Denis Perko1, Marjan Zaletel2
Pomen astrocitov, obžilnih živčnih vlaken
in možganskega žilnega endotelija pri regulaciji možganskega krvnega pretoka
Role of Astrocytes, Perivascular Nerves and Cerebrovascular Endothelium in the Regulation of Cerebral Blood Flow
IZVLEČEK
KLJUČNE BESEDE: možganski krvni obtok, endotelij žilni, astrociti, možganske arterije - oživčenje
Za normalno delovanje potrebujejo možgani primerno časovno in lokalno oskrbo s kisikom ter glukozo. To dosežejo preko medcelične komunikacije, t. i. živčnožilne sklopitve. Zadnje raziskave pa so pokazale, da v tem procesu ne sodelujejo samo aktivirana obžilna živčna vlakna, kot je bilo mišljeno do nedavnega, ampak tudi obžilni astrociti. Možgansko žilje obdajajo živčna vlakna, ki izhajajo iz perifernih ganglijev in notranjih možganskih živčnih celic. Čeprav različnega izvora, obžilna živčna vlakna regulirajo žilni tonus in s tem tudi možganski krvni pretok. Vendar v tem procesu niso udeležena samo obžilna živčna vlakna. V zadnjem času je bilo dokazano, da tudi obžilni astrociti, celice z obsežnimi stiki s sinapsami in možganskim žiljem, sodelujejo pri povečanju možganskega krvnega pretoka v času povečane sinaptične aktivnosti. Astrociti ravno tako prilagajajo lokalni žilni tonus in s tem možganski krvni pretok časovnim in prostorskim spremembam možganske aktivnosti. Njihova strukturna organiziranost nam prikazuje edinstveno vlogo pri prostorski porazdelitvi žilnega odgovora na povečano živčno aktivnost. Nivo astrocitnega kalcija je pomemben dejavnik pri delovanju malih žil in mogoče tudi pri regulaciji možganskega krvnega pretoka, neodvisni od sinaptične aktivnosti. Ne nazadnje pa tudi možganskožilni endotelij vpliva na uravnavanje možganskega krvnega pretoka. Mož-ganskožilni endotelij prispeva k mirovnemu tonusu možganskih arterij in arteriol preko toničnega sproščanja dušikovega oksida. K sami živčnožilni sklopitvi pa lahko prispeva širjenje lokalne dilatacije v vedno manjše žile. Zatorej danes govorimo o živčno-astrocitni-žilni tridelni enoti.
283
ABSTRACT_
KEY WORDS: cerebrovascular circulation, endothelium vascular, astrocytes, cerebral arteries - innervation
For normal function brain requires proper supply of oxygen and glucose in a timely and local manner. This is achieved through intercellular communications, a process known as nerovas-cular coupling. At least that is what was believed till today. Recent studies showed us that this process besides activated perivascular neurons also involves astrocycites. Together they alter local vascular tone and so adjust perfusion to the spatial and temporal changes in brain activity. Cerebral blood vessels at the surface and within the brain are surrounded by nerve fibres that originate, respectively, from peripheral nerve ganglia and intrinsic brain neurons. Although
1	Denis Perko, dr. med., Klinični oddelek za vaskularno in intenzivno nevrološko terapijo, Univerzitetni klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana.
2	Doc. dr. Marjan Zaletel, dr. med., Klinični oddelek za vaskularno in intenzivno nevrološko terapijo, Univerzitetni klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana.
of different origin and targeting distinct vascular beds, perivascular nerves similarly reglate cerebrovascular tone and therein brain perfusion. Astrocytes, cells with extensive contacts with both synapses and cerebral blood vessels, also participate in the increases in flow evoked by synaptic activity. Their structural organization indicates that they are uniquely positioned to shape the spatial distribution of the vascular responses that are evoked by neural activity. Astrocytic calcium is an important determinant of microvascular function and may regulate flow independently of synaptic activity. Ultimately, cerebrovascular endothelium exerts a profound influence on cerebral vessels and cerebral blood flow. The endothelium contributes to the resting tone of cerebral arteries and arterioles by tonically releasing nitric oxide. It may participate in neurovascular coupling by conducting local dilations to upstream arteries. So nowadays we speak about neuro-astrocyte-vascular tripartite unit.
284
UVOD
Aktivnost živčevja, možganska presnova in možganski krvni pretok (MKP) so medsebojno sklopljeni. Znano je, da povečano živčno aktivnost spremljata povečana MKP in možganska presnova (1). Živčnožilno sklopitev bi torej lahko opredelili kot pojem, ki navaja bistvene značilnosti povezave med MKP in živčno aktivnostjo.
Pred več kot stoletjem je angleški nevrofi-ziolog Sherrington na poskusni živali dokazal, da se ob aktiviranju somatosenzoričnega predela možganske skorje poveča MKP v predelu temenskega režnja (2). Razmišljal je o tem, da imajo možgani notranji mehanizem, ki v določenem možganskem področju prilagaja MKP živčni aktivnosti. Zaključil je, da so dejavniki sklopitve med živčno aktivnostjo in MKP kemični produkti, ki se tvorijo ob akti-vaciji nevronov. Natančno delovanje živč-nožilne sklopitve še do danes ni pojasnjeno. V preteklosti se je večino pozornosti posvečalo možganskožilnemu endoteliju in obžilnim živčnim vlaknom. Zadnje raziskave kažejo, da imajo pri tem procesu pomembno vlogo tudi astrociti. Danes govorimo o živčno-astrocit-ni-žilni tridelni enoti.
OBŽILNI ASTROCITI
Astrociti možganske sivine ali protoplazmič-ni astrociti imajo dve vrsti podaljškov:
•	drobne, obsinaptične, ki so povezani s številnimi sinapsami,
•	večje, žilne, ki so v tesnem stiku z žilno steno (endotelijskimi celicami, periciti) in pokrivajo več kot 99 % žilne površine (slika 1).
Obsinaptični podaljški enega astrocita se le v manjši meri prekrivajo s podaljški sosednjih astrocitov. Posledično so številne sinapse prekrite s podaljški enega samega astrocita in so odvisne od njegove presnovne podpore.
Sele nedavno je bila potrjena domneva o astrocitni vpletenosti v regulacijo MKP. Že nekatere predhodne študije so kazale, da povečanje količine znotrajceličnega Ca2+ v žilnih podaljških astrocitov po električnem, mehaničnem in kemičnem dražljaju povzroči vazo-dilatacijo možganskih arteriol, medtem ko so druge poročale o vazokonstrikciji ali kombinaciji vazokonstrikcije in vazodilatacije. Domnevalo se je, da so v ta proces vpleteni vazo-aktivni presnovki ciklooksigenaze (COX), citokroma P450, ra-hidroksilaze in astrocitno sproščeni K+. Prevladuje mnenje, da so odgovorni predvsem presnovki COX, kar pa ne izključuje vpletenosti drugih živčnih ali žilnih posrednikov (3).
Vloga astrocitov pri regulaciji MKP
Za povečanje MKP je nujno usklajeno delovanje živčnih celic, astrocitov in možganskih žil. Signali iz obžilnih živčnih končičev dosežejo astrocite prej kot žilne gladko-mišične celice. Točen časovni potek tega mehanizma ni znan. Zamik med somatosenzorično aktiva-cijo in dvigom astrocitne koncentracije Ca2+ je med 0,5-6 s (4). Poleg glutamata vplivajo na dvig astrocitne koncentracije Ca2+ še drugi nevrotransmitorji, nevromodulatorji in hormoni. Vendar dvig Ca2+ ni odvisen le od zunanje, ampak tudi od notranje živčne vzdraženosti, ki privede do spontanega porasta Ca2+ (5).
endotelijskacelica	Virchow-Robinovprostor pialnaarterija
pericit
gladka mišica
penetrantnaarterija
endotelijska celica
presledkovni stik
pia mater
Slika 1. Prikaz zunajmožganskih in znotrajmožganskih arterij. Vmožganski mikrocirkulacijiso astrociti v tesnem stiku z žilno steno, ki je sestavljena iz pericitov in endotelijskih celic.
285
Tega porasta ne zavira noben znan receptor-ski antagonist. Kompleksnost mehanizmov, ki so vpleteni v nadzor nivoja astrocitne koncentracije Ca2+, nakazuje, da astrociti lahko uravnavajo žilno stanje odvisno ali pa tudi neodvisno od živčne aktivnosti.
Področje žilnega odziva po aktivaciji živčnih celic se zelo prekriva s področjem živčne aktivacije (6). Živčne celice osrednjega živčevja imajo redke neposredne stike z gladko-mi-šičnimi celicami in zanje torej ni značilno, da bi uravnavale žilni odziv v celotnem žilnem segmentu. V nasprotju s tem astrociti obdajajo celoten arteriolni segment, ki je prostorsko omejen, in zato lahko bolje sodelujejo pri uravnavanju možganskih žil. To jim omogoča komuniciranje preko tesnih stikov. Astro-citi bi lahko torej nadzorovali celotno področno sinaptično aktivnost in s tem prostorsko porazdelitev žilnega odgovora.
OBŽILNA ŽIVČNA VLAKNA
Pri oživčenju možganskih arterij izven možganov (zunanje oživčenje) sodelujejo:
•	simpatično (zgornji cervikalni ganglij; nora-drenalin, nevropeptid Y),
•	parasimpatično (sfenopalatini in otični ganglij; vazoaktivni intestinalni polipeptid -VIP, acetilholin - ACh, dušikov oksid - NO, peptid histidin-izolevcin (metionin)),
•	somatosenzorično živčevje (trigeminalni ganglij; calcitonin gen related peptide - CGRP, substanca P, nevrokinin A).
Možganske arterije po vstopu v možganovino izgubijo živčno oskrbo in jo ponovno dobijo, ko izstopijo iz Virchow-Robinovega prostora. Tedaj jih pričnejo obdajati znotrajparen-himska živčna vlakna (notranje oživčenje) (slika 2). Poudariti velja, da obžilna živčna vlakna ne tvorijo klasičnih sinaptičnih povezav
286
SCG
SPG/OG
ZUNANJEZIVCEVJE (PZS)
lokus ceruleus (NA) raphejedro (5-HT) bazalnidelVM(ACh) talamus (glu) drugo
Slika 2. Shematični prikaz različnih tipov ohžilnih živčnih vlaken (zunanja, notranja) in živčnofilne enote (vkvadratku).
z žilami in neposredno ne uravnavajo žilnega tonusa.
Zunanje oživčenje
Glavna naloga simpatičnega živčevja v možganski cirkulaciji je premaknitev zgornje meje avtoregulacijske krivulje proti višjim per-fuzijskim pritiskom. Premik pomeni zaščito možganov pred večjim krvnim tlakom, ki nastane po splošni aktivaciji simpatičnega živčevja. V nasprotju s simpatičnim pa je para-simpatično živčevje močan dilatator možganskega žilja in nima pomembne vloge pri možganski avtoregulaciji ter drugih fizioloških možganskožilnih odgovorih. Le-to postane pomembno zlasti v patoloških situacijah, kot sta možganska ishemija in migrena. Tri-geminalno-žilni kompleks deluje kot zaščitni sistem, ki je sposoben vzpostavitve normalnega žilnega tonusa po vazokonstrikcijskem
dražljaju. V tem primeru vazodilatacija poteka preko CGRP (angl. calcitonin gen related pep-tide). Pred nedavnim so dokazali, da razširjajoča se depresija možganske skorje, ki je osnova migrenske aure (7) in verjetno tudi migrene brez aure (8), aktivira trigeminalno--žilni sistem. Sproži se kaskada dogodkov, ki privedejo do povečanega MKP in vnetja v duri (9). Aktivnost možganske skorje, soma-tosenzoričnega in parasimpatičnega živčevja, ki aktivira trigemino-avtonomni refleks preko zgornjega salivatornega jedra in nato sfenopalatinega ganglija, povzroči obžilno sproščanje vazodilatatorjev kot so VIP, ACh in NO (9). Danes poznamo zdravila, triptane, ki poleg delovanja na 5-HT1 serotoninske receptorje učinkujejo še na tiste, ki se nahajajo na obsinaptičnih končičih trigeminalno--žilne poti. Triptani inhibirajo sprostitev CGRP in tako preprečijo spremembo v žilnem tonu-su, vnetje živcev in glavobol.
Notranje oživčenje
Izhodišče najbolje proučenih notranjih živčnih poti, ki se projicirajo do mikrožilja v možganski skorji, so globoko ležeče bazalno jedro (ACh, NO), locus caeruleus (noradrenalin) in raphe jeder (serotonin). Draženje teh privede do povečanja ali zmanjšanja MKP v možganski skorji.
Novejše anatomske, molekularne in farmakološke raziskave so pokazale, da so živčna celična vlakna povezana s kortikalnim mikro-žiljem in obkrožujočimi astrociti. Pokazalo se je, da varikozne razširitve končnega dela obžilnih živčnih vlaken slonijo na večjih astrocitnih podaljških, obkrožajo žilne stene in so v manjši meri v neposrednem kontatu z žilo. Na mikrožilnem endoteliju, gladko-mi-šičnih celicah in astrocitih so specifični recep-torji za vazoaktivne posrednike. Draženju bazalnega jedra sledi povečana prekrvavitev možganske skorje, ki se zmanjša po zaviranju muskarinskih M5 receptorjev ali encima NO sintetaze (NOS). Muskarinski M5 receptorji so tudi na astrocitih in ni izključeno, da te celice prispevajo k povečanju MKP v možganski skorji (10). Serotoninergična pot iz raphe jeder tudi sodeluje pri povečanju ali zmanjšanju MKP. Kortikalno mikrožilje je oskrbljeno s številnimi 5-HT receptorji. Podtip teh receptorjev (5-HT1B) je vpleten v vazokonstrikcijo kortikalnega mikrožilja (11). Vloga astrocit-nih 5-HT receptorjev pri uravnavanju pretoka še ni docela znana.
Znana je pomembnost astrocitne dejavnosti pri zmanjšanju MKP v možganski skorji po draženju noradrenergičnih nevronov, ki jih vsebuje locus caeruleus. Izgleda, da obžilna noradrenergična vlakna delujejo na astrocite in ne na mikrožilje. Po draženju se poveča zno-trajcelična koncentracija Ca2+ v astrocitu in njegovih podaljških, ki preko 20-HETE, derivata arahidonske kisline, povzroči vazokon-strikcijo (12). Nasprotno pa druge študije kažejo, da povečanje astrocitne znotrajcelič-ne koncentracije Ca2+ po draženju z glutama-tom (1) lahko povzroči vazodilatacijo. Vtem primeru naj bi bil posrednik še neznani produkt COX.
Lokalni internevroni
Vzdražena proženja specifičnih kortikalnih GABA internevronov lahko povzročijo dilata-
cijo ali konstrikcijo lokalnega mikrožilja (13). Čeprav je narava vazomotornih GABA internevronov v večini primerov neznana, vemo, da VIP ali NOS GABA internevroni povzročajo vazodilatacijo, somatostatinski (SOM) GABA internevroni pa vazokonstrikcijo. Astrociti posedujejo različne VIP ali SOM receptorske podtipe. Njihova vazomotorna vloga po draženju različnih podtipov GABA internevronov ni jasna. Na vazomotorne GABA internevro-ne delujejo predvsem subkortikalne holiner-gične in možganskodebelne serotoninergične poti. Serotoninergičen priliv v internevrone možganske skorje je primerljiv s holinergič-nim. 40 % internevronov je v kontaktu s se-rotoninergičnimi vlakni, holinergična vlakna pa zajamejo več kot 70 % NOS/NPY in SOM internevronov (13).
Podobno delovanje internevronov zasledimo tudi v malih možganih, kjer funkcionalna hiperemija ni odvisna od aktivnosti kortikalnih nevronov (Purkynjeve celice), ampak od internevronov, ki sproščajo NO (zvezdaste celice) (14,15). Vzbujeno proženje enega samega internevrona povzroči sprostitev NO in dilatacijo znotrajparenhimskega in pialnega žilja. Torej, specifični internevroni veliko- in malo-možganske skorje lahko spreminjajo tonus znotrajparenhimskega mikro-žilja in so lahko vpleteni v živčnožilno sklopi-tev.
ENDOTELIJ
Endotelijska funkcija v možganih je zaradi tvorbe krvnomožganske pregrade edinstvena. V zadnjih tridesetih letih se je razkrila pomembnost vazomotorne vloge endotelija. Proučeni so bili posredniki vazodilatacije možganskega žilja, ki delujejo preko endotelijskih G protein-skih receptorjev (ACh, bradikinin in ATP), odkriti so bili vmesni posredniki, kot so dušikov oksid (NO), določeni prostanoidi in endo-telijsko dobljen hiperpolarizirajoči faktor (EDHF). Endotelij pa ne izloča samo vazodi-latacijskih, ampak tudi vazokonstrikcijske kemične posrednike, kot je endotelin-1 (ET-1) (slika 3). Ne nazadnje je motena endotelijska funkcija pomemben dejavnik patogeneze mož-ganskožilnih in nevrodegenerativnih bolezni (16).
287
Slika 3. Endotelijski kemični posredniki regulacije možganskožilnega tonusa.
288
Dušikov oksid
NO-sintaza (NOS) pretvarja L-arginin v L-ci-trulin in NO. Poznamo tri izomorfne oblike NOS - živčno (nNOS), vzbujajočo (iNOS) in endotelijsko (eNOS). V možganih običajno najdemo nNOS le v živčnih, eNOS pa v en-dotelijskih celicah, medtem ko se iNOS izraža le v patoloških situacijah. eNOS in nNOS sta pomemben vir NO, glavnega pobudnika osnovnega tonusa možganskih arterij. Ni jasno, koliko sta oba izomera pomembna pri nadzoru MKP. Nakazuje se, da je eNOS poglavitna pri NO posredovani dilataciji možganskih arterij in arteriol (17). NO preko cGMP aktivira protein kinazo G (PKG), kar privede do odprtja K+ kanalčkov, zmanjšanja občutljivosti kontraktilnega aparata do Ca2+ in posledične sprostitve gladke mišice. V velikih količinah pa naj bi zaviral tvorbo vazokonstrikcijskih eikonazidov (20-HETE) (18).
eNOS je lokalizirana na kaveolah pla-zemske membrane, kjer se nahaja tudi večji t. i. skeletni protein kaveolin-1 (cav-1). Vezava eNOS na cav-1 prepreči tvorbo NO in je kritična pri regulaciji encima (19). Estrogen zmanjša količino cav-1 in poveča izražanje eNOS, kar privede do večje osnovne in vzbujajoče proizvodnje NO (20).
NO sistem je spremenjen v številnih patoloških stanjih. Endotelijske celice, nevroni, glia in levkociti proizvajajo reaktivne kisikove spojine (npr. superoksid (O2-)), ki odstranijo NO in povzročijo endotelno disfunkcijo ter spremenijo žilni tonus (21). eNOS tako v slučaju omenjenih substratov preklopi v proizvodnjo O2-, kar še dodatno poslabša možgan-skožilno regulacijo.
Statini, znani antihiperholesterolemiki, povečajo MKP in izboljšajo nevrološki izid po možganski kapi. Takšen učinek je odvisen od povečanja izražanja eNOS in zmanjšanja aktivnosti NADPH-reduktaze, kar privede do večje tvorbe NO in ohranjenega delovanja žil (22).
EDHF
Kmalu po odkritju NO je bil odkrit še en endotelijsko odvisni dilatator, EDHF (angl. endot-helium-derived hyperpolarizationfactor). Slednji povzroča NOS in COX presnovno neodvisno vazodilatacijo, za katero sta značilna hiper-polarizacija gladkomišičnih celic in aktivaci-ja K+ kanalčkov. EDHF se lahko torej nanaša na proces ali kemični posrednik.
EDHF odvisna vazodilatacija potrebuje velike količine endotelijskega Ca2+. Te preko Ca2+ aktiviranih K+ kanalčkov (IKCa) privedejo do endotelijske hiperpolarizacije in sosledne vazodilatacije možganskih arterij (23). Vendar ni jasno, kako endotelijska hiperpolariza-cija povzroči hiperpolarizacijo gladkomišičnih celic. Vse kaže, da v tem prenosu niso udeleženi presnovki NOS in COX (24). Menilo se je, da naj bi bil prenos odvisen od mioendo-telijskih povezav (25). Vendar so našli znatno manj mioendotelijskih kot medendotelijskih povezav. Ne nazadnje pa bi lahko ta prenos povzročal med aktivacijo IKCa sproščeni K+ (26). Delovanje K+ bi tako bilo podobno delovanju EDHF.
EDHF in NO se lahko dopolnjujeta pri nadzoru MKP. To pa ne velja za žile manjšega premera, kjer se je EDHF izkazal kot poglavitni vazodilatativni dejavnik, in pialne arterije, kjer vazodilatacijo posreduje le NO (27, 28). EDHF odigra pomembnejšo vlogo v primeru
možganske kapi in travmatske poškodbe možganov, ko nadomesti poškodovani NO sistem in prepreči njegove škodljive učinke (29). Boljše razumevanje EDHF poti bi lahko privedlo do novih vidikov nadzora MKP.
Prostaciklin in ostali eikozanoidi
Presnova arahidonske kisline preko ciklooksi-genaze (COX) je odvisna od tipa celice, fiziološkega in patofiziološkega stanja. Danes poznamo tri oblike COX, ki so različno izražene v živčnih celicah, gliji in možganskih žilah (COX-1, COX-2 in COX-3). Dražljaji, kot sta estrogen ali stres, povečajo endotelijsko izražanje COX-1. COX-2 najdemo le v nekaterih tkivih, med drugim tudi v možganih in možganskožilnem endoteliju prašičev (30). Izražanje COX-2 se poveča pri raznih vnetnih stanjih in oksidativnem stresu. Sele nedavno odkrita COX-3 je zelo izražena v možganih, zlasti v možganskih žilah (31).
Dilatatorni produkti COX poti so prosta-ciklin (PGI2), prostaglandina E2 in D2, kon-striktorna pa prostaglandin F2 in trom-boksan A2 (TXA2). Najpomembnejša pre-snovka COX sta PGI2 in PGE2. Po sintezi iz PGH2 difundira PGI2 do gladkih mišic, kjer aktivira adenilatno ciklazo preko G protein-sko vezanih receptorjev. Posledično se poveča aktivnost cAMP in proteinske kinaze A (PKA). Povečana aktivnost PKA odpre K+ kanalčke in povzroči hiperpolarizacijo gladkih mišic. Napetostno odvisni Ca2+ kanalčki se zaprejo in tako pride do zmanjšane koncentracije Ca2+ ter vazodilatacije. Vloga produktov lipoksi-genazne, epoksigenazne in ra-hidroksilazne poti v možganskem žilju še ni jasna.
Endotelin
Kmalu po odkritju ET-1 sta bili na endotelij-skih in gladko-mišičnih celicah odkriti dve vrsti ET receptorjev (ET-A, ET-B). ET-1 v možganih lahko preko ET-A receptorjev povzroča močno konstrikcijo večjih in manjših možganskih žil, preko ET-B receptorjev pa dilatacijo.
Običajno ET-1 ne prispeva k MKP, kar lahko pripisujemo dejstvu, da se ne sprošča iz
endotelija (32). Vpatofizioloških pogojih pa se ta sistem vklopi in prispeva k žilni disfunkciji ter posledično možganski poškodbi. V tem primeru inhibitorji ET-1 receptorjev zmanjšajo nastalo škodo.
Vloga endotelija pri živčnožilni sklopitvi
Živčno-astrocitna-žilna sklopitev zagotavlja povečanje MKP samo v predelih povečane živčne aktivnosti (33). Pri tem lahko astrocitni in živčni kemični posredovalci prehajajo žilno gladko mišičje in dražijo receptorje na notranji strani endotelija. Živčno posredovana dilatacija verjetno poteka preko sprostitve in delovanja NO, EDHF in/ali PGI2 na endote-lijske receptorje (34). Astrocitno posredovano dilatacijo pa verjetno posredujejo presnovki COX (35).
Povečanje pretoka v določenem kapilar-nem povirju, v možganih ali na periferiji, zahteva kompleksno koordinacijo dogodkov žilnega omrežja. Učinkovitost žilne kontrole ni odvisna samo od dilatacije arteriol, ki oskrbujejo kapilarno povirje, marveč tudi od živč-nocelične posredovane dilatacije večjih arteriol in arterij (36). Vtem primeru je lahko mož-ganskožilni endotelij posrednik vzdolžne širitve dilatacije, pri čemer se signal verjetno prevaja po tesnih stikih med endotelijskimi celicami. Vloga strižnega stresa pri dilataciji možganskega žilja še ni jasna.
ZAKLJUČEK
Aktivirane živčne celice in astrociti izločajo številne vazoaktivne faktorje, ki združeno povečajo MKP. Njihove tarče, možganskožilne endotelijske celice, periciti in gladkomišične celice, prevajajo te signale v koordinirano spremembo žilne svetline, kar ne nazadnje privede do povečanja MKP. Torej, povečanje MKP, ki ga sproži možganska aktivnost, je posredovano preko združenega delovanja številnih posrednikov, ki izvirajo iz različnih celic in delujejo na različnih nivojih možganskega žilja.
289
LITERATURA
1.	Zonta M, Angulo MC, Gobbo S, et al. Neuron-to-astrocyte signaling is central to the dynamic control of brain microcirculation. Nat Neurosci 2003; 6: 43-50.
2.	Magistretti PJ, Pellerin L, Rothman DL, et al. Energy on demand. Science 1999; 283: 496-7.
3.	Takano T, et al. Astrocyte-mediated control of cerebral blood flow. Nat Neurosci 2006; 9: 260-7.
4.	Winship IR, Plaa, Murphy TH. Rapid astrocyte calcium signals correlate with neuronal activity and onset of the hemodynamic response in vivo. J Neurosci 2007; 27: 6268-72.
5.	Nett WJ, Oloff SH, McCarthy KD. Hippocampal astrocytes in situ exhibit calcium oscillations that occur independent of neuronal activity. J Neurophysiol 2002; 87: 528-37.
6.	Peppiatt CM, Howarth C, Mobbs P, et al. Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes. Nature 2006; 443: 700-4.
7.	Hadjikhani N, Sanchez Del Rio M, Wu O, et al. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 4687-92.
8.	Woods RP, Iacoboni M, Mazziotta JC. Brief report: bilateral spreading cerebral hypoperfusion during spontaneous migraine headache. N Engl J Med 1994; 331: 1689-92.
9.	Bolay H, Reuter U, Dunn AK, et al. Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine model. Nat Med 2002; 8: 136-42.
10.	Harder DR, Zhang C, Gebremedhin D. Astrocytes function in matching blood flow to metabolic activity. News Physiol Sci 2002; 16: 27-31.
11.	Elhusseiny A, Hamel E. Sumatriptan elicits both constriction and dilation in human and bovine brain intracortical arterioles. Br J Pharmacol 2001; 132: 55-62.
12.	Mulligan SJ, MacVicar BA. Calcium transients in astrocyte endfeet cause cerebrovascular constrictions. Nature 2004; 431: 195-9.
13.	Cauli B, Tong XK, Rancillac A, et al. Cortical GABA interneurons in neurovascular coupling: relays for subcortical vasoactive pathways. J Neurosci 2004; 24: 8940-9.
14.	Thomsen K, Offenhauser N, Lauritzen M. Principal neuron spiking: neither necessary nor sufficient for cerebral blood flow in rat cerebellum. J Physiol 2004; 560: 181-9.
15.	Yang G, Huard JM, Beitz AJ, et al. Stellate neurons mediate functional hyperemia in the cerebellar molecular 290 layer. J Neurosci 2000; 20: 6968-73.
16.	Iadecola C. Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer's disease. Nat Rev Neurosci 2004; 5: 347-60.
17.	Faraci FM, Sobey CG. Role of soluble guanylate cyclase in dilator responses of the cerebral microcirculation. Brain Res 1999; 821: 368-73.
18.	Alonso-Galicia M, Drummond HA, Reddy KK, et al. Inhibition of 20-HETE production contributes to the vascular responses to nitric oxide. Hypertension 1997; 29: 320-5.
19.	Ju H, Zou R, Venema VJ, et al. Direct interaction of endothelial nitric-oxide synthase and caveolin-1 inhibits synthase activity. J Biol Chem 1997; 272: 18522-5.
20.	Pelligrino DA, Ye S, Tan F, et al. Nitric-oxide-dependent pial arteriolar dilation in the female rat: effects of chronic estrogen depletion and repletion. Biochem Biophys Res Commun 2000; 269: 165-71.
21.	DeWitt DS, Smith TG, Deyo DJ, et al. L-Arginine and superoxide dismutase prevent or reverse cerebral hypoperfusion after fluid-percussion traumatic brain injury. J Neurotrauma 1997; 14: 223-33.
22.	Wagner AH, Kohler T, Ruckschloss U, et al. Improvement of nitric oxide-dependent vasodilatation by HMG-CoA reductase inhibitors through attenuation of endothelial superoxide anion formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 61-9.
23.	Marrelli SP, Eckmann MS, Hunte MS. Role of endothelial intermediate conductance KCa channels in cerebral EDHF-mediated dilations. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 285: H1590-9.
24.	You J, Golding EM, Bryan RM. Arachidonic acid metabolites, hydrogen peroxide, and EDHF in cerebral arteries. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 289: H1077-83.
25.	Xu HL, Santizo RA, Baughman VL, et al. ADP-induced pial arteriolar dilation in ovariectomized rats involves gap junctional communication. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002; 283: H1082-91.
26.	McNeish AJ, Dora KA, Garland CJ. Possible role for K+ in endothelium-derived hyperpolarizing factor-linked dilatation in rat middle cerebral artery. Stroke 2005; 36: 1526-32.
27.	You J, Johnson TD, Marrelli SP, et al. Functional heterogeneity of endothelial P2 purinoceptors in the cerebrovascular tree of the rat. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1999; 277: H893-900.
28.	Faraci FM, Sobey CG. Role of potassium channels in regulation of cerebral vascular tone. J Cereb Blood Flow Metab 1998; 18: 1047-63.
29.	Marrelli SP. Altered endothelial Ca2+ regulation after ischemia/reperfusion produces potentiated endothelium-deri-ved hyperpolarizing factor-mediated dilations. Stroke 2002; 33: 2285-91.
30.	Parfenova H, Eidson TH, Leffler CW. Upregulation of COX-2 in cerebral microvascular endothelial cells by smooth muscle cell signals. Am J Physiol Cell Physiol 1997; 273: C277-88.
31.	Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, et al. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. PNAS 2002; 99: 13926-31.
32.	Koedel U, Lorenzl S, Gorriz C, et al. Endothelin B receptor-mediated increase of cerebral blood flow in experimental pneumococcal meningitis. J Cereb Blood Flow Metab 1998; 18: 67-74.
33.	Anderson CM, Nedergaard M. Astrocyte-mediated control of cerebral microcirculation. Trends Neurosci 2003; 26: 340-4; author reply 344-5.
34.	Dietrich HH, Kajita Y, Dacey RG Jr. Local and conducted vasomotor responses in isolated rat cerebral arterioles. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1996; 271: H1109-16.
35.	Murphy S, Rich G, Orgren K, et al. Astrocyte-derived lipoxygenase product evokes endothelium-dependent relaxation of the basilar artery. J Neurosci Res 1994; 38: 314-8.
36.	Cox SB, Woolsey TA, Rovainen CM. Localized dynamic changes in cortical blood flow with whisker stimulation corresponds to matched vascular and neuronal architecture of rat barrels. J Cereb Blood Flow Metab 1993; 13: 899-913.
Prispelo 1.6.2008
291