Radiol Oncol 2007; 41(Suppl 1): S13-S17. Patologija malignega melanoma Matej Bračko Oddelek za patologijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Ljubljana, Slovenija Izhodišča. S kliničnim pregledom je mogoče postaviti le sum na melanom, za dokončno diagnozo pa je potreben histopatološki pregled odstranjene spremembe. Histološko ločimo večpodtipov melanoma, ki pa nimajo posebnega napovednega pomena. Najpomembnejši napovedni dejavniki so debelina tumorja po Breslowu, globina invazije po Clarku ter prisotnost ulceracije, satelitskih vozličev in zasevkov v regionalnih bezgavkah. Zaključki. Patologova vloga ja v diagnostiki malignega melanoma ključna. Histopatološki izvid mora poleg diagnoze vsebovati tudi vse podatke, s katerimi je mogoče oceniti prognozo in natančno določiti stadij bolezni. Ključne besede: maligni melanom, patologija Uvod Maligni melanom je maligni tumor, ki vzni-kne najpogosteje v intraepidermalnih, redkeje v intradermalnih melanocitih. Pojavi se lahko na novo, neredko pa se razvije iz preeksistentnega melanocitnega nevusa.1'2 S kliničnim pregledom - zlasti z uporabo pravila ABCD - je mogoče postaviti sum na melanom, dokončno diagnozo pa lahko postavi le patolog z mikroskopskim pregledom tkiva. Histološka diagnoza melanoma je pri napredovalih tumorjih razmeroma lahka, razlikovanje med zgodnjim melanomom in nekaterimi benignimi melanocitnimi lezija-mi pa je pogosto težavno. Pri tem razlikovanju patolog upošteva številne arhitekturne Naslov avtorja: doc. dr. Matej Bračko, dr. med., Oddelek za patologijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, SI-1000 Ljubljana, Slovenija. Tel.: +386 1 5879 717, Fax: +386 1 5879 802, Elektronska pošta: mbracko@onko-i.si in citološke lastnosti tako epidermalne kot dermalne komponente. Pomembni arhitekturni kriteriji v epidermisu so simetrija, raz-mejenost, razmerje med posamičnimi in v skupinah ležečimi celicami ter širjenje me-lanocitnih celic v povrhnje sloje epidermi-sa; v dermisu so najpomembnejši simetrija, oblika oz. silhueta lezije, dozorevanje me-lanocitov v globini in prisotnost mitotske aktivnosti.3 Faze tumorske progresije in klasifikacija malignega melanoma Maligni melanom je v najzgodnejši fazi razvoja v večini primerov ploščata lezija, ki se širi centrifugalno - to je radialna faza rasti. Histološke spremembe so lahko v tej fazi omejene na epidermis, v katerem vidimo pomnožene posamične ali v gnezdih ležeče atipične neoplastične melanocite (melanom in situ). Neoplastične celice lahko vdirajo S14 Bmčko M/ Pntologijn malignega melanoma v dermis, kjer pa ne proliferirajo (mikro-invazivni melanom). O naslednji, vertikalni fazi rasti govorimo, ko se v dermisu pojavi tumorski vozlič, ki je večji od največjega tumorskega gnezda v epidermisu, oziroma takrat, ko v dermalnih tumorskih celicah najdemo mitoze. Vertikalna faza rasti, katere ključna biološka lastnost je sposobnost tumorskih celic, da v dermisu preživijo in se delijo, se lahko pojavi ob predhodni radialni fazi rasti lahko pa tudi na novo. Maligni melanom razvrščamo v posamezne histološke podtipe predvsem glede na prisotnost in značilnosti radialne faze rasti, upoštevamo pa tudi klinične značilnosti.1"3 Povrhnje rastoči melanom Je najpogostejši podtip melanoma pri belcih (pri katerih predstavlja okrog dve tretjini vseh melanomov) in se pojavlja predvsem na soncu neizpostavljeni koži. Zanj je značilna radialna faza rasti ki jo tvorijo veliki neoplastični melanociti, ki se pageto-idno širijo med keratinociti. Vertikalno fazo tvorijo običajno epiteloidne celice, ki - za razliko od benignega nevusa - v globini ne dozorevajo, obrisi intradermalne komponente pa so praviloma izrazito asimetrični. Lentigo maligna Je oblika melanoma in situ, ki se pojavlja pri starejših ljudeh na soncu izpostavljeni koži najpogosteje na licu. Zanj je značilna pretežno junkcijska intraepitelijska proliferacija izrazito pleomorfnih melanocitov, ki se iz epidermisa širijo v epitel lasnih foliklov in znojničnih izvodil, epidermis je atrofičen, v dermisu pa je praviloma izražena huda solarna elastoza. Če je ob opisani radialni fazi rasti prisotna tudi invazivna komponenta, ki je pri tem tipu pogosto vretenastocelična, govorimo o lentigo maligna melanomu. Akralno-lentiginozni melanom Se pojavlja na dlaneh in podplatih ter pod nohti in je najpogostejša oblika melanoma pri temnopoltih ljudeh. V radialni fazi rasti je značilna lentiginozna proliferacija atipičnih, pogosto močno pigmentiranih mela-nocitov v bazalnem epidermisu, ki jo spremljata izrazita akantoza in hiperkeratoza. Vertikalno fazo običajno tvorijo vretenaste tumorske celice. Nodularni melanom Je oblika melanoma, pri kateri je prisotna le vertikalna faza rasti, kar pomeni, da v epidermisu lateralno od dermalne komponente tumorja ne najdemo melanomskih celic. Je drugi najpogostejši podtip melanoma in pri belcih predstavlja 10 do 15% vseh melanomov. Dezmoplastični melanom Sodi med redkejše podtipe melanoma. Zanj je značilna proliferacija vretenastih, običajno nepigmentiranih in fibroblastom podobnih neoplastičnih melanocitov v fibrozirani stromi dermisa. Pogosto (v približno 30%) je izražena tudi perinevralna invazija - v teh primerih govorimo o dezmoplastičnem nevrotropnem melanomu. Drugi redki melanomi Izjemno redki so melanomi, ki vzniknejo v modrem nevusu. Redki so tudi melanomi ki se razvijejo v orjaških kongenitalnih nevusih. Omeniti je treba tudi t.i. nevoidni melanom, ki ga je zaradi simetrične konfiguracije in pičlega intraepidermalnega širjenja včasih težko razlikovati od običajnega dermalnega ali sestavljenega nevusa. Radio! Oncol 2007; 41(Suppl 1): S12-S17. Bmčko M / Patologija malignega melanoma S15 Tabela l. Globina invazije po Clarku I tumorske celice zgolj v epidermisu (melanom in situ) II mikroinvazija v papilarni dermis III ekspanzija papilarnega dermisa zaradi kohezivnega tumorskega vozliča IV invazija v retikularni dermis V invazija v podkožno maščevje Globina invazije po Clarku in debelina tumorja po Breslowu Globina invazije, ki jo je leta 1967 Clark razvrstil v pet nivojev (Tabela 1) in ki jo oceni patolog ob mikroskopskem pregledu kirurško odstranjenega tumorja, je pri malignem melanomu pomemben napove-dni dejavnik. Njegova slaba stran pa je, da je ocena nivojev dokaj subjektivna. Objektivnejša je debelina tumorja, ki jo je leta 1969 Breslow definiral kot v milimetrih izraženo razdaljo med vrhom granularnega sloja epidermisa in tumorsko celico, ki leži najgloblje v dermisu. Debelina tumorja je pri melanomu najpomembnejši napovedni dejavnik in predstavlja glavni kriterij, po katerem določimo kategorijo T v sklopu TNM klasifikacije malignega melanoma (Tabela 2).4 Ulceracija in drugi morfološki napovedni dejavniki Novejše raziskave so pokazale, da je pri določeni debelini tumorja prisotnost ulce-racije povezana s slabšo prognozo. Ta spoznanja upošteva tudi zadnja izdaja TNM klasifikacije iz leta 2002 (Tabela 2).4 Tabela 2. Kategorije pT pri malignem melanomu pTX nedoločljiv (npr. pri "slrnve" biopsiji ali pri popolni regresiji tumorja) pTO ni primarnega tumorja pTis melanom in situ (Clark I) pTl tumor debeline 1 mm ali manj pTla: Clark II ali III, brez ulceracije pTlb: Clark IV ali V aH z ulceracijo pT2 tumor debeline > 1mm in š 2 mm pT2a: brez ulceracije pT2b: z ulceracijo pT3 tumor debeline > 2 mm in š 4 mm pT3a: brez ulceracije pT3b: z ulceracijo pT4 Tumor debeline > 4 mm pT4a: brez ulceracije pT4b: z ulceracijo Radiol Oncol 2007; 41(Supp1 1): S12-S17. S16 Bračko M / Patologija malignega melanoma Tabela 3. Kategorije N pri malignem melanomu NX prizadetosti bezgavk ni mogoče določiti NO bezgavke brez zasevkov Nl zasevek v eni bezgavki Nla: mikroskopski (klinično okultni) zasevek v bezgavki Nlb: makroskopski (klinično manifestni) zasevek v bezgavki N2 zasevki v 2 ali 3 bezgavkah ali intralimfatični regionalni zasevki N2a: samo mikroskopski zasevki v bezgavkah N2b: makroskopski zasevki v bezgavkah N2c: satelitski zasevki ali zasevki v prehodu ("in-transit") brez prizadetih bezgavk N3 zasevki v 4 ali več bezgavkah ali medsebojno zraščene bezgavke z zasevki ali satelitski/"in- transit" zasevki s prizadetimi bezgavkami Med morfološke lastnosti primarnega tumorja, ki so se v posameznih - a ne vseh - raziskavah malignega melanoma izkazale za prognostično pomembne, sodijo mitot-ska aktivnost, infiltracija tumorja z limfociti, prisotnost limfovaskularne invazije in prisotnost regresije.2,3 Regionalni zasevki Maligni melanom se, podobno kot kar-cinom, širi predvsem limfogeno, zato se zasevki običajno najprej pojavijo v regionalnih bezgavkah. Za razliko od karcino-ma pa najdemo pri melanomu razmeroma pogosto makroskopske ali mikroskopske tumorske vozliče tudi v koži ali podkožju med primarnim tumorjem in bezgavkami. Ce so ti infiltrati od primarnega tumorja oddaljeni manj kot 2 cm, govorimo o satelitih, če pa je razdalja večja, so to zasevki v prehodu ("in-transit" metastaze). Prisotnost teh vozličev je prognostično pomembna, upošteva pa jih tudi TNM klasifikacija v kategoriji N (Tabela 3).4 Prizadetost regionalnih bezgavk, ki poleg prej opisanih satelitskih sprememb določa kategorijo N, je pri melanomu tesno povezana z debelino primarnega tumorja. Morebitno mikroskopsko prizadetost klinično nesumljivih bezgavk določimo z biopsijo varovalne bezgavke. To bezgavko natančno pregleda patolog, ki bezgavko serijsko nareže, ob negativnem izvidu pa uporabi še imunohistokemične preiskave. S Tabela 4. Stadiji malignega melanoma o pTis NO MO I pTl NO MO IA pTla NO MO IB pTlb NO MO pT2a NO MO IIA pT2b NO MO pT3a NO MO IIB pT3b NO MO pT4a NO MO IIC pT4b NO MO III katerikoli Nl, N2, N3 MO IIIA pTla-4a Nla, 2a MO IIIB pTla-4a Nlb, 2b, 2c MO pTlb-4b Nla, 2a, 2c MO IIIC pTlb-4b Nlb, 2b MO katerikoli N3 MO IV katerikoli katerikoli Ml Radiol Oncol 2007; 41(Suppl 1): S12-S17. Bračko M / Patologija malignega melanoma S17 takšno obdelavo včasih v bezgavki najdemo le posamezne tumorske celice ali skupine celic velikosti do 0,2 mm - v tem primeru govorimo o izoliranih tumorskih celicah (ITC). Biološki pomen ITC ni jasen, zato jih zaenkrat klasificiramo kot pNO(i+). Zaključki Patologova vloga je v diagnostiki malignega melanoma ključna. Histopatološki izvid mora poleg diagnoze vsebovati vse podatke, s katerimi je mogoče oceniti prognozo in natančno določiti razširjenost oziroma stadij bolezni (Tabela 4) ter na tej osnovi izbrati najprimernejši način zdravljenja. Literatura 1. Elder DE, Murphy GF. Melanocytic tumors of the skin. Atlas of tumor pathology, 3rd series, fascicle 2. Washington: Armed Forces Institute of Pathology; 1990. 2. Barnhill RL, Piepkorn M, Busam KJ. Pathology of melanocytic nevi and malignant melanoma. 2nd edition. New York: Springer-Verlag; 2004. 3. LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Sarasain A, editors. World Health Organization classification of tumors. Pathology and genetics of skin tumors. Lyon: IARC Press; 2006. 4. Sobin LH, Wittekind C, editors. UICC TNM classification of malignant tumors. 6th edition. New York: Wiley-Liss; 2002. Radiol Oncol 2007; 41(5uppl 1): 512-517.