ki prepreœujejo aktivacijo limfocitov T 3.2.1 Toralizumab Toralizumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG1 proti ligandu CD40 (CD40L). CD40L je pomemben kostimulatorni membranski glikoprotein, ki se izrazi na limfocitih T ob interakciji z antigen-predstavitvenimi celicami. Kliniœne raziskave o uporabnosti toralizumaba za zdravljenje Crohnove bolezni so opustili zaradi suma, da izzove tromboembolijo (1). 3.2.2 Priliksimab Priliksimab je himerno miøje-œloveøko protitelo IgG1 proti membranskemu glikoproteinu CD4, ki se nahaja v membrani limfocitov T in nekaterih drugih imunskih celic. CD4 je koreceptor T-celiœnega receptorja in se tudi sam veæe na poglavitni histokompatibilnostn kompleks vrste 2 na antigen-predstavitvenih celicah. Prvi rezultati kliniœnih raziskav nakazujejo zmerno uœinkovitost priliksimaba za zdravljenje Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa (8). 3.2.3 Vasilizumab Vasilizumab je humanizirano monoklonsko protitelo proti kompleksu CD3, ki je povezan s T-celiœnim receptorjem. Kliniœne raziskave, ki ocenjujejo varnost in uœinkovitost vasilizumaba za zdravljenje hudega ulceroznega kolitisa, neodzivnega na zdravljenje s kortikosteroidi, so øe v teku (1). 3.3 Bioloøke uœinkovine, ki prepreœujejo okrepitev imunskega odziva s provnetnimi citokini 3.3.1 Antagonisti TNF Nekateri antagonisti dejavnika tumorske nekroze so æe uveljavljene uœinkovine za zdravljenje oblik kroniœne vnetne œrevesne bolezni neodzivne na konvencionalno terapijo, in raznih avtoimunskih bolezni. Uœinkovine te skupine so protitelesa, njihovi fragmenti ali pa fuzijski proteini, ki vkljuœujejo fragmente protiteles. Delujejo tako, da blokirajo topno in transmembransko obliko TNF-a in s tem prepreœijo njegove neposredne provnetne uœinke kot tudi nastajanje in sproøœanje provnetnih kemokinov ter izraæanje adhezijskih molekul æilnega endotelija (slika 2) (4). Rezultati raziskav in vitro kaæejo, da vsaj nekateri predstavniki antagonistov TNF izzovejo apoptozo limfocitov in monocitov z vezavo na transmembransko obliko TNF, bodisi prek od komplementa ali od protiteles odvisne citotoksiœnosti (6, 9, 10). Ker vsi antagonisti TNF oslabijo celiœni imunski odgovor, obstaja ob njihovi uporabi poveœana nevarnost virusnih bolezni in nastopa oportunistiœnih bakterijskih okuæb, zlasti œe bolnik soœasno prejema tudi druga imunosupresivna zdravila. Med kliniœnimi preizkuøanj antagonistov TNF so pogosto opazili tudi nekoliko viøjo incidenco rakavih bolezni kot pri kontrolni skupini ali pri sploøni populaciji. Pred zaœetkom zdravljenja z antagonisti TNF je tako potrebno najprej odpraviti morebitno okuæbo, med samim zdravljenjem pa bolnikovo zdravstveno stanje skrbno spremljati. Œe pride do nastanka novotvorb oz. do virusne ali bakterijske okuæbe je potrebno z dajanjem antagonistov TNF prenehati (4, 14) Tvorba nevtralizirajoœih protiteles v serumu bolnikov, zdravljenih z antagonisti TNF, zlasti œe gre za himerna ali humanizirana protitelesa, je dobro dokumentirana. Pojav povezujemo s pogostostjo vzdræevalnih infuzij. Ena od raziskav je tako potrdila prisotnost protiteles proti infliksimabu, najpogosteje uporabljenemu antagonistu TNF, kar pri 61 % bolnikov po peti infuziji (15). Nevtralizirajoœa protitelesa so lahko vzrok zmanjøani uœinkovitosti zdravljenja (skrajøanem trajanju odziva na zdravilo). Temu se sicer lahko izognemo s soœasnim dajanjem imunomodulatorjev (1, 4), a pri tem tvegamo zgoraj opisane zaplete. Kroniœno uporabo antagonistov TNF povezujejo tudi z indukcijo avtoprotiteles, kakrøna so protitelesa proti celiœnemu jedru ali protitelesa proti dvoveriæni DNA (4). Zaenkrat mehanizmi, ki do tega privedejo, in morebitni vplivi izzvanega avtoimunskega odziva na kroniœno vnetno œrevesno bolezen øe niso poznani. 3.3.1.1 Infliksimab nfliksimab je himerno miøje-œloveøko monoklonsko protitelo IgG1, ki se z veliko afiniteto veæe na in blokira topne kot tudi transmembranske oblike TNF-a. S TNF-ß ne interagira (11). Indiciran je za zdravljenje nekaterih avtoimunskih bolezni (revmatoidnega in psoriaznega artritisa, psoriaze in ankilozirajoœega spondilitisa) in obeh oblik kroniœne vnetne œrevesne bolezni (12). Z infliksimabom zdravimo bolnike (tudi pediatriœne), ki obolevajo za hudo, aktivno obliko Crohnove bolezni, ki se ne odziva na celoten in ustrezen cikel zdravljenja s kortikosteroidom in/ali zdravilom za zaviranje imunske odzivnosti (glej 13; 11). Infliksimab je indiciran tudi za zdravljenje zmerno do moœno aktivnega ulceroznega kolitisa pri bolnikih, ki so se nezadostno odzvali na obiœajno zdravljenje s kortikosteroidi in 6-merkaptopurinom ali azatioprinom (11). Obseæna kliniœna raziskava, ki je vkljuœevala 573 bolnikov s Crohnovo boleznijo, je ocenjevala uœinkovitost zdravljenja z infliksimabom in vzpostavila zdaj uveljavljeni terapevtski reæim. Vsi bolniki so prejeli infuzijo infliksimaba (5 mg/kg telesne mase), nakar so ocenili odziv na zdravilo pri vsakem posamezniku (kot pozitivnega so obravnavali kliniœni odziv, pri katerem se je vrednost indeksa CDAI (angl. Crohn’s disease activity index) zniæala za vsaj 70 toœk in skupno za vsaj 25 %) 335 bolnikov (58 %), ki je zadostilo tema kriterijema, so nakljuœno porazdelili v tri skupine. Prva (kontrolna) je prejela placebo po dveh øestih in nato vsak osmi teden po zaœetni infuziji. Druga skupina je v enakih œasovnih presledkih prejela infuzijo infliksimaba (5 mg/kg telesne mase), tretja pa drugi in øesti teden 5 mg infliksimaba/kg telesne mase, nato pa so odmerek poviøali na 10 mg/kg telesne mase. Po øtirinajstem tednu (tj. po skupno œetrti infuziji) so bolniki s poslabøano kliniœno sliko lahko zamenjali skupino: tisti iz kontrolne skupine so lahko preøli v drugo, iz druge v tretjo, medtem ko so bolniki iz tretje priœeli prejemati po 15 mg infliksimaba/kg telesne mase. V tridesetem tednu raziskave je bilo v kliniœni remisiji 21 % bolnikov iz prve skupine, 39 % (p = 0,003) bolnikov iz druge skupine in 45 % (p = 0,0002) iz tretje skupine. Srednji œas do prenehanja uœinkovanja zdravljenja je bil 19, 38 (p = 0,002) in 54 (p = 0,0002) tednov za prvo, drugo oz. tretjo skupino bolnikov. V drugi in tretji skupini je statistiœno znaœilno veœ bolnikov (skupno 29 %) lahko opustilo zdravljenje s kortikosteroidi v primerjavi s kontrolno skupino (9 %), potrebnih pa je bilo tudi manj hospitalizacij in operativnih posegov (16). 50 farm vestn 2008; 59 Biološke ucinkovine pri zdravljenju Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa V kliniœni raziskavi zdravljenja ulceroznega kolitisa je ista raziskovalna skupina 364 bolnikom dajala placebo ali infliksimab (5 ali 10 mg/kg telesne mase) v enakih œasovnih presledkih, kot so jih predhodno izbrali v kliniœni raziskavi zdravljenja Crohnove bolezni. Oba odmerka sta se izkazala za statistiœno znaœilno bolj uœinkovita v primerjavi s placebom tekom celotnega trajanja raziskave z vidika doseganja kliniœne remisije, celjenja œrevesne sluznice in moænosti opuøœanja rabe kortikosteroidov. Æelen kliniœni odziv je doseglo skupno dve tretjini bolnikov, zdravljenih z infliksimabom, od teh je pribliæno polovica dosegla dolgotrajno remisijo. 22 % bolnikov je lahko prenehalo s kortikosteroidnim zdravljenjem (17). Pri zdravljenju obeh oblik kroniœne vnetne œrevesne bolezni dajemo infliksimab intravensko v obliki dveurne infuzije v odmerku 5 mg infliksimaba/kg telesne mase. Œe se stanje bolniku dva tedna po prvi infuziji ne izboljøa, s tovrstnim zdravljenjem praviloma ne nadaljujemo. Nasprotno prejmejo bolniki, ki se na zdravilo odzovejo, dodatni infuzij v enakih odmerkih dva in øest tednov po prvi aplikaciji in nato vzdræevalni odmerek na vsakih osem tednov (6). 3.3.1.2 Adalimumab Adalimumab je rekombinantno œloveøko monoklonsko protitelo IgG1 usmerjeno proti TNF-a. Razvito je bilo s tehnologijo predstavitve na bakteriofagu. Ker za razliko od infliksimaba ne vkljuœuje miøjih aminokislinskih zaporedij v variabilnih podroœjih, je precej manj imunogeno (4, 11). Adalimumab je indiciran za zdravljenje revmatoidnega in psoriaznega artritisa ter ankilozirajoœega spondilitisa, lansko leto pa je bila v Zdruæenih dræavah Amerike in v Evropski unij odobrena tudi njegova uporaba za zdravljenje hude, aktivne Crohnove bolezni pri bolnikih, ki se ne odzovejo ustrezno na konvencionalno zdravljenje. Nekatere preliminarne raziskave nakazujejo, da adalimumab uœinkovito izzove kliniœno remisijo celo pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, pri katerih je priølo do zniæanja odziva na zdravljenje z infliksimabom (18, 19). Kliniœna raziskava, ki je zajela 299 bolnikov z zmerno do hudo Crohnovo boleznijo, je potrdila terapevtsko vrednost adalimumaba za to indikacijo. Bolnike so nakljuœno porazdelili v øtiri skupine: prve tri so prejele dva odmerka adalimumaba v razmiku dveh tednov (160 in 80 mg, 80 in 40 mg oz. 40 in 20 mg), œetrta (kontrolna) pa je prejela placebo. Po øtirih tednih je bilo v kliniœni remisiji 36 % (p = 0,001) bolnikov iz prve, 24 % (p = 0,06) iz druge, 18 % (p = 0,36) iz tretje in 12 % iz kontrolne skupine (20). V nadaljevanju so 55 bolnikov, ki so bili v œetrtem tednu v kliniœni remisiji, razdelili v tri skupine, ki so prejemale bodisi po 40 mg adalimumaba vsaka dva tedna (prva skupina), vsak teden (druga skupina) ali pa so prejemale placebo. V øestinpetdesetem tednu po vkljuœitvi v raziskavo, je bilo v kliniœni remisiji 79 % bolnikov iz prve, 83 % bolnikov iz druge (obakrat p < 0,05) in le 44 % bolnikov iz kontrolne skupine (21). Zdravilo z adalimumabom pri zdravljenju Crohnove bolezni dajemo v obliki subkutane injekcije. Prvemu odmerku (80 mg) sledijo vsaka dva tedna odmerki po 40 mg. Praviloma soœasno dajemo tud kortikosteroide (4). 3.3.1.3 Certolizumab pegol Certolizumab pegol je pegiliran fragment Fab humaniziranega monoklonskega protitelesa proti TNF-a (1). V kliniœnih raziskavah se je izkazal za zmerno uœinkovitega pri zdravljenju Crohnove bolezni (4, 22), œeprav ni sposoben sproæiti apoptoze vnetnih celic, saj nima fragmenta Fc, ki je efektorski del protiteles. Konec letoønjega aprila je ameriøka Zvezna agencija za prehrano in zdravila (FDA) odobrila uporabo certolizumaba za zdravljenje zmerno in moœno aktivne Crohnove bolezni, neodzivne na obiœajno terapijo. 3.3.1.4 Etanercept in onercept Etanercept in onercept sta topna receptorja TNF: prvi je fuzijski protein med œloveøkim fragmentom Fc IgG1 in dvema receptorjem TNF (p75) ki nadomeøœata fragment Fab, drugi pa rekombinantni œloveøki receptor TNF (p55) (23). Etanercept je indiciran za zdravljenje nekaterih avtoimunskih bolezni (revmatoidnega, psoriaznega in poliartikularnega juvenilnega idiopatskega artritisa, psoriaze ter ankilozirajoœega spondilitisa) (14). Onercept ima status »poskusne uœinkovine« za podobne indikacije. Kliniœne raziskave, opravljene za obe uœinkovini, ne potrjujejo njune uœinkovitosti pri zdravljenju Crohnove bolezni (1, 24). 3.3.2 Ilodekain lodekain je drugo ime za rekombinantni œloveøki IL-10, protivnetni citokin (sliki 1 in 2). V odmerkih od 1 do 20 g/kg telesne mase je v preliminarni raziskavi izzval doloœeno izboljøanje bolezenskih simptomov Crohnove bolezni, ne pa tudi remisije (25), kasnejøe raziskave pa uœinkovitosti niso potrdile (1, 4). 3.3.3 Fontolizumab Fontolizumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG1, usmerjeno proti IFN-y. Kliniœne raziskave, ki ocenjujejo varnost uœinkovine øe potekajo, prvi rezultati preuœevanja uœinkovitosti pa kaæejo, da fontolizumab uspeøno zavre aktivnost Crohnove bolezni in izzove kliniœno remisijo (26). 3.3.4 Daclizumab in baziliksimab Daclizumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG1, baziliksimab pa miøje-œloveøko himerno monoklonsko protitelo IgG1. Obe sta usmerjeni proti a-podenoti visoko afinitetnega receptorskega kompleksa za IL-2, ki je izraæen na aktiviranih celicah T. S tem zavreta vezavo in bioloøko aktivnost provnetnega citokina IL-2, tj. proliferacijo imfocitov Th1 (slika 1). Indicirana sta za prepreœevanje akutne zavrnitve organa pri alogeni ledviœni presaditvi (11). Kliniœne raziskave o uporabnosti daclizumaba in baziliksimaba za zdravljenje ulceroznega kolitisa so v teku (1). 3.3.5 ABT 874 (J 695) ABT 874 (J 695) je oznaka za rekombinantno œloveøko monoklonsko protitelo proti IL-12, ki je trenutno v drugi stopnji kliniœnih preskuøanj za zdravljenje Crohnove bolezni (1, 4). 3.4 Bioloøke uœinkovine, ki prepreœujejo dostop vnetnih celic do mesta vnetja 3.4.1 Natalizumab Natalizumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG4, usmejeno proti integrinski podenoti a4, ki se izraæa na povrøini øtevilnih levkocitov. Zlasti moœno se veæe na integrinski receptor a4ß1 ter tudi a4ß7 in zavira farm vestn 2008; 59 51 Pregledni œlanki - Review Articles interakcijo z VCAM-1, osteopontinom in fibronektinom (CS-1). Oviranje interakcij teh molekul prepreœuje transmigracijo mononuklearnih levkocitov med endotelijem v vnetem parenhimu. Natalizumab je indiciran za zdravljenje multiple skleroze (11). Uœinkovitost in varnost natalizumaba za zdravljenje Crohnove bolezn so preverjali v kliniœnih raziskavah, a so bili uœinki zdravljenja skromn in dokazi o ohranjanju uœinka nezadostni. Poleg tega so poroœali o tveganju hudih okuæb, med drugim progresivne multifokalne levkoencefalopatije (27). 3.4.2 MLN 02 (LDP 02) MLN 02 (LDP 02) je oznaka za humanizirano monoklonsko protitelo IgG1, usmerjeno proti integrinskemu receptorju a4ß7, ki selektivno prepreœuje adhezijo levkocitov na vaskularni endotelij (1). Feagan in sod., ki so opravili kliniœno raziskavo o uporabnosti MLN 02 za zdravljenje ulceroznega kolitisa, so poroœali, da je bilo protitelo bolj uœinkovito pri doseganju kliniœne remisije v primerjavi s placebom (28). 3.4.3 Alikaforsen Interakcija med integrinskim receptorjem a1i2, izraæenim na levkocitih in njegovim ligandom (ICAM-1) na æilnem endoteliju je pomembna za migracijo levkocitov do mesta vnetja. Alikaforsen je fosforotioatn protismiselni oligodeoksinukleotid iz dvajset baz, komplementaren neprevedljivi regiji na 3’-koncu mRNA, ki kodira protein ICAM-1 Ribonukleaza H cepi heterodimer, ki nastane pri hibridizaciji, zarad œesar se zmanjøa izraæanje ICAM-1 (1). Kliniœne raziskave o uporabnosti alikaforsena za zdravljenje Crohnove bolezni so v teku (1). 3.5 Biološke ucinkovine, ki omejujejo tkivne poškodbe ali spodbujajo obnovo tkiv 3.5.1 Filgrastim in sargramostim Filgrastim (rekombinantni œloveøki granulocitne kolonije spodbujajoœi dejavnik) in sargramostim (rekombinantni œloveøki granulocitne/ -makrofagne kolonije spodbujajoœi dejavnik) sta hematopoezna rastna dejavnika. Spodbujata delitev in zorenje celic v granulocitno-makrofagni liniji. Indicirana sta za prepreœevanje nevtropenij in levkopenij razliœnih vzrokov (29). Na podlagi opaæanj, da izboljøata zdravstveno stanje bolnikov z genetskimi sindromi, ki se odraæajo v nepravilnem delovanju nevtro -filcev (kakrøna sta na primer Chediak-Higashijev sindrom ali kroniœna granulomatozna bolezen), so ju preizkusili tudi za zdravljenje Crohnove bolezni (1). Zakljuœki druge stopnje kliniœnih raziskav so obetajoœi, saj nakazujejo, da filgrastim in sargramostim omilita bolezenske simptome in tako izboljøata kakovost bolnikovega æivljenja, œeprav ne izzoveta remisije (30, 31). 3.5.2 Somatropin Somatropin ali rastni hormon je hipofizni hormon, ki ima osrednjo vlogo pri uravnavanju rasti v obdobju po rojstvu (29). V œrevesju spodbuja absorpcijo aminokislin in elektrolitov iz zauæite hrane, zniæa permeabilnost sluznice ter inducira izraæanje insulinu podobnega rastnega dejavnika I (IGF-I), kar posredno vodi do nastajanja kolagena. Tovrstni uœinki bi lahko uravnoteæili katabolne procese, ki jih povezujemo z vnetjem (1). Kliniœna raziskava, ki je zajemala majhno øtevilo bolnikov, je potrdila, da rastni hormon uœinkovito omili bolezenske znake Crohnove bolezni (32) 3.5.3 Palifermin in repifermin Palifermin in repifermin sta rekombinantna œloveøka keratinocitna rastna dejavnika (KGF)-1 oz. 2. Nastajata v gastrointestinalnem traktu in sta moœna spodbujevalca proliferacije celic v œrevesnem epiteliju (1). Palifermin je indiciran za zdravljenje mukozitisa gastointestinalnega trakta (29). Ugotovili so, da je pri bolnikih, ki obolevajo za kroniœno vnetno œrevesno boleznijo, profil izraæanja keratinocitnih rastnih dejavnikov spremenjen (1). Raziskavi, opravljeni na miøjem modelu kolitisa, sta nakazali moænost uporabe palifermina in repifermina za zdravljenje kroniœne vnetne œrevesne bolezni (1, 33). Sledeœa kliniœna raziskava uœinkovitosti repifermina pri bolnikih z ulceroznim kolitisom ni uspela potrditi, a so bili aplicirani odmerki morda prenizki (34). 3.5.4 Epidermalni rastni dejavnik Epidermalni rastni dejavnik (EGF) je moœan mitogen, ki ga izloœajo æleze slinavke in Brunnerjeve æleze v œrevesni sluznici. Spodbuja proliferacijo celic v gastrointestinalnem traktu (1) V manjøi kliniœni raziskavi druge stopnje so uspeli æe po dveh tednih uporabe rekombinantnega epidermalnega rastnega dejavnika v kombinaciji z aminosalicilatom mesalaminom izzvati kliniœno remisijo kar pri 83 % (p < 0,001) bolnikov s øibko do zmerno aktivnim levostranskim ulceroznim kolitisom (v skupini, tretirani s placebom je ta odstotek znaøal vsega 8 %) (35). Obstaja pa pomislek o upraviœenosti uporabe EGF za zdravljenje blaæjih oblik ulceroznega kolitisa, saj bi ta mitogen lahko povzroœil maligne transformacije tkiv prek poviøanja izraæanja protoonkogenov (1) 4 Stroškovna ucinkovitost bioloških zdravil za kronicno vnetno crevesno bolezen Ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen sta kroniœni, pogosto za bolnika onesposobljujoœi bolezni. Œe bolniøki odsotnosti z delovnega mesta v obdobjih zagona priøtejemo stroøke zdravljenja, utegneta predstavljati precejønjo obremenitev zdravstvenega proraœuna, posebej œe upoøtevamo, da incidenca obeh naraøœa. Predpisovanje bioloøkih zdravil je praviloma povezano z viøjimi stroøki v primerjavi s konvencionalnimi pristopi zdravljenja. Z izjemo podatkov o stroøkih zdravljenja kroniœne vnetne œrevesne bolezni z infliksimabom je na voljo malo zbranih informacij o farmakoekonomiki ostalih bioloøkih zdravil za iste indikacije (4). Izkaæe se, da je zdravljenje z infliksimabom kljub visokim stroøkom tudi ekonomsko upraviœeno: zdravilo je vsaj delno uœinkovito pri relativno øiroki skupini bolnikov, ki niso bili odzivni na predhodne poskuse zdravljenja (tu velja izpostaviti pomen ustreznega izbora kandidatov za zdravljenje z bioloøkimi zdravili!) poleg tega pa je uvedba infliksimaba v kliniœno prakso pomembno 52 farm vestn 2008; 59 Biološke ucinkovine pri zdravljenju Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa prispevala k zmanjøanju øtevila potrebnih operativnih posegov in hospitalizacij bolnikov. 5 Zakljuœek Ulcerozni kolitis in Crohnovo bolezen po postavitvi diagnoze vselej priœnemo zdraviti z aminosalicilati, glukokortikosteroidi in/ali imunosupresivnimi uœinkovinami. Reæim zdravljenja skuøamo prilagoditi kliniœnemu cilju (poskusu izzvati ali vzdræevati remisijo), bolezenskemu fenotipu in anamnezi bolezni (odzivnost na predhodno uporabljena zdravila in morebitni z njimi povezani zapleti), a konvencionalni pristopi vseeno pogosto niso uœinkoviti (1). Alternativen pristop predstavlja uporaba bioloøkih zdravil, katerih uœinkovine delujejo precej bolj selektivno, tj. zavirajo citokine in druge mediatorje, udeleæene v razvoju in vzdræevanju kroniœnega vnetja, ali spodbujajo obnovo prizadetih tkiv. Trenutno je za zdravljenje kroniœne vnetne œrevesne bolezni pri nas odobrena uporaba le dveh bioloøkih uœinkovin (infliksimaba in adalimumaba; v Zdruæenih dræavah Amerike je Zvezna agencija za prehrano in zdravila (FDA) nedavno odobrila æe uporabo tretjega - certolizumab pegola), a se obeta razvoj øtevilnih novih (1, 4). Nekatere smernice nakazuje priœujoœi pregledni œlanek, a se obeta razvoj øtevilnih novih (1, 4). Nekatere smernice nakazuje priœujoœi pregledni œlanek. 6. Literatura 1. Ardizzone S, Bianchi Porro G. Biologic therapy for inflammatory bowel disease. Drugs 2005; 65(16): 2253-2286. 2. Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2002; 347(6): 417-429. 3. Langan RC, Gotsch PB, Krafczyk MA, et al. Ulcerative colitis: diagnosis and treatment. Am Fam Physician 2007; 76(9): 1323-1330. 4. Panés J, Gomollón F, Taxonera C, et al. Crohn’s disease: A review of current treatments with a focus on biologicals. Drugs 2007; 67(17): 2511-2537. 5. Ocepek A, Skok P. Kroniœne vnetne œrevesne bolezni in rak debelega œrevesa in danke. Zdrav Vest 2006; 75: 99-103. 6. Rutgeerts P, Van Assche G, Vermeire S. Infliximab therapy for inflammatory bowel disease - Seven years on. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 451-463. 7. Vozelj M. Citokini. In: Vozelj M. Temelji imunologije. DZS, 2000: 239-260. 8. Stronkhorst A, Radema S, Yong SL, et al. CD4 antibody treatment in patients with active Crohn's disease: a phase 1 dose finding study. Gut 1997; 40(3): 320-327. 9. Nesbitt A, Fossati G, Bergin M, et al. Mechanism of action of certolizumab pegol (CDP870): in vitro comparison with other antitumor necrosis factor alpha agents. Inflamm Bowel Dis 2007; 13(11): 1323-32. 10. Shen C, Van Assche G, Colpaert S, et al. Adalimumab induces apoptosis of human monocytes: a comparative study with infliximab and etanercept. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21 251-258. 11. Obermajer N, Premzl A, Kos J. Terapevtska monoklonska protitelesa. In: Øtrukelj, Kos. Bioloøka zdravila: Od gena do uœinkovine. SFD, 2007: 531-578. 12. Chang J, Girgis L. Clinical use o fanti-TNF-cx biological agents. A guide to GPs. Aust Fam Phys 2007; 30(12): 1035-1038. 13. Krejs GJ. Treatment of inflammatory bowel disease. Farm Vest 2008; 59(2): 46. 14. Nash PT, Florin THJ. Tumor necrosis factor inhibitors. Med J Aust 2005; 183(4): 205-208. 15. Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Influence on immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn’s disease. N Engl J Med 2003; 348(7): 601-608. 16. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenence infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359(9317): 1541-1549. 17. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Infliximab for induction and maintanance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353(23): 2462-2476. 18. Sandborn WJ, Hanauer S, Loftus jr EV, et al. An open-label study of the human anti-TNF monoclonal antibody adalimumab in subjects with prior loss of response or intolerance to infliksimab for Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2004; 99(10): 1984-1989. 19. Papadakis KA, ShayeOA, Vasiliauskas EA, et al. Safety and efficacy of adalimumab (D2E7) in Crohn’s disease patients with an attenuated response to infliksimab. Am J Gastroenterol 2005; 100(1): 75-79. 20. Hanauer SB, Sandborn WJ Rutgeerts P, et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterol 2006; 130(2): 323-333. 21. Sandborn WJ, Hanauer SB, Rutgeerts P, et al. Adalimumab maintenance treatment of Crohn’s disease: results of the CLASSIC-II trial. Gut 2007; 56(9): 1232-1239. 22. Sandborn WJ, Feagan BG, Stoinov S, et al. Certolizumab pegol for the treatment of Crohn’s disease. N Engl J Med 2007; 357(3): 228-238. 23. Wilhelm SM, Taylor JD, Osiecki LL, et al. Novel therapies for Crohn’s disease: Focus on immunomodulators and antibiotics. Ann Pharmacother 2006; 40: 1804-1813. 24. Haraoui B. Differentiating the efficacy of the tumor necrosis factor inhibitors. Semin Arthritis Rheum 34 2005; Suppl 1: 7-11. 25. Schreiber S, Fedorak RN, Nielsen OH, et al. Safety and efficacy of recombinant human interleukin 10 in chronic active Crohns disease: Crohns disease IL-10 comparative study group. Gastroenterol 2000; 119(6): 1461-1472. 26. Hommes DW, Mikhajlova TL, Stoinov S, et al Fontolizumab, a humanised anti-interferon y antibody, demonstrates safety and clinical activity in patients with moderate to severe Crohn’s disease. Gut 2006; 55: 1131-1137. 27. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ natalizumab/H-624-RQ&A-sl.pdf (CHMP: Vpraøanja in odgovori glede priporoœila za zavrnitev vloge za dovoljenje za promet z zdravilom Natalizumab Elan Pharma; dostop do strani 17. marca 2008) 28. Feagan BG, Greenberg GR, Wild G, et al. Treatment of ulcerative colitis with a humanized antibody to the a4ß7 integrin. N Engl J Med 2005; 352(24): 2499-2507. farm vestn 2008; 59 531 22 7203 Pregledni œlanki - Review Articles 29. Doljak B. Rastni in drugi hematopoezni dejavniki. In: Øtrukelj Kos. Bioloøka zdravila: Od gena do uœinkovine. SFD, 2007: 309-336. 30. Korzenik JR, Dieckgraefe BK. An open-labelled study of granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of active Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21(4): 391-400. 31. Korzenik JR, Dieckgraefe BK, Valentine JF, et al. Sargramostim for active Crohn's disease. N Engl J Med 2005; 352(21): 2193-2201 32. Slonim AE, Bulone L, Damore MB. A preliminary study of growth hormone therapy for Crohn's disease. N Engl J Med 2000; 342(22): 1633-1637. 33. Miceli R, Hubert M, Santiago G. Efficacy of keratinocyte growth factor-2 in dextran sulfate sodium-induced murine colitis. J Pharmacol Exp Ther 1999; 290(1): 464-471 34. Sandborn WJ, Sands BE, WOLF DC, et al. Repifermin (keratinocyte growth factor-2) for the treatment of active ulcerative colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Aliment pharmacol ther 2003; 17(11): 1355-1364. 35. Sinha A, Nightingale J, West KP, et al. Epidermal growth factor enemas with oral mesalamine for mild-to-moderate left-sided ulcerative colitis or proctitis. N Engl J Med 2003; 349(4): 350-357. Katera izmed družb se se ni srecala z vprašanji davcne obravnava izobraževanj zdravnikov, narave in vsebine (narednikih storitev ter pravila rabe in uživanja z vidika DDV? Ali pogledala v ozadje obstoja stalne poslovne enote luje povedani» duibe v Sloveniji? Tako. kol se razvijajo zdravila, lako se lahko nadgrajuje in spreminja tudi struktura skupina farmacevtskih družb. Kaj torej storiti v primerih, ko ste sooceni z vprašanjem s podrocja dohodnine, davka od dohodkov pravnih oseb. davka na dodano vrednost ali celo statusno-pravnega podrocja? Pridružite se nam 19. junija v Grand Hotelu Union na "PHARMA" DAVCNI KONFERENCI Konferenca je pripravljena z namenom ponudili pomoc vodilnim uslužbencem pri sprejemanju odlocitev, saj bo omogocila celovit pregled nad možnimi davcnimi paslmi, s katerimi se srecujete v vsakdanjem življenju. Namenjena je tudi osebam, ki pri sprejemanju odlocitev ne želijo biti sooceni z negotovimi situacijami. Da boste dobro pripravljeni na najrazlicnejše izzive, ki jih boste lahko pretvorili v nove priložnosti, vam bomo predstavili naslednje teme: Trendi globalnega razvoja farmacevtske industrij« Tveganja v primeru obstoja stalne poslovne enote in pripis dobicka stalni poslovni enoti ¦ Obravnava placil izobraževanj zdravnikov in puBl-iriHrkHlirihk-l- Storitev I vidika dohodnine ' Cezmejno opravljanje oglaševalskih storitev in uporaba pravila rabe in užitka z vidika DDV Predavali bodo: Partner za Slovenijo in Hrvaško g, Janos Kelernen, ga. Laura Thomson, ga. Bela Štembal, g. Klemen Mir En g. Crtomir Borec. Konferenco bomo zakljucili z delavnicami na prakticnih primerih. V okviru teh boste imeli priložnost, da v manjših skupinah razpravljale o težavah in rešitvah, ki vam bodo koristile tudi pri vas*m poslovanju, *connectedthinking -- Konferenca se bo pricela ob 9. uri Zakljucek konference je predviden okoli 17. ure. Po zakljucku vas vljudno vabimo na prijetno neformalno druženje in kozarec šampanjca, Cena celotnega dogodka je 150 EUR (brez DDV) na osebo in vkljucuje udeležbo. gradivo, okrecüla med odmoroma, kosilo in klepet ob Šampanjcu. Vase prijave sprejemamo po eleklronski poŠti na: aleksa n dor .fer k @s i. pwc.com, tamara.serdoner@si.pwc.com ali po telefonu 01 583 SO 18 (Anka Pogacnik), kamor lahko poklicete tudi za dodatne informacije Vljudno vabljeni! PricbvaTerhous^oopers I Öl tfliflfbci Itîirti tf P:iMirrfWirTdwl4CMp*i* IrtWn^àlitìrtHLi'n.Wd. M« t/ i/fut* *i Urotite Vid ifldfrtWfldt« l*Sil tflbtt. 'MrtifrtìÒrftaTtirTai-t J ^***nenl cri Pn^suTilcrtiflyftCwpet LLP" (A) 54 farm vestn 2008; 59 Etiologija Alzheimerjeve bolezni in drugih najpogostejših demenc Etiologija Alzheimerjeve bolezni in drugih najpogostejših demenc Aleø Kogoj 1 Uvod Demenca je sindrom, za katerega je znaœilen upad spominskih sposobnosti, ki se obiœajno nanaøajo na pomnjenje in priklic novih informacij, œeprav je z napredovanjem bolezni prizadet tudi spomin za davne dogodke. Poleg motenj spomina je opazno osiromaøeno miøljenje, zmanjøana je sposobnost orientacije, razumevanja, raœunskih zmoænosti, uœnih sposobnosti, govornega izraæanja in presoje. Upad omenjenih viøjih æivœnih dejavnosti je zadosten, da prizadene dnevne dejavnosti. Posledica je tudi pomembno zmanjøanje sposobnosti za obvladovanje œustev, socialnega vedenja ali motivacije. Pomembno je, da omenjene spremembe niso posledica motenj zavesti. Obstaja veœ kot dvesto razliœnih vzrokov demenc med katerimi so poleg primarno degenerativnih bolezni tudi endokrine, metabolne, nutricijske motnje, travma, tumorji, infekcije in drugi (1, 2). V nadaljevanju prispevek obravnava etiologijo in kliniœno sliko øtirih najpogostejøih oblik demence (Alzheimerjeva bolezen, demenca z Lewyjevimi telesci, vaskularna demenca in frontotemporalne demence), ki predstavljajo pribliæno 80-90 % vseh primerov demenc. pri Alzheimerjevi 2 Demenca bolezni Primarna degenerativna demenca Alzheimerjevega tipa je progresivna motnja s presenilnim ali senilnim zaœetkom. Izraz se je nekdaj uporabljal le za presenilno obliko demence, danes pa z njim oznaœujemo tako obliko z zgodnjim zaœetkom (pred 65. letom) kot tisto s kasnim zaœetkom (po 65. letu), nekdaj imenovano senilna demenca. Alzheimerjeva bolezen je najpogostejøi vzrok demence (50-65% vseh demenc). Njena pogostnost s starostjo hitro naraøœa. 2.1 Etiologija Ocenjujejo, da je do 5 % oblik dednih Alzheimerjeve bolezni dednih. Veœinoma so to primeri s presenilnim zaœetkom, ki se dedujejo avtosomno dominantno, in so povezani z geni za presenilin I (z zaœetkom bolezni med 30. in 40. letom starosti), presenilin II (zaœetek med 50. in 60. letom) in amiloidni prekurzorski protein (APP) (zaœetek pred 50. letom). Vendar tudi pri t.i. sporadniœnih primerih ne moremo povsem zanemariti genetskih dejavnikov. Poznano je veœje tveganje za nastanek Alzheimerjeve bolezni pri nosilcih gena za apolipoprotein Apo E4. V starosti 85 let imajo homozigoti za Apo E4, ki predstavljajo 2 % celotne populacije, veœ kot 50 % moænosti za nastanek demence. V celotni populaciji pa je ta verjetnost 20 % (3). Osnovne patoloøke spremembe v moæganih bolnikov, ki jih je povezal s kliniœno sliko demence æe Alzheimer, so senilne lehe in nevrofibrilarne pentlje. Senilne lehe so manjøa podroœja tkivne degeneracije izven nevronov in v okolici moæganskih æil. Najveœ leh je v hipokampusu in moæganski skorji (4). Tipiœne lehe imajo strukturo trojnega obroœa z zunanjim podroœjem degeneracije nevrita, srednjim podroœjem nabrekanja aksonov in dendritov in amiloidno sredico (5). Amiliod sestavljajo agregati netopnih fibril amiloidnega proteina beta (Aß). Aß je polipeptid z 39-43 aminokislinami, ki nastane po proteolitiœnem odcepu od predstopnje amiloidnega prekurzorskega proteina (APP). APP, ki ima veœ izooblik z razliœno dolgo peptidno verigo (695-770 aminokislin), je glikozilirani transmembranski protein ki se vgrajuje v plazmalemo tako, da veœji del peptidne verige øtrli iz celice. APP se sintetizira v nevronih ter celicah glije (zlasti med razvojem moæganov in po poøkodbah moæganov npr. hipoksija, epilepsija). Alfa sekretaza (metaloproteaza) odcepi od APP topni neamiloidogeni APPs (ki ni nevrotoksiœen, imel naj bi nevtrotrofiœen uœinek). Gama sekretaza pa od preostalega APP odcepi øe p3 protein Domnevajo, da sta za nastanek patoloøkih sprememb odgovorni beta (imenovana tudi BACE - ang. beta site APP cleaving enzime) in gama sekretazi (intramembranska aspartil proteaza, ki jo sestavljajo øtiri podenote: presenilin, nikastrin, APH1 in PEN2). Omenjeni sekretazi odcepita od APP polipeptid - Aß (6). Oligomere Aß teæijo k agregaciji, ki jo pospeøujejo dvovalentni ioni kovin (Cu2+, Zn2+). Aß razgrajujeta encim za razgradnjo insulina (ang. insulin degrading enzyme - IDE) in neprilizin (6). Obstajajo øtevilne hipoteze o patogenezi Alzheimerjeve bolezni Domnevno naj bi nastajalo preveœ Aß zaradi hiperekspresije gena za APP, oziroma naj bi nastajale bolj netopne oblike zaradi nepravilne proteolitiœne obdelave APP. Morda pa je moteno odstranjevanje nastalega amiloida, ker ga 'slab' Apo-E, ne more uspeøno vezati in odstraniti. Sprva so menili, da imajo kljuœno vlogo v mehanizmu patogeneze lehe nakopiœenega beta amiloida. Kaæe pa, da lahko monomere in oligomere Aß prizadenejo funkcijo sinaps æe veliko pred nastankom senilnih leh Prevladujoœa hipoteza amiloidne kaskade pravi, da odlaganje amiloida v bliæini nevrona spodbudi nevron, da zaœne sintetizirati APP, ki se prenaøa z aksonskim transportom v aksonske konœiœe. Tam se izloœi Aß, ki toksiœno deluje na bliænje nevrone in jih spodbuja k zveœan sintezi APP. doc. dr. Aleø Kogoj, dr. med., Psihiatriœna klinika, Enota za gerontopsihiatrijo, Studenec 48, 1260 Ljubljana Polje farm vestn 2008; 59 55 Pregledni œlanki - Review Articles Domnevni uœinki Apo E4 (ene izmed treh oblik Apo E) vkljuœujejo: inhibicijo razraøœanja nevritov, poruøijo citoskelet nevronov, stimulirajo fosforilacijo tau proteinov, povzroœajo nevrodegeneracijo ter poslediœno upad spoznavnih sposobnosti, potencirajo z Aß inducirano apoptozo in pospeøujejo odlaganje Aß (7). Drugo pomembno patoloøko spremembo predstavljajo pentlje, sestavljene iz nevrofibril zvitih v trikotne in zankaste oblike. Nevrofibrile so sestavljene iz parnih nevrofilamentov hiperfosforiliranega proteina tau zvitih v vijaœnico. Vsak nevrofilament je øirok 10 nm. Vijaœnica naredi zavoj vsakih 80 nm (8). Niso specifiœne za Alzheimerjevo demenco. Prisotne so tudi pri bolnikih z Downovim sindromom, pri progresivni supranuklearni paralizi, demenci pugilistiki in øtevilnih drugih boleznih. Najznaœilnejøa nevrotransmiterska sprememba je upadanje aktivnosti holinacetiltransferaze in acetilholinesteraze v Meynertovem jedru hipokampusu in neokorteksu, kar kaæe na propadanje holinergiœnih nevronov. Odsev tega je tudi zmanjøana koncentracija acetilholina v hipokampusu in moæganski skorji. Koncentracija muskarinskih receptorjev je normalna ali zmerno zmanjøana, koncentracija nikotinskih receptorjev je zmanjøana, ker so nikotinski receptorji tud presinaptiœni avtoreceptorji na holinergiœnih konœiœih. V amigdaloidnih jedrih, neokorteksu in hipokapusu so prizadeti tudi somatostatinski nevroni. Ko bolezen zajame lokus ceruleus in jedra rafe, je zmanjøana tudi koncentracija noradrenalina in serotonina. V Meynertovem jedru, v lokus ceruleusu in jedrih rafe je zmanjøano øtevilo nevronov, v preostalih celicah teh jeder pa najdemo nevrofibrilarne pentlje (9). 2.2 Klinicna slika Alzheimerjeva bolezen je primarna degenerativna moæganska bolezen. Napreduje razmeroma poœasi vendar enakomerno, postopoma veœ let, zlasti pri poznem zaœetku. Remisij ni, so pa moæna krajøa ali daljøa obdobja, ko se proces upoœasni. Od prvih kliniœnih znakov do smrti mine od 3 do 20 let, v povpreœju od 8 do 10 let. V zaœetnem stadiju ni opaznih nevroloøkih motenj. Raœunalniøka tomografija pokaæe nespecifiœne atrofije moæganske skorje. Bolj specifiœne so atrofije hipokampusa, ki so opazne æe v zaœetnem stadiju bolezni. Znaœilno zanjo je, da se obiœajno zaœne postopoma z motnjami spomina za sveæe dogodke, s slabøo œasovno orientacijo in moænimi konfabulacijami. Œeprav imajo hude spominske motnje, do njih pogosto niso kritiœni, interesni krog se jim oæi, sposobnost abstraktnega miøljenja in ostalih viøjih moæganskih funkcij se manjøa, osebnostne poteze se spreminjajo. Pogosto se pojavljajo tudi zapleti osnovne bolezni, kot so delirantna stanja ter vedenjske in psihiœne spremembe. V zadnjem stadiju je bolnik povsem nebogljen in v celoti odvisen od pomoœi okolice, tako pri zagotavljanju osnovnih æivljenskih funkcij, kot tudi pri zagotavljanju varnosti. 3 Demenca z Lewyjevimi telesci Demenca z Lewyjevimi telesci je bolezen z znaœilno kliniœno sliko in patomorfoloøkimi spremembami. V povpreœju traja 7 let. Mogoœ pa je tudi hiter potek z razvojem globalne demence v nekaj mesecih. Na osnovi avtopsije postavljena diagnoza demence z Lewyjvimi telesci je v mnogih bolniønicah na drugem mestu med vzroki demenc (10). 3.1 Etiologija Podobno kot pri Parkinsonovi bolezni se zmanjøa øtevilo pigmentnih celic œrnega jedra (substanca nigra). Œrno jedro postane æe s prostim oœesom vidno bledo (11). Ko se obiœajno øtevilo celic (v povpreœju jih je 550 000) zmanjøa za dve tretjini se pokaæejo ekstrapiramidni znaki Preostale celice vsebujejo eozinofilne citoplazemske inkluzije imenovane Lewyjeva telesca. V podroœju izgube celic je opazna fibrozna glialna reakcija. Lewyjeva telesca, ki so prisotna pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, so okrogla hialina telesca z bledim perifernim vencem. Lewyjeva telesca v moæganski skorji pa so brez perifernega venca. Jedro je sestavljeno iz strnjenih filamentov in granul. Venec sestavljajo redkejøi filamenti. Eno ali veœ takih telesc je vkljuœenih v citoplazmo (12, 13, 14). Zaœetna, oblakom podobna telesca, ki vsebujejo alfa-sinuklein, se kasneje razvijejo v bleda telesca, ki vsebujejo ubikvinin, iz teh pa nastanejo klasiœna Lewyeva telesca z obroœem. Alfa-sinuklein sestavlja 140 aminokislin, osrednji hidorofobni del (med 65. in 91. aminokislino, imenovan NAC) je pomemben za nastajanje fibril. Alfa-sinuklein predstavlja 0,5 do 1,0 % citosolnih proteinov. Prekomena ekspresija gena za alfa-sinuklein v celiœnih kulturah povzroœi nastajanje amorfnih in granularnih agregatov alfa-sinukleina. Agregacijo pospeøijo tudi oksidacija in prisotnost æelezovih ionov, tau protein, fosforilacija na ser-129 ter motena razgradnja. V normalnih razmerah je fosforiliranih 4 % alfa-sinukleina (na ser-129), v Lewyevih telescih pa skoraj 90 %. Ni øe jasno ali so Lewyjeva telesca patogena ali morda celo preventivna. Mehanizem patogeneze ni razjasnjen Nekateri menijo, da so patogene protofibrile. Morda lahko agregati alfa-sinukleina povzroœijo nastanek 1-3 nm velik por v membrani mitohodrija in s tem prizadenejo mitohondrijsko funkcijo (15). Pri tej obliki demence je opazna degeneracija moæganske skorje z nevroni, ki vsebujeje znaœilna Lewyjeva telesca. Degeneracija prizadene zlasti temporalni in parietalni reæenj ter girus cinguli. Lokus ceruleus je obiœajno popolnoma depigmentiran, medtem ko substanca nigra pri demenci z Lewyjevimi telesci ni povsem depigmentirana. Zmanjøanje øtevila nevronov v holinergiœnem Meynertovem jedru je primerljivo z Alzheimerjevo demenco (16). Aktivnost holin acetiltransferaze v moæganski skorji je manjøa kot pri bolnikih z Alzheimerjevo demenco (17, 18). Opisana manjøa encimska aktivnost je domnevno povezana s kliniœno izrazitimi in pogostimi vidnimi halucinacijami, obiœajno æe v zaœetnem stadiju bolezni. Manjøa aktivnost holin acetiltransferaze v striatumu je morda odgovorna za kliniœno manj izrazito ekstrapiramidno simptomatiko pri bolnikih z demenco z Lewyjevimi telesci glede na enako obseæne spremembe v substanci nigri pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo (). Koliœina nikotinskih receptorjev je zmanjøana podobno kot pri Alzheimerjevi bolezni, koliœina muskarinskih M1 receptorjev pa je poveœana kot odgovor na holinergiœno denervacijo (19). Zaradi opisanih sprememb v acetilholinergiœnem sistemu so po priœakovanjih inhibitorji acetilholinesteraze uspeøni tudi pri zdravljenju demence z Lewyjevimi telesci, vkljuœno z ugodnim delovanjem na halucinacije. V nasprotju s priœakovanji se ekstrapiramidna simptomatika ob zdravljenju z inhibitorji acetilholinesteraze le redko poslabøa. 56 farm vestn 2008; 59 Etiologija Alzheimerjeve bolezni in drugih najpogostejših demenc Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo se kot odgovor na manjøe izloœanje dopamina poveœa koliœina D2 receptorjev, kar pa se ne zgodi pri demenci z Lewyjevimi telesci. Tu morda leæi odgovor na izredno obœutljivost teh bolnikov na veœino antipsihotikov (20). 3.2 Klinicna slika Zaœetna kliniœna slika je zelo podobna Alzheimerjevi ali vaskularn demenci. Lahko se zaœne kot tipiœna Parkinsonova bolezen (pri pribliæno 30% bolnikov), pri kateri se kasneje razvije demenca. Parkinsonizem je obiœajno relativno blag. Œasovna razlika med zaœetkom kognitivnih in ekstrapramidnih simtomov naj ne bi bila veœja od enega leta. Pri manjøem delu bolnikov se istoœasno pokaæejo znaki demence in parkinsonizma. Øe vedno ni enotnega mnenja al predstavljata demenca z Lewyjevimi telesci in demenca pri Parkinsonovi bolezni spekter iste motnje z razliœnim zaœetkom, ali sta to morda dve razliœni bolezni. Patomorfoloøke spremembe so v poznem stadiju pri obeh omenjenih boleznih enake. Zgodaj v poteku bolezni se razvijejo halucinacije, ki so znaœilno kompleksne, scenske vidne halucinacije. Bolnik npr. vidi ljudi ali æival in jih prepozna. Nekateri bolniki vidijo barvne vzorce. Halucinacije pogosto spremljajo blodnje, obiœajno preganjalne. Znaœilno je izrazito nihanje spoznavnih sposobnosti in zavesti tekom ur, dni ali tednov v zaœetnem stadiju bolezni. Pri nekaterih bolnikih so izrazita obdobja stuporja. Vzrok za ta nihanja ni znan. Opisujejo tudi pogoste mioklonizme, ki so obiœajni blagi, spontani in multifokalni Ponavljajoœi padci, sinkope ali prehodne izgube zavesti so posledica prisotnosti Lewyjevih telesc v perifernem, zlasti avtonomnem æivœevju Pri nekaterih bolnikih se teæave zaœnejo z motnjami spomina za nedavne dogodke, pri drugih pa z vedenjskimi spremembami. Nevropsiholoøki pregled kaæe motnje znaœilne tako za kortikalne (spominske motnje, motnje govora, izvrøilnih funkcij, vizuospacialnih sposobnosti), kot tudi subkortikalne (psihomotorna upoœasnjenost, motnje pozornosti, uœenja, vizualnokonstruktivnih sposobnosti) demence (21). 4 Vaskularna demenca Po nekaterih podatkih je to druga najpogostejøa oblika demence. Pogoste so tudi kombinacije z Alzheimerjevo boleznijo. 4.1 Etiologija Vaskularna demenca je posledica infarktov moæganov zarad vaskularne bolezni. Infarkti so navadno majhni, se pa v svojem uœinku kumulirajo. Mogoœe so razliœne oblike vaskularne demence: • Hitro nastala vaskulama demenca se navadno razvije kmalu po veœ zaporednih kapeh zaradi cerebrovaskularne tromboze, embolije ali krvavitve. Malokdaj je lahko vzrok en sam velik infarkt. • Multiinfarktna demenca nastaja postopno, po øtevilnih prehodnih ishemiœnih epizodah, ki nakopiœijo infarkte v moæganskem parenhimu. • Subkortikalna vaskularna demenca vkljuœuje primere z anamnezo hipertenzije in fokusov ishemiœne destrukcije v globoki beli substanci moæganskih hemisfer. Moæganski korteks je navadno ohranjen, kar je v nasprotju s kliniœno sliko, ki je lahko zelo podobna demenci pri Alzheimerjevi bolezni 4.2 Klinicna slika Najpogosteje se priœne med 60. in 70. letom starosti, po øtevilnih zaporednih inzultih v podroœju malih do srednje velikih moæganskih æil, redkeje je posledica enega samega, veœjega inzulta. Zaœetek je pogosto nenaden z znaœilnim stopniœastim upadom spoznavnih sposobnosti, ki pogosto niso prizadete vse v enaki meri. Bolezen lahko spremljajo glavoboli, vrtoglavica, æariøœni nevroloøki znaki, motnje spomina, spanja, osebnostne spremembe, pogosto tudi psevdobulbarna paraliza, dizartrija in disfagija. Slikovne metode razkrijejo infarktne lezije skorje in globljih struktur. Zdravljenje je usmerjeno v zgodnje odkrivanje in prepreœevanje dejavnikov tveganja (hipertenzija, hiperlipidemija, bolezni srca, diabetes in kajenje) in preventivno antiagregacijsko ali antikoagulantno terapijo. 5 Fronto-temporalne démence Skupina frontotemporalnih demenc (FTD) predstavlja 5-7 % vseh demenc. Ker se zaœnejo 10 let bolj zgodaj kot Alzheimerjeva bolezen predstavljajo v starostni skupini do 70 let 8-17 % bolnikov. Spoznanja zadnjih let s podroœja kliniœnih, patoloøkih, biokemiœnih in genetskih znaœilnosti so bistveno prispevala k razumevanju teh oblik demenc. Øe vedno pa obstajajo precejønje razlike glede klasifikacij in uporabljene terminologije. V novejøi opredelitvi so doloœili tri tipiœne kliniœne sindrome (22): frontotemporalna demenca, progresivna nefluentna afazija in progresivna fluentna (semantiœna) afazija. Sindromi niso vezani na posamezno bolezensko entiteto. Z razvojem bolezni lahko postane prevladujoœ drug sindrom (npr. bolnik z progresivno nefluentno afazijo lahko kasneje postane dezinhibiran, kar je tipiœno za frontalni sindrom). 5.1 Etiologija FTD vkljuœujejo bolezni kot so Pickova bolezen, progresivna afazija, progresivna supranuklearna paraliza, kortikobazalna degeneracija, frontotemporalna demenca s parkinsonizmom (FTDP-17) vezana na kromosom 17, frontotemporalna demenca z boleznijo motoriœnega nevrona (FTD/MND) in druge. Pri pribliæno 40 % bolnikov so opisane podobne motnje v najoæjem sorodstvu (23), kar daje dednosti pri FTD bistveno veœji pomen kot pri Alzheimerjevi bolezni. Osnovni tipi patohistoloøkih sprememb FTD so (24, 25): • inkluzije s tau proteinom (Pick, FTDP-17) s pridruæeno izgubo nevronov in gliozo, • 3R tauopatije (Pickova boelzen), • 4R tauopatije (kortikobazalna degeneracija, progresivna supranuklearna paraliza, bolezen argirifilnih zrnc) • 3R in 4R (demenca z nevrofibrilarnimi pentljami, FTDP-17), • brez specifiœnih patohistoloøkih sprememb z mikrovakuolacijo in blago do zmerno astrocitno gliozo, farm vestn 2008; 59 57 Pregledni œlanki - Review Articles • inkluzije z ubikvitinom (brez tau inkluzij) ter pridruæeno izgubo nevronov in gliozo (FTD/MND, nekatere semantiœne demence in FTD z izrazito striatalno degeneracijo). 5.2 Kliniœna slika Pogosto se prve opazne teæave kaæejo kot osebnostne spremembe, ki so lahko dokaj zakrite. Opazno je dezinhibirano in socialno neustrezno vedenje (kraje, vznemirjenost, izbruhi nasilnega vedenja, tavanje, ...), neustrezno spolno vedenje (neprimerne øale, kompulzivno masturbiranje, …), izguba obœutka za ustreznost vedenja, izguba obœutka za izgled in osebno higieno, motnje hranjenja (pretirano hranjenje, zgolj doloœena vrsta hrane, neuæitni dodatki, ekscesivno popivanje, kajenje, …), oralna fiksacija (v pozni fazi si dajejo predmete v usta), izguba interesov (apatija, socialni umik, pomanjkanje skrbi za druge), motnje govora in jezika, kompulzivno in ponavljajoœe vedenje (drgnjenje rok, ploskanje, prebiranje iste knjige, prepevanje iste pesmi, nakupovanje, zbiranje doloœenih stvari - tudi smeti…), izguba spomina obiœajno ni prvi znak se pa pojavi kasneje v poteku bolezni Kliniœne znaœilnosti frontotemporalne demence so (Neary kriteriji dopolnjeno (23). 1. Osnovne diagnostiœne znaœilnosti: neopazen zaœetek in postopno napredovanje, zgodnje motnje socialnih odnosov, zgodnje osebnostne spremembe, zgodnja œustvena zbledelost, zgodnja izguba uvida. 2. Podporne diagnostiœne znaœilnosti so: A. vedenjske spremembe: upad sposobnosti za osebno nego in videz, duøevna rigidnost in nefleksibilnost, odkrenljivost in nevztrajnost, hiperoralno vedenje in prehrambene spremembe, ponavljajoœe in stereotipno vedenje, utilizacijsko vedenje, B. motnje govora in jezika (redkobesednost ali vrveæavost): stereotipija govora, eholalija, perseveracije, mutizem. 3. Slikovne metode razkrijejo okvare frontalni in/ali temporalnega reæenja. 4. Podporni znaki so: zaœetek pred 65 letom, bulbarna paraliza, izguba miøiœne moœi, fascikulacije. 6 Zakljuœek Œeprav zaenkrat za veœino bolnikov z demenco ni na voljo zdravil, ki bi uœinkovito zaustavile razvoj bolezni, pa sedanji razvoj vendarle prinaøa upanje za œedalje øtevilœnejøo populacijo bolnikov z demenco. Poznavanje bolezenskih procesov v razvoju demence je pogoj za razvoj uœinkovitih vzroœno delujoœih zdravil. Za uspeøno zdravljenje pa je nujno tudi pravilno, po moænosti œimbolj zgodno, diagnosticiranje. 7 Literatura: 1. Cummings JL. Dementia syndromes: neurobehavioral and neuropsychiatric features. J Clin Psychiatry 1987; 48: 3-8. 2. Jenike MA. Geriatric psychiatry and psychopharmacology. Chicago: Year Book Medical Publishers, 1990: 127-201 3. Huang Y. Apolipoprotein E and Alzheimer disease. Neurology 2006; 66(2 Suppl 1):S79 -S85 4. Jervis GA. Alzheimer’s disease - the so-called juvenile type. Am J Psychiatry 1936; 93: 39-56. 5. Kidd M. Alzheimer’s disease - an electron microscopical study. Brain 1964; 87: 307-20. 6. Wolfe MS, Guénette SY. APP at a glance. Journal of Cell Science 2007; 120 (18): 3157-61 7. Mahley RW, Weisgraber KH, Huang Y. Apolipoprotein E4: A causative factor and therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer’s disease. PNAS 2006; 103(15): 5644-51 8. Terry RD. Ultrastructural alterations in senile dementia: In: Katzman R, Terry RD, Rick KL, eds. Alzheimer’s disease: senile dementia and related disorders. New York: Raven Press, 1978: 375-82. 9. Zubenko GS. Neurobiology of Alzheimer disease. In: Salzman C, ed. Clinical geriatric psychopharmacology. Baltimore: Williams & Wilkins, 1998: 463-509. 10. Perry RH, Irving D, Blessed G, Fairbairn A, Perry EK. Senile dementia of Lewy body type: a clinically and neuropatholgically distinct form of Lewy body dementia in the elderly. J Neurol Sci 1990; 95: 119-39. 11. Adams RD, Victor M. Principles of neurology. New York: McGraw- Hill Inc,1993: 968-79. 12. Oppenheimer DR. Diseases of the basal ganglia, cerebellum, and motor neurons. In: Blackwood W, Corsellis JAN, eds. Greenfields's neuropathology. Chicago: Year Book Medical Publishers, 1976: 608-51 13. Alvord EC jr. The pathology of Parkinsonism. Part II. An interpretation with special reference to other changes in the aging brain. In: McDowell FH Markham CH, eds. Recent advances in Parkinson's disease. Philadelphia: FA Davis, 1971: 131-61 14. Turner B. Pathology of paralysis agitans. In: Vinken PJ, BruynGW, eds. Diseases of the basal ganglia. Vol 6. Handbook of clinical neurology. New York: American Elsevier, 1968: 212-17 15. Shults CW. Lewy bodies. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103(6): 1661-1668. 16. Jellinger KA, Bancher C. Dementia with Lewy bodies: relationships to Parkinson's and Alzheimer's diseases. In: Perry RH, McKeith IG, EKP, eds. Dementia with Lewy Bodies Cambridge: Cambridge University Press, 1996: 268-86. 17. Langlais PJ, Thal L, Hansen L, Galasko D, Alford M, Masliah E. Neurotransmitters in basal ganglia and cortex of Alzheimer's disease with and without Lewy bodies. Neurology 1993; 43: 1927-34. 18. Perry EK, Haroutunian V, Davis KL, Levy R, Lantos P, Eagger S, Mrinalini H Dean A, Griffiths M, McKeith IG, Perry RH. Neocortical cholinergic activities differentiate Lewy body dementia from classical Alzheimer's disease. Neuroreport 1994; 5: 747-9. 19. Perry EK, Smith CJ, Court JA, Perry RH. Cholinergic nicotinic and muscarinic receptors in dementia of Alzheimer, Parkinson and Lewy body types. J Neural Trans 1990; 2: 149-58. 20. Louis ED, Klatka LA, Lui Y, Fahn S. Comparison of extrapyramidal features in 31 pathologically confirmed cases of diffuse Lewy body disease and 34 pathologically confirmed cases of Parkinson's disease. Neurology 1997; 48:376-80. 21. Salmon DP, Galasko D, Hansen LA, Masliah E, Butters N, Thal LJ, Katzman R. Neuropsychological deficits associated with diffuse Lewy body disease. Brain Cognition 1996; 31: 148-65. 22. Neary D, Snowden JS, Gustafson L, et al. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology 1998; 51: 1546-54. 23. Chow TW, Miller BL, Hayashi VN, et al. Inheritance of frontotemporal dementia. Arch Neurol 1999;56:817-22. 24. Cummings JL. The neuropsychiatry of Alzheimer's disease and related dementias. London: Martin Dunitz; 2003: 217-242. 25. Munoz DG, Dickson DW, Bergeron C, et al. The neuropathology and biochemistry of frontotemporal dementia. Ann Neurol 2003;54(suppl 5):S24-S28. 58 farm vestn 2008; 59 farm vestn 2008; 59 59 Pregledni œlanki - Review Articles Parkinsonova bolezen Parkinson’s disease Maja Trošt Povzetek: Parkinsonova bolezen (PB) je nevrodegenerativna bolezen pri kateri propadajo nevroni substance nigre (pars compacta), ki proizvajajo æivœni prenaøalec dopamin. Z napredovanjem bolezni propadejo tudi øtevilni drugi nevroni v moæganih. Vzrok bolezni ni znan. Kliniœni znaki PB so raznoliki in jih delimo na predkliniœne, motoriœne in nemotoriœne. Diagnozo PB postavimo kliniœno, na osnovi pogovora z bolnikom in nevroloøkega pregleda. Strukturna slikanja moæganov pri bolnikih s PB ne pokaæejo abnormnosti. Funkcijska slikanja pa pokaæejo motnjo v delovanju dopaminergiœnega æivœnega sistema ter spremenjemo aktivnost øtevilnih delov moæganov. PB ni ozdravljiva, obstajajo pa øtevilna zdravila za simptomatsko zdravljenje PB, npr. levodopa in dopaminski agonisti. V zadnji letih se vse bolj uveljavlja nevrokirurøko zdravljenje PB z globoko moægansko stimulacijo. Kljuœne besede: Parkinsonova bolezen, substanca nigra, bazalni gangliji, levodopa, dopaminski agonisti, globoka moæganska stimulacija Abstract: Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disease in which neurons of substantia nigra (pars compacta) that produce neurotransmitter dopamine, are degenerating. With the disease progression also other brain neurons degenerate too. The cause of disease is unknown. Clinical signs of PD are diverse and can be divided on preclinical, motor and non-motor. The diagnosis of PD is clinical, based on conversation with patients and the clinical examination. Structural brain imaging doesn’t show any abnormalities in PD patients. Functional imaging however shows deterioration in dopaminergic brain system and changed metabolic activity in many brain regions. PD is not curable, but there are numerous symptomatic treatments available, for example levodopa and dopamine agonists. Recently, neurosurgical treatment with deep brain stimulation has been introduced. Key words: Parkinson's disease, substantia nigra, basal ganglia, levodopa, dopamin agonists, deep brain stimulation Uvod Parkinsonova bolezen (PB) je kroniœna, poœasi napredujoœa, degenerativna bolezen moæganov. Vzrok bolezni je heterogen in øe ni povsem raziskan. Najverjetneje gre za kombinacijo dedne nagnjenosti in vplivov okolja (1). Na patoloøkih preparatih moæganov obolelih s PB v moæganskem deblu najdemo obledelo substanco nigro, kar je posledica propada æivœnih celic - nevrodegeneracije. V preæivelih nevronih se pojavljajo znaœilni vkljuœki, ki jih imenujemo Lewyjevi nevriti in Lewyjeva telesca (2). Nevroni substance nigre proizvajajo æivœn prenaøalec dopamin. Tega pri PB primanjkuje. Z napredovanjem bolezni nevrodegeneracija prizadene veœji del moæganov. Pomanjkanje dopamina povzroœa motnje v delovanju funkcijskih zank (kortiko-striato-palido-talamo-kortikalne (KSPTK) zanke), ki povezujejo moægansko skorjo z globokimi jedri in skrbijo za normalno gibanje telesa (3). PB poleg teæav z gibanjem bolnikom povzroœa øe øtevilne druge teæave, npr. motnje razpoloæenja, spanja, spomina, prebave, boleœine, motnje spolnih funkcij,... Te nemotoriœne teæave so veœinoma posledica motnj v delovanju drugih sistemov æivœnih prenaøalcev: npr. serotonina in acetilholina. Epidemiologija Parkinsonova bolezen je dobila ime po angleøkem zdravniku Jamesu Parkinsonu, ki je bolezen prvi opisal leta 1817. Prvi zapisi o bolezni pa segajo 2500 let pr.n.øt. v obdobje indijske tradicionalne medicine Ayurvede. Za PB obolevajo ljudje vseh narodnosti, nekoliko pogosteje moøki. Povpreœna starost obolelih je 58-60 let, zelo redko zbolijo mlajøi od 40 let. V severni Ameriki je incidenca PB 13.4 na 100 000 prebivalcev (4) in strmo raste po 60. letu starosti. Prevalenca PB v Holandiji je 3100 na 100 000 v starosti 75 - 85 let (5). Ocenjujemo, da je v Sloveniji okoli 5000 bolnikov s PB. Patologija Najbolj tipiœna patoloøka znaœilnost PB je izguba obarvanih nevronov substance nigre v moæganskem deblu. Nekateri od preæivelih nevronov vsebujejo znotrajcitoplazemske Lewyjeve nevrite in Lewyjeva telesca (2). Njihova vloga pri razvoju PB ni jasna. Novejøa odkritja kaæejo, da se prve patoloøke spremembe pri PB zaœnejo v dorzalnem motoriœnem jedru vagusa ter v olfaktornem jedru in traktusu (6). Tako ni œudno, da je motnja voha en prvih simptomov PB in se lahko pojavi æe leta pred razvojem motenj gibanja. Z razvojem bolezni se nevrodegeneracija øiri v druge dele moæganskega debla (substanco nigro), bazalna jedra (striatum, palidum, subtalamiœno jedro) in nazadnje v skorjo moæganov (7). Neravnovesje v delovanju KSPTK zank, ki nastane zaradi pomanjkanja dopamina privede do previsoke ali prenizke aktivnosti delov zank. Premoœno aktivno je npr. subtalamiœno jedro, premalo pa moæganska skorja (8). Doc. dr. Maja Trošt, dr. med., Univerzitetni klinicni center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinicni oddelek za bolezni živcevja, 1525 Ljubljana, Zaloška 2 60 farm vestn 2008; 59 Parkinsonova bolezen Etiologija in patogeneza Dedne oblike PB so redke. Znano pa je, da je v nekaterih druæinah pogostnost PB veœja, œeprav se bolezen ne deduje po klasiœnih principih dedovanja. Poznamo æe veœ kot deset genov, ki povzroœajo PB. Dobro raziskani so tudi vplivi okolja na razvoj PB, rezultati øtudij pa raznoliki. Nekaj øtudij je pokazalo, da je æivljenje v ruralnih okoljih dejavnik tveganja za razvoj PB, najbræ zaradi veœje izpostavljenosti pesticidom (9). Zastrupitev z ogljikovim monoksidom lahko povzroœi parkinsonizem dni ali tedne po izpostavljenosti strupu (10). En najbolj znanih nevrotoksinov, ki poøkoduje nevrone substance nigre in povzroœa parkinsonizem je1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro -pyridine (MPTP). MPTP je sintetiœna druga, ki so jo odvisniki od heroina uporabljaji kot nadomestilo heroinu v osemdesetih letih prejønjega stoletja (11). MPTP se danes uporablja tudi za pridobivanje æivalskih modelov PB. Tudi mangan lahko poøkoduje bazalne ganglije in povzroœa parkinsonizem. V telo pride z vdihovanjem manganovega prahu. Redki vnetni agensi lahko povzroœajo parkinsonizem. Najbolj znan primer je bila epidemja encefalitis letargicav œasu øpanske gripe v zaœetku prejønjega stoletja. Opisani so redki primeri razvoja parkinsonizma po raznih drugih moæganskih vnetjih. Zanimivo je, da veliko øtudij kaæe na zaøœitni uœinek kajenja cigaret, pitja kave in uæivanja nesteroidnih antirevmatikov pred obolevanjem za PB (12). V substanci nigri obolelih s PB so bili odkriti øtevilni patoloøki procesi: abnormno kopiœenje æeleza, spremenjena koncentracija proteinov, ki veæejo æelezo, poveœan oksidativni stres in oksidativne poøkodbe, poveœana tvorba duøikovega oksida (13). Klinicne znacilnosti Kliniœne znaœilnosti Parkinsonove bolezni lahko razdelimo v tri sklope: presimptomatke, motoriœne in nemotoriœne. Presimptomatske teæave so npr. motnja voha, motnja REM faze spanja in zaprtje. Pojavijo se lahko æe veœ let pred motoriœnimi znaki PB in so prvi znak te bolezni. Motnjo voha ima 90 odstotkov bolnikov s PB Øtudija zdravih sorodnikov bolnikov s PB je odkrila, da je deset odstotkov sorodnikov, ki so imeli motnjo voha v dveh letih razvilo PB, dvanajst odstotkov pa je imelo na funkcijskem slikanju æe ugotovljeno motnjo v delovanju dopaminergiœnega æivœnega sistema (14). Motnja REM faze spanja pomeni, da pri bolniku v REM fazi spanjana ne nastopi obiœajna atonija miøic ampak bolnik med spanjem govori, kriœi, maha z rokama in nogama okoli sebe in neredko v spanju poøkoduje partnerja. Ko se bolnik zjutraj prebudi se svojih noœnih aktivnosti ne spomni. Ta motnja spanja lahko predhodi motoriœne znake PB pri 40 odstotkih bolnikov (2). Zaprtost prav tako prizadane veliko veœino bolnikov s PB in se pojavi æe leta pred motoriœnimi teæavami. Zaprtost pri zdravih ljudeh pa predstavlja trikratno poveœanje tveganja za razvoj PB (16). Glavne motoriœne kliniœne znaœilnosti PB so borno in poœasno gibanje (akineza), poviøan miøiœni tonus (rigidnost), tresenje (tremor) in v napredovali fazi bolezni tudi motnje ravnoteæja (posturalne motnje). Bolezenski znaki se tipiœno pojavijo asimetriœno, najprej na eni stran telesa, s œasom pa prizadanejo celo telo. Akineza se kaæe na razliœne naœine. Bolnikov obraz postane negiben kot maska, zelo malo je spontane mimike (hipomimija), utripanje vek je redkejøe. Bolnik teæko in z zakasnitvijo zaœne hotene gibe. Hoja se upoœasni in koraki postanejo kratki, podrsavajoœi. Ni obiœajnega spremljanja hoje z rokama. Zgodaj v poteku bolezni se spremeni pisava. Postane manjøa (mikrografija). Tudi glas postane tiøji in monoton. Bolnik teæko opravlja fina opravila, kot je npr. zapenjanje drobnih gumbov, øivanje. Od vseh kliniœnih zankov PB, bolnike najbolj ovira prav akineza. Ko bolniku pasivno premikamo ude œutimo v njegovih miøicah enakomeren upor v celem obsegu giba, kot da bi premikali svinœeno cev. Œe je rigidno zviøanemu tonusu miøic pridruæen øe parkinsonski tremor, preiskovalec zaœuti v miøicah bolnika znaœilen fenomen zobatega kolesa. Tresenje rok je najbolj znaœilen znak PB in je prisoten pri 70 odstotkih bolnikov s PB. Treseta se lahko tudi nogi, glava, jezik ali drugi deli telesa. Tresenje je tipiœno prisotno v mirovanju s frekvenco 4 do 6 Hz in izzveni, œe se bolnik giblje. Parkinsonsko tresenje rok v angleøki iteraturi opisujejo kot »pill-rolling« tremor, saj je tresenje podobno gibom, ki so jih v 19. stoletju izvajali farmacevti, ko so roœno oblikoval tablete. V napredovali fazi bolezni se pojavijo motnje ravnoteæja in padci. Zaradi napredujoœe rigidnosti miøic se spremeni bolnikov poloæaj telesa, glava in trup sta sklonjena naprej, kolena so rahko upognjena. Med hojo se zaœno pojavljati nenadne »zamrznitve« (bolnik se ustavi in ne more nadaljevati hoje) ali pa festinacija (kratki koraki postajajo vedno hitrejøi, da bolnik skoraj teœe). Nemotoriœne teæave pogosto bolj prizadanejo bolnikovo kvaliteto æivljenja kot motoriœne. Te pa so øtevilne in jih delimo v veœ sklopov. Motnje v delovanju avtonomnega æivœevja so: zaprtje, motnje mokrena, erektilna disfunkcija, suha usta, motnje potenja, padec krvnega tlaka v stoje (ortostatska hipotenzija). Motnja REM faze spanja je æe predkliniœni ali presimptomatski znak PB. Kasneje pa se pridruæijo øe nespeœnost, pogosto zbujanje, prekomerna dnevna zaspanost in nenadni napadi spanja. Pogoste so tudi nevropsihiatriœne in kognitivne teæave: depresija, strah, paniœni napadi, apatiœnost, motnje spomina, teæave z naœrtovanjem, demenca in psihoza. Bolniki s PB so bolj utrudljivi in imajo pogoste boleœine raznih delov telesa. Diferencialne diagnoze Diagnozo PB postavimo na osnovi tipiœnih kliniœnih znakov: asimetriœnega akinetiœno-rigodnega sindroma s tipiœnim tremorjem v mirovanju in dobrim odgovorom na zdravila. Vendar se kar pri œetrtini bolnikov s œasom diagnoza spremeni (17). V zaœetni fazi PB lahko zamenjamo z esencialnim tremorjem (sindrom akcijskega in pozicijskega tremorja brez drugih znakov parkinsonizma) ali parkinsonizmi plus kot so npr. multipla sistemska atrofija, progresivna supranuklearna paraliza in kortikobazalna degeneracija. Parkinsonizmi plus so PB podobni sindromi z zgodaj pridruæeno demenco in avtonomnimi motnjami, slabim odgovorom na zdravila in slabøo prognozo. Vaskularni parkinsonizem se razvije zaradi moæganskih kapi v podroœju KSPTK zank in prizadane predvsem spodnji del telesa, npr. hojo. Gibljivost rok in obraza sta manj prizadeti Demenca z Lewyjevimi telesci je kliniœna kombinacija demence in parkinsonizma z znaœilnimi vidnimi halucinacijami zgodaj v poteku bolezni Pri vsakem bolniku, ki zboli s parkinsonizmom pred 50 letom moramo izkljuœiti Wilsonovo bolezen, ki je posledica motnje v presnovi bakra. Pomembno je, da jo prepoznamo, ker jo lahko uspeøno zdravimo. Parkinsonizem, pa lahko povzroœilo tudi redke infekcije moæganov farm vestn 2008; 59 61 64 64 Pregledni œlanki - Review Articles (post-encefaliticni parkinsonizem) ali zastrupitve (ogljikov monoksid in mangan). Z zdravili povzrocen parkinsonizem (iatrogeni) je posledica jemanja klasicni antipsihotikov, ki blokirajo dopaminske receptorje in je lahko klinicno nelocljiv od Parkinsonove bolezni Pomembno je prepoznati psihogeni parkinsonizem, pri katerem ni organske osnove bolezenskim znakom, pogosto pa so prisotni jasn psihološki sprožilni dejavniki (18). Preiskave Nobena preiskava z gotovostjo ne potrdi PB. Definitivno bolezen dokažemo edino s patološkim pregledom možganov po smrti bolnika. Strukturna slikanja možganov (racunalniška tomografija in magnetno resonancna tomografija) pri bolnikih s PB normalna. Funkcijski slikanji: enofotonska izsevna racunalniška tomografija (single photon emission computer tomography- SPECT) in pozitronska izsevna tomografija (positron emission tomography - PET) možganov pa pokaže motnjo v delovanju dopaminskega živcnega sistema in posledicno motnjo v aktivnosti vecnih predelov možganov. Slikanje dopaminskega prenašalca pokaže zmanjšano gostoto membranskega proteina, ki v dopaminergicnih sinapsah bazalnih jeder omogoca ponovni prevzem dopamina iz sinapse v presinapticni dopaminergicni nevron (19). Gostota dopaminskih prenašalcev, ki so v možganih prisotni skoraj izkljucno v bazalnih ganglijih, se pri PB zmanjšuje sorazmerno z odmiranjem dopaminergicnih nevronov substance nigre oziroma z napredovanjem bolezni (Slika 1). Zmanjšano gostoto dopaminskih prenašalcev najdemo tudi pri vecini parkinsonizmov plus. PET slikanje z radiofarmakom [18F]-fluorodeoksiglukozo (FDG) prikaže možgansko aktivnost bolnikov s PB. S statisticno analizo skupine bolnikov s PB in skupine zdravih preiskovancev je bil odkrit za PB znacilen vzorec podrocne presnovne aktivnosti, ki je povezana s PB (Parkinsons disease-related pattern - (PDRP)). PDRP je biološki marker PB. Izraženost PDRP se viša z napredovanjem bolezni in se zniža z razlicnimi nacini zdravljenja PB (8) (Slika 2A). Pri bolnikih s PB in kognitivno motnjo pa je bil odkrit še drug vzorec podrocne presnovne aktivnosti, ki kaže spremembe v možganski aktivnosti, ki povzrocajo motnje kognitivnih funkcij (Parkinsons disease-related cognitive pattern - (PDCP)) (20) (Slika 2B). Slika 2A: FDG/PET slika moæganov prikazuje vzorec aktivnosti moæganov pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo (PB). Moæganska aktivnost je pri PB v primerjavi z zdravimi preiskovanci zviøana v talamusu, putamnu, palidumu, ponsu in cerebelumu, zniæana pa v moæganski skorji (korteksu).. Na sliki so trije prerezi skozi moægane. Presnovni vzorec na sliki je specifiœen za PB. Imenuje se za PB znaœilen presnovni vzorec ali Parkinsons disease-related pattern - (PDRP). Figure 2A: FDG/PET brain image shows a pattern of metabolc activity in patients with Parkinson's disease (PD). In PD brain activity is increased in thalamus, putamen, pallidum, pons and cerebellum and decreased in brain cortex, compared to healthy controls. There are three brain cuts on the picture. This metabolic pattern in specific for PD and is called Parkinsons disease-related pattern - (PDRP). Slika 1: SPECT slikanje dopaminskega prenaøalca z radiofarmakom 123J - ioflupanom (DaTSCAN) pri zdravem preiskovancu in pri bolnikih v razliœnih fazah Parkinsonove bolezni (PB). Slika prikazuje gostoto dopaminskega prenaøalca v bazalnih ganglijih. Pri zdravem preiskovancu je normalna, pri PB pa z napredovanjem bolezni usiha. Figure 1: SPECT imaging of dopamine transporter with radiopharmak 123J - ioflupan (DaTSCAN) in healthy individual and in different stages of Parkinson's disease (PD). The picture shows the dopamine transporter density in basal ganglia. It is normal in healthy subject and is declining with PD progression. Slika 2B: Pri bolnikih s PB in kognitivnim vpadom najdemo s FDG/PET slikanjem moæganov tudi drug presnovni vzorec, ki se imenuje za Parkinsonovo bolezen znaœilen kognitivni vzorec ali Parkinsons disease-related cognitive pattern - (PDCP). Na sliki so vidna podroœja spremenjene moæganske aktivnosti na treh prerezih skozi moægane. Moæganska aktivnost je zniæana v veœih predelih moæganske skorje (korteksa) in zviøana v cerebelumu. Figure 2B: In PD patients with cognitive decline FDG/PET brain image shows additional metabolic pattern, called Parkinsons disease-related cognitive pattern - (PDCP). The picture presents regions with changed brain activity in three different cuts through the brain. Brain activity is decreased in many brain cortex regions and increased in cerebellum. 62 farm vestn 2008; 59 Parkinsonova bolezen Zdravljenje in prognoza Parkinsonove bolezni ne moremo ozdraviti in za zdaj tudi ne poznamo zdravila, ki bi ustavilo ali upoœasnilo napredovanje bolezni. Imamo pa vrsto zdravil, s katerimi lahko blaæimo simptome in znake bolezni Osnovni princip medikamentoznega zdravljena PB je nadomeøœanje manjkajoœega dopamina v moæganih (21). Najuœinkovitejøe zdravilo je levodopa, ki pa po nekaj letih zdravljenja povzroœa stranske uœinke. To so nehoteni zgibki (diskinezije) in motoriœna nihanja (menjavanje obdobij »vklopa«, ko zdravilo uœinkuje in se znaki bolezni umirijo in »izklopa«, ko uœinek zdravila izzveni in se znaki bolezni vrnejo). Mlade bolnike (mlajøe od 65 let) zato ponavadi zaœnemo zdraviti z dopaminskimi agonisti, ki so nekoliko manj uœinkoviti a imajo bistveno manj dolgoroœnih stranskih uœinkov. Druga zdravila so COMT inhibitorji, MAO-B inhibitorji, antiholinergiki in amantadin V napredovali fazi PB, ko bolnik potrebuje visoke odmerke zdravil, ta pa hkrati povzroœajo hude stranske uœinke, postane bolnikova kvaliteta æivljenja zelo slaba. Obdobja »vklopa« so kratka in spremljana s hudimi diskinezijami, lahko pa tudi z iatrogeno psihozo. V takih primerih opustimo zdravljenje s tabletami in preidemo na eno od dveh vrst parenteralnega zdravljenja: subkutane injekcije ali infuzija dopaminskega agonista apomorfina (22) ali vnos levodope v obliki gela v tanko œrevo preko gastrostome (Duodopa) (23). Napredovalo PB lahko zdravimo tudi z nevrokirurøkim posegom -globoko moægansko stimulacijo (24). Ta zmanjøa prekomerno aktivnost nekaterih globokih moæganskih jeder, npr. subtalamiœnih. V subtalamiœni jedri nevrokirurg uvede tanki elektrodi, ki sta s podkoænim kablom povezani z baterijama, ki ju ima bolnik po eno v podkoæju na vsaki strani prsnega koøa (podobno kot bolniki s srœnim vzpodbujevalcem). Elektrodi z natanœno doloœeno frekvenco in jakostjo elektriœnega toka stimulirata subtalamiœni jedri in ju s tem inhibirata. Inhibicija subtalamiœnega jedra povzroœi takojønje izboljøanje simptomov in znakov PB Nemotoriœne teæave PD zdravimo simptomatsko. Npr. depresijo z antidepresivi, demenco z antidementivi,... Nekatere nemotoriœne teæave npr. boleœina se izboljøajo po dopaminergiœnem zdravljenju Potekajo øtevilne øtudije odkrivanja nevroprotektivnih zdravil. Æivljenska dopa dobro zdravljenih bolnikov s PB ni pomembno krajøa od zdrave populacije ljudi. Literatura 1. WarnerTT, Schapira AHV. Genetic and environmental factors in the cause of Parkinson's disease. Ann Neurol 2003;53 Supp 3:16-25. 2. Olanow CW. The pathogenesis of cell death in Parkinson's disease--2007. Mov Dis 2007;22 Suppl 17:335-42. 3. DeLOng MR, Alexander GE, Georgopoulos AP et al. Role of basal ganglia in limb movements. Hum Neurobiol 1984;2(4):235-44. 4. VanDen Eeden S, Tanner C, Bernstein A et al. Incidence of Parkinson's disease: variation by age, gender, and race/ethnicity. Am J Epidemiol 2003;157(11):1015-22 5. de Rijk MC, Breteler MM, Graveland GA et al. Prevalence of Parkinson's disease in the elderly: the Rotterdam Study. Neurology 1995;45(12):2143-6. 6. Braak H, Del Tredici K, Rub U et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging 2003;24(2):197-211 7. Del Tredici K, Rub U, DE Vos RA et al. Where does parkinson disease pathology begin in the brain? J Neuropathol Exp Neurol. 2002;61(5):413-26. 8. Trost M, Su S, Su P et al. Evolving metabolic changes during the first postoperative year after subthalamotomy. J Neurosurg 2003;99(5):872-8. 9. Hancock DB, Martin ER, Mayhew GM et al. Pesticide exposure and risk of Parkinson's disease: a family-based case-control study. BMC Neurol 2008;8:6. 10. Klawans HL, Stein RW, Tanner CM et al. A pure parkinsonian syndrome following acute carbon monoxide intoxication. Arch Neurol 1982;39(5):302-4. 11. Singer TP, Salach JI, Castagnoli N Jr et al. Interactions of the neurotoxic amine 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine with monoamine oxidases. Biochem J 1986;235(3):785-9. 12. Logroscino G. The role of early life environmental risk factors in Parkinson disease: what is the evidence? Environ Health Perspect 2005;113(9):1234-8. 13. Wolters ECh, Bosboom JLW. Parkinson's Disease In: Wolters Ech, van Laar T, Berendse HW. Parkinsonism and Related disorders; VU University Press, 2007: 143-58. 14. Ponsen MM, Stoffers D, Booij J et al. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson's disease. Ann Neurol 2004;56(2):173-81 15. Albin RL, Koeppe RA, Chervin RD et al. Decreased striatal dopaminergic innervation in REM sleep behavior disorder. Neurology 2000;55(9):1410-2. 16. Abbott RD, Petrovitch H, White LR et al. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson's disease. Neurology 2001;57(3):456-62. 17. Schrag A, Ben-Shlomo Y, Quinn N. How valid is the clinical diagnosis of Parkinson's disease in the community? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;73(5):529-34. 18. Thomas M, Jancovic J. Psychogenic movement disorders: diagnosis and management. CNS Drugs 2004;18(7):437-52. 19. Poewe W, Scherfler C Role of dopamine transporter imaging in investigation of parkinsonian syndromes in routine clinical practice. Mov Dis 2003;18 Suppl 7:S16-21 20. Huang C, Mattis P, Tang C et al. Metabolic brain networks associated with cognitive function in Parkinson's disease. Neuroimage 2007;34(2):714-23. 21. Stacy M, Galbreath A. Optimizing long-term therapy for Parkinson disease: levodopa, dopamine agonists, and treatment-associated dyskinesia. Clin Neuropharmacol 2008;31(1):51-6. 22. Haq IU, Lewitt PA, Frnandez HH. Apomorphine therapy in Parkinson's disease: a review. Expert Opin Pharmacother 2007;8(16):2799-809. 23. Nyholm D, Lewandre T, Johansson A et al. Enteral levodopa/carbidopa infusion in advanced Parkinson disease: long-term exposure.Clin Neuropharmacol 2008;31(2):63-73. 24. Benabid AL. What the future holds for deep brain stimulation Expert Rev Med Devices 2007;4(6):895-903. farm vestn 2008; 59 631 Pregledni œlanki - Review Articles Motnje spomina in motnje spanja pri starostnikih Memory and sleep disorders in the elderly Leja Dolenc Grošelj Povzetek: Motnje spomina so pogost pojav med starostniki. Pomembno je loœevanje med pozabljivostjo (ki je subjektivni obœutek) in pravimi motnjami spomina, ki so v starosti najveœkrat prvi znak demence. Spremenjeno spanje v tem æivljenskem obdobju je delno posledica normalnih fizioloøkih procesov staranja in raznih bolezni, ki so pogostejøe v starosti. Spremenjeno spanje in motnje cirkadianega ritma so pogosto prisotne pri bolnikih z demenco. Tudi razliœne druge motnje spanja, kot so sindromi obstruktivne in centralne apneje, nemirnih nog in periodiœnih gibov udov v spanju, se pogosto javljajo v starosti. Samo natanœna kliniœna opredelitev tako motnje spomina kot motnje spanja v starosti vodita v pravilno izbiro nadaljnih diagnostiœnih preiskav ter pravilno zdravljenje. Kljuœne besede: motnje spomina, motnje spanja, starostniki Abstract: Memory disorders are common among the elderly. It is important to distinguish between the subjective impression of loosing memory and real memory disturbances, which are frequently the first sign of dementia. Sleep changes are frequent in the elderly population. They may be partly a result of the normal aging process per se or the consequence of different medical problems frequently present in the elderly. Sleep changes and circadian rhythm disturbances are often present in the patients with dementia. In the elderly, different sleep disorders like the syndrome of obstructive and central apnea, restless legs syndrome and periodic limb movement disorder are frequent. Only exact clinical definition of memory loss and sleep disturbance in the elderly can lead to a right choice of the further diagnostic procedures and oriented treatment. Key words: memory loss, sleep disorders, elderly 1 Uvod Motnje spomina in motnje spanja so pogoste med starostniki. Velikokrat so starejøi ljudje zaradi njih zaskrbljeni in o njih toæijo osebnemu zdravniku. Poznavanje normalnih procesov staranja in patoloøkih motenj spomina je pomembno zaradi nadaljne obravnave teh bolnikov. Motnje spanja so pogost spremljajoœ znak dementnih bolnikov. Upoøtevanje osnovnih naœel higiene spanja in zdravljenje motenj spanja v starosti lahko pomembno izboljøa kvaliteto æivljenja bolnikov z demenco (1). 2 Motnje spomina pri starostnikih Spominske motnje v starosti so do neke mere fizioloøke in posledica normalnega procesa staranja. Pomembno je loœevanje med pravimi motnjami spomina pri starostnikih in pozabljivostjo (subjektivni obœutek), ki ni vedno posledica pravih spominskih motenj. Starostniki imajo pogosto tudi motnje koncentracije, ki so lahko pridruæene blagim motnjam spomina, pri katerih si bolniki sami lahko pomagajo z preparati ginko bilobae. Pri pravih motnjah spomina v starosti pa je prizadet predvsem delovni in dolgoroœen spomin. S starostjo je upad epizodiœnega spomina veœji kot upad semantiœnega. Øtudije kaæejo, da spomin v starosti ni vezan na izobrazbo, delovne sposobnosti ali motivacijo (2, 3). Prave motnje spomina v starosti so pogosto eden najpomembnejøih in pogosto tudi prvi znak demence. Bolniki z Alzheimerjevo demenco (AD) imajo izrazite motnje pri pomnenju zaradi œesar je najbolj oœitno prizadet epizodiœni spomin. Znaœilno je hitro pozabljanje, pomembna je tud prizadetost semantiœnega spomina. Za razliko od bolnikov z AD imajo bolniki z subkortikalnimi demencami (Parkinsonova bolezen progresivna supranuklearna paraliza, in druge) izrazitejøo motnjo priklica kot pomnenja. Epizodiœni spomin je relativno dobro ohranjen teæave pa imajo z motoriœnimi in vizualnimi veøœinami. Pravoœasno prepoznavanje motenj spomina in loœevanje spominskih motenj v starosti je pomembno zaradi uspeøne moænosti zdravljenja demenc (4). 3 Motnje spanja pri starostnikih Starejøi bolniki pogosto toæijo za motnjami spanja. Najpogostejøa motnja spanja v starosti je nespeœnost, ki je pogosto øe poslabøana zaradi odvisnosti in nepravilne uporabe hipnotikov (5). Pri starejøih bolnikih se lahko pojavijo tudi motnje spanja s prekomerno dnevno zaspanostjo (sindrom nemirnih nog, periodiœni gibi udov v spanju motnje dihanja med spanjem, centralne hipersomnije), pri katerih je najveœkrat potrebna nadaljna obravnava in specifiœne preiskave (laboratorijski testi, slikovna diagnostika, poligrafsko snemanje spanja). V starosti se zaradi naravnih procesov staranja lahko pojavijo tudi cirkadiane motnje spanja. Izloœanje hormonov v starosti je drugaœno, izloœanje melatonina ponoœi je niæje kar vodi v øtevilnejøa noœna prebujanja in slabøo kvaliteto noœnega spanja. Poznavanje fizioloøko normalnega spanja v starosti in loœevanje med patoloøkimi procesi je pomembno za pravoœasno in uspeøno zdravljenje motenj spanja pri starejøih ljudeh (6-13). Asist. dr. Leja Dolenc Grošelj dr. med., Inštitut za klinicno nevrofiziologijo, Klinicni center, Zaloška 7, 1000 Ljubljana 64 farm vestn 2008; 59 Motnje spomina in motnje spanja pri starostnikih 4 Motnje spanja pri dementnih bolnikih Motnje spanja so pogoste pri bolnikih z razliœnimi oblikami demenc (14). Najpogosteje motnje spanja najdemo pri Alzheimerjevi demenci (AD), progresivni supranuklearni paralizi (PSP), Parkinsonovi bolezn (PB), demenci z Lewyemi telesci (DLT), vaskularni demenci Huntingtonovi horei, Creutzfeld-Jakobovi bolezni in frontotemporaln demenci (FTD). Motnje spanja so razliœne glede na obliko demence, moteno spanje pa ima nekatere skupne lastnosti: noœno spanje pri dementnih bolnikih je fragmentirano z veœ in daljøimi prebujanji ponoœi, zmanjøana je koliœina globokega spanja, manøe je øtevilo vreten spanja in kompleksov K, slabøe oblikovani so hitre gibi zrkel v REM fazi spanja. Zaradi teh sprememb so faze spanja pri dementnih bolnikih teæje razpoznavne, posebaj teæka je doloœitev REM faze spanja. Kvantitativna analiza moæganske aktivnosti pri demencah pokaæe upoœasnjeno cerebralno aktivnost, pri Alzheimerjevi bolezni je upoœasnjenost moæganske aktivnosti øe posebaj vidna v REM fazi spanja. Vse te spremembe se poglabljajo s stopnjo dmence. Pri dementnih bolnikih pogosto najdemo tudi motnje dihanja med spanjem in sindrom periodiœnih gibov udov v spanju. Poznavanje mehanizmov prizadetosti je pomembno zaradi soœasnega delovanja zdravil Benzodiazepinska uspavala naprimer poslabøajo kognitivni upad in motnje dihanja med spanjem, zato je njihova uporaba pri dementnih bolnikih lahko nevarna (15-20). Najpogostejøi problem spanja pri bolnikih z Alzheimerjevo demenco je veœerna in noœna agitacija. Gre za agitacijo, razdraæljivost, lahko tudi beganje, ki zaœne v veœernem œasu in se nadaljuje ponoœi. Pri teh bolnikih so med spanjem lahko prisotne tako obstruktivne kot centralne pavze dihanja, ki so med bolniki z Alzheimerjevo boleznijo javljajo pogosteje kot med sploøno populacijo. Æe dolgo je znana povezanost med rizikom za nastanek Alzheimerjeve bolezni in APOE4 alelom, øele v zadnjem œasu pa je bilo odkrito, da je APOE4 alel povezan tudi za obstruktivno apnejo v spanju. Najveœ sprememb spanja pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo najdemo v REM spanju za katerega je odgovoren holinergiœni sistem, ki je najbolj prizadet pri bolnikih z Alzheimerjevo demenco. Ravno zato je spremenjena moæganska aktivnost v REM spanju bolj specifiœen in zgodnejøi pokazatelj abnormnosti pri bolnikih z AD kot spremembe moæganske aktivnosti aktivnost, ki so prisotne v budnosti (21-23). Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo je spanje pogosto moteno æe v zgodnji fazi bolezni. Motnja REM faze spanja (RBD-Rem Behavior disorder) se zgodaj pojavi pri nevrodegenerativnih boleznih sinukleinopatijah, kot so demenca z Lewyevimi telesci, Parkinsonova bolezen in multi sistemska atrofija. Gre za odsotno miøiœno hipotonijo v REM fazi spanja, katere posledica je kompleksna motoriœna aktivnost, vezana na doæivljanje sanj (24-26). 5 Zdravljenje motenj spanja pri bolnikih z demenco 5.1 Nespeœnost Nespeœnost je pogost simptom bolnikov z demenco. Pogosto dementni bolniki niso sposobni povedati kaj je vzrok njihovemu slabemu spanju ponoœi, zato je vedno potrebno izkljuœevati druge moæne vzroke noœnih prebujanj, kot so boleœina ali stranski uœinki zdravil. Nezdravljena depresija ali pa zdravljenje z nekaterimi antidepresivi (npr: fluoksetin bupropion) lahko vodita v nespeœnost. Tudi zdravljenje kognitivnega upada z holinesteraznimi inhibitorji (donezepil, rivastigmin, galantamin) lahko kot stranski uœinek povzroœa nespeœnost (6, 8). Za samo odpravljanje nespeœnosti je pomembno, da se dementni bolniki dræijo strogih navodil higiene spanja: imajo reden urnik spanja in budnosti, se izogibajo hrupu zveœer, ne pijejo alkohola kave in poæivljajoœih pijaœ æe v popoldanskem œasu. Preden se odloœimo za farmakoloøko zdravljenje nespeœnosti, se moramo zavedati da predvsem benzodiazepinski hipnotiki lahko poslabøajo kognitivni upad in motnje dihanja med spanjem ter poslediœno vodijo v prekomerno dnevno zaspanost (9, 10, 14). 5.2 Sindrom nemirnih nog (SNN) Sindrom nemirnih nog (SNN) je pogost pri razliœnih oblikah demenc (AD, PB, DLB, FTD). Prvi izbor zdravljenja so dopaminergiœni agonisti za katere øtudij pri bolnikih z demenco nimamo. Pri nekaterih bolnikih dopaminergiœni agonisti lahko povzroœijo nespeœnost, opisani so tudi primeri psihoz (18, 26). 5.3 Prekomerna dnevna zaspanost Pogost simptom Parkinsonove bolezni je prekomerna dnevna zaspanost, ki se javlja neodvisno od zdravljenja z dopaminergiœnimi agonisti. V primerih hude prekomerne dnevne zaspanosti je svetovana uporaba stimulatorjev budnosti v nizkih odmerkih (18, 26). 5.4 Obstruktivna apneja v spanju (OSA) Vzrok prekomerne dnevne zaspanosti pri bolnikih z Alzheimerjevo demenco so lahko tudi pavze dihanja med spanjem. Nezdravljena OSA vodi v kognitivni upad. Opisani so tudi primeri reverzibilne demence ob uporabi CPAP aparata pri bolnikih s hudo OSA (14, 15, 27). 5.5 Motnje cirkadianega ritma pri bolnikih z demenco Motnje cirkadianega ritma budnosti in spanja so pogoste pri DLB, AD in FTD. Najverjetneje gre ob tem za degeneracijo suprakiazmalnega jedra v hipotalamusu in povezav z œeøariko, kar se odraæa v zmanjøanem izloœanju melatonina ponoœi. Melatonin in svetlobna terapija lahko izboljøata cirkadiane motnje pri teh bolnikih (11, 20) 5.6 Motnja REM faze spanja Motnja REM faze spanje je znaœila za sinukleinopatije (PB, DLB, MSA). Terapija izbora za idiopatsko motnjo REM faze spanja je klonazepam, ki pri dementnih bolnikih lahko poslabøa kognitivni upad in povzroœi motnjo dihanja med spanjem. Uporaba melatonina zveœer lahko zmanjøa REM motnjo spanja (24-26). 5.7 Periodiœni gibi udov med spanjem (PGUS) Natanœna prevalenca PGUS med bolniki z demenco ni znana. Za diagnozo PGUS potrebujemo polisomnografsko snemanje spanja. Ob hudem PGUS, ko ima pacient hudo moteno strukturo noœnega spanja z pogostimi prekinitvami noœnega spanja in poslediœno prekomerno dnevno zaspanostjo je smiselna uporaba dopaminergiœnih agonistov, katerih uporaba pa mora biti previdna zaradi moænosti psihoz (18). farm vestn 2008; 59 65 64 64 64 64 Pregledni œlanki - Review Articles 5.8 Noœna agitacija Veœerna in noœna agitacija dementnih bolnikov ima lahko razliœne vzroke: slabo poœutje (konstipacija, poln seœni mehur), boleœine, psihotiœni simptomi. Dementni bolniki morajo imeti vsakodnevni veœerni red ob uspavanju (svetloba, hrup, rituali pred spanjem). Moæna terapija so atipiœni nevroleptiki (risperidon, olanzapin, klozapin), antiepileptiki (karbamazepin, valprojska kislina), benzdodiazepini (klonazepam, lorazepam), trazodon. Tudi holinestarezni inhibitorji (donezepil rivastigmin, galantamin) lahko zmanjøajo pojav zastarøujoœih halucinacij ob uspavanju (28-30). 6 Sklep Motnje spomina v starosti so lahko fizioloøke in ne potrebujejo nadaljne diagnostike ali prave motnje spomina, ki so pogosto vodilni znak demence. Pravoœasno prepoznavanje motenj spomina pri starostnikih je potrebno za pravoœasno postavitev diagnoze, spremljanje bolnikov in pravilno zdravljenje. Motnje spanja so pogost spremljajoœ simptom pri motnjah spomina v starosti in velikokrat je prav motnja spanja lahko prvi znak disfunkcije centralnega æivœevja. Prepoznavanje osnovnih mehanizmov in prizadetosti posameznih prenaøalcev v centralnem æivœevju pri bolnikih z demenco vodi v razumevanje motenj spanja pri teh bolnikih. Pri starejøih bolnikih je zaradi komorbidnosti in prejemanja øtevilnih zdravil potrebna øe dodatna previdnost pri terapiji 7 Literatura 1. Lemoine P, Nicolas A, Faivre T. Sleep and aging. Presse Med 2001 30 (9): 417-24. 2. Velikonja I, Øtrukelj KB. Spominske motnje tekom æivljenja. In: Kogoj A, editor. 3. psihogeriatriœno sreœanje: Spomin. Zbornik prispevkov. 2003; 76-85. 3. Craik FIM, Anderson ND, Kerr SA, Li KHZ. Memory changes in normal ageing. In: Baddeley AD, Wilson BA, Watts FN, editors. Handbook of memory disorders. New York: John Wiley and Sons; 1995. 4. Kogoj A. Motnje spomina v psihiatriji. In: Kogoj A, editor. 3. psihogeriatriœno sreœanje: Spomin. Zbornik prispevkov. 2003; 64-75. 5. McGinty D. Sleep disorders in the elderly: Rationale for clinical awareness. Geriatrics 1987; 42: 61-72. 6. McCall WV. Management of primary sleep disorders among elderly persons. Psychiatr Serv 1995; 46 (1): 49-55. 7. Goldenberg F. Le sommeil du sujet âgé normal. Neurophysiol Clin 1991; 21: 267-79. 8. Monane M. Insomnia in the elderly. J Clin Psychiatry 1992; 53: 23-8. 9. Ohayon MM, Zulley J, Guilleminault C, Smirne S, Priest RG. How age and daytime activities are related to insomnia in the general population: consequences for older people. J Am Ger Soc 2001; 49 (4): 360-6. 10. Hoch CC, Reynolds III CF, Kupfer DJ, Berman SR. Houck PR. Stack JA. Empirical note: self-report versus recorded sleep in healthy seniors. Psychophysiol 1987; 24 (3): 293-9. 11. Schiavi RC, White D, Mandeli J. Pituitary-gonadal function during sleep in healthy aging men. Psychoneuroendocrinol 1992; 17 (6): 599-609. 12. Starc V. Cirkadiani ritmi in pripravljenost za delo 1. Bioloøki ritmi Zdrav Vestn 1997; 66: 645-58. 13. Olde Rikkert MG, Rigaud AS. Melatonin in elderly patients with insomnia. A systematic review. Z Gerontol Geriatr 2001; 34 (6): 491-7. 14. Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ. Current management of sleep disturbances in dementia. Curr Neurol Neuroscie Rep 2002; 2 (2): 169-77. 15. McCurry SM, Ancoli-Israel S. Sleep dysfunction in Alzheimer’s disease and other dementias. Curr Treat Options Neurol 2003; 5(3): 261-272. 16. Bliwise DL. Sleep disorders in Alzheimer’s disease and other dementias. Clin cornerstone 2004; 6: S16-28. 17. Gehrman PR, Martin JL, Shochat T, Nolan S, Corey-Bloom J, Ancoli-Israel S. Sleep-disordered breathing and agitation in institutionalised adults with Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 2003; 11(4): 426-33. 18. International classification of sleep disorders: Diagnostic and coding manual. Diagnostic classification steering committee. 2nd ed. Thorpy MJ, editor. Rochester, Minnesota: American Sleep Disorders Association, 2005. 19. Harper DG, Stopa EG, McKee AC, Satlin A, Fisch D, Volicer L. Dementia severity and Lewy bodies affect circadian rhythms in Alzheimer disease. Neurobiol Aging 2004; 25(6): 771-81 20. Singer C, Tractenberg RE, Kaye J, Schafer K, Gamst A, Grundman T, et al. A multicenter, placebo-controlled trial of melatonin for sleep disturbance in Alzheimer’s disease. Sleep 2003; 26(7): 893-901 21. Yesavage JA, Friedman L, Kraemer H, Tinklenberg JR, Salehi A, Taylor JL et al. Sleep/wake disruption in Alzheimer’s disease: APOE status a longitudinal course. J Geriatr Psychiatry Neurol 2004; 17(1): 20-4. 22. Kadotani H, Kadotani T, Young T et al. Association between apolipoprotein E4 and sleep-disordered breathing in adults. JAMA 2001; 285: 2888-2890. 23. Bliwise DL. Sleep apnea, APOE4 and Alzheimer's disease: 20 years and counting? J Psychosom Res 2002; 53: 539-546. 24. Fantini ML, Gagnon JF, Filipini D, Montplaisir J. The effects of pramipexole in REM sleep behavior disorder. Neurology 2003; 61 1418-1420. 25. Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ. Melatonin for treatment of REM sleep behavior disorder in neuologic disorders: results in 14 patients. Sleep med 2003; 4: 281-284. 26. Arnulf I, Konofal E, Merino-Andreu M et al. Parkinson's disease and sleepiness: an integral part of PD. Neurology 2002; 58: 1019-1024. 27. Montplaisir J, Bedard MA, Richer F, Rouleau I. Neurobehavioral manifestation in obstructive sleep apnea syndrome before and after treatment with continous positive airway pressure. Sleep 1992; 15: 517-519. 28. Diehl J, Kurz A. Frontotemporal dementia: patient characteristics, cognition, and behaviour. Int J Geriatr Psychiatry 2002; 17: 914-918. 29. Reynolds CF, Kupfer DJ, Taska LS, et al. EEG sleep in elderly depressed, demented, and healthy subjects. Biol Psychiatry 1985; 20: 431-442. 30. Alzheimer's disease and other dementias. In: Kryger, Roth, Dement, editors. Principles and Practice of Sleep medicine, 4th ed, 2005: 853-862. 66 farm vestn 2008; 59 64 I u lip atorvostalìry hknsko obložene tablete po 10 mg, 20 mg in 40 mg Skrajšano navodilo ra pred psovanje TERAPEVTSKE INDIKACIJE: hirrarna hipe?holeslerolerr.ija (hp IIa), kombinirana hipeilipidemija jlip IIb], helerazigc-lna in hc-mozigoina družinska hiperho!esleiolemija. Uporaba zdravila je inducirana kal dcdalek kdielnemu zdravljenju za zniževanje ravni celotnega hc4e*Je*ala, holeslerola LDL, opalipoproreina B in Nigliceridnv. ODMERJANJE IN NACIN UPORABE: Zg£erni (icimerel. IO mg nQ clan, najvecji odmerek 80 mg no dan. Golnikom z ledvicno okvaro odmerka zdravila ni Ireba prilagajali KONTRAINDIKACIJE: Pieobculljivosr za olorva^raiin ali karejokali pomožno inov. aktivna jetrna bolezen ali nepojosnjena ila Ino zvecanje serumskih vrednasli Iraniaminaz. bolezni skelelnih miSic. noiecno^i in dojenje, ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo zanesljive konVacepcijske zascile. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Jetrna pkvara: Po uporabi zaviralcev reduktaze HMG CoAsebhko lako kol po uporabi neka le ri h drugih bipoli perni kov pojavijo- bio ke mi cne nepravilno su v delovanju [eter, Jetrne Funkcijske leste je priporoceno oprgvili piedi idCelkom zdravljenja in 12 tednov po zaselku zdrgvljenjg oli pa zvecanju odmerka, rgto pa periodicno, npr. ng pol leta. Ce je zvecanje vredno;! ALT gli A$T vecje gdl irikralne zgornje mejne vrednosti, je priporoceno odmerek glgrva&rgling 7manj5ali gli pg zdravljenje Z njim uslgvili. Algrvgstglin je Ireba dajali zelo previdno bolnikom, ki popijejo precej alkoholnih pijac, in/ali lislim ? jetrna boleznijo v anamnezi. Skelelne. miSioe; Možnost miopolije (po definiciji miticne bolecine ali mijicno oslabeloil z vTedno^lmi krearinFo&fokinaze iCPK). ki so vec kol deLelkrat vecje -od zgornje mejne vrednosti) je Ireba upoštevati pri vsakem bolniku ? dijuznimi mialy jami miticno obf.urljivosljo ali oslabslasljo in/ali bistvenim zvecanjem vrednosli CPK 7dravnik moro pri odlocanju za kombinirano zdravljenje z arorvaslarinom in def rvah fibricne kisline-, erilromicinom, imunosvpresivnimi zdravili, azalnimi antimikoliki ali hipalFpemicnimi odmerki niacing skrbno- prelehtali,. ali je moina korisi vecjo od tveganja, vie bolnike, pri koierih se pojavijo znaki ali empiami bolecin v milicah.njihove obcuiljivoLii ali oslabelosri. Se posebej v prvih mesecih zdravljenja in ob vsakem zvecanju odmerkov zdrgvil pri njihovem rilriranjij, pg skrbno opazovali, Zdravljenje Z glorvgslalinom je irebg zacasno gli ZO pigino t/slgvili pri bolnikih v kudem gkijlnem ilgnjy. ki bi Utegnilo bili posledica miopolije. in pri hjlih, pri koierih obsroja zoradi dejavnikov tveganja nevgmo^ pojava sekundarne ledvicne insuficience po rgboorniolizi. laktoza: Zdravilo Tulip vsebuje laktozo, Bolniki z redko dedno inroTeranoo za gabklozo, lopomsVo obliko zmonjJane oklivnoiS laktoze ali malobsorpcjjo glukoze/ga lo k rože ne smejo jemali lego zdravila, MEDSEBOJNO DELOVANJE Z DRUGIMI ZDRAVILI IN DRUGE OBUKE INTERAKCIJ: Ob socasni uporabi ciklosponna. flbrrJav, makfotdnih onlfciolikov [ludi eritromicino), ozolskih anfimlorikav ali niocino se zveca tveganje za niiaparijo; v redkih primerih je priSlo do robdomiolize z motenim deravanjem ledvic zarodi mioaJobinurije. Žaro je treba natancno preiehiati korisJi in rveganjo socasnega zdravljenja. Arorvo&ratin se pretfovfjo s cilokromom P450 3M, zato |e posebno previdnost ce olorvaüorin uporabljamo socasno z zamolci cuoktomo P450 3M (np*. ci Wo spolnom, mokroüdnlml anjibioüki, vkljucno z eritromicinom in kJoriiromicinom, nefozodonom, azofnirni onrïmikoüki jmdi irrakonazoïoni| in zovirokl HlV proteaze]. Med jemanjem aiorvotrafna ni priporocfrW, da bolnik pije vetfco- grenivki neg a soka, ki vsebuje vec sestavin, ki zavirajo CYP 3A*J. Interakcije je ireba upoïievati ludi pri drugih zdravilih z nizkim rerapevlskim indeksom, npr. pri oniiorumitih iz skupine III |iudl amiodaroriu]. Do inieroVcij prkJe tudi ob soca&ni uporabi arorvaifaUna s fibrah, dtgok&Jnom, peroralnimi koniracepfivi, holeslipolom, ontoddi, vorforinom. NEŽELENI UCINKI: Bolniki aiorvosJolin no sploino dobro pfervjsafo. Nsieleni uûnki so ponavadi blagi in prehodni. Neželeni uänki m razvrSCsni po pogoitnos*. Pogosti |£ l/100ao < 1/10(: zoprlj*. Hatufenca, dispeps-ija, novzejo, drisko, olergijske-'cokor&, riSEoecno^, glavobol, ornoUoa, po'Cùrczije. hipcitezijo. kožni izpuîfai pruithi^ rniala>|a, anrdgija astenija, bobòine v prsih, bolecin* v hrbtu, periferni edemi, zv^onje vrednoarl serumske krea^n bsfotinaze|CPK|[>3y.ZMN). Obcawii (^ l/ICO0do< l/lOOJianorel^fa.b^haiTfejroiinbocilopenijo.aloped^^ hipoglikemija, hipoglikemija, pankroolilii, arrtnezija perifeffw nevroporija, urrfairija, liflihji, miopaiija, zvišanje vrednot li ironsominoz j>3x ZMN), zviîanj* vfedno&li ie^umike kreolin losfok^aze jCPK[[>lfttZMNl. VRSTA OVQJNINE IN VSEBINA: Skobce i 30 rabl&kimi po 10 mg, 20 mo in 40 mg olorvastalina in Škatlice- z 90 Cablelami po 10 mg. 20 mg in. 4Q mg aloìvattalina. IZDAJALE ZDRAVILA: Somo na zdravniki rtìtept IMETNIK DOV^ijekja ZA PROMET: Lek farmacevtska družba d.dd Varovikova 57r Ljubljarw, Slovenijo Informacijo pripcavljenor marec 2003, Podrobnejše informacije o zdrrjvilu so no voljo pri proizvajalcu clan skupine Sandoz Lek farmacevtska družba d. d.n Verovëkwa 57,1536 Ljubljana * www.lefc si farm vestn 2008; 59 67 Pregledni œlanki - Review Articles Pregled relevantnih zdravilnih uœinkovin, ki se izdajajo na recept Overview of relevant prescription drugs Aleø Obreza Povzetek: Parkinsonova in Alzheimerjeva bolezen sta klasiœna primera nevrodegenerativnih obolenj, ki se v glavnem pojavljajo pri starostnikih. Za obe bolezni velja, da zdravila, ki bi odpravilo vse znake bolezni in povrnilo pacientovo prvotno stanje, ni in ga tudi v bliænji prihodnosti øe ne priœakujemo. Trenutno uporabljane uœinkovine, ki zavirajo napredovanje bolezni, lajøajo simptome pri pacientih in s tem pomembno vplivajo na posameznikovo kvaliteto æivljenja so predstavljene v tem prispevku. Abstract: Parkinson's and Alzheimer's diseases are classical examples of progressive neurodegenerative diseases that afflict especially older population. There is currently no decisive treatment available and the prospects for finding such drugs in near future are also not optimistic. Registered drugs that delay the onset and progress of neurodegeneration and relieve the symptoms of diseases, significantly increase the quality of patient’s lives. These drugs are presented in the article. 1 Uvod V prispevku je predstavljen øirok spekter zdravilnih uœinkovin, ki se izdajajo na recept in se uporabljajo v terapiji bolezni CÆS. Omejil sem se le na zdravljenje Parkinsonove bolezni in najpogostejøo obliko demence (Alzheimerjeva bolezen), in sicer na zdravilne uœinkovine, ki so registrirane v dræavah EU, omenil pa bom tudi nekaj novosti z druge strani Atlantika. Znova bom kot vire uporabil dve pomembni zbirki informacij o zdravilnih uœinkovinah: AHFS Drug information index [1] in Hagerjevo podatkovno zbirko [2], najveœji poudarek pa bo na uœinkovinah, ki jih zasledimo v Registru zdravil RS [3]. Tekom celotnega prispevka bom uporabljal le mednarodna nezaøœitena imena NN Zdravilne uœinkovine, ki se trenutno uporabljajo v terapiji Parkinsonove bolezni ne prepreœijo procesa nevrodegeneracije, paœ pa skuøajo vzpostaviti normalne koncentracije nevrotransmiterjev v CÆS in ublaæiti simptome parkinsonizma. Sem sodijo uœinkovine, ki zviøajo nivo dopamina v moæganih, poleg njih pa se uporabljajo øe antiholinergiki inhibitorji monoaminske oksidaze (MAO), inhibitorji katehol-O-metil transferaze (COMT), dopaminski agonisti in derivati adamantana. Groba razdelitev je predstavljena v preglednici 1 Preglednica 1. Razvrstitev uœinkovin za zdravljenje Parkinskonove bolezni Table 1. Grouping of current anti-Parkinsonian drugs. Skupina zdravilnih uœinkovin predstavniki Prekurzorji dopamina levodopa Derivati adamantana amantadin Inhibitorji dopa-dekarboksilaze karbidopa Inhibitorji COMT tolkapon, entakapon Ergot dopaminski agonisti bromokriptin, pergolid, kabergolin Nealkaloidni dopaminski agonisti ropinirol, pramipeksol, rotigitin MAO inhibitorji selegilin, razagilin Antiholinergiki biperidin doc. dr. Aleø Obreza, mag. farm., Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo 68 farm vestn 2008; 59 Pregled relevantnih zdravilnih uœinkovin, ki se izdajajo na recept Med uœinkovine za zdravljenje demence uvrøœamo predvsem inhibitorje holinesteraze (takrin, donepezil, rivastigmin in galantamin poleg njih pa tudi memantin, ki deluje kot inhibitor glutamatnih NMDA receptorjev [4]. Podobnejøi pregled tega podroœja skupaj z raznimi eksperimentalnimi spojinami je bil v preteklem letu objavljen v Farmacevtskem vestniku [5] 2 Uœinkovine za zdravljenje Parkinsonove bolezni 2.1 Levodopa in inhibitorji dopa-dekarboksilaze Glede na to, da je za Parkinsonovo bolezen znaœilno pomanjkanje prenaøalca dopamina v nekaterih predelih CÆS kot posledica destrukcije dopaminergiœnih æivœnih celic, je najbolj logiœna terapija s spojinami, ki poveœujejo njegovo koncentracijo v CÆS. Dopamin kot zdravilna uœinkovina ni primeren, saj bi bili po aplikaciji opaæeni le periferni uœinki, zato se uporablja njegov prekurzor levodopa. Uvedba levodope (1) v terapijo Parkinsonove bolezni je pomenila velikanski napredek. Uœinkovina se absorbira iz prebavnega trakta, prehaja hematoencefalno membrano in se pod vplivom L-DOPA-dekar -boksilaze pretvori do dopamina, kot kofaktor pa je potreben piridoksal. Levodopa je direktni prekurzor dopamina z zelo podobno strukturo, zato je tudi biotransformacija pri obeh spojinah zelo podobna [6, 7] Biosinteza dopamina in najpomembnejøe metabolne transformacije so predstavljene na Shemi 1 Uœinki, ki jih opazimo po aplikaciji levodope, so posledica delovanja njenih metabolitov dopamina, noradrenalina in adrenalina v CÆS in na periferiji. Zaradi veœje aktivnosti L-DOPA-dekarboksilaze v jetrih ledvicah, pljuœih in srcu so moœneje izraæeni uœinki na periferiji, kar privede do neæelenih stranskih uœinkov. Temu se lahko izognemo ob soœasni aplikaciji inhibitorjev dekarboksilacije (npr. karbidopa (2)) Karbidopa je uœinkovit inhibitor L-DOPA-dekarboksilaze [8], encima, ki ne katalizira zgolj pretvorbo dopa do dopamina, paœ pa tudi dekarboksilacijo nekaterih drugih aromatskih aminokislin (triptofana do triptamina in 5-hidroksitriptofana do serotonina). Karbidopa zaradi minimalnih sprememb v strukturi (od levodope se razlikuje le po dodatni metilni skupini in zamenjavi primarnega amina s hidrazinom) ni sposobna prehajati v CÆS s pomoœjo specifiœnih transportnih sistemov, poleg tega pa gre za zelo polarno molekulo. Deluje le na periferiji, kjer prepreœimo pretvorbo levodope in s tem povezane stranske uœinke dopamina. Ugotovljeno je bilo, da bi brez karbidope potrebovali kar 3-6 g levodope, da bi le-ta priøla v CÆS. Stranski uœinki pri terapiji s karbidopo se kaæejo v gastrointestinalnih motnjah (slabost, bruhanje) aktivaciji perifernih adrenergiœnih in dopaminergiœnih receptorjev s poslediœno vazokonstrikcijo in poveœano frekvenco srca, kar privede do hipertenzije. Halucinacije, paranoidna psihoza in podobne motnje so posledica aktivacije receptorjev mezolimbiœnega dopa -minergiœnega sistema. Potrebno je tudi opozoriti, da se po aplikaciji levodope z ali brez dodane karbidope zaradi negativne povratne zveze zmanjøa endogena biosinteza te substance [9]. V kombinaciji z levodopa se pojavlja tudi hidrazid benserazid (3), ki deluje po enakem mehanizmu in ima podoben terapevtski uœinek kot karbidopa [10] Shema 1: Shematski prikaz biosinteze in metabolizma kateholaminov. Scheme 1: Schematic presentation of catecholamine biosynthesis and metabolism. farm vestn 2008; 59 69 Pregledni œlanki - Review Articles Z modifikacijami strukture levodopa se aktivnost zmanjøa v vseh primerih. Z uvajanjem substituentov na stranski verigi aktivnost moœno pade, kar gre pripisati spremembi konformacije molekule in nezmoænosti prehajanja v CÆS. Z odstranitvijo ene ali obeh hidroksi skupin dobimo aminokislini Phe in Tyr ter metatirozin (4). Metatirozin je prekurzor levodope, vendar se je v kliniœnih testih izkazal za praktiœno neaktivnega. Razlog je verjetno v nizki koncentraciji tirozin-monooksigenaze pri pacientih s Parkinsonovo boleznijo [4] Ucinkovine, ki pospešijo sprošcanje dopamina (derivati adamantana) Koncentracijo prisotnega dopamina v CÆS lahko zviøajo tudi spojine, ki inhibirajo encime, sodelujoœe v biotransformaciji kateholaminov, in tiste, ki pospeøujejo sproøœanje dopamina. Prva skupina bo predstavljena nekoliko kasneje, med spojinami, ki sproøœajo dopamin pa prevladujejo tiste z adamantamskim obroœnim sistemom. Osnova za nadaljnje raziskave je bila protivirusna uœinkovina amantadin (5), ki je bil uœinkovit v terapiji zlasti blaæjih primerov parkinsonizma in je imel manj stranskih uœinkov kot antiholinergiki. Aktivnost in selektivnost spojin lahko poveœamo s substitucijo aminske skupine. Konjugat amantadina z glukuronsko kislino (6) je pribliæno 10×aktivnejøi, uvedba fragmenta, ki oponaøa dopamin (7) pa poveœa selektivnost. Spojine, pri katerih je med adamantan in aminsko skupino vrinjena alkilna veriga, kot pri rimantadinu (8), so manj uœinkovite. Kljub omenjenim podatkom iz literature je Cochranov komisija v svojem poroœilu iz leta 2003 zapisala, da je uporaba amantadina in njegovih analogov vpraøljiva, saj v seriji dvojno slepih øtudij uporabe amantadina v kombinaciji z levodopa in amantadina samega niso zaznal signifikantnih razlik v primerjavi z levodopa oziroma s placebom [4, 11] 2.3 Inhibitorji katehol-O-metil-transferaze Katehol-O-metil-transferaza (COMT) spada v skupino encimov, ki so udeleæeni v metabolizmu kateholaminov (dopamina, noradrenalina in adrenalina). Pri sesalcih se pojavlja v razliœnih tkivih, njena sktivnost pa je najveœja v jetrih in ledvicah. COMT katalizira prenos metilne skupine z S-adenozilmetionina na fenolno skupino substrata, pri œemer nastanejo monometilni etri kateholaminov, ki so farmakoloøko neaktivni Reakcija sicer predstavlja izjemo med procesi biotransformacije, saj je metabolit bolj lipofilen kot izhodna spojina. Zaradi strukturne podobnosti lahko kot substrat uporabi tudi levodopo in predstavlja glavni encim za njeno biotransformacijo na periferiji, kadar uporabljamo poleg levodopa øe inhibitor L-DOPA-dekarboksilaze. Pri uporabi hkratne kombinacije inhibitorjev obeh encimov lahko zato bistveno zniæamo odmerke levodopa [12]. Tolkapon (9) in entakapon (10) sta glavna predstavnika inhibitorjev COMT s strukturo podobno kateholaminskim prenaøalcem. Njuno delovanje je v glavnem omejeno na periferijo, œeprav uœinkovini lahko prehajata krvno-moægansko bariero in do neke mere inhibirata tu prisotno COMT. Prisotnost nitro skupine na aromatskem obroœu poveœa elektrofilnost karbonilne skupine oz. akrilamida in olajøa tvorbo kovalentnih vezi z encimom. Obe spojini sta zaradi prisotnosti aromatske nitro skupine intenzivno rumeno obarvani, hkrati pa povzroœita tudi rdeœe-rjavo obarvanje urina. Med stranskimi uœinki so bili poleg zelo redke akutne hepatotoksiœnosti Slika 1. Strukture levodopa, njenih analogov, inhibitorjev dopa-dekarboksilaze in derivatov adamantana Figure 1. Structures of levodopa, its analogues, dopa decarboxylase inhibitors and adamantane derivatives. 70 farm vestn 2008; 59 98 Pregled relevantnih zdravilnih uœinkovin, ki se izdajajo na recept tolkapona najpogosteje opaæeni ortostatska hipotenzija, diskinezija, halucinacije in utrujenost [13, 14] 2.4 Agonisli na dopaminskih receplorjih Dopaminski agonisti za razliko od levodope delujejo direktno na receptorje in so primerni v terapiji, ko nevroni niso veœ sposobn zadostne produkcije ali sproøœanja dopamina. Obstaja veœ tipov in Slika 2: Konformacije dopamina, apomorfinov in aminotetralinov. Figure 2: Conformations of dopamine, apomorphines and aminotetralines. podtipov dopaminskih receptorjev, zato veœina agonistov ni selektivna. Vezava na posamezni tip je verjetno odvisna od vezavne konformacije dopamina, ki je v stranski verigi izredno fleksibilen. Apomorfin (11) je bil prvi dopaminski agonist, ki se je uporabljal v terapiji parkinsonizma. Zaradi svoje lipofilnosti prehaja cerebrovaskularno bariero in je moœan D1 in D2 agonist. Aktivnost apomorfinov je najveœja, ko je veriga na duøiku dolga 3-5 C-atomov. Zaradi rigidne strukture so derivati apomorfina zelo primerni za prouœevanje odnosa med strukturo in delovanjem. Trans ß-izoapomorfin (12) je pribliæno 10× manj aktiven, medtem ko je cis a-konformer popolnoma neaktiven. To dokazuje, da se dopamin na receptorje veæe v iztegnjeni konformaciji. Nadaljnje øtudije z aminotetralini, ki imajo nekoliko poenostavljeno strukturo, pa so pokazale, da je trans a-konformer bolj selektiven za vezavo na D2, trans ß-konformer pa na D1 [4] Prvi poskusi terapije Parkinsonove bolezni z apomorfinom segajo v zaœetek 70-ih let prejønjega stoletja, vendar so raziskovalci pri peroralni aplikaciji opazili zelo moœno emetiœno delovanje. To teæavo so reøili s hkratno aplikacijo antiemetikov, medtem ko se je emetiœni uœinek dopamina izkoriøœal v veterini kot sredstvo za sproæitev bljuvanja pri raznih zastrupitvah Podobno strukturo kot apomorfini imajo tudi derivati ergot alkaloidov. Zanje je znaœilna veœja afiniteta za D2 receptorje. Z uvedbo bromovega atoma na indolov obroœ pri bromokriptinu (14) se aktivnost poveœa, hkrati pa se zmanjøa antagonistiœno delovanje na adrenergiœnih a-receptorjih. Zaradi pogostejøega pojava stranskih uœinkov kot pri levodopi (halucinacije, zmedenost, slabost, hipotenzija), se uporaba bromokriptina v terapiji Parkinsonove bolezni zmanjøuje. Pergolid (15) je agonist na D1 in D2 receptorjih, zlasti v nigrostriatumu, v razliœnih in vivo in in vitro testih je pri ekvimolarnih koncentracijah za 1-2 velikostna razreda moœnejøi od bromokriptina. Marca leta 2007 je bila uœinkovina umaknjena z ameriøkega træiøœa zaradi poveœane verjetnosti nastanka fibroze srœnih zaklopk, kar sta dokazali dve neodvisni øtudiji [15] Slika 3: Strukture dopaminskih agonistov. Figure 3: Structures of dopamine inhibitors. farm vestn 2008; 59 71 Pregledni œlanki - Review Articles Pramipeksol (16) je benzotiazolaminski derivat z veœjo afiniteto do D3 kot D2 ali D4 receptorjev in je registriran za terapijo Parkinsonove bolezni in sindroma nemirnih nog. Mehanizem njegovega delovanja je v direktni stimulaciji dopaminskih receptorjev v striatumu. Pri jemanju pramipeksola se pogosto pojavi prekomerna utrujenost, zlasti pri starejøih pacientih pa so pogoste tudi halucuinacije. Ropinirol (17) je indolonski derivat, ki se uporablja za iste indikacije kot pramipeksol. Tudi zanj je znaœilna veœja afiniteta do D3 receptorjev. Obe uœinkovin izboljøata zlasti motoriœne znake Parkinsonizma (tremor, bradikinezijo…). Na koncu je potrebno omeniti øe novost na podroœju dopaminskih agonistov [16]. Rotigotin (18) je bil leta 2006 registriran pri EMEA, lansko leto pa øe pri FDA in naj bi se uporabljal v obliki transdermalnih obliæev, ki omogoœajo poœasno in konstantno sproøœanje uœinkovine preko celega dne. Spojina vsebuje osnovn rigidni skelet, ki ustreza dopaminu, z nepolarno stransko verigo so po eni strani izboljøali selektivnost molekule za D2 receptorje, poleg tega pa so poveœali lipofilnost, ki je nujna za transdermalno aplikacijo. Transdermalna aplikacija (menjava obliæa 1× dnevno) naj bi zagotavljala konstantne plazemske koncentracije uœinkovine in s tem zmanjøala pojav diskinezij, vendar so se æe v prvem letu po prihodu na træiøœe pojavile teæave z dostavnim sistemom in odpoklic celotne serije [17]. Dopaminski agonisti, ki nimajo strukture ergot alkoaloidov naj bi v nekaterih øtudijah izkazovali tudi nevroprotektivno delovanje. 2.5 Inhibitorji MAO Inhibitorji encimov, ki sodelujejo v metabolizmu kateholaminov lahko podaljøajo œas, ko se nevrotransmiterji zadræujejo v sinaptiœni øpranji. MAO je encim, ki katalizira oksidativno deaminiranje ksenobiotikov in endogenih substanc, ki so po svoji strukturi primarni, sekundarni in terciarni amini. Kot prostetiœno skupino vsebuje flavin in se nahaja na zunanji mitohondrijski membrani. Poznamo dve obliki encima: MAOA in MAOB, ki ju kodirata razliœna gena. MAOA preferenœno oksidira serotonin, adrenalin in noradrenalin za MAOB pa je znaœilna oksidacija benzilamina in feniletilamina. Dopamin, tiramin in triptamin so substrati za oba encima. Z odkritjem parkinsonizma povzroœenega z MPTP so se pojavile ideje o uporabi selektivnih MAOB inhibitorjev [4]. Selegilin (19) je v obmoœju terapevtskih odmerkov selektivni MAOB inhibitor, ki podaljøa delovanje levodope, zato se lahko uporabljajo niæji odmerki uœinkovine. Zaradi svoje specifiœnosti nima tako izrazitih stranskih uœinkov kot neselektivni inhibitorji npr. fenelzin, izokarboksazid..., ki zviøajo tudi koncentracijo drugih kateholaminov. Selegilin tudi inhibira razgradnjo dopamina v CÆS in privzem dopamina in noradrenalina v presinaptiœne nevrone, kar tudi potencira farmakoloøko delovanje dopamina. Rezultati avtopsij so dokazali, da je bila koncentracija dopamina v substantii nigri pri pacientih, ki so poleg levodope uporabljali øe selegilin za 70% viøja kot pri skupini, ki je uporabljala zgolj levodopo. Za delovanje je pomembna prisotnost propargilne skupine, ki omogoœa tvorbo kovalentne vezi z encimom in ireverzibilno inhibicijo. Kot zanimivost lahko omenim, da pri metabolizmu seligilina nastane v manjøi meri tudi eden izmed izomerov metamfetamina, zato imajo lahko pacienti, ki se zdravijo s selegilinom laæno pozitivne rezultate pri testiranju na amfetamine [18]. Novejøi selektivni MAOB inhibitor je razagilin (20), ki je indanaminski derivat in ne daje metabolitov z metamfetaminsko strukturo, drugaœe pa zanj veljajo podobne ugotovitve kot za selegilin Uœinkovini se lahko uporabljata samostojno, zlasti v zaœetni fazi parkinsonizma, kasneje pa v kombinaciji z levodopa. Kljub temu, da pri selektivnih inhibitorjih MAOB niso bile opaæene enake teæave z uæivanjem hrane, ki vsebuje veœjo koliœino tiramina, kot pri neselektivnih MAO inhibitorjih, FDA tudi v primeru razagilina in seligilina svetuje previdnost. MAO inhibitorji naj bi imeli tudi izraæeno nevroprotektivno delovanje, saj je dokazano, da prepreœijo metaboliœni nastanek MPP+, poleg tega pa se z inhibicijo MAOB upoœasni nastajanje vodikovega peroksida v CÆS in poøkodbe nevronov z reaktivnimi kisikovimi zvrstmi [19] 20 NH ^CH 21 0 OH 22 O OH 23 t 24 Slika 4: Strukture MAO inhibitorjev in antiholinergikov za zdravljenje Parkinsonove bolezni Figure 4: Structures of MAO inhibitors and anticholinergics used for treatment of Parkinson's disease. 72 farm vestn 2008; 59 Pregled relevantnih zdravilnih uœinkovin, ki se izdajajo na recept 2.6 Anliholinergiki Napredovanje parkinsonizma sœasoma privede do poveœane aktivnosti ekscitatornih holinergiœnih poti, ki se konœujejo v bazalnih ganglijih. To je posledica zmanjøanega inhibitornega nadzora dopaminergiœnih poti v nigrostriatnem predelu. Delna blokada holinergiœnih receptorjev s centralno delujoœimi antiholinergiki zato pripomore k vzpostavitvi prvotnega razmerja med koncentracijo dopamina in acetilholina v CÆS. Potrebno je opozoriti, da sta pri terapiji z antiholinergiki koncentracij obeh nevrotransmiterjev v CÆS niæji kot obiœajno. Pred uvedbo terapije z levodopa in dopaminskimi agonisti sta bili sprva najbolj uporabljan uœinkovini alkaloida atropin (21) in skopolamin (22), nato pa so jih nadomestili sintezni antiholinergiki. Z uvedbo uœinkovin, ki delujejo preko dopaminergiœnega sistema so moœno izgubili na pomenu, saj je veœina predstavnikov neselektivnih in imajo zaradi svoje strukture tud antihistaminiœno in antidepresivno delovanje ter inhibirajo privzem dopamina. Klasiœen primer antiholinergika za zdravljenje Parkinsonove bolezni je biperiden (23). Po strukturi ustreza klasiœnemu SAR za sintezne antiholinergike s sploøno strukturo (24) [12] Skupini R1 in R2 sta aromatska, cikloalifatska ali heterocikliœna obroœa. Lahko sta identiœna, vendar sta pri najuœinkovitejøih spojinah razliœna. Obiœajno je vsaj en izmed obroœev aromatski ali heteroaromatski. Z uvedbo veœjih obroœev (naftalen) izgubimo uœinek. R3 je lahko vodik, hidroksi, metoksi ali karboksamidna skupina; lahko je tudi sestavni del enega izmed obroœev. Prisotnost hidroksilne skupine omogoœi tvorbo H-vezi z receptorjem, kar prispeva k jakosti interakcij z receptorjem. X predstavlja polarizabilno skupino. Najpogosteje je esterska skupina, lahko tudi karbonilna, redkeje amidna skupina ali kisikov atom. Za delovanje ni nujno potrebna, zato jo v nekaterih spojinah nadomeøœa metilenska skupina. Duøikov atom predstavlja baziœni center v molekuli, i se v kislem mediju lahko protonira. Nanj so obiœajno vezane krajøe alkilne skupine, ki lahko tvorijo obroœ. Razdalja med duøikom in C-atomom, na katerega so vezani obroœi znaøa od 2-4 metilenske skupine, pri œemer so najbolj aktivne spojine z dvema CH2 skupinama. Biperiden zmanjøuje rigidnost miøic, potenje, salivacijo in do neke mere tudi tremor. Neæeleni uœinki so povezani z antiholinergiœnim delovanjem (CÆS, zamegljen vid, suha usta…) in delovanjem na druge tipe receptorjev [4, 12] 3 Ucinkovine za zdravljenje demenc Alzheimerjeva bolezen je progresivna, ireverzibilna in neozdravljiva nevroloøka bolezen, ki predstavlja najpogostejøo obliko demence. Zaradi propada holinergiœnih nevronov v skorji moæganov, bazalnem jedru in hipokampusu so prizadete tudi kognitivne funkcije. Uporaba prekurzorjev acetilholina in uœinkovin, ki bi pospeøile njegovo sproøœanje, se je izkazala za neuspeøno. Minimalno izboljøanje kognitivnih funkcij je bilo opaæeno le v primeru aplikacije holina. Podobno je bilo tudi pri uporabi holinergiœnih agonistov, pri katerih je bil uœinek v glavnem omejen na periferijo [20] Najpomembnejøi pristop v terapiji je poveœanje holinergiœne inervacije v moæganih, kar lahko doseæemo z inhibitorji acetilholinesteraze, encima, ki je odgovoren za hidrolizo acetilholina. Teoretiœno gledano se z napredovanjem degeneracije in poslediœno zmanjøane koncentracije endogenega acetilholina uœinkovitost inhibitorjev acetilholinesteraze zmanjøuje. Klasiœni predstavnik reverzibilnih inhibitorjev fizostigmin (25) je dovolj lipofilen, da pride v CÆS, vendar ima prekratek razpolovni œas. Prva uœinkovina, ki je bila v ZDA indicirana za terapijo Alzheimerjeve bolezni, je bil aminoakridin takrin (26). Pri pribliæno 20% pacientov, zdravljenih s takrinom, je priølo do HN 25 CH* GHq I m I X CH, C H. CH3 ^ A ,CH, I-J ^CH, ""CH, 28 Slika 5: Strukture uœinkovin, ki se uporabljajo v zdravljenju demenc Figure 5: Structures of drugs used for treatment of dementias. 29 30 farm vestn 2008; 59 73 Pregledni œlanki - Review Articles izboljøanja kognitivnih funkcij, vendar uœinkovina ne izkazuje selektivnosti napram butirilholinesterazi, poleg tega pa je omejujoœ dejavnik tudi hepatotoksiœnost takrina [20]. Novejøi predstavniki skupine brez hepatotoksiœnih uœinkov so donepezil (27), rivastigmin (28) in galantamin (29). Donepezil je strukturno neznaœilen inhibitor acetiholinesteraze, ki se po peroralni aplikaciji skoraj v popolnosti absorbira in zaradi lipofilnosti lahko prehaja v CÆS. Plazemski razpolovni œas, ki znaøa 70 ur, omogoœa enkrat dnevno odmerjanje. Kljub doloœenim dvomom na zaœetku so kliniœne øtudije v primerjavi s placebom potrdile doloœeno izboljøanje kognitivnih funkcij pri pacientih z Alzheimerjevo boleznijo v prvih petih letih po zaœetku zdravljenja z donepezilom. Uœinkovina se zato priporoœa zlasti pri blagi in zmern obliki bolezni. Stranski uœinki so znaœilni za uœinkovine, ki ojaœajo delovanje holinergiœnega sistema: slabost, bruhanje, diareja, motnje spanja; vœasih se zaradi delovanja na æivœno-miøiœnem stiku lahko pojavijo krœi [21] Rivastigmin po strukturi spominja na klasiœna predstavnika neostigmin in piridostigmin. Uœinkovina je bistveno bolj polarna kot donepezil in ima kratek plazemski razpolovni œas (2 uri), vendar zaradi tvorbe kovalentne vezi za 10 ur inhibira acetilholinesterazo. Potrebno je dvakrat dnevno odmerjanje, vendar naj bi to teæavo odpravili z uvedbo transdermalnih obliæev. Na ta naœin naj bi se tudi zmanjøali stranski uœinki, ki so podobni kot pri donepezilu. Glede na dejstvo, da so obliæi na træiøœu øele dobro leto, bo za njihovo realno oceno potrebno poœakati øe nekaj œasa [22]. Galantamin je kompetitivni reverzibiln inhibitor acetilholinesteraze z razpolovnim œasom 8 ur in precej bolj kompleksno strukturo, po ostalih lastnostih pa je podoben prej omenjenima uœinkovinama. Najpomembnejøi ekscitatorni nevrotransmiter v CÆS je glutamat. Pri Alzheimerjevi bolezni naj bi priølo do poveœane aktivnosti glutamata na NMDA receptorjih, kar preko zviøanja znotrajceliœne koncentracije Ca2+ privede do propadanja nevronov. Memantin (30) je strukturno zelo podoben amantadinu in je glavni predstavnik nekompetitivnih inhibitorjev NMDA receptorjev. Zaradi nizke afinitete do receptorjev memantin zgolj prepreœi nevrotoksiœne uœinke glutamata, fizioloøka vloga receptorja pa je ohranjena, saj øe vedno lahko pride do aktivacije pri visokih koncentracijah nevrotransmiterja. Uœinkovina se uporablja zlasti v terapiji zelo razvite Alzheimerjeve bolezni [23] 4 Literatura 1. AHFS Drug information 1999, American society of health-system pharmacists, ZDA, 1999. 2. Hagers Handbuch der Drogen und Arzneistoffe. CD-ROM Mehrplatz-Version für MS-Windows, Springer-Verlag GmbH & Co. Heidelberg, 2004. 3. Register zdravil republike Slovenije IX, Inøtitut za varovanje zdravja republike Slovenije, 2005. 4. Williams DA, Lemke TL. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry. 5th Ed., Lippincott Williams&Wilkins, NY 2003. 5. Reven S, Peterlin Maøiœ L. Alzheimerjeva bolezen: Nova spoznanja in uœinkovine. Farm Vestn 2007, 58, 79-85. 6. Rascol O, Goetz C, Koller, W, et al. Treatment interventions for Parkinson's disease: an evidence based assessment. Lancet, 2002, 359, 1589-1598. 7. Müller T. The role of levodopa in the chronic neurodegenerative disorder — Parkinson's disease. v: Qureshi GA, Parvez SH Oxidative Stress and Neurodegenerative Disorders. Elsevier, NY 2007, 237-246. 8. Hossain MA, Weiner N. Dopaminergic functional supersensitivity: effects of chronic L-dopa and carbidopa treatment in an animal model of Parkinson's disease. J Pharmacol Exp Ther 1993, 267, 1105-1111 9. Samii A, Letwin SR, Calne DB. Prospects for new drug treatment in idiopathic parkinsonism, Drug Disc Today, 1998, 3, 131-140. 10. Rinne UK, Birket-Smith E, Dupont E, et al. Levodopa alone and in combination with a peripheral decarboxylase inhibitor benserazide (Madopar) in the treatment of Parkinson's disease: A controlled clinical trial. J Neurol 1975, 211, 1-9. 11. Metman L, Del Dotto P, Van Den Munckhof P, et al. Amantadine as treatment for dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease. Neurology 1998, 50, 1323-1326. 12. Schapira AHV, Bezard E, Brotchie J, et al. Novel pharmacological targets for the treatment of Parkinson’s disease. Nat Rev Drug Discov 2006, 5, 845-854. 13. Brooks DJ, Sagar H. Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson’s disease: a randomised, placebo controlled, double blind, six month study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003, 74. 1071-1079. 14. Napolitano A, Zürcher G, Da Prada M. Effects of tolcapone, a novel catechol-O-methyltransferase inhibitor, on striatal metabolism of L-DOPA and dopamine in rats. Eur J Pharmacol, 1995, 273, 215-221 15. Grosset KA, Grosset DG. Pergolide in Parkinson's disease: time for a change? Lancet, 2004, 363, 1907-1908. 16. Bennett JP, Piercey MF. Pramipexole — a new dopamine agonist for the treatment of Parkinson's disease. J Neurol Sci 1999, 163, 25-31 17. Splinter MY. Rotigotine: Transdermal Dopamine Agonist Treatment of Parkinson’s Disease and Restless Legs Syndrome. Ann Pharmacother 2007, 41, 285-295. 18. Wu RM, Chen RC, Chiueh CC. Effect of MAO-B inhibitors on MPP+ toxicity in vivo. Ann NY Acad Sci 2000, 899, 255-261 19. Am OB, Amit T, Youdim MB. Contrasting neuroprotective and neurotoxic actions of respective metabolites of anti-Parkinson drugs rasagiline and selegiline. Neurosci Lett 2004, 355, 169-172. 20. Wolf EM. Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 6th Ed., Vol. 5, Wiley, NY, 2002, 95-121 21. Rocca P, Cocuzza E, Marchiaro L, et al. Donepezil in the treatment of Alzheimer's disease: Long-term efficacy and safety. Progr Neuro-psychopharmacol Biol Psychiatr 2002, 26, 369-373. 22. Polinsky RJ. Clinical pharmacology of rivastigmine: a new-generation acetylcholinesterase inhibitor for the treatment of alzheimer's disease. Clin Ther 1998, 20, 634-647. 23. Rossom R, Adityanjee, Dysken M. Efficacy and tolerability of memantine in the treatment of dementia. Am J Ger Pharmacother 2004, 2, 303-312. 74 farm vestn 2008; 59 Pregled uœinkovin brez recepta in prehranskih dopolnil za bolezni centralnega æivœnega sistema Pregled uœinkovin brez recepta in prehranskih dopolnil za bolezni centralnega æivœnega sistema A review of OTC drugs and food supplemends for neurodegeneretive diseases Damjan Janeš Povzetek: Zaradi vse daljøe æivljenjske dobe postajajo nevrodegenerativne motnje, kot so Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen, vse hujøi zdravstveni problem starejøe populacije. Stanje je zelo resno, saj nobeno dosedane zdravljenje ne uspe upoœasniti ali ustaviti poteka bolezni blaæimo lahko samo spremljajoœe znake. Vzrok za to je øe vedno relativno slabo poznavanje vzrokov za nastanek teh bolezni. Zaradi omejene uspeønosti sinteznih uœinkovin raste zanimanje za alternativna zdravljenja, predvsem z rastlinskimi snovmi in uœinkovinami. Œlanek podaja pregled kliniœno preizkuøenih in tradicionalnih zdravilnih rastlin, izvleœkov, uœinkovin in prehranskih dopolnil, ki jih uporabljamo za prepreœevanje in zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni. Kljuœne besede: rastlinska zdravila, fitoterapija, nevrodegenerativne bolezni, Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen. Abstract: Due to longer life, neurodegenerative disorders like Alzheimer’s and Parkinson’s disease have become a major health problem of senior population. The situation is very serious, since no treatment up to date is succesful in changing course or stopping the disease. The major reason for this is limited knowledge of the causes for diseases. Due to limited success of synthetic drugs, the interest in alternative medicine, especially fitotherapy has been constantly increasing. This article is a review of clinically tested and traditionally used herbs, herbal drugs, extracts, isolated compunds and food supplemends that have been used for prevention and treatment of neurodegeneretive diseases. Keywords: herbal medicines, phytotherapy, neurodegenerative diseases, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease. 1 Uvod Za nevrodegenerativne bolezni centralnega æivœnega sistema (CÆS) je znaœilna napredujoœa in nepovratna izguba nevronov v doloœenih predelih moæganov. Pri Alzheimerjevi bolezni propadejo nevroni v hipokampusu in moæganski skorji, zaradi œesar so prizadete spominske in kognitivne funkcije, pri Parkinsonovi bolezni pa propadejo nevron bazalnega ganglija, zaradi œesar se pojavijo teæave pri kontroliranju telesnih gibov. Nevrodegenerativne bolezni CÆS so predvsem motnje, ki se pojavijo pri starejøih ljudeh, Parkinsonova bolezen nastane pri veœ kot 1 % ljudi pri 65 letih starosti, pogostnost Alzheimerjeve bolezni je viøja in sicer pri 10 % iste populacije. Omenjene bolezni predstavljajo precej velik medicinski in socialni problem, saj smo pri terapiji omejen le na simptomsko zdravljenje bolezni, ki ne spremeni poteka bolezni, zato je toliko bolj pomembno prepreœevanje njenega nastanka (1). Pred razvojem moderne medicine so ljudje za zdravljenje bolezni CÆS uporabljali øtevilna zdravila iz narave (2) in øe pred dvesto leti so v farmakopejah prevladovale rastlinske snovi in izvleœki (3). Odkritja øtevilna pomembnih zdravilnih uœinkovin, npr. atropina, pilokarpina, srœnih glikozidov, tubokurarina in reserpina, temeljijo na tradicionaln uporabi zdravilnih rastlin. V zahodni medicini se ponovno uveljavlja zdravljenje z rastlinskimi snovmi in uœinkovinami kot »naravnejøa« al »mehkejøa« alternativa sinteznim uœinkovinam (2) ali kot iskanje uspeønejøe alternative, ko klasiœna zdravila niso veœ uœinkovita (4). 2 Alzheimerjeva bolezen Alzheimerjeva bolezen je kompleksna heterogena duøevna bolezen za katero je znaœilna od starosti odvisna izguba spomina in prizadetost øtevilnih kognitivnih funkcij. Pri tej bolezni nastanejo øtevilne spremembe v moæganih, med drugim pojav nevrofiblilarnih pentelj in ekstracelularnih plakov ß-amiloida. Bolezen prizadene nevrone v moæganski skorji in subkortikalne nevrone. Vzroki za nastanek bolezni øe niso v celoti pojasnjeni (1, 3, 5). Alzheimerjeva bolezen je najpogostejøa oblika demence, na svetu je dvajset milijonov bolnikov (3). Zaradi vse daljøe æivljenjske dobe ljudi in vse veœje prizadetosti kognitivnih funkcij predstavlja velik zdravstveni problem. Za prepreœevanje najhujøih oblik te uniœevalne bolezni potrebujemo uœinkovito odkrivanje in zgodnje zdravljenje (5). 2.1 Ginko (Ginkgo biloba L.) Izvleœek ginkovih listov je najpopularnejøe rastlinsko zdravilo v Evropi Uporabljamo ga predvsem za zdravljenje zgodnjih znakov Alzheimer - asist. dr. Damjan Janeš, mag. farm., Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Katedra za farmacevtsko biologijo, Aškerceva 7, 1000 Ljubljana farm vestn 2008; 59 75 Pregledni œlanki - Review Articles jeve bolezni in žilne démence. Do sedaj so o njem objavili preko 120 klinicnih študij (6). Številne klinicne študije so pokazale ucinkovitost izvlecka ginka v odmerkih 120 - 240 mg za izboljšanje znakov Alzheimerjeve bolezni. Najbolj ucinkovit je standardiziran izvlecek s 24 % ginkovih flavoglikozidov. Izvlecek znacilno poveca pretok krvi v možganih in s tem oksigenacijo možganov. Dokazali so, da najboljše rezultate dosežemo v zgodnjih fazah bolezni. Na živalskih modelih so pokazali, da izvlecek normalizira acetilholinske receptorje v hipokampusu in poveca holinergicno aktivnost. Izvlecek tud preprecuje toksicnost ß-amiloida, ki je kljucen za razvoj bolezni (3) vendar še vedno potrebujemo dodatne nadzorovane študije za zanesljivo potrditev izboljšanja kognitivnih funkcij pri bolnikih in prospektivne študije na ustreznem vzorcu in z ustreznim trajanjem za dokaz ucinkovitosti pri preprecevanju bolezni (4). Uporaba zdravil iz ginka je sicer varna, potrebna pa je previdnost pri bolnikih, ki imajo antikoagulacijsko terapijo. Zdravljenje z izvleckom ginka je smiselno le za preprecevanje bolezni, saj so po dosedanjih podatkih pri blagih do zmernih oblikah Alzheimerjeve bolezni inhibitorji acetilholinesteraze bolj ucinkoviti (3). 2.2 Galanlamin Galantamin je alkaloid, ki so ga izolirali iz malega zvoncka (Galanthus nivalis L.) (3). Spojino so odkrili slucajno v 50. letih 20. stoletja pri preizkušanju rastlinskih izvleckov za zdravljenje bolecin živcnega izvora in otroške paralize (7). Deluje kot selektivni kompetitivni inhibitor acetilholinesteraze v možganih. Poleg tega alostericno modificira nikotinske receptorje in poveca presinapticni odziv na acetilholin. Pri bolnikih z blago obliko Alzheimerjeve bolezni v odmerku 24 mg v primerjavi s placebom znacilno izboljša kognitivne funkcije (3). Bolniki ga dobro prenašajo, ceprav ima nekatere holinergicne stranske ucinke, zato so pripravili njegove analoge, ki jih še preizkušajo (7). 2.3 Huperzin A Huperzin A je alkaloid iz rastline Huperzia serrata (Thunb. ex Murr.) Trevisan, ki jo na Kitajskem uporabljajo že stoletja za zdravljenje kognitivnih motenj in démence. Je mocan, visoko specificen in reverzibilen inhibitor acetilholinesteraze (8). Klinicne študije so pokazale, da znacilno izboljša znake Alzheimerjeve bolezni in ostalih demenc (3). Huperzin A šciti celice pred ucinki vodikovega peroksida, ß-amiloidnega proteina, ishemijo in apoptozo, ker med drugim vpliva na oksidativni stres, modifikacijo ß-amiloidnega proteina, ekspresijo apoptoznih proteinov in ekspresijo ter izlocanje živcnega rastnega faktorja (8, 9). 2.4 Vinpocelin Vinpocetin je derivat vinkamina, spojine iz listov navadnega zimzelena (Vinca minor L). Ucinkovino so razvili na Madžarskem pred približno dvajsetimi leti. Ucinkovitost vinpocetina so proucevali v številnih klinicnih študijah, ki pa so jih žal slabo nacrtovali, tako da podatki o ucinkovitosti spojine niso zanesljivi (3). 2.5 Melisa (Melissa officinalis L) in žajbelj Žajbelj (Salvia officinalis L.) Za meliso so dokazali holinergicno aktivnost na nikotinskih in muskarinskih receptorjih CŽS. Pri bolnikih z blago do zmerno 76 farm vestn 2008; 59 Alzheimerjevo boleznijo izboljša kognitivne funkcije. Bolniki kažejo znacilno napredovanje po šestnajstih tednih zdravljenja. Pri zdravih ljudeh uravnava razpoloženje in izboljša kognitivne funkcije. Tudi izvlecki žajblja so pri bolnikih z blago do zmerno Alzheimerjevo boleznijo znacilno izboljšali kognitivne funkcije po zdravljenju, ki je trajalo šestnajst tednov (3). Izvlecki vsebujejo monoterpenske aldehide, polifenolne flavonoide (rožmarinska kislina) in monoterpenske glikozide, ki delujejo antioksidativno in imajo afineiteto do nikotinskih in muskarinskih receptorjev v skorji možganov, zaradi tega lahko igrajo pomembno vlogo pri izboljšanju kognitivnih funkcij (4). Pri zdravljenju z žajbljem so se pojavili stranski ucinki, podobni kot pri sinteznih inhibitorjih acetilholinesteraze, zato so za zdravljenje bolj primerni izvlecki melise (3). 2.6 Rastlinska zdravila, ki so ucinkovita na živalskih ter »in vitro« modelih Ucinkovine in izvlecki rastlin, ki so ucinkoviti na živalskih modelih Alzheimerjeve bolezni (5, 10, 11, 12): • inhibitorji kopicenja ß-amiloida (kurkumin in Curcuma longa L. nikotin iz Nicotiniana tabacum L, Dispacus asperYJaW.) • antioksidanti in inhibitorji apoptoze (resveratrol iz rdecega vina, Centella asiatica (L.) Urban, Angelica sinensis (Oliv.) Diels, Bacopa monnieri(L.) Pennell, Biota orientalis (L.) Endl., Celastrus paniculatus Willd.) • inhibitorji acetilholinesteraze (anisodamin iz Anisodus tanguticus (Maxim.) Pascher, Panax vietnamensis Ha & Grushv., Evodia rutaecarpa (A. Juss.) T. Hartley) • protivnetne ucinkovine (kurkumin iz C. longa, Nelumbo nucifera Gaertn.) • inhibitorji GABA transaminaze (Gastrodia elata Blume) • holinergicni agonisti (Schisandra chinensis (Turcz.) Baili.) Ucinkovine in izvlecki rastlin, ki so ucinkoviti »in vitro«: • inhibitorji kopicenja ß-amiloida (tenuigenin iz Polygala tenuifolia Willd., Curcuma longa L, Acorus gramineus Aiton, indirubin iz Indigofera tinctoria L.) • antioksidanti in inhibitorji apoptoze (C longa, Panax ginseng C. Meyer, izvlecek rdecega vina in resveratrol, Bacopa monnieri (L) Pennell, epigalokatehin galat in izvlecek zelenega caja iz Camellia sinensis (L.) Kuntze, Pycnogenol® iz Pinus maritima Mill.) • inhibitorji acetilholinesteraze (P. ginseng, Ptychopetalum olacoides Benth., Narcissus sp., zeatin iz Fiatoua villosa, Salvia sp.) 2.7 Zdravilne rastline tradicionalne medicine Tradicionalna uporaba zdravilnih rastlin za kognitivne motnje zajema ogromno število rastlinskih vrst na vseh celinah sveta (2). Zdravilne rastline tradicionalne medicine v Evropi: Salvia sp., Melissa officinalisL, Petroselinum crispum (P. Mill.) Nyman ex A.W. Hill, Ferula Pregled uœinkovin brez recepta in prehranskih dopolnil za bolezni centralnega æivœnega sistema gummosa (galbaniflua) L, Syzygium aromaticum (L.) Merr. & Perry, Anacardium orientale L, Chamomilla recutita L, Achillea millefolium L, Adiantum capillus-veneris L, Horminum sp., Eryngium caeruleum M. Bieb., Foeniculum vulgare P. Mill., Asparagus officinalis L. Cichorium endivia L, Cinnamomum verum J. Presl, Carum carvi L. Lavandula angustifolia P. Mill., Valeriana celtica L, Zingiber officinale Roscoe, Piper nigrum L, Alpinia galanga (L.) Sw., Levisticum officinale W. D. J. Koch, Caryophyllus sp., Myristica fragrans Houtt., P/per cubeba L. f., Coriandrum sativum L, Convallaria majalis L, Euphrasia officinalis L, Origanum majorana L, Ocimum basilicum L, Lavandula stoechas L, Corydalis sp., Galanthus sp., Rosmarinus officinalis L. Artemisia absinthium L, Anthriscus cerefolium (L.) Hoffmann Zdravilne rastline tradicionalne medicine v Ameriki: Clematis sp. Larrea tridentata (Sesse & Moc. ex DC.) Coville, Oplopanax horridus (J. Smith) Miq., Capsicum annuum L, Ginkgo biloba L, Centella asiatica (L.) Urban, Chrysanthemum sp., Rosmarinus officinalisL, Lachnanthes tinctoria Walt. Ell., Tagetes lucida Cav., Theobroma cacao L. Medicago sativa L, Brugmansia candida X, Lantana camara L. Ananas comosus (L.) Merr., Chenopodium ambrosioides L, Lactuca sativa L, Erythroxylum catuaba A. J. Silva ex Raym.-Hamet, Paullinia cupana Kunth., Unonopsis veneficiorum (Mart.) R. E. Fr., Unonopsis stipitata Diels, Justicia ideogenes Leonard, Galactophora crassifolia (Müll. Arg.) Woodson, Mandevilla steyermarkii Woodson Parahamcornia amapa, Vismia tomentosa Ruiz & Pav. Tabernaemontana heterophylla Vahl., Lundia erionema DC, Memora schomburgkii (DC.) Miers, Schlegelia macrophylla Ducke, Pagaea recurva (Benth.) Benth., Barbieria pinnata (Pers.) Baill., Cassia lucens Vogel, Gnetum nodiflorum Brongn. Zdravilne rastline tradicionalne medicine v Afriki: P/sf/a stratiotes L. Asparagus africanus Lam., Hydrolea glabra Schumach. & Thonn. Digitarla sp., Pleiocarpa pycnantha (K. Schum.) Stapf, Spondias mombin L, Aframomum melegueta (Roskoe) K. Schum., Symphonia globulifera L. f., Glyphaea brew's (Spreng.) Monach., Ximenia americana L., Crinum glaucum A. Chev., Crinum jagus (J. Thomps.) Dandy, Op/7/a celtidifolia (Guill. & Perr.) Walp., Canthium glabriflorum Hiern. Zdravilne rastline tradicionalne medicine v Aziji: • Kitajska (Huperzia serrata (Thunb. ex Murr.) Trevisan, Scutellaria sp., Lonicera sp., Pittosporum sp., /saf/s tinctoria L, Pinellia ternata (Thunb.) Makino, Acorus gramineus Sol. ex Aiton Angelica dahurica (Fisch.) Benth. & Hook. f., Atractylodes macrocephala Koidz., Pseudostellaria heterophylla (Miq.) Pax, Ligusticum chuanxiong Oliv¦., Polygala fenu/fo//a Willd.) • Koreja (Acorus calamus L., Acorus gramineus Sol. ex Aiton Bupleurum falcatum L, Dioscorea batatas Turcz., Epimedium koreanum Nakai, Por/a cocos (Schwein.) F. A. Wolf, Zizyphus jujuba Mill., Dendrobium moniliforme (L.) Sw., Thuya orientalis (L.) Franco, Torilis japonica (Houtt.) DC, Rubus coreanus Miq. Cornus officinalis Siebold & Zucc, Schisandra chinensis (Turcz.) Baill., Morinda officinalis F. C How, Asparagus cochinchinensis (Lour.) Merr., Polygala tenuifolia Willd., Phlomis umbrosa Turcz. Panax ginseng C Meyer, Rehmannia glutinosa (Gaertner) Libosch. ex Fischer & C Meyer, Cinnamomum cassia Nees ex Blume, Alisma canaliculatum A. Braun & C D. Bouche, Dioscorea japonica Thunb., Cistanche salsa (C A. Mey.) Beck.) • Japonska (Citrus aurantium L., Ophiopogon japonicus (L. f.) Ker Gawl., Pinellia ternata (Thunb.) Makino, Uncaria tomentosa (Willd. ex Schult.) DC, Panax ginseng C. Meyer, Ledebouriella seseloides (Hoffm.) H. Wolff, Glycyrrhiza glabra L, Zingiber officinale (Makino) M. Hiroe, Chrysanthemum sp., Por/a cocos (Schwein.) F. A. Wolf.) • Ayurveda (Bacopa monnieri L., Alternanthera sessilis (L.) DC. Acorus calamus L, P/per longum L, Convolvulus pluricaulis Chois., Aconitum chasmanthum Stapf., Glycyrrhiza glabra L. Tinospora cordifolia (Willd.) Hook. f. & Thomson, Emblica officinalis Gaertn., Terminalia belerica (Gaertner) Roxb., Acorus calamus L, Embelia ribes Burm.f., S/c/a spinosa L., Semecarpus anacardium L, Coelogyne evalis, Boerhaavia diffusa L. Desmodium gangeticum (L.) DC, Baliospermum montanum (Willd.) Muell.-Arg., Polygonatum verticillatum (L.) All., Withania somnifera(L.) Dunal, Celastrus paniculatus Willd., Sesbania grandiflora (L.) Pers., Canscora decussata Roxb. Roem. & Schult., Gmelina arborea Roxb., Terminalia chebula Retz. Nardostachys jatamansi(D. Don) DC, Centella asiatica L. Michelia champaca L., Acanthopanax trifoliatus (L.) S. Y. Hu Dimocarpus longan Lour., Casuarina equisetifolia L, /r/s germanica L.) 3 Parkinsonova bolezen Parkinsonova bolezen je kliniœni sindrom, za katerega je znaœilna triada znakov: tresavica, rigidnost in akinezija, ki so posledica propadanja dopaminergiœnih nevronov v podroœju substantia nigra v moæganih Razliœne teorije o vzroku nastanka bolezni vkljuœujejo nepravilno delovanje mitohondrijev, oksidativni stres, delovanje ekscitotoksinov, pomanjkanje nevrotrofnih faktorjev, imunske in okoljske dejavnike, kot je neustrezna prehrana (1, 13). Predvsem pa ostaja odprto vpraøanje, zakaj so specifiœni nevroni selektivno obœutljivi na bolezen. Zdravljenje Parkinsonove bolezni lahko razdelimo na tri kategorije: 1) zaøœitno ali preventivno zdravljenje, 2) simptomsko zdravljenje in 3) regenerativno zdravljenje. Nobeden od danes poznanih naœinov ne upoœasni ali ustavi poteka bolezni (13). 3.1 Antioksidanti Vse veœ podatkov je o tem, da so bolniki s Parkinsonovo boleznijo pod poveœanim oksidativnim stresom, kar øe posebej prizadene dopaminergiœne nevrone, ker v njih poteka oksidativni metabolizem kateholaminov. Raziskave kaæejo, da igrajo antioksidanti pomembno vlogo pri prepreœevanju bolezni. Predvsem so pomembni vitamin C in E, karotenoidi in selen, ki jih zauæijemo s hrano. Ugotovili so, da bolniki s Parkinsonovo boleznijo uæivajo premalo zelenjave in preveœ ogljikovih hidratov in maøœob (13). 3.2 Bob (Vicia faba L.) Na raven dopamina v moæganih lahko vplivamo z vnosom doloœenih æivil. Nekatera æivila so dober vir levodope, ki jo sicer uporabljamo za zdravljenje simptomov Parkinsonove bolezni. 100 g boba (Vicia faba farm vestn 2008; 59 77 Pregledni œlanki - Review Articles L.) vsebuje 250 mg levodope, kar je standarden odmerek. Levodopo najdemo tudi floridskem baræunastem fiæolu (Mucuna pruriens (L.) DC). Omenjeno rastlino uporabljajo tudi v Ayurvedi za zdravljenje znakov Parkinsonove bolezni (13). 3.3 Tirozin Sintezo dopamina lahko poveœamo z veœjim vnosom prekurzorja, aromatske aminokisline tirozina. Uœinkovito je tudi omejevanje uæivanja piridoksina (vitamina B6), ker deluje kot antagonist levodope (13). 4 Zakljucek Nobeno dosedaj poznano rastlinsko zdravilo ali prehranski dodatek ne spremeni ali ustavi poteka nevrodegenerativnih bolezni CÆØ, zato je prepreœevanje nastanka bolezni izrednega pomena. Kakor kaæejo raziskave, imajo pri tem najpomembnejøo vlogo antioksidativne spojine, ustrezna prehrana in izogibanje stresu. Za dokazovanje uœinkovitost rastlinskih zdravil in prehranskih dodatkov pri zdravljenje degenerativnih bolezni CÆS øe vedno potrebujemo obseænejøe, dolgotrajnejøe in pravilno naœrtovane kliniœne øtudije, ki bodo nedvoumno potrdile ali ovrgle uœinke posameznih snovi. Verjetno bo v prihodnosti potrebno spremeniti strategije zdravljenja in v terapijo hkrati vkljuœiti veœ tarœ, saj so dosedanje uœinkovine, ki delujejo le na eno, neuœinkovite. 5 Literatura 1. Standaert DG, Young AB. Treatment of central nervous system degenerative disorders. In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th ed., McGraw-Hill, New York, 2006: 527 - 545. 2. Adams M, Gmünder F, Hamburger M. Plants traditionally used in age related brain disorders - A survey of ethnobotanical literature. J Ethnopharmacol 2007; 113: 363 - 381 3. Akhondzadeh S, Abbasi SH. Herbal medicine in the treatment of Alzheimer’s disease. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2006; 21 113 - 118. 4. dos Santos-Neto LL, de Vilhena Toledo MA, Medeiros-Souza P et al. The Use of Herbal Medicine in Alzheimer’s Disease - A Systematic Review. eCAM 2006; 3 (4): 441-445. 5. Anekonda TS, Reddy PH. Can herbs provide a new generation of drugs for treating Alzheimer’s disease? Brain Res Rev 2005; 50: 361 - 376. 6. Sierpina VS, Wollschlaeger B, Blumenthal M. Ginkgo biloba. Am Fam Physician; 68 (5): 923 - 926. 7. Marco L, do Carmo Carreiras M. Galanthamine, a natural product for the treatment of Alzheimer's disease. Recent Patents CNS Drug Discov 2006; 1 (1): 105 - 111. 8. Zhang HY, Tang XC. Neuroprotective effects of huperzine A, A Natural Cholinesterase Inhibitor for the Treatment of Alzheimer’s Disease. Neurosignals 2005; 14: 71 - 82. 9. Zhang HY, Tang XC. Neuroprotective effects of huperzine A: new therapeutic targets for neurodegenerative disease. Trends Pharmacol Sci 2006; 27 (12): 619 - 625. 10. Zhang Z-J. Therapeutic effects of herbal extracts and constituents in animal models of psychiatric disorders. Life Sci 2004; 75: 1659 - 1699. 11. Peng QL, Buz’Zard AR, Lau BH. Pycnogenol protects neurons from amyloid-beta peptide-induced apoptosis. Brain Res Mol Brain Res 2002 15; 104 (1): 55 - 65. 12. Liu F, Lau BH, Peng Q et al. Pycnogenol protects vascular endothelial cells from beta-amyloid-induced injury. Biol Pharm Bull 2000; 23 (6): 735 -737. 13. Caspi O, Thomson C. Parkinson’s Disease: “Don’t Become Your Disease!” Integrat Med 1999; 2 (1): 37 - 42. 78 farm vestn 2008; 59 Odmerjanje zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni Odmerjanje zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni Dosage regimens of drugs used in the treatment of Alzheimer's and Parkinson's disease Igor Locatelli, Aleš Mrhar Povzetek: Zdravljenje Alzheimerjeve bolezni (AB) in Parkinsonove bolezni (PB) z zdravili je simptomatsko. Uvajanje terapije s temi zdravili je postopno, kar pomeni, da se terapija priœne z najmanjøim odmerkom, ki se ga nato postopoma zviøuje, dokler ni doseæen zadosten kliniœni uœinek. Zdravila prvega izbora za zdravljenje zmerne AB so zaviralci holinesteraz (donepezil, galantamin, rivastigmin), medtem ko je za zdravljenje hude oblike AB indiciran memantin, antagonist NMDA receptorjev. Zdravila prvega izbora za zdravljenje PB so dopaminergiki, od katerih je levodopa najbolj uœinkovita. Starejøim bolnikom se prednostno odmerja levodopa, mlajøim bolnikom pa agoniste dopaminskih receptorjev (pramipeksol in ropinirol). Odmerjanje levodope pri napredovani PB je zahtevno, saj se zaradi nadaljnjega propada nevronov terapevtsko okno levodope zoæi, kar povzroœi, da se æe pri majhnih nihanjih plazemskih koncentracij levodope pojavijo motoriœni zapleti. Trenutni naœin, kako motoriœne zaplete omiliti, je razvoj novih farmacevtskih oblik, ki omogoœajo t.i. kontinuirano dopaminergiœno stimulacijo. Kljuœne besede: Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen, individualno odmerjanje zdravil. Abstract: Pharmacotherapy of Alzheimer's (AD) and Parkinson's disease (PD) is still symptomatic. In the initiation phase of the pharmacotherapy the dose of the majority of these drugs is kept low and it should be gradually increased until the optimal clinical effect is reached. Cholinesterase inhibitors such as donepezil, galantamine, and rivastigmine represent the first class of drugs approved for the treatment of mild to moderate AD while memantine, a NMDA receptor antagonist, is recommended for the treatment of severe AD. Dopaminergic drugs, amongst which levodopa is the most effective, are the first class drugs approved for the treatment of PD. The treatment with levodopa is recommended for older patients, while the dopamine agonists such as pramipexol and ropinirol are used for younger patients. Progressive neurodegeneration results in narrower therapeutic window of levodopa. Consequently, even minor fluctuations in levodopa plasma concentrations can be related to the occurrence of motor complications. Motor complications can be reduced by using new delivery systems of dopaminergic drugs that can provide continuous dopaminergic stimulation Key words: Alzheimer's disease, Parkinson's disease, individual dosage regimen. 1 Odmerjanje zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni Upad kognitivnih funkcij (izguba intelektualnih, spominskih ali jezikovnih sposobnosti), ki jim vœasih sledijo øe vedenjske in osebnostne motnje, oznaœujemo kot dementno stanje (1). Alzheimerjeva bolezen (AB) je progresivno nevrodegenerativno obolenje, za katero so znaœilni znaki demence, praviloma pa prizadene starejøe ljudi. Na biokemiœnem nivoju je za AB znaœilno propadanje predvsem holinergiœnih nevronov, kar poslediœno vodi do primanjkljaja holinergiœne aktivnosti v osrednjem æivœevju (2). Znaœilen je tudi preseæek glutamata v sinaptiœni øpranji in poslediœna prekomerna stimulacija NMDA (N-metil-D-aspartat) receptorjev, zaradi œesar pride do vdora kalcija v celico, kar je eden od vzrokov za propad nevronov (3). Trenutna farmakoterapija AB je usmerjena v zdravljenje kliniœnih znakov demence, predvsem glede izboljøanja kognitivnih funkcij, kar doseæejo z zveœanjem holinergiœne aktivnosti, in sicer z uporabo zaviralcev holinesteraz (ChE). V registru zdravil RS so navedeni trije: donepezil, galantamin, rivastigmin (4). Vsi imajo pribliæno enako uœinkovitost in so uœinkovine prvega izbora v zaœetni oz. blagi do zmerno hudi AB (1). Za zdravljenje hude oblike AD se priporoœa uporabo memantina, in sicer kot monoterapija ali pa v kombinaciji z zgoraj navedenimi zaviralci ChE (1). Memantin je antagonist NMDA receptorjev in se uporablja tudi v Sloveniji (4). Uœinkovitost zdravil za zdravljenje AB se v kliniœnih raziskavah, ki trajajo vsaj 6 mesecev, potrjuje/spremlja z razliœnimi ocenjevalnimi lestvicami (5). Najbolj razøirjena lestvica za ocenjevanje kognitivnih funkcij je ADAS-cog (ang. Alzheimer Disease Assesment scale - cognitive asist. dr. Igor Locatelli, mag. farm., prof. dr. Aleš Mrhar, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Aškerceva 7, Ljubljana farm vestn 2008; 59 79 Pregledni œlanki - Review Articles subscale), ki zajema vrednosti med 0 in 70 (popolna motenost). Sprememba vrednosti ADAS-cog za veœ kot 4 enote v primerjavi s placebom velja za kliniœno relevantno izboljøanje blage do zmerno hude AB (6). Poleg ocene kognitivnih funkcij se obiœajno spremlja tudi zdravnikovo in negovalœevo celostno oceno stanja - CIBIC-plus (ang. Clinician’s Interview Based Impression of Change) (6). Uvajanje farmakoterapije AB z galantaminom, rivastigminom in memantinom poteka postopoma. Pri tem se zaœetni odmerek z nekaj tedenskimi koraki veœa do stopnje najveœjega priporoœenega dnevnega odmerka, œe se pred tem ne pojavijo neæeleni uœinki (preglednica 1). V primeru, da bolnik poviøanja odmerka na prenese veœ dobro, se odmeri manjøi odmerek ali zamenja terapijo. Namen postopnega odmerjanja s poœasnimi koraki je zmanjøati pojav predvsem gastrointestinalnih neæelenih uœinkov. Galantamin in rivastigmin se hitro absorbirata, kar lahko povzroœi neæeleno holinergiœno stimulacijo æe takoj po aplikaciji. Zato se priporoœa jemanje teh dveh uœinkovin skupaj s hrano, ki upoœasni absorpcijo teh uœinkovin, kar zmanjøa tveganje za pojav neæelenih uœinkov (7). S populacijskim pristopom prouœevanja farmakokinetiœnih (FK) lastnosti uœinkovin lahko pojasnimo del interindividualne variabilnosti v farmakokinetiœnih parametrih med razliœnimi skupinami bolnikov, ki se lahko razlikujejo po telesni teæi, starosti, ledviœni in jetrni funkciji aktivnosti metabolnih encimov in drugih dejavnikih. V primeru, ko ti dejavniki vplivajo na potek plazemskih koncentracij doloœene uœinkovine v taki meri, da se spremeni tudi kliniœni uœinek ali poveœa verjetnost pojava neæelenih uœinkov, lahko z upoøtevanjem takih dejavnikov individualno prilagodimo odmerjanje. 1.1 Odmerjanje galantamina Na osnovi populacijskega FK modela galantamina so ugotovili, da na plazemski oœistek galantamina znaœilno vplivajo starost, teæa, genotip CYP2D6, zmanjøano delovanje ledvic (oœistek kreatinina), ter stanje zmerne jetrne disfunkcije. Z izjemo jetrne disfunkcije nobeden od naøtetih dejavnikov ne vpliva na plazemski oœistek galantamina do te mere, da bi bilo potrebno prilagoditi odmerek (10). Pri zmerni jetrn disfunkciji (7-9 toœk po Pugh-ovi lestvici) je potrebno prilagoditi zaœetn odmerek na 4 mg/dan s postopnim veœanjem do najveœ 16 mg/dan (10). Enkrat dnevna aplikacija galantamina v obliki s podaljøanim sproøœanjem je po uœinkovitosti in varnosti povsem primerljiva z dvakrat dnevno aplikacijo oblike s hitrim sproøœanjem (11). 1.2 Odmerjanje rivastigmina Rivastigmin se po peroralni aplikaciji zelo dobro in hitro absorbira, obseg absorpcije pa je zaradi obseænega predsistemskega metabolizma le 36% (12). Zaradi velike hitrosti eliminacije (bioloøka razpolovna doba je 1h) je nihanje med maksimalnimi (Cmax) in minimalnimi (Cmin) plazemskimi koncentracijami rivastigmina znotraj 12-urnega odmernega intervala zelo veliko, kar je lahko razlog za pojav neæelenih uœinkov æe pri majhnih odmerkih. Razvoj novega dostavnega sistema za dosego manjøega nihanja plazemskih koncentracij rivastigmina je øel v smer nastanka transdermalnega obliæa (13). V kliniœni raziskavi so ugotovili, da je aplikacija 10-cm2 transdermalnega obliæa, katerega hitrost dostave rivastigmina centralni krvi obtok je 9,5mg/24h, enako uœinkovita kot 2-krat dnevna peroralna aplikacija 6mg kapsul rivastigmina. Ob tem pa je bila pojavnost neæelenih uœinkov pri aplikaciji trandermalnega obliæa znaœilno manjøa (14) Perspektiva aplikacije transdermalnih obliæev z rivastigminom izvira iz boljøega razmerja med kliniœno uœinkovitostjo in pojavnostjo neæelenih uœinkov, kar je posledica manjøega nihanja med Cmax in Cmin rivastigmina (15). 1.3 Odmerjanje memantina Velika interindividualna variabilnost v viøini plazemskih koncentracij memantina (16-kratne razlike) oteæuje terapijo AB z memantinom, saj visoke plazemske koncentracije memantina povezujejo z veœjo verjetnostjo za pojav neæelenih uœinkov (16). S postavitvijo populacijskega FK modela memantina so ugotovili, da telesna teæa, soœasno jemanje uœinkovin, ki se izloœajo z renalno tubularno sekrecijo, ter zmerno zmanjøana ledviœna funkcija vplivajo na plazemskih oœistek memantina. Zato je priporoœljivo uporabiti manjøe odmerke pri bolnikih z zmanjøano ledviœno funkcijo, z manjøo telesno teæo in pri bolnikih, ki soœasno prejemajo zdravila z uœinkovinami, katerih eliminacija poteka s tubularno sekrecijo (16). Preglednica 1: Odmerjanje uœinkovin za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. Povzeto iz povzetkov temeljnih znaœilnosti zdravil (8, 9). Table 1: Dosage of drugs used in the treatment of Alzheimer's disease. Data from the SmPCs (8, 9). Ucinkovina (odmerek zdravila)8 Postopno vecanje odmerka Zacetni odmerek Vzdrževalni dnevni odmerek Odmerni interval donepezil (5mg) NE 5mg 1x/dan 5mg ali 10mg 1x/dan - pred spanjem galantamin (4mg) DA, na 4 tedne 4mg 2x/dan 16mg ali 24mg 2x/dan - s hrano galantamin (8mg SR) DA, na 4 tedne 8mg 1x/dan 16mg ali 24mg 1x/dan rivastigmin (1,5mg) DA, na 2 tedna 1,5mg 2x/dan 6-12mg 2x/dan - s hrano memantin (10mg) DA, na 1 teden 5mg 1x/dan 10-20mg 2x/dan SR; oblika s podaljøanim sproøœanjem. anaveden je le najmanjøi odmerek zdravila. 80 farm vestn 2008; 59 Odmerjanje zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni 2 Odmerjanje zdravil za zdravljenje Parkinsonove bolezni Parkinsonova bolezen (PB) je kronicna, napredujoca možganska bolezen, za katero so znacilni štirje tipicni klinicni znaki: motnje telesne drže, siromašnost gibov, tresenje v mirovanju in otrdelost. Osnovna nevrokemicna motnja je primanjkljaj dopamina v striatumu, ki nastane zaradi degeneracije dopaminskih nigrostriatnih nevronov. Ob tem lahko pride tudi do sprememb v drugih nevrotransmiterskih sistemih npr. povecano sprošcanje acetilholina iz holinergicnih nevronov (17). Trenutno še ni ucinkovin, za katere bi se v klinicnih raziskavah dokazalo, da imajo nevroprotektiven ucinek (18). Glavni cilj trenutne farmakoterapije PB je ublažitev bolj ali manj motecih klinicnih znakov te bolezni (simptomatsko zdravljenje), kar je mogoce doseci z nadomešcanjem dopaminskega primanjkljaja oziroma z vzpostavljanjem ravnovesja med dopaminergicnim in drugimi nevrotrasmiterskimi sistemi v striatumu. Za zdravljenje PB je uveljavljenih vec razlicnih zdravil. Preglednica 2: Odmerjanje uœinkovin za zdravljenje Parkinsonove bolezni. Povzeto iz povzetkov temeljnih znaœilnosti zdravil (8, 9). Table 2: Dosage of drugs used in the treatment of Parkinsons's disease. Data from the SmPCs (8, 9). Ucinkovina Prilagajanje Zacetni Vzdrževalni Odmerni (odmerek zdravila)8 odmerka odmerek dnevni odmerek interval biperiden (2mg) DA 1mg 2x/dan 3-16mg 2x-4x/dan biperiden (5mg/ml_) DA 10-20mg i.m./i.v. / / levodopa/benserazid (100mg/25mg) DA 50mgb 3x-4x/dan 300-800mgb 3x-6x/dan levodopa/benserazid (100mg/25mg SR) DA enako kot zgorajc povecati odmerek in odmerni interval0 levodopa/karbidopa (100mg/25mg) DA 100mgb 3x/dan 300-800mgb 3x/dan levodopa/karbidopa (250mg/25mg) DA 125mgb 1x-2x/dan 750-2000mgb 2x-3x/dan levodopa/karbidopa (200mg/50mg SR) DA 100mgb 2x/dan 300-1000mgb 2x-3x/dan levodopa/karbidopa gel (20mg/mL&5mg/ml_) DA zjutraj: 100-300mgb cez dan: 20-200mg/hb 420-3500mgb programirano i.d. odmerjanje levodopa/karbidopa/entakapon DA enako kot odmerjanje kombinacije posameznih ucinkovin (50mg/12,5mg/200mg) entakapon (200mg) DAb J, odmerek levodope do 2000mg z levodopo tolkapon (100mg) DAb J, odmerek levodope do 600mg 3x/dan razagilin (1mg) NE 1mg 1x/dan / / Selegilin (5mg) NE 5mg 1x-2x/dan / / amantadin (100mg) NE 100mg 1x-2x/dan 100-400mg 1-2x/dan apomorfin (10mg/ml_) DA s.c. injekcija/infuzija 3-30mg / bromokroptin (10mg) DA 1,25mg 1x/dan 40-1 OOrng 2x/dan pergolid (0,05mg) DA 0,05mg 3x/dan 0,15-3mg 3x/dan pramipeksol (0,125mg) DA 0,125mg 3x/dan 0,375-4,5mg 3x/dan ropinirol (0,25mg) DA 0,25mg 3x/dan 3-24mg 3x/dan ropinirol (2mg SR) DA 2mg 1x/dan 2-24mg 1x/dan SR; oblika s podaljšanim sprošcanjem, s.c; subkutano, i.v; intravensko, i.m; intramuskularno, i.d; intraduodenalno. anaveden je le najmanjši odmerek, °glede na odmerek levodope, ^uporablja se kot prehod iz oblike s takojšnjim sprošcanjem. farm vestn 2008; 59 81 Pregledni œlanki - Review Articles V registru zdravil RS so kot antiparkinsoniki (N04) navedene naslednje skupine uœinkovin (4): i. kombinacija levodope (prekurzor dopamina) in karbidope ali benserazida (periferna zaviralca dekarboksilacije levodope), ki ji lahko sledi dopolnilna terapija z entakaponom ali tolkaponom (zaviralca katehol-O-metiltransferaze - COMT), ii. neselektivni agonisti dopaminskih receptorjev: apomorfin, bromokriptin in pergolid (derivata ergot alkaloidov) ter pramipeksol in ropinirol, iii. biperiden (antiholinergik oz. centralno delujoœi antagonist muskarinskih receptorjev), iv. amantadin, v. selegilin in razagilin (zaviralca monoaminooksidaztipa B - MAO-B). Za zdravljenje PB z dopaminergiki (levodopa ali agonisti dopaminskih receptorjev) je znaœilna individualizacija oz. titracija odmerjanja (preglednica 2). To pomeni, da se zdravljenje priœne z najmanjøim odmerkom, ki se ga nato postopoma zviøuje, in/ali spreminja odmern interval, dokler ni doseæen zadosten kliniœni uœinek, ki ga lahko v primeru Parkinsonove bolezni enostavno spremljajo z oceno bolnikove motoriœne funkcije. S takim naœinom odmerjanja se za posameznega bolnika lahko doloœi optimalen reæim odmerjanja, pri katerem bosta intenziteta in pojav neæelenih uœinkov najmanjøa. Problem takønega naœina odmerjanja zdravil je v dolgotrajnem, tudi veœtedenskem iskanju optimalnega reæima odmerjanja. Vse uœinkovine iz preglednice 2, razen apomorfina, se lahko aplicira peroralno. Levodopa in ropinirol sta na voljo tudi v peroralni obliki s podaljøanim sproøœanjem, kar omogoœa manj pogosto aplikacijo. Posebnost je tudi novejøi pripravek z levodopo, ki omogoœa kontrolirano intraduodenalno aplikacijo levodope, namenjen pa je predvsem bolniøniœni rabi. Pripravek sestavljajo trije deli; cevœica, ki jo kirurøko vsadijo skozi steno æelodca in nato skozi pilorus v duodenum, œrpalka z moænostjo programiranja odmerjanja ter rezervoar z uœinkovino (19). Odmerjanje levodope s takønim sistemom omogoœa kontinuirano in individualno odmerjanje levodope glede na trenutne kliniœne znake PB tekom celega dne oz. ko je bolnik buden (cca. 16 ur). Zaradi oblice zdravil oz. razliœnih naœinov vzpostavitve farmakoterapije PB in zapletov, ki se pojavljajo ob napredovali PB, je Evropska zveza zdruæenj nevrologov (EFNS) leta 2006 izdala z dokazi podprta priporoœila (ang. Evidence based recommendations) za zdravljenje PB (18, 20). V ta namen so zdravljenje PB razdelili na simptomatsko zdravljenje zaœetnega stadija PB ter na zdravljenje napredovale PB za katero so znaœilni øtevilni zapleti Simptomatiko zdravljenje Parkirisonove bolezni (PB) z zdravili I i i-" m-."kri p-: n in pcr^ulid U ein kov ine prvega izbora Amantadin in amiliolitiergiki (biperiden) Zaviraki MAO-B: - Selegilin - rj2a£irLn Uvedba dodatne terapije z f-1 dopaminergic [Jopamitiergiki Mlajii bolniki Ajionisli DR: - pramipeksol ¦ 1'tipillitol StarejSi bolniki Levodopa +PDI š [akojSnjim ali podaljšanim sprošcanjem Zvecanje odmerka agonists DR di uvedba dodatne lerapijc l levodopo Zvecanje odmerka levodope ali uvedba dodal ne terapije 7. agonisti LIK Slika 1: Z dokazi podprta priporoœila Evropske zveze zdruæenj nevrologov (EFNS) za farmakoterapijo zgodnje Parkinsonove bolezni (18). MAO-B; monoaminooksidaza tipa B, agonisti DR; agonisti dopaminskih receptorjev. Figure 1: The European Federation of Neurological Societes (EFNS) evidence based recommendations for the managenent of uncomplicated Parkinson's disease (18). 82 farm vestn 2008; 59 Odmerjanje zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni Ti zapleti se lahko kaæejo kot: • motoriœne motnje; poslabøanje delovanja levodope ob koncu odmernega intervala (ang. end-of-dose deterioration, wearing-off), vklopno-izklopni pojav (ang. on-off phenomena) ter zapleti zaradi pojava diskinezij • nevropsihiatriœne motnje (demenca, psihoze, depresije) • motnje v delovanju avtonomnega æivœevja (ortostatska hipotenzija, inkontinenca urina, motena motiliteta gastrointestinalnega trakta). Smernice za zdravljenje zaœetne in napredovale PB z zapleti se razlikujejo (18, 20). Na sliki 1 so prikazana priporoœila za zdravljenje zgodnje PB z zdravili. Smernice dajejo prednost dopaminergiœni terapiji, izbira med levodopo in agonisti dopaminskih receptorjev pa v najveœji meri zavisi od starosti bolnika. Levodopa se uporablja v farmakoterapiji PB æe 30 let. Izmed vseh uœinkovin za simptomatsko zdravljenje PB je levodopa najbolj uœinkovita, œeprav je dolgotrajno zdravljenje z levodopo ob hkratnem napredovanju bolezni povezano z veœjim tveganjem za pojav nihanj v kliniœnem uœinku, kar se odraæa kot vrsta motoriœnih zapletov (21, 22). Ker naj bi mlajøi bolniki s PB bili bolj obœutljivi na motoriœne zaplete, se njim prednostno predpisuje agoniste dopaminskih receptorjev, za katere se je pokazalo, da teh zapletov ne povzroœajo v tolikøni meri kot levodopa (18, 21). Agonisti dopaminskih receptorjev pa lahko povzroœajo nevropsihiatriœne zaplete. Ker so starejøi ljudje s PB bolj obœutljivi za nastanek nevropsihiatriœnih motenj in ker je pojav motoriœnih motenj pri njih manj moteœ oz. izrazit, se njim prednostno predpisuje zdravila z levodopo (18). Ne glede na izhodiøœno farmakoterapijo pa se s œasom kliniœna slika PB poslabøa, zato je potrebno farmakoterapijo ustrezno spremeniti, kar najveœkrat pomeni uvajanje dodatne terapije (slika 1). Zdravljenje pozne PB z zapleti je zahtevnejøe in kompleksnejøe kot zdravljenje zgodnje PB (slika 2). V primeru motoriœnih zapletov PB se nadaljuje z iskanjem optimalne terapije, ki obiœajno vkljuœuje soœasno terapijo veœ antiparkinsonikov in/ali uporabo takønih dostavnih sistemov, ki zagotavljajo manjøe nihanje med maksimalnimi in minimalnimi plazenskimi koncentracijami levodope (intraduodenalna aplikacija levodope, subkutana aplikacija apomorfina, transdermalna aplikacija in ostale peroralne oblike s podaljøanim sproøœanjem) (20, 21, 23). Oba pristopa sta osnovana na vzpostavitvi kontinuirane dopaminergiœne stimulacije (CDS), katere namen je zmanjøati nihanje v kliniœnem uœinku dopaminergikov ter s tem zmanjøati incidenco motoriœnih zapletov pri PB (21-24). 3 Zdravljenje Parkinsonove bolezni z levodopo Levodopa se vedno odmerja v kombinaciji s perifernim zaviralcem dekarboksilaze (PDI), ki izven centralnega æivœnega sistema (CNS) Slika 2: Z dokazi podprta priporoœila Evropske zveze zdruæenj nevrologov (EFNS) za farmakoterapijo napredovale Parkinsonove bolezni z zapleti (20). SR - oblika s podaljøanim sproøœanjem, COMT; katehol-O-metiltransferaza, MAO-B; monoaminooksidaza tipa B, agonisti DR; agonisti dopaminskih receptorjev. Figure 2: The European Federation of Neurological Societes (EFNS) evidence based recommendations for the managenent of late (complicated) Parkinson's disease (20). farm vestn 2008; 59 83 Pregledni œlanki - Review Articles prepreœuje pretvorbo levodope v dopamin ter poslediœno zmanjøa neæelene uœinke, ki bi jih na periferiji povzroœil eksogeni dopamin. Farmakokinetika levodope je zelo kompleksna in variabilna. Po peroralni aplikaciji oblike levodope/PDI s takojønjim sproøœanjem se levodopa hitro absorbira s pomoœjo aktivnega transportnega sistema v tankem œrevesju. Variabilnost v hitrosti in obsegu absorpcije levodope je zelo velika in zavisi od (24, 25): • fizioloøkih pogojev v gastrointestinalnem traktu oz. hitrosti praznjenja æelodca, • hrane (visoka vsebnost proteinov v hrani zmanjøuje obseg absorpcije zaradi tekmovanja aminokislin z levodopo), • aktivnosti PDI v lumnu prebavnega trakta oz. pri prvem prehodu skozi jetra. Peroralne farmacevtske oblike z levodopo je potrebno jemati pred obrokom ali vsaj nekaj œasa po njem, pomembno je tudi izogibanje visoko proteinski prehrani. Za levodopo je znaœilen zelo hiter upad plazemskih koncentracij, predvsem zaradi velike hitrosti eliminacije. Dekarboksilacija do dopamina je najpomembnejøa metabolna pot levodope. Zaradi soœasnega dajanja PDI je ta metabolna pot zavrta, zato je plazemski oœistek levodope manjøi kot bi bil pri aplikacij levodope brez PDI. V primeru aplikacije levodope s PDI je glavna metabolna pot levodope metiliranje kateholne hidroksilne skupine, ki jo katalizira encim COMT (24, 25). Soœasna aplikacija zaviralcev COMT podaljøa bioloøko razpolovno dobo levodope oz. zmanjøa plazemski oœistek levodope, ostali parametri kot so AUC, Cmax in Cmin pa se poveœajo (26). Pri soœasni aplikaciji zaviralca COMT se nihanje plazemskih koncentracij levodope zmanjøa v primerjavi z obiœajno aplikacijo levodpe/PDI. Podoben vpliv na farmakokinetiœni profi levodope imajo tudi oblike levodope/PDI s podaljøanim sproøœanjem -nihanje med Cmax in Cmin se zmanjøa (24, 25). Levodopa prehaja skozi krvnomoægansko pregrado s pomoœjo nasitljivega sistema facilitiranega transporta, s katerim se prenaøajo tudi nekatere aminokisline. Dekarboksilacija levodope v CNS je zadnj proces v verigi procesov, s katerimi lahko opiøemo dostavo eksogenega dopamina na æeleno mesto delovanja, kar je glavni cilj terapije z levodopo (25) Kliniœni uœinek pri farmakoterapiji PB ovrednotijo z oceno bolnikove motoriœne funkcije, in sicer z uporabo lestvic, pri katerih se ocenjuje intenziteta doloœenih parametrov oz. motenj. Najpogosteje se v kliniœnih raziskavah uporabljata enotna lestvica za oceno Parkinsonove bolezni (ang. Unified Parkinson's Disease Rating Scale - UPDRS) ter lestvica CURS (ang. Columbia University Rating Scale). Pri obeh lestvicah je intenziteta posameznih motenj ocenjena po petstopenjski lestvici od 0 (najboljøe) do 4 (najslabøe). Œasovni potek kliniœnega uœinka terapije je predstavljen kot vsota ocene posameznih motenj ob doloœenem œasu. Odvisnost med koncentracijo antiparkinsonika na mestu delovanja in kliniœnim uœinkom izraæenim z npr. vsoto CURS lahko opiøemo v skladu s padajoœim Hillovim modelom in sicer: vsota CURS = £, - t_ • -=-------— o max töiß + U' kjer E0 predstavlja oceno osnovne motoriœne motnje, ko ni uœinka, EMAX maksimalno zmanjøanje osnovne motnje, C oznaœuje koncentracijo uœinkovine na mestu delovanja, EC50 koncentracijo, ki sproæi polovico maksimalnega uœinka ter Hillov faktor n, ki je merilo za strmino krivulje (27). V kliniœnih raziskavah so ugotovili, da plazemske koncentracije levodope po aplikaciji pripravka s takojønim sproøœanjem niso v korelaciji s kliniœnim uœinkom. Uœinek nastopi s œasovno zakasnitvijo glede na œas maksimalnih plazemskih koncentracij. Plazemske koncentracije pa je moœ povezati s kliniœnim uœinkom kljub njun navidezni nepovezanosti, in sicer s pomoœjo hipotetiœnega prostora uœinka. Hipotetiœni prostor uœinka lahko interpretiramo kot mesto delovanja uœinkovine (biofaza). Zamik med œasom maksimalnih plazemskih koncentracij in œasom maksimalnega uœinka levodope je lahko posledica prehoda levodope skozi krvnomoægansko pregrado in/ali pretvorbe v eksogeni dopamin (28). S postavitvijo populacijskega FK/FD modela levodope je moœ opisati povezavo med odmerjanjem levodope, variabilnostjo v plazemskih koncentracijah levodope ter nihanjem kliniœnega uœinka oz. pojavom motoriœnih zapletov. S pomoœjo takønega modela lahko opredelimo dejavnike, s katerimi lahko pojasnimo vzroke za pojav zapletov. Ugotovili so, da se zaradi manjøega nihanja med Cmax in Cmin levodope po aplikaciji oblike s podaljøanim sproøœanjem zmanjøa incidenca nekaterih zapletov (28). Pri tej aplikaciji se namreœ uœinek enega odmerka podaljøa, kar lahko reøi problem manjøega uœinkovanja levodope œez noœ ali ob koncih odmernega intervala (28) Problematiœna pa lahko postane zakasnitev uœinkovanja levodope po prvem jutranjem odmerku in sicer zaradi poœasnejøe absorpcije levodope in poslediœno zamika v zaœetku delovanja. Reøitev takega primera je aplikacija kombinacije oblike s takojønjim sproøœanjem in oblike s podaljøanim sproøœanjem (21). Na œasovni potek kliniœnega uœinka levodope pa ne vplivajo samo farmakokinetiœni parametri. S pomoœjo FK/FD modeliranja so ugotovili da se razpolovni œas prehoda levodope v biofazo zmanjøa z napredovanjem bolezni (27). Poslediœno se skrajøa trajanje uœinka levodope, pojav fenomena vklop-izklop postane bolj oœiten æe pri manjøih nihanjih v plazemskih koncentracijah levodope. Zaradi zmanjøane kapacitete dopamina, ki nastopi v poznejøih stadijih PB, so motoriœni uœinki øe bolj odvisni od eksogenega dopamina iz levodope. Reøitev je kombinacija levodope z agonisti dopaminskih receptorjev (21) Parameter EC50 predstavlja tudi mejno koncentracijo za dosego uœinka oz. minimalno efektivno koncentracijo. Ugotovili so, da imajo bolniki z dolgotrajno PB in moœno izraæenimi hiperkinezijami, dvakrat veœje vrednosti za EC50 kot bolniki z zgodnjo PB (27). Ti bolniki potrebujejo viøje koncentracije levodope v biofazi. Terapevtsko okno levodope se zoæi. Obenem pa se zaradi nihanja plazemskih koncentracij levodope poveœa tveganje za pojav hiperkinezij. Œe zmanjøamo odmerek levodope poveœamo tveganje za pojav distonij (»off« faza), ki so za bolnika s PB bolj moteœi kot pojav hiperkinezij (20, 22). Reøitev je v vzpostavitvi kontinuirane oz. konstantne dopaminergiœne stimulacije (CDS), s katero lahko zmanjøamo nihanja koncentracij dopaminergikov ter ohranimo koncentracije dopaminergika znotraj zoæenega terapevtskega okna (23). Novejøe zdravilo, s katerim lahko na neinvaziven naœin doseæemo minimalno nihanje v plazemskih koncentracijah, je transdermalni obliæ z rotigotinom, agonistom 84 farm vestn 2008; 59 Odmerjanje zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni dopaminskih receptorjev. V kliniœni raziskavi so ugotovili, da soœasna terapija levodope in enkrat dnevna aplikacija 10-cm2 transdermalnega obliæa rotigotina pri napredovali PB zmanjøa trajanje faze brez uœinka (»off« faze), ne da bi se ob tem poveœala incidenca hiperkinezij (29). 4 Zakljuœek Zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni z zdravili je øe vedno simptomatsko in pri veœini bolnikov se napredovanja teh dveh bolezni ne zaustavi. Z vsakim poslabøanjem bolezni pa je vse teæje zagotavljati optimalno odmerjanje zdravil glede na uœinkovitost in varnost. Razmerje med uœinkovitostjo in varnostjo teh zdravil se lahko izboljøa z razvojem novih naœinov aplikacij uœinkovin za simptomatsko zdravljenje AB in PB, s katerimi je mogoœe doseœi minimalna nihanja v plazemskih koncentracijah teh uœinkovin 5 Literatura 1. Waldemar G, Dubois B, Emre M et al. Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer's disease and other disorders associated with dementia: EFNS guideline. Eur J Neurol 2007; 14 (1): 1-26. 2. Sket D. Alzheimerjeva bolezen. In: Ribariœ S. Izbrana poglavja iz patoloøke fiziologije; 9. izdaja. Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Inøtitut za patoloøko fiziologijo, 2001: 305-313. 3. Robinson DM, Keating GM. Memantine: a review of its use in Alzheimer's disease. Drugs 2006; 66 (11): 1515-1534. 4. Register zdravil Republike Slovenije, X. izdaja: http://www.ivz.si/knjiznica/arhiv/reg_zdravil2/RZ_ATCN.HTM (zadnja posodobitev: 12.12.2007, dostopano: 22.4.2008) 5. Seow D, Gauthier S. Pharmacotherapy of Alzheimer disease. Can J Psychiatry 2007; 52 (10): 620-629. 6. Raina P, Santaguida P, Ismaila A et al. Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline. Ann Intern Med 2008; 148 (5): 379-397. 7. Jann MW, Shirley KL, Small GW. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of cholinesterase inhibitors. Clin Pharmacokinet 2002; 41 (10): 719-739. 8. http://www.zdravila.net (dostopano: 22.4.2008). 9. http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/eparintro.htm (dostopano: 22.4.2008). 10. Piotrovsky V, Van Peer A, Van Osselaer N et al. Galantamine population pharmacokinetics in patients with Alzheimer's disease: modeling and simulations. J Clin Pharmacol 2003; 43 (5): 514-523. 11. Robinson DM, Plosker GL. Galantamine extended release. CNS Drugs 2006; 20 (8): 673-681, discussion 682-673. 12. Williams BR, Nazarians A, Gill MA. A review of rivastigmine: a reversible cholinesterase inhibitor. Clin Ther 2003; 25 (6): 1634-1653. 13. Cummings J, Lefevre G, Small G et al. Pharmacokinetic rationale for the rivastigmine patch. Neurology 2007; 69 (Suppl 1): S10-13. 14. Winblad B, Grossberg G, Frolich L et al. IDEAL: a 6-month, double-blind, placebo-controlled study of the first skin patch for Alzheimer disease. Neurology 2007; 69 (Suppl 1): S14-22. 15. Lefevre G, Pommier F, Sedek G et al. Pharmacokinetics and bioavailability of the novel rivastigmine transdermal patch versus rivastigmine oral solution in healthy elderly subjects. J Clin Pharmacol 2008; 48 (2): 246-252. 16. Kornhuber J, Kennepohl EM, Bleich S et al. Memantine pharmacotherapy: a naturalistic study using a population pharmacokinetic approach. Clin Pharmacokinet 2007; 46 (7): 599-612. 17. Æivin M. Parkinsonova bolezen. In: Ribariœ S. Izbrana poglavja iz patoloøke fiziologije; 9. izdaja. Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Inøtitut za patoloøko fiziologijo, 2001: 323-334. 18. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U et al. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-European Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol 2006; 13 (11) 1170-1185. 19. http://www.duodopa.co.uk/pages/duodopatreatment.asp (dostopano: 22.4.2008). 20. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U et al. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section (MDS-ES). Part II late (complicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol 2006; 13 (11): 1186-1202. 21. van Laar T. Levodopa-induced response fluctuations in patients with Parkinson's disease: strategies for management. CNS Drugs 2003; 17 (7): 475-489. 22. Jankovic J, Stacy M. Medical management of levodopa-associated motor complications in patients with Parkinson's disease. CNS Drugs 2007; 21 (8): 677-692. 23. Steiger M. Constant dopaminergic stimulation by transdermal delivery of dopaminergic drugs: a new treatment paradigm in Parkinson's disease. Eur J Neurol 2008; 15 (1): 6-15. 24. Nyholm D. Pharmacokinetic optimisation in the treatment of Parkinson's disease : an update. Clin Pharmacokinet 2006; 45 (2) 109-136. 25. Deleu D, Northway MG, Hanssens Y. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of drugs used in the treatment of Parkinson's disease. Clin Pharmacokinet 2002; 41 (4): 261-309. 26. Baas H, Zehrden F, Selzer R et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of levodopa with and without tolcapone in patients with Parkinson's disease. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (5): 383-393. 27. Harder S, Baas H. Concentration-response relationship of levodopa in patients at different stages of Parkinson's disease. Clin Pharmacol Ther 1998; 64 (2): 183-191 28. Harder S, Baas H, Bergemann N et al. Concentration-effect relationship of levodopa in patients with Parkinson's disease after oral administration of an immediate release and a controlled release formulation. Br J Clin Pharmacol 1995; 39 (1): 39-44. 29. Baldwin CM, Keating GM. Rotigotine transdermal patch: a review of its use in the management of Parkinson's disease. CNS Drugs 2007; 21 (12): 1039-1055. farm vestn 2008; 59 85 Pregledni œlanki - Review Articles Kognitivna terapija pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo Cognitive therapy of Alzheimer's disease Milan Orešnik Povzetek: Alzheimerjeva bolezen je najpogostejøi vzrok za upad kognitivnih funkcij pri starostnikih, zaradi œesar postaja v druæbah z visoko priœakovano æivljenjsko dobo vedno hujøi tako socialni kot ekonomski problem. Poleg zgodnjega odkrivanja te bolezni in ustreznega farmakoloøkega zdravljenja bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo pa postaja vedno bolj pomembna celostna obravnava bolnika z AB, ki poleg zdravil vkljuœuje øe nefarmakoloøke prijeme in zavedanje, da bolezen poleg posameznika prizadene tudi ljudi, ki zanj skrbijo. Kognitivna terapija je ena od moænosti, s katero lahko pri starostniku z AB vplivamo na potek bolezni in na kvaliteto njihovega æivljenja. Kljuœne besede: Alzheimerjeva bolezen (AB), kognitivna terapija Abstract: Alzheimer's disease is the most common cause for the decline of cognitive functions in elderly people, which results in increasing social and economic problems, especially in societies with very long life expectancy. Apart from early diagnosis of the illness and suitable pharmacological treatment, a wider approach to the treatment of patient with AD is gaining ground, which, besides medications, applies also non-pharamacological treatment and promotes the awareness that AD does not affect only the patients but also their care-givers. Cognitive therapy is a way to influence the development of AD in the elderly and improve their quality of life. Key words: Alzheimer's disease (AD), cognitive therapy 1 Uvod Œeprav je demenca sindrom, ki ga povzroœajo bolezni organskega izvora in lahko prizadene ljudi v vseh starostnih obdobjih, je primarno bolezen starostnikov (1, 2). Glavni problem starosti in s tem obdobjem povezanih bolezni pa se suœe okrog mehanistiœnega pojmovanja sveta in œloveka v njem. Œlovek je stroj in se »izrablja kot stroj«. Zato je potrebno obœasno zamenjati ali popraviti izrabljene dele. Vizija bolezni kot procesa izrabljanja naleti na plodna tla, ko razmiøljamo o tem, da se vsakdo stara, slabi in konœno umre. Vendar se œlovek ne strinja s staranjem, saj s pomoœjo sodobne tehnologije ustvarja farmakoloøka in tehnoloøka sredstva, ki uœinkovito pomagajo zavreti proces izrabe, oz. ki omogoœajo, da proces obnavljanja prevlada nad procesom izrabe. Proces se ponavlja do pozne starosti, ko se sooœimo z boleznimi, ki jih ni mogoœe pozdraviti. Posledica je, da œlovek degradira v svoj œloveøkosti Ena izmed takønih bolezni je Alzheimerjeva oblika demence, ki je hkrati tudi najpogostejøa oblika demence, saj predstavlja kar 80 % vseh demenc (1, 3). Vodilni simptom AB je izguba kratkoroœnega spomina, z napredovanjem bolezni pa pride do izgube oz. upada tudi drugih kognitivnih funkcij kot so govor in socialne veøœine. Ker je bolezen progresivna, se degradacija osebnosti, ki je posledica degenerativnih procesov v moæganih, nadaljuje in v konœni obliki privede do popolne nezmoænosti bolnika, da skrbi zase. Takøen bolnik predstavlja hudo socialno in ekonomsko breme za druæbo in hkrati za svojce, ki zanj skrbijo (3, 4, 5,6). Dolge œakalne dobe za sprejem v specializirane ustanove in pomanjkanje mest za te bolnike pa øe dodatno poveœuje breme, ki ga ta bolezen prinaøa (7) 2 Alzheimerjeva bolezen Alzheimerjeva oblika demence je bolezen za katero poznamo farmakoloøka sredstva, ki zaustavijo progresivno napredovanje bolezni za doloœen œas, ne odpravijo pa vzroka bolezni. Bolnik sicer lahko dolgo œasa relativno dobro funkcionira, saj sredstva, ki so na voljo, upoœasnijo propad funkcij (1,8,9). Zdravila, ki jih uporabljamo za zdravljenje AB so inhibitorji acetilholinesteraze. V to skupino sodijo: rivastigmn, donepezil, galantamin ter antagonist N-metil-d-aspartat (NMDA) glutamatnih receptorjev kamor priøtevamo memantin. (1,8,9). Kljub farmakoloøkem zdravljenju pa bolezen oz. njeni simptomi vztrajno, vœasih hitreje vœasih poœasneje napredujejo. Slabøanje bolezni je neizogibno. Trajanje Alzheimerjeve bolezni od prvih simptomov do smrti je pribliæno 12 let (razpon od 2-20 let) (10,11) Napredovanje AB kliniœno delimo v tri stopnje in sicer govorimo o blagi zmerni in hudi demenci. Œeprav Alzheimerjeva bolezen nenehno napreduje, raziskave dokazujejo, da lahko z nefarmakoloøkimi ukrepi za nekaj œasa izboljøamo sposobnost funkcioniranja bolnika in vplivamo na njihovo kvaliteto æivljenja (12,13,14). Do sedaj opravljene raziskave dokazujejo, da lahko z redno miselno aktivnostjo kot tudi z vzpodbujanjem in ponovnim uœenjem veøœin bolnikom z AB upoœasnimo kognitivni upad Mag. Milan Orešnik, univ. dipl. psih., ŠC PET, Ljubljana 86 farm vestn 2008; 59 Kognitivna terapija pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo in s tem izboljšamo kvaliteto njihovega življenja (8,15). Pomembno je, da bolnikom z AB cim prej zagotovimo stimulativno okolje, v katerem lahko komunicirajo in v katerem imajo na voljo dovolj dražljajev, saj se AB v najvecji meri kaže skozi kognitivni primanjkljaj, ki posledicno prizadene oz. omejuje predvsem bolnikove funkcionalne in socialne zmožnosti (16,17,18). 3 Nefarmakoloøki pristop k bolnikom z Alzheimerjevo boleznijo Pri Alzheimerjevi bolezni je, tako kot pri vseh kronicnih degenerativnih boleznih, velikega pomena, da bolezen odkrijemo v cim bolj zgodnjem stadiju (8,14). Dejstvo pa je, da cetudi bi zadovoljivo rešili problem zgodnjega odkrivanja AB, farmakološka sredstva sama po sebi ne zmorejo zaustaviti napredovanja bolezni pri vseh bolnikih (1,8) Kognitivna terapija na osnovi vaj za ohranjanje spomina, pozornosti in socialne inteligence združena z umetniško terapijo - rocnega ustvarjanja izdelkov, slikanja ipd., ustvarja stimulativno okolje, ki ga bolniki potrebujejo. S tem daje nefarmakološka kognitivna podporna terapija bolnikom z AB možnost vsaj delnega ucenja novih sposobnosti, pomnjenja, priklica informacij in drugih vešcin ter tako predstavlja pomemben del zdravljenja (13,14,19,20). Ucinek terapije je v zgodnjih stopnjah bolezni vecji, zato se v ospredje postavlja problem njenega zgodnjega odkrivanja. Ko sem se lotil proucevanja AB, sem odkril, da primernih nefarmakoloških sredstev (strokovnih pripomockov) na podrocju kognitive terapije, ki bi bile v pomoc svojcem in strokovnjakom pri spodbujanju kognitivnih funkcij, ki so pri AB najbolj prizadete (npr. spomina in ucenja), skorajda ni. Zato sem zacel ustvarjati primerne kognitivne vaje, ki bi lahko bile v pomoc vsem starostnikom, posebej pa tistim z zacetno, tj. blago obliko AB, ko je kognitivna terapija najucinkovitejša (13). Starejša oseba brez AB se je za razliko od bolnika z AB sposobna uciti, ceprav tudi to lahko dela pocasneje. Prav tako so ostale spremembe v kognitivnih funkcijah manjše in le neznatno vplivajo na socialno interakcijo in vsakdanje življenje. Prav nesposobnost ucenja sem pri svojem delu z bolniki AB postavi pod vprašaj Po evolucijski teoriji namrec lahko sklepamo, da živa bitja v imenu preživetja spremenijo ali odvržejo organe, ki jim pri prilagajanju na svet niso nujno potrebni za preživetje. Kot primer lahko navedemo cloveško ribico, kateri so zakrnele oci, ki jih v temi seveda ne potrebuje. V svetu lahko preživijo le tisti, ki se najbolje prilagodijo. Analogno bi lahko sklepali, da se podobno dogaja s clovekom. Ko se postara, se mu svet upocasni, mentalnega in drugega dela ni vec toliko, socialna interakcija se zmanjša. Zato clovek za svoje delovanje ne potrebuje toliko energije vezane za delovanje možganov. Posledica je, da ti zacnejo degenerirati oz. propadati Zanimalo me je, ali lahko z dolocenimi kognitivnimi vajami upocasnim napredovanje AB. V ta namen sem zacel raziskovati, kakšne vaje bi bile primerne za starostnike z demenco blage in zmerne stopnje. Pricel sem obiskovati skupino starostnikov v DSO Kamnik s katerimi sem leto in pol 1x tedensko izvajal kognitivno terapijo. Predvideval sem, da je pri teh stopnjah še možno stimulirati spomin ter vzpostaviti proces ucenja. Prve vaje sem prenesel iz svojega dela z lastnimi otroci. Ko sem k sodelovanju povabil še Špelo Kok, študentko magistrskega študija sociolingvistike, so se porodile številne ideje, ki sva jih preizkušala in dopolnjevala z bolniki z blažjo in zmerno obliko démence. Vaje smo izvajali leto in pol v DSO Kamnik pod vodstvom doc.dr. Petra Preglja ter s pomocjo njihove domske zdravnice Tanje Petkovic, dr. med. 4 Delavni zvezek za starostnike kot pripomoœek za kognitivno terpaijo Na podlagi izkušenj, ki sem jih pridobil z delom s starostniki v DSO Kamnik, je nastala zbirka vaj v šestih, po stopnjah zahtevnosti urejenih zvezkih, ki sem jim dal ime SUPRAMEMO. Težavnost vaj se stopnjuje od prve, najlažje knjižice do pete, najtežje. Šesta knjižica vsebuje besedila z besedilnimi nalogami, ki jih lahko rešuje vsakdo, le nacin dela je potrebno prilagoditi vsakemu posamezniku. Vseh šest delov sestavlja celoto - starostnike je potrebno namrec tako kot prvošolcke v osnovni šoli navaditi na umsko delo in reševanje vaj, da ne govorimo o tem, da v casu njihovega šolanja takšnih vaj sploh še ni bilo na voljo in se pravzaprav prvic v življenju srecajo z njimi Prav temu je prilagojen sistem dela - crke so velike, veliko je prostora za zapisovanje in ko dolocen tip vaje obvladajo, se na višji stopnji ponovi v težji obliki. V knjižicah so besedne igre, ki pomagajo priklicati v spomin težje besede, ki jih sicer v vsakdanjem govoru ne uporabljamo, saj je brez branja in dodatnega umskega dela naše besedišce zelo osiromašeno. Dodane so asociacije, antonimi, sinonimi uganke, ki jih morajo sestavljati tudi sami ipd. Vse vaje so opremljene s fotografijami, kar starostnikom olajša in popestri delo. Grafomotoricne in matematicne spretnosti krepijo s ponavljajocim risanjem vzorcev iz ikov, pisanjem logicnih zaporedij, reševanjem množic in tudi sestavljanjem racunov. 5 Razprava Alzheimerjeva bolezen je kronicna progresivna bolezen, ki vodi v slabšanje kognitivnih in socialnih sposobnosti. Ocenjujemo, da danes 10 odstotkov starostnikov razvitega sveta starih od 65 do 70 let trpi zaradi démence. Nato pa pogostnost s starostjo strmo raste. Tako ima demenco skoraj polovica starejših od 85 let (3,4). Ocenjujemo, da je v Sloveniji trenutno 25.000 oseb z demenco. Zaradi staranja prebivalstva se pricakuje, da se bo število oseb z demenco v naslednjih dvajsetih letih vsaj podvojilo (3). Ta »geriatricni boom« kateremu smo in bomo prica, nas navaja k razmišljanju o obravnavi bolnikov z AB, ki z napredovanjem bolezni postajajo vedno bolj odvisni od okolja oz. družbe. Poleg poudarka na zgodnjem odkrivanju bolezni in pricetkom s farmakološkim zdravljenjem, vedno vec raziskav kaže na pomembnost vkljucevanja dodatnih nefarmakoloških sredstev v celostno obravnavo teh bolnikov (13, 14, 15, 21). Avila s sod. (22) opisuje pilotski projekt v katerem je primerjal skupini petih bolnikov z zmerno AB. Vsi bolniki so pred pricetkom raziskave prejemali rivastigmin. Nato je bolnike vkljucil v 14-dnevni intenzivni trening spominskih sposobnosti in ucenja. Bolniki so morali farm vestn 2008; 59 87 Pregledni œlanki - Review Articles kategorizirati besede in objekte, povezovati doloœene obraze z imeni in njihovimi znaœilnostmi. Avila s sod. je z rezultati dokazal, da so se bolniki, ki so bili vkljuœeni v dodatni kognitivni trening laæje znaøli v okolju in laæje praktiœno uporabili svoje znanje. Z izboljøanim funkcioniranjem bolnikov pa je na ta naœin zmanjøal obremenitev in izgorevanje svojcev. Ferlisi s sod. (23) je v svoji raziskavi zakljuœil, da kljub temu, da ozdravljenje ni mogoœe, lahko poleg farmakoloøkega zdravljenja, pri bolnikih z AB v strogem sodelovanju in z usmerjanjem svojcev/skrbnikov doseæe izboljøanje kliniœnih simptomov. Podobno dokazuje tudi Werheid (17), ki poudarja, da je trening spomina v zgodnjih in zmernih oblikah demence izjemno pomemben pri ohranjanju njihovih vsakdanjih aktivnosti. Prav tako izpostavlja individualen pristop k posamezniku v okviru njegovih rezidualnih sposobnosti. Prav tako Dooley s sod. (6) pride do ugotovitve, da kognitivna - okupacijska terapija vodi v izboljøanje kvalitete æivljenja bolnikov z AB ter tudi zmanjøa izgorevanje skrbnikov. Poleg spodbudnih rezultatov na KPSS testu pri bolnikih, ki so sodelovali pri projektu v DSO Kamnik, sem kot psiholog zaznal mnogo pozitivnih sprememb predvsem na razliœnih podroœjih vedenja bolnikov. Bolniki, ki so sprva teæko dojemali okolico in imeli slabo prostorsko in œasovno orientacijo, tako da so jih na sreœanja morale privesti negovalke, so kmalu priœeli sami prihajati na sreœanja. Bili so toœni in dobili so boljøi obœutek za prostor in œas, saj æe kmalu po zaœetku kognitivne terapije niso pozabili priti na naøe sreœanje. Odøtevali so namreœ dni, ki so jim ostale do naslednjega sreœanja. Œe je kdo sluœajno pozabil, so ga ostali spomnili na to. Po petem sreœanju nobenega œlana skupine ni bilo veœ potrebno iti iskat - vsi so priøli sami. Nihœe se ni veœ izgubljal v znanem okolju Med seboj so navezali stike in se druæili tudi izven naøih sreœanj. Postali so skupina. Prav pripadnost skupini je zmanjøevala pasivnost in odmaknjenost od druæbe v DSO. Sproøœenost jih je vodila k temu, da so bili sœasoma sposobni boljøe in bolj osredotoœene komunikacije, laæje so izraæali svoje æelje in hotenja, tudi njihove telesne reakcije so nakazovale veœjo telesno sprostitev in njihovi izdelki boljøo fino motoriko. 6 Zakljuœek Progresivne bolezni, kot je AB, za katere ni ne preventivnih in ne kurativnih sredstev, nas vodijo k temeljnim ontoloøkim vpraøanjem povezanih z æivljenjem, usodo in smrtjo. Pri tem nam usoda in z njo povezane bolezni relativno grozijo, smrt pa absolutno. Lahko reœemo, da je bolezen eden izmed naœinov obstajanja, simptomi bolezni pa ob tem predstavljajo odgovore na boj, ki ga œlovek bije na poti v smrt. Z uvajanjem kognitivne terapije pri sooœanju z AB upoøtevamo prav njene simptome. Ne sprijaznimo se z dejstvom, da moægani propadajo oz. se »izklapljajo«, ampak jih skuøamo aktivirati z razliœnimi dejavnostmi, katerih temeljni cilj je doseœi uœljivost. Uœljivost ni le sposobnost uœenja v klasiœnem smislu, ampak je stanje duha, je naœin æivljenja oz. obstoja. Pri vkljuœevanju kognitivne terapije v zdravljenju AB torej ne gre za prevrednotenje stanja bolan-ozdravljen, ampak za proces, ki bolnika aktivira, da se spet zaœne razvijati. Notranje stanje biti postane adekvatno situaciji duha v zunanjemu okolju. Œe od œloveka priœakujemo razvoj, nam ga bo tudi dal, saj kar hitro odkrije, da se lahko aktivno vkljuœi in zaœne komunicirati s svetom. To velja tudi za bolnike z zmerno stopnjo AB. Œlovekov JAZ konœno ponovno dobi svoj TI. Ali kot bi dejal naø pokojni akademik Anton Trstenjak v svojem eseju »O sreœi« - sreœen je œlovek, ki sreœa œloveka. Etimoloøki izvor beseda sreœa izhaja iz besede sreœati. S kognitivno terapijo stopimo bolniku z demenco naproti in si dovolimo sreœati soœloveka. 7 Viri 1. Kunnamo I. (2006). Na dokazih temeljeœe medicinske smernice. Ljubljana: Zavod za razvoj druæinske medicine. 2. Darovec J. Duøevne motnje v starosti: prispevek k medikamentoznemu zdravljenju senilne demence -Alzheimerjeve bolezni. Med Razgl 1989; 28: suppl 2: 19-27. 3. http://www3.kclj.si/ . (20. avg. 2007). Grad A. Demenca je v porastu, aparat za magnetno resonanco je nujen za zgodnjo diagnostiko in unœikovitejøe zdravljenje. 4. Brcar P, Ogrin Rehberger P. Starostniki v sistemu zdravstvenega varstva. Bilten, 2006. http://www.ivz.si/javne_datoteke/bilten/datoteke/59-Bilten 5. Graff MJ. Vernooij-Dassen MJ, Thijssen M, et al. Community based occupational therapy for patients with dementia and their care givers: rendomised controlled trial. BMJ. 2006; 9:333(7580):1196. 6. Dooley NR, Hinojsa J. Improving quality of life for persons with Alzheimer s disease and their family caregivers: brief occupational therapy intervention. Am J Occup Ther. 2004 Sept-Oct;58 (5): 561-9. 7. Dosegljivo na: http://www.ssz-slo.si/slo/main/asp/ 8. Small GW, Rabins PV, Barry PP, Buckholtz NS, DeKosky ST, Ferris SH, Finkel SI, Gwyther LP, Khachaturian ZS, Lebowitz BD, McRae TD, Morris JC, Oakley F, Schneider LS, Streim JE, Sunderland T, Teri LA, Tune LE. Diagnosis and treatment of Alzheimer disease and related disorders. Consensus statement of the American Assosiation for Geriatric Psychiatry, the Alzheimers Association and the American Geriatrics Society. JAMA1997 22-29;278(16):1363-71 9. Schneider L, Tariot P. Treatment of dementia. In: Salzman C Clinical geriatric psychopharmacology. Baltimore: Williams & Wilkins, 1998: 510-542. 10. Reisberg B, Ferris SH, Anand R, deLeon MJ, Schneck MK, Buttinger C, Bornstein J. Functional staging of dementia of the Alzheimer's type. Annals of the New York Academy of Sciences 1984; 435: 481-3. 11. Abhilash Desai K, Grossberg T. Diagnosis and treatment of Alzheimer s disease. Neurology. 2005;64: S34-S39. 12. Brooker D, Duce L. Wellbeing and activity in dementia: a comparison of group reminiscence therapy, structured goal-directed group activity and unstructured time. Aging and mental Helth. 2000;4:354-358. 13. Cotelli M, Calabria M, Zanetti O. Cognitive rehabilitation in Alzheimer's Disease. Aging Clin Exp Res. 2006 Apr;18(2):141-3. 14. Belmin J, Pequignot R, Konrat C, Pariel-Madjlessi S. Manegement of Alzheimer disease. Presse Med. 2007; 36 (10 Pt 2): 1500-10. 88 farm vestn 2008; 59 Kognitivna terapija pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo 15. Gutman SA, Shindler VP. The neurological basis of occupation. Occup Ther Int. 2007;14(2):71-85. 16. Ouseset PJ, Viallard G, Puel M, Celsis P, Demonet JF, Cardebat D. Lexical Therapy and Episodic Word Learning in Dementia of the Alzheimer type. Brain and Language; vol.80, iss1, 2001;14-20. 17. Werheid K, Thone-Otto AI. Cognitive training in Alzheimer´s dementia. Nervenarzt. 2006;77(5):549-57. 18. Liu L, Gauthier L, Gauthier S. Spatial disorientation in persons with early senile dementia the Alzheimer type. Am J Occup Ther. 1991;45(1):67-74. 19 Kiewitt K. Artistic therapies in nursing homes for the eldery. Occupational therapy to pass the time? Pflege Z 2006;59(2):92-5. 20. Hinojosa J, Kramer P. Statement-fundamental concepts of occupational therapy: occupation, purposeful actyvity and function. Am J Occup Ther. 1997;51(10):864-6. 21. Baidelli MV, Pradelli JM, Zucchi P, Martini et al. Occupational therapy and dementia: the experiance of an Alzheimer special care unit . Arch Gerontol Geriatr. 2007;44 Suppl 1:49-54. 22. Avila R, Bottino CM, Carvalho IA, Santos CB, Seral C, Miotto EC. Neuropsychological rehabilitation of memory deficits and activities of daily living in patients with Alzheimer's disease: a pilot study. Braz J Med Biol Res. 2004 ;37(11):1721-9. Epub 2004 Oct 26. 23. Ferlisi A, Dominguez LJ, Vernuccio L, Sutera L, Bue AL, Di Prima A, Piccolo V, Giambartino T, Barbagallo M.Current therapeutic approach in patients with Alzheimer disease. 2007 ;98(5):293-301 24. Oreønik M. (1995). Vloga psihologa pri redukciji ontoloøke negotovosti. Magistrska naloga, Ljubljana: filozofska fakulteta v Ljubljani. GlaxoSmitWine Naredi korak naprej. Za boljše pocutje. Za daljše življenje. GlaxoSmithKline je eno vodilnih v raziskavÉ in razvoj usmerjenih farmacevtskih podjetij. Raziskujemo, razvijamo, proizvajamo in triimo zdravila in cepiva, ki preprecujejo in zdravijo Številne bolezni, S prisotnostjo na vseh svetovnih trgih, tudi v Sloveniji, želimo aktivno prispevati k zdravju vseh ljudi. farm vestn 2008; 59 89 Pregledni œlanki - Review Articles Farmakoekonomika zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni Pharmacoeconomics of drugs used in the treatment of Alzheimer's and Parkinson's disease Marko Obradoviœ Povzetek: V uvodu je jedrnato predstavljena metodologija farmakoekonomskih raziskav. Temu sledijo izsledki raziskav, ki so ocenjevale ekonomske posledice obeh bolezni za družbo, ter trenutne informacije, ki so na voljo o klinicni in stroškovni ucinkovitosti zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni. Raziskave kažejo, da je družbeno breme Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni veliko. Bolezni mocno vplivata ne zgolj na bolnike, temvec tudi na njihove skrbnike. Letni stroški na bolnika z Alzheimerjevo oz. Parkinsonovo boleznijo izredno narastejo, kadar se stanje bolnika poslabša. Obstojeca zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, imajo skromne ucinke. Trenutno primanjkuje raziskav, ki bi vrednotile vpliv teh zdravil na kakovost življenja bolnikov in skrbnikov, kar onemogoca sprejetje oprijemljivih zakljuckov o stroškovni ucinkovitosti teh zdravil. Pri zdravljenju Parkinsonove bolezne je klinicno pomembna ucinkovitost zdravil dokazana, kljub temu pa obstaja potreba po vecjih in dolgotrajnejših klinicnih raziskavah. Obstojece farmakoekonomske analize kažejo, da novejša zdravila za zdravljenje Parkinsonove bolezni kljub dodatnim stroškom za zdravila potencialno znižajo celokupne stroške z družbenega vidika. Abstract: Methodology used in pharmacoeconomic research is briefly described in the introductory section, followed by the results of cost-of-llness studies and present information on clinical effectiveness and cost-effectiveness of drugs used in the treatment of Alzheimer's and Parkinson's disease. Studies show that the burden of Alzheimer's and Parkinson's disease is substantial. Not only patients but also caregivers are strongly affected by the diseases. Yearly costs per patient with Alzheimer's or Parkinson's disease increase sharply as disease progresses. Presently available drugs for the treatment of Alzheimer's disease show only modest effect. Moreover, there is a lack of research evaluating the effect of drugs on the quality of life of these patients, so no firm conclusions about the cost-effectiveness of these drugs can be reached Effectiveness of drugs used in the treatment of Parkinson's disease is clinically relevant, nevertheless, large and long-term studies are needed The existing pharmacoeconomics studies show that from societal perspective, additional cost of new drugs for the treatment of Parkinson's disease is potentially outweighted by other savings. 1 Uvod Zdravstveni sistemi po svetu se zadnje desetletje vedno bolj soocajo s financno obremenitvijo zdravstvenega proracuna. Nove zdravstvene tehnologije namrec ne prinašajo zgolj zdravstvenih koristi, temvec so v dolocenih primerih tudi izredno financno breme za zdravstveno blagajno. Brez dvoma je konstantno narašcanje števila objavljene literature o farmakoekonomskih vidikih zdravljenj posledica povecane ozavešcenosti in zaskrbljenosti o narašcajocih stroških v zdravstvu Poleg tega vse vec držav, npr. Avstralija, Irska, Kanada, Nizozemska, Švedska, Združeno kraljestvo zahteva rezultate farmakoekonomske analize pri procesu odlocanja o financiranju oz. reimbursiranju posamezne stretegije zdravljenja. V nadaljevanju je najprej jedrnato predstavljena metodologija, ki se uporablja pri farmakoekonomskih raziskavah. Temu sledijo pregled objavljene farmakoekonomske literature na podrocju Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni ter odprta vprašanja, ki zahtevajo nadaljne raziskave z namenom pridobitve ustreznih in zanesljivih podatkov za natancnejšo oceno stroškovne ucinkovitosti zdravljenj teh bolezni 2 Metodologija farmakoekonomskih analiz Pri izvedbi farmakoekonomske raziskave se moramo najprej odlociti kateri tip analize bomo uporabili (1, 2). Raziskave zmanjševanja stroškov (ang. cost-minimization analyses) ocenjujejo zgolj stroške primerjanih strategij zdravljenja. Analize stroškovne ucinkovitosti (ang. cost-effectiveness analyses) pa vrednotijo tako stroške kot ucinkovitost primerjanih strategij. Ucinkovitost se lahko meri z vmesnim (npr. izboljšanje kognitivnih sposobnosti) ali koncnim izidom (npr. podaljšnje preživetja). S stališca zdravstvene politike pa je najustrezneje ucinkovitost zdravljenj meriti z izidom, ki omogoca primerljivost širokega spektra zdravstvenih strategij. Tak izid mora izražati koncni namen zdravljenja -izboljšanje preživetja in kakovosti življenja. Izid, ki zajema oba parametra asist. Marko Obradoviœ, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, Ljubljana 90 farm vestn 2008; 59 Farmakoekonomika zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni se izraæa s konceptom priœakovanih let zdravstveno kakovostnega æivljenja in se podaja v enotah QALY (ang. quality-adjusted life year). Kadar je uœinkovitost merjena s tem izidom, potem analizo stroøkovne uœinkovitosti imenujemo analiza stroøkovne uporabnosti (ang. cost-utility analysis). Uporabnost (ang. utility) je namreœ faktor, s katerim je uteæeno podaljøanje preæivetja in zajema z zdravjem povezano kakovost æivljenja. Tipiœno zaseda vrednosti med 0 in 1. Vrednost 1 oznaœuje popolno zdravje, vrednost 0 pa smrt. V osnovi uporabnost predstavlja preferenco posameznika do doloœenega zdravstvenega stanja. Naœinov, kako merimo uporabnost oz. preferenco do zdravstvenega stanja, je veœ, zadnje œase so predvsem v uporabi specifiœni vpraøalniki za merjenje uporabnosti, kot npr. EQ-5D, SF-6D, HUI ipd. Manj pogoste analize so t.i. analize stroøkovne koristnosti (ang. cost-benefit analyses), kjer se zdravstvene koristi, ki jih prinaøa doloœena strategija zdravljenja, izraæajo v denarnih enotah in se potem primerjajo z dodatnimi stroøki, ki jih prinaøa ta strategija. Problem teh analiz je v etiœnih vidikih izraæanja zdravstvenih koristi v denarni obliki in pa v sami metodologiji pretvorbe zdravstvene koristi v monetarno enoto (pripravljenost za plaœilo, ang. willingness to pay), ki ima doloœene pomankljivosti. Izven okvira naøtetih analiz se izvajajo tudi analize druæbenega bremena bolezni (ang. burden-of-disease oz. cost-of-illness analyses). Te analize ocenjujejo stroøke, ki se nanaøajo na doloœeno skupino bolnikov, ne primerjajo pa stroøkov posameznih strategij zdravljenja. Najbolj pogosta oblika farmakoekonomskih analiz je analiza stroøkovne uœinkovitosti (in stroøkovne uporabnosti kot posebne oblike), saj imajo primerjane alternativne strategije zdravljenja v veliki veœini razliœno uœinkovitost. Pri tem je doloœena strategija zdravljenja prevladujoœa oz. dominantna, œe je hkrati cenejøa in bolj uœinkovita kot alternativna strategija. V tem primeru je umestitev strategije v zdravstveni sistem povsem racionalna. Po drugi strani pa je doloœena strategija stroøkovno uœinkovita tudi takrat, ko so celokupni stroøki zdravljenja veœji v primerjavi s stroøki uporabe alternativne strategije, vendar pa dodatna korist, ki jo strategija prinaøa, prevlada nad dodatnimi stroøki. Odloœitev ali je strategija stroøkovno uœinkovita temelji na t.i. razmerju prirastka stroøka glede na prirastek uœinkovitosti (ang. ICER incremental cost-effectiveness ratio). To razmerje med dodatnim stroøkom glede na dodatni uœinek mora biti dovolj majhno, da lahko strategijo smatramo za stroøkovno uœinkovito. Trenutno priporoœljivo izraæanje izida v farmakoekonomskih analizah je v obliki enote QALY, ki nudi moænosti primerjave strategij zdravljenj iz razliœnih podroœij farmakoterapije. Koliko pa smo kot druæba pripravljeni plaœati za neko zdravljenje, ki prinaøa eno dodatno leto zdravstveno kakovostnega æivljenja? Pogosto se navaja vrednost 50.000 USD za pridobljeno leto zdravstveno kakovostnega æivljenja (QALY) (3). Obstajajo tudi druge vrednosti, ki pa so ravno tako kot prejønja le palœne vrednosti in ne temeljijo na ustreznih obøirnejøih raziskavah. Kljub temu vse navajane vrednosti ne presegajo 100.000 USD na pridobljeno leto æivljenja oz. na pridobljeno leto zdravstveno kakovostnega æivljenja (QALY) (3). Izbira primerjanih strategij zdravljenja zahteva pomemben premislek. Kadar namreœ za primerjalno strategijo izberemo neuœinkovito opcijo, dajemo prednost novi strategiji in tako prispevamo k pristranskosti analize, saj so kliniœne koristi navidezno veœje. Izbira primerjalne stategije mora temeljiti na trenutni kliniœni praksi. Kliniœna praksa lahko seveda moœno variira, zato je v analizo potrebno vkljuœiti veœ oz. vse alternativne strategije zdravljenja. V primeru blage do zmerne oblike Alzheimerjeve bolezni imamo za zdravljenje bolezni na voljo zaviralce acetilholin esteraze. Ta zdravila se primerjajo z alternativo, kjer bolezni ne zdravimo (kliniœne raziskave so primerjale doloœeno zdravilo s placebom, medsebojnih primerjav je izredno malo). V primeru Parkinsonove bolezni pa se npr. zdravljenje z entakaponom kot dodatkom levodopi primerja z zdravljenjem z levodopo kot monoterapijo in ne z alternativo, kjer ne zdravimo. Farmakoekonomske raziskave se lahko izvajajo ob boku s kliniœnimi raziskavami ali pa se posluæujemo modeliranja. V prvem primeru je notranja veljavnost raziskave visoka, zunanja veljavnost, t.j. veljavnost rezultatov v dejanski kliniœni praksi, pa nizka, saj se kliniœne raziskave ponavadi izvajajo na strogo izbrani skupini posameznikov (4, 5) Modeliranja se tako posluæujemo takrat, ko hoœemo ekstrapolirati rezultate na daljøe obdobje, primerjati strategije zdravljenja, ki niso bile neposredno vkljuœene v isto kliniœno raziskavo, posploøiti rezultate kliniœne raziskave na kliniœno prakso, prenesti rezultate farmakoekonomske analize iz ene lokacije na drugo, itd. (4, 5). Pri Alzheimerjevi in Parkinsonovi bolezni so bile zaradi kroniœne narave teh bolezni skoraj vse farmakoekonomske raziskave izvedene s pomoœjo modeliranja. Pri vsaki farmakoekonomski raziskavi moramo doloœiti vidik raziskave. Vidik nam pove, katere vrste stroøkov bomo zajeli. Tako npr. z vidika plaœnika zdravstvenih storitev (v Sloveniji je to ZZZS) zajamemo zgolj neposredne stroøke, ki so v breme plaœnikovi blagajni, z druæbenega vidika pa zajamemo tudi stroøke v sektorjih izven zdravstva in stroøke izgube produktivnosti. Druæbeni vidik je priporoœljiv vidik pri izvedbi farmakoekonomskih raziskav (1, 2). Nenazadnje pa je pri izvedbi farmakoekonomskih raziskav potrebno izbrati podatkovne vire, na podlagi katerih bomo ocenjevali stroøkovno uœinkovitost doloœenih strategij zdravljenja. Ti podatki se nanaøajo na kliniœne izide, stroøke in kakovost æivljenja. Podatkovni viri so lahko razliœni, zato so tudi podatki bolj in manj kakovostni. Izbiro posameznih podatkov je potrebno upraviœiti ter s t.i. obœutljivostno analizo preveriti vpliv posameznih parametrov na rezultat analize. V nadaljevanju je najprej predstavljeno druæbeno breme in farmakoekonomske raziskave zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, nato pa øe Parkinsonove bolezni 3 Družbeno breme Azheimerjeve bolezni Alzheimerjeva bolezen je najpogostejøa oblika demence. Bolezen vodi k poslabøanju kognitivnih sposobnosti (spomina in intelektualnih sposobnosti), povzroœa vedenjske motnje in konœno vodi k popolni nezmoænosti samooskrbe (6). Poleg vpliva na bolnike ima Alzheimerjeva bolezen ogromen vpliv na æivljenje skrbnikov, ki imajo tudi dokazano poveœano bolehnost in zmanjøano kakovost æivljenja ter poslediœno pogosto potrebujejo medikamentozno zdravljenje (7, 8). Pri oceni ekonomskega bremena bolezni z druæbenega vidika, ki se nanaøa na diagnozo bolezni, zdravljenje in oskrbo bolnikov, lahko definiramo tri øirøe kategorije stroøkov, ki so prikazane v preglednici 1 (9). Neposredni stroøki so stroøki, ki neposredno bremenijo zdravstveni sistem, posameznike ter ostale sektorje izven zdravstva. Posredni stroøki se nanaøajo na izgubo produktivnosti zaradi bolehnosti in farm vestn 2008; 59 91 11 Pregledni œlanki - Review Articles Preglednica 1: Glavni neposredni, posredni in neotipljivi stroøki pri Alzheimerjevi bolezni Table 1: Major direct, indirect and intangible costs in Alzheimer's disease Neposredni stroški Posredni stroški Neotipljivi stroški Preventivne storitve: Izguba produktivnosti Denarna vrednost • presejalni testi za posameznike z visokim tveganjem (tako za bolnika kot psihološkega bremena, Diagnosticne storitve: domacega oskrbnika) stresa in zmanjšane • laboratorijski in ostali testi (NMR, CT) kakovosti življenja • svetovanje pri zdravniku Oportunitetni stroški pri bolnikih in oskrbnikih Zdravljenje in zdravstvena oskrba: zaradi izgube bolnikovega • obiski pri zdravniku in oskrbnikovega casa • zdravila pri prevozu, cakanju • fizioterapija, rehabilitacija pri zdravniku • bolnišnicna in dnevna oskrba in bivanju v bolnišnici • sanatorij • zdravstveni programi oz. tecaj Neposredni osebni stroški: • prevozi do zdravnika • posebna oprema in pripomocki • prilagoditev stanovanja posebnim potrebam Neposredni nemedicinski stroški • nastanitev v skupinskih domovih / specializiranih ustanovah • storitve dostave hrane • socialna pomoc prezgodnje smrti ter izgubo casa. Neotipljivi stroški so posledica psihološkega bremena in se težko merijo ter posledicno ponavadi niti ne vkljucujejo v ekonomske analize. Pomen same razdelitve stroškov je v tem, da nam omogocajo lažjo predstavo, kje so prihranki in kje so dodatni stroški, kadar umešcamo doloceno strategijo zdravljenja v sistem. Še posebej je razumevanje stroškov in porabe virov pri razlicnih stopnjah Alzheimerjeve bolezni kljucno pri vsaki farmakoekonomski analizi zdravljenja te bolezni (10). V preglednici 1 so prikazani stroški Alzheimerjeve bolezni z družbenega vidika. Vidik placnika zdravstvenih storitev ali pa posameznega bolnika seveda ne zajema vseh navedenih stroškov, zato je tudi rezultat farmakoekonomske analize odvisen od vidika. Pomembnost vidika pri farmakoekonomskih analizah zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni se je pokazala v primeru raziskave, ki jo je izvedla organizacija NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence). NICE pripravlja nacionalne smernice zdravljenja v Angliji in je vodilna organizacija v svetu glede uporabe na izsledkih temeljece medicine (ang. evidence based medicine). NICE opravlja farmakoekonomske raziskave z vidika placnika zdravstvenih storitev v Angliji (National Health Service). Farmakoekonomska raziskava zdravi za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni je ugotovila, da zdravljenje z inhibitorji acetilholinesteraze v zgodnji fazi bolezni prinaša premalo koristi, da bi bili stroški zdravljenja upraviceni. Tako od leta 2006 v Angliji ne priporocajo vec zdravljenja blage (ang. mild) in zmerno blage (ang. mild to moderate) oblike Alzheimerjeve bolezni z omenjenimi zdravili. Ravno tako je memantin priporocen le za uporabo v klinicnih raziskavah. Nove smernice so sicer povzrocile izjemen val kritik s stran industrije, zdravnikov in društev bolnikov in posledicno lansko leto privedle do tožbe. Objavljenih je bilo kar nekaj raziskav, ki so ocenjevale letni strošek na bolnika z Alzheimerjevo boleznijo. Podrobnejši pregled teh raziskav je objavljen v clanku Leung in sod. (9). Absolutne vrednosti celokupnih stroškov se med raziskavami precej razlikujejo. Vzroke gre iskati predvsem v nekonsistentni definiciji Alzheimerjeve bolezni epidemioloških podatkov o prevalenci bolezni, razlik v stroških zdravstvenih storitev v razlicnih državah ter predvsem v neenotnem vkljucevanju posameznih stroškov in razlicni metolodogiji ocenjevanja stroškov. Kljub temu ima vecina ocen družbenega bremena skupna opažanja. Raziskave nakazujejo, da strošek neformalne, t.j. neplacane oskrbe bolnika z Alzheimerjevo boleznijo (vecinoma so oskrbniki družinski clani) prispeva velik delež k celokupnim stroškom v primerjavi s kakšno drugo boleznijo. Ta delež je pri vecini študij presegal 40% Drugo skupno opažanje je, da celokupni strošek mocno korelira s stadijem Alzheimerjeve bolezni. Poleg tega na celokupni strošek mocno vpliva tudi dejstvo, ali živi bolnik doma ali pa v posebni ustanovi (9, 11). Slika 1 prikazuje rezultate raziskave Jonsson in sod., ki je bila izvedena v Skandinavskih državah in je ugotavljala vpliv razlicnih dejavnikov na celokupne letne stroške na bolnika z Alzheimerjevo boleznijo (12). Prikazano je narašcanje celokupnih stroškov z odvisnostjo od stadija Alzheimerjeve bolezni, merjenega z MMSE (Mini-mental state examination) testom, pri cemer manjše število tock pomeni slabšo oceno kognitivnih sposobnosti bolnika. Stroški so prikazan posebej za bolnike, ki živijo doma, in za bolnike, ki živijo v ustanovi (tj. so institucionalizirani). 92 farm vestn 2008; 59 Farmakoekonomika zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni 4 Klinicna in stroškovna ucinkovitost zdravil za zdravljenje Azheimerjeve bolezni Farmakološki pristopi zdravljenja Alzheimerjeve bolezni zajemajo uporabo zaviralcev acetilholin esteraze (donepezil, rivastigmin galantamin) pri blagi do zmerni obliki bolezni ter memantina pri hujši obliki bolezni (6). Ta zdravila bolezni ne zdravijo, temvec se primarno uporabljajo za upocasnitev napredovanja bolezni, izboljšanja kognitivnih sposobnosti, vedenja, funkcionalnosti in zmanjšanja bremena za oskrbnike (13). Ucinkovitost omenjenih zdravil so v klinicnih raziskavah ocenjevali z razlicnimi inštrumenti, ki merijo predvsem kognitivne sposobnosti bolnikov (MMSE, ADAS-cog) ter splošno izboljšanje stanja (CIBIC). Vpliv teh zdravil na z zdravjem povezano kakovost življenja je bila bistveno manj raziskana (14). Pri sistematicnem pregledu ucinkovitosti navedenih zdravil so ugotovili, da zaviralci acetilholin esteraze statisticno znacilno spremenijo dosežene rezultate pri testiranjih s prej omenjenimi inštrumenti (15, 16). Kljub statisticno znacilnih pozitivnih spremembah pa sta American College of Physicians in American Academy of Family Physicians pred kratkim izdala klinicne smernice farmakološkega zdravljenja démence, kjer so izrazili zaskrbljenost nad vprašljivo klinicno pomembnostjo teh sprememb (13). Pri ovrednotenju klinicne pomembnosti sprememb ocenjenih na podlagi sistematicnega pregleda literature (16), so namrec prišli do zakljucka, da spremembe pri kognitivnih sposobnostih v povprecju niso klinicno pomembne ter so zgolj skromne pri vrednotenju splošnega izboljšanja (13). Kljub temu pa dodajajo, da omejeni dokazi dajo slutiti, ne kažejo pa jasno, da dolocena subpopulacija bolnikov doseže tudi klinicno pomembne spremembe. Trenutno pa ne poznamo specificnih karakteristik subpopulacije bolnikov, ki bi imela klinicno pomemben odziv na zdravljenje z zaviralci acetilholin esteraze in memantinom (13). Poleg tega obstajajo dokazi, da so spremembe kognitivnih sposobnosti slab pokazatelj napredovanja bolezni (17-19) ter casa do institucionalizacije bolnika (20, 21). Strokovnjaki zaradi tega poudarjajo, da so na podrocju farmakološkega zdravljenja Alzheimerjeve bolezni nujno potrebne dolgotrajnejše raziskave, ki bi ugotavljale ucinkovitost zdravljenja s stališca vpliva na kakovost življenja bolnikov ter casa do institucionalizacije bolnika (13, 22). Farmakoekonomske raziskave zdravljenja Alzheimerjeve bolezni, ki so ugotavljale stroškovno ucinkovitost donezepila (15, 23-34), galantamina (15, 31, 32, 35-40), rivastigmina (15, 31, 32, 41-43) in memantina (15, 44-49) so povecini prišle do zakljucka, da zdravljenje s temi zdravila po dolocenem casu zmanjša celokupne stroške, predvsem kadar je v raziskavi zajet najširši, družbeni vidik. Skoraj vse raziskave so modelne. To pomeni, da so z dolocenimi metodološkimi pristopi na podlagi povecini kratkotrajnih (24 tedenskih) klinicnih raziskav ocenjevali dolgotrajne ucinke zdravljenja. Pomanjkanje dolgotrajnejših raziskav je ena bistvenih pomanjkljivosti pri ocenjevanju stroškovne ucinkovitosti omenjenih zdravil. Enako pomembna omejitev pri vecini raziskav je tudi dejstvo, da je struktura modela temeljila na rezultatih testiranja kognitivnih sposobnosti bolnikov. Ti izidi pri testih kognitivnih sposobnosti so, kot je že zgoraj omenjeno, nezanesljivi pri opisu progresije bolezni. Green (14) ugotavlja, da trenutni metodološki pristopi ugotavljanja stroškovne ucinkovitosti zdravljenja Alzheimerjeve bolezni ne zajemajo širše narave bolezni, t.j. funkcionalnosti kognitivnih sposobnosti in zmožnosti opravljanja vsakodnevnih opravil Literature na podrocju vpliva zdravljenja na kakovost življenja ni veliko, predvsem zaradi težav pri merjenju uporabnosti (ang. utility) pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo. Green (14) ugotavlja tudi, da obstaja velika netransparentnost pri opisu metodoloških pristopov pretvorbe podatkov o ucinkovitosti zdravil v parametre modela. Kljub skromnim klinicnim koristim, ki so ugotovljene v randomiziranih klinicnih raziskavah, rezultati modelov namrec kažejo, da razmeroma veliko število bolnikov pozneje doseže hujšo obliko bolezni. Farmakoekonomska raziskava, na podlagi katere je NICE podala negativno priporocilo o uporabi zaviralcev acetilholin esteraze in memantina za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, je povzrocila velik val negativnega odziva. Zaradi tega je NICE dodatno zbrala podatke neposredno od farmacevtske industrije, ki je bila sponzor vecine klinicnih raziskav omenjenih zdravil, in na podlagi analize subpopulacij posodobila priporocilo, da se zaviralci acetilholin esteraze uporabljajo zgolj pri bolnikih z zmerno do hujšo (ang. moderate-to-severe) obliko bolezni. Kljub temu je lansko leto sledila tožba s strani industrije in društva bolnikov. Ne glede na to, kdo bo tukaj na koncu potegnil krajšo, je burna razprava pokazala, da je nujno potrebno doseci mednarodno soglasje glede vrednotenja klinicnih in farmakoekonomskih izidov zdravljenja démence, vkljucno z ustreznimi pristopi merjenja kakovosti življenja in nacrti prihodnjih klinicnih raziskav, s cimer bi se izognili nujnosti zapletenih ektrapolacij izidov (22). Slika 1: Letni stroøki na bolnika z Alzheimerjevo boleznijo v odvisnosti od stopnje napredovanja bolezni in mesta bivanja bolnika (12). Figure 1: Yearly costs per patient with Alzheimer's disease in regards to the state of disease progression and place of living (12). farm vestn 2008; 59 93 Pregledni œlanki - Review Articles 5 Družbeno breme Parkinsonove bolezni Parkinsonova bolezen je za Alzheimerjevo boleznijo druga najpogostejša nevrodegenerativna bolezen (50). Breme Parkinsonove bolezni je veliko, saj okvare motornih funkcij povzrocajo moteno gibljivost, lahko vodijo do poškodb in nezmožnosti opravljanja vsakodnevnih aktivnosti. S casom se pogosto pojavijo tudi depresija, demenca in ostale motnje (51). Vsi ti simptomi imajo velik vpliv na kakovost življenja bolnika s Parkinsonovo boleznijo in njihovih skrbnikov. Objavljenih je bilo nekaj raziskav, ki so proucevale družbeno breme Parkinsonove bolezni. Raziskave, opravljene v evropskih državah (52-57) ocenjujejo, da znašajo letni neposredni stroški na bolnika s Parkinsonovo boleznijo med 5.000 in 10.000 EUR. Ce upoštevamo še stroške zaradi izgube produktivnosti pa znesek naraste še za skoraj enkrat toliko (54, 55). Razlike, ki se pojavljajo med raziskavami, so v vecji meri posledica razlicnih vrednosti stroškov v posameznih državah, kot npr. strošek bolnišnicne oskrbe. Raziskave kažejo, podobno kot pri Alzheimerjevi bolezni, na znatno povecanje stroškov z napredovanjem bolezni. Slika 2 prikazuje, kako narašcajo letni stroški na bolnika s Parkonsonovo boleznijo glede na stopnjo bolezni merjenoa po Hoehn in Yahr lestvici (51). Vzrok znatnega povecanja stroškov v napredovali bolezni gre na racun dražje farmakoterapije kot tudi vecjih posrednih stroškov zaradi izgube produktivnosti bolnika in skrbnika ter oportunitetnih stroškov zaradi izgube casa. Ugotovljeno je namrec, da po 5 letih od pricetka bolezni približno 25% bolnikov nezmožnih opravljati delo, po 9 letih pa 80% bolnikov (58). Slika 2: Letni stroøki na bolnika s Parkinsonovo boleznijo v odvisnosti od stopnje napredovanja bolezni (51). Figure 2: Yearly costs per patient with Parkinson's disease in regards to the state of disease progression (51). 94 farm vestn 2008; 59 6 Klinicna in stroškovna ucinkovitost zdravil za zdravljenje Parkinsonove bolezni Za zdravljenje Parkinsonove bolezni je registriranih vec zdravil z razlicnimi mehanizmi delovanja. Poglavitno zdravilo za zdravljenje Parkinsonove bolezni je levodopa, ki jo prej kot slej dobijo vsi bolniki. Levodopa se pogosto daje skupaj s karbidopo ali bensarazidom, ki že na periferiji preprecujeta pretvorbo levodope v dopamin. Med ostala zdravila spadajo agonisti dopaminskih receptorjev (apomorfin pramipeksol, ropinirol, bromokriptin, pergolid), zaviralci katehil-O-metil transferaze (entakapon, tolkapon) in monoamino oksidaze tipa B (Selegilin, razagilin), antiholinergiki (benztropin, triheksifenidil, prociklidin) ter amantadin (6). Soglasja, na kakšen nacin naj bi se pricelo zdravljenje bolnikov s Parkinsonovo boleznijo, trenutno še ni (59). Smernice evropske zveze nevroloških društev (EFNS) za zdravljenje zgodnje oblike Parkinsonove bolezni navajajo možen pricetek farmakološkega zdravljenja z levodopo, agonisti dopaminskih receptorjev, amantadinom in zaviralci MAO B. Starejše bolnike je priporocljivo priceti zdraviti z levodopo, mlajše pa z agonisti dopaminskih receptorjev (6, 60). Vzroki so v povecanem tveganju za pojavnost motoricnih zapletov (fluktuacije, diskinezije) zaradi levodope pri mlajših bolnikih in povecanem tveganju za nevropsihiatricnimi simptomi (halucinacije, somnolenca) zaradi agonistov dopaminskih receptorjev pri starejših bolnikih. Klinicne raziskave so pokazale, da zacetna monoterapija z agonisti dopaminskih receptorjev preloži pricetek zdravljenja z levodopo in posledicno pojav motoricnih zapletov zaradi levodope, kar je ugodno za mlajše bolnike (59). Velika vecina bolnikov, ki se pricnejo zdraviti z agonisti dopaminskih receptorjev pa po nekaj letih preide na zdravljenje z levodopo (60). Tudi zaviralci MAO B in amantadin se priporocajo kot možen pristop zacetnega zdravljenja Parkinsonove bolezni, zdravljenje z antiholinergiki je pa omejeno na mlajše bolnike (60). Zaviralci COMT se uporabljajo izkljucno kot dodatek k levodopi pri napredovali obliki bolezni (61). Malo je znanega o razlikah v ucinkovitosti med zdravili za zdravljenje Parkinsonove bolezni (60, 62) Objavljene klinicne raziskave, ki so primerjale razlicna zdravila za zdravljenje Parkinsonove bolezni, so imele namrec premajhen vzorec, da bi privedle do zanesljivih zakljuckov ter so trajale prekratek cas, da bi lahko ovrednotile dolgotrajne koristi in varnost teh zdravil (63). Hkrati so raziskave kot glavni izid ucinkovitosti upoštevale vpliv zdravil na motoricne sposobnosti bolnikov, kar pa ne zajema celotnega spektra simptomov, ki jih ima bolnik. Pojavnost depresije, démence in motnje spanja so pomembni simptomi s stališca bolnika, za nekatere bolnike morda celo bolj kot motoricne sposobnosti. Potrebno je torej ovrednotiti celoten ucinek zdravljenja na kakovost življenja bolnika s Parkinsonovo boleznijo. Poleg tega pa je pomembno tudi dejstvo, da je npr. zdravljenje z agonisti dopaminskih receptorjev in zaviralci COMT bistveno dražje kot z levodopo ali selegilinom, zato je potrebno zagotoviti kakovostnejše podatke o koristih, ki jih prinašajo posamezna zdravil. S tem namenom v Angliji izvajajo veliko (trenutno vkljucenih vec kot 1.500 od predvidenih 5.000 bolnikov) randomizirano raziskavo Farmakoekonomika zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni Preglednica 2: Farmakoekonomske raziskave zdravil za zdravljenje Parkinsonove bolezni. Legenda: CEA: analiza stroškovne ucinkovitosti, CMA: analiza zmanjševanja stroškov, CUA: analiza stroškovne uporabnosti, USD: ameriški dolar, CAD: kanadski dolar, AUD: avstralski dolar; QALY: zdravstveno kakovostno leto življenja Table 2: Pharmacoeconomic studies of drugs used in the treatment of Parkinson's disease. Legend: CEA: cost-effectiveness analysis, CMA: cost-minimisation analysis, CUA: cost-utility analysis, USD: United States dollar, CAD: Canadian dollar, AUD: Australian dollar, QALY: quality-adjusted life-year Tip analize Država, vidik raziskave Zdravilo Glavne ugotovitve Referenca CUA, markovski model ZDA, druæbeni vidik, vidik plaœnika Entakapon kot dodatek k standarni terapiji v primerjavi s standardno terapijo Zdravljenje bolnikov z entakaponom, ki se jim pri zdravljenju z levodopo ponovno pojavljajo motoriœne teæave, je v primerjavi s standardno terapijo je rezultiralo v ICER vrednosti 9.327 USD na QALY (druæbeni vidik). Zdravljenje z entakaponom je v 5 letih prispevalo dodatnih 7,6 mesecev œasa, ko imajo bolniki 25% ali manj dneva teæave z motoriko (ang. off time) (64) CUA, markovski model Nizozemska, druæbeni vidik Entakapon kot dodatek k standarni terapiji v primerjavi s standardno terapijo Zdravljenje bolnikov z entakaponom, ki se jim pri zdravljenju z levodopo ponovno pojavljajo motoriœne teæave, je rezultiralo v veœji uœinkovitosti, hkrati pa so bili stroøki malenkost niæji kot pri standardni terapiji. (65) CUA, markovski model Kanada, druæbeni vidik Entakapon kot dodatek k standarni terapiji v primerjavi s standardno terapijo Z druæbenega vidika je zdravljenje z entakaponom v primerjavi s standardno terapijo zniæalo celokupne stroøke za 1.358 CAD v obdobju 5 let, uœinkovitost pa je bila veœja. Z vidika plaœnika so bili stroøki pri zdravljenju z entakaponom veœji za 1.362 CAD, ICER vrednost je znaøala 19.740 CAD na QALY. (66) CUA, markovski model ZDA, druæbeni vidik Pramipeksol v primerjavi s standardno terapijo Pri bolnikih z blaæjo obliko Parkinsonove bolezni, ki øe niso prejemali levodope, je zdravljenje s pramipeksolom imelo ICER vrednost 8.837 USD na QALY, pri bolnikih z napredovalo obliko bolezni, ki so æe prejemali levodopo, pa 12.294 USD na QALY. (67) CUA, prospektivna raziskava ZDA, druæbeni vidik Pramipeksol v primerjavi z levodopo Pri bolnikih z blaæjo obliko Parkinsonove bolezni, ki øe niso prejemali levodope, je zdravljenje s pramipeksolom imelo ICER vrednost 42.989 USD na QALY (68) CUA, markovski model Japonska, druæbeni vidik Agonisti dopaminskih receptorjev kot dodatek k levodopi v primerjavi z levodopo Pri bolnikih s stopnjo 2 po Hoehn in Yahr lestvici je znaøal ICER 172.300 do 178.900 USD na QALY. Pri bolnikih s stopnjo 3 po Hoehn in Yahr lestvici uporaba agonistov dopaminskih receptorjev zniæala celokupne stroøke v primerjavi z zdravljenjem z levodopo kot monoterapijo. Uporaba generiœnega bromokriptina bi zniæala celokupne stroøke tudi pri bolnikih s stopnjo 2 po Hoehn in Yahr lestvici. (69) CEA, markovski model Nemœija, druæbeni vidik Karbegolin v primerjavi z levodopo Dodatni stroøek na dodatnega bolnika brez motoriœnih zapletov je znaøal 104.400 EUR za bolnike mlajøe od 60 let in 57.900 EUR za bolnike starejøe od 60 let. (70) CMA, odloœitveno drevo Kanada, druæbeni vidik Ropinirol v primerjavi Zaradi izognjenih diskinezij je zdravljenje s ropinirolom prihranilo v primerjavi z levodopo stroøke z druæbenega vidika. (71) CEA, markovski model Avstralija, vidik plaœnika Pergolid v primerjavi z bromokriptinom Celokupni stroøki na bolnika v 10 letnem obdobju so pri zdravljenju s pergolidom znaøali 46.351 AUD, pri zdravljenju z bromokriptinom pa 47.351 AUD, torej je prihranek znaøal 1.028 AUD. Poleg tega so imeli bolniki dlje œasa blaæjo obliko bolezni. (72) CUA, markovski model VB, druæbeni vidik, vidik plaœnika Levidopa/karbidopa/ entakapon v primerjavi s standardno terapijo Zdravljenje bolnikov, ki se jim ponovno pojavljajo motoriœne teæave, je pri zdravljenju z levidopo, karbidopo in entakaponom v primerjavi s standardno terapijo prispevalo dodatnih 1,04 QALY v obdobju 10 let. Poleg tega so bili celokupni stroøki zdravljenja z druæbenega staliøœa manjøi za 10.198 funtov. Z vidika plaœnika so bili stroøki viøji za 3.239 funtov, ICER vrednost pa je znaøala 3.105 funtov na QALY. (73) CUA, markovski model Finska, druæbeni vidik Razagilin kot dodatek k standarni terapiji v primerjavi s standardno terapijo. Entakapon kot dodatek k standarni terapiji v primerjavi s standardno terapijo Po obdobju 2 let je pri bolnikih, ki se jim ponovno pojavljajo motoriœne teæave, zdravljenje z entakaponom oz. razagilinom kot dodatek k levodopi prispevalo dodatne koristi v smislu pridobjenih QALY, medtem ko so bili celokupni stroøki z druæbenega vidika nespremenjeni. Z vidika plaœnika so bili stroøki viøji ICER vrednost je v primeru entakapona znaøala 18.600 EUR na QALY, v primeru razagilina pa 17.800 EUR na QALY. (74) farm vestn 2008; 59 95 Pregledni œlanki - Review Articles (63), ki bo odgovorila na vpraøanja, kakøni so stroøki in koristi z vidika bolnikove kakovosti æivljenja pri: • uporabi agonistov dopaminskih receptorjev in zaviralcev MAO B pri zaœetnem zdravljenju Parkinsonove bolezni v primerjavi z uporabo levodope, • uporabi agonistov dopaminskih receptorjev v primerjavi z uporabo zaviralcev MAO B pri zaœetnem zdravljenju Parkinsonove bolezni • uporabi agonistov dopaminskih receptorjev v primerjavi z uporabo zaviralcev COMT oz. MAO B pri bolnikih z napredovalo boleznijo, • uporabi zaviralcev COMT v primerjavi z uporabo zaviralcev MAO B pri bolnikih z napredovalo boleznijo. Preglednica 2 podaja osnovne lastnosti in rezultate farmakoekonomskih raziskav zdravil za zdravljenje Parkinsonove bolezni. Do sedaj objavljene farmakoekonomske raziskave so veœinoma primerjale dve alternativni strategiji zdravljenja. Raziskave so bile v glavnem modelne in narejene z druæbenega vidika. Izsledki farmakoekonomskih analiz nakazujejo, da je tako uporaba doloœenih agonistov dopaminskih receptorjev za priœetek zdravljenja zgodnje oblike Parkinsonove bolezni, kot tudi dodajanje entakapona oz. agonistov dopaminskih receptorjev k standardni terapiji pri napredovali bolezni, stroøkovno uœinkovito oz. lahko celo prihrani celokupne stroøke. Prihodnje farmakoekonomske raziskave bi morale v isto analizi zajeti veœ alternativnih moænosti zdravljenja, s œimer bi dobili celovitejøo sliko stroøkovne uœinkovitosti posameznih zdravil. Poleg tega pa se bo v prihodnje potrebno osredotoœiti na ugotavljanje stroøkovne uœinkovitosti novih zdravil pri razliœnih subpopulacijah bolnikov (59). 7 Zakljuœek Tako Alzheimerjeva kot Parkinsonova bolezen moœno prizadaneta bolnike in njihove skrbnike. Druæbeno breme obeh bolezni je veliko in z napredovanjem bolezni stroøki moœno narastejo. Obstojeœa zdravila za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni kaæejo na skromne uœinke, pomanjkanje soglasja o ustreznem naœinu vrednotenja kliniœnih in humanistiœnih izidov pri zdravljenju demence pa onemogoœa sprejetje oprijemljivih zakljuœkov o stroøkovni uœinkovitosti teh zdravil. Pri zdravljenju Parkinsonove bolezne je kliniœno pomembna uœinkovitost doloœenih zdravil dokazana, kljub temu pa obstaja potreba po veœjih in dolgotrajnejøih kliniœnih raziskavah. Obstojeœe farmakoekonomske analize kaæejo, da novejøa zdravila za zdravljenje Parkinsonove bolezn kljub dodatnim stroøkom za zdravila potencialno zniæajo celokupne stroøke z druæbenega vidika. 8 Literatura 1. Bootman JL, Townsend RJ, and M. WF, Principles of Pharmacoeconomics. 3rd Edition ed. 2005, Cincinnaty, USA: Harvey Whitney Books Company. 2. Drummond MF, et al., Methods for the economic evaluation of health care programmes. 3rd Edition ed. 2005, Oxford, UK: Oxford University Press. 3. Eichler, H.G., et al., Use of cost-effectiveness analysis in healthcare resource allocation decision-making: how are cost-effectiveness thresholds expected to emerge? Value Health 2004. 7(5): p. 518-28. 4. Brennan, A. and R. Akehurst, Modelling in health economic evaluation. What is its place? What is its value? Pharmacoeconomics, 2000. 17(5): p. 445-59. 5. Buxton, M.J., et al., Modelling in economic evaluation: an unavoidable fact of life. Health Econ, 1997. 6(3): p. 217-27. 6. Mary Anne Koda-Kimble, L.Y.Y., Wayne A. Kradjan, B. Joseph Guglielmo, Applied Therapeutics - the clinical use of drugs. 8th Edition ed. 2005, Baltimore, Maryland, USA: Lippincott Williams&Wilkins. 7. Bell, CM., S.S. Araki, and P.J. Neumann, The association between caregiver burden and caregiver health-related quality of life in Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord, 2001 15(3): p. 129-36. 8. Gonzalez-Salvador, M.T., et al., The stress and psychological morbidity of the Alzheimer patient caregiver. Int J Geriatr Psychiatry, 1999. 14(9): p. 701-10. 9. Leung, G.M., et al., The economics of Alzheimer disease. Dement Geriatr Cogn Disord, 2003. 15(1): p. 34-43. 10. Jonsson, L, et al., Second International Pharmacoeconomic Conference on Alzheimer' s Disease. Alzheimer Dis Assoc Disord, 2000. 14(3): p. 137-40. 11. Jonsson, L, Assessing health economic outcome in Alzheimer's disease clinical trials. J Nutr Health Aging, 2007. 11 (4): p. 353-5. 12. Jonsson, L, et al., Determinants of costs of care for patients with Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry, 2006. 21(5): p. 449-59. 13. Qaseem, A., et al., Current pharmacologic treatment of dementia: a clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Academy of Family Physicians. Ann ntern Med, 2008. 148(5): p. 370-8. 14. Green, C., Modelling disease progression in Alzheimer's disease: a review of modelling methods used for cost-effectiveness analysis. Pharmacoeconomics, 2007. 25(9): p. 735-50. 15. Loveman, E., et al., The clinical and cost-effectiveness of donepezil, rivastigmine, galantamine and memantine for Alzheimer's disease. Health Technol Assess, 2006. 10(1): p. iii-iv, ix-xi, 1-160. 16. Raina, P., et al., Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline. Ann Intern Med, 2008. 148(5): p. 379-97. 17. Bowie, P., T. Branton, and J. Holmes, Should the Mini Mental State Examination be used to monitor dementia treatments? Lancet, 1999. 354(9189): p. 1527-8. 18. Davey, R.J. and S. Jamieson, The validity of using the mini mental state examination in NICE dementia guidelines. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004. 75(2): p. 343-4. 19. Tombaugh, T.N. and N.J. McIntyre, The mini-mental state examination: a comprehensive review. J Am Geriatr Soc, 1992. 40(9): p. 922-35. 20. Wolstenholme, J., et al., Estimating the relationship between disease progression and cost of care in dementia. Br J Psychiatry, 2002. 181: p. 36-42. 96 farm vestn 2008; 59 Farmakoekonomika zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni 21. Clark, CM., et al., Variability in annual Mini-Mental State Examination score in patients with probable Alzheimer disease: a clinical perspective of data from the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease. Arch Neurol, 1999. 56(7): p. 857-62. 22. Ballard, C, S. Sorensen, and S. Sharp, Pharmacological therapy for people with Alzheimer's disease: the balance of clinical effectiveness, ethical issues and social and healthcare costs. J Alzheimers Dis, 2007. 12(1): p. 53-9. 23. Stewart, A., R. Phillips, and G. Dempsey, Pharmacotherapy for people with Alzheimer's disease: a Markov-cycle evaluation of five years' therapy using donepezil. Int J Geriatr Psychiatry, 1998. 13(7): p. 445-53. 24. Jonsson, L, et al., The cost-effectiveness of donepezil therapy in Swedish patients with Alzheimer's disease: a Markov model. Clin Ther, 1999. 21(7): p. 1230-40. 25. O'Brien, B.J., et al., Economic evaluation of donepezil for the treatment of Alzheimer's disease in Canada. J Am Geriatr Soc, 1999. 47(5): p. 570-8. 26. Neumann, P.J., et al., Cost-effectiveness of donepezil in the treatment of mild or moderate Alzheimer's disease. Neurology, 1999. 52(6): p. 1138-45. 27. Ikeda, S., Y. Yamada, and N. Ikegami, Economic evaluation of donepezil treatment for Alzheimer's disease in Japan. Dement Geriatr Cogn Disord, 2002. 13(1): p. 33-9. 28. Fagnani, F., et al., Donepezil for the treatment of mild to moderate Alzheimer's disease in France: the economic implications. Dement Geriatr Cogn Disord, 2004. 17(1-2): p. 5-13. 29. Wimo, A., et al., An economic evaluation of donepezil in mild to moderate Alzheimer's disease: results of a 1-year, double-blind, randomized trial. Dement Geriatr Cogn Disord, 2003. 15(1): p 44-54. 30. Schneider, L.S., AD2000: donepezil in Alzheimer's disease. Lancet, 2004. 363(9427): p. 2100-1 31. Caro, J., et al., Rational choice of cholinesterase inhibitor for the treatment of Alzheimer's disease in Canada: a comparative economic analysis. BMC Geriatr, 2003. 3: p. 6. 32. Green, C, et al., Modelling the cost effectiveness of cholinesterase inhibitors in the management of mild to moderately severe Alzheimer's disease. Pharmacoeconomics, 2005. 23(12): p. 1271-82. 33. Teipel, S.J., et al., Long-term cost-effectiveness of donepezil for the treatment of Alzheimer's disease. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2007. 257(6): p. 330-6. 34. Fuh, J.L. and S.J. Wang, Cost-effectiveness analysis of donepezil for mild to moderate Alzheimer's disease in Taiwan. Int J Geriatr Psychiatry, 2008. 23(1): p. 73-8. 35. Getsios, D., et al., Assessment of health economics in Alzheimer's disease (AHEAD): galantamine treatment in Canada. Neurology, 2001. 57(6): p. 972-8. 36. Garfield, F.B., et al., Assessment of Health Economics in Alzheimer's Disease (AHEAD): treatment with galantamine in Sweden. Pharmacoeconomics, 2002. 20(9): p. 629-37. 37. Caro, J.J., et al., Assessment of health economics in Alzheimer's disease (AHEAD) based on need for full-time care. Neurology, 2001. 57(6): p. 964-71 38. Migliaccio-Walle, K., et al., Economic evaluation of galantamine in the treatment of mild to moderate Alzheimer's disease in the United States. Clin Ther, 2003. 25(6): p. 1806-25. 39. Ward, A., et al., Assessment of health economics in Alzheimer's disease (AHEAD): treatment with galantamine in the UK. Int J Geriatr Psychiatry, 2003. 18(8): p. 740-7. 40. Caro, J., et al., Assessing the health and economic impact of galantamine treatment in patients with Alzheimer's disease in the health care systems of different countries. Drugs Aging, 2004. 21(10): p. 677-86. 41. Fenn, P. and A. Gray, Estimating long-term cost savings from treatment of Alzheimer's disease. A modelling approach. Pharmacoeconomics, 1999. 16(2): p. 165-74. 42. Hauber, A.B., et al., Potential savings in the cost of caring for Alzheimer's disease. Treatment with rivastigmine Pharmacoeconomics, 2000. 17(4): p. 351-60. 43. Hauber, A.B., A. Gnanasakthy, and J.A. Mauskopf, Savings in the cost of caring for patients with Alzheimer's disease in Canada: an analysis of treatment with rivastigmine. Clin Ther, 2000. 22(4): p. 439-51 44. Francois, C, et al., Cost effectiveness of memantine in moderately severe to severe Alzheimer's disease : a markov model in Finland. Clin Drug Investig, 2004. 24(7): p. 373-84. 45. Jones, R.W., P. McCrone, and C Guilhaume, Cost effectiveness of memantine in Alzheimer's disease: an analysis based on a probabilistic Markov model from a UK perspective. Drugs Aging 2004. 21(9): p. 607-20. 46. Jonsson, L, Cost-effectiveness of memantine for moderate to severe Alzheimer's disease in Sweden. Am J Geriatr Pharmacother, 2005. 3(2): p. 77-86. 47. Antonanzas, F., et al., Cost-effectiveness of memantine in community-based Alzheimer's disease patients: An adaptation in Spain. Eur J Health Econ, 2006. 7(2): p. 137-44. 48. Gagnon, M., et al., Cost-effectiveness of memantine compared with standard care in moderate-to-severe Alzheimer disease in Canada. Can J Psychiatry, 2007. 52(8): p. 519-26. 49. Weycker, D., et al., Cost-effectiveness of memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease patients receiving donepezil. Curr Med Res Opin, 2007. 23(5): p. 1187-97. 50. Nussbaum, R.L. and CE. Ellis, Alzheimer's disease and Parkinson's disease. N Engl J Med, 2003. 348(14): p. 1356-64. 51. Findley, L.J., The economic impact of Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord, 2007. 13 Suppl: p. S8-S12. 52. Dodel, R.C, et al., The economic impact of Parkinson's disease. An estimation based on a 3-month prospective analysis. Pharmacoeconomics, 1998. 14(3): p. 299-312. 53. Findley, L, et al., Direct economic impact of Parkinson's disease: a research survey in the United Kingdom. Mov Disord, 2003. 18(10): p. 1139-45. 54. Hagell, P., et al., Resource use and costs in a Swedish cohort of patients with Parkinson's disease. Mov Disord, 2002. 17(6): p 1213-20. 55. Keranen, T., et al., Economic burden and quality of life impairment increase with severity of PD. Parkinsonism Relat Disord, 2003. 9(3): p. 163-8. farm vestn 2008; 59 97 Pregledni œlanki - Review Articles 56. LePen, C, et al., Cost of illness and disease severity in a cohort of French patients with Parkinson's disease. Pharmacoeconomics, 1999. 16(1): p. 59-69. 57. Spottke, A.E., et al., Cost of illness and its predictors for Parkinson's disease in Germany. Pharmacoeconomics, 2005. 23(8): p. 817-36. 58. Scheife, R.T., et al., Impact of Parkinson's disease and its pharmacologic treatment on quality of life and economic outcomes. Am J Health Syst Pharm, 2000. 57(10): p. 953-62. 59. Iaconi, A.I., et al., Outcomes associated with pharmacologic treatments in Parkinson's disease: a review of recent literature. Expert Opin Pharmacother, 2008. 9(2): p. 163-74. 60. Horstink, M., et al., Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-European Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol, 2006. 13(11): p. 1170-85. 61. Horstink, M., et al., Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section (MDS-ES). Part II: late (complicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol, 2006. 13(11): p. 1186-202. 62. Rascol, O., et al., Treatment interventions for Parkinson's disease: an evidence based assessment. Lancet, 2002. 359(9317): p. 1589-98. 63. The University of Birmingham. The PD MED Study. Dostopno na URL: http://www.pdmed.bham.ac.uk/. 64. Palmer, CS., et al., Cost effectiveness of treatment of Parkinson's disease with entacapone in the United States. Pharmacoeconomics, 2002. 20(9): p. 617-28. 65. Nuijten, M.J., et al., Cost-effectiveness analysis of entacapone in Parkinson's disease: a Markov process analysis. Value Health 2001. 4(4): p. 316-28. 66. Coyle, D., et al., The economic evaluation of pharmacotherapies for Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord, 2003. 9(5): p. 301-7. 67. Hoerger, T.J., et al., Cost effectiveness of pramipexole in Parkinson's disease in the US. Pharmacoeconomics, 1998. 14(5): p. 541-57. 68. Noyes, K., A.W. Dick, and R.G. Holloway, Pramipexole and levodopa in early Parkinson's disease: dynamic changes in cost effectiveness. Pharmacoeconomics, 2005. 23(12): p. 1257-70. 69. Shimbo, T., et al., Cost-effectiveness analysis of dopamine agonists in the treatment of Parkinson's disease in Japan. Pharmacoeconomics, 2001. 19(8): p. 875-86. 70. Smala, A.M., et al., Cabergoline versus levodopa monotherapy: a decision analysis. Mov Disord, 2003. 18(8): p. 898-905. 71. Iskedjian, M. and T.R. Einarson, Cost analysis of ropinirole versus levodopa in the treatment of Parkinson's disease. Pharmacoeconomics, 2003. 21(2): p. 115-27. 72. Davey, P., et al., Cost-effectiveness of pergolide compared to bromocriptine in the treatment of Parkinson's disease: a decision-analytic model. Value Health, 2001. 4(4): p. 308-15. 73. Findley, L.J., et al., Cost-effectiveness of levodopa/carbidopa/entacapone (Stalevo) compared to standard care in UK Parkinson's disease patients with wearing-off. Curr Med Res Opin, 2005. 21(7): p. 1005-14. 74. Hudry, J., et al., Cost-utility model of rasagiline in the treatment of advanced Parkinson's disease in Finland. Ann Pharmacother, 2006. 40(4): p. 651-7. 98 farm vestn 2008; 59 Vloga farmacevta v skrbi za starostnike Vloga farmacevta v skrbi za starostnike The role of a pharmacist - care of the elderly Darja Potoœnik Benœiœ, Marina Urbanc Mokotar Povzetek: Podobno kot v drugih evropskih dræavah se tudi v Sloveniji prebivalstvo stara. Zaradi manjøe rodnosti se poveœuje relativna starost prebivalstva. Ekonomski razvoj in boljøa medicinska oskrba zmanjøuje umrljivost. Po mednarodnih dogovorih so starostniki ljudje, stari nad 65 let. S staliøœa socialnega varstva so starostniki tisti, ki ne morejo skrbeti zase in so odvisni od pomoœi druæbe. Socialna medicina opredeljuje staranje kot œas, ko obolevnost in umrljivost prebivalstva pri doloœeni starosti preide iz poœasnega v nagli vzpon (1, 2, 3). Lekarniøki farmacevti se v svoji vsakodnevni praksi zelo pogosto sreœujemo z osebami, starejøimi od 65 let. S starostjo naraøœa øtevilo predpisanih receptov na posameznika. S tem se poveœuje moænost neæelenih uœinkov zdravil in slabøa sodelovanje bolnika v procesu zdravljena z zdravili. V celostni obravnavi starostnika bo zato potrebno spremeniti naœin delovanja in vlogo farmacevta. Abstract: Likewise in other European countries Slovenia is confronted with the ageing population. Due to the decreasing fertility the relative population age is increased. The economic development and better medical care result in low mortality. According to the international agreements people over 65 are considered to be the old ones. From the social security standpoint the old people are those who could not take care of themselves and are dependent on the society help. The social medicine defines ageing as the period when population illness and mortality at a certain age change from low to high increase (1, 2, 3). Within the scope of our daily practice pharmacists regularly deal with people over 65. The number of prescriptions per individual grow with ageing. Owing to the above stated the probability of negative drug effects is increased and the patient collaboration during the complete medical treatment period is decreased. Consequently, the pharmacist work and role should be modified to meet the requirements of old people care on the whole. 1 Starostniki in zdravila Malo je bolezni, ki bi se pojavljale samo v starosti. Veœinoma se pojavljajo tudi pri mlajøih osebah, je pa za starost znaœilno, da se bolezni pojavljajo pogosteje in da se kopiœijo kroniœne bolezni kot so: • srœno æilne bolezni • bolezni dihal • bolezni gibal • rakave bolezni Naraøœa prevalenca diabetesa, demence in depresije. Pogoste so tudi poøkodbe. Na kvaliteto æivljenja vpliva pri starostnikih tudi slabovidnost, teæave s sluhom, zmanjøana gibljivost, teæave z zobmi, teæave v komuniciranju in inkontinenca urina in blata (4).Vse naøteto zmanjøuje njihovo funkcionalno zmoænost in vpliva na socialno vkljuœenost (pogosteje izkljuœenost). Ena od znaœilnosti bolezni v starosti je, da se pojavljajo v neznaœiln kliniœni sliki, z neznaœilnimi sploønimi znaki, kot so izguba teka, zmedenost, depresija… Potek bolezni je podaljøan in pogosto preide v kroniœno obliko. Zdravijo se z razliœnimi zdravili, kar vodi v polipragmazijo (5) 219.604 prebivalcev nad 70 let starosti predstavlja 10,9 % celotne slovenske populacije. Øtevilo receptov za zdravila, predpisana osebam nad 70 let pa znaøa kar 31.5 % vseh oziroma 34 % vseh sredstev za zdravila (6). Pri tem je øtevilo predpisanih receptov za varovance domov obiœajno viøje od povpreœja. Saj je ravno zdravstveno stanje najpogosteje razlog, da starostnik prebiva v domu Tabela 1: Øtevilo receptov na prebivalca po starostnih skupinah (podatki za 2007) Darja Potoœnik Benœiœ, mag. farm., spec, Lekarna Ptuj Marina Urbanc Mokotar, mag. farm.,spec, JZ Celjske lekarne farm vestn 2008; 59 99 Pregledni œlanki - Review Articles Terapevtske skupine zdravil, ki so najpogosteje predpisana osebam, starejšim od 70 let (po številu receptov) A02B Zdravila za zdravljenje peptiœne razjede in gastroezofagealnega refluksa B01A Antitrombotiki C07A Zaviralci adrenergiœnih receptorjev beta C08C Selektivni zaviralci kalcijevih kanalœkov z delovanjem na æile C09A Zaviralci angiotenzinske konvertaze, enokomponentni pripravki C10A Zdravila za zmanjøanje ravni holesterola in serumskih ipidov M01A Nesteroidna protivnetna in protirevmatiœna zdravila N02A Opioid N02B Drugi analgetiki in antipiretiki N05B Anksiolitiki Terapevtske skupine po obsegu financnih sredstev zdravil, ki so najpogosteje predpisana osebam, starejšim od 70 let A02B Zdravila za zdravljenje peptiœne razjede in gastroezofagealnega refluksa B01A Antitrombotiki C09A Zaviralci angiotenzinske konvertaze, enokomponentni pripravki C09C Antagonisti angiotenzina II C10A Zdravila za zmanjøanje ravni holesterola in serumskih ipidov G04C Zdravila za zdravljenje benigne hipertrofije prostate L02B Hormonski antagonisti in sorodne uœinkovine N02A Opioid N06D Zdravila za zdravljenje demence R03A Inhalacijski adrenergiki Polipragmazija je definirana z dnevno uporabo dveh ali veœ zdravi dnevno. Podatki iz razvitih dræav kaæejo, da veœ kot 90 % oseb starejøih od 65 let, uporablja vsaj eno zdravilo na teden. Veœ kot 40 % oseb pa pet zdravil tedensko. Pogostnost neæelenih uœinkov zdravil je sorazmerna s øtevilom soœasno uporabljanih zdravil. Stranski uœinki zdravil so lahko napaœno ocenjeni kot nov bolezenski sindrom, ki ga zopet zdravijo z zdravili (7). 2 Nekaj znaœilnosti starostnikov Starostniki so zelo heterogena skupina glede na zdravstveno stanje, funkcijsko stanje, osebnostne znaœilnosti, socialno-ekonomsko stanje. Imajo pa doloœene znaœilnosti, ki zahtevajo drugaœno obravnavo, in sicer: 1. Soœasna obolevnost veœ organov: starostniki imajo viøjo prevalenco multiple obolevnosti, zato dobijo veœ zdravil na recept, obiøœejo veœ zdravnikov, ki bi morali koordinirati skrb za bolnika. Komorbidnost zahteva posebej previdno izbiro terapije, ki bo predstavljala varno in uœinkovito kombinacijo. Zaradi hkratne obolevnosti veœ organov, sprememb v delovanju organov, zaradi polipragmazije se poveœa pogostost neæelenih uœinkov zdravil. Øtudije so pokazale, da prejemajo starostniki v povpreœju 4,5 oziroma 5 zdravil soœasno. V domovih za starejøe je to celo 7 zdravil soœasno (7) . Vzrok za polipragmazijo je tudi ponavljajoœe predpisovanje, ko pacient prejme recept brez pregleda in tako lahko prejema tudi zdravila, ki jih veœ ne potrebuje. Ugotavljajo, da je pribliæno 30 % kombinacij zdravil, ki jih uporabljajo starostniki, zelo tveganih. Neæeleni uœinki so lahko posledica: interakcij med dvema ali veœ uœinkovinami, prehranskimi dopolnili in hrano, • interakcije med uœinkovino in boleznijo, • posledica sinergizma. Stranski uœinki zdravil, ki jih mlajøi ponavadi ne zaznajo in so za starostnika posebej pomembni, so: • uœinki na centralni æivœni sistem, • antiholinergiœni uœinki • uœinki na kardiovaskularni sistem. 2. Fizioloøke spremembe, povezane s staranjem, vplivajo na farmakodinamiko in farmakokinetiko uœinkovin. Pri starostniku je spremenjena absorpcija, distribucija, metabolizem v jetrih in eliminacija skozi ledvica. Praviloma potrebujejo starostniki niæje odmerke. Telo starostnika se lahko odzove na zdravila precej drugaœe kot mlajøe osebe, tudi zaradi • sprememb v metabolizmu in delovanju organov, • zaradi poveœane koliœine maøœobnega tkiva, • zmanjøane koliœine vode v telesu, • manjøega volumna plazme in koncentracije proteinov v serumu, • zmanjøane ledviœne funkcije, predvsem glomerularne filtracije, ki se lahko zmanjøa celo za 50 % Manjøa celokupna koliœina telesnih tekoœin in poveœanje maøœobnega tkiva vpliva na veœjo koncentracijo v vodi topnih uœinkovin (litij, aminoglikozidi, alkohol, digoksin) in v maøœobah topnih uœinkovin (diazepam, tiopental, trazadon). Slabøe je delovanje jeter, zmanjøan je tudi pretok krvi skozi jetra. Zato je uœinek prvega prehoda skozi jetra manjøi. Po petdesetem letu se zmanjøa aktivnost citokroma P 450, to se øe zmanjøa po 70 letu Zdravilne uœinkovine se pogosto metabolizirajo s pomoœjo citokroma P 450 in pri uporabi zdravil je potrebno upoøtevati ali bolnik jemlje zdravila, ki so inhibitorji citokroma P450 (alopurinol, amiodaron, azoli SSSRi, INH), ali induktorji citokroma P450 (barbiturati, karbamazepin fenitoin, rifampcin, tobak). Zmanjøano je delovanje ledvic in sicer: • pretok skozi ledvica, • glomerularna filtracija se od 30 do 90 leta starosti zmanjøa za 50 %, • tubularna sekrecija po 40 letu pada za 1 % na leto. Izloœanje uœinkovin skozi ledvica je nadalje kompromitirano zaradi bolezni ledvic, teæav s prostato, dehidracijo. 3. Variabilen uœinek zdravil je najverjetneje posledica razliœnih soœasnih in soodvisnih bolezni, kognitivnih sposobnosti in sposobnosti posameznika za opravljanje vsakodnevnih aktivnosti. 100 farm vestn 2008; 59 Vloga farmacevta v skrbi za starostnike Zaradi vsega naøtetega je pri starostnikih nujno potrebno prilagoditi odmerjanje (7, 8)! 3 Interakcije Interakcija uœinkovina - starost Vpliv let variira in sicer nekatere ucinkovine imajo vecji ucinek zaradi že omenjenega vpliva starosti na farmakokinetiko in farmakodinamiko (psihomotorna aktivnost triazolama, sedativni ucinek temazepama; akutna sedacija diazepam, akutni antihipertenzivni ucinek verapamil analgeticni ucinek morfina in pentazocina, protrombinski cas varfarina); druga imajo manjši ucinek (pricetek delovanja in ucinek furosemida; kronotropni ucinek prazosina in izoproterenola, akutni sedativni ucinek halperidol, hipoglikemicni ucinek tolbutamida). Interakcije uœinkovina - uœinkovina Upoštevati je potrebno ne samo interakcije med zdravili, predpisanimi na recept, temvec tudi med tistimi na recept in brez recepta ter prehranskimi dopolnili. Starostniki v povprecju uporabljajo 4,5 zdravi hkrati in dodatno še eno do dve prehranski dopolnili. Med njimi lahko prihaja do interakcij, mehanizmi nastanka interakcij pa so razlicni • Vezava na plazemske proteine. Ucinkovine imajo razlicno afiniteto do vezivnih mest na plazemskih proteinih in tako interferirajo za posamezna vezivna mesta na le teh Posledica je dvig plazemske koncentracije ene in padec plazemske koncentracije druge ucinkovine. Na primer, ce dobi bolnik, ki ureja krvni sladkor s tolbutamidom, ki je šibko vezan, salicilate, ki se mocno vežejo, se tolbutamid sprosti in to mocno vpliva na krvni sladkor. Lahko se pojavi hipoglikemija. • Presnova v jetrih, kjer se ucinkovine bodisi detoksifikacirajo, bodisi aktivirajo. V jetrih potekajo reakcije redukcije, oksidacije, hidrolize in konjugacije. Ucinkovine lahko pri vseh te reakcijah nastopajo kot induktorji ali pa inhibitorji encimov. Interakcije med ucinkovinami lahko nastajajo tudi na nivoju prvega prehoda skozi jetra ali pri biotransformaciji Primeri pomembnejših interakcij med zdravili: • antacidi pogosto zmanjšajo absorpcijo ucinkovin • metoklopramid upocasni praznjenje želodca, kar lahko poveca absorpcijo: • acetilsalicilna kislina in furosemid, ki se mocno vezeta na plazemske proteine, lahko izpodrineta varfarin iz plazemskih beljakovin in socasna uporaba lahko povzroci dvig plazemske koncentracije varfarina, kar ima lahko za posledico krvavitev • barbiturati inducirajo metabolizem varfarina in fenitoina: • kajenje poveca metabolizem teofilina, posledica je zmanjšano delovanje teofilina in oteženo dihanje: • nesteroidni antirevmatiki stopajo v interakcije z diuretiki in poslabšajo funkcijo ledvic zaradi zmanjšane perfuzije. Interakcije uœinkovina- bolezen Patofiziologija bolezni lahko še poveca tveganje za neželene kombinacije zdravilnih ucinkovin • starejši so izpostavljeni tveganju toksicnosti digoksina zarad popušcanja srca in hipokaliemije, • pacienti s motnjami prevajanja lahko doživijo zastoj srca zaradi beta blokatorjev ali triciklicnih antidepresivov, • pacienti s kronicno obstruktivno pljucno boleznijo lahko razvijejo bronhokonstrikcijo zaradi beta blokatorjev ali depresijo dihanja zaradi opioidov, • nesteroidni antirevmatiki lahko povzrocijo akutno odpoved ledvic pri pacientih s kronicno boleznijo ledvic, • pacienti z demenco so zaradi uporabe antiholinergikov bolj zmedeni, • antiholinergiki lahko poslabšajo glavkom ali povzrocijo retenco urina pri moških, ki imajo težave s prostato, • alkohol, kortikosteroidi, beta blokerji in/ali benzodiazepini lahko povzrocijo ali poslabšajo depresijo, bolezen, ki je pri starostnikih zelo prisotna, • kortikosteroidi povzrocijo osteopenijo, povecajo nevarnost za zlome pri že prisotni osteoporozi Interakcije uœinkovina- prehrana Hrana vstopa v interakcije s številnimi ucinkovinami: • hrana, bogata z vitaminom K vpliva na ucinkovitost varfarina (brokoli, cvetaca, špinaca, idr.): • na nivo digoksina vpliva zeleni caj, razlicni sadnimi sokovi (jabolko, pomaranca, grenivka): • sok grenivke ima vpliv na biološko razpoložljivost, transport in metabolizem številnih zdravil: • pacienti na digoksinu, tiazidnih diuretikih in antihipertenzivih ucinkovinah zahtevajo pregled terapije, ce uživajo sladki koren v kolicinah vec kot 100 mg dnevno (sladki koren se uporablja za lajšanje kašlja v obliki caja in sirupov): • sladki koren poveca nevarnost hipokaliemije s furosemidom in drugimi diuretiki Henleyeve zanke, vpliva tudi na biološko razpoložljivost nitrofurantoina. Je kontraindiciran pri osebah s holestazo, cirozo, hipertenzijo in hipokaliemijo (7). Interakcije zdravila - prehranska dopolnila Prehranska dopolnila v vecjih kolicinah vplivajo na zdravila. Opažamo, da se s starostjo povecuje tudi uporaba prehranskih dopolnil. • Ribje olje v dozi 12 g dnevno podaljša cas krvavitve pri pacientih na antikoagulantih • Vitamin E v odmerku nad 400IE podaljša cas strjevanje krvi. • Vitamin E poveca ucinek acetilsalicilne kisline kot antiinflamatorne ucinkovine in zmanjša potrebne odmerke antikoagulantov, inzulina in digoksina. • Plazemski nivo vitamina E se zniža z antikonvulzivi, sukralfatom in holestiraminom. • Vitamin E poslabša hematološki odgovor na železo. • Visoke doze železa in bakra povecata potrebo po vitaminu E • Pomanjkanje cinka zniža nivo vitamina E v plazmi farm vestn 2008; 59 101 Pregledni œlanki - Review Articles • Starostniki pri samozdravljenju osteoporoze pogosto uporabljajo kombinacijo kalcija in vitamina D. Osebe s srœnim popuøœanjem ki jemljejo to kombinacijo, lahko doæivijo aritmijo zarad hiperkalciemije, øe zlasti œe so na tiazidnih diuretikih in digoksinu. Interakcije zdravila - zdravilne rastline Mnoge zdravilne rastline v pripravkih namenjenih samozdravljenju stopajo v interakcije z zdravili. To je øe precej neraziskano podroœje. Øentjanæevka je zdravilna rastlina, ki se pogosto uporablja v ljudski medicini, ima pa zelo resne interakcije z mnogimi zdravili • Ob soœasni uporabi øentjanæevke bi bilo potrebno zniæati odmerek digoksina do 25 %. Previdnost ob soœasni uporabi s teofilinom in varfarinom. Øentjanæevke naj ne uporabljajo bolniki, ki jemljejo zdravila, ki delujejo na nevrotransmiterje, kot npr. tricikliœne antidepresive, inhibitorje monoaminoksidaz. • Tudi kombinacije z zdravili za lajøanje prehladnih obolenj, ki vsebujejo psevdoefedrin in efedrin, se v kombinaciji s øentjanæevko odsvetujejo. 4 Neskladnost uporabe zdravil z navodili - vzroki Napaœna uporaba zdravil pri starejøih je posledica pomanjkanja razumljivih informacij in natanœnih navodil (8, 9). Posledica je: • predoziranje, ko bolnik samoiniciativno poveœuje doze ali pa zdravnik ne upoøteva fizioloøkih znaœilnosti starostnika, • bolnik se sam odloœa, katero zdravilo ja zanj primerno, • opustitev zdravljenja zaradi boljøega poœutja, • podvajanje terapije, ko ima bolnik doma veœ enakih zdravil oz. zdravil iz iste farmakoloøke skupine, predpisanih v razliœnih obdobjih, • navodilo »po potrebi« je za veliko oseb nerazumljivo, • bolniki si med seboj izmenjujejo in posojajo zdravila, uporaba zdravil s preteœenim rokom uporabe, • bolnik pogosto »naroœi recepte« in dobi zdravila, brez da bi ga zdravnik pregledal • moæno je tudi napaœno predpisano zdravilo, Starostnik lahko nepravilno uporabi zdravila zaradi • okvare vida in sluha, • peøanja spomina, • demence, • slabøe komunikacije, ki vodi v napaœno razumevanje in zmedo v reæimu jemanja zdravil, • vsebnikov za zdravila z varnostnimi zaporkami, ki pogosto oteæujejo uporabo starostnikom. Uporaba zdravil je tako neustrezna • preseæena, • napaœna, • okrnjena. 5 Ravnanje z zdravili za zagotavljanje kakovostnega zdravljenja Patofizioloøke spremembe in spremembe v vedenju pri starostniku ter nepravilna uporaba zdravil vplivajo na koncentracijo uœinkovine v telesu. Tako pogosto terapevtski izidi pri starostniku niso ustrezni posebno øe takrat, ko uporablja veœ zdravil hkrati Zagotavljanje kakovostnega zdravljenja pomeni • kakovostna zdravila, • uœinkovito zdravljenje, • pozitivni izid zdravljenja. Napake se lahko pojavljajo na vseh ravneh. Najpogosteje so posledica podvojenega ali pa izpuøœenega odmerka. Pomembno je tudi pravilno ravnanje z zdravili: ustrezno shranjevanje (sobna temperatura, hladilnik, vlaga..) in pravilen naœin uporabe zdravila, ki je odvisen od specifiœnosti farmacevtske oblike. Uporaba zdravil je proces, ki ga po McLeodu razdelimo na naslednje stopnje (9): 1. naœrtovanje, dovoljenje za promet in proizvodnja zdravi 2. distribucija zdravil 3. ugotovitev bolnikovega problema 4. seznanitev z bolnikovo zgodovino jemanja zdravil oz. bolnikovo uporabo zdravil 5. izbira zdravil(a) 6. predpisovanje zdravil(a) 7. izdajanje zdravil(a) 8. bolnikovo jemanje zdravil(a) oz. bolnikova uporaba zdravi 9. pouœevanje in svetovanje bolniku 10. spremljanje zdravljenja z zdravilom ali zdravili pri posameznem bolniku 11. pregled porabe in uporabe zdravi 12. stalno strokovno izobraæevanje in usposabljanje Vloga farmacevta ni enaka pri vseh toœkah procesa in se razlikuje pri uporabi zdravil, ki se izdajajo na recept in zdravil, ki se izdajajo brez recepta. Œe se omejimo na toœke, ki se v glavnem dotikajo zdravil na recept in ravnanja z njimi, moramo reœi par besed o izdajanju zdravil za oskrbovance, ker se razlikuje od obiœajnega ali priœakovanega izdajanja zdravil. Bolnik ali uporabnik dobi zdravilo v lekarni osebno, v primeru oskrbovanca pa je vmes posrednik. Zdravila dobi varovanec ob posteljo in jih ponavadi hrani v predalih po navodilu osebja, ki skrbi zanje. V domovih za ostarele naj ne bi prihajalo do napak pri jemanju zdravil saj imajo bolniki na voljo pomoœ. Vendar vseh situacij ni moæno predvideti. Ker domovi vzpodbujajo samostojnost svojih varovancev, je veliko takønih, ki za zdravila in njihova pravilno jemanje skrbijo sami. Naœin dajanja zdravil se razlikuje glede na to, kako je oskrbovanec sposoben skrbeti zase. Veœ je napak pri zdravljenju, ker je sodelovanje bolnikov - starostnikov - slabøe. Starostnik, ki je pouœen o svoji bolezni, terapiji in zdravilih, ki jih uporablja, jih v veœji meri tudi pravilno uporablja (9). Tako namreœ 102 farm vestn 2008; 59 Vloga farmacevta v skrbi za starostnike obœuti, da je od njegovega sodelovanja odvisen potek zdravljenja in tako prevzame del odgovornosti za uspeøno zdravljenje nase. Druga zgodba so nepokretni varovanci in varovanci, ki niso sposobn skrbeti zase. Tudi za te v lekarnah izdajamo zdravila na recepte. Skrb za zdravila prevzame zdravstveno osebje doma. Dajanje zdravil tem oskrbovancem se ne razlikuje od dajanja zdravil na bolniøniœnih oddelkih. Kliniœni farmacevt bi tudi tu lahko doprinesel k boljøim terapijskim izidom (10). Vkljuœitev farmacevta v multidisciplinarni tim, ki skrbi za starostnike bi nedvomno vplivala na kakovost in racionalnost obravnave starostnikov. Ob tem se poraja ideja smiselnosti uvajanja farmacevtske skrbi za starostnike. Saj farmacevtska skrb pomen koordinirano delovanje vseh partnerjev pri zdravljenju (ne glede na to, ali govorimo o starostnikih, diabetesu, krvnem tlaku, astmi…). Za uœinkovito izvajanje FS za starostnike je potrebno: • ustrezno izobraziti vse zdravstvene delavce, saj je obravnava starostnikov zelo specifiœna, • za izvajanje FS v lekarnah je potrebno zagotoviti tudi zadostno øtevilo farmacevtov, ki bodo ustrezno dodatno izobraæeni, • potrebna je ustrezna informacijska podpora, ki predstavlja potreben vir informacij in povezavo med partnerji v skrbi za pacienta. V domovih za ostarele nastajajo zaloge zdravil, prehranskih dopolnil in medicinskih pripomoœkov. Kakovostno zdravilo je zaœetek uspeønega izida zdravljenja z zdravili. Zato bi bilo te zaloge smiselno urediti in obravnavati (v skladu z zakonom o opravljanju lekarniøke dejavnosti) kot eno od oblik organiziranja lekarniøke dejavnosti - to je priroœna zaloga zdravil. S tem je zagotovljena kakovost zdravila, ki je tud zakonsko doloœena. V sklop predpisov, ki zagotavljajo kakovost zdravil, sodi vodenje ustreznih evidenc, ustrezno shranjevanje zdravil in tud postopki za ravnanje z zapadlimi zdravili. 6 Zakljuœek Starostniki so zelo heterogena populacija, ki zaradi vsega naøtetega zahteva individualno naœrtovan program zdravljenja z zdravili, ki mora biti prilagojen vsakemu posamezniku glede na njegov zdravstven status. Zdravljenje starostnikov z zdravili je poseben izziv. Potreba po veœ zdravilih, øtevilne bolezni in fizioloøke spremembe povezane s staranjem stopajo v interakcije. Zato je potreben dober monitoring starostnikov - kako se odzivajo na spremenjeno terapijo. Najboljøi naœin za zmanjøanje prevalence neæelenih uœinkov zdravil je omejitev predpisovanja na najbolj nujna zdravila, pojasnila, kako je potrebno zdravilo uporabiti in predpisati zdravilo za najkrajøi moæni œas. Doseganje cilja bo laæje in hitrejøe ob vkljuœitvi farmacevta v multidisciplinarni tim vkljuœno s projektom farmacevtske skrbi za starostnike. 3. Beliœ M. Socioloøki vidiki starejøe æivljenjske dobe. Farmacevt svetuje starostnikom, Zavod za farmacijo, Ljubljana, 1990: 3-24. 4. Poredoø P. Zdravstveni problemi starostnikov, Zdravniøki vestnik 2004; 73; 753 - 756. 5. Drinovec J. Druæbeni in medicinski vidiki farmakoterapije v starosti Zdravniøki vestnik; 2004; 73: 757- 763. 6. IVZ spletna stran,www.ivz.si 7. Jamison JR. Healthcare for an aging population: meeting the challange; eng 2007; Elsevier Churchill Livingston; Edinburgh. 8. Frankiœ D. Pravila ravnanja z zdravili v domovih za starejøe osebe z vidika farmacevta. Gerantoloøko druøtvo Slovenije, 2007: 3-5 9. Frankiœ D. Elementi izvajanja farmacevtske skrbi za starostnike. Psihogeriatrija. Lekarniøka zbornica Slovenije, 2003. 10. Burns N. Pharmeceutical care - a model for elderly patients, Hospital Pharmacist, Vol. 10, june 2003. 11. Johnston CB. Drugs and the Elderly: Practical Considerations, UCSF Division of Geriatric Primary Care Lecture Series May 2001 7 Literatura: 1. Pirc B. Uvod v socialno medicino, Medicinska fakulteta v Ljubljani, Ljubljana, 1980: 272-276. 2. Pentek M. Kaj vpliva na zdravo staranje-uvodne misli. Zdravo staranje, Gerontoloøko druøtvo Slovenije, Ljubljana, 1995: 7-14. farm vestn 2008; 59 103 Pregledni œlanki - Review Articles Izkuønje in teæave medicinskih sester pri dajanju zdravil v domovih za ostarele Experiences and problems of medical nurses with administering medicine in homes for the elderly Ljiljana Leskovic Povzetek: Clanek navaja in opozarja na prihajajoce probleme glede na napovedana demografska gibanja pri procesu staranja prebivalstva. Opozarja, da v bodoce lahko pricakujemo, da bosta zdravljenje, zdravstvena nega in oskrba v domovih zahtevnejša. Strokovni delavci opozarjamo, da bodo takšni pogoji v domovih za ostarele povzrocili slabšo kvaliteto storitev in odliv usposobljenega kadra. Zaradi neustreznosti kadrovskega normativa ob veliki obremenjenosti pricakujemo tudi pri preskrbi z zdravili vec možnih napak s strani osebja in slabše ravnanje z varovanci pri podajanju nujno potrebnih informacij ob dajanju zdravil. Nazadnje opozarja na legalizacijo prirocnih zalog zdravil v domovih in možnostjo zaposlitve ustreznih profilov za preskrbo z zdravili Kljuœne besede: Domovi za ostarele, starostnik, medicinska sestra, zdravila. Abstract: This article cites and warns about approaching problems regarding the predicted demographic movements with process of aging of the population. It warns that in the future we might expect more demanding medical treatment, medical care and nursing in homes for the elderly. Experts say that such conditions will cause a lower quality of services and a deficit of qualified staff in the homes of the elderly. Due to lack of suitable staff normative along with great overburdening we expect more errors from the side of the staff with supplying the medicine and a worse treatment of residents with handling necessary information along with distributing medicine. Lastly the article warns about legalization of handy supplies of medicine in the homes for the elderly and a possibility of employing suitable profiles for supplying the medicine. Key words: Homes for the elderly, elderly, medical nurse, medicine. 1 Uvod V casu, ko se naša družba nezadržno stara in delež starih ljudi postaja vse vecji, je domsko varstvo nuja oziroma potreba, ki jo narekuje sam proces staranja in podaljševanje povprecne življenjske dobe. Obstojeca mreža domov za starejše ljudi v Sloveniji ima skupno kapaciteto 16.839 mest. Podatki, ki so na razpolago o razlogih za sprejem v domsko varstvo so vsekakor pri vecjem deležu ljudi vzrok zdravstvene narave. V zadnjem desetletju domovi oz. domsko varstvo pridobiva znacaj negovalnih bolnišnic. Ko govorimo o nacinu organizacije oz. delovanja domov za ostarele, je treba povedati, da je življenje in oskrba v domovih v veliki meri organizirana po vzoru geriatricnih bolnišnic. Primerjava med domom in bolnišnico je na mestu, kajti pri obeh gre za procese, ki so med seboj v marsicem podobni in se ne razlikujejo. Oskrba v domovih temelji predvsem na vzdrževanju kronicnih bolezni, v bolnišnici pa predvsem na zdravljenju v akutni fazi z diagnostiko. Seveda, v obeh institucijah naj bi starostnik bil deležen oskrbe, ki bi prispevala k izboljšanju njegovega zdravstvena stanja ali vsaj pocutja (1). Slovenija ima na podrocju socialno - zdravstvenega varstva starih oseb dolgo tradicijo. Domsko varstvo je trenutno najbolj razširjena oblika organiziranega varstva starih ljudi. Slovenski domovi so na podrocju razvoja dosegli optimum, v obratnem sorazmerju pa je zdravstveno stanje varovancev. 2 Staranje - Starost Staranje je naraven, dosmrten proces, ki prinaša biološke, psihološke in socialne spremembe. Je proces in obdobje, ki zahteva vec kot zdravljenje simptomov bolezni ali pomoc v izgubljanju avtonomnosti v življenjskih aktivnostih. Življenje v tretjem življenjskem obdobju se obicajno razlikuje od življenja v obdobju polne zaposlitve. Clovek živi bolj umirjeno, zmanjšajo se mu telesne obremenitve, spremeni se delo, ki ga opravlja. Z leti se zmanjša tudi telesna dejavnost. Pri starostnikih se pogosteje pojavljajo tudi razlicna obolenja. Med temeljne zdravstvene ukrepe, ki so v zadnjih desetletjih pomembno prispevali k podaljšanju življenjske dobe, sodijo: mag. Ljiljana Leskovic, viø. med. ses., univ. dipl. org., Dom upokojencev Center, Tabor - Poljane, Tabor 10, 1000 Ljubljana 104 farm vestn 2008; 59 Izkušnje in težave medicinskih sester pri dajanju zdravil v domovih za ostarele izkoreninjenje nekaterih infekcijskih bolezni, iznajdba uœinkovitih zdravil, ustanovitev intenzivnih enot za akutno bolne, uvajanje naœel preventivne medicine ter izboljøanje delovnih pogojev. S staranjem se zviøujejo zlasti potrebe po zdravstvenih storitvah. Velika veœina starejøih oseb ima eno ali veœ kroniœnih bolezni, poleg tega se pri starostnikih sreœujemo s poslabøanjem funkcionalnega stanja, kar oteæuje uspeøno zdravljenje in rehabilitacijo akutnih bolezni. V starosti se bolezni pogosto pojavljajo v neznaœilni obliki, zato jih je teæje prepoznati. Zdravljenje starostnikov je obiœajno dolgotrajnejøe, potrebne so pogoste hospitalizacije (2). Potrebe starejøih, ki zbolijo za veœ kroniœnimi boleznimi hkrati, niso vselej ustrezno zadovoljene, saj je zdravstveni sistem øe vedno usmerjen v zdravljenje akutnih bolezni. Starejøi imajo pogosto poleg zapletenih zdravstvenih problemov kroniœne in multiple etiologije, øe probleme psihosocialne in duhovne narave (3). Pri zdravstveni obravnavi starostnikov ne sme biti naø cilj zgolj podaljøevanje æivljenja, temveœ kakovostno preæivljanje starosti Potrebno je poudariti, da staranje in bolezen nista sinonima. Starajoœe se telo dosega skorajda vse funkcije v primerjavi z mladostjo, vendar poœasneje, z veœ motivacije in nekoliko manj natanœno. 3 Zdravstveno stanje varovancev v domovih za ostarele V literaturi najdemo opredelitev s strani gerontologov, da je 75 leto starosti meja za nastanek geriatriœnih teæav. V slovenskih domovih je povpreœna starost varovancev 83 let. Zato je 80% vkljuœenih v domsko varstvo, ki jih obremenjuje dve ali veœ kroniœnih bolezni. Starostniki v domovih, zaradi lajøanja boleœin in vzdræevanja vseh nastalih posledic kroniœnih obolenj, potrebujejo veœ zdravil, specialistiœnih pregledov, medicinsko terapevtskih intervencij in zdravstvene nege. Vse to govori o drugaœnem pristopu oskrbe starih ljudi v primerjavi z mlajøo populacijo. Najpogostejøe kroniœne bolezni so: artritis, hipertenzija, sluøne okvare, srœne bolezni, ortopedske okvare, vidne okvare, diabetes. Le malo je namreœ bolezni, ki bi se pojavljale samo v starosti. V starosti se poveœa nivo LDL in celotnega holesterola. Starostniki imajo pogosteje zviøan krvni tlak, zlasti sistolni, ki je neodvisen dejavnik tveganja za srœno-æilne zaplete. Zaradi kopiœenja dejavnikov tveganja se s starostjo poveœuje pogostnost pojavljanja koronarne srœne bolezni, srœnega popuøœanja, periferne in moæganske aterosklerotiœne bolezni. Kroniœne bolezni pa so najpogostejøi vzrok za umrljivost starostnikov. 4 Preskrba z zdravili v domovih V Sloveniji je predpisan Zakon o zdravilih in medicinskih pripomoœkih ki ureja podroœje uporabe zdravil in ureja varnost, uœinkovitost in kakovost zdravil z vidika dovoljenja za prodajo. Veliko manj pa o postopkih zdravljenja z zdravili oz. dajanja zdravil varovancu v domu ali na bolnikovem domu (4) Preskrba z zdravili za zdravljenje varovancev v domovih za starejøe poteka v glavnem na en naœin in sicer s predpisovanjem zdravil na recept. Vsak dom za ostarele ima v svoji bliæini lekarno, ki ga oskrbuje Graf øt. 1: Najveœ predpisanih zdravil po skupinah Vir: Letno poroœilo Doma upokojencev center z zdravili. Naroœanje in preskrba z zdravili sta urejeni z recepti, ki jih je predhodno predpisal domski zdravnik. Zdravnik za predpisovanje receptov v ambulanti doma, porabi eno œetrtino delovnega œasa, medicinska sestra za raœunalniøko obdelavo, naroœanje, prevzem in shranjevanje skoraj 80% delovnega œasa. Zaradi obremenjenosti ambulant v domovih, zaradi potrebe po dolgotrajnejøi obravnavi starostnika bo v bodoœe potrebno razmisliti o preskrbi zdravil na naroœilnico (5). Predhodno je treba urediti depo zdravil v domovih, ki ga opredeljuje Zakon o lekarniøki dejavnosti v 24. œlenu. Lekarne za organizacijo priroœne zaloge zdravil v domu potrebujejo dovoljenje, ki ga izda obœinski upravni organ, pristojen za zdravstvo, na podlagi mnenja Lekarniøke zbornice Slovenije. V letu 2007 smo v ambulanti Doma upokojencev center, Tabor -Poljane predpisali 9.728 receptov, od tega je bilo najveœ predpisanih analgetikov, sledijo uspavala, odvajala, antipsihotiki, antacidi, antidepresivi, antihipertenzivi, karidiotoniki. Za vsakega stanovalca imamo raœunalniøki izpis zdravil, ki jih prejema. Primeri so prikazani v tabelah 1, 2, 3 in 4 na naslednjih straneh. V prihodnje priœakujemo, da bosta zdravljenje, zdravstvena nega in oskrba v domovih zahtevnejøa. Obremenjenost zdravstvenega kadra zaradi neustreznega kadrovskega normativa bi z legalizacijo priroœne lekarne v domovih za ostarele pridobile moænost zaposlovanja ustreznih profilov za podroœje preskrbe zdravil (inæ. farmacije, farmacevtskega tehnika). 5 Ravnanje z zdravili Kljub doloœeni zakonski neurejenosti se zaposleni v zdravstveni negi zavedamo, da varna in natanœna priprava ter dajanje zdravil, sta eni od najbolj pomembnih aktivnosti medicinske sestre. Poznati mora delovanje, stranske uœinke in naœin dajanja zdravil, spremljati odziv varovanca na zdravilo in mu pomagati pri jemanju zdravil. farm vestn 2008; 59 105 Pregledni œlanki - Review Articles 6 Sistem dajanja zdravil Priprava in dajanje zdravil zahteva od medicinske sestre natancnost saj mora biti med pripravo zdravil zbrana, pri dajanju pa upošteva 6 pravil, in sicer mora dati: 1. predpisano zdravilo, 2. predpisan pravilni odmerek, 3. pravemu bolniku Tabela št. 1: Zdravila za izbranega stanovalca Dom upokojencev Center, Tabor 10, 1000 Ljubljana Zdravila za izbranega stanovalca - trenutno Stanovalec: AA / Rojen:**** / Reg.št. :**** / Številka sobe: **** zap. št. š. zdravila ime zdravila doza uporaba od do nacin dr. 1 00253 LANITOP 50X 0,1MG 1 TBL/D 17.2.2003 ZT "" 2 00924 RYTMONORM 100 TBL 2X1TBL 5.3.2003 ZT "" 3 OO701 ULTOP CPS 14X20MG 1CPS/D 29.3.2003 ZT "" 4 00752 BERODUAL SPREJ 4X2 VPIHA 8.4.2004 ZT "" 5 00948 LEKADOL TBL 2TBL DO 3XD 15.7.2004 ZT "" 6 10070 ANDOL 100MG 1/2TBL/D 7.10.2004 ZT "" 7 10155 FLIXOTIDE ROTADISK 250 2X1VPIH 1.6.2005 ZT "" 8 10274 SPIRIVA PRAŠEK ZA INH 1XD 11.4.2006 ZT "" 9 10573 BERODUAL SOL. ZA INH 2XD 20.11.2007 ZT "" 10 00255 LASIX 10X40MG 1TBL/D 13.4.2008 ZT "" 11 00348 OLIVIN 20X10MG 2X1TBL ZT "" TRŠEK, DNE:16.4.2008, Vir: Racunalniški izpisek terapije Tabela št. 2: Zdravila za izbranega stanovalca Dom upokojencev Center, Tabor 10, 1000 Ljubljana Zdravila za izbranega stanovalca - trenutno Stanovalec: BB / Rojen:**** / Reg.št. :**** / Številka sobe: **** zap. št. š. zdravila ime zdravila doza uporaba od do nacin dr. 1 00347 OLIVIN 20X20MG 2X1 TBL 7.3.2008 ZT "" 2 00537 BLOXAN TBL 30X1OOMG 2X1/2TBL 7.3.2008 ZT "" 3 00042 ASPIRIN 20X0,1G 1 TBL./D 7.3.2008 ZT "" 4 00991 NITRO-DUR OBLIŽ 0,2MG/URO CEZ DAN 7.3.2008 ZT "" 5 10225 ROCALTROL 0,25 CPS. 2X1CPS 7.3.3904 ZT "" 6 00884 GLUCOBAY 100 TBL 1/2TBL/D 7.3.2008 ZT "" 7 10063 SINVACOR 20MG TBL. 1TBL/ZVECER 7.3.2008 ZT "" 8 10505 TANYZ TBL. 1TBL/D 7.3.2008 ZT "" 9 00833 PROSTIDE TBL. 1TBL/D 7.3.2008 ZT "" 10 00962 ELOCOM UNG PO POTREB 7.3.2008 ZT "" 11 00255 LASIX TBL. 10X40MG 2TBL/D 7.3.2008 ZT "" 12 00752 BERODUAL SPREJ PO POTREB 7.3.2008 ZT "" 13 10015 ELAST. POVOJ NA GOLEN 7.3.2008 ZT "" TRŠEK, DNE:16.4.2008, Vir: Racunalniški izpisek terapije 106 farm vestn 2008; 59 4. na predpisan nacin, 5. ob pravem casu 6. dokumentiranje. Seveda so napisane in dolocene smernice, katere medicinska sestra mora upoštevati pri ravnanju z zdravili. Velikokrat prav zaradi podhranjenosti kadrovskega normativa v domovih za starejše prihaja do napak pri pripravi in delitvi terapije. Izkušnje in težave medicinskih sester pri dajanju zdravil v domovih za ostarele Tabela št. 3: Zdravila za Izbranega stanovalca Dom upokojencev Center, Tabor 10, 1000 Ljubljana Zdravila za izbranega stanovalca - trenutno Stanovalec: CC / Rojen:**** / Reg.št. :**** / Številka sobe: **** zap. št. š. zdravila ime zdravila doza uporaba od do nacin dr. 1 00042 ASPIRIN 20X0,1G 1 TBL./D 14.3.2003 ZT "" 2 OO930 TRAMAL R TBL. 100MG 2X1TBL 26.8.2003 ZT "" 3 00810 PROREKTAL S SIRUP 1-2 ŽL./D 9.12.2003 ZT "" 4 10280 LACIPIL TBL. 4MG-14 TBL. 2X1TBL 18.5.2004 ZT "" 5 10169 SERETIDE DISCUS 50/250 2X1 VPIH 8.9.2004 ZT "" 6 00752 BERODUAL SPREJ PO POTREB 7.3.2008 ZT "" 7 00954 NITROLINGUAL SPRAY 2 VPIHA P.P. 28.4.2006 ZT "" 8 10404 NORIPREL FORTE TBL. 2X1 TBL 2.11.2006 ZT "" 9 10283 EBIXA 2X10MG 12.12.2006 ZT "" 10 00914 SANVAL TBL. 10MG 10-20MG/ZV 14.11.2007 ZT "" 11 10581 REMINYL R TBL. 8MG 1TBL/D 19.3.2008 ZT "" 12 10117 RISPERDAL SOL. 1MG/ML 0,5ML/PP 21.3.2008 ZT "" 13 00850 AURORIX TBL 30X150MG 3X1 TBL 2.4.2008 ZT "" 14 00278 LORAM TBL 20X2,5MG 1/2-0-1 TBL 2.4.2008 ZT **** TRŠEK, DNE:16.4.2008, Vir: Racunalniški izpisek terapije Tabela št. 4: Zdravila za izbranega stanovalca Dom upokojencev Center, Tabor 10, 1000 Ljubljana Zdravila za izbranega stanovalca - trenutno Stanovalec: DD / Rojen:**** / Reg.št. :**** / Številka sobe: **** zap. št. š. zdravila ime zdravila doza uporaba od do nacin dr. 1 00954 NITROLINGUAL SPRAY PO POTREB 1.3.2007 ZT "" 2 00701 ULTOP CPS 14X20MG 1TBL/D 1.6.2007 ZT "" 3 00914 SANVAL TBL. 10MG 2TBL/ZV 13.9.2007 ZT "" 4 10100 CONCOR TBL. 5MG 1TVL/D 19.3.2008 ZT "" 5 10339 BECUNIS DRG. 45DRG 1DRG/ZV 19.3.2008 ZT "" 6 10424 EFECTIN ER CPS. 150MG 1CPS/D 2.4.2008 ZT "" 7 10204 ASENTRA 50 MG 2X50MG 2.4.2008 ZT "" 8 10217 SEVREDOL TBL. 10MG PP DO 6XD 9.4.2008 ZT "" 9 10615 EPUFEN OBLIŽ 25MG NA TRI DN 9.4.2008 ZT "" 10 00922 ACTRAPID 100IE 5X3ML PO FORMULI 9.4.2008 ZT "" 11 00749 KLISTIR 2XTEDENSKO 11.4.2008 ZT "" 12 00255 LASIX TBL. 10X40MG 1/2TBL/D 11.4.2008 ZT "" 13 10564 REGLAN AMP. 1AMP/PP 11.4.2008 ZT "" 14 10102 FRAGMIN AMP. 2500 I.E. 1XD.S.C 11.4.2008 ZT "" 15 1O500 HUMALOG MIX 25(100IE/ML) 46E/ZJ+36E/ZV 11.4.2008 ZT "" 16 10053 KISIK SA02 POD85% 11.4.2008 ZT **** TRŠEK, DNE:16.4.2008, Vir: Racunalniški izpisek terapije farm vestn 2008; 59 107 Pregledni œlanki - Review Articles 7 Smernice za pripravo zdravil 1. Skrbno pregledamo vsa zdravnikova naroœila glede zdravil Nepravilno in neœitljivo napisana zdravila morajo biti ponovno in œitljivo napisana. 2. Vzemimo si œas za pravilen izraœun odmerka zdravila. Uporabljamo predpisane standarde za pripravo tekoœin 3. Pri pripravi in ravnanju z zdravilom uporabljamo aseptiœno tehniko (tablete ne smemo prijeti z roko, ampak z æliœko, pinceto ali pa jih direktno presujemo v økatle oz. kozarce). 4. Spoøtujemo varovanœevo pravico, da zdravilo odkloni. 5. Spoøtujemo varovanœevo pravico, da se seznani o zdravilu (ime zdravil, ki nam ga pripravi druga farmacevtska druæba, medicinska sestra). 6. Dajemo samo tisto zdravilo, ki smo ga osebno pripravili. 7. Izognimo se napakam: ne uporabljajmo zdravil brez napisa, zdravila z spremenjeno barvo izloœimo iz uporabe in se posvetujemo z farmacevtom, vedno preverimo rok trajanja. 8. Posvetujemo se z zdravnikom, kadar je odmerek nerealen ali pa se je spremenilo varovanœevo zdravstveno stanje. 9. Zdravilo moramo dati v 30 minutah, kadar je naroœeno na ure, da zagotovimo terapevtsko raven zdravila v krvi. 10. Inzulin dajemo v predpisanem œasu pred obrokom. 11. Zagotavljati moramo potreben nadzor in merjenje vitalnih funkcij pred dajanjem nekaterih zdravil (merjenje krvnega tlaka pred aplikacijo antihipertenziva). 12. Po aplikaciji zdravila, varovanca ves œas spremljamo zaradi morebitnih stranskih uœinkov. 13. Kadar pride do napake takoj obvestimo zdravnika, mogoœe so potrebni nujni ukrepi (6). 8 Standard: aplikacija zdravil h) Zdravila dajemo varovancu naenkrat, razen zdravil, pri katerih moramo prej zmeriti æivljenjske funkcije (vaæno je, da vemo da se zdravilo laæje izloœa, œe so vitalne funkcije normalne. i) Œe bolnik ima teæave pri poæiranju, mu tablete zdrobimo s tolkalom v posebni posodi (moænarju) v moderni posod (drobilcu) ali raztopimo v manjøi koliœini tekoœine. j) Pri pripravi narkotika najprej preøtejemo narkotike in primerjamo zalogo z evidenco. k) Prepreœimo zlorabo narkotikov. Vsako tableto narkotika je treba vpisati v knjigo (tudi œe pade na tla). l) Primerjamo pripravljena zdravila s predpisanimi zdravili v varovanœevo dokumentacijo »list terapije« preden vrnemo stekleniœko z zdravilom v omaro (tretje preverjanje zdravila. 9 Sklep V domovih za ostarele so razlogi za sprejem najveœkrat zahtevna zdravstvena problematika posameznika; ko diagnostiko, zdravljenje in zdravstveno nego ni mogoœe izvajati v domaœem okolju, ne sodi pa v bolniønico. Gre za starejøe osebe, ki imajo veœ kroniœnih bolezni in veœinoma potrebujejo stalen nadzor s strani zdravstvenega osebja. Najveœji problem vidimo pri zdravljenju starostnika, pri katerem so nastopile psihiœne spremembe, ki onemogoœajo redno in pravilno jemanje zdravil. Toliko bolj je za kakovostno in varno jemanje zdravil pri starostniku skoraj vedno potrebna pomoœ medicinske sestre. 10 Literatura 1. Leskovic L. Se je skrb za starejøe prilagodila demografskim spremembam. DMSBZT-Zbornik 2007; 127- 128. 2. Poredoø P. Racionalno predpisovanje in uporaba zdravil v domovih za starejøe obœane. Gerontoloøko druøtvo Slovenije-Zbornik 2005; 72. 3. Lunder U. Veœ razlogov za razmislek o nepripravljenosti slovenske druæbe na staranje populacije. Gerontoloøko druøtvo Slovenije- Zbornik 2007; 3-5. 4. Frankiœ D. Pravila ravnanja z zdravili v domovih za starejøe osebe z vidika farmacevta. Gerontoloøko druøtvo Slovenije - Zbornik 2005; 96-97. 5. Leskovic L. Priroœna zaloga zdravil v domovih. ZZNZMSB -Zbornik øt. 17, 2005. 6. Æeleznik D. Standardi aktivnosti zdravstvene nege. Univerza v Mariboru, Visoka zdravstvena øola, 2002; 356-358. 11 Viri: 1. Letno poroœilo Doma upokojencev Center, Tabor -Poljane. 2007. 2. Raœunalniøki izpisek terapije za posameznega stanovalca. 2008. a) Umijemo in razkuæimo si roke. b) Pripravimo voziœek za zdravila in list terapije. c) Odklenemo omare, predale (zdravila so shranjena v posebnem prostoru v omarah, ki so pod kljuœem). œ) Pripravimo zdravila za enega varovanca in gledamo list terapije. d) Jemljemo posamezno zdravilo in ga primerjamo s predpisanim zdravilom. Prvo preverjanje zdravila. Kontrola uporabnosti zdravila. e) Izraœunamo odmerek zdravila (dvakrat). Preden zaœnemo posamezno zdravilo pripravljati, ga øe enkrat primerjamo s predpisanim zdravilom (drugo preverjanje zdravila). f) Priprava tablet ali kapsul: iz stekleniœke pripravimo kapsule al tablete tako, da stresemo æeleno øtevilo kapsul ali tablet na pokrov stekleniœke, lahko jih jemljemo s pinceto ali æliœko, ali jih stresemo v kozarœek. Zdravil ne smemo jemati s prsti. Œe moramo tableto prelomiti, si nataknemo rokavico in tableto prelomimo po zarezi. Tablete, ki nimajo zarez ne smemo lomiti Zdravila, ki je padlo na tla zavræemo. g) Tablete in kapsule damo v varovanœev kozarœek, posebno posodico za zdravil ali pa ostanejo v originalni stekleniœki, œe je zdravilo samo za varovanca. Ovitek nikoli ne zavræemo, ker vzdræujejo œistoœo in istovetnost zdravila. 108 farm vestn 2008; 59 56 Navodila avtorjem Strokovne œlanke in druge prispevke objavljamo v slovenskem, po dogovoru z uredniøtvom pa tudi v angleøkem jeziku Vsi poslani rokopisi morajo biti jezikovno in slogovno neoporeœni. Uporabljena terminologija mora biti ustrezna, s posluhom za uveljavljanje ustreznih strokovnih izrazov v slovenskem jeziku Navajanje zaøœitenih imen zdravil in drugih izdelkov ali imen proizvajalcev je nedopustno. Dovoljeno je le v poglavju Materiali in metode, izjemoma pa øe v primeru, œe se objavi popoln seznam vseh na træiøœu dostopnih izdelkov. Strokovni œlanki so recenzirani, kar pomeni, da bodo avtorji oddal najmanj dve verziji besedila: • prvo verzijo, ki jo uredniøtvo poølje najmanj dvema recenzentoma v strokovno oceno in • konœno verzijo. Med postopkom ugotavljanja primernosti prispevka za objavo v Farmacevtskem vestniku je zagotovljena tajnost. Prva verzija Predstavljajo jo: • trije, na papir natisnjeni izvodi prispevka, na katerih avtorji niso imenovani, slike in preglednice pa so vkljuœene v besedilo, ter • prispevek v elektronski obliki Avtorji strokovnih œlankov priloæijo lastnoroœno podpisan spremn dopis z naslednjimi podatki: • naslov prispevka, • imena in priimki avtorjev z vsemi nazivi, • imena in naslovi inøtitucij, v katerih so zaposleni • telefonska øtevila in elektronski naslov kontaktne osebe ter • izjavo, da prispevek øe ni bil objavljen ali poslan v objavo v drugo revijo, ter da se z vsebino strinjajo vsi soavtorji. V primeru ponatisa slik ali drugih elementov v prispevku mora avtor priloæiti dovoljenje zaloæbe, ki ima avtorske pravice. Rokopisi strokovnih œlankov lahko obsegajo najveœ 20.000 znakov, vkljuœno s presledki, obseg prispevkov za rubriko zanimivosti iz stroke in iz druøtvenega æivljenja je lahko najveœ 6.000 znakov (vkljuœno s presledki). Prispevki za rubriko osebne vesti ne smejo presegati 3.000 znakov (vkljuœno s presledki). Prispevke o osebnih vesteh objavlja uredniøtvo ob jubilejih, smrti ali za posebne doseæke v aktualnem obdobju. Uredniøtvo si pridræuje pravico, da po strokovni presoji objavi tudi daljøe prispevke. Vsebina naj bo sistematiœno strukturno urejena in razdeljena na poglavja. Izvirni raziskovalni œlanki naj imajo najmanj naslednja poglavja: • Uvod • Materiali in metode, • Rezultati in razprava, • Povzetek v slovenskem in angleøkem jeziku (vsak po najveœ 150 besed) in najveœ 5 kljuœnih besed v slovenskem in angleøkem jeziku • poglavje Sklep • poglavje Literatura • Kazalo vsebine, takoj za povzetkom in kljuœnimi besedami. Besedilo (Times New Roman 12, razmik vrstice 1,5) naj bo obojestransko poravnano. Slike in preglednice morajo biti opremljene s pripadajoœim besedilom v slovenskem in angleøkem jeziku. Vsako trditev je potrebno potrditi z literaturnim virom, zaporedno øtevilko iteraturnega vira pa navesti na koncu trditve, v oklepaju pred piko. Œe je referenc veœ, so øtevilke loœene z vejicami in presledki, npr. (1, 3, 8). Na koncu prispevka naj bo navedenih najveœ 30 literaturnih virov, po vrstnem redu, kot se pojavljajo v besedilu Primer navajanja literature: 1. Obreza A. Vanadij v æivem organizmu in farmaciji. Farm Vestn 2003; 54: 713-718. 2. Danesh A, Chen X, Davies MC et al. The discrimination of drug polymorphic forms from single crystals using atomic force microscopy. 3. Pharm Res 2000; 17 (7): 887-890. 4. Doekler E. Cellulose derivatives. In: Peppas NA, Langer RS. Advances in polymer science 107; Biopolymers I. Springer-Verlag, 1993: 200-262. Konœna verzija Avtor stokovnega œlanka prejme po opravljenem recenzijskem postopku najmanj dve strokovni oceni in navodila glede sprejetja v objavo in potrebnih popravkov. Uredniøtvo priœakuje, da bo avtor pripombe recenzentov in uredniøtva upoøteval in najkasneje dva tedna po prejetju recenzij poslal popravljen prispevek v elektronski obliki ter eno natisnjeno verzijo besedila na naslov glavne urednice. Slike morajo biti shranjene v ustreznem slikovnem formatu (zaæeleno v jpg bmp), tudi v natisnjeni verziji je potrebno slikovni material priloæiti loœeno od besedila, oøtevilœeno in oznaœeno s pripadajoœimi podnapisi. Fotografije morajo biti posnete z visoko loœljivostjo, najmanj 250 do 300 dpi, v enakih velikostih, kot jih avtor æeli objaviti oz. prilagojene obliki revije. Naslov prispevka (v slovenskem in angleøkem jeziku) in naslovi poglavij in podpoglavij naj bodo napisani krepko, vendar z malimi œrkami (kakor v stavku). V konœni verziji morajo biti pod naslovom prispevka v slovenskem in angleøkem jeziku napisana polna imena vseh avtorjev brez nazivov. mena in priimke vseh avtorjev z nazivi, skupaj z imeni in naslovi ustanov, v katerih so zaposleni, je potrebno navesti loœeno na prvi strani. Elektronska in natisnjena verzija morata biti identiœni Poøiljanje strokovnih prispevkov Prispevke v pisni in elektronski obliki avtorji poøljejo na naslov: dr. Andrijana Tivadar, mag. farm. glavna urednica Farmacevtskega vestnika Tacenska 133 A, 1000 Ljubljana e-poøta: andrijana.tivadar@siol.net Korekture Krtaœne odtise prispevka je avtor dolæan natanœno pregledati in oznaœiti nujne popravke (tiskarske økrate), s katerimi ne sme posegati v vsebino prispevka. Korekture poølje avtor v treh delovnih dneh na zgoraj navedi naslov. Prvi avtor prejme tri izvode Farmacevtskega vestnika brezplaœno. Œlanki so objavljeni tudi na spletni strani: www.sfd.si v pdf obliki farm vestn 2008; 59 109 5 > (A SALUS SALUS, Ljubljana, d.d., Mašera-Spasiceva ul. 10,1000 LJUBLJANA, tel. 01 58 99 100, faks: 01 56 81 022 FARMACEVTIKA - DENTAL Oskrbujemo lekarne, bolnišnice, zdravstvene domove in (veterinarske ustanove po Sloveniji z zdravili, zdravstvenim materialom in dentalnimi izdelki FARMADENT FARMADBMT d.o.o. MLnarikova ulica 6, £000 Maribor Telefon; *38B Z 4B0 28 11 Fax; *386 Î 463 SD 52 E-mail: info'Sfarmadtìnt.Bl Pot do zdravja MaS cilj so idravi in srecni ljudje. Smo veledroasfija ja prodajo idrawil î najsïrîo ponudbo izdelkov m humano In veterinarsko medicino v Sloveniji. Odllkuje|o nas hitrost, varnost In zaneslllvosl. Svoje delo opravi jamo srcno in predano. Prav iarodi lega nam zaupajo Številne lekarne in bolnišnice 1er druge zdravstvene in veterinarske ustanove, Zavedamo se. do nom prihodnost ponuja nešteto izzivov. Premagamo jih lahko 2 nenehnim izpopolnjevanjem. S kakovostnimi slorilvami in s Široko izbiro zdravil 1er drugih izdelkov bomo zaupanje svojih kupcev opravicevali tudi v prihodnje! 01 470 98 00 I www.kemofairrKiclja.sl K K EMO FARMACIJA ovost v zdravljenju z mesalazinom J. >J >-> J Salofalk j 500mg in 1000mg Edini pripravek mesalazina v obliki gastrorezistentnih zrnc s podaljšanim sprošcanjem DR. FALK PHARMA GmbH (Dfâfy Leinenweberstr. 5 Postfach 6529 79041 Freiburg Germany ^^™drfalkph Dr. Falk Pharma GmbH Podruîmca Ljubljana Mašera-Spasiceva ulica ID 1000 Ljubljana Slovenija arma.com