Discovery of novel glycomimetic ligands for Siglec-8 : doctoral dissertation

angleški

doktorska dela

2022

Apoptoza   Disertacije   Farmacevtska kemija   ligandi   Siglec-8

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo
(Obvezni izvod spletne publikacije)

Ta doktorska naloga se osredotoča predvsem na razvoj glikomimetičnih ligandov z izboljšano afiniteto do Siglec-8. Siglec-8 je član družine Siglec, lektinov tipa I, ki vsebujejo domeno, ki veže sialično kislino, in imajo različne vloge pri interakcijah med celicami in celični signalizaciji. Siglec- 8 je CD33 sorodni protein, izražen izključno v tkivnih bazofilcih (mastocitih) in eozinofilcih, šibko pa v bazofilcih. Povezovanje Siglec-8 s protitelesi vodi do apoptoze eozinofilcev in zaviranja degranulacije mastocitov. Apoptoza se je pojavila tudi pri tretiranju eozinofilcev z glikopolimerom (6'-sulfo-sLex-poliakrilamidnim polimerom). Zato Siglec-8 predstavlja zelo zanimivo novo farmakološko tarčo za zdravljenje bolezni, povezanih z eozinofilci ali mastociti, kot so astma, kronični rinosinuzitis, kronična urtikarija, hipereozinofilni sindromi, malignosti mastocitov in eozinofilcev ter eozinofilne gastrointestinalne motnje. Pred kratkim so razrešili NMR strukturo lektinske domene Siglec-8 v kompleksu s svojim ligandom tetrasaharidnim 6'-sulfo sialil Lewisx (Neu5Ac?2-36SGalß1-4Fuc?1-3GlcNAc). Glavne interakcije vključujejo solni most med Arg109 in karboksilatom sialične kisline ter drugi solni most med Arg56 in Gln59 ter sulfatom na mestu 6 galaktoznega dela. Zanimivo je, da ima sulfat ključno vlogo pri vezavi in specifičnosti na Siglec-8. Poleg tega obstajajo vodikove vezi med hidroksilnimi skupinami 7, 8 in 9 sialične kisline ter Tyr7, Ser118 in Gln122. Nasprotno pa podenote fukoze in glukozamina tvorijo le šibkejše interakcije. To je pripeljalo do predloga, da bi disaharidna podstruktura 6-sulfo-Sia-Gal lahko predstavljala minimalni vezavni epitop za Siglec-8.

12.05.2023