SIMPOZIJ O MALIGNEM MELANOMU IN KOZNEM RAKU SYMPOSIUM ON MALIGNANT MELANOMA AND NON-MELANOMA SKIN CANCER Uredniki• Editors Igor Bartenjev Zvonimir Rudolf November 1999 Vol. 33 Supplement 1 Ljubljana ISSN 1318-2099 ADIOLOGY AND NCOLOGY .TI. \ Editorial office Radiology and Oncologtj November 1999 Institute of Oncology Vol. 33 Suppl. 1 Vrazov trg 4 Pages Sl-Slll SI-1000 Ljubljana ISSN 1318-2099 Slovenia UDC 616-006 Phone: +386 61 1320 068 CODEN: RONCEM Phone/Fax: +386 61 1337 410 E-mail: gsersa@onko-i.si \ Aims and scope Radiology and Oncology is a journal devoted to publication of original contributions in diagnostic and interventional radiology, computerized tomography, ultrasound, magnetic resonance, nuclear medicine, radiotherapy, clinical and experimental oncology, radiobiology, radiophysics and radiation protection. Editor-in-Chief Editor-in-Chief Emeritus Gregor Serša Tomaž Benulic Ljubljana, Slovenia Ljubljana, Slovenia Executive Editor Editor Viljem Kovac Uroš Smrdel Ljubljana, Slovenia Ljubljana, Slovenia Editorial board Marija Auersperg Be1a Fornet Maja Osmak Ljubljana, Slovenia Budapest, Hungary Zagreb, Croatia Nada Bešenski Tullio Giraldi Branko Palcic Zagreb, Croatia Trieste, Italy Vancouver, Canada Karl H. Bohuslavizki Andrija Hebrang /urica Papa Hamburg, Germany Zagreb, Croatia Zagreb, Croatia Haris Boko Ltisz/6 Horvtith Dušan Pavcnik Zagreb, Croatia Pecs, Hungary Portland, USA Nataša V. Budihna Berta Jereb Stojan Plesnicar Ljubljana, Slovenia Ljubljana, Slovenia Ljubljana, Slovenia Marjan Budihna Vladimir Jevtic Ervin B. Podgoršak Ljubljana, Slovenia Ljubljana, Slovenia Montreal, Canada Malte Clausen H. Dieter Kogelnik Jan C. Roos Hamburg, Germany Salzburg, Austria Amsterdam, Netherlands Christoph Clemm Jurij Lindtner Slavko Šimunic Miinchen, Germany Ljubljana, Slovenia Zagreb. Croatia Mario Corsi Ivan Lovasic Lojze Smid Udine, Italy Rijeka, Croatia Ljublja1:_a,Slovenia Christian Dittrich Marijan Lovrencic Borut Stabuc Vienna, Austria Zagreb, Croatia Ljubljana, Slovenia Ivan Drinkovic LukaMilas Andrea Veronesi Zagreb, Croatia Houston, USA "::viano, Italy Gillian Duchesne Metka Milcinski Ziva Zupancic Melbourne, Australia Ljubljana, Slovenia Ljubljana, Slovenia Publishers Slovenian Medica/ Association Slovenian Association oj Radiologij, Nuclear Medicine Society, Slovenian Society far Radiotherapy and Oncology, and Slovenian Cancer Society Croatian Medica/ Association -Croatian Society oj Radiology Affiliated with Societas Radiologorum Hungarorum Friuli-Venezia Giulia regional groups oj S.I.R.M. (Italian Society oj Medica/ Radiologij) Copyright © Radiology and Oncology. Ali rights reserved. Reader for English Olga Shrestha Mojca Cakš Key words Eva Klemencic Secretaries Milica Harisch Betka Savski Design Monika Fink-Serša Printed by Imprint d.o.o., Ljubljana, Slovenia Published in 400 copies Bank account number 50101 679 901608 Foreign currency account number 50100-62 0-133-900-27620-978-5152 66/ 6 NLB -Ljubljanska banka d.d. -Ljubljana Subscription fee far institutions $ 100 (16000 SIT), individuals $ 50 (5000 SIT) The publication oj this journal is subsidized by the Ministry oj Science and Technology oj the Republic oj Slovenia. Indexed and abstracted by: BIOMEDICINA SLOVENICA CHEMICAL ABSTRACTS EMBASE / Excerpta Medica This journal is printed on acid-free paper Radiology and Oncology is available on the internet at: http:/ /www.onko-i.sijradiolog/rno.hhn ADIOLOGY AND NCOLOGY .TI. Ljubljana ISSN 1318-2099 November 1999 UDC 616-006 Vol. 33 Suppl. 1 CODEN: RONCEM KAZALO TABLE OF CONTENTS UVODNIK Zvonimir R, Bartenjev I Epidemiologija kožnega raka Epidemiology of skin cancer Garbe C S1 Epidemiološke znacilnosti kožnega malignega melanoma v Sloveniji Epidemiological features of skin malignant melanoma in Slovenia Pompe-Kirn V S14 Epiluminiscentna ali površinsko mikroskopska diagnoza malignega melanoma in prekurzorjev Epiluminiscence or surface microscopy for the diagnosis of melanoma and its precursors Sto/z W S20 Predstavitev uporabe epiluminescencne mikroskopije v diagnozi pigmentiranih kožnih tumorjev Epiluminiscence microscopy in diagnosis of pigmented skin tumors Soyer PH, Bartenjev I, Žgavec B, Popovic B S24 Epiluminiscencna mikroskopija v diagnostiki nejasnih melanocitnih kožnih sprememb: Primerjava dermatoskopskih ABCD pravil z novo sedem tockovno listo preverjanja, ki temelji na analizi vzorcev Epiluminescence microscopy for the diagnosis of doubtful melanocytic skin lesions: A comparison of the ABCD rule of dennatoscopy and a new seven-point checklist based on pattern analysis Argenziano G, Fabbrocini G; Carli P, De Giorgi V, Sammarco E, De/fino M S27 TELDOM: mednarodno omrežje za diagnostiko pigmentnih sprememb kože TELDOM: international network for diagnosis of pigmented skin lesions Bartenjev I, Orel A, Gornik T, Soyer HP S35 Maligni melanom v otroški dobi Malignant melanoma in childhood Worret WI, Bartenjev I S38 Kirurško zdravljenje malignega melanoma Surgical treatment of malignant melanoma Planinšek F, Arnež ZM S40 Varovalna bezgavka pri malignem melanomu Sentinel node in malignant melanoma S. .0M Adjuvantno zdravljenje malignega melanoma Adjuvant treatment of malignant melanoma Rudolf Z S50 Elektrokemoterapija malignega melanoma Electrochemotherapy of malignant melanoma Serša G, Štabuc B, Cufer T, Jancar B, Miklavcic D, Cemažar M, Rudolf Z S55 Ocena rezultatov vakcinacije z dendriticnirni celicami pri zdravljenju raka pri ljudeh Critical issues regarding dendritic cell vaccination for human cancer Nestle FO S64 Fotokarcinogeneza Photocarcinogenesis Kansky A S69 Klinicne in histološke znacilnosti plošcatocelicnega karcinoma kože Clinical and histopathological characteristics of spindle cell carcinoma Soyer PH, Žgavec B, Popovic B S75 Vloga dermatologa v preventivi malignih tumorjev kože The role of dermatologist in the skin cancer prevention Benedicic-Pilih A, Bartenjev I S80 Kirurško zdravljenje malignih epitelijskih tumorjev kože Surgical treatment of malignant epithelial skin tumors Ahcan U, Arnež ZM S86 Bazalnocelicni karcinom Basal cell carcinoma Zagoricnik B S92 Plošcatocelicni karcinom ustne votline in ustnic Squamous cell carcinoma of the oral cavity and the lip Kansky AA, Sotošek B S96 Verukozni karcinom Verrucous carcinoma Hodi S S103 Predlog nove klasifikacije kožnih limfomov Cutaneous lymphomas: proposal for new classification Chimenti S S106 UVODNIK Spoštovani Maligni tumorji kože, med katere štejemo tako melanom kot nemelanomski rak kože in kožne manifestacije drugih vrst raka, predstavljajo izziv tako za onkologijo, kot za dermatologijo. Inci­denca kožnih rakov pri obeh spolih je visoka, pri malignem melanomu pa tudi strmo narašca od 1980 dalje. S kožnimi tumorji se srecujejo splošni zdravniki, kasneje pa še dermatologi in onko­logi. Zaradi njihove umestitve je zgodnja diagnoza mogoca že s klinicnim pregledom. Za posta­vitev pravilne in zgodnje diagnoze so kljucnega pomena osnovna znanja o nastanku in naravi teh bolezni. Zgodnja in pravilna diagnoza pa je vsekakor temelj za ucinkovito in pravocasno ukrepa­nje. Najbolj izrazit primer je maligni melanom, kjer je za sedaj samo pravocasen operativni po­seg tisti, ki zagotavlja boljšo prognozo in preživetje. V zborniku so predstavljeni prispevki domacih in tujih strokovnjakov. Upamo, da vam bodo predstavljeni prispevki omogocili boljši pregled tega podrocje in koristili pri vsakdanjem delu. Zvonimir Rudolf Igor Bartenjev Radio/ Oncol 1999; 33(Suppl 1): Sl-S13. Epidemiologija kožnega raka Epidemiology of skin cancer Claus Garbe Skin Cancer Program, Universitiits-Hautklinik, Eberhard-Karls-Universitšt Tubingen, Germany Povzetek: V zadnjih desetletjih je zelo narasla incidenca tako epitelijskih kožnih karcinomov kot malignega melanoma. To je tudi razlog za pospešeno preucevanje zlasti malignih melanomov, zaradi cesar jih danes od­lcrivamo v zgodnejših stadijih. Med prognosticnimi dejavniki je treba pri malignem melanomu izpostaviti zlasti debelino po Breslowu, stopnjo invazije po Clarku, spol, anatomsko lokalizacijo, klinicno histološki pod­tip in starost. Vpliv soncenja na razvoj melanoma je še vedno predmet študij, domnevajo pa, da so najbolj ogrožene osebe, ki so bile v otroštvu izpostavljene obcasnemu soncnemu obsevanju. Množicni presejalni te­sti v smislu prevencije problema malignega melanoma niso zmanjšali. Kljucne besede: kožne novotvorbe -epidemiologija -umrljivost; melanom -epidemiologija -umrljivost; de­javnilci tveganja; umrljivost Abstract: The incidence oj epethe/ial cutaneous carcinomas as well as oj malignant melanoma has sharply increased in recent decades. Far this reason, cutaneous tumors have been studied with more interest which resulted in an earlier recognition oj such lesions. Among prognostic jactors, the tumor width according to Breslow's criteria, invasion leve/ according to Clark, sex, anatomic localization, c/inical-histological subtype and patient's age are commonly cited. The ejjects oj sun-bathing are stil/ under investigation with special in­terst in an increased risk in people who were exposed to intermitent sun-bathing in their childhood. The im­portance oj massive screenings in prevention has been overestimated. Key words: skin neoplsms -epidemiologi} -mortality; melanoma -epidemiology -mortality; risk jactors; registries Uvod Epidemiologijo kožnega raka so v zadnjih de­setletjih neprestano preucevali. Vzrok za to je bila mocno povišana incidenca tako epitelij­skih vrst kožnega raka kot malignega melano­ma. S povišano incidenco malignega melano- Naslov avtorja: Prof. Claus Garbe, M.D., Universitats­Hautklinik, Liebermeisterstr. 20, D-72076 Tiibingen, Tei: +49 (0)7071-297110; Fax: +49 (0)7071-294117 Clanek je povzetek poglavja iz knjige Dermatologishe Onkologie. ma je povezano tudi povecanje umrljivosti. Tako so prišli epitelijske oblike kožnega raka in maligni melanom iz skupine redkih bolezni v skupino tistih novotvorb, ki imajo precejšen medicinski pomen. V tem casu se posveca vec pozornosti tudi redkim oblikam kožnega raka. Dermatologi so se zaceli ukvarjati s kožnimi limfomi, kar­cinomom Merklovih celic pa tudi s Kaposije­vim sarkomom in dermatofibrosarkomom. Te oblike kožnega raka so izjemno redke, saj se njihova incidenca giblje krepko pod 1/100.000 S2 Garbe C/ Epidemiologija kožnega raka prebivalcev letno. Zaradi majhnega števila epidemioloških podatkov se v nadaljevanju s temi oblikami ne ukvarjamo. Prispevek se osredotoca na epitelijske oblike kožnega raka, torej z bazocelularnim in plošcatocelicnim karcinomom ter malignim melanomom kože. V tem clanku predstavljamo sedanje epide­miološko stanje epitelijskih kožnih rakov in malignega melanoma. Osredotocili smo se zlasti na stanje v Nemciji. Podatke o inciden­ci kožnega raka smo vzeli iz publikacij regi­stra raka zvezne dežele Posarje (Saarland), medtem ko izvirajo podatki o umrljivosti iz uradne statistike vzrokov smrti Zveznega ura­da za statistiko v Wiesbadnu. Poleg tega pris­pevek razpravlja o novih rezultatih raziskav glede aktualnih vprašanj, kot na primer po­menu uporabe sredstev za zašcito pred son­cem, UV luci ali morebitni zašcitni vlogi pred­hodno porjavele kože. Epitelijski kožni karcinomi Incidenca Podatki o incidenci bazocelularnih karcino­mov in plošcatocelicnih karcinomov so po­membni zaradi primerjav. Pomomeben razlog za to je dejstvo, da v vecini registrov raka ni podatkov o kožnem raku in da tudi v ame­riškem zajemanju podatkov o raku (SEER program) epitelijski karcinomi niso zajeti. V Nemciji predstavlja posarski register raka do­ber vir podatkov za zajemanje incidence epi­telijskih kožnih karcinomov. V registru so za­jeti bazocelularni in plošcatocelicni karcino­mi. Podatki so verjetno zaradi placil prijavnih pristojbin dokaj popolni. 16% vseh malignih novotvorb so epitelijski kožni karcinomi. S tem so epitelijski kožni karcinomi druga naj­pogostejša oblika vseh malignih novotvorb, pri moških takoj za pljucnim in pri ženskah takoj za rakom dojk. V posarskem registru raka so zabeležili že od zacetka 70. let mocan porast pogostnosti epitelijskih kožnih rakov. Glede na starost standardizirana incidenca epitelijskih kožnih karcinomov je porasla s pribl. 15 primerov na 100.000 prebivalcev letno v zacetku 70. let na pribi. 85 pri moških in pribi. 55 primerov pri ženskah. Morda je bilo zajemanje v prvi polo­vici 70. let premajhno in porast v resnici najbrž ni tako visok. Toda tudi v 80. letih se nedvoumno kaže nadaljnji porast incidence. Mocan porast incidence epitelijskih kožnih karcinomov so zabeležili tudi v ZDA in Av­straliji. Glede na starost standardizirana inci­denca kožnih karcinomov je pokazala 873 pri­merov na 100.000 prebivalcev letno. S tem je incidenca epitelijskih kožnih karcinomov pribi. 10 krat višja kot v Srednji Evropi. Tudi porast incidence epitelijskih kožnih rakov v Avstraliji je s 7% letno višja kot pri vseh osta­lih oblikah raka. V Evropi niso zabeležili tako visokih incidenc kot v ZDA in Avstraliji. Mocan porast incidenc epitelijskih kožnih ra­kov so zabeležili tudi v Angliji in Skandinavi­ji, velikostni red incidence pa je bil podoben kot v Srednji Evropi. Podatki norveškega regi­stra raka kažejo, da je razmerje incidenc epi­telijskih kožnih rakov in malignega melano­ma ocitno nižje kot v krajih, ki so bližje ekva­torju. Umrljivost V primerjavi z incidenco je umrljivost pri epi­telijskih kožnih rakih zelo nizka. Na podlagi podatkov o incidenci posarskega registra raka je bilo pricakovati v zacetku 90. let v starih nemških zveznih deželah pribi. 40.000 prime­rov epitelijskih kožnih karcinomov letno. Od tega je bilo letno pribl. 300 primerov smrti pri moških in ženskah. Kot kaže seznam prime­rov smrti od zacetka 70. let, je bilo v splošnem opaziti padajoci trend. To pride še jasneje do izraza, ce upoštevamo stopnje umrljivosti, standardizirane po starosti. Pri moških je po starosti standardizirana umrljivost padla z 0,8 v zacetku 70. let na 0,5 primerov na 100.000 prebivalcev letno v zacetku 90. let. V istem Radio/ Oncol 1999; 33(Suppl 1): Sl-S13. Garbe C/ Epidemiologija kožnega raka S3 obdobju je padla po starosti standardizirana stopnja umrljivosti žensk z 0,6 na 0,3 primera. Dejanska umrljivost pri epitelijskih kožnih karcinomih je verjetno še nižja, kot jo kažejo podatki. Primeri se vodijo po šifri 173 Medna­rodne klasifikacije bolezni; ta obsega »kožne bolezni, ki niso maligni melanom«. Pod to šifro so zajete torej tudi druge, redkejše obli­ke kožnega karcinoma. Medtem ko uvršcanje teh karcinomov v isto skupino z bazocelular­nimi in plošcatocelicnimi karcinomi pri inci­denci zaradi visoke pogostnosti slednjih sko­raj nima nobenega pomena, pa ima lahko vecjo vlogo pri številu zabeleženih primerov smrti, saj podatki o umrljivosti upoštevajo tu­di smrti zaradi drugih oblik kožnega raka. Pod to šifro se namrec evidentirajo tudi pri­meri smrti zaradi karcinomov Merklovih celic ali kožnih limfomov. Etiologija epitelijskih kožnih karcinomov Bazocelularni in pošcatocelicni karcinomi kažejo zelo podobno anatomsko razporeditev, saj 70% vseh tumorjev nastane v podrocju gla­ve in vratu. Nadalje so pogosteje prizadeti predeli podlahti in rok. Gre torej za dele tele­sa, ki skozi življenje prejemajo najvišje doze UV žarkov. Povecano tveganje za razvoj epite­lijskih kožnih karcinomov se pojavlja zlasti pri osebah s svetlo ali rdeckasto pigmentirano kožo in lasmi. Najbolj izpostavljeni so na sve­tlobo obcutljivi tipi kože z rdecimi ali svetlimi lasmi in modrimi ocmi kot tudi tisti s pegasto kožo. Obstajajo tudi etiološke razlike pri razvoju bazocelularnih in plošcatocelicnih karcino­mov. V splošnem je razmerje med bazocelu­larnimi in plošcatocelicnimi karcinomi 3:1 ali 4:1. Pri dolocenih skupinah bolnikov prihaja do spremembe tega razmerja. Tako npr. obse­vanje s PUVA žarki v odvisnosti od doze po­veca tveganje za nastanek plošcatocelicnih karcinomov, ne pa tudi bazaliomov. Ta ugoto­vitev se ujema z rezultati kanadske raziskave o dejavnikih tveganja pri epitelijskih kožnih karcinomih, po kateri je za nastanek bazoce­lularnih karcinomov pri mladini in otrocih zlasti odgovorno soncno obsevanje, medtem ko je pri plošcatocelicnem karcinomu po­membna kronicna izpostavljenost UV žarkom v preteklih desetletjih. Opazna sprememba razmerja med bazoce­lularnimi in plošcatocelicnimi karcinomi se pojavlja tudi pri bolnikih z oslabljeno imuno­stjo. Pri teh pride do mocnega relativnega po­višanja razmerja v korist plošcatocelicnih kar­cinomov. To so opazili zlasti pri bolnikih z umetno imunosupresijo, npr. po transplanta­ciji ledvic. Izpostavljenost UV žarkom je pri teh bolnikih pomemben sprožilec nastanka plošcatocelicnih karcinomov, pri cemer ima pomembno vlogo tudi okužba s humanimi papilomavirusi. Šibkost imunskega obram­bnega sistema je pri tem zelo pomemeben de­javnik. Maligni melanom Incidenca Incidenca v Nemciji Maligni melanom kože sodi v Srednji Evropi med redkejše maligne novotvorbe in pred­stavlja pribi. 1,5-2% vseh malignih novotvorb. Tudi v Nemciji so ugotovili mocno povišano incidenco. Podatki posarskega registra raka kažejo od zacetka 70. let ociten porast zabe­leženih primerov in porast incidnece s pribi. 3 primerov na 100.000 prebivalcev letno na 7-8 primerov v zacetku 90. let. Pri tem ostaja vprašljivo, ali so incidence za Posarje repre­zentativne za Zvezno republiko Nemcijo. Že sredi 80. let so v nekaterih regionalnih zaje­manjih podatkov zabeležili bistveno višje in­cidence. Te so v zvezni deželi Hessen variira­le med 10 in 12 primeri na 100.000 prebival­cev letno ter 8 in 10 primeri letno v zahodnem delu Berlina. Za stare zvezne dežele je verje- Radio/ 011co/ 1999; 33(5uppl 1): 51-513. S4 Garbe C/ Epidemiologija kožnega raka tno incidenca med 10 in 12 primeri na 100.000 prebivalcev letno realnejša kot števil­ka, ki jo kaže posarski register raka. V Nemciji bi bilo glede na omenjeno pricakova­ti najmanj 8.000 novih primerov malignega melanoma letno. Incidenca v drugih industrijskih državah z belo populacijo V Skandinaviji so zabeležili višje incidence kožnega malignega melanoma kot v Srednji Evropi; skandinavske države kažejo nasploh višjo pogostnost malignega melanoma kot srednjeevropske. Približno enaka pogostnost malignega melanoma kot v Srednji Evropi je tudi v Angliji in na Škotskem. Tudi incidenca v Italiji (Toscana) je dosegla po starosti stan­dardizirane vrednosti incidence 6,7 na 100.000 prebivalcev letno pri moških in 7,0 pri ženskah -torej isti velikostni red kot v Nemciji. Incidenca kožnih melanomov v ZDA je do­segla v 80. letih, odvisno od regije, 10 do 20 pri­merov na 100.000 prebivalcev letno. Še precej višje incidence so zabeležili v Avstraliji. Ob koncu 80. let so v povprecju izracunali inciden­co 30 primerov na 100.000 prebivalcev letno pri moških in 24 primerov pri ženskah. Pri­bližno istega velikostnega reda so bili podatki za Zahodno Avstralijo že v zacetku 80. let. O bistveno višjih incidencah so porocali iz Que­enslanda ( 43 primerov pri ženskah in 56 pri moških) kot tudi iz Novega južnega Walesa (43 primerov pri ženskah in 53 pri moških na 100.000 prebivalcev letno). Tako sodi maligni melanom v Avstraliji med pogoste oblike raka. Avstralske številke kažejo, s kakšnim veliko­stnim redom moramo racunati pri visoki izpo­stavljenosti UV sevanju pri beli populaciji. Umrljivost Umrljivost v Nemciji Zaradi malignega melanoma umre v Nemciji vec ljudi kot zaradi vseh ostalih kožnih tu­morjev skupaj. Analiza podatkov uradne sta­tistike vzrokov smrti je pokazala porast števi­la primerov v starih zveznih deželah z 900 le­tno v zacetku 70. let na vec kot 1.600 prime­rov v zacetku 90. let. Pokazal se je tudi ocitni porast po starosti standardizirane stopnje umrljivosti pri moških s pribl. 1,7 v zacetku 70. na 2,6 primerov na 100.000 prebivalcev le­tno v zacetku 90. let. Porast stopnje umrljivo­sti kot tudi absolutne vrednosti te sta bistve­no višja pri moških kot pri ženskah. Do podo­bnih izsledkov so prišli tudi v vzhodni Nemciji, takratni NDR. Umrljivost v drugih industrijskih državah z belo populacijo Stopnje umrljivosti v Švici in Skandinaviji so bile nekoliko višje kot v Nemciji. Umrljivost zaradi malignega melanoma se je tudi precej povecala v ZDA. Ta ja znašala okoli 2% letno. Kohortne analize kažejo tukaj konec trenda narašcanja pri moških, ki so se rodili od zgo­dnjih 50. let naprej, in pri ženskah, ki so bile rojene od 30. let naprej. Tudi v Avstraliji je bi­lo opaziti precejšnje povecanje stopenj umrlji­vosti in to celo na višji izhodišcni ravni kot v Evropi in ZDA. Porast je bil z v povprecju 2,5% letno pri moških precej višji kot pri žen­skah, pri katerih je znašal 1,1 % letno. Doslej v Avstraliji narašcanju ni videti konca. Klinicna epidemiologija Podatki o klinicni epidemiologiji malignega melanoma izvirajo iz centralnega registra ma­lignega melanoma, za katerega posreduje po­datke vec kot 60 klinik iz nemško govorecega podrocja. Tukaj so zabeležili od leta 1983 do aprila 1996 32.526 malignih melanomov (Ta­bela 1). Spol in starost Medtem ko je predstavljal v Nemciji delež žensk med vsemi bolniki z malignim melano- Radiol Oncol 1999; 33(Suppl 1): Sl-S13. Garbe C/ Epidemiologija kožnega raka S5 Tabela l. Viri podatkov v centralnem registru malignega melanoma Nemškega dermatološkega združenja (Deut­sche Dermatologische Gesellschaft) v letih 1983 -1995 Table 1. 5ources of dala in central registry for malignant melanoma in German Dermatologic 5ociety (Deutsche Dermatologische Gesellsc/rnft) in years 1983 -1995 Število Število klinik zajetih oseb Stare zvezne dežele 45 24.256 Nove zvezne dežele 15 7.094 Avstrija 3 791 Švica 1 326 Dermatologi 59 Skupaj 64 32.526 predstavlja skoraj 60% vseh melanomov. Sledi nodularni melanom, ki predstavlja pribi. 20% vseh tumorjev (prim. poglavje AMaligni mela­nom"). Melanom vrste lentigo maligna se po­javlja v 9%, lentiginozni melanom pa v 4% vseh primerov. Podobno razporeditev kaže tu­di analiza incidenc v ZDA Anatomska lokalizacija Anatomska razporeditev varira glede na spol. Pri moških se vecina tumorjev pojavi na zgor­ njem delu trupa, pri ženskah pa na spodnjih okoncinah. Vec kot 40% vseh melanomov na­stane na teh predelih. Na drugem mestu so mom v 60. in 70. letih okoli 2/3, je prišlo v 90. letih do pretežne izenacitve pogostnosti pri­merov melanoma pri obeh spolih. Leta 1993 je znašal delež moških 46% vseh bolnikov z ma­lignim melanomom v Nemciji. V deželah z nizko incidenco malignega melanoma prevla­dujejo med bolniki ženske, v tistih z visoko in­cidenco pa je razmerje približno enako ali pa celo prevladujejo moški, kot npr. v Avstraliji. Po podatkih centralnega registra maligne­ga melanoma je bila v Nemciji vecina mali­gnih melanomov odkrita v srednjem staro­stnem obdobju. Najvec diagnoz je bilo postav­ljenih v starostni skupini od 50 do 60 let. Sku­paj 40% diagnoz je bilo postavljenih pred 50. letom, 22% pa celo pred 40. letom starosti . Starost, pri kateri je postavljena diagnoza, je pri moških in ženskah skoraj identicna. Vendar pa nastane razlika v starosti, ce obrav­navamo razlicne klinicno histološke podvrste malignega melanoma. Najbolj zgodaj se dia­gnosticira površinsko razširjajoci se maligni melanom (srednja starost 50 let), sledi pa no­dularni melanom s srednjo starostjo 55 let. Precej pozneje se pojavlja melanom vrste len­tigo maligna; srednja starost znaša 68 let. Klinicno histološki podtipi Površinsko razširjajoc se melanom je najpo­gostejša podvrsta malignega melanoma in pri moških spodnje okoncine, pri ženskah pa zgornji del trupa. Sledita glava in vrat (Tabela 2). To razporeditev opažajo v vecini industrij­skih držav z belo populacijo. O podobni raz­poreditvi so porocali tudi iz Švice, severne Amerike in Avstralije. Podrocja, na katerih se pojavlja maligni melanom, se v precejšnji me­ri ujemajo s podrocji, kjer se pojavljajo mela­nocitni nevusi. Razpravljali bomo tudi o osta­lih razlagah, kot je razporeditev melanocitov ali njihova od lokalizacije odvisna dovzetnost za maligno preobrazbo. Debelina tumorja Debelina tumorja je najpomembnejši progno­sticni dejavnik primarnih melanomov. Debe­lina tumorja je v casu prve diagnoze maligne­ga melanoma najpomembnejši kriterij za oce­no, kako zgodaj je bil odkrit. V starih zveznih deželah je bilo v 80. letih opaziti pomembno zmanjšanje debeline tumorja. Povprecna de­belina tumorja se je zmanjšala s pribi. 2 mm na manj kot 1,5 mm, mediana pa s pribi. 1,3 mm na 0,8 mm. Analiza razvoja od leta 1990 do 1995 ni vec pokazala pomembnega zmanjšanja debeline tumorja. V novih zve­znih deželah so opazili podoben trend, ven­dar pa pri v splošnem vecjih debelinah tumor­ja. Tam se je zmanjševanje debeline tumorja v 90. letih nadaljevalo. Vendar so bile vrednosti Radio! Onco/ 1999; 33(Suppl 1): 51-513. S6 Garbe C/ Epidemiologija kožnega raka Tabela 2. Anatomska razporeditev malignih melanomov in mediana starost pri postavitvi diagnoze Table 2. Anatomical localization and median age of patients at the time of diagnosis of malignant melanoma Lokalizacija Moški Ženske v odstotkih mediana starost v odstotkih mediana starost Obraz 8,1 65 10,0 Dr. deli glave 4,6 61 1,9 60 Vrat 2,2 56 1,8 54 Prsi 12,4 53 4,4 Hrbet 38,1 14,8 48 Spodnji del trebuha 52 2,6 46 Glutealno 1,0 51,5 1,4 44 Genitoanalno podrocje 0,3 56 60,5 Nadlaht 7,7 53 11,9 55 Podlaht 56 Roka 0,9 58 1,1 64 Stegno 6,3 47 10,2 Golen 6,2 50 25,4 Noga 4,0 58 7,2 58 Okultno 1,3 54 0,8 56,5 Sluznica 0,2 64 0,2 64 Skupaj 100,0 54 100,0 tudi sredi 90. let bistveno višje kot tiste v sta­rih zveznih deželah. Tudi v drugih državah so zabeležili ocitno znižanje debeline tumorja ob postavitvi dia­gnoze. Tako se je znižala debelina tumorja v Avstraliji med letoma 1960 in 1990 z mediane 2,5 mm na 1,1 mm, v Alabami (ZDA) pa s 3,3 na 1,4 mm. Tudi v ostalih evropskih državah, npr. Veliki Britaniji, Italiji in Skandinaviji se je debelina tumorja znižala. Ta razvoj so razložili s tem, da gre pripisati porast incidence mali­gnih melanomov neki obliki nemetastazira­jocih melanomov. Incidenca se torej dejansko poveca, vendar melanome spoznavamo vedno pogosteje pred zacetkom metastaziranja. Av­torji te hipoteze se sklicujejo pri tem zlasti na podatke iz Avstralije. Tam so zabeležili naj­nižjo debelino tumorja ob postavitvi diagno­ze. V Zahodni Avstraliji se je mediana debeli­na tumorja v obdobju od 1975/76 do 1980/81 znižala z 1,29 mm na 0,77 mm. Te vrednosti smo dosegli v starih nemških zveznih deželah v 90. letih. Širjenje tumorja in prognosticni dejavniki. Pri 90% moških in 93% žensk s primarnim ma­lignim melanomom je bila postavljena diagno­za pred opaženim metastaziranjem. Pri 8% moških in 6% žensk so bile prisotne regional­ne, pri 1,6% moških in 1,1 % žensk pa tudi od­daljene metastaze (Tabela 3). Iz drugih držav je žal zelo malo podatkov o stadiju malignega melanoma ob prvi postavitvi diagnoze, ki bi te­meljili na vecji populaciji. Vsekakor pa diagno­sticirajo melanome v zahodnih industrijskih Tabela 3. Razširjenost tumorja (klinicni stadij) pri pr­vi diagnozi malignega melanoma Table 3. Clinica/ manifesta/ion of tile disease at diagnosis of malig11a11t 111elano111a Moški Ženske (n=l3.579) (n= 17.814) Primarni tumor 90,3 % 93,2 % Satelitske in prehodne metastaze 3,1 (˝) 3,0 % Regionalne, metastaze v bezgavkah 5,1 % 2,7 % Oddaljene metastaze 1,6 (ľ) 1,1 % Radio/ Onco/ 1999; 33(Suppl 1): S1-S13. Garbe C/ Epidemiologija kožnega raka S7 Tabela 4. Zanesljivi prognosticni dejavniki pri primarnih malignih melanomih po analizi poteka bolezni pri 5093 bolnikih s primarnimi melanomi Table 4. Established prognostic factors in primary malignant melanoma according to the analysis oj 5093 patients with malignant melanoma Prognosticni dejavnik p-vrednost Relativno tveganje smrti 95% interval zaupanja Debelina tumorja po Breslowu > 1 mm do'., 1,00 mm < 0,0001 2,6 [1,8; 3,8) > 2 mm do 1,01 mm -2,00 mm < 0,0001 2,7 [2,2; 3,4) > 4 mm do 2,01 mm -4,00 mm < 0,0001 1,6 [1,4; 2,0) Stopnja invazivnosti po Clarku ;:: III do II < 0,0001 4,0 [2,0; 8,1] Razmerje spolov moški / ženske < 0,0001 1,5 [1,3; 1,8] Anatomska lokalizacija TANS / non-TANS* < 0,0001 1,6 [1,4; 1,8] Klinicno histološki podtip** ALM vs. SSM/LMM < 0,01 1,7 [1,2; 2,3] NM vs. SSM/LMM < 0,05 1,2 [1,0; 1,4] Starost*** > 60 let / '., 60 let < 0,05 1,2 [1,0; 1,4] * TANS = prsni koš, nadlaht, vrat in lasišce (Thorax, upper arm, neck, scalp) ** SSM = Superfiziell spreitendes Melanom; NM = nodularni melanom; LMM = lentigo-maligna melanom; ALM akrolentiginozni melanom. *** klasifikacija starosti:'., 30; 31 -60; > 60 let. državah z belo populacijo pretežno v stadiju primarnega tumorja; zaradi tega je prišlo do številnih raziskav o prognosticnih dejavnikih pri malignem melanomu. Raziskava, ki je zaje­la vec kot 5.000 bolnikov s 4 nemških klinik za kožne bolezni, je pokazala, da so poleg debeli­ne tumorja po Breslowu in stopnje invazije po Clarku pomembni še spol, anatomska lokaliza­cija, klinicno histološka podvrsta in starost (Ta­bela 4). Debelina tumorja je med naštetimi naj­pomembnejši prognosticni dejavnik. Pri po­vecevanju debeline tumorja do velikostnega re­da 6 mm se tveganje za razvoj melanoma po­vecuje skorajda linearno. Stopnja invazije po Clarku ima pomen le za razvršcanje tankih tu­morjev pri razlikovanju med stopnjama inva­zivnosti II in 3 ali vec, medtem ko je nadaljnje razvršcanje po stopnjah invazivnosti III, IV in V, pri podani razvrstitvi glede na debelino, brez pomena. Spol je pomemben prognosticni dejavnik, saj imajo ženske pri enakih ostalih prognosticnih dejavnikih ocitno boljšo progno­zo kot moški. Anatomska lokalizacija je neo­dvisen, zelo signifikanten prognosticni dejav­nik, pri cemer je najpomembneje, ali se tumor nahaja na podrocju z visokim ali nizkim tvega­njem za metastaziranje (dihotomna razvrsti­tev). Klinicno histološka podvrsta se je pokaza­la kot prognosticni dejavnik z nekoliko manjšo signifikantnostjo. Starost je neodvisni dejav­nik pri ocenjevanju prognoze in kaže manj ugodno prognozo pri starejših bolnikih. Upoštevajoc vse omenjene dejavnike, lahko v konkretnem primeru ocenimo prognozo. Etiologi,ja Soncna svetloba je že dolgo nedvoumno odlocilni etiološki dejavnik pri epitelijskih kožnih karcinomih. Pri malignem melanomu Radio/ Onco/ 1999; 33(Suppl 1): S1-S13. S8 Garbe C / Epidemiologija kožnega raka pa se vprašanje pomena soncne svetlobe po­stavlja vedno znova. V primerjavi z epitelij­skim kožnim karcinomom kaže maligni mela­nom naslednje razlike: • Anatomska porazdelitev malignih melano­mov, za razliko od epitelijskih karcinomov, ne ustreza delom telesa z najvišjo ultravijo­licno obremenitvijo. • Melanomi se pojavljajo v srednjem staro­stnem obdobju, torej prej kot epitelijski kožni karcinomi, ki se pojavijo v poznejši starosti, ko je kumulativna UV obremenitev višja oz. najvišja. • Melanomi se pojavljajo najpogosteje pri me­stnem prebivalstvu, ki vecinoma dela v za­prtih prostorih, medtem ko je pri podežel­skem prebivalstvu redkejši. • Pri osebah z dednimi boleznimi s povecano obcutljivostjo na UV svetlobo (Xeroderma pigmentosum, albinizem), se najpogosteje pojavlja le podvrsta lentigo maligna in ne 10 krat pogostejše ostale oblike melanoma. • Pri eksperimentalni indukciji malignega melanoma doslej manjka ponovljivi živalski model, kakršen obstaja pri epitelijskih kožnih karcinomih. Iz teh razlogov išcejo pri pojasnjevanju eti­ologije malignega melanoma tudi druge etio­loške dejavnike. Izpostavljenost soncu. V nasprotju z omenjenim pa obstajajo dokaj trdni dokazi, da je UV svetloba sonca pomem­ben etiološki dejavnik za nastanek melano­ma. Najpogosteje navajajo naslednje poveza­ve med izpostavljenostjo soncu in nastankom malignega melanoma: • Svetlejša ko je pigmentacija kože, vecja je incidenca melanoma. Med prebivalstvom z dobro pigmentno zašcito, npr. med Africani in Azijci, je pogostnost melanoma 10 do 100 krat nižja kot pri belcih. Znotraj bele rase ni­ha tveganje za nastanek melanoma v odvi­snosti od tipa kože med faktorjema 2 in 4. • Pogostnost melanoma se povecuie s pri­bliževanjem ekvatorju, s cimer se povecuje tudi doza prejetega ultravijolicnega sevanja. To velja zlasti za ljudi evropskega rodu v ZDA in Avstraliji. • Incidenca melanoma se zelo poveca pri lju­deh evropskega rodu, ki živijo na obmocjih z visoko izpostavljenostjo soncnemu obse­vanju (Avstralija, južne zvezne države ZDA, Havaji itd.) Pri teh so incidence 5 do 10 krat višje kot v Evropi. • Najvecje povecanje pogostnosti melanoma je opaziti na tistih delih telesa, ki so v za­dnjih desetletjih zaradi spremenjenih pocit­niških navad bolj izpostavljeni soncu (po trupu pri moških in po spodnjih okoncinah pri ženskah). • Ljudje, ki prihajajo iz podrocij z visoko izpo­stavljenostjo na podrocja z nizko izpostav­ljenostjo UV svetlobi, imajo bistveno manjše tveganje za nastanek melanoma. Ta ucinek opisujejo tako za južne zvezne države ZDA kot tudi za Avstralijo in Izrael. • Koncno povzroca izpostavljenost soncu na­stanek potencialnih predstopenj malignega melanoma -melanocitnih nevusov in akti­nicnih lentigov. Armstrong in Kricker sta podala ocene, ko­likšen delež melanomov v Avstraliji gre pripi­sati vplivu sonca. Ce vzamemo kot referencno mesto dele telesa, ki so zašciteni pred son­cem, znaša delež melanomov, ki nastanejo za­radi vpliva sonca, 95%. Ce vzamemo kot refe­renco ljudi, ki so prišli v Avstralijo iz Evrope, znaša delež melanomov, ki jih povzroci vpliv sonca, 70%. Nacin izpostavljenosti soncu. Povecano tveganje za nastanek melanoma je povezano le z dolocenim nacinom izpostav­ljenosti soncu. Tako je ocitno povezano po­višano tveganje za nastanek melanoma z vo­dnimi športi. Redno plavanje v poletnih me­secih v otroštvu do starosti 15 let je bilo pove­zano s pomembno zvišanim tveganjem za na- Radio/ Oncol 1999; 33(5uppl 1): 51-513. Garbe C/ Epidemiologija kožnega raka S9 stanek melanoma. Praviloma so se bolniki z melanomom prej naucili plavati kot drugi. Tu­ di v ameriških študijah so našli pomemebno povezavo med ukvarjanjem z vodnimi športi in povišanim tveganjem za nastanek melano­ ma. Neka skandinavska študija je pokazala, da so bila potovanja v južne dežele onstran 45. vzporednika povezana z obcutnim poveca­ ·njem tveganja za nastanek melanoma. Podo­ben rezultat najdemo v študijah dejavnikov tveganja centralenga registra malignega mela­noma (neobjavljen rezultat). Obcasna (npr. med dopustom), ne pa kronicna izpostavlje­nost soncu (npr. delo na prostem), je poveza­na z višjim tveganjem za nastanek melanoma. Je pa težko lociti obcasno izpostavljenost son­cu od kumulativne doze. Zlasti izpostavljenost soncu v otroštvu je povezana s povecanim tveganjem za mela­ nom. S tem se najbrž more razložiti ugotovi­ tev, da kažejo priseljenci v krajih z veliko iz­ postavljenostjo UV sevanju, ki so preživeli otroštvo v Evropi, komajda povecano tveganje za nastanek melanoma (gl. zgoraj). Povecano tveganje izhaja najbrž iz dejstva, da po­ vzrocajo mocne soncne opekline ali intenziv­ na izpostavljenost soncu pri otrocih in mladi­ ni melanocitne nevuse. Skratka, povišano tveganje za nastanek melanoma gre pripisati veckratni obcasni iz­ postavljenosti soncu v otroštvu ali mladosti. To pomeni, da so otroci nenadoma izpostav­ ljeni soncnemu obsevanju, ne da bi bili pred­ hodno na to prilagojeni. To se zgodi zlasti med pocitnikovanjem v južnih krajih ali pri vodnih športih. Mocna izpostavljenost soncu povzroca nastanek melanocitnih nevusov, kar vodi v povecano tveganje za nastanek mela­ noma. Ali imata dolgotrajna izpostavljenost soncu in po­sledicna potemnitev kože zašcitno vlogo? Pred kratkim objavljena ameriška študija je pokazala, da predstavlja zadrževanje na son-cu pri otrocih, ki so zmerno ali mocno porja­veli, celo zašcitni dejavnik. Ista študija je tudi potrdila, da izpostavljenost soncu v odrasli dobi ali poklicna izpostavljenost soncu nista povezani s povecanim tveganjem za mela­nom. Do podobnih rezultatov so prišli tudi v neki kanadski študiji: ljudje z dolgorocnejšo poklicno izpostavljenostjo soncu imajo manjše tveganje za razvoj melanoma. Toda ra­zen dveh citiranih študij ni dodatnih dokazov, da ima potemnitev kože zašcitno vlogo pred nastankom melanoma. Samo na osnovi teh rezultatov pa še ni mogoce izdelati nekega priporocila. Ali imajo sredstva za zašcito pred soncem zašcitno vlogo? Vlogo soncnih zašcitnih sredstev so šele v za­dnjih letih raziskali nekoliko bolj sistema­ticno tudi v povezavi z razvojem melanoma. Vse raziskave brez izjeme kažejo, da so bolni­ki z melanomom daljši cas in pogosteje upo­rabljali soncna zašcitna sredstva kot kontrol­ne osebe. Neka švedska raziskava je pokaza­la, da uporaba soncnih zašcitnih sredstev po­veca tveganje za faktor 2. Nemška, francoska in belgijska študija opisujejo še za 50% po­višano tveganje, tudi ce je bilo naravnano na pigmentne faktorje, cas izpostavljenosti son­cu ipd. Že predtem je Garland s sodelavci ra­zvil hipotezo, ki je sprožila nadaljnje razpra­ve, namrec da so soncna zašcitna sredstva prispevala k povecani izpostavljenosti UVA žarkom, saj so vsebovala le zašcito za UVB. Starejša zašcitna sredstva ne filtrirajo UVA žarkov. Tako so se osebe zašcitile pred opekli­nami in so lahko ostale dlje na soncu. Ugoto­vili so, da lahko uporaba zašcitnih sredstev celo poveca tveganje za nastanek melanoma. Potrditev te hipoteze, ki izvira iz razpoložlji­vih epidemioloških študij, pa je vendarle tre­ba interpretirati z doloceno previdnostjo. Po­vezavo med uporabo zašcitnih sredtstev in nastankom melanoma bi lahko iskali tudi v tem, da so ljudje s povecanim tveganjem za Radio/ Oncol 1999; 33(Suppl 1): S1-S13. S10 Garbe C/ Epidemiologija kožnega raka melanom tudi obcutljivejši na sonce in zato pogosteje uporabljajo zašcitna sredstva. Ali so umetni viri UV žarkov dejavnik tveganja? Doslej so se 4 študije ciljano ukvarjale z vprašanjem, ali je uporaba umetnih virov UV žarkov povezana s povecanim tveganjem za melanom. Vse študije iz Belgije, Kanade, Švedske kot tudi multicentricna EORTC štu­dija iz Belgije, Francije in Nemcije so ugotovi­le, da je med bolniki z melanomom znacilno vec uporabnikov umetnega soncenja kot v kontrolni skupini. Relativno tveganje je varii­ralo med faktorjema 1,3 in 2,7. Zlasti po­vecano relativno tveganje so odkrili pri bolni­kih, ki so dobili opekline po uporabi solarijev. Te rezultate je treba obravnavati z veliko previdnostjo. Solarije uporabljajo zlasti »oboževalci soncenja«. Pricakovati je, da so se ti ljudje pogosteje izpostavljali tudi naravne­mu soncu. Glede na ta parameter pa doseda­nje raziskave niso bile naravnane. Raziskava dejavnikov tveganja centralnega registra mali­gnega melanoma v Nemciji ni pokazala po­višanega tveganja med uporabniki solarijev (neobjavljeni rezultat). Teze, da bi lahko pre­vidna potemnitev kože šcitila, doslej še niso ciljano raziskali. Pigmentni tip kot dejavnik tveganja Govorili smo že o razlikah v incidenci mali­gnega melanoma glede na razlicne etnicne skupine. Ljudje z mocno pigmentiranim ti­pom kože kot npr. v Afriki ali Aziji imajo 10 do 100 krat nižjo pogostnost malignih mela­nomov. Tam sodi maligni melanom med izre­dno redke tumorje. Tudi pri Africanih in Azij­cih se razvije maligni melanom v veliki meri na nepigmentiranih delih kože, zlasti na pod­platih. Delež melanomov na tej lokalizaciji va­riira med Africani in Azijci od 30 do 70%. Za­nimivo je, da je incidenca melanomov na pod­platih pri belcih in crncih v ZDA skorajda identicna, medtem ko je na drugih delih naj­manj 10 krat vecja pri belcih. Tudi pri belcih je opaziti precejšnje razlike v tveganju za melanom glede na tip kože. Ra­zmerje relativnega tveganja za nastanek mela­noma med tipi kože, ki so obcutljivi na sonce, in dobro pigmentiranimi tipi kože variira med faktorjema 1,5 in 4. V razlicnih študijah so za razlikovanje med pigmentacijskimi tipi upo­rabljali razlicne znake: pigmentacija kože, barva las, barva oci in kožni tip (obcutljivost na sonce). Posebej v nevarnosti so ocitno lju­dje, ki imajo rdece lase -ti imajo tudi sora­zmerno malo melanocitnih nevusov. Pigmentna znamenja kot dejavnik tveganja Pigmentna znamenja so najpomembnejši de­javnik tveganja za razvoj melanoma. V študi­jah so upoštevali naslednja pigmentna zna­menja kot neodvisne dejavnike tveganja: • število navadnih melanocitnih nevusov; • število atipicnih melanocitnih nevusov; • pogostnost aktinicnih lentigov. Pri tem je celokupno število melanocitnih nevusov oz. število navadnih melanocitnih nevusov najpomembnejši dejavnik. Povecano tveganje za nastanek melanoma pri velikem številu melanocitnih nevusov se med študija­mi precej razlikuje, zlasti v odvisnosti od preucevane populacije pa tudi od velikosti študije. Najpogosteje primerjajo skupine bol­nikov z vec kot 100 melanocitnimi nevusi s kontrolnimi skupinami, pri katerih se pojav­lja O do 10 nevusov. Povecanje tveganja pri pr­vih ocenjujejo na 8 do 20 krat. Relativno tve­ganje za melanom pri bolnikih s 5 ali vec ati­picnimi melanocitnimi nevusi je povecano za velikostni red 6 do 10 krat. Ocenjevanje aktinicnih lentigov je ra­zlicno. Nemške študije jih zajemajo loceno od efelidov (mozoljev). Angleške in ameriške štu­dije ne razlikujejo med aktinicnimi lentigi in efelidi -obravnavajo jih skupaj kot »freckles« ali »freckling tendency«. Pojavljanje multiplih aktinicnih lentigov je povezano s povecanjem aktivnega tveganja za faktor 3 do 6. Radiol 011col 1999; 33(5uppl 1): 51-513. Garbe C / Epidemiologija kožnega raka S11 Prirojenih melanocitnih nevusov ne obrav­navajo kot dejavnik tveganja; najbrž ker je nji­hova prevalenca nizka -odkrijejo jih le pri 1 % ali manj novorojencev. Nekatere kohortne študije so raziskovale tveganje za razvoj mela­noma na prirojenih melanocitnih nevusih. Pri velikih melanocitnih nevusih (vec kot 5% tele­sne površine) znaša tveganje za razvoj mela­noma v prvih 15 letih življenja pribl. 8%. Pri­bližno isti velikostni red je pokazala angleška kohortna študija, ki se je ukvarjala tudi s tve­ganjem pri manjših in srednje velikih melano­citnih nevusih. Od skupno 232 bolnikov z majhnimi ali srednje velikimi prirojenimi me­lanocitnimi nevusi se ni razvil melanom pri nobenem. Za majhne in srednje velike priro­jene melanocitne nevuse manjkajo zanesljivi podatki, s pomocjo katerih bi lahko z epide­miološkimi metodami ocenili tveganje za na­stanek melanoma. Familiarni melanomi in povezana mesta na kro­mosomih Ocenjujejo, da se 8-12% vseh malignih mela­nomov pojavi pri osebah z družinsko nagnje­nostjo k tej bolezni. Pri teh je tveganje za na­stanek melanoma mocno zvišano. Zanimivo je, da je to tveganje povezano s prisotnostjo atipicnih melanocitnih nevusov. Osebe brez displasticnega nevusnega sindroma tudi v družinah z nagnjenostjo k razvoju melanoma nimajo povecanega tveganja za melanom. Tveganje za melanom je pri bolnikih s famili­arnim melanomom in displasticnim nevu­snim sindromom nekaj stokrat povišano, tve­ganje za razvoj melanoma skozi celo življenje pa presega 50%. Razlicne študije so preucevale razlicna me­ sta na kromosomih, zlasti na kromosomih 1 p in 9p. Glede gena, ki naj bi bil odgovoren za nastanek melanoma, pa še vedno ni enotnega mnenja. S tem v zvezi je morda zanimivo, da pri bol­ nikih z melanomom pogosto opisujejo dvojne malignome. Tako vedno znova zasledimo po­vezavo med malignimi melanomi in limfomi; tudi rak dojke in sarkomi nastajajo pogosteje pri bolnikih z melanomom. Najpogosteje pa je drugi malignom še en melanom. Pogostejše pojavljanje nemelanocitnih sekundarnih tu­morjev pri bolnikih z melanomom morda kaže na dedno komponento razvoja bolezni. Poklicni in ostali "nesoncni" dejavniki Povecano tveganje za nastanek melanoma opisujejo pri številnih skupinah poklicev, ce so število odkritih primerov primerjali s pricakovanimi vrednostmi v posameznih po­pulacijah. Najbolj ogrožene skupine so delav­ci v industriji umetnih snovi (polivinilklorid), v telekomunikacijah, v casopisni industriji in industriji petroleja. Ta opažanja temeljijo na majhnem številu primerov. Zanimivo pa je bi­lo odkritje vecje incidence melanoma v La­wrence-Livermore-National-Laboratories v Kaliforniji (ZDA). Primer je povzrocil veliko zanimanje javnosti, vendar se je izkazalo, da so rezultati posledica povecanega zdravniške­ga nadzora (zgodnja diagnoza) in majhnega števila primerjalnih podatkov za regijo. Vecje študije, na katerih temeljijo podatki v registrih raka, so odkrile veliko poklicev, pri katerih se pojavlja povecano tveganje za mali­gni melanom. Kot primer lahko navedemo po­datke iz centralnega registra malignega mela­noma, v katerih se primerja 3.546 bolnikov z malignim melanomom, registriranim v letih od 1983 do 1988, z 270.940 osebami, ki so bi­le zajete z reprezentativnim mikrocenzusom leta 1987 v Zvezni republiki Nemciji. To je 1 % zaposlenega prebivalstva Nemcije. Statisticno znacilne razlike so našli pri 14 skupinah po­klicev s povecanim tveganjem za melanom in sicer pri poljedelcih, znanstvenikih, trgovcih, uradnikih v upravi, uciteljih in tekstilnih de­lavcih, medtem ko je bilo tveganje zmanjšano pri nekvalificiranih delavcih, delavcih v ke­mijski industriji, mehanikih, kljucavnicarjih, elektrikih, mizarjih, preizkuševalcih blaga kot tudi policistih in varnostnikih (Tabela 5). Radio/ Oncol 1999; 33(5uppl 1): 51-513. S12 Garbe C/ Epidemiologija kožnega raka Tabela 5. Podatki o poklicu za 3.546 bolnikov z melanomom (BM), ki so bili registrirani v centralnem registru ma­lignega melanoma; v primerjavi z reprezentativnim nakljucnim preizkusom v populaciji (270.940 oseb 1 % zapo­ = slenega prebivalstva Nemcije v mikrocenzusu 1987, MC) Table 5. Dala about profession of the patients with malignanl melanoma (BM) in cancer registry compared to represenlati­ve sample in the population in Germany (MC) %BM %MC Višji delež bolnikov z melanomom poljedelci 1,7 * znanstveniki 0,6 0,2 * trgovci 12,6 7,8 * uradniki v upravi 1,1 * ucitelji 2,7 * tekstilni delavci 3,3 0,9 * Nižji delež bolnikov z melanomom neizobraženi delavci 0,1 kemijski delavci 0,2 0,8 * mehaniki 1,9 3,1 * kljucavnicarji 0,4 1,2 * elektriki 1,2 2,6 * tesarji 0,1 1,1 * kontrolorji blaga 0,2 policisti in varnost1_1_iki 1,3 2,9 * * p > 0.01 po prilagoditvi za multiplo testiranje (Holm & Bonferroni 1979) Tabela 6. Skupine poklicev med 3.546 bolniki z mela­Tabela 7. Debelina melanoma pri razlicnih skupinah nomom (BM), ki so bili registrirani v centralnem regi­poklicev v centralnem registru malignega melanoma stru malignega melanoma; v primerjavi z reprezenta­1983 -1988 tivnim nakljucnim preizkusom v populaciji (270.940 Table 7. Thickness oj 111aligna11t melanoma in professions = oseb 1 % zaposlenega prebivalstva Nemcije v mikro­ in central cancer registry far malignant melanoma in 1983. cenzusu 1987, MC) 1988. Table 6. Professions oj malignanl 111ela110111a palienls (BM) Mediana compared to representative sample oj professions in germa­ (v mm) in population (MC) %BM %MC Poklici z izpostavljenostjo soncu (n=344) 1,30 Delavci (n=872) 1,20 Poklici z izpostavljenostjo soncu Delavci Uradniki Višji uradniki 10,9 27,0 37,0 16,8 6,9 * 43,0 * 33,7 * 11,9 * Uradniki (n= 1184) Višji uradniki (n=547) Samostojni (n=267) 0,97 1,00 1,00 Samostojni 4,2 * * p < 0.01 po prilagoditvi za multiplo testiranje (Holm & Bonferroni 1979) Poklice je mogoce strniti v razlicne skupi­ne. Tako je postalo jasno, da je bilo med bol­niki z malignim melanomom delavcev znacil­no manj kot pri zajemanju podatkov za mi­krocenzus. Uradnike najdemo med bolniki z melanomom za 10% pogosteje, višje uradnike za 40% in samostojne kar za 100% pogosteje (Tabela 6). Med bolniki z melanomom najde- Radiol Oncol 1999; 33(5uppl 1): 51-513. mo tudi za 50% pogosteje ljudi s poklici, ki so povezani z izpostavljenostjo soncu. Pri nadalj­nji obdelavi najdemo tudi razlike v mediani debelini tumorja, pri cemer so tumorji debe­lejši pri delavcih in poklicih s povecano izpo­stavljenostjo soncu (Tabela 7). Kaže, da so ti ljudje manj pozorni na nastanek melanoma. Opisane rezultate lahko razložimo s tem, da ima družbeni položaj pri razvoju melanoma pomembno vlogo. Ljudje z višjim družbeno ekonomskim položajem, z višjimi prihodki in Garbe C/ Epidemiologija kožnega raka S13 boljšo izobrazbo imajo vecje tveganje za mela­nom. Verjetno je to povezano s povecano izpo­stavljenostjo soncu, boljšimi možnostmi za preživljanje dopusta itd. Kaže, da imajo dejav­niki nacina življenja pri tem odlocilno vlogo. Nesoncne možne dejavnike tveganja za melanom so raziskovali v številnih študijah. Prehrana, alkohol, kajenje ipd. po teh rezulta­tih ne igrajo nobene vloge. Tudi morebitna povezava med jemanjem hormonskih kontra­cepcijskih sredstev in malignim melanomom ni bila potrjena. Primarna in sekundarna prevencija Primarna prevencija obsega zlasti zmanjšanje vpliva dejavnikov tveganja za nastanek kožnega raka. Predvsem je treba poudariti previdno izpostavljanje soncu in opozarjanje ljudi na ogroženost zaradi UV žarkov. V množicnih akcijah zlasti v Združenih državah in Avstraliji so definirali vsebine, ki naj bi jih posredovali javnosti skozi zdravstveno vzgo­jo. Zlasti so kombinirali opozorila o nevarno­sti UV žarkov z navodili za zgodnje odkriva­nje kožnega raka. Toda izvajanje množicnih opozorilnih akcij o nevarnostih UV žarkov in o previdnem izpostavljanju soncu je težavno, poleg tega pa jih je treba velikokrat ponoviti, da dosežejo kakšen ucinek med prebival­stvom. Ta proces lahko traja generacije, pove­zan pa je z oblikovanjem novih predstav o le­poti, nove mode itd. Do danes je bilo veliko presejalnih kam­panj, ki naj bi vodile k odkrivanju kožnega ra­ka v zgodnjem stadiju. Pri tem se je dobro osredotociti na melanom, da bi ciljano odkri­vali zgodnje stadije. Maligni melanomi se ra­zvijajo leta in desetletja, zato so ukrepi zgo­dnjega odkrivanja še zlasti ustrezni. Posame­zni presejalni testi so pripeljali do relativno visoke stopnje postavljenih diagnoz kožnih rakov (do 4-5% preiskovane populacije). Ustrezne javne kampanje pripeljejo do po­vecane incidence kožnega raka v naslednjih mesecih in do odkrivanja melanomov v zgo­dnjem stadiju. Vendar pa izkušnje kažejo, da je ucinek takšnih kampanj »screeninga« casovno zelo omejen in traja le nekaj mese­cev. Nato se incidenca vrne na izhodišcne vred­nosti. Nadalje kažejo izkušnje, da se kljub scree­ningom vrsta bolnikov z napredovalim mela­nomom izmuzne zgodnjemu odkritju bolezni. Gre zlasti za moške nad 50. letom starosti z najpogostejšo lokalizacijo na glavi in vratu. Zato bo pomembna naloga naslednjih scree­ningov, najti tiste skupine v populaciji, ki so se doslej izmuznile zgodnjemu odkritju mali­gnega melanoma. Zahvala Zahvaljujemo se Bojanu Popovicu, dr. med., Klinicni center Ljubljana, Dermatovenero­loška klinika za prevod prispevka v Slo­venšcino. Literatura Garbe C. Epidemiologie .:!!: ;;;; C: f:::, o. ,n 40 ?fl,'#. 20 o 3 5 10 Leta po diagnozi -Years since diagnosis 120 ¦ 1973-77 ŽENSKE -FEMALES li!l1978-82 100 Ci:11983-87 lill 1988-90 01991-93 .c c, 80 := C CI)·­ > > ;;;; -. 60 f :::, Q. ,n . . 40 20 o 3 10 Leta po diagnozi -Years since diagnosis Slika 3. Preživetje bolnikov z malignim melanomom v Sloveniji po spolu: 1973-1993. Figure 3. Survival of patients with malignant melanoma in Slovenia by gender: 1973-1993. Radio/ Oncol 1999; 33(Suppl 1): S14-S19. Pompe-Kirn V/ Epidemiološke znaci/11osti 111alig11ega 111ela110111a S19 Literatura 'l. lncidenca raka v Sloveniji 1985. Ljubljana: Onko­loški inštitut, Register raka za Slovenijo 1989. 2. Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J et al., eds. Cancer i11cide11ce in five co11tine11ts. Vol 7. Lyon: Internatio­nal Agency for Rcscarch on Canccr, 1997 (JARC Sci Pubi 143). 3. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the wor­ldwide incidence of eighteen major cancers in 1985. /11/ J Cancer 1993; 54: 594-606. 4. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the world­wide incidence of 25 major cancers in 1990. Jnt J Cancer 1999; 80: 827-41. 5. Francis B, Grecn M, Payne C, eds. The GLIM sys­tem. Rclease 4. Manual. Oxford: Clarendon Press, 1994. 6. Šircelj M, Vcrtot N. Projekcija prebivalstva Repu­blike Slovenije 1995 -2020. Ljubljana: Zavod Re­publike Slovenije za statistiko, 1995. 7. Incidenca raka v Sloveniji 1995. Ljubljana: Onko­loški inštitut, Register raka za Slovenijo 1998. 8. Smith JAE, Whatley PM, Redburn JC and the EU­ROCARE Working group. Improving survival of melanoma patients in Europe since 1978. Eur J Cancer 1998; 34: 2197-203. Radio/ Oncol 1999; 33(5uppl J): 514-519. Radio/ O11col I999; 33(5uppl I): 520-523. Epiluminiscentna ali površinsko mikroskopska diagnoza malignega melanoma in prekurzorjev Epiluminiscence or surface microscopy for the diagnosis of melanoma and its precursors Wilhelm Stolz Department of Dermatology, Llniversity of Regensburg, Gennany Povzetek: Dermatoskopija je pogosta v rutinskem delu der111atologa. Površinska mikroskopija ali epilumi­niscencna 111ikroskopija je samo njena nadgradnja. Njen glavni pomen je pri diferencialni diagnozi pigmen­tnih sprememb kože. Poznavanje ABCD kriterijev je osnova epiluminiscencne mikroskopije. Na osnovi ABCD kriterijev lahko manj izlušeni dermatologi razlikujejo benigne od malignih melanocitnih sprememb, kot tudi melanocitne od nemelanocitnih tumo1jev kože. Kljucne besede: 111elano111a -diagnostika -patologija; luminiscenca; kožne novotvorbe -diagnostika Abstract: Dennatoscopy has broad application in a daily routine of a dennatologist. With swjace micro­scopy or epiluminiscence microscopy a step ahead was made in the development of this kind of examinati­on. Its main benefits are in diagnosing the changes of the skin pigmentation. The basics of epiluminiscence microscopy are ABCD criteria. Knowing these criteria, even less experienced dermatologists can distinguish between benign and malignat melanocytic changes on the skin as well as between melanocytic and non-me­/anocytic tumors. Key words: melanoma -diagnosis -pathology; luminiscence; skin neoplasms Uvod Do leta 1988 je bila površinska mikroskopija v dnevnem rutinskem delu redka, saj je zdravnik potreboval stereomikroskop. Takrat se je na tržišcu pojavila naprava, imenovana dermatoskop, ki je omogocala 10 kratno po­vecanje pregledovane spremembe. Ta po­vecava je omogocila natancno preiskavo vseh pomembnih barvnih in strukturnih znacilno­sti pigmentne spremembe na koži. Veliko pu­blikacij je v preteklem desetletju dokazalo, da je dermatoskopska preiskava veliko na­tancnejša. Klinicna diagnostika melanocitnih in nemelanocitnih kožnih tumorjev se je zna­tno izboljšala, predpogoj za to pa je dodatno usposabljanje zdravnikov, ki s to napravo de­lajo. Epiluminescentna mikroskopija (ELM) je samo nadgradnja omenjenega diagnosticnega postopka. 1 Osnovni dermatoskopski kriteriji Naslov avtorja: Prof.Dr. Wilhelm Stolz, Department of Dermatology, University of Regensburg, Franz-Josef­Prepoznavanje razlicnih morfoloških kompo­Strauss-Allee 11, 93053, Gcrmany. nent pigmentiranega tumorja je temelj ELM, Sto/z W / Epilu111i11iscc11/11a mikroskopija S21 enako kot je poznavanje crk temelj tekocemu branju. Pravilna, satovju podobna pigmentna mreža je znacilna za rnelanocitne lezije z dol­gimi in mocno pigrnentiranirni derrnalnirni papilarni. Ce so te kratke ali pa je pigment unicen, vidimo z ELM predele brez omenjene stukture. Takšna »prazna« polja so znacilna za vecino malignih melanomov. Navadno vi­dimo rjave ali crne, vcasih svetle (cona regre­sije) ali »mlecno rdeckaste« (vnetje) predele v opazovani spremembi.2-6 Pigmentna globula zo znacilno vidna pri papilomatoznih rjavih melanocitnih nevusih in so velikokrat združena. Nepravilno razpo­rejena in navadno crno obarvana so lahko znacilna za melanome. Rjave ali crne drobne tockaste spremembe (black dots), ki so manjše od opisanih globul, opažamo takrat, kadar mocno pigmentirani melanociti ležijo tesno skupaj v zgornjem epi­dermisu. Diferencialna diagnoza pigmentnih sprememb kože Priporocljivo je, da diagnosticni postopek izvedemo v dveh korakih: V prvem koraku locimo melanocitne in nemelanocitne spre­membe. Kadar spoznamo opazovano spre­membo za melanocitno, se v drugem koraku odlocamo, ali je sprememba benigna, maligna ali sumljiva. V prvem delu preiskave ovrednotimo sle­dece strukturne komponente: -pigmentno mrežo -pigmentna globula -kovinsko-modro obarvanje. Vsaka od omenjenih znacilnosti govori za melanocitni znacaj opazovane pigmentne spremembe. Kadar ne vidimo nobene od omenjenih znacilnosti, se posvetimo iskanju dermatoskopskih znacilnosti nemelanocitnih pigmentnih tumorjev. Išcemo psevdofoliku­larne ostije in rožene psevdociste (seboriocna veruka), rdeckaste lagune (hemangiomi) ali žilice razlicnega premera (pigmcntinmi baza­liom). Nachbar et a/., so v prospektivni razi­skavi ugotovili, da opisani diagnosticni algori­tem izboljša klinicne možnosti razlikovanja pigmentnih nemelanocitnih in melanocitnih sprememb za 30'˝,.2-6 ABCD kriteriji razlikovanja benignih in malignih melanocitnih sprememb Z regresijsko analizo 31 ELM so ugotovili znacilnosti, ki so odlocilnega pomena za po­stavitev pravilne klinicne diagnoze sledeci kriteriji:7-16 A (asimetrija): Z ELM ocenimo asime­tricnost na podlagi omejitve, barve in struktu­re pigmentne spremembe. Merimo jo s po­mocjo perpendikularnih osi. Ce je spremem­ba povsem simetricna vzdolž obeh osi, jo tockujemo z niclo, ce je asimetricna vzdolž obeh osi pa z 2. B (omejitev): Omejitev tockujemo od O -8. Omejitev je lahko ostra, odsekana (cut-off), ali pa pigmentna sprememba prehaja v okoli­co postopno. C (barva): Najvecje število tock je 6. Z ELM je mogoce odkriti vec barvnih odtenkov kot s prostim ocesom. Razlikujemo belo, rdeco, svetlorjavo, temnorjavo, modrikasto in crno barvo. D (premer): kot potencialno sumljive ocenju­jemo spremembe, vecje od 5 mm v premeru, kar pa glede na ELM ni diagnosticni kriterij. Strukturne spremembe melanocitnega tu­morja ocenimo tako, da opazujemo oz. išcemo predele brez strukture, pigmentno mrežo, globul in crnih peg. Vecji strukturni polimorfizem govori v prid maligne narave spremembe. Natancno razlikovanje med benigno in ma­ligno melanocitno spremembo dosežemo ta­ko, da s pregledom ocenjeno število tock množimo z ustreznim koeficientom, ki je bil izdelan na podlagi multivariatne analize (A x l.3, B x 0:1, C x 0.5, D x 0.5). Pri benignin Radio/ 011co/ 1999; 33(Suppl 1): 520-52.3. S22 Sto/z W / Epiluminiscentna mikroskopija melanocitnih spremembah bo vsota verjetno < 4.75, seštevek> 5.45 pa kaže na maligno na­ravo opazovane melanocitne spremembe. Ra­ziskava, ki je zajela 103 melanocitne tumorje, je pokazala 92% obcutljivost 88.7% speci­ficnost in 90.3% ucinkovitost omenjenega nacina diagnostike. Melanocitni tumorji s seštevkom 4.75 ­ 5.45 so sumljivi. Kljub benigni naravi vcasih opažamo veliko število tock pri papilomato­znih nevusih, pri kongenitalnih nevusih, pri lentigu, pri pigmentiranih vretenastocelicnih nevusih in pri melanocitnih nevusih z globu­larno pigmentno strukturo. Uporabnost ABCD kriterijev so nedavno potrdili (Binder s sod.8) tudi v primeru, ko so nevuse ocenjevali manj izkušeni dermatologi. Argenziano je s sodelavci7 izdelal diagno­sticno metodo v kateri upošteva 7 kriterijev. Znacilnosti malignega lentiga in lentigo malignega melanoma Zaradi posebnega vzorca dermoepidermalne meje na obrazu velikokrat ne vidimo znacilne pigmentne mreže, temvec retkularen vzorec. Težko locimo med malignim lentigom in se­nilnim lentigom, ki je le posebna oblika sebo­roicne keratoze. Crne tockaste spremembe vzbujajo sum na melanom, rjavi predeli brez strukture in rožene psevdociste pa so znacil­ne za benigni senilni lentigo. Diagnoza displasticnih nevusov Izraz displasticni nevus je kontroverzen tako s klinicnega kot s histološkega vidika. Neka­teri avtorji dovoljujejo ta terminus samo v pri­mem, ko gre za družinski sindrom displa­sticnega nevusa, drugi pa ga ocenjuje kot dis­plasticne nevuse, ki so med benignimi mela­nocitnimi nevusi in malignim melanomom in med katerimi nekateri preidejo v maligni me­lanom. ELM na podlagi ABCD diagnosticnih kriterijev omogoca pragmaticen napredek pri ocenjevanju sprememb, ki jih sicer ne more­mo oceniti. Z višanjem števila tock narašca verjetnost, da je melanocitna sprememba ma­ligna. Prospektivna študija Nachbarja s sode­lavci je pokazala, da je bilo vec kot 85% lezij s seštevkom tock vec kot 5.45 histološko oce­njenih za melanome.11 Z ELM preiskavo navadno vidimo asimetri­jo vzdolž ene ali obeh osi pa tudi pogostejše barvne in strukturne heterogenosti, kot pa pri opazovanju obicajnih melanocitnih nevusov. V lastni raziskavi smo ugotovili, da imajo ne­vusi, ki jih je histolog ocenil kot displasticne, navadno seštevek tock med 4.5 in 5.8.15 Digitalna epiluminescentna analiza V strahu pred malignim melanomom se opravljajo številna nepotrebna izrezovanja be­nignih nevusov. Racunalniško vodeno digital­no ELM diagnostiko razvijajo zadnja leta na vec inštitutih. Številni racunalniški strokov­njaki želijo s projektom (Vidko and Meldoq) razviti avtomatsko vodeno diagnostiko mela­nocitnih sprememb. Dermatoskopske posnet­ke 145 malignih melanomov in 560 benignih melanocitnih nevusov smo digitalizirali z ustrezno kamero ob obicajnih pogojih osvetli­tve. Prvi rezultati so spodbudni, saj se je dia­gnoza pokazala za pravilno pri vec kot 90% sprememb. Morda je v avtomatski racunalniško vodeni diagnostiki melanocitnih nevusov velika pri­hodnost, kar pa bo pokazal cas. Radio/ Onco/ 1999; 33(Suppl 1): S20-S23. Sto/z W / Epilu111iniscent11a mikroskopija S23 Literatura l. J\rgenyi ZB, Dermoscopy (epiluminiscence micro­scopy) of pigment skin lesions. Current status and evolving trends. Dennatol Ciin 1997; 15: 79-95. 2. Dal Pazzo V, Benelli C. Atlas of dermetoscopy. EDRA Medica! Publishing & New >Mcdia, Milano, 1997. 3. Menzies SW, Crotty KA, lngvar C. A11 atlas of sur­facc microscopy of pigmented skin /esions. Me Graw­Hill Book, Sydney , Australia, 1996. 4. Kreusch J, Rassner G. A11flicl1t111icroscopie pigmenti­erten J-fauttu111ore11. Thieme, Stuttgart New York, 1991. 5. Soyer HP, Smollc ], Leitinger G, Rieger E, Ker! 1-1. Diagnostic reliability of dermatoscopic criteria for detecting malignant melanoma. Der111ato!ogy 1995; 190: 25-30. 6. Stolz W, Brauno-Falco O, Bilek P, Landthaler M, Cognetta J\B. Color atlas of dermatoscopy. Blac­kwell, Oxford, 1994. 7. J\rgenziano G, Fabbrocini G, Carli P, De Giorni V, Sammarco E, Delfino M. Epiluminiscence micro­scopy for the diagnosis of doubtful melanocytic skin lesions. Comparison of ABCD rule of derma­toscopy and a new 7-point checklist based on pat­tem analysis. Arch Der111ato/ 1998; 34: 1536-70. 8. Binder M, Kittler H, Seeber A, Steiner J\, Peham­berger H, Wolff K. Epiluminiscence microscopy bysed classification of oigment skin lesions using computerized image analysis and an artificial neu­ral network. Melanoma Res 1998; 8: 1-6. 9. Binder M, Kittler H, Steiner A, Dawid M, Peham­berger H, Wolff K. Reevaluation of the ABCD rule of epiluminiscence microscopy. J Am Acad Deram­to/ 1999; 40: 171-6. 10. Bindcr M, Schwarz M, Winkler A, Steiner A, Kai­der A, Wolff K, Pehamberger H. Epiluminiscence microscopy. A useful tool for the diagnosis of pi­gmented skin lesions for formally trained derrna­tologist. Arch Dcramtol 1995; 131: 286-91. 11. Nachbar F, Stolz W, Merkle T, Cognetta AB, Vogt T, Landthalcr M, Bilek P, Plewig G. The ABCD ru­le of dermatoscopy: high perspective value in thc diagnosis of doubtful melanocytic skin lesions. J Am Acad Dennatol 1994; 30: 551-9. 12. Pehamberger H, Binder M, Steiner A, Wolff K. In vivo epiluminiscence microscopy: improvement of early diagnosis of melanoma. J lnvesl Der111atol 1993;100: 356S-362S. 13. Schiffner R, Schniffrer-Rohe J, Vogt T, Landthaler M, Wlotzke U, Cognetta AB, Stolz W. lmprove­ment of carly recognition of lentigo maligna using dcrmatoscopy. J Am Acad Dernwto/, in press. 14. Stolz W, Reimann A, Cognetta AB, Pillet L, Abmayr W, Holze D, et al. ABCD rule of derrnato­scopy: a new practical method for early rccogniti­on of malignant melanoma. Eur J Dcrmatol 1994; 4: 521-7. 15. Stolz W, Bilek P, Landthaler M, Merkle T, Braun­Falco O. Skin surface microscopy. Lancct 1989; II: 864-5. 16. Stolz W, Schiffner R, Pillet L, Vogt T, Harrns H, Schindewolf T, Landthaler M, Abrnayr W. lmpro­vernent of monitoring of mclanocytic skin lesions using a computerized acquisition and surveillance unit with skin surfacc microscopic TV camera. J A111 Acad Dcrmatol 1996; 35: 202-7. More information about thc Vidko and Meldoq project is available : http://www. trni regens burg.de/Fa kultaeten/Medi­zin/Dermatologie/derma.htm http://www. imse .med. tu-muenchen.de/ mi/ derma/in­ dex.html http://7 7f7 a l pha l.infonna tik.fh-muenchen.de/iila­bor/projekte/vidko31.htm Radio/ 011co/ 1999; 33(Suppl 1): 520-523. Radio/ Oncol 1999; 33(Suppl 1): S24-S26. Predstavitev uporabe epiluminescencne mikroskopije v diagnozi pigmentiranih kožnih tumorjev Epiluminiscence microscopy in diagnosis of pigmented skin tumors Peter H. Soyerl, Igor Bartenjev2, B. Žgavec2, Bojan Popovic2 1 Univerzitetna dermatološka klinika Graz, Austrija, 2Demzatovenerološka klinika, Klinicni center, Ljubljana, Slovenija Povzetek: Epiluminescencna mikroskopija je dodatna neinvazivna sodobna preiskovalna tehnika, s katero lahko povišamo natancnost pri razlikovanju med benignimi in malignimi novotvorbami kože na vec kot 90%. Diagnozo pri epilurninescencni mikroskopiji postavimo na podlagi kombinacije razlicnih kriterijev, ki do dolocene mere kore/irajo s histološko sliko. Tehnika odpira novo dimenzijo klinicne morfologije v denna­tologiji. Kljucne besede: nevus pigmentirani; kožne novotvorbe -diagnostika; luminiscenca Abstract: Epiluminescence microscopy is an additional non-invasive diagnostical technique which can in­crease the precision in distinguishing the benign from malignant cutaneous neoplasms to more than 90%. The diagnosis in the epiluminescence microscopy is based on a combination oj different criteria which fa­irly corre/ate with the histological features oj the lesion. This tcchniquc introduces a ncw dimcnsion oj thc clinical morphology in dennatology. Key words: nevus pigmented; skin neoplasrns -diagnosis; hnniniscence Uvod Epiluminescencna mikroskopija (sinonimi: dermatoskopija, "incident light microscopy", intravitalna makrofotografija, "surface micro­scopy", Auflichtmikroskopie) je dodatna ne­invazivna sodobna preiskovalna tehnika pri pigmentiranih kožnih tumorjih. Natancnost postavitve klinicne diagnoze, zlasti pri razli­kovanju med benignimi in malignimi novo­tvorbami, je mogoce s tem povišati s 60% na Naslov avtorja: Prof.dr. Peter I-1. Soyer, Univerzitetna dermatološka klinika Graz, Austrija. vec kot 90%. Uporaba epiluminescencnih mi­kroskopskih metod v dermatološki onkologiji je danes zelo pomembna, saj je v pomoc pri zgodnjem odkrivanju, diferencialni diagnozi 2 pa tudi dokumentiranju kožnih tumorjev.1, Princip analize epiluminescencnomikro­skopske slike Za razumevanje epiluminescencnomikro­skopskih struktur in za izboljšanje klinicne di­agnoze je potrebno poznati znacilne epilumi­nescencnomikroskopske kriterije z ustreznimi 5oyer HP in sod./ Epi/11111i11isce11c11a mikroskopija S25 histomorfološkimi slikami zaradi klinicno pa­toloških korelacij. Epiluminescencnomikro­skopsko arhitekturo na površini kože pogoju­jejo specificne histološke spremembe v epi­dermisu, na dermo-epidermalni meji in v zgornjem delu dermisa. V tej zvezi je treba po­udariti, da je korelacija med epiluminescen­cnomikroskopsko in histološko sliko vcasih težka, saj gledamo epiluminescencnomikro­skopsko sliko v horizontalni, medtem ko gle­damo histološke rezine v vertikalni ravnini.3 Pomen epiluminescencne mikroskopije pri diferencialni diagnozi melanocitnih in neme­lanocitnih pigmentiranih kožnih tumorjev Epiluminescencna mikroskpija omogoca razli­kovanje med melanocitnimi in nemelanocitni­mi pigmetnimi tumorji ter odkrivanje zgodnjih melanomov. Maligne melanome lahko ob upoštevanju znacilnih epiluminescencnomi­kroskopskih kriterijev za melanom diagnostici­ramo z ustrezno zanesljivostjo in jih locujemo od pigmentiranih bazaliomov, pigmentiranih dermatofibromov, seboroicnih veruk, žilnih tu­morjev in ostalih pigmetiranih novotvorb. Pri bolnikih z velikim številom atipicnih melanoci­tnih nevusov lahko epiluminescencna mikro­skopija olajša odlocitev za ekscizijo tumorja. Kenet in Fitzpatrick sta v zvezi s tem predlaga­la stopnjevanje tveganja na podlagi sprememb pigmentne mreže, ki je lahko podlaga za odlo­citev glede nadaljnjih postopkov.4 Z epiluminescencno mikroskopijo nam us­pe tudi natancneje preuciti zgodnje faze ra­zvoja melanoma (melanoma in situ), opazuje­mo pa lahko tudi mehanizme rasti in vivo. Odlocilni znak za maligni melanom je priso­tnost epiluminescencnomikroskopskih krite­rijev za melanom, kot so razširjena pigmen­tna mreža, nepravilni iztoki, bele tancice in "black dots". Diagnosticni algoritmi v epiluminescencni mikroskopiji S pomoqo epiluminescencne mikroskopije lahko spoznamo strukturne in barvno specifi­cne posebnosti epiluminescencnomikro­skopskih struktur (npr. prisotnost pigmentne mreže) in jih uvrstimo v spekter diferencial­nih diagnoz. Z namenom, standardizirati ra­znolikost epiluminescencnomikroskopskih kriterijev in za izboljšanje klasifikacije pi­gmentiranih tumorjev, so razvili razlicne si­steme vrednotenja. Kot primere navajamo epiluminescencnomikroskopsko analizo vzorcev (ELM Pattern Analysis), ki jo je razvil Pehamberger s sodelavci5; ELM-Score tabelo po Kreuschu in Rassnerju , ELM-stopenjski protokol Keneta in sodelavcev6 ter ABCD-pra­vilo dermatoskopije, ki ga je razvil Stolz s so­delavci.7 Vsi ti sistemi omogocajo razlikova­nje med benignimi in malignimi melanocitni­mi kožnimi tumorji s kombinacijo razlicnih epiluminescencnomikroskopskih kriterijev. Koncno velja opozoriti, da epiluminescen­cnomikroskospska diagnoza nikoli ne temelji na uporabi enega samega kriterija. Dokoncno razvršcanje pigmentiranih kožnih tumorjev je Tabela l. Epilurninescencnornikroskospski kriteriji za diagnozo melanoma Table 1. 5wface microscopical criteria far 111alig11n11I 111ela110111a Kriterij ELM slika - - ­ - --­--­-·-- --­- -- nepravilna pigmentna mreža nepravilne pentlje grobotrabekularna pigmentna mreža razširjeni mrežasti tracki (trabekule) radialni odrastki ostanki nepravilnih razširjenih mrež na periferiji nepravilni odrastki bizarne, relativno ostro omejene strukture "black dots" crne, ostro omejene okrogle ali ovalne pike "bele tancice" belkasta risba v obliki tancice na temni podlagi sivo-modri areali sivo-modra podrocja v obliki madežev Radio/ Oncol 1999; 33(5uppl 1): 524-526. S26 Soyer HP in sod. / Epilu111i11iscenc11a mikroskopija mogoce šele po skrbni presoji vseh epilumi­nescencnomikroskopskih znakov v povezavi s klinicno morfološko sliko kožnega tumorja. Poudarjamo, da je mogoce doseci visoko sto­pnjo odkritih melanocitnih pigmentiranih tu­morjev (cez 90%) le, ce epiluminescencnomi­kroskopsko preiskavo opravlja izkušen stro­kovnjak. Zakljucek Epiluminescencna mikroskopija odpira novo dimenzijo klinicne morfologije v dermatologi­ji in lahko v precejšnji meri izboljša diagnosti­ko in preoperativno presojo malignih melano­mov. Literatura 1. MacKie RM. An aid to the preoperative asses­sment of pigmented lesions of the skin. Br J Derma­tol 1971; 85: 232-8. 2. Pehamberger H, binder M, Steiner A, Wolff K. In vivo epiluminescence microscopy: improvement of early diagnosis of melanoma. J Am Acad Denna­tol 1987; 17: 571-83. 3. Bahmer FA, Fritsch P, Kreusch J, Pehamberger H, Rohrer C, Schindera l et al. Diagnostische Kriteri­en in der Auflichtmikroskopie. Hautarzl 1990; 41: 513-4. 4. Kenet RO, Fitzpatrick TB. Reducing mortality and morbidity of cutaneous melanoma: A six year plan. B.) ldentifying high and low risk pigmented lesions using epiluminescence microscopy. J Der­111atol 1994; 21: 881-4. 5. Pehamberger H, Binder M, Steiner A, Wolff K. In vivo epiluminescence microscopy of pigmented skin lesions. l. Pattern analysis of pigmented skin lesions. J Am Acad Dermatol 1987; 17: 571-83. 6. Kenet RO, Kang S, Barney JK, Fitzpatrick TB, So­ber AJ, Barnhill RL. Clinical diagnosis of pigmen­ted lesions using digital epiluminescence micro­scopy. Grading protocol and atlas. Are/z Dernwtol 1993; 129: 157-74. 7. Stolz W, Braun-Falco O, Bilek P, Landthaler M. Far­batlas der Dennatoskopie. Berlin: Blackwell, 1993. Radio/ Oncol 1999; 33(Suppl 1): S24-S26. Radio/ Onco/ 1999; 33(5uppl 1): 527-534. Epiluminiscencna mikroskopija v diagnostiki nejasnih melanocitnih kožnih sprememb: Primerjava dermatoskopskih ABCD pravil z novo sedem tockovno listo preverjanja, ki temelji na analizi vzorcev Epiluminescence microscopy for the diagnosis of doubtful melanocytic skin lesions: A comparison of the ABCD rule of dermatoscopy and a new seven-point checklist based on pattern analysis Giuseppe Argenziano, Gabriella Fabbrocini, Paolo Carli, Vincenzo De Giorgi, Elena Sammarco, Mario Delfino Department oj Dermatology, Federico II University oj Naples, Italy Izvlecek: Cilji: Primerjava zanesljivosti nove sedem tockovne liste preverjanja, ki temelji na poenostavljeni epilumescencno mikroskopski (ELM) vzorcni analizi, z ABCD pravili dermatoskopije in standardno analizo vzorcev, v diagnostiki klinicno nejasnih melanocitnih kožnih sprememb. Nacin: V slepi študiji je bilo, po se­dmih standardnih kriterijih, ki srno jih poimenovali "ELM sedemtockovna lista preverjanja", ocenjenih 342 ELM slik histološko dokazanih melanocitnih kožnih sprememb. Vsaka posamezna kožna sprememba je bila diagnosticno opredeljena po celokupnem kot tudi ABCD principu tockovanja. Iz "training set-a" 57-ih mela­nomov in 139-ih atipicnih ne-melanomov smo izracunali razmerje obetov (odds ratios) za postavitev pre­prostega diagnosticnega modela, ki temelji na prepoznavanju major in minor kriterijev po sedemtockovni li­sti preverjanja. Za ovrednotenje modela smo uporabili testni set 60 melanomov in 86 atipicnih ne-melano­mov. Ti so bili predstavljeni dvema manj izkuenema ELM opazovalcema, ki sta jih diagnosticirala po princi­pu zadetkov ABCD in sedem tockovne liste preverjanja. Kraj: Univerzitetni medicinski centri. Pacienti: Vzo­rec oseb z ekscidiranimi 111e/anocitnimi spremembami. Poglavitni izzidi meritev: Senzitivnost, specificnost in natancnost rnodelov za diagnostiko melanoma. Rezultati: Iz vseh kombiniranih setov je metoda sedem to­ckovne liste preverjanja pokazala 95% senzitivnost in 75% specificnost v primerjavi z 85% senzitivnosijo in 66% specificnosijo metode ABCD pravil in 91 % senzitivnosijo in 90% specificnosijo standardne metode analize vzorca (overa/1 ELM diagnosis). V primerjavi z ABCD pravili, sedem tockovna lista preve1janja omo­goca 111anj izkušenim klinikom doseci višjo stopnjo diagnosticne pravilnosti. Zakljucek: ELM sedem tockov­na lista preverjanja omogoca poenostavitev standardne analize vzorcev zaradi majhnega števila kriterijev, ki jih je potrebno identificirati ter primernega sistema zadetkov za postavljanje diagnoze. Podobno kot ABCD pravila, se je sedem tockovno listo preve1janja lahko nauciti in preprosto uporabljati in se je v dia­gnostiki melanoma izkazala kot zanesljiva. K/ucne besede: melanom -diagbostika patologija; luminescenca; kožne novotvorbe S28 Arge11zia110 G in sod. /Epilumi11isce11cna mikroskopija v diagnostiki Abstract: Objective: To compare the reliability oj a new seven-point checklist based on a simplijied epilu­111inesce11ce microscopy (ELM) pattern analysis with the ABCD rule oj dennatoscopy and standard pat­ tern analysis jor the diagnosis oj clinically doubtful melanocytic skin lesions. Design: In a blind study 1 ELM i11ages oj 342 histologically praven melanocytic skin /esions were evaluated jor the presence oj 7 standard critcria that we ca/led "ELM seven-poi11t chccklist". For cach lesio11 "overa/1" and "ABCD scored" diagnoscs were recordcd. Fram a training set oj 57 melano111as and 139 atypical non111clano111as, odds rati­os wcre calculated to create a simple diagnostic model based on identijication oj major and minor criteria jor thc "sevcn-point scored" diagnosis. A test set oj 60 mclanomas and 86 atypica/ no11111elanomas was used jor model validation and was then prcsentcd to two less experienced ELM observers, who recorded the ABCD and scven-point scored diagnoscs. Setting: Ll11iversity Medica/ Centers. Patients: A smnple oj subjects with excised melanocytic lesions. Main outcome measures: Sensitivity, specijicity, and accuracy oj the mode/s jor diagnosing melanoma. Rcsults: Fram thc total combined sets the seven-point checklist gave a sensitivity oj 95% and specificity oj 75%, conzpared with 85% sensitivity and 66% specijicity using ABCD rule, and 91 % sensitivity and 90% spccijicity using standard pattcrn analysis ( o vera II ELM diagnosis). Cornpared with ABCD rule, the seven-point method allowcd less cxperienced observers to ob­tain higher diagnostic accuracy values. Conclusio11s: The ELM scvcn-point chccklist providcs a simplijica­tion oj thc standard pattcrn analysis bccause oj the low number oj jcaturcs to idcntijy and thc scoring di­agnostic system. As with ABCD rule, it can be easily /earned, easily applied, and has praven to be rcliable in diagnosing melanoma. Key words: melanoma -diagnosis -pathology; luniniscence; s/cin neoplasms Naslov avtorja: Dr. Giuseppe Argenziano, Department of Dermatology, Federico II University of Naples, Via Pan­sini 5, 8013 Napoli, Italy. E-mail: argenziano(ultin.it Predstavitev Epilumescencna mikroskopija (kutana po­vršinska in vivo mikroskopija, dermoskopija, derrnatoskopija, povecevalna irnerzijska dia­skopija), je neinvazivna, in vivo tehnika, ki uporablja razlicne sisteme opticnih poveceval z imerzijskirn oljem. Odprla je novo dimenzi­jo klinicne morfologije pigmentnih kožnih sprememb.1 Mnoge že opravljene študije, so pokazale, da epilumescencna mikroskopija izboljša na­tancnost pri diagnosticiranju pigmentnih kožnih sprememb. Porocila o ocenjevanju dia­gnosticne tocnosti klinicnega pregleda kažejo, da so dermatologi sposobni prepoznati mela­nom v 65-80% primerov, kar je seveda odvisno od njihove izkušenosti.2, 3 Iz pregleda novejših porocil o natancnosti ELM pri diagnostiki me­lanoma pa je razvidno, da ima dermatoskopi­ja za 10-27% višjo senzitivnost kot klinicni pre­gled opravljen le s prostim ocesom.4 Avstrijske raziskovalne skupine so opravi­le sistematicno analizo novih morfoloških znacilnosti, ki so se pokazale ob uporabi ELM in predlagale model kvalitativne analize vzorcev za locevanje med razlicnimi tipi pi­gmentnih kožnih sprememb, predvsem med 8 benignimi in malignimi.5-Leta 1989 so obli­kovali in predlagali standardno terminologijo ELM vzorcev in spremenljivk, ki bi olajšala delo, predvsem pa komunikacijo med klini­cnimi dermatologi.9 Povdarjeno je bilo, da je visoka stopnja diagnosticne natancnosti te metode pogojena s stopnjo izkušenosti pre­gledovalca, saj je analiza vzorca zahtevala prepoznavanje zelo subtilnih in specialnih znacilnosti.10, 11 Ne dolgo tega pa so nekateri avtorji razvili nova ABCD pravila dermatoskopije in sicer na osnovi semikvantitativncga sistema zadet­kov. Namen je bil omogociti tudi manj iz­kušenim ELM preiskovalcem doseci višjo sto­pnjo diagnosticne tocnosti. Metoda se je izka- Radio/ Oncol 1999; 33(5uppl 1): 527-534. Arge11zia110 G in sod. /Epiluminiscencna mikroskopija v diagnostiki S29 zala kot zanesljiva, lahka za ucenje ter prepro­sta za uporabo.1 2, 14 Namen naše študije je bil primerjati zane­sljivost nove sedem tockovne liste preverja­nja, ki temelji na poenostavljeni ELM analizi vzorcev in ABCD pravilih dermatoskopije, s standardno analizo vzorcev pri klinicno neja­snih melanocitnih kožnih spremembah. Materiali in metode Materiali Pregledanih in ocenjenih je bilo 342 ELM slik melanocitnih kožnih sprememb. Vse spre­membe smo fotografirali in vivo v oljni imer­ziji z Dermaphot fotografsko opremo, pri stal­ni 10 kratni povecavi. Tako dobljene 35 mm barvne diapozitive, smo nato analizirali s po­mocjo diaprojekcije (Diaprojektor Kodak Ek­tapro 500). Vse spremembe smo nato ekscidi­rali ter postavili še histološko diagnozo. V štu­diji je bilo vkljucenih 117 kožnih melanomov (KM) ter 225 klinicno atipicnih melanocitnih nevusov (MN). V skupini KM je bilo 18 in si­tu KM, 50 KM z Breslowim indexom <0,76 mm in 49 KM z Breslowim indexorn >0,75 mm (povprecna debelina tumorja: 0,9 mm). Skupina MN je zajemala 114 histološko atipi­cnih nevusov (15), ter 111 "navadnih" nevu­sov. ELM kriteriji ELM slike so bile pregledane z namenom oceniti incidenco sedmih standardnih ELM kriterijev (in njihovih 11 spremenljivk), ki smo jih poimenovali "ELM sedem tockovna li­sta preverjanja" (Tabela 1). Te znacilnosti so bile izbrane zaradi njihovega pogostega pojav­ljanja pri melanomih, kar je znano iz prejšnjih študijS,9,16, kot tudi na osnovi njiho­vega histološkega substrata (Tabela 2)17-19 Vecina teh kriterijev je bilo objavljenih v smernicah postavljenih na Consensus Mee­ting v Hamburgu.9 Dodatno pa smo izbrali še naslednje: iregularna difuzna pigmentacija (blotches)7, "pepperig" (multiple modro-sive pike)l9-22 in atipicni vaskularni vzo­recl4,J9,20,23, ki je definiran kot je prikazano v Tabeli 2. 1. Za razliko od terminologije uporabljene v konsenzusu smo uporabljali izraz "atipice­na" pigmentna mreža (atypical pigment net­work) za opis vseh znacilnosti mreže, ki se po­javljajo pri melanomu. Izraz "prominent" smo izbrali za oznacevanje hiperpigmentacije in debeline (broadness) mrežnih crt, saj je pri majhni povecavi (10x) ti dve znacilnosti težko med seboj razlocevati. Ocenjevanje diametra (widenes) smo opustili, zaradi njegove nepo­menbnosti.16,22 2. Radia! streaming in psevdopodi (iregu­larni podaljški) so sicer morfološko videti ra- Tabela l. Frekvenca in odstotek ELM spremenljivk pri melanocitnih kožnih spremembah in njihova statisticna znacil­nost pri univariantni klasifikaciji "training set-a" Table 1. Frequrncies a11d perce11/age (in pare11theses) of ELM variables in 111e/a11ocytic skin lesions (N=196) aiut lheir s/alislical si­g11ifica11cc for t/1e 1111ivariate c/assificatio11 of thc lrai11i11g set ELM criterion Variable CM (N=57) MN (N=139) x2 p Value 1. Atypical pigment network lrregular 13 (23) 47 (34) 2.305 n.s. I'rominent O (O) 8 (6) 3.420 n.s. Irregular and prominent 24 (17) 25.329 <0.0001 2. Gray-blue areas Present 27 (47) 6 (4) 53.509 <0.000] 3. J\typical vascular pattern I'resent 22 (39) 36.1]5 <0.0001 4. Radia! streaming (streaks) Present 34 (60) ]4 (10) 53.729 <0.000'1 5. lrrcgular diffusc pigmcntation Present 44 (77) 42 (30) 36.227 <0.0001 6. Irregular dots/globules Prescnt 42 (74) 25 (18) 55.740 <0.0001 13.282 0.0003 30 (22) 2.977 11.S. 12 (9) 22.973 <0.0001 CM, cutaneous melanoma. MN, melanocytic nevi. Radio/ 011co/ '/999; 33(5uppl ·1): 527-534. S30 Argenziano G in sod. /Epilu111inisce11cna mikroskopija v diagnostiki Tabela 2. Definicija in histološka korelacija ELM kriterijev, ki so znacilno povezani z melanomom Table 2. Oejinitio11 and histologic corre/ates oj ELM criteria signijicantly associated witlz 111e/a110111a ELM criterion Definition Histologic correlates·14,1s 1. Atypical pigment Prominent (hyperpigmented or broad) Hypcrpigmented or broadened rete ridges nctwork and irregular network. with irregular shapc or distribution. 2. Gray-blue arcas Irregular, confluent, gray-blue to Pigmented melanophages or melanocytes whitish-blue diffuse pigmentation not of mid-reticular dermis location. associated with red-bluc lacunes or maple leaf pigmentation.18 3. Atypical vascular pattern Linear, dotted, or globular red structurcs irregularly distributcd outsidc arcas of Neovascularization or vascularized nests of amelanotic cells.11 regression and associated with other melanocytic pigment patterns. 4. Radia] streaming (streaks) Radially and asymmctrically arranged linear or bulbous extensions at the Confluent radia! junctional nests of melanocytes.21 edge of the lesion. 5. Irregular diffuse Brown, gray and/or black areas of diffuse Hyperpigmentation throughout all levels pigmenta ti on pigmentation with irregular shape or of the epidermis and/or upper dermis (blotches) distribution and/or abrupt end. (in mclanocytes or melanophages). 6. lrregular Black, brown, or blue round structures Aggregates of pigment of stratum dots/globules irregularly distributed within the lesion. corneum, junctional, or dermis location. 7. Regression pa ttern White scarlike depigmentation or Areas of loss of pigmentation and "peppering" (speckled multiple blue-gray dots within a hypo-depigmented area)19 fibroplasia, with scattered dermal melanophagcs. irregularly distributed within the lesion. Tabela 3. Sedem tockovna lista preverjanja pri ELM diagnozi melanoma Table 3. The me/hod oj 111ela110111a diag11osis by t/1e ELM seven-point checklisl ELM criterion Major criteria 1. Atypical pigment networkd 2. Gray-blue areas 3. Atypical vascular pattern Minor criteria 4. Streaks 5. Blotchcs 6. Irregular dots/globules 7. Regression patterne Odds ratioa p Valueb 5.19 0.0001 11.1 0.0001 7.42 0.001 3.01 0.0001 4.90 0.0001 2.93 0.037 3.89 0.004 Seven-point scorec Figures 2 1,3,10 2 3-5,11 2 4,5 1 1-4,10,12b 1 1,3,10-12a 1 1-3,5,11,12a-b 1 2,8,9,12b aodds ratios measure the capacity of each criterion of increasing the probability of the melanoma diagnosis. hJmprovement chi-square significance. CThe score for the criterion presence is dctcrmined on the basis of the odds ratio: >5 (score 2), and <5 (score 1). By a simple addition of the criteria scores, a minimum total score of 3 is required for the diagnosis of melanoma. dCriterion defined as the presence of irregular and prominent pigment network. ecriterion defined as the presence of white areas or peppering (p value by chi-square test <(l.0001). zlicni, vendar predstavljajo enake histološke 4. Na histopatološki osnovi smo pod izraz re­spremembe t.j. konfluentna radialna junkci­gresijski vzorec (regression pattern) zajeli belka­jonalna gnezda melanocitov9,24 in smo jih za­sta brazgotinam podobna podrocja (scarlike), to vrednotili kot en hipopigmentirana podrocja in "peppering". Na­ 3. Podobno smo kot en kriterij ocenjevali mesto izraza sivo -modra podrocja (gray-blue tudi "dots" in "globules". areas) smo uporabili izraz "peppering". Radio/ Oncol 1999; 33(Suppl 1): S27-S34. Arge11zia110 G in sod. /Epilu111iniscenc11a mikroskopija v diagnostiki S31 5. Izraza "milky way" v ocenjevanju belka­stih pajcolanastih sprememb nismo upora­bljali, zaradi prepogostega klinicnega zame­njevanja izraza z "gray-blue veil" pri priso­tnem modrikastem pigmentu v belkastih paj­colanastih spremembah.22,25 Vrednotenje prisotnosti oziroma odsotno­sti ELM kriterijev so opravljali dva do trije ra­zlicno izkušeni ELM preiskovalci (G.A., P.C., V.D.G.). Za vsako kožno spremembo so isti preiskovalci zabeležili splošni dermoskopski vtis za t.i. "overall ELM diagnozo"ter dolocili koncni dermatoskopski izzid na osnovi tocko­vanja ABCD kriterijev ki jih je osnoval Stolz et al.12 Spremembe s številom tock 4.75 ali manj so bile opredeljene kot benigne, tiste s številom vecjim od 4.75 pa kot melanomi. Za razliko od Stolza et al., smo vkljucili skupino t.i. suspektnih lezij (s številom tock med 4.76 in 5,45) v skupino melanomov z namenom doseci manjše število lažno negativnih rezul­tatov ter tako dvigniti senzitivnost modela. Statisticna analiza 342 primerov smo nakljucno razdelili na "tra­inig set" iz 57KM in 139 MN, ter "tetni set" iz 60 KM in 86 MN. Za prvi set smo izracunali absolutno in relativno frekvenco vsake ELM spremenljivke za KM in MN. V univarian­tnem pristopu smo ovrednotili signifikantne rezlike me KM in MN z hi-kvadrat testom. Znacilne spremenljivke (z p vrednostjo <0,01) smo uporabili za stopenjsko logisticno regre­sivno analizo za dolocitev njihove razlicne di­agnosticne teže v diagnostiki melanoma kot je bilo izraženo v razmerju obetov. Na osnovi še nekaterih drug statisticnih metod (multivariantna analiza, ROC analiza) smo postavili preproste diagnosticne kriterije, ki temeljijo na dolocanju major in rninor ELM kriterijev za sedem tockovno listo preverjanja. EML slike iz testnega seta so bile nato oce­ njevane s strani izkušenih preiskovalcev po metodi sedem tockovne liste preverjanja ter dveh neizkušenih preiskovancev (9 urni tecaj) po metodi ABCD kot tudi sedem tockovni li­sti preverjanja. Koncno smo izracunali senzitivnost, speci­ficnost in diagnosticno natancnost diagnoze melanoma za overall ELM diagnozo izkušenih preiskovalcev, in za metodo ABCD in sedem tockovno listo preverjanja za oboje -izkušene in manj izkušene preiskovalce. Rezultati V training setu smo našli osem spremenljivk sedmih ELM kriterijev, ki so kazale znacilne razlike med KM in MN ( Tabela 1). Iz kriterijev v training setu srno lahko dolo­cili 93% senzitivnost 78% specificnost in 60% diagnosticno natancnost. Zanesljivost ELM sedem tockovne liste preverjanja smo verifici­rali na testnem setu, kar je pokazalo 97% sen­zitivnost, 71% specificnost ter 68% diagnosti­cno natancnost. Celokupno, sta kombinirana seta dala 95'ľ, senzitivnost, 75% specificnost in 64% diagno­sticno natancnost. (Tabela 4). Po metodi se­dem tockovne liste preverjanja je bilo 280 od 342 melanocitnih kožnih sprememb (82%) pravilno diagnosticiranih, po dermoskopski ABCD metodi 247 (72%), po "overall" ELM metodi pa 309 (90%). Od 117 KM jih je 111 doseglo po sedem to­ckovni listi preverjanja 3 ali vec tock in so bi­li torej pravilno predvideni kot KM. Šest pri­merov KM ni bilo prepoznanih po tej metodi (manj kot tri tocke) (5% lažno negativni). Pet od njih je po ABCD overall ELM diagnosticni metodi doseglo manj kot 4,76 tock in so bili tako uvršceni med MN. Po ABCD pravilih je 18 od 117KM doseglo manj kot 4,75 tock in po tej metodi niso bili prepoznani (15% lažno negativno). Po overall ELM diagnosticni metodi je bilo 11 KM opre­deljenih kot benigne lezije, kar daje 9% lažno negativno stopnjo. Melanocitni nevusi (MN), so bili po sedem tockovni listi preverjanja pravilno ocenjeni Radio/ Oncol 1999; 33(Suppl 1): S27-S34. S32 Argenziano G in sod. /Epiluminiscencna mikroskopija v diag11ostiki Tabela 4. Senzitivnost, specificnost in diagnosticna tocnost ELM metode za diagnozo melanoma Table 4. Sensitivity, specificity, and diagnostic accumcy oj tlze methods far ELM diagnosis oj 111eln110111a Method Sensitivity True positive/ Specificity True negative/ Diagnostic (%) total CM (%) total MN accuracy* (%) Overall ELM diagnosis (EO) 91 106/117 90 203/225 76 Seven-point scored diagnosis (EO) 95 111/117 75 169/225 64 ABCD scored diagnosis (EO) 85 99/117 66 148/225 51 Seven-point scored diagnosis (LO-1) 93 56/60 45 39/86 52 ABCD scored diagnosis (LO-1) 88 53/60 35 30/86 46 Sevcn-point scored diagnosis (LO-2) 85 51/60 48 41/86 49 ABCD scored diagnosis (LO-2) 95 57/60 27 23/86 46 *Diagnostic accuracy for melanoma (True-Positive + ITrue-Positive + False-Positive + False-Negativej ). CM, cutaneous melanoma. MN, melanocytic nevi. EO, experienced obscrvers. LO-1 and LO-2, the two less expe­rienced observers. (manj kot tri tocke) v 169 od 225 primerov. 56 MN ni bilo pravilno ocenjenih po tej metodi (dosegli vec kot 3 tocke) z 25% lažno pozitiv­no stopnjo. Vecina teh (35/56) je bila histo­loško displasticnega tipa. Metoda ABCD pravil je dala napacno oce­no 77 MN (34% lažna pozitivnost): Overall ELM diagnosticna metoda pa je pokazala le 10% lažno pozitivno stopnjo (22 MN napacno diagnosticiranih kot KM). Komentar Zgodnje odkrivanje melanoma je vsekakor eden izmed vecjih izzivov v sodobni dermato­logiji. Epilumescencna mikroskopija (ELM) se je pokazala kot koristna metoda za izboljšanje klinicne diagnostike melanoma, vendar pa ELM kriteriji za locevanje med benignimi in malignimi melanocitnimi rašcami še niso po­polnoma standardizirani. Vecina klinikov je sprejela dva diagnosticna modela s podobno zanesljivostjo in sicer: prvic -analizo vzorcev, ki temelji na "ekspertnem" kvalitativnem oce­njevanju številnih posameznih ELM kriterijev in drugic -dermatoskopska ABCD pravila, ki temeljijo na semikvantitativni analizi asime­trije, zamejenosti, barve in razlicnih dermato­skopskih struktur lezije. Slednja metoda je bi­la mišljena tudi za uporabo pri manj iz­kušenih zdravnikih. Novejše študije so pokazale, da je us­pešnost obeh metod v veliki meri pogojena z izkušenostjo preiskovalca. Za ABCD derma­toskopsko metodo se je izkazalo da je diagno­sticna natancnost nižja, kot je bila opisovana v prvih študijah ob uvajanju te metode (med 38% do 64% za izkušene in 39% do 44% za manj izkušene preiskovalce) med tem ko se je za overall ELM diagnostiko pokazala višja di­agnosticna natancnost (76%) z najvišjim števi­lom pravilnih diagnoz (90%). To velja le, ce metodo uporabljajo izurjeni preiskoval­ ci. 6,7,16,27 ELM sedem tockovna lista preverjanja po­kaže v rokah izkušenega preiskovalca visoko senzitivnost (95%) še posebej v podskupini zgodnjih KM (Tabela 5). V primerjavi z overall ELM diagnostiko pa kaže nižjo stopnjo speci­ficnosti (75% versus 90%) predvsem na racun vrednotenja MN kot KM. Mnogi smatrajo za smiselno žrtvovati spe­cificnost in diagnosticno natancnost na racun povišanja senzitivnosti. Nižja specificnost si­cer lahko vodi do zvišanja števila nepotrebnih ekscizij benignih lezij, vendar pa bo zvišana senzitivnost zmanjšala možnosti da bi zgrešili melanom. Oblikovali smo model, ki zahteva prepo­znavanje le sedmih standardnih ELM kriteri­jev (Tabela 2) in tako omogoca uporabo meto­de tudi manj izkušenemu kliniku. Za diagno­zo KM je potrebno prepoznati vsaj en major Radio/ Onco/ 1999; 33(Suppl 1): S27-S34. Arge11zimw G i11 sod. /Epilu111i11isce11cna mikroskopija v diagnostiki S33 in en minor ELM kriterij (ali tri minor kriteri­je). To potrjuje že prej poznano pravilo, da en sam kriterij ponavadi ni dovolj za diagnozo.7 Zakljucimo lahko, da ELM sedem tockov­na lista preverjanja nudi poenostavitev stan­dardne metode analize vzorcev, predvsem za­to, ker bistveno zniža število kriterijev in upošteva tockovalni diagnosticni sistem. Je zanesljiva metoda, preprosta za uporabo ter se je zlahka naucimo. Seveda pa igra pri na­tancnosti metode še vedno precej veliko vlogo izkušenost preiskovalca. Literatura 1. Cohen O, Sangueza O, Fass E, Stiller M. In vivo cu­taneous surface microscopy: revised nomenclatu­re. llit J Dennalol 1993; 32: 257-8. 2. Grin CM, Kopf AW, Welkovich B, Bart RS, Leven­stein MJ. Accuracy in the clinical diagnosis of rna­lignant melanoma. Are/z Del'llzalol 1990; 126: 763-6. 3. Miller M, Ackerman AB. How accuratc are derma­tologists in the diagnosis of melanoma? Degree of accuracy and implications. Are/z Den11ato/ 1992; 128: 559-60. 4. Mayer J. Systcrnatic review of the diagnostic accu­racy of dermatoscopy in detecting malignant mela­noma. Med J Ausl 1997; 167: 206-10. 5. Peharnberger H, Steiner A, Wolff K. In vivo epilu­rninescence microscopy of pigmented skin lesi­ons. l. Pattern analysis of pigmented skin lesions. J A111 Acad Den11atol 1987; 17: 571-83. 6. Steiner A, Pehamberger H, Wolff K. In vivo epilu­rninescence microscopy of pigmented skin lesi­ons. II. Diagnosis of small pigmented skin lesions and carly detection of rnalignant melanoma. J Am Acad Del'llzalol 1987; 17: 584-91. 7. Pehamberger H, Binder M, Steiner A, Wolff K. In vivo epiluminescence rnicroscopy: improvcment of early diagnosis of melanoma. J Izzvcs/ Dcl'llzafol 1993; lOO(Suppl): 356S-62S. 8. Steiner A, Binder M, Schernper M, Wolff K, Pe­hamberger H. Statistical evaluation of cpilumine­scence microscopy critcria for melanocytic pi­gmcnted skin lcsions. J Az11 Acad Del'llzatol 1993; 29: 581-8. 9. Bahmcr FA, Fritsch P, Kreusch J, et al. Terrninology in surfacc microscopy. J Am Acad Den11a/o/ 1990; 23: 1159-62. 10. Binder M, Schwarz M, Winkler A, et al. Epiluminc­scence microscopy: a useful tool for the diagnosis of pigmented skin lesions for forrnally traincd der­rnatologists. Are/z Der111atol 1995; 131: 286-91. 11. Binder M, Puespoeck-Schwarz M, Steiner A, et al. Epiluminescence rnicroscopy of srnall pigmented skin lcsions: short-terrn forma! training irnprovcs the diagnostic performance of dermatologists. J Az11 Acad Der111atol 1997; 36: 197-202. 12. Stolz W, Riemann A, Cognetta AB, ct al. ABCD ru­lc of dermatoscopy: a new practical method for early recognition of malignant melanoma. Eur J De/'llza/o/ 1994; 4: 521-7. 13. Nachbar F, Stolz W, Merkle T, et al. The ABCD ru­le of dermatoscopy. J Am Acnd Dermatol 1994; 30: 551-9. 14. Stolz W, Braun-Falco O, Bilek P, et al. Co/or atlas oj demzaloscopy. Oxford: Blackwell Science; 1994. 15. NIH Consensus conference. Diagnosis and trea­tment of early melanoma. JAMA 1992; 268: 1314-9. 16. Soyer HP, Smolle J, Leitinger G, Ricger E, Kerl 11. Diagnostic reliability of derrnoscopic critcria for detecting malignant melanoma. Der111atology '1995; 190: 25-30. 17. Soyer HP, Smollc J, Hodi S, Pachernegg I-1, Kerl H. Surface Microscopy: a new approach to thc dia­gnosis of cutaneous pigmented tumors. Am J Dermatopatlzol 1989; 11: 1-10. 18. Yadav S, Vossaert KA, Kopf AW, Silvcrman M, Grin-Jorgensen C. Histopathologic correlates of structures seen on derrnoscopy (cpiluminescence microscopy). A111 J Dernzatopat/10/ 1993; 15: 297­305. 19. Argenziano G, Fabbrocini G, Carli P, De Giorgi V, Delfina M. Epiluminescence microscopy: criteria of cutaneous melanoma progression. J A111 Acad Dernrntol 1997; 37: 68-74. 20. Krcuscb J, Rassner G. Aujliclzt111ikroskopie pigz11e11/i­erler lzauf/11111ore11: ei11 Bi/dat/as. Stuttgart: Thieme; 1991. 21. Mcnzies SW, Crotty KA, lngvar C, et al. A11 atlas oj surface microscopy of pigme11ted ski11 lesio11s. Sydney: McGraw-Hill; 1996. Radio/ 011co/ '/999; 33(Suppl 'L): S27-S34. S34 Argenzia110 G i11 sod. /Epiluminiscencna mikroskopija v diagnostiki 22. Menzies SW, Ingvar C, McCarthy WH. A sensiti­vity and specificity analysis of the surface micro­scopy features of invasive melanoma. Melanoma Res 1996; 6: 55-62. 23. Kreusch JF, Koch F. Vascular structures are an im­portant feature for diagnosis of melanoma and other skin tumors by incident light microscopy. 4th World Conference on Melanoma, Sydney, 10­14 June 1997. Abstract in: Melanoma Res 1997; 7: S38. 24. Menzies SW, Crotty KA, McCarthy WH. The mor­phologic criteria of the pseudopod in surface mi­croscopy. Arch Dennatol 1995; 131: 436-40. 25. Kenet RO, Kang S, Kenet BJ, et al. Clinical diagno­sis of pigmented lesions using digital epilumine­scence microscopy: grading protocol and atlas. Arch Den11atol 1993; 129: 157-74. 26. Steiner A, Pehamberger H, Binder M, Wolff K. Pi­gmented Spitz nevi: improvement of the diagno­stic accuracy by epiluminescence microscopy. J Am Acad Dermatol 1992; 27: 697-701. 27. Rao BK, Marghoob AA, Stolz W, et al. Can early malignant melanoma be differentiated from atypi­cal melanocytic nevi by in vivo techniques ? 5ki11 Res Tech 1997; 3: 8-14. Radio/ On col 1999; 33(5uppl 1): 527-534. Radio/ Oncol 1999; 33(Suppl 1): S35-S37. TELDOM: mednarodno omrežje za diagnostiko pigmentnih sprememb kože TELDOM: international network for diagnosis of pigmented skin lesions Igor Bartenjev1 , Andrej Orel2 , Tomaž Gornik2 , Hans-Peter Soyer3 1 Dermatološka klinika, Ljubljana, 2Marand d.o.o., Ljubljana, Slovenija, 3 Univerzitetna dermatološka klinika Graz, Austrija Povzetek: TELDOM je naslov prcVekta, ki predvideva razvoj racunalniške infrastrukture, ki bo zagotovila kvalitetno, uporabniku dostopno in preprosto uporabno moderno in natancno diagnostiko pigmentnih spre­memb kože v ambulanti družinskega zdravnika. Digitalni posnetki, ki jih bo ta napravil, bodo po omrežje varno preneseni v specializirano ustanovo, kjer bodo postavili diagnoz in odgovor posredovali v zdravniko­vo ambulanto. TELDOM bo omogocil tudi tesnejši kontakt med specialistom in družinskim zdravnikom in širjenje znanja iz specializiranih centrov na periferijo. Kljucne besede: nevus pigmantni-diagnostika; racunalniška mreža; družinska medicina Abstract: TELDOM will provide a network infrastructure far delivering innovative, high quality, user fri­endly and easy accessible medica/ services to citizens far diagnosis oj pigmented skin /esions and tumors at the point oj care regardless oj location by using advmzced infonnation technologies. Digital images will be send to the centres oj excel/ence far diagnoses and returning to the points oj care. Contact betwen general physicians and specialists wi/1 /Je strenghtened and the tranfer oj medica/ knowlege from centers to remote areas intensified. Key words: nevus pigmanted diagnosis; computer co111111unicatio11 networks, family practice Uvod Pogostnost pojavljanja kožnega malignega me­lanoma, ki je do nedavna veljal za redko mali­gno obolenje, povsod po svetu mocno narašca. Leta 1930 je bili življenjsko tveganje za belca rojenega v ZDA 1 :1500. Isto tveganje je bilo le­ta 19961: 87.1 Povecana obolevnost je velikega Naslov avtorja: Igor Barlenjev, MD,MSc, Dermato­loška klinika Ljubljana, Zaloška 2, Sf-1525 Ljubljana, Slovenija. Tel./Fax: 00386 61 3'12 559; E-mail: igor.bar­tenjev(alsiol.net pomena, saj je verjetnost smrtnega izida pre­cejšnja. Šest od sedmih smrti, zaradi kožnega raka je posledica malignega melanoma. 1 Kljub tem zaskrbljujocim navedbam pa se prognoza bolezni izboljšuje, kar je posledica vecje osvešcenosti bolnikov in boljše diagno­stike malignega melanoma in drugih pigmen­tnih tumorjev. Bolniki so tako zdravljeni v zgodnejši fazi bolezni, ko so možnosti ozdra­vitve veliko vecje.2 Vsi bolniki na žalost nimajo enakih možno­sti priti do strokovnjaka, ki bo postavil tocno S36 Barte11jev I in sod./ TELDOM diagnozo in stopnjo nujnosti zdravljenja (ope­rativnega posega). V odrocnejših predelih po­navadi ni super-specialistov, ki se usmerjeno ukvarjajo z enim samim segmentom medici­ne. Bolnika pregleda zdravnik splošne medici­ne, ki seveda ne more vedno lociti odtenkov med pigmentnimi spremembami. Prav to je vcasih za bolnika zelo pomembno. Bolnika je potrebno napotiti k specialistu v vcasih odda­ljen referencni center. Potovanje je za bolnika naporno, za zdravstveno zavarovanje pa dra­go. Dodaten zaplet so cakalne vrste. Veliko­krat se zgodi, da je terapevtsko ukrepanje ne­potrebno. Specialist naroci bolnika na kontro­lo, kar spet pomeni novo potovanje, stroške, izgubo delavnih dni... Sodobna tehnologija danes omogoca hitro in kvalitetno diagnostiko v primarni zdrav­stveni ustanovi, ob možnosti konzultacije strokovnjaka. Pigmentni tumorji kože so spremembe, kjer analiza klinicne slike ob ne­katerih anamnesticnih podatkih omogoci strokovnjaku postaviti diagnozo. Ameriškim vojakom teledermatologija omogoca kvalite­tno dermatološko oskrbo tudi v odrocnih pre­delih. Projekt ima naslov "good medicine in bad places".3 Razlogi za postavitev projekta TELDOM in pricakovane koristi Projekt bo poenostavil in okrepil sodelovanje med zdravnikom v ambulanti splošne medici­ne in med strokovnjakom -dermatoonkolo­gom. V primerih sumljivih pigmentnih kožnih sprememb, zdravnik ne bo vec pošiljal bolni­ka, temvec (po internatu) osnovne anamnesti­cne podatke in digitalno sliko nejasne spre­membe. Sliko bo pregledal strokovnjak, posta­vil diagnozo in predlagal terapevtsko ukrepa­nje. Poleg odgovora bo prihajalo v ambulanto splošnega zdravnika tudi novo znanje. Projekt bo omogocil prakticno enakovredno diagno­stiko na razlicnih strokovnih ravneh. Z vklju­cevanjem strokovnjakov bo omrežje omogoca- Radiol Onco/ 1999; 33(Suppl 1): S35-S37. lo tudi diagnostiko drugih bolezni. Rezultati teledermatološke raziskave na 351 bolnikih v Veliki Britaniji so namrec pokazali 80% zane­sljivost teledermatoloških diagnoz.4 Prve ugo­tovitve ameriških strokovnjakov so pokazale, da se je dermatološka oskrba bolnikov v neka­terih odrocnih predelih po vpeljavi telederma­tološke diagnostike izboljšala, znanje derma­tologov v teh predelih pa se je povecalo.5 Zasnova projekta TELDOM V projekt je vkljucenih šest evropskih cen­trov, ki imajo velike izkušnje z diagnostiko pi­gmentnih tumorjev kože. Pod koordinator­stvom ljubljanske Dermatološke klinike KC, so se pridružile še univerzitetne dermatološke klinike iz Gradca, L,Aquile, Neaplja, Tuebin­gena in Regensburga. Za tehnološko plat pro­jekta je odgovorno racunalniško podjetje Ma­rand d.o.o. iz Ljubljane. Projekt ima vec znanstvenih ciljev in te­hnološki cilj. Znanstveni cilji: • ugotoviti zanesljivost teledermatoskopske diagnostike pigmentnih sprememb • ugotoviti vpliv slike na odlocitev histologa • ugotoviti pomankljivosti teledermatoskops­ke diagnostike • preveriti zaneslivost avtomatske diagnostike pigmentnih sprememb • ugotoviti možnosti prenosa znanja med eks­pertnimi centri in med centri ter splošnimi zdravniki oz. dermatologi izven centrov Tehnološki cilj: • vzpostaviti mednarodno omrežje, kjer bodo uporabljene napredne tehnologije. Projekt bo pokazal resrncno vrednost in možnosti teh tehnologij v procesu prenašanja informacij in znanja med razlicnimi nivoji zdravstvene oskrbe. Posebna pozornost bo na­menjena upoštevanju preprostosti uporabe, do­stopnosti cene in zašciti bolnikovih podatkov. Bartenjev 1 in sod. / TELDOM S37 V projekt nameravamo vkljuciti 50 derma­tologov in zdravnikov splošne medicine, ki nam bodo v treh letih poslali 30-50 tisoc slik pigmentnih znamenj. Delovanje sistema pri­kazuje slika (Slika 1). Paticnt @ ,,, ' ­ ,,, @\ ·'.@ ,,, .­ · _§e>:n 1 General Practitioner/ Derma lologist MCE 1magc analysis Zakljucek Za zdravnika splošne prakse pa tudi za veci­no dermatologov, onkologov in plasticnih ki­rurgov je velikokrat zelo težko in vivo razliko­vati med pigmentnim znamenjem in zgo­dnjim malignim melanomom. Odlocitev je nadvse odgovorna. Možnost dodatne, ta­kojšnje konzultacije in pridobitve drugega mnenja bi bila dobrodošla. Rezultati majhne raziskave opravljene v Nemciji so potrdili ve­liko vrednost interneta v ta namen.6 Verjame­mo, da je tudi projekt TELDOM zacetek nove­ga obdobja v diagnostiki pigmentnih spre­memb, teledermatologija pa utegne v priho­dnosti izboljšati dermatološko diagnostiko in oskrbo bolnikov. Poceni oprema in enostavna uporaba, na drugi strani pa zmanjšanje stroškov zdravlje­ nja, opustitev nepotrebnih operativnih pose­ gov, manjša izguba delavnih dni, manj prevo­ zov, manj pregledov pri specialistih, cenejše pridobivanje znanj ... , bodo kaj kmalu zbudili pozornost racionalno naravnane zdravstvene zavarovalnice. Temu bo sledil razcvet teleder­matologije, ki utegne kljub pocenitvi zdravstva prinesti bolnikom in zdravnikom velike koristi. MCE . 1-listology ·s,n.c•:JI Bc..:,:i _ · i,. @ ' @.MCE . . Clinical Internet Storagc Sitc Literatura l. Whited JD, Grichnik JM. Does this patient have a mole or melanoma? JAMA 1998; 279: 266-72. 2nd 2. MacKie RM. 5kin cancer. ed. London: Martin Dunitz Ltd; 1996, p. 182-205. 3. Vidmar DA. The history of teledermatology in the Department of Defense. Den11nlol Ciin 1999; 17: 113-24. 4. Loane MA, Corbett R, 13loomer SE et al. Diagnostic accuracy and clinical marnagernent by realtirne te­lcderrnatology. Rcsults frorn the Northern Ircland arms of the UK Multicentre Teledermatology Tria!. J Telemed 1l'lecnre 1998; 4: 95-100. 5. Percdnia DA, Wallace J, Morrisey M et al. The ef­fect of telederrnatology program on rural referral patterns to dcrmatologists and the managemcnt of skin disease. Medinfo '1998; 9: 290-3. 6. Provost N, Kopf AW, Rabinovitz HS, et al. Compa­rison of convcntional photographs and tclephoni­cally transmitted cornpressed digitized imagcs of mclanomas and dysplastic nevi. Der111nlo/ogy 1998; 196: 299-304. Radio/ 011col 1999; 33(5uppl 1): 535-537. Radio/ Oncol 1999; 33(5uppl 1): 538-539. Maligni melanom v otroški dobi Malignant melanoma in childhood Wolf-Ingo Worret1, Igor Bartenjev2 1 Klinik fuer Dermatologie und Allergologie der Technischen Universitaet Muenchen, Germany, 2 Dermatološka klinika Ljubljana, Slovenija Izvlecek: Maligni melanom je v otroški dobi zelo redka oblika malignega obolenja. Zanesljiva diagnoza po­meni izziv tako za klinika kot za patohistologa. Ceprav oba postavita diagnozo melanom silno redko gre kljub vsemu nemalokrat v resnici za benigno pigmentno spremembo. Nekateri podatki in vprašanja v zvezi z melanomi v otroštvu so obravnavani v prispevku. Kljucne besede: melanom -diagnostika; nevus pigmentni; otrok Abstract: Malignant melanoma in childhood is a very rare maglinancy. The accurate diagnosis of melano­ma in infants and children present a chal/enging problem far c/inicians and pathologists. It is often "over­diagnosed". Some datas and questiones are disscussed. Key words: 1nelanoma -diagnosis; nevus, pigmented; child Kljub narašcanju incidence malignega me­lanoma po vsem svetu in kljub dejstvu, da je postal maligni melanom najpogostejši mali­gni tumor pri belcih med 25-29 letom starosti pa podobnega narašcanja incidence v prvem in drugem desetletju življenja ne opažamo.1 V otroštvu je namrec maligni melanom zelo re­dek. Nova raziskava opravljena v ZDA je od­krila, da je incidenca malignega melanoma v prvem desetletju življenja O.S/milijon, v dru­gem desetletju življenja pa 6.3/milijon.2 Primarni maligni melanom v otroški dobi so raziskovali tudi v Bostonu in ugotovili, da so v 36 letnem obdobju patohistološko diagnostici­rali bolezen pri 23 otrocih (11 deckov in 12 de- Naslov avtorja: Prof. Dr. W-l. Worret, Klinik fuer Der­matologie und Allergologie der Technischen Universi­taet Muenchen, Biedersteinerstr. 29, D-80802 Muen­chen, Germany. Tel.: 0049 89 4140 3182; Fax: 0049 89 4140 3502; E-rnail: wolf-ingo.worret.illrz.tum.de klic) mlajših od 16 let. Osem izmed teh bolni­kov je zaradi napredovanja bolezni umrlo. Po­dobna raziskava v Angliji je odkrila 24 bolni­kov v 12-letnem obdobju.3 Na Danskem ugo­tavljajo incidenco 0.024 -0.036/100000 otrok mlajših od 18 let ali en primer malignega me­lanoma na vsake 3-4 leta. Razvršcanje otroških melanomov je zelo težavno, saj je njihovo število zelo majhno. Klinicno in patohistološko diagnostiko zaple­ta nejasna razmejitev med Spitz-inim nevu­som (benigni juvenilni melanom) in melano­mom in pomanjkanje objektivnih kriterijev za njuno zanesljivo razmejitev.4 Precej pigmen­tnih tumorjev je tka v otroštvu napacno, pre­tirano ocenjenih za melanom. Ko so v multi­centricni raziskavi EORTC ponovno histo­loško ocenili 102 pigmentna tumorja, ki so jih vodili kot primarne maligne melanome, so di­agnozo potrdili samo v 60-ih primerih, 42 Worret WI i11 sod. / Maligni 111elano111 v otroški dobi S39 "melanomov", pa so ob ponovnem pregledu ocenili kot melanocitne nevuse.5 Zaradi omenjenih diagnosticnih težav, smatramo danes pri otrocih diagnozo maligni melanom za povsem potrjeno šele, ko bolnik razvije metastaze ali kadar umre. Dodati je potrebno, da so že opisali metastaze Spitz ne­vusa, ki pa imajo benigen potek in dobro pro­gnozo. Kot dejavnik tveganja za razvoj pri­marnega malignega melanoma v otroški dobi veljajo kongenitalna pigmentna znamenja. V vseh zgoraj navedenih raziskavah se je samo en maligni melanom razvil iz kongenitalnega nevusa, kar prica o tem, da se kongenitalne nevuse kot dejavnik tveganja precenjuje. To morda ne velja za znamenja, ki zavzemajo površino vecjo od 10% celotne kože. Tveganje za razvoj malignega melanoma pred 20-im le­ 6 tom starosti je ob takšnem nevusu 8.5%.5, Kadar diagnosticiramo melano v otroški dobi je ta navadno debelejši kot pri odraslih. Povprecnoa globina invazije po Breslowu je 4.77 mm. V vseh drugih aspektih, kot so spol, lokali­zacija, prognosticni dejavniki in stopnja preživetja pa so melanomi pv otroški dobi povsem enaki kot pri odraslih. Ceprav redka bolezen je maligni melanom v otroški dobi vendarle bolezen na katero mora tako splošni zdravnik kot dermatolog v primeru sumljive pigmentna spremembe vselej pomisliti. Literatura 1. Whited JD, Grichnik JM. Does This patient havc a mole or melanoma? JAMA 1998; 279: 696-701. 2. Golitz LE. Melanocytic naevi and malignant mela­noma in children. Ciin Dermatol 1998; 235. 3. Handfield-Johnes SE, Smith NP. Malignant mela­noma in childhood. Br J Dermatol 1996; 134: 607­16. 4. Barnhill RL. Cutaneous melanoma and atypical Spitz tumors in childhood. Cancer 1995; 76: 1833­45. 5. Garbe C. Mclanozytaere Naevi und Melanome in Pediatrische Dermatologie. In: Traupe H, Hamm H (eds.). Berlin-Heidelberg; Springer Verlag: 1999. 6. Illig L, Weidncr F, Hundeiker M, et al. Congenital nevi > 10 cm as precursors to melanoma. Arch Der­matol 1985; 121: 1274.81. Radio/ Onco/ 1999; 33(Suppl 1): S38-S39. Radio/ Onco/ 1999; 33(5uppl 1): 540-544. Kirurško zdravljenje malignega melanoma Surgical treatment of malignant melanoma Franc Planinšek in Zoran M. Arnež Klinicni oddelek za plasticno kirurgijo in opekline, Klinicni center Ljubljana, Slovenija Povzetek: Incidenca in umrljivost zaradi malignega melanoma (MM) rasteta v svetu in pri nas. Kljub tenrn je prognoza bolezni danes boljša zaradi zgodnejšega odkrivanja MM. MM je v zgodnjem klinicnem obdobju ozdravljiv s preprostim kirurškim izrezom sumljivo spremenjenega tkiva z varnostnim robom. Prime1java debeline tumorja in uspešnosti lokalnega nadzora bolezni ob izrezih razlicno širokega varnostnega pasu je zožila varnostni pas iz prejšnih 5 in vec cm ("široka ali razširjena ekscizija") na 1 do 2 cm. Zato lahko danes pri vecini bolnikov z maligninz melanomom zapremo nastalo tkivno vrzel po odstranitvi tum01ja zgolj z neposrednim šivom rane, le redko pa s prostimi kožnimi presadki in lokalnimi, oddaljenimi ali prostimi režnji. Izbirna (elektivna) odstranitev podrocnih bezgavk ni smiselna. Za terapevtsko odstranitev podrocnih bezgavk se odlocimo pri pozitivni varovalni bezgavki oz. pri na otip povecanih regionalnih bezgavkah brez znakov sistemskega razsoja. Osamljene (solitarne) oddaljene zasevke odstranimo izjemoma in le v tistih primerih, ko postanejo simptomatski (npr. zvišan intrakranialni tlak, mehanska ovira v prehodnosti cevastih organov, motnje dihanja, pojav zlatenice). Kljucne besede: melanom -kirurgija; bezgavka, odstranitev; prognoza Abstract: Although the incidence and the mortality rates oj malignant melanoma (MM) have been increas­ing worldwide and in Slovenija far the last severa/ decades, the survival rates are improving. The apparent contradiction may be explained by the increase in early diagnosis oj MM. If detected early in its clinica/ course MM can be cured by a simple surgical excision in majority oj patients. The decision about the mar­gins oj the surgica/ excision oj the primary melanoma site has been 1nade more rational through correlations oj rates oj local control with different margins oj resection in relation to the dominant prognostic factor far localized melanoma, the thickness oj the lesion. When possible, primary closure oj the post-excisional defect should be pe1for111ed. If primary closure is impossible, the wound may be closed by split or Juli thickness skin grafting, local, re:,,>ional ar free flaps. Elective dissection has not been shown in prospective randomized tria/s to alter survival significantly. Surgical treatment oj distant metastases is indicated only as palliation oj a solitary symptomatic lesion (brain 1netastases, lung or gastrointestinal metastases). Key words: melanoma -surgery; lymph node excision; prognosis Naslov avtorja: Franc Planinšek, dr. med, Klinicni oddelek za plasticno kirurgijo in opekline, KC Ljubljana, Slovenija. Tel.: 061 323 983; Fax: 061 316 889; E-rnail: Planinšek Fin sod./ Kirurško zdmvije11je t1111101jev kože S41 Uvod Do sredine sedemdesetih let tega stoletja je kot dogma veljalo pravilo odstranitve MM s širo­kim varnostnim robom tkiva in spodaj ležeco fascijo vred. Tako je nastala velika rana, ki je ni bilo mogoce zapreti neposredno. Takšne široke tkivne vrzeli smo najpogosteje zapirali s pola­ganjem prostih kožnih presadkov cele ali delne debeline kože. Posledice takšnega nacina zdravljenja MM so bile estetsko motece brazgo­tine ter motnje odtoka limfe, ki so še dodatno manjšale kvaliteto bolnikovega življenja, pro­gnoza bolezni pa se kljub pogosti izbirni od­stranitvi podrocnih bezgavk ni spremenila. Sodobni principi zdravljenja malignega melanoma slonijo na podatkih številnih veli­kih prospektivnih randomiziranih študij. Pri­poroceni varnostni rob je danes pri tankih le­zijah (Breslow <0,75 ) 1cm, pri debelejših me­lanomih (Breslow 0.75 -4 mm) 1-2cm, le pri debelih tumorjih (Breslow >4mm ) razširimo varnostni rob do 3 cm. Za podrocno limfadenektomijo se zaradi številnih zapletov, ki spremljajo tak poseg odlocamo racionalno. Pri tem nas vodijo kli­nicna najdba (otip, UZ) povecane bezgavke, pozitivna citološka punkcija, oz. pozitivna va­rovalna bezgavka. Zgodovinski pregled William Norris (1820), angleški podeželski zdravnik je leta 1857 objavil prvi zapis o mali­gnem melanomu (osem primerov) in predla­gal kirurški nacin zdravljenja bolezni. Samuel Cooper (1840) je ugotovil, da je us­pešnost kirurškega zdravljenja odvisna od cim zgodnejše odstranitve spremembe. Fergusso11 (1851) je prvi porocal o delni odstra­nitvi dimeljskih bezgavk zaradi malignega melanoma. Sir Jonathan Hutchi11s011 (1857) je opisal pod nohtom ležeci melanom in priporocil nacin zdravljenja z zgodnjo amputacijo. Joseph Coats (1885) je orisal pomen odstrani­tve spremembe v zdravo (skupaj z varnostnim pasom tkiva). Frederick Eve (1903) je prvi priporocil socasno izbirno (elektivno) limfadenektomijo (odstra­nitev verige bližnjih bezgavk, tudi kadar niso povecane na otip). William Sampson Handley (1872-1962) je razi­skal anatomske poti širjenja malignega mela­noma (pri enem samem bolniku, ki je umrl zaradi MM !!!). Predlagal je vsaj 5 cm širok varnostni pas zdrave kože okrog tumorja ter odstranitev širokega pasu podkožnega mašcevja s spodaj ležeco fascijo in podrocni­mi bezgavkami vred, v redkih primerih pa tu­di amputacijo uda. Ta priporocila so postala osnovno pravilo kirurškega zdravljenja v na­ slednjih 50-ih letih. Sodobna pravila kirurškega zdravljenja so nastala v sedemdesetihih letih tega stoletja. Kinrrško zdravljenje primarnega MM Osnovno pravilo kirurškega zdravljenja MM je enako kot pri ostalih malignih tumorjih, to je histološko potrjen izrez tumorja v zdravo. Obsežne kontrolirane in randomizirane študi­je v zadnjem desetletju so pokazale, da varno­stni rob tkiva širši od 1 cm znacilno ne poveca preživetja bolnikov.1-3 Priporocen varnostni rob glede na debeli­no tumorja in stanje bolezni (AJCC/UICC kla­sifikacija) je prikazan v Tabeli l. Kjer je mogoce (debelina kože in pod­kožja), naj sega izrez v globino vsaj toliko, kot je priporocena širina varnostnega roba. Fasci­je pod tumorjem ni potrebno odstraniti. Ka­dar nam histološki izvid pokaže tumorske ce­lice v varnostnem robu tkiva okoli izrezanega tumorja, je priporocljivo cim prej in v skladu s priporocili, napraviti dodatni izrez tkiva. Pri izrezu tumorja upoštevamo zakonitosti plasticne in rekonstrukcijske kirurgije. Vrete­ nasti izrez usmerimo skladno s silnicami na­ petosti v koži. Kjer je le mogoce (dovolj tkiva Radio/ O11col 1999; 33(5uppl 1): 540-544. S42 Planinšek Fin sod. / Kirurško zdravljenje tu11101jev kože Tabela l. Priporoceni varnostni rob glede na debelino tumorja in stanje bolezni Table 1. Recom111e11ded margins far surgical excision in relation to the thickness oj the tumor and extent oj the disease Stanje bolezni Klasifikacija tumorja Varnostni rob (cm) Breslow Clark TNM IA <0.76 mm II. Tl N0M0 0.5 1B 0.76-1.5 mm lll. T2N0M0 1 IIA 1.5-4 mm IV. T3N0M0 1 (minimum) -2 (maksimum) llB >4mm v. T4N0M0 2 (minimum) -3 (maksimum) III -zasevki v bezgavkah ene same regije drenaže ->5 intransit zasevkov brez zasevkov v bezgavkah -katerikoli T Nl M0 IV -napredovali regionalni zasevki -katerikoli T N2 M0 -oddaljeni zasevki -katerikoli T katerikoli N Mlali M2 ob tkivni vrzeli), zapremo nastalo tkivno vrzel neposredno s šivi rane v plasteh; le redko (po­manjkanje tkiva ob tkivni vrzeli) uporabimo za to kožne presadke, lokalne, oddaljene ali pa proste režnje tkiva. Vretenasti izrez tumorja in neposredni šiv rane je sicer hiter, preprost in ucinkovit nacin zdravljenja MM, ne zagotavlja pa vedno naj­boljšega estetskega izgleda po kirurškem zdravljenju. V tistih primerih, ko so lokalna tkiva slabo pomicna od podlage, ali pa bi bi neposredno zaprtje rane povzrocilo izma­licenje, je priporocljivo nastalo tkivno vrzel zapreti s prenosom vrzeli priležnih ali odda­ljenih tkiv v obliki režnjev. Preživetje bolnikov ne zavisi od nacina za­prtja rane.4 Rezultati Cassielethove psiho­loške študije vpliva brazgotin po kirurškem zdravljenju MM na custvovanje bolnikov, so pricakovani. Kljub maligni bolezni bolnikom ni vseeno za estetski izgled brazgotin po zdravljenju, še posebej ne tistih na izpostav­ljenih delih telesa.5 Vecino bolnikov z MM lahko operiramo ambulantno, v lokalni ali prevodni anesteziji. Poseg v splošni anesteziji je vecinoma potre­ben le v primerih, ko socasno odstranimo tudi povecane regionalne bezgavke, oz. ko bo po­trebno pricakovano tkivno vrzel zapreti z ve­zanim ali prostim prenosom oddaljenih tkiv. Ne glede na to, da je bil MM izrezan z za­dovoljivim varnostnim robom, so pogosti po­novni vzniki tumorja v brazgotini (lokalna po­novitev bolezni) ter zasevki v koži in pod­kožju v smeri regionalnih limfnih poti ("in transit metastaze"), v podrocne bezgavke in v notranje organe. Podrocna limfadenektomija Maligni melanom zaseva limfogeno in hema­togeno. Hematogeno zasevanje je bolj znacil­no za debelejše tumorje, tanjši tumorji pa naj­pogosteje zasevajo po limfnih poteh v po­drocne bezgavke. Pogostnost istocasnih za­sevkov (sinhronih metastaz) v podrocnih bezgavkah se veca z vecanjem debeline tu­morja (Tabela 2).6 Tabela 2. Pogostost sinhronih metastaz v podrocnih bez­gavkah glede na debelino tumorja Table 2. Jncidence oj regiozzal lymph node metastases in rela­tion /o lhe thickness oj thc tumor Debelina tumorja (mm) Pogostost sinhronih metastaz ( % ) <1 2-10 1 -4 20 -25 >4 50 -60 Zasevki v podrocnih bezgavkah so najpo­membnejši prognosticni dejavnik poteka bo­lezni (Tabela 3).6 Preživetje bolnika ni odvisno le od prizade­tosti, temvec tudi od števila pozitivnih po­drocnih bezgavk (Tabela 4).6 Radiol Onco/ 1999; 33(Suppl 1): S40-S44. P/a11i11šek Fin sod./ Kirurško zdravljenje t1111101jev kože S43 Tabela 3. Pet-letno preživetje bolnikov z MM glede na kli­nicno in mikroskopsko potrjeno prisotnost zasevkov v podrocnih bezgavkah Table 3. Five yenrs s11rvival of 111alig11ant 111ela11011rn patients in relatio11 to //Je regio11al ly111p/J node disse111i11ntio11 Pozitivne bezgavke S-letno preživetje (%) Klinicno Mikroskopsko 90 + 50-60 + + 15-20 Pri limfogenem razsoju MM na koži glave je praviloma prizadeta homolateralna smer zasevanja (npr, pazdušne, vratne ali dimeljske Tabela 4. Vpliv števila pozitivnih bezgavk na S-letno preživetje bolnika z MM 1 50 2-4 20 -40 >5 <20 bezgavke), pri tumorjih na trupu pa je zaradi prepletene limfne drenaže mogoce zasevanje v razlicne drenažne regije. Kadar ni oddaljenih zasevkov, je zdravlje­nje izbire kirurška limfadenektomija odgovar­jajoce regije (izpraznitev pazduhe, radikalna disekcija vratu z modifikacijami, povrhnja ali globoka parotidektomija, povrhnja ali globo­ka odstranitev dimeljskih bezgavk, ipd.).7 Po­drocne bezgavke odstranimo le v primeru, ka­dar so povecane, kadar so v njih s citološko punkcijo dokazali zasevke ali pa, kadar je po­zitivna varovalna bezgavka.8, 9 Elektivne limfadenektomije ob odstranitvi primarnega tumorja praviloma ne delamo vec. Pri bolnikih z MM so namrec klinicno ne­prizadete bezgavke pozitivne le v 20%; torej bi kar 80 % bolnikov iz te skupine po nepotre­bnem izpostavili nevarnostim elektivne limfa­denektomije. Limfadenektomija je povezana s številnimi zapleti po operaciji. V 20-25% je namrec celjenje ran pocasno in povezano z vnetji. Simptomatski limfedem se kljub pre­ventivnim ukrepom pojavlja kar v 20-25%. Zdravljenje posebnih tipov melanoma IO Le11tigo 111alig11a melanom Razvije se iz lentigo maligna oz. Hutchinso­nove melanoticne pege. Pravila zdravljenja so enaka kot pri drugih melanomih. Ker se lenti­go maligna melanom najpogosteje nahaja na obrazu in je obicajno plitve rasti, se zaradi estetskih razlogov zadovoljimo z 1 cm širokim varnostnim robom. Nastale tkivne vrzeli po odstranitvi tumorja najveckrat ni mogoce za­preti z enostavnim neposrednim šivom robov rane temvec z lokalnim režnjem ali prostim kožnim presadkom cele debeline kože izza uhlja ali zaradi barvnega skladja iz podrocja iznad kljucnice. Dezmoplasticni 1nelano,n Najpogosteje ga najdemo na obrazu. Zanj je znacilno perinevralno širjenje in zato so pogo­ste lokalne ponovitve bolezni (recidivi v 50%). Zato je smiselno tumor odstraniti z varno­stnim pasom širokim 2-3 cm. Bolnika sprem­ljamo s pogostejšimi kontrolnimi pregledi. Melanom pod nohtom Pri MM nohtnega ležišca amputiramo koncni clenek prsta. Pri debelejšem melanomu noh­tne posteljice ali koncnega clenka prsta na­pravimo žarkasto amputacijo prizadetega pr­sta. Melanom na podplatu Koža podplata je specializirana, dobro oživce­na in prilagojena velikim obremenitvam. Brazgotina na podplatu je najveckrat boleca, pogoste so hiperkeratoze in ulceracije na me­stu prostega presadka kože. Najprimernejši nacin kritja tkivne vrzeli na podplatu po radi­kalni odstranitvi MM je rekonstrukcija z lo­kalnim režnjem tkiva iz neobremenjene površine podplata (medialni plantarni reženj) ali pa prosti prenos oživcenega režnja tkiva . Radio/ O11col 1999; 33(5uppl J): 540-544. S44 Pln11i11šek Fin sod. / Kirurško zdmvlje11je tum01jev kože Melanom na uhlju Pri manjšem in plitvejšem melanomu je pri­meren klinasti izrez uhlja. Pri vecjih in debe­lejših tumorjih pa je potrebno uhelj odstrani­ti v celoti. Kirurško zdravljenje hematogenih zasevkov Pri hematogenem razsoju je smiselno le doda­tno (adjuvantno) zdravljenje s preoblikovalci biološkega odgovora, kemoterapijo in le red­ko z radioterapijo. Kirurško zdravljenje je smiselno le izjemoma. Odstranitev posame­znega osamljenega zasevka (solitarne meta­staze) je smiselno le kot paliativno zdravlje­nje. Odstranitev zasevka (metastazektomijo) opravimo pri simptomatski možganski meta­stazi, pri metastazi v prebavni poti, ki po­vzroca obstrukcijo ali je razlog akutni ali kro­nicni krvavitvi ter pri metastazi v pljucih ali jetrih.11 Literatura 1. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP. Efficacy of 2 cm surgical margins for intermediate thickness melanomas 1-4 mm -results of a multi-institutional randomized surgical tria!. A1111 5urg 1993; 218-62. 2. Karakousis CP, Balch CM, Urist MM. Local recur­rence in malignant melanoma: Long -term results of the multiinstitutiomal randomized surgical tria!. Ann 5urg O11col 1996; 3: 446-71. 3. Veronesi U, Cascinelli N. Narow excision (1 cm margin) -a safe procedure for thin cutaneous me­lanoma. Arch 5urg 1991; 126: 438-43. 4. Ariyan S. Plastic and reconstructive surgery in me­lanoma patients. In Balch CM ed. 5urgical approa­clzes to culn11eous melanoma. Basel: S Karger, 1985: 181. 5. Cassileth BR, Lusk EJ, Tenaglia AN: Patients' per­ceptions of the cosmetic impact of melanoma re­section. Plast Reconstr 5urg 1983; 71: 73. 6. Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA. A multifacto­rial analysis of melanoma. III: Prognostic factors in melanoma patients with lymph node metastases (stagell). A1111 5urg 1981; 193: 377-88. 7. Rudolf Z. Maligni melanom kože. Onkologija 1997; 1: 19-23. 8. Snoj M. Kirurgija varovalne bezgavke. Onkologija 1998; 2: 46-7. 9. Rentgen DS, Brobeil A. Lymphatic mapping and selective Lymphadenectomy as an alternative to elective lymph node dissection in patients with malignant melanoma. In Koh HK Melnnonza. He­mat / Oncol Ciin North Am 1998; 12: 807-19. 10. McCarthy WH, Shaw HM .. The surgical treatment of malignant melanoma. In Koh HK Melanoma. Hemat / Oncol Ciin North Am 1998; 12: 797-805. 11. Kroon BRB, Nieweg OE, Hoekstra HJ, Lejeune FJ. Principles and guidelines for surgeons: manage­ment of cutaneous malignant melanoma. Eu J 5urg Oncol 1997; 23: 550-68. Radio/ Oncol 1999; 33(5uppl 1): 540-544. Radio/ Onco/ 1999; 33(Suppl 1): S45-S49. Varovalna bezgavka pri malignem melanomu Sentinel node in malignant melanoma Marko Snoj Onkološki inštitut Ljubljana, Slovenija Povzetek: Odstranitev varovalne bezgavke (sentinel node) pri bolnikih z 111alig11im 111elanomo111 je novejši dia­gnosticni postopek, pri katerem na osnovi ene same odstranjene bezgavke sklepamo o prizadetosti drugih v istem bezgavcnem bazenu. Postopek omogoca zmanjševanje iatrogene morbiditete. Opisana sta postopek in tehnika. Odstranitev varovalne bezgavke bi lahko bila danes standardna 111etoda pri melanomih, debelejših od 1111111. Kljucne besede: melanom; bezgavka, odstranitev Abstract: The sentinel node biopsy in the patients with 111alignant melanoma is a novel diagnostic procedu­re which allows to assess the metastatic spread in the lymph nodes oj one lymphatic region by removing only one lymph node. This procedure reduces iatrogenic morbidity. The article gives the description oj the procedure and techniques applied. The sentinel node biopsy could become a standard treatment method in patients with a melanoma oj more than 1 mm in depth. Key words: melanoma; lymph node excision Uvod Maligni melanom je bolezen, katerega inci­denca v zadnjem casu hitro narašca. Ker je bolezen razmeroma razširjena in ima, nez­dravljena, slabo prognozo, je vsaka nova me­toda zdravljenja, ki bi izboljšala rezultate do­brodošla. Kljub temu da smo odgovorili na številna, še nedavno nejasna vprašanja o ki­rurškem zdravljenju lokalizirane in lokalno napredovale bolezni, rezultati zdravljenja še zdalec niso zadovoljivi. Danes tudi vemo, ko­likšna je vloga radioterapije in kasneje imuno in kemoterapije. Vendar rezultati tudi takšne­ga zdravljenja pogosto niso bili ohrabrujoci, saj dostikrat niso izboljšali preživetja ali pa so ga, vendar niso zagotovili zadostne kvalitete življenja. Eno od pomembnih vprašanj, ki ga v zdravljenju malignega melanoma že zelo dol­go raziskujemo, je, kakšno vlogo ima odstra­nitev regionalnih bezgavk. Odgovor nanj so mnogi poskušali najti tako, da so pri teh bol­nikih preucevali zlasti dva dejavnika -pre­živetje ter kakovost življenja. Jasno je, da je bila prva pomembnejša. Pomen zajetosti regionalnih bezgavk z metastazami malignega melanoma Naslov avtorja: prof. dr. Marko Snoj, Onkološki inšti­ Za vecino tumorjev cvrstih tkiv, vkljucno z me­ tut, Oddelek za onkološko kirurgijo, Zaloška 2, 1000 lanomom, je najmocnejši napovedni dejavnik Ljubljana, Slovenija. Tei: 061 323 063 int. 44-23; E­pošta: msnoj 4.0 mm T4N0M0 Visoko tveganle mi drugimi vrstami malignih bolezni prever­jali vlogo izbirne odstranitve bezgavk (ELND). Izkazalo se je, da ELND ni prinesla izbolj­šanja preživetja.3 Ena od razlag je tudi v tem, da so mikrometastaze v regionalnih bezgav­kah samo indikacija sistemskih mikrometa­staz, ki jih lahko zdravimo samo s sistemsko terapijo. Tudi tehnika biopsije stražarske bezgavke (Sentinel node biopsy) najbrž glede na iz- > 95% > 85 % >70 % 50 % IIIA Omejena bolezen, bezgavke < 3 cm, ena drenažna regija < 40 % NlM0 lllB Napredovala bolezen, bezgavke >3 cm in /ali intransit zasevki < 30 % N2M0 IV S/C zasevki ali bezgavke izven drenažne regije < 5-10 % N2M1A Visceralni zasevki MlB <5% Preživetje bolnikov pade od 90% pri bolni­kih z debelino manj kot 1.5 mm (stadij I) na 70% pri bolnikih z debelino vec kot 1.5 mm (stadij IIA). Preživetje pade pri bolnikih v sta­diju IIB ( debelina vec kot 4 mm) že pod 50%, ceprav še ni klinicne prizadetosti bezgavk. V III. in IV. stadiju pa gre seveda že za disemini­rano bolezen z odgovarjajoco slabo prognozo. Raziskave adjuvantnega zdravljenja so se osredotocile predvsem na skupine bolnikov z visokim in srednjim tveganjem. Ker ima raz­soj v bezgavke pomembno vlogo na prežive­tje, so že pred casom po analogiji z nekateri­kušnje z ELND ne bo sama zase prinesla iz­boljšanja preživetja, pac pa bomo z njo lahko identificirali bolnike za agresivnejšo sistem­sko adjuvantno zdravljenje. Tako bo mogoce tudi planirati klinicne študije z bolj definira­nimi skupinami bolnikov, kot so zdaj v stadi­ju II, kjer je lahko velikanska razlika v pre­živetju med »zgodnjim« II.stadijem (>70 % preživetje) in poznim Il.(mikroskopsko III.) stadijem (< 40%). Radio/ Oncol 1999; 33(5uppl 1): 550-554. S52 Rudolf Z/ Adjuvantno zdravljenje malignega melanoma Adjuvantno zdravljenje melanoma z interferonom Pri bolnikih s prognosticno neugodnimi pri­marnimi tumorji že desetletja potekajo razi­skave najrazlicnejših adjuvantnih nacinov zdravljenja, saj je zdravljenje diseminiranega melanoma še vedno v najvecji meri neus­pešno. Ker še ne poznamo ucinkovitejših ke­moterapevtikov in ker spada melanom med tako imenovane imunogene tumorje, so se ra­ziskave usmerile najprej na podrocje nespeci­ficne imunoterapije, kasneje na podrocje cito­kinov in interferonov, v sedanjem casu pa z razvojem genskih tehnologij na tumorske vakcine. Najbolj obetavni rezultati so v zadnjem de­setletju na podrocju adjuvantnega zdravljenja z interferonom-alfa2a. Interferoni so glikopro­teini z razlicnimi imunomodulatornimi ucinki na tumorske celice. Mehanizmi vkljucujejo ta­ko direktno antiproliferativno delovanje in imunsko mediirano delovanje s pomocjo zvišane aktivnosti naravnih ubijalk ali regula­cijo tumorskih antigenov oziroma levkocitnih HLA antigenov vrste I ali II.4 Za interferon velja, da je njegovo delovanje kombinacija imunomodulacije in antiprolife­rativnega ter antiangiogenega ucinka, ceprav še vedno ne poznamo vseh procesov. Stadij II Raziskav na podrocju adjuvantnega zdravlje­nja je v zadnjem desetletju veliko, ceprav je mnoge med njimi težko primerjati zaradi ra­zlicne kombinacije bolnikov ( IIa in Ilb stadij, celo mešanice II in III stadija), prav tako pa se razlikujejo režimi dajanja interferona. V zadnjih letih so objavljeni preliminarni re­zultati dveh vecjih raziskav, ki kažejo na izbo­ljšanje preživetja, kot je prikazano v Tabeli 3.5,6 Kot je razvidno iz Tabele 3, je v francoski študiji število ponovitev bolezni pri bolnikih, ki so prejemali adjuvantni interferon, nižje. Tudi 5-letno preživetje je pri bolnikih z inter­feronom boljše kot pri kontrolni skupini. Pri avstrijski študiji je v tretirani skupini število bolnikov s ponovitvijo bolezni nižje, kot tudi število smrti, vendar sta število bolnikov v študiji in cas opazovanja prekratka za defini­tivno oceno ucinka. III stadij Bolniki v III. stadiju so seveda še bolj ogroženi, zato potekajo številne raziskave o vlogi adjuvantnega zdravljenja z interfero­nom. V zadnjih letih je bilo objavljenih nekaj vecjih raziskav, kot je prikazano v Tabeli 4.7-ll Kot je razvidno iz Tabele 4, so rezultati ra­ziskav razlicni, statisticne razlike tudi pri upo­rabi visokih doz interferona niso ugotovili, ra- Tabela 2. Možni mehanizmi delovanja interferona-alfa pri malignem melanomu Table 2. Possi/Jle 111ec/rn11isms of action of i11terfero11-a/fa i11 malig11a11t melanoma Antiproliferativni ucinek: -zavora izražanja onkogenov -zavora sinteze DNA Radio/ O11col 1999; 33(Suppl 1): S50-S54. Rudolf Z/ Adjuvantno zdravljenje malignega melm10111a S53 Tabela 3. Preliminarni rezultati adjuvantnega zdravljenja z interferonom raziskave French Cooperative Group on Melanoma (Grob et al. 1998) in raziskave Austrian Melanoma Cooperative Group (Pehamberger et al. 1998) Table 3. 5ummary of preliminary dala of the French Cooperative Group on Melanoma study (Grob et al. 1998) and the Austrian Melanoma Cooperative Group study (Pehamberger et al. 1998) French Cooperative Group on Melanoma Austrian Melanoma Cooperative Group Bolniki II stadij II stadij Število 489 (244 VS 245) 311 (154 vs 157) Terapija 3x 106 enot, 3 x tedensko, 18 mesecev 3x106 enot, 3 tedne dnevno, nakar 49 tednov 3 x tedensko Število relapsov S-letni DFI 100 vs 119 51% vs 43% 37 vs 57 NA Število smrti 59 VS 76 17 vs 21 S-letno preživetje 32% vs 24% NA Toksicnost 10% (Gradus 3-4) Tabela 4. Raziskave adjuvantne terapije z interferonom-alfa pri bolnikih z malignim melanomom v Ill. Stadiju Table 4. 5tudies of IFN-alfa adjuvnnl thernpy in patients with stnge III mnlignant 111e/nno111a Raziskava Terapija Rezultati ECOG EST 1684 20 x 106 enot i/v 5dni v tednu, 4 tedne Signifikantna razlika v prostem intervalu št. bolnikov 280 nato 10x 106 enot se, 3 x tedensko, (37% proti 26%) in preživetju 48 tednov (46% proti 37%) NCCTG 83-7052 20 x 106 enot se, 3x tedensko, 3 mesece NS WH0-16 3x106 enot se 3x tedensko, 3 leta NS št. bolnikov = 444 EORTC 18871 106 enot se, vsak drugi dan NS št. bolnikov 850 ECOG EST 1690 20x106 enot iv 5 dni na teden 4 tedne, Razlika v prostem intervalu št. bolnikov = 642 nato 10x106 enot se 3x tedensko pri visokih dozah IFN, sicer NS 48 tednov ali 3x106 enot se 3x tedensko 104 tedne zen pri ECOG 1684, vendar je število bolni­kov v tej raziskavi relativno majhno. Tumorske vakcine Ceprav lahko uvrstimo melanom med turnor­j e, ki so rezistentni na konvencionalne nacine zdravljenja (kemoterapija, radiotera­pija), obstaja kar nekaj podatkov o imun­skem odgovoru organizma na celice melano­ma. V zacetku tega desetletja so uspeli izoli­rati citotoksicne T limfocite iz periferne krvi bolnikov z melanomom kot tudi tumor-infil­trirajoce limfocite (TIL). Pri njih so ugotovili številne gene, ki kodirajo melanomske anti­gene kot so gplO0, MART-1, tirozinaza, Ma­ge-1 in Mage-3 antigeni.12 Odkrili so tudi nji­hove imunodominantne peptidne epitope, ki se vežejo na doloceno vrsto HLA struktur in inducirajo odgovor citotoksicnih T limfoci­tov(CTL). S temi peptidi poskušajo izdelati tumorske vakcine, potekajo pa že tudi kli­nicne študije s peptidnimi vakcinami13 kot tudi s kombinacijo avtolognih dendritskih ce­lic in peptidov.14 Seveda potekajo klinicne ra­ziskave trenutno pri bolnikih z metastatsko boleznijo, pricele pa so tudi že klinicne razi­skave zdravljenja bolnikov v stadiju IIA z gangliozid GM2 vakcino.15 Radio/ Oncol 1999; 33(511ppl 1): 550-554. S54 Rudolf Z/ Adjuvantno zdravljenje malignega melanoma Zakljucek Ceprav smo v zadnjem obdobju prica števil­nim klinicnim raziskavam adjuvantnega zdravljenja malignega melanoma, še vedno ni splošnega dogovora, kakšen odmerek in she­ma zdravljenja je priporocljiva za bolnike z vi­sokim rizikom za ponovitev oziroma razsoj bolezni. Literatura l. Rudolf Z. Maligni melanom kože. Onkologija ]997; 1: 19-23. 2. American Joint Committee on Cancer. Manual for Staging of Cancer. Philadelphia: JB Lippincott Co; 1992. 3. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, MacKie RM, Belli F. lmmediate or delayed dissection of re­gional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomized tria!. La11cet 1998; 351: 793-6. 4. Frank SJ, Meyers M. Interferon as adjuvant the­rapy for high risk melanoma. Me/11110111a Let 1995; 13: ]-4. 5. Grob JJ et al. Randomised tria! of interferon alfa-2a as adjuvant therapy in resected primary melano­ma thicker than 1.5 mm without clinically detecta­ble node metastases. Lancet 1998; 351: 1905-10. 6. Pehamberger H, Soyer HP, Steiner A, Kofler R, Bin­der M, Mischcr P, Pachinger W, Aubock J, Fritsch P, Kerl H, Wolff K. Adjuvant interferon alfa-2a treat­ment in resected primary stage II cutaneous mela­noma. j Ciin Oncol ]998; 16: 1425-9. 7. Kirkwood JM, Strawdennan MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Bordcn EC, Blurn RH. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Tria] EST 1684. J Cli11 Oncol 1996; 14: 7-17. 8. Creagan ET, Dalton RJ, Ahman DL etal. Randomi­zed surgical adjuvant clinical tria] of recombinant interferon alfa-2a in selected patients with mali­gnant melanoma. J Cli11 Oncol 1995; 13: 2776-83. 9. Cascinelli N. Evaluation of efficacy of adjuvant r!FN-alfa2a in melanoma patients with regional node metastases. Proc A5CO 1995; 14: 410. 10. Eggermont AM. The current EORTC Melanoma Co­operative Group adjuvant tria] programme on mali­gnant melanoma. Melanoma Res 1998; 7: 127-31. 11. Kirkwood JM. Systemic adjuvant treatment of high-risk melanoma: the role of interferon alfa-2b and other immunotherapies. Eur J Cnncer 1998; 34(Suppl3): S12-7. 12. Rosenberg SA. Cancer vaccines based on the iden­tification of genes encoding cancer regression an­tigens. l11111w110I Today 1997; 18: 175-82. 13. Rosenberg SA, Yang JC, Schwartzentruber DJ, Hwu P, MarincolaFM,Toplian SL, et al. lmmunolo­gic and therapeutic evaluation of a synthetic pepti­de vaccine for the treatment of patients with meta­static melanoma. Nature Medici11e 1998; 4: 321-7. 14. Nestle FO, Alijagic S, Gilliet M, Sun Y, Grabbe S, Dummer R, Burg G, Schadendorf D. Vaccination of melanoma patients with peptide-or tumor lysa­te-pulsed dendritic cells. Nature Medicine ·1998; 4: 328-33. 15. Eggermont AM. The current EORTC Melanoma Cooperative Group adjuvant tria! progrnmme on malignant melanoma: prognosis versus efficacy, toxicity and costs. Me/a110111n Res 1997; 7(Suppl2): S127-3. Radio/ O11col 1999; 33(5uppl /): 550-554. Radio/ Onco/ 1999; 33(5uppl 1): 555-563. Elektrokemoterapija malignega melanoma Electrochemotherapy of malignant melanoma Gregor Serša1 , Borut Štabus1 , Tanja Cufer1 , Boris Jancarl , Damijan Miklavcic2 , Maja Cemažarl in Zvonimir Rudolf1 1 0nkološki inštitut Ljubljana, 2Fakulteta za elektrotehniko, Univerza v Ljubljani, Slovenija Povzetek: Elektrokemoterapija je nacin zdravljenja raka, ki združuje uporabo standardnih kemoterapevti­kov in aplikacijo elektricnih pulzov na podrocje tumorja. Elektricni pulzi povzroce elektroporacijo, to je pre­hodno destabilizacijo celicnih membran, kar omogoci lažji prehod citostatikov v citosol in s tem njihovo vecjo ucinkovitost. Elektrokemoterapija se je pokazala ucinkovita z dvema citostatikoma, b/eomicinom in cis­platinom. Dobri klinicni rezultati so znani pri zdravljenju mnogih kožnih in podkožnih tumo,jev, plošcato celicnega karcinoma glave in vratu, bazalioma, malignega melanorna, adenokarcino111ov in Kaposijevega Sar­koma. Veliko študij je bilo opravljenih na bolnikih z malignim 111elano111om. Rezultati so obetavni, saj je po­polnih odgovorov na e/ektrokemoterapijo z bleomicinom kot tudi s cisplatinom vec kot 80%. Elektrokemote­rapija nakazuje nov pristop k zdravljenju kožnih zasevkov malignega melanoma z uporabo elektricnih pul­ zov kot nacina dostavljanja citostatikov v celice. Kljuc11e besede: melanom-zdravljenje; bleomicin; cisplatin; elektricna stimulacija; elektrokemoterapija, elektroporacija Abstract: Electrochemothcrapy is a novel cancer treat111ent approach, lhat combines applicatio11 of electric pulses to a tumor with standard c/zemotlzerapeutic drugs. E/ecfric pulses induce transient mzd revcrsible celi membrane destabilization that results in jacilitated drug delivery into t!ze cel/s, and conseque11tly their bet­ter antitumor ejjectiveness. Electroc/zemotlzerapy /zas proved to be ejjective wif/1 two cytostatic agents, ble­omyci11 and cisplatin. Good c/inical results have bee/l rcported in the treatment oj culmzeous and subcuta­neous tumor nodules oj squmnous lzead and neck carcinoma, malignallt 111elanoma, squamous celi carcino­11za, adenocarcinozna mzd Kaposi's sarco111a. Thc perccntagc oj complete responscs to the c/ectroclzc1110t/ze­rapy treat111ent is above 80%. Therejore, electrochemotherapy is a promising new approach in the trcat111e11t oj cutaneous a11d subcutnneous tumor nodules oj 111alig11ant 111elano111n thnt utilizes the application oj elec­tric pulses to thc tumor as n drug delivery system. Key words: 111ela110111n-therapy; bleomycin; cisplatin; electric sti111ulatio11 tlzerapy; electroc/1e111otlzempy; electroporation Naslov avtorja: prof. dr. Gregor Serša, Onkološki inštitut, Oddelek za tumorsko biologijo, Zaloška 2, lOOO Ljubljan,1, Slovenija. Tel/Pax: 061 ]33 74 10; E-pošta: gsersa«oonko-i.si S56 5erša G in sod. / Elektrokenroterapija malignega melanoma Kaj je elektrokemoterapija? Kemoterapija kot sistemsko zdravljenje pogo­sto povzroca neželene stranske pojave zaradi premajhne selektivnosti kemoterapevtikov za tumorske celice. V želji da bi kemoterapevtike cim bolj selektivno vnesli v tumorske celice išcemo razlicne nacine dostavljanja zdravil. Princip dostavljanja zdravil je, da kemotera­pevtik pripeljemo v tumorske celice, kjer zdra­vilo deluje samo na maligne celice, ne pa tudi na zdrave celice organizma. Cilj takšne terapi­je je torej usmeriti delovanje zdravil na tumor brez neželenih stranskih pojavov na organi­zem. Trenutno je znanih vec nacinov dostavlja­nja zdravil. Možno je intratumorsko injicira­nje citostatikov, drugi, sistemski pristopi pa so uporaba monoklonskih protiteles, vezava citostatikov na magnetne nosilce, uporaba li­posomov in drugih nosilcev. Med drugimi pri­stopi, ki delujejo lokalno, sta tudi uporaba ke­micne in fizikalne metode za destabilizacijo celicne membrane, ki omogocajo lažji vstop zdravila v celice.1 Elektroporacija kot dostavljanje zdravil Elektroporacija je fizikalni nacin dostavljanja zdravil. Z elektricnimi pulzi visoke napetosti destabiliziramo celicno membrano, da na njej nastanejo kratko in dolgoživece elektro­pore. Kakšne so te elektropore, do sedaj še niso ugotovili, dokazano pa je, da je to meto­da, s katero lahko vnesemo v celico snovi, ki sicer težko prehajajo membrano. To so lahko molekule, ki so prevelike in za njih ni trans­portnih mehanizmov skozi membrano, ali pa hidrofilne molekule, ki težje prehajajo skozi membrano zaradi svoje kemicne sestave. Znano je, da lahko z elektroporacijo vnašamo v celice barvila, protitelesa, DNK in razlicna zdravila, med njimi tudi kemoterapevtike (Slika 1).2, 3 Delovanje elektrokemoterapije Kadar uporabimo elektroporacijo za vnos ci­tostatikov v celice, imenujemo to metodo elektrokemoterapija.2 Ko z elektricnimi pulzi enosmerne napetosti povzrocimo destabiliza­cijo celicne membrane moramo seveda zago­toviti zadostno kolicino citostatika ob celici. Zaradi olajšanega prehoda preide v celico vecja kolicina citostatika. Za elektrokemote­rapijo so primerni citostatiki, ki težko preha­jajo celicno membrano, a so zelo ucinkoviti znotraj celice. Poznamo dva citostatika, ki sta uporabna v elektrokemoterapiji: bleomicin in cisplatin. Bleomicin je bil prvi, ki so ga upora­bili. Dokazali so, da z elektroporacijo po­vecamo njegovo citotoksicnost za vec sto krat.4 Citotoksicnost cisplatina se poveca za 70 krat, kar je sicer manj kot pri bleomicinu, a je zato cisplatin sam dosti bolj citotoksicen, saj je njegova prehodnost skozi membrano le delno otežena.s Prednost te metode dostavljanja zdravil je, da jo lahko uporabimo in vivo na tumor­jih poskusnih živali in v zadnjem casu tudi pri zdravljenju tumorjev na koži in v pod­kožju bolnikov z rakom. Do sedaj je bilo na­rejenih veliko predklinicnih študij na ra­zlicnih tumorjih miši in podgan.1 Kemotera­pevtik vbrizgamo intravenozno ali intratu­morsko. Ko dosežemo maksimalno koncen­tracijo citostatika v tumorju, delujemo na tu­mor z elektricnimi pulzi. Tudi in vivo sta se bleomicin in cisplatin v elektrokemoterapiji pokazala kot zelo uspešna kemoterapevtika. Obicajno je potrebno le nekaj minut, da do­sežemo maksimalno koncentracijo kemote­rapevtika v tumorju. Elektricne pulze aplici­ramo z elektrodama iz nerjavecega jekla, ki ju prislonimo na tumor. Za boljši kontakt med elektrodama in kožo uporabimo prevo­dni gel. Elektricni pulzi so pravokotne obli­ke, obicajno z napetostjo/cm 1200-1300 V/ cm, frekvenco 1 Hz in dolžino 100 µs. Do­sedanje študije so pokazale, da je potrebno najvec 8 pulzov za optimalno elektroporacijo tumorja. Radio/ 011col 1999; 33(5uppl 1): 555-563. Serša G in sod. / Elektrokemoterapija malignega melanoma S57 Slika 1. Princip delovanja elektroporacije, kot tri stopenjskega procesa. Zacasne, kratkoživece elektropore nastanejo pri elcktroporaciji celice z elektricnim poljem, ki je višji kot je membranski potencial. Celice elektroporiramo z elektricnimi pulzi pravokotne oblike, dolocene amplitude, dolžine 100 µs in frekvence 1 !-Iz. Take elektropore se združujejo, po do­locenem casu pa postopoma prihaja do zlepljanja (rescaling) elektropor, ne da bi vplivali na preživetje celic. Figure 1. Principles oj eleclroporation, as tlzree sleps prvcess. At electric jield inlensity higher //Jan a eri lica/ tlzreslzold, slwrt lived eleclropores are jormed in lhe plasma 111e111bra11e. Cel/s are eleclroporated willz square wave electric pnlses oj lhe parlic11/ar mnpli­lude, pulse lengtlz 100 µs, and frequency 1 Hz. In lhe second slep pores are accu11111/aled a,u/ expanded. lil tlze lhird slep c/eclropo­res are rcsea/ing, wit/1011I affecling celi viability. Predklinicne študije so pokazale, da je elektrokemoterapija z bleomicinom kot tudi s cisplatinom zelu uspešna pri zdravljenju malignega melanoma, karcinomov in sarko­mov.1,2,6 Rezultati kažejo, da s kombinirano uporabo nizkih doz citostatikov, ki same ne povzroce vecjega protitumorskega ucinka, in aplikacijo elektricnih pulzov, ki nimajo ucinka na rast tumorja, v elektrokemotera­piji dosežemo visok odstotek popolnih od­govorov na terapijo. S primernimi dozami lahko dosežemo tudi popolno ozdravitev. Posledice elektrokemoterapije so za normal­na tkiva minimalne. Ko odpade krasta, ki se obicajno pojavi po tednu ali dveh, je koža po celjenju brez brazgotine. Elektrokemotera­pija tudi nima sistemskih stranskih pojavov, pojavljajo se le kontrakcije mišic, ki so izpo­stavljene elektricnim pulzom, vendar bo­ lecina izzveni takoj za tem v nekaj sekun­dah. Mehanizmi delovanja e/eklroke111oterapije Osnovni princip elektrokemoterapije je upo­raba elektricnih pulzov za dostavljanje cito­statikov v tumorske celice. Ker so v tumorju prisotne tudi stromalne celice in žilje tumorja, z elektroporacijo celotnega tumorja vplivamo tudi na te celice. V svetlini žil je koncentraci­ja citostatika visoka, zato pricakujemo, da elektroporacija omogoci vnos citostatikov tu­di v endotelne celice tumorskih žil. Tudi te, ravno tako kot tumorske celice, propadejo; kot posledica njihovega propada je krvni pre­tok v tumorju oviran. Taka terapija deluje na krvožilje tumorja in elektrokemoterapija vkljucuje tudi ta mehanizem delovanja. Pri Radio/ Onco/ 1999; 33(S11ppl 1): S55-S63. S58 5erša G in sod. / Elektroke1110/erapija malignega melanoma zdravljenju tumorjev z elektrokemoterapijo z bleomicinom smo ugotovili, da se pretok krvi v tumorju zelo hitro zmanjša, tako da po 24 urah ne zasledimo vec prekrvavitve v tumor­ju.7 Podobno ucinkuje tudi elektrokemotera­pija s cisplatinom. Tretji mehanizem delovanja je vpliv samih elektricnih pulzov na pretok krvi. Njihov ucinek je precejšen, saj z elektricnimi pulzi, kakršne uporabljamo pri elektrokemoterapiji, zmanjšamo pretok krvi na 20%. Po nekaj urah se pa pretok ponovno vzpostavi in v enem dnevu doseže prvotno raven. Zmanjšan pre­tok krvi skozi tumor zadrži molekule zdravila v tumorju dalj casa, kar pomeni, da ostane v tumorju visoka koncentracija citostatika, in je njegovo delovanje s tem podaljšano.s Zadnji mehanizem, ki je udeležen pri elektrokemoterapiji pa je imunski sistem. Kot enkratna terapija je elektrokemoterapija zelo upešna, vendar vedno ostaja v tumorju nekaj celic, ki niso bile izpostavljene dovolj visokemu elektricnemu polju za elektropora­cijo, in njihova poškodba ni smrtna, zato lah­ko ponovno zacno rasti. Na te celice sicer lahko vplivamo s ponovitvijo elektrokemote­rapije. Majhno število preostalih klonogenih celic pa lahko unici imunski sistem organi­zma. Ta lahko s svojim delovanjem prispeva k vecji uspešnosti terapije. Znano je, da je v imunsko zavrtih živalih elektrokemoterapija dosti manj uspešna.9 Zato poskušamo z do­datno imunoterapijo, to je z dodajanjem sti­mulatorjev imunskega odziva, kot sta IL-2 in TNF-a, povecati uspešnost elektrokemotera­pije.10,11 Klinicni rezultati Prvi klinicni rezultati elektrokemoterapije so iz leta 1991, ko je Lluis M. Mir z inštituta Gu­stave Roussy objavil študijo elektrokemotera­pije z bleomicinom na bolnikih s plošcato ce­licnim karcinomom v podrocju glave in vra­tu.12 Od takrat je bilo po vseh do sedaj objav-!jenih podatkih z elektrokemoterapijo zdravlje­nih vec kot 100 bolnikov, nacrtujejo pa se nove klinicne študije. Kmalu po objavi prvih rezulta­tov so se pridružili tudi drugi centri, med njimi tudi Onkološki inštitut Ljubljana. Vecina rezul­tatov je bilo objavljenih o elektrokemoterapiji z bleomicinom na tumorjih plošcato celicnega karcinoma v podrocju glave in vratu, malignega melanoma, bazalioma, adenokarcinoma in Ka­posijevega sarkoma.12-22 Kmalu za tem, ko smo ugotovili, da je elektrokemoterapija s cisplati­nom tako uspešna kot z bleomicinom, smo priceli nacrtovati in tudi izvedli prvo klinicno študijo elektrokemoterapije s cisplatinom. Vecina bolnikov je imela maligni melanom, porocali pa smo tudi o rezultatih pri plošcato­celicnem karcinomu v podrocju glave in vratu, bazaliomu in adenokarcinomu.23,24 Nacini terapije s citostatiki Uporabljena sta bila dva nacina injiciranja bleomicina in cisplatina pred aplikacijo elek­tricnih pulzov, intravenozni in intratumorski. Doza bleomicina pri intravenoznem nacinu apliciranja je bila 10-15 mg/m2 v bolu­su ali 5.6 mg/m2 v infuziji. Bleomicin je bil injiciran najmanj 3 min pred aplikacijo elek­tricnih pulzov, da smo dosegli maksimalno koncentracijo zdravila v tumorju. Dokazali pa so tudi, da je terapevtsko okno za elektroke­moterapijo do 20 min po injiciranju bleomici­na. Bleomicin so injicirali tudi intratumorsko, približno 0.6 mg/cm3 v 30 sekundah, 10 mi­nut pred aplikacijo elektricnih pulzov.22 Doza cisplatina pri intravenoznem nacinu aplikacije je bila odvisna od standardnega nacina zdravljenja bolnikov s kemoterapevt­sko shemo, ki je vsebovala cisplatin. Cilj takšnega protokola je bil dokazati, da je mo­goce dodatno izboljšato delovanje cisplatina na kožnih lezijah z aplikacijo elektricnih pul­zov. Po protokolu intratumorskega apliciranja cisplatina smo injicirali 0.25 do 2 mg cisplati­na, odvisno od velikosti tumorskega nodula 23,24 (povprecno 1 mg/cm3)_ Radiol Oncol 1999; 33(5uppl 1): 555-563. 5crša C in sod. / Elektroke111oterapija 111alig11ega 111elano111a S59 Nacini aplikacije elektricnih pulzov Princip elektrokemoterapije vkljucuje aplika­cijo pravokotnih elektricnih pulzov direktno na tumor po injiciranju citostatikov. V študi­jah so uporabili razlicno pripravljene elektro­de, ki so zelo podobne med seboj. Pristopa sta bila do sedaj dva. Prvt ki so ga uporabili, je bil aplikacija elektricnih pulzov s prislonitvijo kovinskih elektrod na kožo. Konstrukcija je bila enostavna, z nosilcem iz izolacijskega materiala, v katerem sta bili vpeti dve kovin­ski elektrodi z medsebojno razdaljo 6-7 mm (Slika 2). Boljši kontakt med elektrodami in kožo je zagotovil prevodni gel. Elektricne pul­ze lahko generiramo s komercialno pripravlje­nimi aparaturami. V naši študiji smo uporabi­li elektropulzator Jouan GHT 1287 Oouan, Francija). Elektroporacijo smo izvedli z 8 pul­zi, 1300 V/cm, frekvence 1 Hz, dolžine pulza 100 µs. Ker je razdalja med elektrodami ome­jena na 7 mm, je potrebno tumorske nodule, vecje od 7 mm, zdraviti z vec aplikacijami ta­ko, da po elektroporaciji enega dela nadaljuje­mo z elektroporacijo sosednjega, dokler ne izvedemo elektroporacije na celotnem prede­ lu tumorja.13 Drugi nacin aplikacije elektricnih pulzov je z igelnimi elektrodami. Te elektrode so konstruirane tako, da je na nosilcu iz izolacij­skega materiala vstavljenih 6 igel. Elektricni parametri so enaki kot pri prejšnji vrsti elek­trod, le da z njimi apliciramo 6 elektricnih pulzov. Prednost takih elektrod je, da omo­gocajo boljšo razporeditev elektricnega polja tudi v globlje ležecem tkivu. Slabost pa je v tem, da s tem vdiramo v organizem in je po­trebna dosti vecja pozornost pri sterilnosti postopka.22 Stranski pojavi Vecina študij je bila narejenih brez splošne anestezije, le z lokalno anestezijo. Lokalno apliciramo lidokain v spreju ali injiciramo v okolico tkiva, kjer bomo aplicirali elektricne pulze. Splošna anestezija je potrebna le v pri­meru, ko imamo velike tumorje, pri katerih je potrebno veliko aplikacij elektricnih puzov. Elektricni pulzi povzroce nelagodno pekoco bolecino na koži in kontrakcijo spodaj ležecih mišic, ki jo lahko omilimo s predhodno upo­rabo analgetikov. Tudi kontrakcije mišic so bolece, vendar jih vecina bolnikov dobro pre­naša. Prednost je v tem, da po aplikaciji bol­niki nimajo vec bolecin, po krajšem opazoval­nem obdobju lahko odidejo domov in ne po­trebujejo posebne oskrbe zdravljenega tumor­ja, saj ne prihaja do nekroz.13 Tabela l. Klinicni rezultati elektrokemoterapijo z bleomicinom po intravenoznem in intratumorskem nacinu inji­ciranja pri malignem melanomu Table 1. 511111111ary oj electroc/1e111otl1erapy with i11trave11011s a11d i11tralu111or bleo111yci11 cli11ical tria/s results 011 111alig11a11t 111ela110111a palients Inštitucija Število Število Nacin injiciranja Tip elektrod Klinicni odgovor n a zdravljenje (%) bolnikov nodulov bleomicina NC PR CR OR Intravenozno Tampa 3 10 i. v. infuzija Plošcate 50 20 30 50 Ljubljana 7 30 i.v. bolus Plošcate 10 10 80 90 Toulouse 4 i.v. bolus Plošcate 4 87 9 96 Radio/ O11co/ '/999; 33(5uppl '/): 555-563. S60 Serša G in sod. / Eleklrokenzolerapija malignega 111ela110111a Elektrokemoterapija z bleomicinom V primeru zdravljenja malignega melanoma je odgovor na kemoterapijo v obmocju med 20­45%, od tega je manj kot 5% popolnih odgovo­rov. V Tabeli 1 so navedeni rezultati študij elektrokemoterapije, ki so bile opravljene na bolnikih z malignim melanomom. Skupno šte­vilo bolnikov, ki so bili zdravljeni, je bilo 24, skupno število tumorjev je bilo 165. Študije so bile opravljene v treh centrih za zdravljenje ra­ka, med njimi tudi na Onkološkem inštitutu Ljubljana.22 Vsi bolniki, ki so bili vkljuceni v študije, so bili pred tem zdravljeni z drugimi vrstami standardnih zdravljenj, kirurgijo, radi­oterapijo ali kemoterapijo. V tabeli so prikaza­ni rezultati tako po intravenoznem kot tudi po intratumorskem nacinu injiciranja bleomici­na. Elektrokemoterapija po intravenoznem injiciranju bleomicina je bila uspešna pri 89% zdravljenih tumorjev, od tega je bilo 34% po­polnih odgovorov. Popolni odgovori so se po­javili po dveh tednih in v daljšem opazoval­nem casu do enega leta ni bilo ponovne rasti tumorjev na mestu terapije. Intratumorska aplikacija bleomicina se je pokazal uspešnejša pri zdravljenu melanom­skih zasevkov kot intravenozna. Objektivni odgovor je bil dosežen pri 99% tumorjev, zdravljenih z elektrokemoterapijo, od teh je bilo kar 87.5% popolnih odgovorov in tudi po 20 mesecih opazovalnega obdobja ni prišlo do ponovne rasti tumorjev. Niti pri intravenozni niti pri intratumorski aplikaciji ta terapija ni preprecila rasti novih tumorjev na drugih lo-kalizacijah kljub visoki uspešnosti elektroke­moterapije pri zdravljenju zasevkov.22 Elektrokemoterapija s cisplatinom Po uspešnih predklinicnih študijah smo zaceli s klinicno raziskavo elektrokemoterapije s cis­platinom pri bolnikih s kožnimi zasevki ra­zlicnih tumorjev. Glavna lokalizacija, pri ka­teri smo vkljucili najvec bolnikov, je bila ma­ligni melanom, poleg tega pa so opisani tudi primeri zdravljenja plošcato celicnega karci­noma glave in vratu, bazalioma in adenokar­cinoma. 23 Intravenozni nacin injiciranja cisplatina ni­smo testirali kot samostojni nacin zdravljenja, temvec kot izboljšanje ucinka na dostopnih tu­morjih z aplikacijo elektricnih pulzov ob stan­dardni kemoterapiji z infuzijo cisplatina. Naši še neobjavljeni podatki na šestih bolnikih s kožnimi zasevki malignega melanoma kažejo, da elektroporacija tumorjev poveca ucinek cis­platina. Ugotovili smo tudi, da je po elektroke­moterapiji ucinek trajnejši, saj je prišlo do po­novne rasti tumorjev kasneje kot pri tumorjih, zdravljenih samo s kemoterapijo. Intratumorski nacin injiciranja cisplatina pri elektrokemoterapiji se je pokazal us­pešnejši kot intravenozni.24 V študijo je bilo vkljucenih 10 bolnikov z malignim melano­mom, ki so bili pred tem zdravljeni z drugimi vrstami standardnih zdravljenj, kirurgijo, ra­dioterapijo ali kemoterapijo (Tabela 2). Cispla­tin smo injicirali intratumorsko, takoj za tem pa aplicirali elektricne pulze, tako da smo po- Tabela 2. Klinicni rezultati elektrokemoterapijo po intratumorskem nacinu injiciranja cisplatina pri 10 bolnikih z malignim melanomom, štiri tedne po terapiji Table 2. S1111111111ry oj e/eclrochemotherapy wilh inlra/umor cisplatin c/inicnl /rial resu/1s on 10 11111/ignanl melanoma pati­enls, four weeks after therapy Radio/ Oncol "1999; 33(Suppl J): S55-S63. Serša G in sod. / Elektroke111oterapij11 11111/ig11ega me/1111011111 S61 Slika 2. Ucinek elektrokemotcrapije s cisplatinom na kožne zasevke malignega melanoma. Po intratumorskem injicira­nju cisplatina smo na tumor aplicirali osem elektricnih pulzov. Aplikator sestavljajo dve plošcati elektrodi vpeti v nosi­lec, ki je iz izolacijskega materiala. Viden je dober ucinek terapije v razlicnih casovnih intervalih. Leto in pol po terapiji ni prisotnosti tumorja z dobrim kozmeticnim ucinkom in le manjšo brazgotino. Figure 2. A11tilu11wr ejjective11ess oj e/eclroche1110//Jerapy wit/1 cisplati11 011 ski11 111el11s/11ses oj 111alig11a11/ 111ela110111a. Ajter i11tr11tu­111oral cisplali11 i11jeclio11 011 tile cu/aneous 11odule eleclric pulses were applied. Applica/or cousisled oj huo plale eleclrodes jixed i11 i11s11/ati11g /10/der. Good a11titu111or ejject is de111011s/rated at various ti111e poi11/s ajter tile lrea/111rnl. Also good cos111elic ejjecf is sec11. krili celotno tumorsko maso. V študijo je bilo vkljucenih 133 zasevkov razlicnih velikosti (od 2 do 3000 mm3), od teh je bilo 133 zdrav­ljenih z elektrokemoterapijo, 27 samo s cis­platinom, 2 samo z elektricnimi pulzi, 22 je bilo kontrolnih. Štiri tedne po zdravljenju smo dosegli objektivni odgovor pri 78% zasev­kov, ki so bili zdravljeni z elektrokemoterapi­jo in pri 38% zasevkov, ki so bili zdravljeni sa­mo s cisplatinom. Aplikacija samo elektricnih pulzov na tumorje ni vplivala na njihovo rast. Bolniki so dobro prenašali zdravljenje z elek­trokemoterapijo, z minimalno brazgotino in depigmentacijo kože. Po daljšem opazoval­nem casu (124 tednov) smo ugotovili, da je bi­la elektrokemoterapija s cisplatinom uspešna pri kontroli rasti 77% tumorjev zdravljenje sa­mo s cisplatinom pa v 19%, kar je visoko znacilna razlika (Slika 2). Perspektive zdravljenja z elektrokemoterapijo Elektrokernoterapija z opisanimi elektrodami je zelo uspešen nacin zdravljenja površinskih tumorjev. V veliko primerih je takšno zdravlje­nje potrebno, saj je pogosto treba premagati problem lokalne rasti tumorja in težave, ki jih ta rast povzroca. Prednost take terapije z intra­tumorskim injiciranjem citostatikov je v us­pešnem zdravljenju ponovno zraslih tumorjev, ki se pojavljajo v že obsevanem podrocju ali v podrocju kirurške brazgotine. Poseben pro­blem predstavljajo podrocja, ki so slabo prekr­vavljena in nedostopna za sistemsko terapijo. Elektrokemoterapija z intratumoskim injicira­njem citostatikov je v teh primerih uspešna. Z razvojem novih elektrod, ki bodo omo­gocale elektroporacijo obsežnejših tumorskih Radio/ Onco/ 1999; 33(Suppl 1): S55-S63. S62 Seršn G i11 sod. / Elektrokemolernpijn 111nlig11egn 111eln11011w mas, bo mogoce enostavneje zdraviti tudi vecje tumorje. Igelne elektrode omogocajo tu­di zdravljenje tumorjev v notranjih organih. Nekaj klinicnih študij o zdravljenju jetrnih za­sevkov že poteka. Prednost elektrokernotera­pije je tudi v tem, da aplikacija elektricnih pulzov zacasno ustavi pretok krvi, zato je ne­varnost krvavitve tudi dobro prekrvavljenih tumorjev rnajhna.25 Elektrokernoterapija je bila uspešna na vseh do sedaj zdravljenih tumorjih. Razlog za to sta bleornicin in cisplatin, ki sta zelo citoto­ksicna, ko se vežeta na DNK, z elektroporaci­jo pa jima omogocimo njuno delovanje. Seve­da lahko pricakujemo, da se bodo nekateri tu­morji boljše odzivali na eno vrsto citostatikov kot na drugo. Zaenkrat rezultati kažejo, da je odzivnost malignega melanoma nekoliko vecja na elektrokernoterapijo z bleomicinom, kot s cisplatinorn, za druge vrste tumorjev pa je to še potrebno ugotoviti. Obenem moramo upoštevati, da je cisplatin sam tudi dokaj us­pešen pri zdravljenju, predvsem ko ga injici­rarno intratumorsko. Zato lahko pricakujemo vecjo varnost kombiniranega delovanja elek­trokernoterapije s cisplatinorn, kot samega cisplatina, saj z elektroporacijo ne uspemo ve­dno zacasno destabilizirati membrane vseh celic v turnorju.22,24 Aplikacija elektricnih pulzov na tumor, i.e. elektroporacija, ima še vrsto drugih biomedi­cinskih aplikacij. Ce naštejemo samo nekate­re: podaljšano zadrževanje zdravil v tumorju zaradi zacasne ustavitve pretoka krvi v tu­morju, uporaba v kombinaciji z bioreduktiv­nirni drogami, ki uspešno delujejo v zma­njšani koncentraciji kisika in uporaba v elek­trogenski terapiji za vnos genov v celice in vi­vo ter vnos drugih snovi, ki so se tudi pokaza­le kot zanimive, npr. BSH pri terapiji z zaje­tjem nevtronov v boru. Elektrokemoterapija lahko ima tudi pomembno mesto pri dostav­ljanju radiosenzibilizatorjev v tumorje, med njimi tudi bleomicina in cisplatina. Zakljucek Na koncu bi radi poudarili, da je elektroke­moterapija v zasnovi lokalni nacin zdravlje­nja, ki uvaja fizikalni pristop dostavljanja zdravil, uveljavljenih citostatikov v široki kli­nicni praksi. Elektrokemoterapija je trenutno zelo uspešna pri zdravljenju dostopnih kožnih zasevkov malignega melanoma in tudi drugih vrst tumorjev. Z razvojem in izpopol­nitvijo njenega tehnicnega postopka lahko pricakujemo, da bo uporabna tudi pri zdrav­ljenju globlje ležecih tumorjev in tumorjev v notranjih organih. Ne smerno pozabiti tudi drugih prednosti, kot so enostavnost postop­ka, kratek cas, ki je potreben za terapijo, in dejstva, da je izvedljiva tudi kot ambulanten poseg. Zahvala Zahvaljujemo se Ministrstvu za znanost in te­hnologijo Republike Slovenije, ki je financno podprlo projekt. Literatura 1. Serša G. Electrochemotherapy: Animal model work review. In: Jaroszeski MJ, Heller R, Gilbert R, eds. Mcthods oj 11wlccu/ar medicine. Electricnlly 111edi­11/cd delivcry oj 1110/ccu/cs to cel/s. Totowa: Humana Press;1999; 37: 119-36. 2. Mir LM, Orlowski S. Mechanisms of electroche­motherapy. Adv Drug De/iver Rev 1999; 35: 107-18. 3. Macek Lebar A, Serša C, Cemažar M, Miklavcic D. Elektroporacija. Med Razgl 1998; 37: 339-54. 4. Orlowski S, Belehradek JrJ, Paoletti C, Mir LM. Transient electropermeabilization of cells in cultu­re. lncreasc of the cy totoxicity of anticancer drugs. Biochem Plrnmwco/ 1988; 37: 4727-33. 5. Serša G, Cemažar M, Miklavcic D. Antitumor ef­fectiveness of electrochemotherapy with cis-diam­rnincdichloroplatinum(ll) in mice. C1111ccr Res 1995; 55: 3450-5. Rndiol 011co/ 1999; 33(Suppl 1): S55-S63. Serša G in sod. / Elektroke111oterapija malignega 111e/a110111a S63 6. Jaroszeski MJ, Gilbert R; Heller R. Electrocherno­therapy: An emerging drug delivery method for the treatment of cancer. Adv Drug De/iver Rev 1997; 26: 185-97. 7. Serša G, Cemažar M, Miklavcic D, Chaplin DJ. Tu­mor blood flow modifying effcct of electrochemo­therapy with blcomycin. A11tica11cer Res, 1999; in press. 8. Serša G, Cemažar M, Parkins CS, Chaplin DJ. Tu­mour blood flow changes induced by application of electric pulses. Eur J Cmzcer 1999; 35: 67 2-7. 9. Serša G, Miklavcic D, Cemažar M, Belehradek JrJ, Jarm T, Mir LM. Electrochemotherapy with CDDP on LPB sarcorna: Cornparison of thc antitumor ef­fcctiveness in immunocompetent and irnrnundefi­cient rnice. Bioe/ectroc/1 Bioener 1997; 43: 279-83. 10. Mir LM, Roth C, Orlowski S, Quintin-Colonna F, Fradelizi D, Belehradek JrJ, Kourilsky P. Systemic antiturnor effects of electrochemotherapy combi­ned with histoincompatible cells secreting interle­ukin-2. J !11111111110/her 1995; 17: 30-8. 11. Scrša G, Cemažar M, Menart V, Gaberc-Curin V, Miklavcic D. Anti-turnor effectiveness of electro­chemotherapy with bleornycin is increase by TNF­( on SA-1 tumors in mice. Cancer Lel/ers 1997; 116: 85-92. 12. Mir LM, Belehradek M, Dornenge C, Orlowski S, Poddevin B, ct al. Electrochemotherapy, a novel antitumor treatrnent: First clinical tria!. CR Acad Sci Paris 1991; 313: 613-8. 13. Mir LM, Glass LF, Serša G, Teissie], Domenge C, Miklavcic D, et al. Effective trcatrnent of cutaneo­us and subcutaneous malignant tumors by electro­chemotherapy. Br J Cancer 1998; 77: 2336-42. 14. Rudolf Z, Štabuc B, Cemažar M, Miklavcic D, Vo­dovnik L, Serša G. Elcctrochcmotherapy with ble­ornycin: Thc first clinical experience in rnalignant melanoma patients. Radio/ Onco/ '1995; 29: 229-35. 15. Domenge C, Orlowski S, Luboinski B, De Baerc T, Belehradek JJr, Mir L M. Antitumor electrochemo­ thcrapy. New advances in the clinical protocol. Cancer 1996; 77: 956-63. 16. Hellcr R, Jaroszeski M, Glass F, Messina JL, Rapa­port DP, Fenske NA, et al. Pbase I/II tria] for the tre­atment of cutaneous and subcutaneous tumors using electrochemotherapy. Cancer 1996; 77: 964-71. 17. Reintgen DS, Jaroszeski MJ, Heller R. Electroche­motherapy, a novel approach to cancer. Tlze Skin Cancer Foundation Joumal 1996; 14: 17-19. 18. Glass L F, Jarozseski M, Gilbert R, Reintgen DS, Heller R. Intralesional bleornycin-rnediated elec­trochemotherapy in 20 patients with basal cel! car­cinoma. J Am Acad Demz 1997; 37: 596-9. 19. Panje W R, Hier M P, Garman G R, Harrel E, Gol­dman A, Bloch I. Electroporation therapy of head and neck cancer. Am Oto/ Rhino/ Laryngol 1998; 107: 779-85. 20. Hcller R, Jaroszeski MJ, Reintgen DS, Puleo CA, DeConti RC, Gilbert RA, Glass LF. Treatment of cutaneous and subcutaneous tumors with electro­chemotherapy using intralesional bleomycin. Can­cer 1998; 83: 148-57. 21. Kubota Y, Mir LM, Nakada T, Sasagawa l, Suzuki 1-1, Aoyama N. Succcsful treatment of metastatic skin lesions with electrochemotherapy. J Uro/ 1998; 160: 1426. 22. Hellcr R, Gilbert R, Jaroszeski MJ. Clinical applica­tions of electrochemotherapy. Adv Drug De/iver Rev 1999; 35: 119-29. 23. Serša G, Štabuc B, Cemažar M, Jancar B, Miklavcic D, Rudolf, Z. Electrochemotherapy with cisplatin: Potentiation of local cisplatin antitumor effective­ness by application of electric pulses in cancer pa­tients. Eur J Cmzcer 1998; 34: 1213-8. 24. Serša G. Štabuc B, Cemažar M, Miklavcic D, Ru­dolf Z. Electrochernotherapy with cisplatin: Clini­cal experiencc in malignant melanoma patients. Ciin Cancer Res 1999; in press. 25. Ramirez Ll:-1, Orlowski S, An DJ, Bindoula G, Djo­dic R, Ardouin Pet al. Electrochernotherapy of !iver tumours in rabbits. Br J Cancer 1998; 77: 2104-11. Radio/ Oncol '/999; 33(Suppl 1): S55-S63. Radio/ Oncol 1.999; 33(5uppl 1): 564-568. Ocena rezultatov vakcinacije z dendriticnimi celicami pri zdravljenju raka pri ljudeh Critical issues regarding dendritic cell vaccination for human cancer Frank O. Nestle Department oj Demzatology, University oj Zurich Medica! School, Zurich, Switzerland Povzetek: Melanom je imunogeni tumor z znanimi tumorskimi antigeni. Pomemben terapevtski cilj je in­dukcija specificnih citotoksicnih T limfocitov (CTL) proti melanomu. Dendriticne celice (DC) so se v vecjih mišjih modelih pokazale kot primerne za indukcijo specificnih CTL proti melanomu. Razpravljali bomo o trenutnih rezultatih pri uporabi DC za zdravljenje raka pri ljudeh, kot je pridobivanje in uporaba humanih DC, uporaba nadomestnih helperskih antigenov, razlicnih metodah za odkrivanje za antigen specificnih imunskih odzivov. Predstavili bomo tudi nekaj naših klinicnih ugotovitev, ki obravnavajo vakcinacijo bolni­kov z melanomom v IV stadiju in razpravljali o vzrokih za neodzivnost na zdravljenje. Kljucne besede: melanom -zdravljenje, imunologija; dendriticne celice; T-limfociti citotoksicni; novotvorbe, vakcine Abstract: Melan01na is an immunogenic tumor with defined tumor mztigens. An important therapoeutic aim is the induction oj anti-melanoma specific cytotoxic T-lymphocytes (CTL). Dendritic ce/ls (DC) as natur's adjuvant have praven to be suitable far the induction oj anti-1nelanoma specific CTL in severa/ murine mo­de/s. We will discuss current issues in the use oj DC for treatment oj human cancer such as the generation and application of human DC, use oj surrogate helper antigens, various methods to detect antigen-specific immune response and briefly touch on some oj our clinical data relating to vaccination of stage IV melano­ma patients. Finally, we will propose reasons far missing response to DC therapy. Key words: melanoma -therapy -immunology; dendritic cel/s; T-lymphocytes, cytotoxic; cancer vaccines Uvod Dendriticne celice (DC) šcitijo imunski sistem in predstavljajo antigen perifernih tkiv, kot je koža, sekundarnim limfaticnim organom, kot so bezgavke.'1 So visoko specializirane anti- Naslov avtorja: Frank O. Nestle, M.D., Department of Dermatology, University of Zurich Medica! School, Gloria­strasse 31, 8091 Zurich, Switzerland. Tel: +41 1 255 2550; Fax: +411 225 4403; E-mail: nestle«vderm.unizh.ch gen-prezentirajoce celice (APC) za aktivacijo za antigen specificnih efektorskih T celic, ki recirkulirajo v sekundarnih limfaticnih orga­nih. V zadnjih desetih letih je porast razume­vanja biologije DC odprl nove možnosti za aplikacijo teh celic v imunoterapiji raka. Pred­stavili bomo zadnje izsledke pridobivanja in aplikacije DC, uporabo nadomestnih helper­skih antigenov, razlicne metode za odkrivanje za antigen specificnih imunskih odgovorov, Nestle PO/ Vakci11acija bolnikov z me/a11omo111 S65 na kratko bomo predstavili nekaj naših kli­nicnih izsledkov o vakcinaciji bolnikov z me­lanomom v IV stadiju, s pulzom DC, po­vzrocenim z antigenom. Nazadnje bomo pre­dlagali razloge za neodzivnost odgovora na te­rapij o z DC. Pridobivanje DC Še pred nekaj leti je bila izolacija in pridobi­vanje DC casovno zamudna in komplicirana, kar je uspelo le nekaterim raziskovalnim sku­pinam. Z možnostjo diferencijacije DC, v pri­sotnosti nekaterih citokinov, npr. IL-4 in GM­CSF, od plasticnih adherentnih prekursorjev monocitov, se je povecalo število raziskav DC in možne terapevtske aplikacije le teh.2, 3 Istocasno so prenehali veljati kriteriji, ki so pred tem zadostovali za definicijo DC. Nekatera kljucna vprašanja pri trenutnih raziskav DC so: je plasticna adherentna celi­ca, ki je pridobljena iz krvnih monocitov v mediju brez seruma in v prosotnosti IL-4 in GM-CSF, v sedmih dnevih, resnicna DC? Ka­ko stabilen je fenotip omenjene celice in koli­ko je zrela? Je potreben dodaten maturacijski stimulus za stabilni fenotip omenjene celice in za bolj potentno T-celicno stimulativno ka­paciteto? Kakšna je migratorna kapaciteta ra­zlicnih tipov DC? Katera DC je bolj primerna za specificni T-celicni odgovor in vivo proti tu­morskemu antigenu, nezrela ali zrela? Ker dihotomnost nezrele in zrele DC ni zlahka prenosljiva iz cloveka na miš, so odgo­vori na takšna vprašanja težka, pri modelih z glodalci. Obsežne raznolike klinicne pilotne študije, s skrbno nacrtovanimi in izvedenimi sistemi interpretacije rezultatov, nam bodo dale odgovor za optimalno metodo priprave DC. V casu zacetka klinicne aplikacije DC je bila edina tehnika pridobivanja DC v telecjem serumu (FSC) z IL-4 in z granulocitnim/ma­krofagnim stimulacijskim faktorjem kolonije (GM-CSF). FCS-DC nosijo veliko kolicino MHC molekul in kostimulatornih molekul na svoji površini in so potentni stimulatorji T ce­lic. Od svojih dvojnikov, ki so pridobljeni v mediju brez seruma, se razlikujejo z vecjo ekspresijo kostimulatornih molekul in z boljšo T celicno stimulatorno kapaciteto. Rajši uporabljamo DC, ki so pridobljene brez seru­ma. Zadovoljiva maturacijska stimulanta bi bi­la LPS in CD40L, vendar nista na voljo v zado­stni kolicini za klinicno uporabo. Za indukcijo maturacije DC smo priceli uporabljati monoci­tni supernatant, ki se je izkazal kot prime­ren.4,5 Kjub temu ima supernatant slabost, namrec induktorji maturacije,citokini, se lah­ko spreminjajo od pripravka do pripravka. Za­radi tega uporablajmo kot maturacijske stimu­luse mešanico citokinov IL-1, IL-6, TNF-cx +/­PGE2.6 Takšna mešanica zagotavlja zanesljivo maturacijo DC in stabilen fenotip s potentno T celicno stimulatorno kapaciteto. Za kontro­lo kvalitete uporabljamo markerje vezane na funkcijo CD, kot so CD 80, CD 86, CD 40 in HLA-DR. Nadomestni markerji zrelih DC, kot je CD 83, so lahko koristni, vendar korelacija ekspresije CD 83 z imunološko in klinicno ucinkovitostjo še ni dokazana. Uporaba DC Vnos DC v bolnika je pomembnejše vpra­šanje, kot je pridobivanje DC. Možnih je vec nacinov, kot so intravenozni, intradermalni, subkutani ali intranodalni. Vec raziskovalnih skupin uporablja intravenozni nacin vnosa. Injicirane DC se sprva transportirajo do pljuc, kar vodi do razpada DC antigenskih komple­ksov in to je lahko zaskrbljujoce. Prosti dise­minirani antigeni lahko v telesu sprožijo na­pacen imunološki odziv, kar lahko privede do tolerance, namesto do imunološke aktivacije. Za pridobivanje zadostnih DC prekurzorjev se uporablja intravenska aplikacija velikega števila DC, kar zahteva levkoferezo; slednja je za bolnika naporen in neprijeten postopek. Ce ekstrapoliramo podatke, ki so dobljeni iz živalskih modelov, se zdi intradennalna apli- Radiol Onco/ 1999; 33(Suppl 1): S64-S68. S66 Nestle PO/ Vakcinacija bolnikov z nwln1101110111 kacija vnosa DC primerna. Domneva se, da intradermalno vnesene DC migrirajo iz afe­rentnih limfnih vodov do bezgavk. Dosedanje študije niso z zanesljivostjo potrdile migrator­no kapaciteto in vivo vnesenih DC. Migrator­na kapaciteta in število DC, ki se transportira­jo do bezgavk, sta kljucni vprašanji nadaljnjih študij. V casu naše raziskave še niso bili na voljo zadovoljujoci podatki o migratorni kapaciteti humanih DC, zato smo se odlocili, da bomo injicirali DC v ingvinalne bezgavke pod kon­trolo ultrazvoka. Kot smo že povedali, je bez­gavka primerno mesto, kjer komunicirata DC in T celice in je tako, gledano teoreticno, zaželjeno mesto iniciranja z antigeni vezane DC. Injicirali smo lx106 DC v 500 µl fosfatne­ga pufra (PBS). Injiciranje je potekalo pod kontrolo z ultrazvokom. Porast hipoehogene­ga obmocja v bezgavki je odgovarjalo injicira­nemu mediju z DC. Uspešnost injiciranja je zelo visoka in reproducibilna. Hemocianin (KLH) kot nadomestni helperski antigeni Peptidno pulziranje DC bo verjetno generira­lo samo nekaj specificnih kompleksov pepti­dov z MHC, tako da bodo tekmovali z nizko vezavno afiniteto lastnih peptidov in z oznacevanjem nekaterih »praznih« MHC površinskih molekul razreda I. Pod temi po­goji obstaja majhna verjetnost za nastanek ci­totoksicnih T celic (CTL), brez dodatnih si­gnalov. Šibki antigeni, kot so tumorski antige­ni, sami po sebi niso ucinkoviti za tvorbo ucinkovitih specificnih CTL, kar je bilo doka­zano na vecih živalskih modelih. Takšen do­daten signal zagotavljajo citokini ali posebni helperski T limfociti. Sklepali smo, da bi na­domestni helperski antigen generiral zado­stne helperske signale. Izbrali smo hemocia­nin (KLH), neoantigen z visoko potentno imunostimulatorno kapaciteto, ki je prido­bljen iz polžev. Takšen antigen nam dopušca Radio/ 011col 1999; 33(Suppl 1): S64-S68. (i) kontrolo indukcije odgovora CD 4 pozitiv­nih helperskih T celic in (ii) predstavitev po­tentnega T celicnega odgovora na mestu akti­vacije T celic, torej v injicirani bezgavki. KLH je prinešen k DC eksogeno, preko antigenske predstavitve in po intranodalnem injiciranju inducira zelo mocen KLH specificni spomin­ski odgovor in vivo. Mnogo KLH specificnih spominskih T celic v injiciranih bezgavkah prispeva k maturaciji in indukciji produkcije DC s pomocjo IL-12, preko CD 40/ CD 40 L signaliziranja in tudi vodi do nastanka »super aktiviranih« DC, ki so sposobne aktivirati ubi­jalske T celice brez prisotnosti pomagalk.7, 8 Zaznavanje od antigena specificnega imunskega odgovora Zaznavanje od antigena specificnega imun­skega odgovora je pomemben nadomestni marker kon trole za ucinkovitost strategije vakcinacije, ceprav bo korelacija s klinicnim odgovorom najpomembnejše vprašanje. Kla­sicna pot detekcije aktivnosti CTL je merjenje liticne aktivnosti oznacenih tarcnih celic s 51 Cr. Ker je pogostotst prekurzorjev nizka, je za zadostno detekcijo CTL s citotoksicnimi analizami potrebna dva do trikratna in vitro restimulacija. Takšne tehnike so casovno za­mudne in lahko privedejo do artefakta, ki omejuje kvantitativne analize. Ta metoda je navkljub vsemu zlati standard za merjenje li­ticne aktivnosti efektorskih celic, torej tiste funkcionalne aktivnosti, ki jo želimo induci­rati in vivo. Nedavno so predstavljene meto­de, ki merijo sprošcanje citokinov iz CTL, po stiku z antigenom. Citokine je mogoce izmeri­ti z ELISA-o (ELISPORT), ali jih intracelular­no kvantificirati s pretocno citometrijo, po predhodnem barvanju. Težave z ELISPORT metodo je nizka reproducibilnost, zaradi ra­zlicne individualne subjektivne ocene rezulta­tov. Druga težava je v tem, da detekcija sprošcanja citokinov ne korelira nujno z cito­liticno aktivnostjo dolocene celice. Mi smo Nest/c PO/ Vakcinacija /Jo/11ikov z 111e/m101110111 S67 izvedli dodatno metodo testiranja specificnih imunskih odgovorov na peptid, zakasnele hi­persenzitivnosti (DTH). Sam peptid ali DC s peptidom so bili injicirani intradermalno, na mestu katere se je pojavila induracija in eri­tem po 48 urah. Pri vseh naših bolnikih smo dobili zelo dobro korelacijo med pozitivnim DTH odgovorom in klinicnim odzivom. Ta te­lmika je pomembna tako za bolnike kot za zdravnike, ker slednji lahko nemudoma opa­zujejo morebitno pojavnost ali odsotnost imu­noreaktivnosti. DTH testiranje s peptidom je bilo uspešno uporabljeno v razlicnih mišjih modelih.9 Pri ljudeh smo opazili tudi pojav specificnih T celic proti peptidu, na mestu injiciranja.10 Trenutno potekajo razprave o uporabi HLA-peptidnih tetramernih kompleksov.11-13 Po biotinilaciji smo pripravili tetramerno strukturo z dodanim streptavidinom, ki je bil fluorescentno oznacen. Takšni kompleksi se vežejo na specificne T celice, ki se lahko od­krivajo s pretocno citometrijo. Pomanjkljivost je nizka senzitivnost, ki je pogosto potrebna za pri in vitro restimulaciji T celic za specificni antigen. S tetrameri ne moremo odkriti T ce­lic s spreminjajoco se ali z nizko afiniteto, ki pa so pomembne predvsem pri vakcinaciji proti lastnim antigenom (diferenciacijski anti­geni pri melanomu). Stranski ucinki Pri zdravljenju 30 bolnikov z napredovalim melanomom, s peptidom ali z lizatom pulznih DC, nismo zaznali pomembnih stranskih ucinkov. Pri nekaj bolnikih smo zaznali blag porast telesne temperature po vakcinaciji ali bolece bezgavke. Ker smo uporabili peptidne antigene, ki smo jih pridobili iz melanocitnih diferencijacijskih antigenov, se lahko pojavijo avtoimunim podobne reakcije. V casu vakci­nacije se lahko pojavi progresivni vitiligo ali depigmentacija melanocitnih nevusov. Težjih destruktivnih avtoimunih reakcij nismo za­znali, razen indukcijo protiteles proti šcit­mcmm receptorjem, proti jedrnih protiteles in revmatoidnega faktorja, pri nekaterih bol­nikih. Klinicni rezultati Ceprav je indukcija specificnega imunskega odziva proti antigenu pomemben dejavnik kontrole uspešne vakcinacije, je bil naš cilj re­gresija tumorskih lezij. Za evaluacijo bolnikov, ki so se odzvali na terapijo, smo oblikovali na­tancen kriterij. Poseben pomen smo pripisali objektivni hitrosti odziva (tako popolnega kot delnega ), trajanje odziva, kot tudi lokaciji me­tastaz, ki so regi-ediirale. Pri vec kot 30 zdrav­ljenih bolnikih so objektivne hitrosti odziva v skladju s predhodno objavljenimi raziskava­mi. Trenutno potekajo tudi mnoge multicen­tricne študije, v katerih se obravnavajo razlicni režimi zdravljenja napredovalega melanoma z DC vakcinacijo in rezultati bi morali pokazati dejansko klinicno ucinkovitost DC vakcinaci­je. Obstaja vec zanimivih klinicnih opažanj, o katerih lahko razpravljamo. Tako je veckrat opisan popoln odziv na terapijo, ki je trajal 2 leti; to kaže na dolgotrajni anti tumorski ucinek. Rezultati neobjavljenih preliminarnih študij kažejo na to, da bi morda bila ponovlje­na vakcinacija potrebna za vzdrževanje ucinka terapije. Tumorska regresija se pojavi v ra­zlicnih organih, kot so pljuca, žlezi slinavki, bezgavkah in v koži. Obstaja zelo dobra kore- med odgovorom na terapijo in imun­skim odzivom. Ponavljajoca se vakcinacija je morebiti koristna za bolnike in odgovor na vakcinacije korelira z imunskim odzivom. Pri vseh bolnikih, razen pri enemu, ki so bili vkljuceni v naše prejšnje raziskave, je bila s 4h-kromom dokazana indukcija od peptida specificnih CTL. Ena od dogem imunoterapije je bila, da samo bolniki z majhnim tumorjem lahko odreagirajo na terapijo z DC vakcinaci­jo. Dokazali smo, da lahko tudi bolniki z ob­sežnim tumorjem odreagirajo na vakcinacijo z DC; odgovor je v veliki meri odvisen od eks- Radiol 011co/ 1999; 33(5uppl 1): 564-568. S68 Nesite PO/ Vakcinacija bo/11ikov z 111e/a1101110111 presije tarcnih antigenov na tumorskih celicah in ne od velikosti tumorja. Razlogi za neodzivnost na zdravljenje Medtem ko obstaja zmerni optimizem in cedalje vec dokazov, da lahko DC vakcinacija zelo dobro inducira imunski odziv na speci­ficni antigen in posledicno na klinicni odziv obolelih za rakom, pa je malo znanega, zakaj se nekateri bolniki na zdravljenje ne odzivajo. Predpogoj za uspešno unicevanje celic je eks­presija peptidov/MHC na površini melanom­skih celic, ki jih lahko prepoznavajo ubijalski T limfociti. Najbolj sposobne celice ubijalke, ki so inducirane s super aktiviranimi DC, ne morejo unicevati tarcnih celic, ce tarcni kom­pleksi niso izraženi na tarcni celici. Tumorski antigen se mora izraziti na površini tumorske celice. Vecina proteinov se v proteasomih raz­cepi v manjše peptide. Slednji se transportira­jo v endoplazemski retikulum, kjer se vežejo z MHC kompleksi. Kompleksi peptidov/MHC se koncno izrazijo na celicni površini, kjer jih prepoznavajo T celice ubijalke. Na sveže eks­cidiranih metastazah in situ smo proucevali ekspresijo razlicnih proteinov, ki so bili potre­bni za antigensko procesiranje in za izražanje na celicni površini. Pri vseh bolnikih, ki se na terapijo z DC niso odzivali, smo opazili poškodbe in izgube razlicnih molekul, ki so potrebne za procesiranje antigenov in za nji­hovo izražanje na celicni površini. Zakljucimo lahko, da tudi pri najboljšem režimu vakcina­cije bolnikov z napredovalim melanomom ne moremo zaznati klinicnega odgovora v viso­kem odstotku. Tako bi s pre-screeningom v primerih imunskega pobega lahko zagotovili vecji uspeh terapije z vakcinacijo Literatura 1. Banchercau J, Steinrnan RM. Dendritic cells in the control of irnrnunity. Nature 1998; 392: 245-52. Radio/ 011col 1999; 33(Suppl 1): S64-S68. 2. Sallusto F, Lanzavecchia A. Efficient presentation of soluble antigen by cultured human dcndritic cells is rnaintained by granulocytc/rnacrophagc co­lony-stimulating factor plus intcrleukin-4 and do­wnregulated by tumor necrosis factor-alpha. J Exp Med 1994; 179: 1109-18. 3. Romani N, Gruncr S, Kšmpgen E, Lenz A, Troc­kenbacher B, Konwalinka G, et al. Proliferating dendritic celi progenitors in human blood. J Exp Med 1994; 180: 83-93. 4. Romani N, Reider D, Heucr M, Ebner S, Kampgen E, Eibl B, et al. Generation of mature dendritic cclls from human blood. An improved method with special regard to clinical applicability. J l111111u­110/ Metlzods 1996; 196: 137-51. 5. Bender A, Sapp M, Schulcr G, Steinmann RM, Bhardwaj N. lmproved methods for the gencration of dcndritic cclls from nonproliferating progeni­tors in human blood. J 111111111110/ Metlwds 1996; 196: 121-35. 6. Jonulcit H, Kuhn U, Muller G, Stcinbrink K, Para­gnik L, Schmitt E, et al. Pro-inflammatory cytoki­nes and prostaglandins induce maturntion of po­lent immunostimulatory dendritic celi s under fetal calf serurn-free conditions. Eur J [11111111110/ !997; 27: 3135-42. 7. Lanzavecchia A. License to kili. Nature 1998; 393: 413-4. 8. Ridge JP, di Rosa F, Matzinger P. A conditioned dendritic celi can be a temporal bridge between a CD4+ t-helper and a T-killcr celi. Nature 1998; 393: 474-7. 9. Puccetti P, Bianchi R, Fioretti MC, Ayroldi E, Uy­ttcnhovc C, Peci AV, et al. Use of a skin test to de­termine turnor-spccific CD8+ T cel reactivity. Eurj /1111111111011994; 24: 1446-52. !O. Nestlc FO, Lijagic S, Gilliet M, Sun Y, Grabbe S, Durnrner R, ct al. Vaccination of melanoma pati­ents with peptide or tumor lysatc pulsed dendritic cclls. Nature Med ·1998; 4: 328-32. 11. Ogg GS, McMichael AJ. HLA-peptide tetrarneric complex. Curr Opi11 [11111111110/ 1998; 10: 393-6. 12. Dunbar PR, Ogg GS, Chen J, Rust N, van der Brug­gen P, Ccrundo V. Direct isolation, phenotyping and cloning of low-frequcncy antigcn-specific cytotoxic T lymphocytes from periphcral blood. Curr Biol 1998; 8: 413-6. 13. Altrnan JD, Moss PAJ-1, Goulder PJR, Barouch DJ-1, Me Heyzcr WMG, ct al. Phenotyping analysis of antigen-specific T lymphocytcs. Scie11ce 1996; 274: 94-6. Radio/ 011co/ 1999; 33(511ppl 'l): 569-574. Fotokarcinogeneza Photocarcinogenesis Aleksej Kansky Dermatološka klinika UKC, Ljubljana, Slovenija Povzetek: Fotokarcinogenezn je zapleten in kompleksen proces. Epidemiološke študije in poskusi nn živnlih, knžejo, dn je najpo111e111bnejši cinitelj ultrnvijolicnn (UV) svetlobn z vnlovno dolžino med 320 in 280 11111. UV žarki /nizko okvmjnjo neposredno molekule deoksiribom,kleinske kisline (DNK) v jedrih celic, pomembnejša pn je nktivacijn mzlicnih molekul, ki prehnjnio v ekscitirnno stnnje ter se nato spojijo z DNK v fotondukte. Ekscitimno stn11je trnjn le delce sekunde, ko prenelzn, se sprošcnjo mzlicne oblike energije, pri cemer prihaja do okvnre celic in njihovih organel, kakor tudi do nnstanka mzlicnih škodljivi/z spojin kot so 11. pr. peroksi­di. Za nnstnnek kožnih knrcinomov so pmnemlmi še nelrnteri drugi procesi: 111ote110 de/ovnnje repamcijskih enci111ov, imu11osupresijski ucinek UV svetlobe 1w limfocite T, kakor tudi nktivnosf 011kogenov in antionko­genov. Pri vseh nnštetih procesi!, sodeluje tudi dednost, sai vpliva med drugim nn obcutljivost kože zn sve­ tlobo, nn repamcijskc encime, na obcutljivost limfocitov nn svetlobo ter nn delovnnie 011koge11ov. Kljucne besede: kožne novotvorbe -etiologijn; 11/trnvioletni žarki škodljivi ucinki Abstract: Photocnrcinogenesis is n complex (llld stili not fully explored process. Epidemiologicnl studies ns well ns nni111nl experiments show thnt wnve lenghts in the m11ge oj 320-280 mn (UV B) nre the mnin pntlzo­genetic fnctor. 5/cin complexion (l!Id other genetic factors are l,owever also important. The UV B mys are injuring directly the molecules oj deoxyribonucleic acids in the nuclei oj keratinocytes, fibroblnsts and Lnn­gerhnns' cel/s, but the induce111ent oj vnrious molecules (chro111atophores) into a11 excited stage is a further pnthogenetic 111ecl,anis111. This situation lasts only fmction oj a second a11d tlze release oj various fonns oj energy, which follows, is injuring cel/s nnd their orgnnels as well as producing noxious products, e.g., perox­ydes. In the inducement oj carcinogenesis furtl,er mecha11isms are usually coinvolved ns n11 impnired acti­on oj repam ti on enwzes, immunosuppression oj T ly111phocytes by UV B, expression oj 011cogenes nnd a11­tio11cogenes nnd others. A slzort revie,u oj tlzc nbove mentioned proccssescs is given. Key words: skin 11eoplasms-etiology; ultmviolet mys -adverse effects Najpogostejše okvare kože zaradi ultravijolicne svetlobe Cutis senilis praecox. Zaradi pogoste izpo­stavljenosti ultravijolicni (UV) svetlobi se Naslov avtorja: Aleksej Kansky dr.med., dr.sc. profe­sor dermatologije, Dermatološka klinika UKC, Za­loška 2, 1525 Ljubljana, Slovenija. predcasno pojavijo znaki, ki so sicer znacilni za kožo starejših ljudi. Koža postane suha in tanka, površina je nagubana, kožne brazde so mocneje izražene, kapilare so pogosto razšir­jene in pomnožene, posamezni manjši prede­li so rumenkasto obarvani. Elastosis actinica. Spremembe so pojavljajo praviloma skupno s pravkar opisanimi, locira­ S70 Kansky A / Fotokarci11oge11eza ne so v dermisu. Zaradi prizadetosti fibrobla­stov prihaja do motenj v sintezi kolagena. V histoloških preparatih, obarvanih s HE, zame­nja modrikast amorfen material normalno prisotna rožnata kolagenska vlakna. !zgleda, da je ravno elastoza vzrok že omenjenih ru­menkasto obarvanih predelov. V papilarni plasti so kapilare razširjene in pomnožene, zaradi cesar postane koža na prizadetih me­stih rdeckasta. Acne actinica. Pri hujših okvarah kože opazu­jemo razširjena ustja foliklov, v katerih so vi­dne crne pike (komedoni) ter tudi cisticne spremembe (ciste). Cutis nautae et agricolae. Opisani znaki so pogosto najintenzivneje izraženi pri ljudeh, ki so poklicno izpostavljeni soncu, kot so na pri­mer mornarji in poljedelci. Keratosis actinica (senilis). Na predelih kože, ki so najbolj izpostavljeni UV svetlobi se scasoma pojavijo bolj ali manj adherentne lu­ske na pordeli stanjšani koži. Po odstranitvi lusk lahko skozi kožo pronica serum. Nez­dravljene spremembe obicajno perzistirajo, medtem ko po zdravljenju lahko zacasno ali trajno izginejo, razmeroma pogosto pa preide­jo v spinocelularni karcinom. Carcinoma spinocellulare. Najpogosteje se pojavlja v obliki s krasto prekrite erozije ali ul­ceracije. Koža je na tem mestu zadebeljena, ker so v koži prisotne vnetne celice. Carcinoma basocellulare. V zacetku ima obli­ko belkaste buncice, ki ima na robu razširjene kapilare (teleangiektazije), kasneje se pojavi ena ali vec erozij ali ulceracij. Naevus naevocellularis dysplasticus. Je ma­dež temno rjave ali crne barve, nekoliko nesi­metricen in neostrih robov. Melanoma malignum. Nesimetricen, crn ma­dež premera vecjega od 1 cm, robovi so neo­stri, pigmentacija je neenakomerno razpore­jena, neredko delno prominira nad sosednjo kožo. Škodljivo delovanje ultravijolicnih žarkov Pri UV svetlobi, ki deluje na kožo, razlikujejo fotobiologi tri obmocja: obmocje z daljšimi valovi (UV A, 320-400 mn), srednjimi (UV B, 280-320 nm) ter kratkimi valovi (UV C, pod 280 nm). UV A žarki povzrocajo rjavo pi­gmentacijo kože ter so razmeroma neškodlji­ vi. UV B žarki povzrocajo akutne okvare (aku­tni dermatitis, soncne opekline) kakor tudi kronicne okvare kot so prezgodnje staranje kože, elastoza, aktinicne keratoze in karcino­mi. Pri tem je zanimivo, da UV B žarki prodre­jo manj globoko v kožo kot UV A. Fotobiologi ugotavljajo, da se del svetlobe, ki doseže kožo, odbije (reflektira) ob roženi plasti; tudi v epidermisu se del svetlobe odbi­je, del se resorbira, del pa prodre skozi in do­seže dermis.1, 2 Natancneje je to dogajanje vi­dno v shematskem prikazu (Slika 1). R.P' I;J> .BP J) Slika l. Utraviolicna svetloba, ki doseže kožo se delno odbije (reflektira), delno se absorbira ter tako sproži ra­zlicne biološke procese. Legenda: RP -rožena plast; EP -epidermis; BI' -bazalna plast; UV -ultraviolicna svetloba, D -dermis. Figure 1. U/tmviolet light tirni irmdiales tile skin is partially rcflectcd muf partially a!,sor/,ed, i11duci11g various biological processes. Legend: RP -kemti11 lnye1; EP -epiden11is, BP /,asa/ laye1; LIV -ullmviolel light. V histopatoloških preparatih so v celicah epiderrnisa pri akutni okvari izraženi edem, spongioza, eozinofilnost celicne citoplazme, piknoza jeder ter celo smrt posameznih celic (sunburn cells). V melanocitih se neposredno po obsevanju poveca število melanosomov in dendriticnih izrastkov, vecja je aktivnost tiro- Radio/ 011co/ 1999; 33(511ppl 1): 569-574. Kn11sky A / Fotoknrcinogenezn S71 zinaze, tudi transport melanina v keratinocite je pospešen. Nekako po 48 urah se v melano­citih ter Langerhansovih celicah zmanjša šte­vilo mitoz. V dermisu so v ospredju razširjene kapilare polne eritrocitov, njihove endotelial­ne celice so nabrekle. Mediatorji, ki po­vzrocajo opisane spremembe kože so le delno znani: precejšen pomen pripisujejo zvišani aktivnosti fosfolipaz in posledicnemu spro­šcanju prostaglandinov. Verjetno ima v zacet­ku doloceno vlogo tudi histamin, ki se spro­šca zaradi degranulacije mastocitov. Morda so pomembne tudi proteaze, ki se sprošcajo iz li­zosomov okvarjenih epitelnih celic. Molekule, ki absorbirajo svetlobno energi­jo, oznacujejo z izrazom kromatofore.2 Potem ko kromatofora absorbira svetlobo, preide v ekscitirano stanje, ki traja le delce sekunde, na­kar nastane kemicna sprememba, fotoprodukt. Sledi fotobiološki odgovo1. v katerega so vkljuceni kompleksni patogenetski procesi, kot so na primer encimska reparacija, pretok ionov, inaktivacija nekaterih encimov. Celice se na to odzovejo s proliferacijo, spremembo membranskih markerjev, mutagenezo in dru­gimi procesi. Koncni ucinek predstavlja lahko eritern, proliferacija, indukcija tumorjev in drugo (Slika 2).2,3 Koža vsebuje k sreci zašcitne mehanizme, ki lahko vsaj delno preprecujejo škodljivo de­lovanje svetlobe. Dokaj ucinkovita zašcita pred UV žarki je intaktna rožena plast. Zašcito predstavlja tudi pigment rnelanin, razporejen v melanocitih in keratinocitih. Molekularno biološki ucinki Patogenetskih mehanizmov, ki jih sproži de­lovanje UV svetlobe je vec, prizadenejo pa ra­zlicne biološke sisteme. Okvare deoksiribonukleinske kisline (DNK) nastanejo lahko v manjši meri zaradi direktnega delovanja UV svetlobe na jedrno DNK, pretežno pa v sodelovanju UV B in kro­matofor. Pri tem pride do deformacije dvojnih vijacnic DNK v jedru, prizadete so predvsem pirimidinske baze. Najpogostejše okvare so oksidacija ali redukcija, nastanek dimerov timi­na med sosednjima molekulama (redkeje med timinom in citozinom) ter prekinitev veri­ge DNK. Pri oblikovanju dimerov se vzposta­vijo kovalentne vezi v isti verigi (monoadukti) ali med komplementarnima verigama (hetero­adukti). Fotoadukti nastanejo vecinoma ob so­delovanju kromatofor, med katerimi je zelo dobro prouceno delovanje psoralenov. Znana je cela vrsta takih kromatofor, po svojem ucinku izstopajo aceton dihidroksi aceton ter etil-acetoaceta t. 2-4 • Delovanje na beljakovine. Najpogosteje so prizadete polipeptidne verige na mestih, kjer so vkljucene aromatske aminokisline, ki sodelujejo v disulfidnih vezeh. Pri tem se spremenijo tercijarne strukture, kar vpliva na encimsko aktivnost. • Delovanje na nenasicene mašcobne kisline. Fosfolipidi so pomembne sestavine celicnih membran. Pri delovanju UV B na na mašco­bne kisline v prisotnosti kisika nastanejo peroksidi in prosti radikali. • Sprošcanje proteinaz iz lizosomov nastane zaradi okvare celic. • Adukti med DNK in beljakovinami. Pred­vsem nastanek kovalentnih vezi med DNK in beljakovinami je verjetno pomemben v procesu karcinogeneze. Karcinogeneza Karci11ogeneza je kompliciran vecstopenjski proces. Najbolje proucena je eksperimentalna kemicna kancerogeneza na koži miši. Pri na­ stanku malignih tumorjev obicajno razlikuje­ jo tri faze: 1. inicijacijo, 2. promocijo ter 3. 11wli­ g110 transformacijo. Znana je vrsta snovi, ki sprožijo i11icijacijo (i11iciat01. i11itiati11g agent), pri miših uporabljajo predvsem dimetil bencantracen, pri ljudeh UV B svetloba. Iniciator, ki dospe na kožo, je lahko že pravi kancerogen ali pa to postane Radio/ 011col 1999; 33(511ppl J): 569-574. S72 Knllsky A / Fotoknrcinogenezn KROMATOFORE UV B SVETLOBA EJ --l EKSCITIRANA MOLEKULA inicijacija Kancerogen FOTO PRODUKT DN.Kadukti UV B, peroksidi Aromatski ogljikovodiki promocija . maligna transformacija MUTAGENEZA Spremenjeni membranski receptorji t MALIGNA AL TERACIJA Slika 2. Pregled pomembnejših dogajanj v poteku fotokancerogenezc. Figure 2. Swm11nry of p/10/ocn11ceroge11esis. po metabolicnih spremembah v tkivih, potem mineralna olja, katrani, saje, poliklorirani fe­ ko se kovalentno veže z DNK v adukt. Pri taki noli, arzen in še drugi. 5 preobrazbi sodelujejo doloceni encimi, njiho­ Pro111oto1ji so zvecine nemutagene in nekar­ va prisotnost pa je odvisna od biološkega su­ cinogene snovi, ki povzrocajo vnetje. Najpo­ bjekta in vrste tkiva. Proces je ireverzibilen. gosteje uporabljeni pro111oto1ji v živalskih po­ Iniciatorji, ki prihajajo v poštev za ljudi, so še skusih so krotonovo olie ali forbolov ester. Fa- Rndiol 011col 1999; 33(Suppl '/): 569-574. Kansky A / Fotokarci11oge11eza S73 za promocije je dolgotrajnejša ter je reverzi­bilna. Drugi promotorji, s katerimi prihajajo ljudje v stik so policiklicni aromatski ogljiko­vodiki, tobak, površinsko aktivne snovi, or­ganski peroksidi in še drugi. Pri miših se po­javijo v fazi promocije papilarni. Za maligno transformacijo je znacilno, da pride do postopne selekcije in proliferacije dolocenih variant v subpopulacijah spreme­njenega klona. Verjetno prispeva k omenjeni evoluciji takega klona povecana genetska ne­stabilnost tumorskih celic. Fotobiologi mislijo, da je nastanek kožnih karcinimov možen po dveh poteh: preko me­hanizmov, ki delujejo direktno na jedro ali/in po predhodni okvari celicne membrane. Pri nastanku malignih tumorjev, imajo pomem­bno vlogo tudi onkogcni, ki pospešujejo njihov nastanek.6 Zaviralni vpliv na onkogene imajo a11tio11kogc11i, precej znana je beljakovina P-53, ki je produkt antionkogena P-53. Fotokarcinogeneza Epidemiološke študije kažejo, da je UV svetlo­ba zelo pomemben cinitelj pri nastanku kožnih karcinomov in tudi malignega melano­ma. Incide11ca spi11occ/ularnili in hazocelularnih karci110111ov kože je 11111ogo višja v ze111ljepis11ih predelih z inte11ziv110 i11s0/acijo, velikim številom soncnih d11i in kjer je pomemben del prebival­stva mocneje izpostavljen s011c11. V Teksasu, ki je znan po intenzivni insolaciji, je bila v okoli­ci Dallasa in Fort Wortha ugotovljena sledeca letna incidenca kožnega raka na 100 000 pre­bivalcev: 539 za moške ter 259 za ženske7 , nasprotno so bile v Minnesoti z zmerno klimo analogne vrednosti 71,5 ter 37,2.8 Zelo visoka incidenca 823 je bila ugotovljena tudi v neka­terih predelih Avstralije.9 V Sloveniji je bila v letih 1986-88 incidenca kožnih karcinimov 20,9 za moške in 25,8 za ženske.10 Tudi na po­gostejšo pojavo malignega melanoma vpliva, kot kažejo nekateri podatki, izpostavljanje UV svetlobi, tako je bila v Queenslandu v Av- straliji ugotovljena incidenca 30,9 za moške in 28, 5 za ženske.11 Za Finsko so znašale analo­gne vrednosti 1,3-3,8 za moške ter 1,5-3,5 za ženske12, v Sloveniji pa 5,0 za moške in 5,2 za ženske10 . !zgleda, da je na kasnejšo pojava malignega melanoma zlasti pomembno preti­rano izpostavljanje UV svetlobi v zgodnjem otroštvu . Poskusi na živalih dokazujejo kancerogeno delovanje UVB svetlobe. Na mišjih uhljih in na koži miši brez dlak so ugotovili, da je bila za nastanek tumorjev pomembna skupna do­za UV svetlobe, ki je dosegla kožo.13 Kasnejše raziskave pa so pokazale, da imajo ob enaki skupni dozi veckratne aplikacije manjših doz vecji karcinogeni ucinek, kakor enkratna apli­kacija velike doze.14 Naceloma lahko predpostavljamo, da pote­ka fotokarcinogeneza, podobno kot kemicna, v treh fazah, vendar lahko deluje svetloba kot iniciator in kot promotor. Najpomembnejša je vsekakor vloga UV v zacetni fazi (inicijacija). UV žarki namrec lahko direktno okvarjajo ve­rige DNK in pri tem povzrocajo nastanek ti­midinskih dimerov.3 Velik pomen ima UV svetloba pri pretvarjanju razlicnih kromatofor (prokancerogenov) v aktivne iniciatorje kan­cerogeneze, ki se nato vežejo z DNK v fotoa­dukte. Pri aktivaciji kromatofor sodelujejo za razlicne kromatofore specificni encimi, zato je taka aktivacija možna le v tkivih, ki take encime vsebujejo. Dobro so prouceni fotoa­dukti med DNK in 8-metoksi psoralenom, kot vse kaže pa njihovo kancerogeno delovanje le ni tako nevarno. UV žarki sodelujejo tudi v fazi promocije in zelo verjetno v fazi maligne transformacije, vendar je njihova vloga tu manj jasna. Pogosto izpostavljanje UV žarkom scaso­ma oslabi procese reparacije. Znano je, da vsebujejo normalne epidermalne celice pose­bne encime endonukleaze, ki odstranijo iz ve­rig DNK okvarjene segmente. Z leti delovanje teh encimov oslabi, kar je eden od vzrokov pogostejše pojave kožnega raka pri starejših ljudeh. Takim ugotovitvam v prid govori dej- Radiol 011co/ 1999; 33(S11ppl 1): S69-S74. S74 Kansky A / Fotokarcinoge11eza stvo, da se pri bolnikih s xeroderma pigmenta­sum kožni rak pojavlja mnogo pogosteje. Pri tej bolezni so dokazali podedovane okvare en­cimov reparacije.15 Že nekaj casa je znano, da UVB svetloba lahko sproži imunsko toleranco, kar ozna­cujemo z izrazom Jotoimunosupresija.16 Pri miših z UV svetlobo izzvana imunosupresija pospešuje nastanek karcinomov in pre­precuje zavrnitev transplantiranih tumorjev.17 Verjetno vpliva fotoimunosupresija tudi na nastanek kožnega raka pri ljudeh, kakor tudi na nastanek malignega melanoma.18-20 Zakljucek Epidemiološke študije kot tudi raziskave na živalih so dokazale, da UV svetloba vpliva na nastanek kožnih karcinomov ter malignega melanoma. Fotobiologi so v precejšnji meri uspeli pojasniti nacin delovanja UVB svetlobe na epidermalne celice, fibroblaste in limfoci­te, vlogo kromatofor in fotoaduktov in tudi druga dogajanja. Ocitno je, da imajo pomem­bno vlogo tudi dedni faktorji. Poudariti velja, da so vsi omenjeni procesi subtilni in kompli­cirani, za dokoncno spoznanje tega problema bodo potrebne še nadaljnje raziskave. Literatura l. Hawk JLM. Cutaneous photobiology. In: Champi­on RH et al eds. Textbook oj dennalology. London: Blackwell; 1992, p. 849-66. 2. Kocevar !, Pathak MA, Parrish JA. Photophysics, photochemistry, photobiology. photomedicine. In: Fitzpatrick Th et al. eds. Dermatology in General Me­dicine. New York: Me Graw-Hill; 1987, p. 1475-81. 3. Kornhauser A, Warner W, Glies A Jr, Szabo G. Me­chanisms of light induced derrnal toxicity. In: Frost Ph, Horwitz S eds. Pri11ciples oj cosmelics far der111a­tologisls. St Louis: Mosby; 1982, p. 244-58. 4. Jeanmougin M. Photodermaloses e/ photoprolection. Paris: Deltacom; 1984. Radio/ 011col 1999; 33(5uppl 1): 569-574. 5. Mukhtar H, Merk HF, Athar M. Skin chemical car­cinogenesis. Ciin Dennatol 1989; 7: 1-10. 6. }urin M, Taradi M, Gamulin S. Zlocudna preobraz­ba i rast. Karcinogeneza. In: Gamulin S, Marušis M, Krvavica S, eds. Patofizijologija. Zagreb: Medi­cinska naklada; 1995, p. 431-43. 7. Sotto J, Kopf AW, Urbach F. Non-melanoma skin cancer arnong Caucasians in four areas of the US. Cancer 1974; 34: 1333-8. 8. Lynch FW. lncidence of cutaneous cancer in Min­nesota. Ca11cer 1970; 25: 83-91. 9. Giles GG, Marks R, Foley P. Incidence of non-me­lanotic skin cancer treated in Australia. Br Med ] 1988; 296: 13-7. 10. Pompe-Kirn V, Kansky A, Planinšic l. Trends in in­cidence of skin and lip carcinomas and rnalignant melanoma of the skin in Slovenia. Acta Dermatoven APA 1992; 2: 41-7. 11. Whelan SL, Parkin DM, Masuyer E. Patterns of cancer in five continents. JARC 5cientific Publictions No 102, Lyon, 1990. 12. Teppo L, Pekkanen M, Makulinen T. Sunlight as a risk factor for malignant melanoma of the skin. Cancer 1978; 41: 2018-27. 13. Urbaeh F, Forbes PD. Photocarcinogenesis. In: Fit­zpatriek et al. eds. Dermatology in general medicine. New York: Me Graw-Hill; 1987, p. 1475-81. 14. Forbes PD et al. Experimental ultraviolet photo­eareinogenesis: wave-length interaetions and tirne­dose relationship. Natl Cancer Inst Mo11ogr 1978; 50:31. 15. Cleaver JE. Defeetive repair replication of DNA in xeroderma pigrnentosurn. Nature 1968; 218: 652-6. 16. Morison WL. Effect of UV radiation on the imrnu­ne system in humans. Photochem Pholobiol 1989; 50: 515-24. 17. Fisher MS, Kripke ML. Suppressor T lyrnphoeytes eontrol the developrnent of primary skin eaneers in UV-irradiated miee. 5cicnce 1982; 215: 1133-4. 18. Yoshikawa T, Rac V, Bruins-Slot W et al. Suseepti­bility to effeets of UVB radiation on induction of contact hypersensitivity as a risk faetor for skin eaneer. J Invest Dcnnatol 1990; 95: 530-6. 19. Wolf P, Kripke ML. Photoimmunosuppression and sunscreens. Acla Dermatovcnero/ APA 1992; 1: 103-8. 20. Elder DE. Human rnelanoeytic neoplasrns and the­ir etiologic relationship with sunlight. J hzvest Der­mato/ 1989; 92: Suppl: 297-303. Radio/ Onco/ 1999; 33(5uppl 1): 575-579. Klinicne in histološke znacilnosti plošcatocelicnega karcinoma kože Clinical and histopathological characteristics of spindle cell carcinoma Peter H. Soyerl, B. Žgavec2, Bojan Popovic2 1 Univerzitetna dermatološka kli11ika Graz, Austrija, 2Dermatovenerološka klinika, Klinicni cente1; Ljubljana, Slovenija Povzetek: Plošcatocelicni karcinolll je druga najpogostejša lllaligna novotvorba kože. Najpomembnejši etio­loški deimmik je kronicna izpostavljenost UV žarkom. KliniCJ1a slika je zelo raznovrstna, kar povzroca težave pri locevanju teh tulllo1jev od drugi/z bolezni, predvsem pa bazalioma. Dokoncno diagnozo postavimo s lzi­stološko, v dvomfiivih primerih pa uporabimo še illlunohistokcllliCno preiskavo. Kljucne besede: karciJ10111 p/ošcatoce/icni diagnostika patologija; i111uJ1ohistoke111iia Abstract: The spindle celi carcinoma is tlze second c0111rnonest malignant tumor of tlzc ski11. Chronic expo­sure to UV mdiatio11 appears to lic the most i111porta11t aetiological Jactor. Tlze c/inical prese11tatioJ1 shows great variability which causcs problems to differentiatc these tumors from other skin diseases, especially tlzc basalioma. Histological a11d in u11certai11 cases i111111u11ohistoche111ical exa111i11ation are required to make lhc fina/ diag11osis. Key words: carci110111a, squa/llous celi -diag11osis -pathology; i111muJ1o!zistochemistry Uvod Plošcatocelicni karcinom kože (Epithelioma spinocellulare, karcinom trnastih celic, spina­liorn, spinocelularni karcinom, poroženevajo­ci plošcatocelicni rak) je definiran kot maligni tumor keratinocitov in je za bazocelularnim karcinomom (bazaliomom) druga najpogo­stejša maligna novotvorba kože. Razmerje med spinocelularnim karcinomom in bazalio­mom je pribi. 1:10. V Srednji Evropi znaša in-cidenca 12 (pri moških) oz. 6 (pri ženskah) na 100.000 prebivalcev.1 Plošcatocelicni karcinomi kože se pojavlja­jo zlasti v drugi polovici življenja (povprecna starost 60-70 let). Pogosteje so prizadeti moški. Kljub temu, da rastejo invazivno in vcasih tudi unicujejo okolno tkivo, lahko pride do smrtnega izida ponavadi le pri imunsko oslabelih bolnikih ali v okviru težke osnovne bolezni. Metastaze prizadenejo najprej regio­nalne bezgavke, v naslednji stopnji pa se lah­ko pojavijo tudi v visceralnih organih, zlasti pljucih in jetrih. Naslov avlorja: l'rof.dr. l'clcr ! l. Soyer, Univcrzilclna dermatološka klinika Graz, Austrija. S76 5oyer HP in sod./ Klinicne histološke z11acilnosti plošcatocelic11ega karcinoma kože Etiopatogeneza Najpomembnješi etiološki dejavnik za razvoj plošcatocelicnega karcinoma kože je UV seva­nje. Na to kaže podatek, da je najvišja inci­denca teh novotvorb v Avstraliji (leta 1990 je bilo 250 novih primerov bolezni na 100.000 prebivalcev letno). Poleg tega 90% vseh plošcatocelicnih karcinomov nastane na delih kože, ki so kronicno poškodovani zaradi izpo­stavljenosti soncnemu obsevanju. Gre zlasti za predela glave in vratu, vkljucno s spodnjo ustnico in neporascenim lasišcem pri plešastih moških, kot tudi na hrbtišcih rok in ekstenzornih delih podlahti.2 Poleg izpostavljenosti UV žarkom igrajo pomembno vlogo pri nastanku plošcatoceli­cnega karcinoma tudi ionizirajoca sevanja, preparati iz katrana in anorganske arzenove spojine. Med najpomembnejšimi etiopatoge­netskimi dejavniki velja omeniti tudi onkoge­ni potencial humanih papilomavirusov, zlasti tipa 16 in 18.3 Klinicna slika Klinicna slika plošcatocelicnega karcinoma je odvisna od trajanja tumorja. Kožna sprememba je lahko razlicno velika, razlicne barve (od bar­ve kože do umazano sive, rjavkasto rumene do rdeckaste), površina pa je lahko bradavicasto keratoticna, papilomatozna, razpokana pa tudi erozivna. Vzorec rasti plošcatocelicnega karci­noma je lahko vozlicasto tumorozen, eksofiti­cen pa tudi v obliki plakov. Na otip so novotvor­be ponavadi cvrste. Kljub pogostemu razširje­nemu ulceroznemu razpadu plošcatocelicni karcinomi kože bolnikom praviloma ne povzro­cajo težav. Parestezije, anesteticna podrocja kot tudi ostre bolecine so lahko znaki, da je prišlo do invazije v okolico živca. Metastatsko priza­dete regionalne bezgavke so najprej povecane in nenavadno trde. V nadaljnjem poteku bole­zni se razvijejo ulcerirani skupki bezgavk, ki so nepremakljivi od podlage. Radio/ Oncol 7999; 33(5uppl 1): 575-579. Nekateri avtorji povezu1e10 pojavljanje plošcatocelicnih karcinomov na dolocenih mestih z neugodnim potekom bolezni. Takšna mesta oznacujejo kot "negativne" lo­kalizacije. Omeniti velja karcinome jezika, ustnic, vulve in penisa. Plošcatocelicni karci­nomi na teh "negativnih" lokalizacijah so po morfologiji enaki tistim na drugih lokalizaci­jah, klinicno pa se kažejo zlasti kot cvrsti, ul­cerirajoci plaki ali papilomatozni, ulcerozno vegetirajoci vozlici. Posebne oblike plošcatocelicnega karcinoma kože Vecine plošcatocelicnih karcinomov kože kli­nicno ne moremo uvrstiti v dolocen tip. Zara­di tega klinicni tipi niti niso definirani, enako kot pri malignem melanomu. Kljub temu pa obcasno obravnavamo nekatere oblike zaradi dolocenih posebnosti loceno od ostalih oblik plošcatocelicnega karcinoma kože. Tukaj omenjamo verukozni karcinom, keratoakan­tom, Bowenov karcinom in plošcatocelicne karcinome na prekancerozah. Vcrulwzni karcinonz kože predstavlja sicer posebni klinicni tip plošcatocelicnega karci­noma, vendar ga danes obravnavamo kot sa­mostojno klinicno patološko enoto.4 Tudi status karatoakantoma še ni nedvou­mno pojasnjen. Vedno znova namrec opisuje­jo recidive in metastaziranje teh novotvorb, resda v glavnem pri imunsko oslabelih bolni­kih. Toda vsaj v teh primerih se zdi upravice­no govoriti o plošcatocelicnih karcinomih ke­ratoakantomske vrste. Ostaja nesporno, da predstavlja keratoakantom klinicno in histo­patološko dobro opredeljeno enoto v spektru poroženevajocih epitelijskih kožnih tumorjev. V biološkem poteku se v vecini primerov sam pozdravi, cesar pa zaradi predcasne ekscizije vecinoma ne opazimo. T.i. Bowcnov karcinom je posebne omembe vreden klinicno patološki tip plošcatocelicne­ga karcinoma, ki se razvije iz Bowenove bole­zni.1 Gre za obliko karcinoma in situ, pojavlja pa se zlasti na trupu pa tudi po okoncinah. 5oyer HP in sod./ Klinicne histološke znacilnosti plošcatocelicnega karcinoma kože S77 Posebna lokalizacija Bowenove bolezni so akre. Klinicno opazimo eritematozne plake z delno psoriaziformno, delno pa erozivno površino. Vecina plošcatocelicnih karcinomov kože nastane iz prekanceroz, od katerih je najpo­membnejša aktinicna keratoza.5 Plošcatoceli­cne karcinome kože razlicno pogosto opažajo tudi v povezavi s številnimi drugimi klinicnimi ugotovitvami. Najpomembnejše so naslednje: • kronicni radiodermatitis s keratozami zara­di rentgenskih žarkov; • kronicna prizadetost kože zaradi žarkov pri osebah s kožnim tipom I in II, zlasti pri isto­casni prisotnosti multiplih aktinicnih kera­toz; • Buschkejeva melanoza (Erythema ab igne) s termicnimi keratozami; • bolniki, ki so bili dolgo obsevani z umetnimi viri ultravijolocnih žarkov, kot tudi bolniki z opeklinskimi brazgotinami; • arzenske keratoze, ki so pogosto povezane z multiplimi bazaliomi trupa; • katranske keratoze po dolgoletni kronicni izpostavljenosti katranu; • kronicne dermatoze, npr. lupus vulgaris, kronicni diskoidni lupus erythematodes, lychen planus mucosae, lychen sclerosus et atrophicus, epidermolysis bullosa dystro­phicans in druge; • nekatere genodermatoze; • imunsko oslabeli bolniki, npr. bolniki po trasnplantaciji organov in HIV pozitivni bol­niki; V povezavi z istimi klinicnimi ugotovitva­mi pogosto nastopajo tudi bazaliomi. Zaradi tega uporablja ameriška literatura širok sku­pni pojem "nemelanomski karcinomi kože".6 Klinicna diferencialna diagnoza Razlikovanje med bazaliomom in spinocelular­nim karcinomom na podlagi klinicne slike po­gosto ni enostavno. Obe vrsti novotvorb se namrec lahko klinicno pojavljajo v zelo razli­cnih oblikah. Nekatere znacilnosti obeh zaradi lažjega razlocevanja predstavljamo v Tabeli l. Paleta ostalih klinicnih diferencialnih dia­gnoz je široka in obsega poleg bazalioma sko­raj vse maligne epitelijske in neepitelijske, primarne in sekundarne tumorje . Dermatoskopska preiskava z oljno imerzi­jo omogoca boljšo vizualizacijo vzorca krvnih žil in s tem v precejšnji meri olajšuje klinicno razlikovanje med obema najpogostejšima vr­stama malignih epitelijskih tumorjev.7 Histologija plošcatocelicnega karcinoma Za potrditev klinicne diagnoze je treba vseka­kor opraviti histološko preiskavo, zlasti ce na- Tabela l. Klinicni kriteriji za razlikovanje med plošcatocelicnimi karcinomi in bazaliomi Table 1. Clinical criteria to differentiate /Jetwec11 spi11dle celi and basal celi carci110111a - Plošcatocelicni karcinom Vozlicasti bazaliom Prevladujoca lokalizacija Obdajajoca koža Vzorec rasti Površina Barva Žilni vzorec centrofacialna, spodnja ustnica predeli, ki so kronicno izpostavljeni soncu, multiple aktinicne keratoze vozlicaslo-tumorozna rast, eksofiticna bradavicasto-kcratoticna, tudi ulcerozna, redko na gladkih površinah rjavkasto-rumena do rdeckasta ali umazano modra, redko temnomodro belkasto blešceca, pogosto pigmentirana lcleangiektazije so redke, prevladujejo oblike lasnic ali pikcastih žil zgornji 2/3 obraza predeli, ki so kronicno izpostavljeni soncu, klinicno normalna koža pogosto vozlici v obliki biserov na periferiji ponavadi na gladkih površinah, pogosto ulcerozna, redko lušceca oz. keratoticnzi pigrncntirana številne tcleangicktazije Radio/ Oncol 1999; 33(5nppl I): 575-579. S78 Soyer HP in sod./ Klinicne histološke z11ncilnosti plošcntocelicnegn knrci110111n kože crtujemo še alternativne oblike zdravljenja, kot so rentgensko obsevanje, krioterapija, laserska terapija, lokalno dajanje interferona itd. Plošcatocelicni karcinom kože je maligni tumor epitelijskih celic, ki nastane v epider­misu, se destruktivno in infiltrirajoce razrašca v dermis, v naslednjih stadijih pa prizadene še podkožje in ostala tkiva v okolici. Pomem­ben znak, ki kaže na kožni plošcatocelicni karcinom, je diferenciacija v smeri nefoliku­larnih struktur epidermisa z možnostjo po­roženevanj a. Znacilna histološka slika plošcatocelicne­ga karcinoma kaže razširjene bledo eozinofil­ne skupke tumorskih celic razlicnih velikosti in oblik, ki imajo v centralnih predelih zna­cilne, navadno parakeratoticne rožene bisere. Obseg poroženevanja je v korelaciji s stopnjo diferenciacije, tako da najdemo pri visoko di­ferenciranih plošcatocelicnih karcinomih šte­vilne rožene bisere. Posamicno ležece kerati­nocite z jasno rdece obarvano citoplazmo opisujejo kot dikseratoticne keratinocite (t.i. poroženevanje posamicnih celic) in jih pove­zujejo z višjo stopnjo diferenciacije. Citomor­fološko sestavljajo skupke tumorskih celic vecje celice, ki imajo veliko in pleomorfna, delno hiperkromaticna jedra. Za razliko od neprizadetega epidermisa je normalna sloje­vitost porušena, število keratinocitov pa je obcutno povecano. Pri vecji povecavi (oljna imerzija) je jasno videti medcelicne mosticke med posameznimi keratinociti. Pri anaplasti­cnih plošcatocelicnih karcinomih tvorbe de­zmosomov ponavadi ni. Atipicne mitoze so razlicno pogoste. Zasledimo razlicno gost in­filtrat limfoidnih celic, skoraj vedno pa vidi­mo tudi vnetni infiltrat iz limfocitov in pla­zmatk. Posebnost malignih epitelijskih kožnih tu­morjev nasploh, zlasti pa plošcatocelicnih karcinomov, je relativno pogosta prizadetost (5-14%) obživcnega tkiva z nadaljnjo rastjo karcinomske tvorbe vzdolž živca v globino. Perinevralno invazijo, ki jo lahko odkrijemo le s histološko preiskavo, najdemo v predelu lo- Rndiol 011col 7999; 33(Sr1ppl 1): S75-S79. banje pa tudi v centrofacialni regiji. Prizade­tost teh predelov kaže na neugodno progno­zo. 8 Poleg klasicnih plošcatocelicnih karcino­mov kože z razlicnimi stopnjami diferenciaci­je (Broders 1-IV) poznamo histološko dobro definirane posebne oblike, kot so akantoliti­cna (psevdoglandualrna), bazoskvamozna, bowenoidna (t.i. Bowenov karcinom), dezmo­plasticna9, keratoakantomska, verukozna in druge. Med histološkimi diferencialnimi diagno­zami plošcatocelicnih karcinomov je treba misliti zlasti na aktinicno keratozo, amelano­ticni melanom, angiosarkom, atipicni fibro­ksantom, bazocelularni karcinom (bazaliom), draženo seboroicno veruko, keratoakantom, kožne metastaze karcinoma, leiomiosarkom, karcinom Merek.lovih celic, psevdoepitelio­matozno hiperplazijo epidermisa v okviru vnetnih procesov in verukozni karcinom. Imunohistokemicna preiskava Imunohistokemicna preiskava ima lahko pri plošcatocelicnem karcinomu kože velik po­men, saj histološka diagnoza zlasti v primeru nediferenciranih anaplasticnih plošcatoceli­cnih karcinomov pogosto ni mogoca. V teh primerih je prišla imunohistokemicna prei­skava tudi v rutinsko dermatološko patološko diagnostiko. Vecinoma uporabljamo imunohistokemi­cne metode s citokeratinskimi protitelesi, pri cemer danes vecina mono-in poliklonalnih protiteles dobro deluje tudi pri vzorcih, ki fiksiramo v formalinu in vklapljamo v para­fin. Plošcatocelicni karcinomi kože imajo skladno z njihovo morfološko razlicnostjo ze­lo raznolik citokeratinski vzorec. Visoko dife­rencirani plošcatocelicni karcinomi so po svo­jem citokeratinskem vzorcu zelo podobni epi­dermisu, dodatno pa se pojavljata CK 6 in 16, ki sta povezana s proliferacijo.10 Pri plošcato­celicnem karcinomu kože ne zasledimo eks­ Soyer HP i11 sod./ Kli11ih1e histološke 211aci/11osti plošcatocelic11ega karcinoma kože S79 presije proteina Bcl-2, ki zavira apoptozo, medtem ko je pri bazaliomih ta protein jasno izražen. Pri plošcatocelicnih karcinomih kože in njegovih prekurzorskih spremembah naj­demo povecano ekspresijo p53. Literatura l. Braun-Pilico O, Plewig G, Wolff HH. Dermatologie und Ve11erologie. Maligne epithe/ia/e Tumoren. Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo: Springcr; 1996. p. 1324-44. 2. Marks R. Squamous celi carcinoma. La11cet 1996; 347: 735-8. 3. Moy R, Eliezri YD. Significance of human papillo­mavirus-induced squamous celi carcinoma to der­matologists. Arch Dermatol 1994; 130: 235-8. 4. Schwartz RA. Verrucous carcinoma of the skin and mucosa. J Am Acad Dermatol 1995; 32: 1-21. 5. Marks R, Rennie G, Selwood TS. malignant trans­formation of solar keratoses to squamous celi car­cinoma in the skin: a prospective study. Lancet 1988; 1: 795-807. 6. Miller DL, Weinstock MA. Non melanoma skin cancer in the United States: incidence. J Am Acad Dermoto/ 1994; 30: 774-8. 7. Kreusch J, Koch F. Auflichtmikroskopische Cha­rakterisierung von Gefšl.mustern in Hauttumo­ren. Hautarzt 1996; 47: 264-72. 8. Di Gregorio C, Gebbia V, Florena AM, Franco V, Moschella F. Perineural infiltration by cutancous squamous celi carcinoma of the head and neck. Anticancer Res 1995; 15: 1107-15. 9. Breuninger H, Tatasciore U. Das desmoplastische Plattenepithelkarzinom -eine morphologische En­titšt mit hohem Metastasierungs-und Rezidivrisi­ko. In: Tilgen W, Petzold D eds. Fortschritte der ope­mtive11 und onkologisc/1en Dermatologie. Berlin, Hei­delberg, New york, Tokyo: Springer; 1995. p 220-5. 10. Moll I. Cytokeratine-Marker epithelialer Diffcren­zierung. 1-lautarzt 1993; 44: 491-501. Radio/ 011col 1999; 33(Suppl 1): S75-S79. Radio/ 011co/ 1999; 33(5uppl 1): 580-585. Vloga dermatologa v preventivi malignih tumorjev kože The role of dermatologist in the skin cancer prevention Ana Benedicic-Pilih1, Igor Bartenjev2 1 Dermatovenerološki oddelek, Splošna bolnišnica Celje, 2Dennatovenerološka klinika, Klinicni center Ljubljana, Slovenija Povzetek: Preventiva malignih hm101jev kože (MTK) obsega vrsto dejavnosti, ki imajo namen prepreciti ra­zvoj teh bolezni, katerih incidenca v zadnjih desetletjih vztrajno narašca po svetu in pri nas. Dermatolog ima pomembno vlogo ne le pri diagnostiki in zdravljenju razlicnih vrst MTK, temvec htdi pri individualnem sve­tovanju glede zašcite kože pred delovanjem razlicnih kancerogenov v okolju ter pri razvoju zdravstvene poli­tike v smeri razumevanja in sprejemanja za zdravje kože potrebnih sprememb v stališcih in obnašanju do ško­dljivih vplivov okolja, ki sodelujejo pri razvoju MTK. Kljucne besede: kožne novotvorbe -preprecevanje in nadzor Abstract: Malignant skin tumor prevention includes various activities which try to prevent development oj these diseases. During the last decades the incidence oj skin cancer has increased worldwide as well in Slo­venia. The role oj dermatologist is not only in diagnostics and treatment oj skin cance1; but also in counse­ling about protection oj skin against environmental cancerogenous jactors. National health policy should be developed with the main strategy oj increasing awareness, knowledge and behavioral changes about the risks associated with dangerous environ111ental jactors. Key i:uords: skin neoplasms prevention and control Uvod Incidenca vseh treh najpogostejših oblik kožnega raka (bazocelularni karcinom, spino­celularni karcinom, maligni melanom kože ­CMM) narašca po vsem svetu, ceprav ne pov­sod enako hitro. Tudi v Sloveniji se je CMM leta 1994 uvrstil med najbolj pogoste oblike raka.1 Rak kože se je po pogostosti povzpel na drugo mesto tudi pri moških, kot je že nekaj casa pri ženskah.2 Lahko smo upraviceno za- Naslov avtorice: Ana Benedicic-Pilih, dr. med., Derma­tovenerološki oddelek, Splošna bolnišnica Celje, Obla­kova 5, 3000 Celje, Slovenija. Tel.: 063 441133; Fax. 063 48] 204 skrbljeni, saj smo ocitno tudi pri nas price za­strašujoce rasti življenjskega tveganja za CMM pri belopolti populaciji, ki jo opisujejo v svetu: 1935 (1:1500), 1960 (1:600), 1980 (1:250), 1990 (1:105), verjetnostni izracun za 2000 napoveduje razmerje (1:75).3A Najobsežnejši del preventivnega delova­nja dermatologa pri nas v zvezi z MTK je tre­nutno sekundarna preventiva (zgodnja detek­cija in diagnoza), v bodoce pa želimo pouda­riti potrebo po intenzivnem delu na podro­cju primarne preventive (odkrivanje in ome­jevanje dejavnikov tveganja), pri cemer je potrebno usklajeno delovanje razlicnih pla­sti družbe. Be11edicic-Pili/1 A in sod. / Preventiva 111aligni/J tumorjev S81 Sekundarna preventiva Na zgodnjo detekcijo MIK ne vplivajo le zna­nje in izkušenost, obremenjenost in opremlje­nost (dobra osvetljenost prostora, dermato­skop, možnost neposrednega ukrepanja -eks­cizija in histopatološka preiskava!) posame­znih dermatologov, temvec tudi dostopnost dermatološke službe5 in pogosto stopnja oza­vešcenosti in zaskrbljenosti posameznika, ki ga motivirata, da pricne iskati pomoc. Opisu­jejo, da kar 50 -60% primerov CMM opazijo bolniki sarni4,6, žal pa se dogaja, da odlašajo z iskanjem pomoci in tako zamudijo najugo­dnejši cas za zdravljenje. Kako pregledamo kožo pri sumu na MTK, zlasti CMM? Bolnika moramo vprašati4: • ali je opazil kakršnekoli spremembe na koži, zlasti nova kožna znamenja ali pa spremem­be pri že obstojecih (velikost, oblika, barva, obcutljivost in druga opažanja in zaznave); • o osebni ali družinski anamnezi za CMM oziroma MIK (pridobimo dokumentacijo in pregledamo rezultate prejšnjih biopsij, ... ); • o pogostosti (številu) soncnih opeklin v pre­teklosti; • o splošnem odzivu kože na izpostavljanje soncni svetlobi (ocena tolerance kože na ul­travioletno sevanje (UVR) in klasifikacija ti­pa kože I -IV glede odzivnosti na soncno svetlobo po Fitzpatricku7); • o žarišcnih in sistemskih znakih, zatrdinah ali oteklinah pod kožo. Pregledati moramo celotno kožno površino, ker je pri popolnem pregledu kar 6,4-krat ve­cja verjetnost, da borno odkrili CMM kot pri le delnem pregledu.4 • ob dobri razsvetljavi pregledamo bolnika od glave do peta (lahko si pomagamo s posto­pnim razkrivanjem delov telesa v haljo ogr­njenega bolnika); • pregled lasišca olajšamo s postopnim odmi­kanjem pramenov las ali z uporabo rocnega sušilca za lase; • pregledamo tudi ustno sluznico, spolovilo, kožo med prsti in nohte. Oblikujemo splošno oceno kože in skrbno pre­ucimo morebitne posamicne neobicajne ali sum­ljive spremembe ter po možnosti poleg opisa arhiviramo še fotografijo.4, 6 Ob preiskavi pi­gmentnih sprememb na koži nam je pri razli­kovanju CMM in atipicnih nevusov od beni­gnih pigmentnih nevusov v pomoc lestvica preve1janja ABCD+E (Asyrnmetry = nesomer­nost, Border = nepravilnost mej, Color = nee­nakomerna barva, Diameter = premer nad 6mm, Enlargement/Elevation = sprememba velikosti).4 , 6 , 8 Zacetni CMM je lahko majhen (pod 6mm v premeru), zato je v takem prime­ru odlocilen podatek o vecanju oziroma spre­minjanju pigmentnega znamenja4 . Na podlagi ugotovitev ocenimo ve1jetnost MTK oziroma tveganje za njegov razvoj, kar je osnova za odlocitev o ukrepanju in nacrtova­ nju spremljanja. Zlasti smo pozorni na more­bitno prisotnost dejavnikov tveganja za razvoj CMM.8 , 9 , 10 Bolniku obrazložimo potrebnost rednih kontrol in mu svetujemo redno zašcito pred UVR ter izvajanje samopregleda kože enkrat mesecno pred ogledalom (Slika l).8,11,12 Nekateri svetujejo klinicne dermato­loške k011trole na prisotnost MIK na tri leta po 20. letu in na eno leto po 40. letu starosti.13 Ocenjujejo, da se CMM v dveh tretjinah ra­zvije "de novo", v eni tretjini pa iz prej obsto­jece pigmentne spremembe.3 Ker so pigmen­tni nevusi prisotni na koži prakticno vsakega odraslega cloveka (maloštevilni <20, normal­no 20 -40, številni >40), je njihova maligna al­teracija pravzaprav redek dogodek in je pravi­loma vezana na prisotnost atipicnih nevusov ali na veliko število nevusov, ceprav ni vedno tako. CMM se pogosteje (v 5 -30%) razvije tu­di v predelu velikih (premer >20cm) kongeni­talnih melanocitnih nevusov3 , medtem ko ne­katere novejše raziskave tega ne potrjujejo za male (premer <1,Scm) in srednje velike (pre­mer 1,5 -19,9cm) kongenitalne melanocitne Radio/ O11col '/999; 33(5uppl J): 580-585. S82 Benedicic-Pilih A in sod./ Preventivn 111nlig11ih tumoriev nevuse. V teh primerih zato niso potrebne profilakticne odstranitve, v kolikor nimajo neobicajnih lastnosti in jih je mogoce doživ­ljenjsko kontrolirati.14 Na soncu izpostavlje­nih mestih, posebno na obrazu starejših oseb, je možen prekurzor CMM lentigo maligna, ki maligno alterira navadno šele po 10 do 15 le­tih.10 Znano je, da se CMM lahko pojavlja tu­di družinsko, zato ob vec obolelih v družinski anamnezi svetujemo redne samopreglede in klinicne kontrole tudi ostalim clanom družine. Diagnostika in zdravljenje prekanceroz ne­melanomskih MTK sta pomembni zaradi nji­hove pogostnosti (npr. senilne/aktinicne kera­toze, levkoplakije, ... ), pa tudi zato, ker jih je vcasih z odstranitvijo vzroka (npr. radiacijske keratoze, ... ) mogoce prepreciti ali jih je lahko zdraviti (npr. Mb. Bowen).15 Z zgodnjo diagnostiko nekaterih dednih sindromov, ki se povezujejo s pogostejšim po­javljanjem MTK (npr. Basal celi nevus sy., Xe­roderma pigmentosum, Bazex sy., Epider­modysplasia verruciformis) lahko omogocimo zgodnjo detekcijo in zdravljenje le-teh.10 Primarna preventiva Glede na dosedanja spoznanja o etiopatoge­netskih vplivih na posamezne MTK se zdi, da bodo v bodoce vse bolj stopala v ospredje pri­zadevanja za omejevanje dejavnikov tveganja, ce bomo hoteli umiriti rast incidence MTK. V clovekovem delovnem okolju je poleg vpliva razlicnih sevanj, zlasti ionizirajocega, znano predvsem karcinogeno delovanje števil­ni/z kemicnih snovi, ki so lahko iniciatorji (sprožilci) ali promotorji (spodbujevalci) ali oboje hkrati, nekatere pa imajo le kokarcino­geni ucinek. Leta 1971 ustanovljena delovna skupina Mednarodne agencije za raziskavo raka v Lyonu (JARC) je izdelala merila za ra­zvrstitev karcinogenov v skupine po stopnji dokazane karcinogenosti za živali in ljudi ter za skupno oceno. 16 Rndiol Oncol 1999; 33(5uppl /): 580-585. • Skupina 1: dejavniki, ki so karcinogeni za ljudi (za kožo npr. arzen in arzenove spojine, katranska smola/katran, mineralna olja, olj­ni škriljavci, saje, snovi v proizvodnji koksa) • Skupina 2A: dejavniki, ki so verjetno karci­nogeni za ljudi (za kožo npr. kreozoti, poli­klorirani bifenili) • Skupina 2B: dejavniki, ki so lahko karcino­geni za ljudi • Skupina 3: dejavniki, ki jih ne moremo oce­niti po karcinogenosti za ljudi • Skupina 4: dejavniki, ki verjetno niso karci­nogeni za ljudi Spremljanje izpostavljenosti razlicnim kar­cinogenom je urejeno na mednarodni in državni ravni, v okviru zdravstvene službe pa zlasti v okviru medicine dela in onkologije 16 , vendar tudi dermatologi lahko, predvsem z opozarjanjem na potrebo upoštevanja zašci­tnih ukrepov, izpostavljenim bolnikom skušamo dvigniti stopnjo osvešcenosti o kar­cinogenih dejavnikih v delovnem okolju. Zdravljenje nekaterih kožnih obolenj vcasih zahteva tudi vkljucevanje fizikalnih metod ali uporabo snovi oziroma njihovih kombinacij s potencialno mutagenim delovanjem. Razvoj stroke sicer omogoca, da se nekateri tvegani postopki zdravljenja opušcajo, vendar se pojav­ljajo novi, vcasih celo agresivnejši ali nezado­stno preverjeni, vsaj glede dolgotrajnih posle­dic za cloveka. Z odlocanjem za varnejše meto­de zdravljenja in doslednim upoštevanjem omejitev ter kontraindikacij pri potencialno tveganih metodah lahko znatno zmanjšamo iz­postavljenost posameznega bolnika. S svetovanjem lahko dermatologi ob svo­jem rednem delu pomagamo tudi pri prepo­znavanju in izvajanju zašcitnih ukrepov pred kancerogeni v našem vsakdanjem okolju. V zadnjem desetletju so posebne pozornosti de­ležne raziskave vpliva soncnih žarkov, zlasti UVR, na kožo. Zdi se, da so vse vrste MTK po­vezane z izpostavljanjem soncu, ceprav tocni mehanizmi še niso razjasnjeni. Vpliv ima tako ultravioletni B (UV B), kot tudi ultravioletni A (UVA) spekter.10 V letu 1992 je bila soncna Be11edicic-Pilih J\ i11 sod./ Prevc11tiva 111nlig11ih tu11101jcv S83 svetloba uvršcena med kancerogene dejavnike (Skupina 1), sevanja UVA, UVB, UVC in upo­raba solarijev pa med verjetno kancerogene dejavnike (Skupina 2A).17 Glede na raznovr­stnost vplivov razlicnih delov spektra UVR na posamezne vrste MTK in nekatere njihovih predstopenj (npr. aktinicne keratoze), na po­jav soncnih opeklin, fotostaranja in imunosu­presijo kože so v zadnjih dveh desetletjih v najbolj ogroženih predelih sveta razvili vec na­cionalnih programov, katerih cilj je širjenje spoznanj o kratko-in dolgorocnih ucinkih UVR (solarnega in arteficielnega izvora) na kožo in ozavešcanje o možnostih zašcite. Zara­di ocene, da v otroštvu dosežemo kar 80% ce­lotne življenjske izpostavljenosti soncu, so šte­vilni programi usmerjeni k otrokom in njiho­vim staršem ter k osebju, ki organizira aktiv­nost otrok na prostem.1 8 Med skupine z bolj tveganim vedenjem prištevajo še: moške, ki se izpostavljajo soncu pri opravljanju poklica ali rekreaciji; ženske, ki želijo porjaveti; osebe v starosti od 18 do 25 let; uporabnike solarijev; osebe z višjo izobrazbo oziroma dohodki.18 Priporocila za zašcito pred akutnimi in kronicnimi posledicami delovanja soncnih Kljub velikim naporom in vlaganjem v šir­jenje spoznanj o škodljivih ucinkih UVR na kožo, nekatere raziskave kažejo, da se stališca in vedenje ljudi spreminjajo le pocasi. Žal še vedno veliko ljudi doživlja porjavelost kože kot atraktivo ali celo "zdravo" in se ni priprav­ljeno odpovedati soncenju. Ceprav podatki kažejo, da vse vec ljudi uporablja zašcitna sredstva za soncenje, število soncnih opeklin ne upada19,21 , delež uporabnikov solarijev pa celo raste.19 Zdi se tudi, da mnogi uporabljajo zašcitna sredstva za podaljševanje casa na soncu, kar pa ob ucinkovitem preprecevanju opeklin zelo poveca izpostavljenost UVA in lahko celo poveca tveganje za CMM.22,23,24 Zakljucek Dermatologi z raziskavami etiopatogenetskih vplivov na MTK, ugotavljanjem tveganih ve­denjskih vzorcev, predvsem pa s širjenjem novih spoznanj o škodljivih vplivih in možno­stih zašcite lahko vplivamo na osvešcenost ljudi. Lahko pa smo tudi pobudniki širše za­ snovanih programov v sodelovanju s šol­stvom, mediji, industrijo, združenji in društvi na podrocju zdravstva, športa in rekreacije.25 Samo pospešeno spreminjanje stališc in ve­denjskih vzorcev v skladu z navedenimi pri­porocili lahko umiri naglo rast incidence MTK. Zahvala Avtorja se zahvaljujeva diplomirani slikarki gdc. Metki Gosar za izdelavo ilustracij. • omejitev casa, ki ga preživimo na soncu; • izogibanje soncu v casu njegove najvecje moci (cca. 4 ure okrog poldneva po lokal­nem casu, navadno med 10. in 14. uro oziro­ma 11. in 15. uro); • iskanje sencnega okolja za preživljanje casa na prostem (naravna ali umetna senca); • zašcitno obleko (lahek, a gosto tkan materi­al, dolgi rokavi in hlacnice); • zašcitno pokrivalo (širina krajcev vsaj 7,5 cm); • redno in pravilno uporabo ucinkovitih širo­kospektralnih zašcitnih sredstev za soncenje (pred vsakim izpostavljanjem soncu, na vsa izpostavljena mesta, v zadostni kolicini, UVB+UVA, SPF (=sun protection factor) >15, vodoodpornost, fotostabilnost, ... ); • preprecevanje soncnih opeklin; • uporabo varovalnih ocal pri vseh opravilih na prostem (UVB+UVA). Radio/ 011col 1999; 33(511/lpl 1): 580-585. S84 Benedicic-Pili/z A in sod. j Preventiva malignih tumorjev A B Slika l. Samopregled kože. Figure 1. Ski11 self-exa111i11atio11. A. Pregledamo prednjo in zadnjo stran ter stranske dele telesa v ogledalu. Zadnjo stran nog pregledamo z rocnim ogle-dalom. -Exmni11e body front a11d back a11d bolh sides in a mirror. Backs oj legs exami11e wit/z /zand mirror. B. Upognemo komolce in pregledamo podlahti in roke. -Bend elbows and /ook at forearms and /zands. C. Pregledamo lasišce, zatilje in zadnjo stran vratu z rocnim ogledalom. -Examine scalp a11d back of neck with /iand mirror. D. Pregledamo hrbtišca stopal, nohte ter medprstne prostore in podplate. -Look at back sides oj feet, nails, spaces between toes and soles. C D Radio/ O11col 'l999; 33(Suppl 1): S80-S85. Benedicic-Pilih A i11 sod. / Preventiva /1111/ignih /u11101jev S85 Literatura 1. Pompe-Kirn V, Golouh R, Lindtner J et al. Jnciden­ca raka v Sloveniji 1994, porocilo RR št.36. Ljublja­na: Onkološki inštitut, 1997: 13. 2. Pompe-Kirn V, Golouh R, Lindtner J et al. lnciden­ca raka v Sloveniji 1995, porocilo RR št.37. Ljublja­na: Onkološki inštitut, 1998: 11. 3. Sterry W, Paus R. Chcckliste Dermatologie. Stut­tgart: Georg Thieme Verlag; 1999. p. 392-461. 4. Whited JD, Grichnik JM. Ali ima bolnik kožno znamenje ali melanom? JAMA (Slov) 1998; 5: 21-9. 5. Owen SA, Maeyens E, Weary PE. Patients' opini­ons regarding dircct access to dermatologic speci­alty care. J Am Acad Der111alol 1997; 36: 250-6. 6. Drake LA, Ceilley RA, Cornelison RL et al. Guide­lines of care for nevi 1 (nevocellular nevi and sebo­rrheic kcratoses). J A111 Acad Dermatol 1992; 26: 629-31. 7. Fitzpatrick TB. The validity and practicality of sun­reactive skin types 1 through IV. Are/z Dmnatol 1988; 124: 869-71. 8. Drake LA, Ceilley RA, Cornclison RL et al. Guide­lines of care for malignant melanoma. J Am Acad Dermatol 1993; 28: 638-41. 9. Richert SM, D'Amico F, Rhodes AR. Cutaneous melanoma: Patient survcillance and tumor pro­gression. J Am Acad Den1111tol 1998; 39: 571-7. 10. Arndt KA. M11111111/ of der11111/ologic tlzempeutics. 2nd ed. Boston: Little, Brown and Company; 1995. p. 182-91. '11. Drake LA, Ceilley RA, Cornclison RL et al. Guide­lines of care for cutaneous squamous celi carcino­ma. J Am Acad Dennatol 1993; 28: 628-31. 12. Orfanos CE, Garbe C. Tlzempie der Hautkm11klzeile11. Berlin: Springer Verlag; '1995. p. 847-9. '13. Friedman LC, Bruce S, Webb JA, Weinberg AD, Cooper I-IP. Skin self-examination in a population at increased risk for skin cancer. Am J Prev Med 1993; 9: 359-64. 14. Sahin S, Levin L, Kopf AW et al. Risk of melano­ma in medium-sized congcnital melanocytic nevi: A follow-up study. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 428-33. 15. Lindtner J, Lukic F, Us J, cditors. Zbornik 3. Onko­loški vikend; 1993; Šmarješke toplice. Ljubljana: Kancerološka sekcija Slovenskega zdravniškega društva; 1993. p. 9-45. 16. Us J, editor. Zbornik 4. Onkološki vikend; 1993; Šmarješke toplice. Ljubljana: Kancerološka sekcija Slovenskega zdravniškega društva; 1993. p. 7-56. 17. International Agcncy for Research on Cancer. So­lar and ultraviolet radiation. Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Lyon: World Hcalth Organization; 1992; 55: 1-316. 18. Glanz K, Chang L, Song V, Silverio R, Muneoka L. Skin cancer prevention for children, parcnts, and caregivers: A field test of Hawaii's SunSmart pro­gram. j Am Acad Dermatol 1998; 38: 413-7. 19. Robinson JK, Rige! DS, Amonette RA. Trends in sun exposure knowledge, attitudes, and behaviors: 1986 to 1996. J A111 Acad Dermatol 1997; 37: 179-86. 20. Kaminester U-I. Zašcita pred soncnimi žarki. JA­MA (Slov) 1997 ; 3: 23-8. 21. Baade PD, Balanda KP, Lowe JB. Changes in skin protection behaviors, attitudes, and sunburn: In a population with the highest incidence of skin can­cer in the world. Cancer Deteci Prev '1996; 20: 566­ 22. Stern RS. Sunscreens for Cancer prevention. Arcll Dem111tol 1995; 131: 220-1. 23. McGregor JM, Young AR. Sunscreens, suntans, and skin cancer. BMJ 1996; 312: 1621-2. 24. Autier P, Dore JF, Schifflers E et al. Melanoma and use of sunscreens: an EORTC case-control study in Gcrmany, Belgium and France. /11/ J Cancer 1995; 61: 749-55. 25. Bergfeld WF, Farris PK, Wyatt SW, Reilley B, Be­werse BA, Koh I-IK. Exccutivc summary of thc na­tional partners in prevention skin cancer conferen­ce: American Academy of Dermatology and Cen­ters for Disease Control and Prevention. J Am Acad Dem111/ol 1997; 36: 798-80'1. Radio/ Oncol 1999; 33(Sup11l !): 580-585. Radio/ 011col .1999; 33(511ppl 1): 586-591. Kirurško zdravljenje malignih epitelijskih tumorjev kože Surgical treatment of malignant epithelial skin tumors Uroš Ahcan in Zoran M. Arnež Klinicni oddelek za plasticno kirurgijo in opekline, Klinicni center Ljubljana, Slovenija Povzetek: Kožni tum01jio spadajo 111ed najpogostejše novotvorbe pri cloveku. Delimo jih v tri skupine: beni­gni, predmaligni in maligni kožni tum01ji. Zlasti na obrazu starejših ljudi se pojavijo znacilne kožne spremem­be, ki so posledica kronološke starosti bolnika in škodljivih zunanjih dejavnikov, zlasti solarno-klimatskih ucinkov. Med 111alignimi tu11101ji sta najpomambnejša bazalno in spina/no celicni karcino111, ki nezdravljena povzrocata hudo lokalno unicenje tkiva. Hitra in pravilna diagnoza ter cimprejšnja kirurška odstranitev s hi­stološko preiskavo omogoca ucinkovito zdravljenje z dobrini estetskim rezultatorn. Rano po eksciziji tumorja neposredno zašijemo s posameznimi ali tekocim intrader111alnim šivom. Majhne kožne vrzeli pokrijenw s pro­sti111i presadki kože razlicne debeline ali lokalnimi transpozicijskimi in rotacijskimi nakljucnimi kožnimi režnji. Pri velikih tkivnih vrzelih pa je potrebna rekonstrukcija z vezanimi režnji ali prostim prenosom tkiv. Kljucne besede: kožne novotvorbe -diagnostika -kirurgija; karcinom Abstract: Skin tumors are considered one oj the most co111mon neoplasms in humans. They can be benign, premalignant or malignant. Most often they occur on photoda111aged skin in elderly population. The most im­portant malignant tumors are the basal and the squamous celi carcino111a. If untreated, they cause large local tissue destruction. Early and accurate diagnosis and early surgical removal oj tumor together with histologi­cal verification oj the tumor and surgical margins ensure efficient treatment and good aesthetic results. Skin tumors should always be excised to healthy margins (tumor-free tissue). When there is no tension in the wo­und primary wound c/osure should be pe1fonned by interrupted sutures or continuous intradermal suture. When the skin defect after tumor excision is smal/ split or Juli thickness skin grafts or local rotation and trans­position flaps are used for coverage. Large defects are covered by distant or free f!aps. The flap transfer usu­ ally leaves a secondary defect which is c/osed eitlzer by direct suture or covered by a skin graft. Key words: skin neoplas111s -diagnosis -surgery; carcinoma Pogostnost kožnih tumorjev Po podatkih Registra raka iz leta 1992 je v Slo­veniji kožni rak po pogostnosti na 5. mestu pri moških (7.6 % vseh malignih tvorb) in na Naslov avtorja: As. Dr.sc. Uroš Ahcan, dr. med, Kli­nicni oddelek za plasticno kirurgijo in opekline, KC Ljubljana, Slovenija.Te!.: 061 323-983; Fax: 061 316­889; E-mail: Uros.Ahcan«o guest.arnes.si. 2. mestu pri ženskah (10.1 % vseh malignih tvorb). Incidenca narašca s starostjo, najvec primerov je registriranih pri moških v starosti 70-74 let in ženskah starih vec kot 80 let.1 Na Klinicnem oddelku za plasticno kirur­gijo in opekline v letu dni operiramo vec kot 1200 bolnikov z razlicnimi kožnimi tumorji. Glede na anamnesticne podatke, klinicne znake in simptome ter ugotovitve med opera­ Ahcan U i11 sod. / Kirurško zdravljenje tu11101jev kože S87 cijo vse sumljive kožne tvorbe pošljemo na hi­stološko preiskavo. V letu dni smo pri 745 bol­nikih izrezano kožno tvorbo poslali na histo­loško preiskavo. Najvec sumljivih kožnih tvorb smo izrezali pri starostnikih na soncu izpostavljeni koži. Na obrazu starostnika se pojavijo znacilne kožne spremembe, ki so posledica krono­loške starosti bolnika in starosti na katero vplivajo škodljivi zunanji dejavniki, zlasti so­larno-klimatski ucinki. Poleg benignih kožnih tvorb, ki se pojavijo na obrazu neodvisno od starosti: dermatofibromi, histiocitomi, he­mangiomi in pigmentna znamenja (nevocitni, melanocitni in organoidni nevusi), se pri sta­rostnikih pogosteje pojavljajo benigne staro­stne bradavice in keratoakantomi, prekancero­ze: senilne in aktinicne keratoze, lentigo mali­gna in trdi rožicek (cornu cutaneum) ter mali­gni epitelijski tu11101ji: bazalnocelicni in spino­celicni karcinom.2, 3 , 4 Maligni kožni tumorji Nemelanomski kožni rak velja za enega izmed najpogostejših malignih tumorjev, ki se pojavlja pri belcih. Locimo dve obliki: -bazalno celicni karcinom (BCK) -spinalno celicni karcinom (SCK) Bazalno celicni karcinom (Epithelioma baso­cellulare) Je najpogostejši primarni maligni tumor kože. Biologija tumorja: Izvira iz pluripotentnih epite­lijskih celic epidermisa in lasnih foliklov. Ra­ste pocasi in ne metastazira, vendar je lokalno invaziven ter povzroca unicenje tkiva.5 Etiologija in patogeneza: Pojavlja se skoraj iz­kljucno pri belcih. Najpogosteje nastane na glavi in vratu (85%), od tega kar 25-30% na no­su. Vecina bazaliomov nastane na koži, ki je bila predhodno izpostavljena soncu. Nikoli se ne razvije na sluznici, lahko pa nanjo preraste iz kože.6 Histologija: Tumor je sestavljen iz atipicnih ba­zalnih celic, ki so mrežasto in palisadno raz­porejene. Lahko so ovite v fibrozno stromo. Locimo vec histoloških tipov BCK: l. Nodularni (50-54%) 2. Povrhnji (9-11%) 3. Cisticni (4-8%) 4. Adenoidni (1-7%) 5. Pigmentirani (6%) 6. Morfeaformni (2%) 7. Atipicni (1 %) 8. Brazgotinski Od histološke zgradbe tumorja je odvisna njegova agresivnost in pogostost ponovitev tumorja. Najmanj agresivna sta nodularni in povrhnji tip BCK.7 Klinicna slika: l. Nodularni tip: Nastane kot vošceno prosoj­na, trda, rahlo privzdignjena, gladka papu­la ali vozlic kožne barve z drobnimi telean­giektazijami. V sredini lahko nastane razje­da. 2. Povrhnji tip: Leži v nivoju kože, je eritema­tozen in hrapave površine. Pogosto je pi­gmentiran in se nagiba k ulceraciji. 3. Pigmentirani tip: mocno rjavo pigmentira­na tvorba. 4. Morfeaformni ali sklerozantni tip: cvrsta, bela ali rumena slabo omejena tvorba. Tumor pogosto ulcerira. Razjedo prekrije krusta, ki lahko za seboj pusti atroficno braz­gotino. Ulceracije postajajo scasoma vse vecje, širijo se vse smeri in lahko povzrocijo obsežno unicenje okolnih tkiv.s Diferencialna diagnoza: l. Nodularni tip: dermalni nevus in drugi tu­morji granulomatoznega tipa. 2. Povrhnji tip: psoriaza, Mb Bowen, Mb.Pa­get, ekcem, mikoze. 3. Pigmentirani tip: maligni melanom, derma­tofibrom, anigiom. Radio/ Oncol 1999; 33(S11ppl 1): S86-S91. S88 Ahcan ll i11 sod. / Kirurško zdravljenje tumorjev kože 4. Ulcerativni tip: mikoze, lupus vulgaris. 5. Brazgotinski: brazgotine drugega izvora. 6. Morphea: skleroderma -spinocelularni karcinom -keratoakantom -trihoepiteliom -mikrocisticni adneksalni karcinom. Spinalno celicni karcinom (Carcinoma plano­cellulare) Je manj pogost kot bazaliom, a dosti bolj raz­diralen in nagnjen k metastaziranju. Biologija tumorja: Izvira iz celic spinozne plasti epidermisa. Raste hitreje kot bazalno celicni karcinom, povzroca unicenje okolnega tkiva in metastazira, najprej v regionalne bezgav­ke.9 Eiologija in patogeneza: Nastane najveckrat v starosti 60-70 let, tako na zdravi kot na pred­hodno spremenjeni koži (solarna keratoza, ra­diacijska keratoza ali dermatitis, brazgotine, kronicne razjede). Nevarnost nastanka SCK je mocno povezana z izpostavljenostjo kože soncu. Najpogosteje se pojavijo na obrazu in uhljih (v vec kot 90%). Lahko se razvije tudi na sluznicah.10 Histologija: Znacilne so nediferencirane bazal­ne celice s polimorfijo, hiperkromazijo jeder in številnimi atipicnimi mitozami. Celice so nagnjene k poroženevanju, vidni so posame­zni roževinasti biseri.2 Klinicna slika: Nastane kot majhen, nekoliko privzdignjen, trd, nebolec infiltrat, ki je na površini pogosto hiperkeratoticen, lahko tudi gladek. Raste eksofiticno kot cvetacasti tumor ali endofiticno v globino. Znacilna je razjeda tumorja. Raste hitro, povzroca lokalno unicenje tkiva in metastazira tako limfogeno kot hematogeno.11 Metastaze se najprej poja­vijo v podrocnih bezgavkah, kasneje lahko za­seva tudi v pljuca, jetra, možgane, kožo in ko- Radiol Oncol 1999; 33(S11ppl 1): S86-S91. sti. Pogostost metastaz pri SCK je odvisna od histološke zgradbe tumorja (slabo omejeni tu­morji, slaba diferenciranost celic, vrašcanje v vezivno tkivo), premera tumorja (>2 cm), nje­gove debeline (>6 cm) in invazije v okolna tki­va (mišicje, hrustanec, kosti in perinevralna invazija).12,13 Diferencialna diagnoza: Bazaliom, keratoakan­tom, aktinicna keratoza, verruca vulgaris, mi­krocisticni adneksalni karcinom Marjolinova razjeda je oblika SCK, ki na­stane na predhodno poškodovani koži (opekli­ne, kronicni ulkus, zaceljene fistule), 20-40 let po zacetni poškodbi. Sprva raste pocasi, meta­stazira pogosto in hitro. Klinicno se kaže kot trda, plošcata, infiltrativna razjeda z dvignje­nimi robovi in granulacijskim tkivom v dnu.14 Zdravljenje kožnih tumorjev Najpogostejši v literaturi priporocen nacin zdravljenja bazaliomov je kirurška ekscizija. Njena uspešnost (85-95%) je odvisna od veli­kosti lezije, histološkega tipa tumorja (najus­pešnejša je pri nodularnem in povrhnjem ti­pu) in lokalizacije tumorja. Vecina avtorjev priporoca popolno ekscizijo z varnostnim ro­bom.15 Rentgensko obsevanje se uporablja redke­je, predvsem pri starejših bolnikih, ki niso pri­merni za kirurško zdravljenje, in pri obsežnih tumorskih rašcah. Pogosto se dopolnjuje s ki­rurškim zdravljenjem. Elektrodesikacija in ki­retaža se zaradi pogostih ponovitev tumorja redkeje uporabljata. Enako velja tudi za krio­kirurgijo in kemoterapijo.16,17 ,18 Za spinalno celicni karcinom vecina avtor­jev svetuje odstranitev s kirurško ekscizijo v zdravo in histološkim pregledom preparata. Pri obsežnejših tumorjih se lahko uporablja tudi adjuvantna terapija z obsevanjem. Pro­gnoza je odvisna od stopnje celicne diferenci­acije, invazije tumorja v globino in perinevral­ne invazije. Pravocasna in popolna ekscizija Ahcan U in sod./ Kirurško zdravljenje tumorjev kože S89 tumorja zmanjša pogostost ponovitev in na­stanka metastaz. Skupne slabe lastnosti nekirurških naci­nov zdravljenja: kriokavstike, ekskohleacije, povrhnja elektrodesekacije, elektrokoagulaci­je, obsevanja in uporabe razlicnih mazil so, pomanjkljivi histološki podatki o kožnem tu­morji (kaj smo odstranili), podatkov ali smo tvorbo v celoti odstranili (robovi in dno -"v zdravo") in pocasnejše celjenje iz dna in robov rane z vecjo možnostjo okužbe. V zadnjih letih je vse bolj priljubljeno tudi lasersko zdravljenje, tako v tujini kot tudi pri nas. Poznamo razlicne vrste laserjev, ki se uporabljajo za razlicne namene. Laser je naj­bolj koristen za odstranjevanje nekaterih žil­nih tumorjev, nikakor pa ni priporocljiv pri odstranjevanju premalignih ali celo malignih kožnih tvorb. Tudi za lasersko zdravljenje ve­ljajo vse slabosti naštete pri nekirurškem zdravljenju (z izjemo ce laser uporabljamo le kot laserski nož). V letu dni smo na Klinicnem oddelku za plasticno kirurgijo in opekline operirali 245 bolnikov s povprecno starostjo 68,2 let s histo­loško potrjenim bazalnocelicnim (84%) in spi­nocelicnim (16%) epiteliomom na obrazu. Pri 84% smo rano po eksciziji neposredno zašili, pri 12 % smo uporabili lokalni kožni reženj in pri 4 % prosti kožni presadek. Pri 91 % bolnikov je bil maligni epitelijski tumor primarno zado­voljivo izrezan (kirurški robovi in dno rane so potekali v zdravem tkivu). Pri 13 % bolnikov smo si pomagali s histološkim pregledom med operacijo (zmrzli rez). Zaradi napredovanja bolezni ali nepra­vocasnega prihoda bolnika v specialisticno ambulanto smo na oddelek sprejeli 41 bolni­kov starih od 28 do 85 let (povprecna starost 67,5 let). 19 bolnikov je bilo operiranih v splošni anesteziji. Pri 22 bolnikih smo upora­bili razlicne lokalne kožne režnje, pri štirih bolnikih je bil potreben vecji rekonstrukcijski poseg in pri dveh sodelovanje z nevrokirur­gom, otorinolaringologom in onkologom. Povprecna ležalna doba je bila 6.1 dni. Doktrina klinicnega oddelka za plasticno kirurgijo in opekline Uspešnost zdravljenja malignih tumorjev kože je odvisna od zgodnje diagnostike tu­morja in pravilne izbire metode zdravljenja. Najprimernejša metoda zdravljenja malignih tumorjev je kirurška ekscizija tumorja z var­nostnim robom in histološka preiskava za oceno razširjenosti tumorja in uspešnosti nje­gove kirurške odstranitve. Med operacijo pa se lahko odlocimo tudi za takojšnjo histo­loško preiskavo (zmrzli rez), ki nam nudi po­datke o prisotnosti tumorja v kirurških robo­vih in dnu. Glede na velikost in mesto kožnega tumor­ja se odlocimo za ustrezen nacin kirurškega zdravljenja: ekscizija in neposredni šiv rane Kirurško rano zašijemo po plasteh. Najprej podkožje z resorbilnimi šivi in nato kožo z enostavni posameznimi ali povratnimi šivi. Lepši estetski rezultat pa dosežemo s te­kocimi intradermalnimi neresorbilnimi šivi. -ekscizija in kritje kožne vrzeli z lokalnim kožnim režnjem Lokalni (nakljucni) kožni režnji imajo na­kljucno preskrbo skozi dermalne in subder­malne kožne pleteže, zato je njihova velikost omejena. Za njihovo preživetje je bistveno ra­zmerje ned širino in dolžino režnja (idealno razmerje je 1:1). Glede na pomik režnja v kožno vrzel jih razdelimo v rotacijske, transpo­zicijske in napredujoce lokalne režnje. Najpogo­steje uporabimo Limbergov reženj, sledijo glabelarni in nazolabialni transpozicijski reženj, licnicni napredujoci reženj in številni drugi. -ekscizija in kritje kožne vrzeli s prostim presad­kom kože Na spodnjih udih ali drugih slabše prekrvlje­nih delih telesa (sprejemnih mestih) upora­bljamo presadka delne debeline kože, ki so sestavljeni iz epidermisa in dela dermisa. Za odvzemno mesto se najpogosteje odlocimo za zunanjo stran stegna. Proste presadke vse de- Radiol Oncol 1999; 33(Suppl 1): S86-S91. S90 Ahcan U in sod./ Kirurško zdravljenje /u11101jev kože beline kože uporabljamo najpogosteje na obrazu (ker se manj krcijo in se po barvi uje­majo s kožo obraza) in na prstih, da se izogne­mo nastanku kontraktur. Odvzemno mesto za obraz je koža nad kljucnico ali za uhljem, na druge dele telesa pa uporabimo kožo iz in­gvinalnega predela. Odvzemno mesto pri pre­sadkih vse debeline kože neposredno zašije­mo. -ekscizija in kritje kožne vrzeli s prostim režnjem, ki se uporablja pri obsežni razdiralni rasti in veli­ki kožni vrzeli. Za vrsto režnja se odlocimo glede na velikost, obliko in lokalizacijo tkivne vrzeli. Vezane režnje (kožno-podkožne in mišicno-kožne režnje) najpogosteje uporabljamo za pokriva­nje tkivnih vrzeli v neposredni bližini kot lo­kalne vezane režnje, manj pogosto pa na odda­ljenih krajih kot oddaljene vezane režnje. Izgubo tkiv zaradi kirurške ekscizije pa najpogosteje nadomešcamo s prostimi režnji, ki zagotavlja­jo kožni pokrov, prinašajo boljšo prekrvitev v slabo prekrvljena ležišca in s seboj prinašajo drugo tkivo pomembno za rekonstrukcijo. Uporabljamo mišicno-kožne in fascio-kožne in druge osne režnje, ki imajo en sam žilni pe­celj brez velikih anatomskih razlicic. V za­dnjem casu pa tudi kožne režnje, ki so pre­krvljeni preko žil prebodnic. Za zapolnitev vecjih votlin uporabljamo mišicne režnje, ki se lahko prilagodijo vecjim neravninam vo­tlin. Po principih prostega prenosa tkiv s po­mocjo mikrokirurške, drobnožilne operacij­ske tehnike ob uporabi operacijskega mikro­skopa, reženj dvignemo, prekinemo žilni pe­celj in žile povežemo s sprejemnima arterijo in veno na oddaljenem sprejemnem mestu. Boljšo obcutljivost režnja lahko zagotovimo s povezavo kožnega živca v režnju s spreje­mnim živcem. Zakljucek Za uspešno zdravljenje prekanceroz in mali­gnih epitelijskih tumorjev je najboljša metoda Radio/ Onco/ 1999; 33(511ppl 1): 586-591. zdravljenja kirurška ekscizija z zadostnim varnostnim robom in histološka preiskava, ki omogoca oceno razširjenosti tumorja v okol­nem tkivu. Za vrsto rekonstrukcije se odloci­mo glede na velikost, obliko in kraj tkivne vr­zeli. Ce kože po eksciziji ne moremo neposre­dno zašiti si pomagamo s prostimi presadki kože ali lokalnimi nakljucnimi kožnimi režnji. Pri velikih tkivnih vrzelih pa je potre­bna rekonstrukcija z vezanimi režnji ali pro­stim prenosom tkiv. Le z dobrim znanjem družinskega zdravnika in pravocasnim priho­dom bolnika v specialisticno ambulanto se lahko izognemo velikim rekonstrukcijskim posegom, ki zahtevajo dolgotrajno in drago bolnišnicno zdravljenje. Literatura l. Pompe-Kirn V, Primic-Žakelj M, Ferligoj A, Škrk J. Ze111/jevidi incidence raka v Sloveniji 1978-1987. Lju­bljana: Onkološki inštitut, 1992: 38-41. 2. Stevens A, Lowe J. Pathology. Lolndon: Mosby 1995: 450-470. 3. Burton J.L. Essen/in/s of Der111atology. Churchill Li­vingstone, 1990:105-27. 4. Buxton PK. ABC of dermatology. London: BMJ Pu­blishing group 1993: 69-81. 5. Miller SJ. J Biology of basal celi carcinoma (part !). Am Acad Dermntol 1991; 24; 1-13. 6. Cottel Wl. Skin tumors !: Basal celi and squamous carcinoma. Selec Rend Plast Surg 1992; 7: 1-34. 7. Sexton M, Jones DB, Maleney ME. Histologic pat­tem analysis of basal celi carcinoma. J Am Acad Der111ntol 1990; 23: 1118-26. 8. Silverman MK, Kopf AW, Grin CM, Bart RS, Le­venstein MJ. Reccurence rates of treated basal celi carcinomas. Part 1: overview. J Dennnlol Surg Oncol 1991; 17: 713-8. 9. Kwa RE, Campana K, Moy RL. Biology of cutaneo­us squamous celi carcinoma. J Am Acad Der111a/o/ 1992; 26: 1-26. 10. Marks R, Rennie G. Malignant transformation of solar keratoses to squamous celi carcinoma. Lnncet 1988; 1: 795-7. Ahcan U in sod. / Kirurško zdravljenje /11111orjev kože S91 11. Johnson TM, Rowe DE, Nelson BR, Swanson NA. Squamous cell carcinoma of the skin (cxluding lip and oral mucosa). J A111 Acad Dennatol 1992; 26: 467-84. 12. Rowe DE, Carrol RJ, Day CL. Prognostic factors for local recurrence, metastasis and survival rates in squamous celi carcinoma of the skin, ear and lip. lmplication of treatment modality selection. Am Acad Dermatol 1992; 26: 976-90. 13. Moller R, Reymann F, Hou-Jensen K. Metastases in dermatological patients with squamous cel! car­cinoma. Arch Dennatol 1979; 115: 703-5. 14. Novick M, Gard DA, Hardy SB, Spira M. Burn scar carcinoma: a review and analysis of 46 cases. J Tra­11111a 1977; 17: 809-17. 15. Silverman MK, Kopf AW, Grin CM, Bart RS, Le­venstein MJ. Rcccurence rates of treated basal celi carcinomas. Part 3: surgical excision. J Dermatol Surg Oncol 1992; 18: 471-6. 16. Silverman MK, Kopf AW, Grin CM, Bart RS, Lc­venstein MJ. Reccurence rates of treated basal celi carcinomas. Part 2: curettage-electrodesiccation. ] Dermatol Surg Onco/ 1991; 17: 720-6. 17. Silverman MK, Kopf AW, Grin CM, Bart RS, Le­venstein MJ. Reccmence rates of treated basal cel! carcinomas. Part 4: X-ray therapy. J Dermatol Surg Onco/ 1992; 18: 549-54. 18. Barton FE, Cottel WI, Walker B. The principle of chemosurgery and delayed primary rcconstruction in the management of difficult basal cell carcino­ma. Plast Reconstr Surg 1981; 68: 746-52. Radio/ Oncol 1999; 33(S11ppl /): S86-S9I. Radio/ Onco/ 1999; 33(Suppl I): S92-S95. Bazalnocelicni karcinom Basal cell carcinoma Blanka Zagoricnik Dermatovenerološka klinika UKC, Slovenija Povzetek: Bazalnoce/icni karcinom (bazaliom) je najpogostejši tumor kože. Pojavi se predvsem na soncu iz­postavljeni koži, obicajno po 50.letu starosti. Raste lokalno invazivno in destruktivno, metastaze bazalioma pa so izjemna redkost. Glede na klinicno sliko locimo vec oblik bazalnocelicnega karcinoma. Zaradi izjemne pestrosti klinicne slike moramo v diferencialni diagnozi pomisliti na številne druge kožne tu11101je. Kljucne besede: kožne novotvorbe; karcinom bazoce/icni -diagnostika; diagnostika diferencialna Abstract: Basal celi carcinoma is the most co111111on type oj skin cancer. It usually appears on the sun-expo­sed skin and effects mainly people over 50 years. It grows with loca/ infiltration and destruction oj tissue, but there is a limited capacity to metastasize. On the basis oj c/inica/ findings we distinguish various types oj basal celi carcinoma. Becouse oj many different faces oj basal celi carcinoma in different diagnosis one has to consider many other cutaneous tumors. Key words: s/cin neoplasms; carcinoma basal celi -diagnosis; diagnosis differential Uvod Bazalnocelicni karcinom (bazaliom) 1zv1ra rz bazalnih celic epidermisa in iz lasnih foliklov, raste lokalno infiltrativno in destruktivno. Kljub lokalno infiltrativni in destruktivni rasti bazaliom izjemno redko metastazira in tako nima ene od znacilnosti pravega malignega tumorja.1,2 Da bi ga locili od benignih in pra­vih malignih tumorjev, ga nekateri uvršcajo med semimaligne tumorje ali tumorje z lokal­no malignostjo.2 Bazalnocelicni karcinom se pojavlja pre­dvsem na soncu izpostavljeni in predhodno neokvarjeni koži, v nasprotju s spinocelular­nim karcinomom, ki se pojavi na kronicno Naslov avtorja: Blanka Zagoricnik, dr.med, dermato­venerolog, Dermatovencrološka klinika KC Ljubljana, Zaloška 2, 1525 Ljubljana, Slovenija okvarjeni koži in na sluznicah iz prekance­roz. Na mukoznih membranah se kot prima­ren tumor bazaliom ne pojavlja, lahko pa preraste nanje.3 Predilekcijski mesti za na­stanek sta zgornji dve tretjini obraza s pada­joco pogostostjo: nazolabialni gubi, nos, no­tranja ocesna kota, lici, zgornja ustnica, celo in veke.3 Bazaliom se pojavi najpogosteje med 50. in SO.letom starosti, izjemno redek je pri mla­dih, razlik med spoloma ni.2 Histološko je bazaliom sestavljen iz celic z bazofilnimi jedri, ki so podobne celicam ba­zalne plasti epidermisa. Znacilna je palisadna ureditev celic na periferiji tumorja.4 V registru raka za Slovenijo 1996 je glede skupnega števila rakavih bolezni na prvem mestu rak dojke pri ženskah in pljucni rak pri moških, na drugem mestu pa je pri obeh spo­ Zagoricnik B / Bnza/11oce/icni karci110111 S93 lih kožni rak (brez malignega melanoma), nje­gova incidenca narašca.5 Patogeneza Genetika. Bazaliom se pogosteje razvije pri ljudeh z na sonce obcutljivejšo kožo (tip I in II), posebej, ce so še dodatno izpostavljeni soncnim žarkom. Aktinicne okvare kože. Izpostavljenost soncnim žarkom, predvsem UVB žarkom, je pomemben patogenetski dejavnik v razvoju bazalioma. Dodatno lahko njegov nastanek pospeši tudi obsevanje z UV žarki iz umetnih virov (solarij, fototerapija, fotokemoterapija).6 Predhodne poškodbe kože z rentgenskimi žarki lahko delujejo kot kofaktor pri nastanku bazalioma. Kancerogeneza. Jemanje arzena (npr. v Tet. Arsenicalis Fowleri) v preteklosti zaradi zdrav­ljenja razlicnih bolezni (psoriaza), danes sicer opušceno, je lahko vzrok za nastanek mno­žicnih karcinomov cez 10-30 let.7 Brazgotine in kronicne okvare kože. Bazaliom lahko nastane na predhodno okvarjeni koži zaradi kronicnega radiodermatitisa, na mestu atroficnih brazgotin ( kronicni diskoidni erite­matodes) ali na mestu mehansko povzrocenih brazgotin (opekline, mesto draženja prote­ze).8 Od vseh omenjenih patogenetskih dejavni­kov je pri nastanku bazalioma zagotovo naj­pomembnejša aktinicna okvara kože. Bazali­om nastane na soncu izpostavljeni koži (obraz, vrat ušesa, ramena, dekolte, goleni), kjer gre za direkten vpliv UV žarkov. Klinicna slika Glede na klinicno sliko locimo razlicne oblike bazalioma: 1. Basalioma solidum (nodosum) 2. Basalioma exulcerans 3. Basalioma terebrans (ulcus terebrans) 4. Basalioma pigmentosum 5. Basalioma sclerodermiformis 6. Basalioma pagetoides (superficialis) 7. Sindrom bazalnocelicnega nevusa (Syndro-ma Goltz-Gorlin) 8. Trichotillobasalioma 9. Metatipicni bazaliom tipa Mixte 10. Metatipicni bazaliom intermediarnega tipa Basalioma so/idum (nodosum) in Basalioma exul­cerans V zacetku je bazaliom vošceno prosojna, ra­hlo elevirana, bledo rožnata, gladka papula ali nodus s posameznimi teleangiektazijami na površini, na otip cvrste konsistence (Basalio­ma solidum ali nodosum). Nodus se postopno veca in v sredini razpade (Basalioma exulce­rans). Širi se v obliki infiltrata z nekoliko privzdignjenim robom, ki je mestoma vošceno prosojen z vošcenimi »biseri«, mesto­ma z drobnimi ulceracijami. Dokler je maj­hen, se vedno znova pokrije s krusto. Za seboj vcasih pušca atroficno brazgotino (Basalioma planum cicatrisans). Basalioma terebrans (ulcus tere/Jrans) Vcasih se bazaliom že zacne kot manjša ulce­racija, ki se širi na periferijo, kot da bi gloda­la okolico (ulcus rodens). Raste lahko infiltra­tivno in destruktivno v okolico ter povzroci unicenje fascij, hrustanca in kosti (ulcus tere­brans). Najpogosteje nastane v predelu la­sišca ali v sredini obraza. Pogosto so tako ob­sežni tumorji posledica bolnikovega odklanja­nja pravocasnega zdravljenja bazalioma. Tako obsežen tumor je lahko življensko ogrožujoc zaradi možnosti krvavitve in infekcije. Kljub obsežni lokalni destrukciji pa je možnost me­tastaziranja minimalna. Basalioma pigme11tosu111 Bazaliom je vcasih lahko neenakomerno pi­gmentiran. Pomembno ga je lociti od ma!i- Radiol 011col 1999; 33(5uppl 1): 592-595. S94 Zagoric11ik B / Baza/nocelicni karci110111 gnega melanoma, pigmentnega nevusa, blue nevusa, angiokeratoma in seboroicne veruke. Kadar ga ni mogoce zanesljivo lociti od mali­gnega melanoma, se moramo v terapiji odloci­ti enako, kot da bi šlo za maligni melanom.2 Basalioma sclerodermiformis Sklerodermiformen bazaliom se pogosto po­javi na nosu, celu in na licih. Gre za skleroder­mii oz. morfeji podobno spremembo, rumen­kaste ali belkaste barve s posameznimi tele­angiektazijami, ki le redko ulcerira. Basalioma pagetoides (supe1ficialis) Bazaliomi se obicajno pojavijo na soncu izpo­stavljeni koži, v primeru povrhnjega bazalio­ma pa se pojavijo multipli bazaliomi po trupu (pogosto vec kot 50). Rastejo po površini, veli­ki so od nohta do dlani, rdecerjave barve, z ostrim robom in z drobnim lušcenjem ali manjšimi krustami na površini. Mestoma, zla­sti na robovih, so vcasih vidni vošceni »bise­ri«. Rastejo pocasi in ne ulcerirajo, prognoza je ugodna. Sindrom bazalnoce/icnega nevusa (Syndroma Goltz-Gorlin) Gre za avtosomno dominantno dedno bole­zen, ki jo nekateri prištevajo k fakomatozam. Locimo nevoidno in onkogeno fazo.2 V nevo­idni fazi se tekom otroštva in pubertete poja­vijo številni tumorji barve kože, rjavkasti ali cisticni, na trupu, obrazu in vratu, periauriku­larno in perianalno ter na proksimalnih delih ekstremitet. Postopoma preidejo v onkogeno fazo, obicajno okrog 20. leta starosti, ko baza­liomi postanejo klinicno in histološko tipicni. Nove spremembe se ves cas pojavljajo in jih je pri odraslih na koži lahko vec kot 100. Obicaj­no so bazaliomom pridružene tudi druge tvorbe in anomalije (ciste, papilarni, lipami, keratoze, spina bifida, spremembe na kosteh, zobeh in oceh ter duševne motnje). Trichotillobasalioma Bazaliom nastane lahko zaradi kronicnega mehanskega draženja, npr. puljenja dlak na bradi. Ti bazaliomi nastanejo iz epitelnih celic dlacnih foliklov in so nodularni. Metatipicni bazaliom tipa Mixte Metatipicni bazaliom tipa Mixte se po lokali­zaciji in morfologiji ne loci od tipicnega baza­lioma, je pa izjemno redek. Histološko gre za mešanico razlicno diferenciranih bazaliom­skih celic in celic izvodil znojnic, redko se prepleta bazaliom s spinocelicnim karcino­mom. Metatipicni baza/iom intermediarnega tipa Tumor sestavljajo celice, ki niso niti celice ba­zalioma niti celice spinalioma, ampak so ne­kje med tema dvema tipoma. Tumor raste de­struktivno in lahko metastazira. Diferencialna diagnoza Netipicne oblike bazalioma je mogoce zane­sljivo lociti od spinalioma le s histološkim pregledom. Bazaliom je vcasih lahko podoben seboroicni veruki, keratoakantomu, aktinicni keratozi, benigni cisti ali tumorju žlez znoj­nic. Povrhnjemu bazaliomu je vcasih podo­ben Mb. Bowen, pigmentiranemu pa maligni melanom. Infiltrativno rastocim ali skleroder­miformnim bazaliomom so lahko podobne spremembe pri lupozni tuberkulozi, guma in tubero-ulcero-serpiginozni sifilid. 2, 3 Zakljucek Bazalnocelicni karcinom se pojavlja v ra­zlicnih klinicnih oblikah, podoben pa je lahko tudi številnim drugim dermatozam. Ceprav lahko lokalno povzroci huda unicenja tkiva, pa k sreci redko metastazira in je zato njego- Radio/ Onco/ 1999; 33(Suppl 1): S92-S95. Zagoricnik B / Bazalnocelicni karcinom S95 va prognoza dobra. Pomembno pa je, da ga kljub razlicnim oblikam dovolj zgodaj spo­znamo in pricnemo zdraviti. Literatura 1. Blewitt RW. Why does basal celi carcinoma metasta­size so rarely? Internat J Dennatol 1980; 19: 144-6. 2. Braun-Fako O, Plewig G, Wolff HH, Winkelmann RK. Dermatology. Berlin, Heidelberg: Springer­Verlag, 1984. P. 1018-31. 3. Betetto M, Fettich J. Mala dermatovcnerologija. Ljubljana: Mihelac, 1993. P. 257-9. 4. Lcver WF. Histopatologija kože. Sarajevo: Svjetlost izdavacko preduzece; 1974. p. 476-92. 5. lncidcnca raka v Sloveniji 1996. Ljubljana: Onko­loški inštitut, Register raka za Slovenijo, 1998. 6. Henseler T, Christophers E, Honigsmann H et al. Skin tumors in European PUVA study. Eight-year follow-up of 1643 patients treated with PUVA far psoriasis. J Am Acad Dermatol 1987; 16: 108-16. 7. Yeh S, How SW, Lin CS. Arsenical cancers of skin. Ca11cer 1968; 21: 312-39. 8. Margolis MI-1. Superficial multicentric basal cell epithelioma arising in terma! burn scar. Arch Der­matol 1970; 102: 474-6. Radio/ 011co/ 1999; 33(Suppl 1): 592-595. Radio/ Oncol 1999; 33(Suppl 1): S96-S102. Plošcatocelicni karcinom ustne votline in ustnic Squamous cell carcinoma of the oral cavity and the lip Andrej A. Kansky, Borut Sotošek Univerziteni klinicni cente,; Klinika za maksilofacialno in oralno kirurgijo, Ljubljana, Slovenija Povzetek: Rak ustne votline predstavlja pribljižno 6% vseh rakavih obolenj in okoli 30% vseh tumorjev gla­ve in vratu. Pomembni etio/oški dejavniki so uporaba tobaka, uživanje alkoholnih pijac in slaba ustna higi­jcna. Tveganje za nastanek bolezcni je odvisno od trajanja in intenzitete škodljivih dražljajev. Prognoza je odvisna od ocene klinicnega štadija in histoloških znacilnosti tumorja in regionalnih bezgavk. Na izbiro zdravljenja vplivajo razlicni dejavniki, v poštev pa pride kirurško zdravljenje, radioterapija in kombinacija kirurškega zdravljenja in radioterapije. Rak ustnic je najpogostejši tumor v zgornjem aerodigestivnem trak­tu. Najveckrat se pojavi na spodnji ustnici pri moških. glavni etio/oški dejavnik je izpostavljenost soncni sve­tlobi in kajenje. Prognoza je na splošno boljša kot pri ostalih karcinomih ustne votline. Kirurgija je glavni nacin zdravljenja. Kljucne besede: ustne novotvorbe; karcinom, plošcatocelicni -diagnostika -zdravljenje Abstract: Squamous celi carcinomas oj the oral cavity and the lip present about 6% oj ali cancers diagno­sed cach year and about 30% oj ali hcad and neck cancers. The rclationship bctween tobacco exposurc, al­cohol abuse and poor dental lzygiene and disease developement has bcen clcarly de111011stratcd. A c/ear do­sc-response relationship has been idcntijicd with a greater risk being dircctly proportional to intensity and duration oj cxposure. Other possiblc ctiologic agcnts are being investigatcd. Prognostic cvaluation is based on c/inical staging oj the tum01; on lzistologic charasteristic oj the primary tumor and the lymph nodes. Sc­/ection oj the thcrapy depends on multiplc jactors; Time major types oj thcrapcutic modalities are availa­ble: surgcry, radiation a11d a c0111bi11atio11 oj both surgery and radiati011. The lip is thc most co111111on sitc in thc cancer oj the head and neck. The majority oj these lesions occur on the /ower lip and in males. A prin­cipal ethiologic jactor is sun exposurc and use oj tobacco. The prognosis is bettc1; compared to othcr jonns oj oral carcinoma. Surgcry is the 111ainstay oj thcrapy. Key words: mouth neoplasms; carcinoma; squamous celi -diagnosis -therapy Naslov avtorja: Andrej A. Kansky, dr.stom., Univerzitetni klinicni center, Klinika za maksilofacialno in oralno ki­rurgijo, Zaloška 2, 1521 Ljubljana, Slovenija. Tcl.:061 1322196;Fax: 1322196; E-mail:andrej.kansky«Dmf.uni-lj.si Kansky AA in sod. / Plošcatocelicni karcinom ustue votline in ustnic S97 Epidemiologija plošcatocelicnega karcinoma v ustni votlini Plošcatocelicni karcinom v ustni votlini (PKUV) je po svetovni statistiki na šestem me­stu malignih obolenj in v deželah v razvoju predstavlja 5% vseh malignih obolenj V deželah južne vzhodne Azije in v Indiji je in­cidenca PKUV celo 50% vseh malignih bo­lezni.1 Po podatkih Registra raka Slovenije v obdobju med leti 1990-1998, rak v ustni votli­ni predstavlja do 2% vseh malignih tumorjev oziroma 16% tumorjev glave in vratu. Plošcatocelicni karcinomi ustne votline pred­stavljajo preko 90% vseh malignih tumorjev ustne votline. Etiološki dejavniki za nastanek plošcatoce­licnega karcinoma ustne votline Vzrok za nastanek PKUV ni razjasnjen, vemo pa, da je škodljiva izpostavljenost dolocenim mutagenim substancam, zlasti v povezavi s kajenjem in uživanjem alkoholnih pijac, žvecenjem betlovih listov, slabimi higijenski­mi navadami.2 Za najbolj ogrožene poklice veljajo tisti, ki imajo opraviti z predelavo ni­kljevih spojin, delavci v lesni in tekstilni indu­striji. Prehrana ima lahko vpliv, epidemio­loški podatki kažejo na zašcitno vlogo karote­noidov. Obstaja tudi obratna vzrocna poveza­va med uživanjem sadja in zelenjave in poja­vom PKUV. Infekcija keratinocitov z humani­mi papilarna virusi je možen kofaktor pri ra­zvoju PKUV.3 Takšno hipotezo podpira vec ra­ziskav, katere so pokazale prisotnost HPV pri PKUV.4 Infekcija z Epstein-Barrovim virusom je povezana z karcinomom nasofaringsa, ki je redek v Evropi in ZDA, pogost pa v severni Afriki in v Aziji. DNA iz Epstein-Barr virusa je bila prisotna pri vseh patohistoloških tipih nazofaringealnega karcinoma. Skoraj pri vseh bolnikih s to obliko raka so bili dokazani povišani titri IgG in lgA protiteles proti viru­snem antigenu. Obstaja tudi možnost genetske predispozi­cije za nastanek PKUV, ker se bolezen obcas­no pojavi pri mladih, ki ne uživajo tobaka in alkohola. Mutageno inducirana kromosom­ska fragilnost je neodvisen dejavnik tveganja in sovpada z prospektivnim pojavom drugega primarnega tumorja. Le majhen odstotek ljudi med vsemi kadil­ci in uživalci alkohola zboli za PKUV, zato ra­ziskave kažejo na to, da morajo biti še drugi vzrocni dejavniki za nastanek onkocitne transformacije epitelijskih celic. Diagnostika PKUV je bolezen moških starih nad 50 let. Znaki in simptomi se razlikujejo od lokaliza­cije in stopnje razširjenosti tumorja. Tumorje v zacetnji stopnji je težko videti in povzrocajo zelo malo težav ali pa jih sploh ne povzrocajo. Zato je pomembna pozornost zdravnikov in zobozdravnikov predvsem pri bolnikih, ki imajo v anamnezi alkohol in tobak. Tipicni znaki napredovale bolezni so neprestana in enostranska bolecina, rana v ustni votlini, ki se ne zaceli, smrad iz ust, proteza nenadoma ne ustreza vec. Karcinomi orofaringsa, hipofa­ringsa in supragloticni tumorji redko po­vzrocajo zgodnje težave in so obicajno odkriti pozno. Pozne težave so bolecina, otalgija, za­prtje dihalnih poti, kranialne nevropatije, tri­smus, disfagija, odinofagija, zmanjšana mo­bilnost jezika, fistule otekline in deformacije, povecane vratne bezgavke. Odlocilna je vsekakor histopatološka ana­liza izrezanega košcka tkiva iz rane, zato je bi­opsija obvezna že pri vsakem sumu na karci­nom. Ceprav se plošcatoselicni karcinom glave in vratu pogosto obravnava kot celota, ana­ tomsko locimo vec podenot, ki imajo skupne znacilnosti kot so jezik (brez baze), ustno dno, lice, dlesni spodnje celjusti, dlesni zgor­ nje celjusti, retromolarni trigonum in nebo, do neke mere pa tudi baza jezika, orofarings, Radio/ 011co/ '1999; 33(5uppl 1): 596-5102. S98 Knnsky AA in sod. / Plošcntocelicni karcinom ustne votline in ustnic hipofarings, esofagus in supragloticni larings. Po drugi strani so ustnice, slinavke, nosna vo­tlina, nazofarings, paranazalni sinusi, tiroidea podvrženi drugim etiološkim dejavnikom in zahtevajo povsem loceno obravnavo.5 TNM in klinicni štadiji TNM klasifikacija predstavlja dolocitev kli­nicne stopnje obolenja, ki zdravniku olajša nacrtovanje zdravljenja, in omogoca primerja­vo rezultatov pri rakavih bolnikih. T predstav­lja velikost tumorja, N stanje bezgavk, M pri­sotnost oddaljenih metastaz. Ceprav navede­na klinicna klasifikacija ni popolna, predstav­lja danes nepogrešljive informacije o bolezni (Tabela 1).6, 7 Tabela l. Klasifikacja tumorjev po TNM sistemu 8 Table 1. TNM c/nssificntion Simbol Pomen Zdravljenje Rezultati zdravljenja tumorjev glave in vratu, še posebej plošcatocelicnega karcinoma ustne votline so dobri, ce gre za majhne, še ne na­predovale tumorje. Rast in širjenje je sprva predvidljivo, zato moramo ponovno poudariti pomen zgodnje diagnoze in preventivnih pre­gledov. Regionalne metastaze se pojavijo na­vadno homolateralno in šele zelo pozno pride do oddaljenih metastaz. Velik problem pri zdravljenju predstavljajo napredovali tumorji. Zdravljenje je kirurško, z radioterapijo, ali kombinirano. Kemoterapija te vrste raka ne ozdravi, lahko pa se uporablja kot dodatno zdravljenje, ce bolnikovo splošno stanje to do­pušca.9 Prednosti kirurškega zdravljenja: l. Samo omejena kolicina (zdravega) tkiva je izpostavljena zdravljenju 2. Krajši cas zdravljenja 3. Ni neprijetnih posledic obsevalnega zdrav­ljenja 4. Prihrani se obsevanje za nadaljnje zdravlje­nje v primeru recidiva ali 2. primarnega tu­morja, ce ni vec možno operirati. 5. Možen je natancen patohistološki pregled tkiv, z oceno napredovalosti bolezni. Prednosti radioterapije (RT): l. Izognemo se veliki operaciji. 2. Ni odsranitve tkiva, ki povzroca mutilacijo. 3. Elektivno obsevanje se lahko doda z samo malo povecano morbiditeto. 4. Kirurško reševanje neuspešne RT je bolj us­pešno kot obratno-reševanje kirurške na­pake z obsevanjem. Kirurško zdravljenje, kot zdravljenje z radi­oterapijo mora zajemati zdravljenje tumorske lezije in zdravljenje regionalnih bezgavk na vratu, pri tem ima kirurško zdravljenje zaradi vecje selektivniosti prednost. Poznati mora- TX TO Tis T1 T2 T3 T4 NX Nl N2 A B C N3 MX MO Ml Klinicni stadij O II III IV primarni tumor ni odkrit ni znakov za primarni tumor carcinoma in situ tumors2cm tumor >2cm, :,;4cm tumor >4cm tumor vrašca v okolne strukture regionalne bezgavke niso tipne meta. v posamezni istostr. bezgavki :,;3cm meta. v pos. istostr. bezg. >3cm, :,;6cm multiple istostr. bezg. <6cm bilat . ali kontra lat bezg. <6cm meta v pos. istostr. bezg. >3cm, s6cm meta. multiple istostr. s6cm meta. bilat. ali kontra lat. <6cm meta. >6 cm prisotnosti odd. meta.ni moc potrditi ni odd. meta. odd. meta. Tis, NO, MO Tl, NO, MO T2, NO, MO T1-3, N0-1, MO T4, N0-1, MO -T, N2-3, MO -T, -N, Ml Radio/ Onco/ 1999; 33(Suppl 1): S96-S102. Ka11sky AA in sod. / Plošc'ntoce/iclli karci110111 ustne votli11e i11 ustnic S99 mo verjetnost za pojav regionalnih metastaz, Verjetnost pojava metastaz je od 12% pri glede na velikost tumorja, lokalizacijo tumor­ do 53% pri T4. Najpogosteje so prizadete ja in histološko obliko (Tabela 2).lO submandibularne in submentalne bezgavke Posebno poglavje kirurškega zdravljenja tu­(reg I), redkeje reg. II in III. morjev glave in vratu je rekonstrukcija, katere Pricakovano petletno preživetje je pri S I 85­ Tabela 2. Klasifikacija operacij na vratu pri karcinomu ustne votline 11 Table 2. Classificntio11 of 11eck dissectio11s i11 oral cnrci110111n 11 ll Modificirana radikalna disekcija I, II, III, IV, V III Modificirana disekcija A Funkcionalna vratna disekcija ll, III, IV, V (+ 1) B Selektivna vratna disckcija 'l. Disckcija submandibularncga trikotnika 1B 2. Suprahioidna vratna disekcija IA, 1B 3. Prednja vratna disckcija III\, III, IVA 4. Zadnja vratna disekcija IIB, V IV Razširjena disekcija obseg je odvisen od kolicine odstranjenega tkiva. Manjše defekte lahko rekonstruiramo z lokalnimi tkivi, vecje pa z lokalnimi režnji, ve­zanimi režnji in mikrovaskularnimi režnji.12 Retromolarni trigomun, a/veolarni odrastek Tumorji na tem mestu predstavljajo 10% oral­nih karcinomov. Moški so 4x pogosteje priza­deti kot ženske. Raste lahko eksofiticno ali in­filtrativno, kost je prizadeta v 58%. Simptomi: bolecina najprej pri žvecenju, kasneje stalna, intermitentna krvavitev, maja­vi zobje, proteza se ne prilega. Verjetnost za pojav regionalnih metastaz je 30%, pri T4 -70%. Metastaze so najpogostejše v regiji I in.II, verjetnost za pojav v regiji V je 5%. Pricakovano petletno preživetje je pri T1 85%, pri T2 in T4 60-80% in pri T4 20%. Ustno dno 10-15% oralnih karcinomov predstavljajo kar­cinomi ustnega dna. Raste infitrativno v kost, muskulaturo ustnega dna, v jezik. Diferenci­alno diagnosticno lahko pride v poštev še ve­rukozna oblika, sarkomatoidna oblika, karci­nomi malih žlez slinavk. 90% do 32% pri S IV. Prognoza je slabša pri tu­morjih s perinevralno invazijo, pri slabo dife­renciranih tumorjih in pri globoki infiltraciji. Jezik (brez baze) Najpogostejša lokalizacija v ustni votlini. Moški 3x pogosteje obolevajo kot ženske. Rast je lahko eksofiticna ali infiltrativna. Simptomi so bolecina, otežen govor, oteženo požiranje. Zanj je znacilna hitrejša rast kot za druge oralne karcinome, hitreje se pojavijo metastaze. Verjetnost pojava regio­nalnih metastaz je pri Tl 14'X,, pri T2 30%, pri T3 47%, pri T4 76%. Bilateralne metastaze se pojavijo v 25%. Metastaze se najveckrat pojavijo v regiji 11, verjetnost za pojav v regiji I,Ill,IV je enaka. Pricakovano petletno preživetje varim od 75'X, -30%. Na verjetnost preživetja vpliva priso­tnost regionalnih metastaz. Buka/na s!uZ11ica Predstavlja 8% vseh oralnih karcinomov. Ra­zmerje moški: ženske je 57:43. Diferencialno diagnosticno pride v poštev verukozna oblika in karcinomi malih žlez slinavk. Pogosta je Radio/ 011co/ 1999; .B(Suppl l): 596-S/02. S100 Kansky AA in sod./ Plošcatocelicni karcinom ustne votline in ustnic eksofiticna rast. Simptomi so težave pri žvecenju, krvavitev, trismus. Verjetnost pojave metastaz na vratu je pri T1 30% pri T3 60%. Najpogosteje se pojavijo v regiji I in II. Pricakovano petletno preživetje je med 42% in 58%. Preživetje pri statusu NO je 72% pri statusu N+ je 38%. Na prognozo vpliva tudi debelina tumorja Tumorji z manj kot 6mm debeline imajo bistveno boljšo prognozo. Orofarings Anatomsko zajema sledece regije: bazo jezi­ka, tonzili s tonzilarno jamo, mehko nebo, za­dnjo faringealno steno. Najpogosteje oboleva­jo moški nad 60 let. V 95% gre za plošcatoce­licni karcinom, ostalo so tumorji malih žlez slinavk. Simptomi so: bolecine, disfagija, po­vecane bezgavke na vratu, izguba telesne teže, otalgija. Regionalne metastaze se pojavi­jo v 70% -80%, bilateralno v 30%.5 Rak ustnic Rak ustnic je zmerno pogosto predilekcijsko podrocje pri karcinomih glave in vratu, in z onkološkega stališca izvorno predstavlja pov­sem drugacen tumor, kot so tumorji ustne vo­tline. Med vsemi ostalimi malignomi glave in vratu je rak ustnic najlažje diagnosticirati. Kljub temu, pa ima približno 15% teh bolni­kov neugoden klinicen potek z nastankom metastaz in lokalnim recidivom.13 Anatomija Zgornja in spodnja usntica sta izstopajoci strukturi spodnje tretjine obraza. Embriološko nastaneta z združitvijo petih obraznih nastav­kov: dva lateralna maksilarna nastavka se združita z centralno postavljenim frontomedi­anim nastavkom in naredita zgornjo ustnico. Dva mandibularna nastavka se združita v sredini in tvorita spodnjo ustnico. Stranska meja zgornje ustnice je nasolabialna guba, zgornja meja pa je nos. Spodnja meja spodnje ustnice je mentolabialna guba. Najbolj karakteristicna struktura ustnice je meja ustnicne rdecine in kože.To je zacetek aerodigestivnega trakta. Obliko ustnici daje mišica obrbikularis oris, ki je derivat drugega škržnega loka. Ta skeletna mišica deluje kot sfinkter, ki omogoca zapiranje in odpirnje vhoda v ustno votlino. Mišica ni navaden sfinkter, iz periferije dobiva veliko razlicnih mišicnih viter, to mu omogoca da lahko obli­kuje razlicne oblike pri smejanju, zvižganju, poljubljanju, pihanju, pri artikulaciji govora in pri zapori ustne votline. Senzorna inervaci­ja prihaja s strani od III. veje n. trigeminusa, motoricno inervacijo ustnici daje n. facialis, zgornjo vejo oživcuje bukalna veja, spodnjo pa marginalna veja. Arterijsko prekrvavitev ustnici dajeta na vsaki strani veji facialne ar­terije in sicer za zgornjo ustnico zgornja labi­alna arterija in za spodnjo spodnja labialna arterija. Obe potekata vzdolžno v submuko­zni ravnini blizu meje ustnicnega rdecila in kože. Venska drenaža se vrši po manjših žilah, ki tecejo lateralno in se zlivajo v facial­no veno. Limfaticna drenaža spodnje ustnice se iz centralne tretine drenira v glavnem su­bmentalno in submanidublarno, iz lateralne tretine se skoraj vedno drenira v istostranske submandibularne bezgavke. Limfaticna dre­naža iz zgornje ustnice se prav tako v glav­nem drenira submandibularno. Lateralni del zgornje ustnice se drenira še v parotidno po­drocje. Submentalne, submandibularne in parotidne bezgavke predstavljajo prvi ešalon limfaticne obrambe, odkoder se naprej limfa drenira v zgornje jugularne bezgavke, srednje jugularne bezgavke in spodnje jugularne bez­gavke. The American Joint Committee on Cancer (AJCCC) definira ustnico kot zacetek meje med sluznico in kožo in delom, kjer se zgor­nja in spodnja ustnica dotikata. Tumorji, ki se nahajajo pred mejo rdecila in kože so tumorji kože, tumorji, ki se nahajajo za stikom obeh ustnic pa so tumorji ustne votline.14 Radio/ Onco/ 1999; 33(5uppl 1): 596-5102. Kansky AA i11 sod. / Plošcalocc/ic11i karcinom usl11c votline in 11st11ic S101 Etiologija Veliko faktorjev je preiskovanih v povezavi z nastankom raka spodnje ustnice, eden je nesporen in to je komulativna izpostavljenost ultravijolicni svetlobi. Zelo znacilna za bole­zen je generalizirana atrofija meje ustnicnega rdecila in postopna izguba elasticnih vlaken ter celicne spremembe kot so hiperkeratoza, atipija. Napredovala kronicna soncna poškodba ustnice ima za posledico bledenje ostrega kontrasta med kožo in rdecino sluzni­ce. Uživanje raznih oblik tobaka prav tako spada med rizicne dejavnosti pri nastanku karcinoma ustne votline, predvsem se smatra za nevarno kajenje pipe, pri cemer poleg vpli­va tobaka poškoduje ustnice tudi opeklina. Pomemben vpliv predstavljata pitje alkohola in slaba ustna higiena. Pri imunosuprimira­nih bolnikih je odstotek obolevnosti bistveno višji, kot pri zdravi populaciji. Med promocij­ske faktorje spada še kronicna infekcija z HPV, nekateri avtorji smatrajo tudi okužbo s sifilisom za promocijski dejavnik.15 Epidiemologija 25 do 30% vseh oralnih karcinomov pripada podrocju ustnic. Visoka incidenca je objavlje­na v Avstraliji -13 primerov na 100.000 prebi­valcev, najvišjo pa imajo ribici v podrocju No­ve Fudlandije -50 primerov na 100.000 prebi­valcev. Ceprav na dolocenih podrocjih opisu­jejo povišanje incidence na splošno velja, da incidenca raka v ustnic upada. V ZDA navaja­jo 1.8 primera na 100.000 prebivalcev. 16 To je bolezen moških, razmerje moški žen­ ske varira od 20:1 do 50:1 pri spodnji ustnici in 5:1 za zgornjo ustnico. Najpogosteje obole­ vajo beli moški, med 50. in 70. letom starosti. Veliko pogosteje je prizadeta spodnja ustnica, zgornja je prizadeta v 2 do 7%. Plošcatocelicni karcinom je najpogostejša oblika maligne bo­ lezni na ustnici, druge oblike pa so še veruko­ zni karcinom, spindle cell karcinom, adenoi­dni skvamozno celicni karcinom, bazaliom, melanom in razlicne oblike tumorjev malih žlez slinavkY Spremembe so najpogostejše na spodnji ustnici, veliko redkejše na zgornji ustnic in še redkejše na komisuri. Rak ustnic nima vedno agresivne oblike, lahko raste pocasi in pozno dela metastaze (v 2-10%). Pri mlajših ljudeh je potek praviloma potek bolj agresiven. Velikost tumorja • T1 tumorji so manjši kot 2 cm. Petletno preživetje je preko 90%, ne glede na to ali so zdravljeni kirurško ali z obsevanjem. • T2 tumorji so veliki od 2 do 4 cm. Pretletno preživetje velja od 71 % do 83%. • T3 tumorji so vecji od 4 cm. Petletno preživetje je med 40 in 60%. • T4 tumorji vrašcajo v okolne struture-kost, ustno dno in jezik, kožo na vratu; pri njih je petletno preživetje 40 do 50% (18). Zdravljenje Kirurško zdravljenje tumorjev ustnic je najpo­pularnejše, ker omogoca hitro ozdravitev z široko ekscizijo v zdravo tkivo. Tumorski pre­parat je mogoce natancno pregledati in oceni­ti podrocje kirurških robov. Ob takojšnji re­konstrukciji je rehabilitacija bolnikov nepro­blematicna, funkcionalni in estetski rezultati so dobri. Bistvo kirurškega posega je kompletna en bloc resekcija obolele ustnice. Pri spremem­bah velikosti do 8 mm naredimo ekscizijsko biopsijo, pri vecjih spremembah pa najprej postavimo diagnozo z incizijsko biopsijo in šele po dognani patohistološki diagnozi ustni­co operiramo. Ekscizija brez rekonstrukcije-Pri eksciziji do 1/3 tkiva spodnje ustnice naredimo V eks­ cizijo in robove preprosto sešijemo. Ekscizija z rekonstrukcijo 1/3 do 1/2 spo­ dnje ustnice -Dvojna W ekscizija, rekonstruk- Radio/ 011col 1999; 33(511/'pl 1): 596-5102. S102 Kansky AA in sod. / Plošcatocelicni karcinom ustne votline in ustnic cija po Bernardu, po Johansonu. Za resekcijo 2/3 spodnje ustnice je zelo primerna rekon­strukcija po Karapanllišu.19,20 Kako dalec mora segati ekscizija v zdravo tkivo? Vecina kirurgov , ki se ukvarja s to pro­blematiko je mnenja, da mora biti resekcija narejena 5mm-10mm v zdravo tkivo.21,22 Literatura l. Pindborg JJ . Control of oral cancer in devcloping countries. Buli WHO 1984; 62: 817-24. 2. Boffetta P, Mashberg A, Winkclrnann Ret al. Car­cinogenic effect of tobacco smoking and alcohol drinking on anatornic sites of thc oral cavity and oropharynx. lili J Cancer 1992; 52: 530-3. 3. Boyle P, Macfarlane GJ, Maisonneuvc P et al. Epi­derniology of rnouth cancer in 1989: A review. J Ro­yal Soc Med 1990; 83: 724-30. 4. Syrjanen K, Syrjanen S, Lamberg M et al. Morpho­logical and irnrnunohistochemical evidence sugge­sting human papilloma virus (HPV) involment in oral squamous cell carcinogenesis. lili J Oral Surg 1983; 12: 418-24. 5. Aryan S, Cuono CB. Etiology, pathophisiology, di­agnosis, workup, and staging of head and neck cancer. In: S Aryan, editor. Cancer of lhe head and neck. St. Luis: Mosby; 1987: 6. Hermanek P, Sobin LH. TNM clasificafio11 of mali­gnani /unzors. Berlin: Springer-Verlag; 1987. 7. Kaufman S, Lore JM. TNM classification and dise­ase dcscription in head and neck cancer. A111 J Surg 1978; 136: 469-73. 8. Spiessl B. Hermanek P. Schiebc O. et al: TNM Atlas: Ilustrated Guide to the TNM/pTNM-Classifi­cation of malignant tumors, ed 4. New York: Springer-Verlag; 1993. 9. Lindberg R. Distribution of cervical lymph node metastasis from squamous cel! carcinoma of the upper respiratory and digestive tracts. Cancer 1972; 29: 1446-9. 10. Lipprnan SM, I-Iong WK. Second primary tumors in head and neck squamous cell carcinorna: Ther overshadowing thrcat for patients with early stage disease. 1111 J Radia/ Onco/ Biol Phys 1989; 17: 691-4. 11. Robbins KT, Medina JE, Wolfe GT et al. Standardi­zing neck disection terrninology: official report of the academy Committce for Head and Neck Sur­gery and Oncology. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1991; 117: 601. 12. McGregor IA. Reconstructive techniques. In: McGregor IA, MCGregor FM, editors. Ca11cer of the 1 st face mzd mouth. ed. Edinburgh: Churchill Li­vingstone; 1986; p. 5-54. 13. Baker SR. Cancer of the lip. In Myers EN, Suen JY, editors. Cancer of the head and neck, ed 2. New York: Churchill Livingstone; 1989. 14. Heller KS. Shah JP. Carcinorna of the lip. A111 J Surg 1979; 138: 600-3. 15. Keller AC. Cellular types, survival, race, nativity, occupations, habits, and associated diseases in the pathogenesis of lip cancer. A111 J Epidemz 1969; 91: 486-99. 16. Lore JM, Kaufman S, Graban JC, et al: Surgical ma­nagement and epiderniology of lip cancer. Otolar­yngol Ciin Norih Am 1979; 12: 81-95. 17. Baker SR, Krause CJ. Carcinoma of the lip. Lar­yngoscope 1980; 90: 19-27. 18. Rowe DE, Carroll RJ, Day CL. Prognostic factors for local recurrence, metastasis, and survival rates in squamous celi carcinoma of the skin, ear, and lip. J Am Acad Der111afol 1992; 26: 976-90. 19. Bailey BJ. Mangement of carcinoma of the lip. Lar­yngoscope 1977; 87: 250-60. 20. Karapandzic M. Reconstruction of lip defects by local arterial flap. Br J Plast Surg 1974; 27: 93-7. 21. Byres RM, O,Brien J, Waxler J. The therapeutic and prognostic implication of nerve invasion in cancer of the lower lip. In/ J Radini 011co/ Biol Phys 1989; 4: 215-7. 22. McGregor GI, Davis NL, Hay JI-!. Impact of cervi­cal lyrnph node mctastases from squamons cell cancer of the lip. Am J Surg 1992; 163: 469-71. Radio/ 011col 1999; 33(Suppl 1): S96-5102. Radio/ 011col 1999; 33(Suppl 1): S103-S105. Verukozni karcinom Verrucous carcinorna Stephan Hodi Dermatologishe klinik, Graz, Austria Povzetek: Verukozni karcinom je redka oblika kožnega raka. Gre za nizko 111alig110 obolenje, ki se pojavlja na koži, na sluznici ustne votline in v genitoanalnem podrocju. Bolezen je kronicna in kasno metastazira v regionalne bezgavke. Diferencilano dignosticno moramo upoštevati kronicne piodermije, plantarne bradavi­ce, keratoakantom in amelanoticni maligni melanom. Pravocasno, najbolje kirurško zdravljenje pomeni bol­nikovo popolno ozdravitev. Kljucne besede: kožne novotvorbe; karcinom verukozni -kirurgija; prognoza Abstract: Verrucous carcino111a is a rare clinical picture oj the skin cancer. It is a disease oj low malignancy. Usual locations are on the skin, in the oropharyngeal mucosa and in the genitoanal region. Verrucous car­cinoma is a chronic disease, with a late proggression in the regional lymph nodes. In the differential diagno­stics, plantar warts, keratoacantho111a, mnelanotic malignant melanoma as well as different pyodermias ha­ve to be excluded. Early surgycal treatment usually means a total recovery far the patient. Key words: skin neoplasms; carcinoma carcinoma verrucous -surgery; prognosis Uvod Verukozni karcinom je zelo redka oblika viso­kodiferenciranega plošcatocelicnega karcino­ma nizke stopnje malignosti.1 Pojavlja se na koži in sluznicah v srednjem in poznem živ­ljenskem obdobju. Klinicno ga dolocajo zna­cilnosti kot so eksofiticna, papilomatozna in bradavicasta površina, pocasna rast, s ka­snejšo destrukcijo mehkih tkiv in kosti. Kljub pogostim lokalnim recidivom je prognoza do­bra. Razvije se najveckrat na mestih brazgotin, na amputiranih okoncinah in v predelih, kjer je koža spremenjena sprico kronicna venske insuficience. V lokalne bezgavke metastazira samo izjemoma. Odaljene metastaze so prava redkost.2 V etiopatogenezi se omenja kot pomembne dejavnike humane papilomaviruse, ki so našli tako v primarnih tumorjih kot tudi v me­tastazah.3 Z oziram na klinicno sliko so opisali razli­cne oblike verukoznega karcinoma. • Kožni verukozni karcinom: -papillomatosis cutis carcinoides -epitheloma cuniculatum • Orofaringealni verukozni karcinom: -floridna oralna papilomatoza Naslov avtorja: Prof. dr. Stephah Hodi, Dermatolo­gische klinik, Grnz, Austria S104 Hodi S/ Verukoz11i karcinom • Genitoanalni verukozni karcinom: -condilomata acuminata Buschke -Loe­wenstein Papilomatosis cutis carcinoides Gre za posebno obliko verukoznega karcino­ma, ki jo opažamo ponavadi unilateralno, po­navadi v pretibialnem podrocju.4 Vidne so ob­sežne vegetacije, ki so keratoticne ali pa ulce­rativne, porasle z bakterijami in obložene s tkivnim detritusom. Klinicna slika je v takšnih primerih podobna piodermi vege­tans. Bolezen se lahko razvije prav tako na predhodno nespremenjeni koži, kot tudi na venskih razjedah ali na brazgotinah. Potek je kronicen. Našlo so humane papiloma viruse tipa 11 in tipa 18.3 Epithelioma cuniculatum Ta karcinom se najveckrat pojavi na stopalu ali na dlaneh, redkeja pa na krnu amputirane­ga uda. 5 Klinicno ga spoznamo kot ostro ome­jeno žarišce, ki je na površini bradavicastega izgleda. Razpad, ki po dolocenem casu pravi­loma sledi, je posledica okužbe z bakterijami. Ob pritisku na obolelo mesto se izceja gnojav ali belkast mašcobni sekret. Sprememba je ponavadi precej boleca. Potek je pocasen in kronicen. • Floridna oralna papuloza Gre za posbno, dokaj redko obliko veruko­znega karcinoma, ki se pojavi pri starejših brezzobih pacientih moškega spola.6 Bolezen spodbujajo; slaba ustna higjena, alkoholizem in kajenje. Karcinom se ponavadi pojavi na bukalni ali retromaleolarni sluznici ustne vo­tline, redkeje pa na sluznici grla. Bolezen za­cne kot belkaste širokobazne papilomatozne ali bradavicaste vegetacije, na vnetni podlagi. Tumor se lahko razvije na predhodno nespre­menjeni sluznici ali pa iz verukozne levkopla­kije. Condilomata acuminata, Busche -Loewenstein Znacilna za to obliko verukoznega karcino­ma, ki se razvije iz kondilomov, je agresivna, destruktivna rast, nagnjenje k recidivom in majhno nagnjenje k metastaziranju.7 Najpo­gostejša lokalizacija te oblike karcinoma je penis5, redkeje vulva, perianalno podrocje, vagina ali maternicni vrat. V tumorju so dolo­cili humane papiloma viruse tipov 6, 11, 16 in 18. Klinicno opažamo širokobazne, sivkasto­rožnate ali belkaste eksofiticne vegetacije. Vo­dijo lahko do perforacije prepucija, redkeje pa vdrejo v kavernozno tkivo penisa. Infekcija, ki je pravilo, vodi do bolecin in regionalnega limfadenitisa, ki ga moramo lociti od limfati­cnih metastaz, ki so redke, vendar možne. Histologija verukoznega kartcinoma Diagnosticne znacilnosti je mogoce dolociti na podlagi arhitekture tumorja in na podlagi morfologije celic.S • asimetricna proliferacija epidermisa • globoke, široke z roževino izpolnjene kripte in sinusna ostija • tanke žilice neposredno pod lezijo • veliki, svetli, poligonalni keratinociti z zna­cilnimi medcelicnimi mostici in vezikulozni­mi jedri • koilocitom podobne celice • atipicni keratinociti v globjih predelih tu­morja • posamicne mikoze • diskeratoticne celice Prognoza Praviloma je prognoza ugodna, posebno ka­dar je tumor pravocasno popolnoma operativ­no odstranjen. Metastaziranje v regionalne bezgavke je redko in nastopi po dolgem casu. Radio/ Onco/ 1999; 33(Suppl J): S103-S105. Hodi 5 / Vemkozni karcinom S105 Diagnostika V diagnostiki so pomembni tako anamneza in klinicna slika kot histološka preiskava tkiva. Pogosto je potrebnih vec biopsij, da bi prišli do zanesljiva histološke diagnoze. Diferencialna diagnoza Ponavadi moramo v diferencilalni dignozi upoštevati pocasi rastoce, združujoce se bra­davice, posebno v plantarnem predelu. Kroni­cni vegetirajoci procesi na koži, kot so pyoder­mia vegetans in nekateri vnetni reaktivni pro­cesi, prav tako lahko klinicno povzrocajo sli­ko psevdoepiteliomatozne hiperplazije epi­dermisa. Zelo težko je tudi lociti verukozni karcinom od nekaterih dobro diferenciranih plošcatocelicnih karcinomov. Upoštevati mo­ramo še keratoakanto, ekrini siringofibroade­nom in verukoidni amelanoticni melanom.s Zdravljenje Terapija izbora je kirurška. Operirati je potre­bno radikalno, v globino do mišicne fascije in na periferiji v zdravo. Kot alternativne metode zdravljenja se omenjajo C02 laserska evapo­racija, in krioterapija, samo izjemoma pa rtg obsevanje, Mohs ova kirurgija in Interferon alfa. Poskušali so še z elektrodesikacijo in z lokalno aplikacijo podofilotoksina.9 Literatura l. Ackerrnan LV. Verrucous carcinorna of the oral ca­vity. 5urgery 1938; 23: 670-8. 2. Sonck CE. Condylomata acuminata mit Ueber­gang in Karzinom. Z Hautkr 1971; 46: 283-8. 3. Garven TC, Thelmo WL, Victor J et al. Verrucous carcinoma of the leg positive for human papillo­mavirus DNA 11 and 18. A case report. Hum Pathol 1991; 22: 1180-73. 4. Schwartz RA. Verrucous carcinoma of the skin and mucosa. J Alll Acad Dermatol 1995; 32: 1-21. 5. Kao Gf, Graham JH, Helwig EB. Carcinoma cuni­culatum (verrucous carcinoma of the skin). Cancer 1982; 49: 2395-403. 6. Rock JA, Fisher ER. Florid papillomatosis of thc oral cavity and larinx. Arch Otolary11gol 1960; 73: 393-6. 7. Ker] H, Pickel H. Maligne Umwandlung von Cond­ylomata acuminata dcr vulva. Z Hautkr 1971; 46: 155-62. 8. Ackennan AB, Troy JL, Rosen LB et al. Diffcrcnti­al diagnosis in dermatopathology II. Lea & Febiger, Philadelphia; 1988, p.86-9. 9. Risse L, Negrier P, Dang Pm et al. Treatment of verrucous carcinoma with recombinant alpha-in­terferon. Derlllatology 1995; 190: 142-4. Radio/ Oncol 1999; 33(5uppl 1): 5103-5105. Radio/ O11col 1999; 33(5uppl 1): 5106-5111. Predlog nove klasifikacije kožnih limfomov Cutaneous lymphomas: proposal for new classification Sergio Chimenti Clinica Dermatologica, Universita degli Studi -L'Aquila, Italy Povzetek: Dosedanje klasifikacije kožnih limfomov (npr. Kielska) so temeljile na njihovih histoloških znacil­nostih in niso razlikovale med primarnimi in sekundarnimi kožnimi limfami, zaradi cesar inzajo majhno prakticno vrednost. Nova klasifikacija kožnih limfomov zato temelji na kombinaciji klinicnih, histoloških, imunohistokemicnih in genetskih kriterijev in daje smernice za zdravljenje vsakega posameznega bolnika. Limfome razvršca najprej na T-in B-celicne, nato pa glede na potek in prognozo na indolentno, intermedi­arno, aggresivno ter provizoricno skupino. Kljucne besede: limfam -klasifikacija; kožne novotvorbe Abstract: The currently used classifications oj cutaneous lymphomas, such as that oj Kicl, are based on the­ir histologic characteristics, not distinguishing between primary and secondary cutancous lypmphomas. Therefore, their practical value is limited. The new classification combines clinical, histologic, immunohisto­chemical and genetic criteria which instruct the treatment oj the individual paticnt. Lymphomas are divided into T and B-ccll typcs, and to the rcspcct oj their cvolution and prognosis the indolent, intermediatc, ag­gressive and provisory group are defined. Key words: lymphoma classification; skin neoplasms Uvod Primarni kožni limfami so raznovrstna skupi­na T in B-celicnih limfamov, ki se med seboj mocno razlikujejo po klinicni sliki, histo­loškem izvidu, imunofenotipu in prognozi. Vcasih niso razlikovali med primarnimi in se­kundarnimi limfami, pac pa so jih delili glede na histološke znacilnosti, enako kot ne-Hod­gkinove limfame bezgavk po posodobljeni Ki­elski klasifikaciji!, Working Formulation2 ali novejši klasifikaciji REAL. Novejše študije pa Naslov 11vtorja: Prof. Sergio Chimenti, M.D., Ph.D., Dipartimento S.T.B., Vi11 Vctorio/Loc. Coppito 2, 1­67100 1:Aquila, ltalia. Tei: 0862/433558-778213; Fax: 0862/433433; E-mail: chimcntic,ounivaq.it so pokazale, da se primarni kožni limfami po klinicni in histološki sliki, poteku in prognozi razlikujejo od primarnih limfamov bezgavk istega histološkega podtipa, ki prizadenejo kožo sekundarno.3-5 Poleg tega so dokazali ra­zlike v prisotnosti translokacij, ekspresivnosti onkogenov, identifikaciji virusnih zaporedij in adhezijskih molekul, kar vse kaže, da so kožni limfami klinicno in biološko posebna skupina.6 Dosedanje klasifikacije imajo maj­hno izrazno vrednost pri kožnih limfomih, poleg tega pa teh limfamov ne moremo pravil­no razvršcati le po histoloških kriterijih. Ne­katere oblike kožnega limfama velikih celic, ki se klinicno obnašajo malo agresivno, ne moremo uvrstiti v isto skupino kot visoko ma­ Chil/lenli 5 / Predlog nove klnsifikncije kožnih limfo111ov S107 ligne limfome. Zato sedanjih klasifikacij ne­Hodgkinovih limfomov bezgavk ne moremo uporabiti tudi za kožne limfame. Študijska skupina za kožne limfome pri Evropski organizaciji za raziskovanje in zdravljenje raka (EORTC) je pred kratkim predlagala novo klasifikacijo primarnih kožnih limfomov, ki temelji na kombinaciji klinicnih, histoloških, imunohistokemicnih in genetskih kriterijev. Klasifikacija je predvsem klinicno uporabna, saj ponuja smernice za pravilno zdravljenje vsakega bolnika (Tabela 1).7 Primarni kožni limfomi so definirani kot ne-Hodgkinovi limfomi, ki se kažejo s spre­membami na koži, brez znakov bolezni v dru­gih organih v trenutku postavitve diagnoze in v naslednjih šestih mesecih po skrbno oprav­ljeni dolocitvi stadija. Klasifikacija EORTC ne vkljucuje limfomov, ki prizadenejo kožo se­kundarno, in tistih, ki nastanejo pri bolnikih z oslabljenim imunskim mehanizmom. Za ra­zliko od Kielske in predhodnih klasifikacij, ki razvršcajo litnfome na podlagi histološkega podtipa, klasifikacija EORTC definira ra­zlicne skupine z natancno definiranimi Idi­nicnimi in histološkimi znacilnostmi, ki pred­stavljajo klinicni potek, odgovor na terapijo in pricakovano prognozo. Zaradi tega klasifika­cija EORTC deli limfome glede na klinicno obnašanje na indolentne, intermediarne in agresivne. Poleg tega klasifikacija upošteva tudi nekatere »provizoricne skupine«, ki predstavljajo skupino kožnih limfomov z znacilnimi histološkimi lastnostmi (morfolo­gija, histološki vzorec, imunofenotip), vendar s slabo definirano klinicno sliko (Tabela 1). Fungoidna mikoza (FM) je najpogostejša oblika primarnega kožnega limfama. V zacet­ku se klinicno kaže z makulami, ki se pozne­je razvijejo v plake in tumorje.8 Klinicne obli­ke (verrucosa, palmoplantare, poikilodermi­ca, dishydrotica, hipopigmentata, bulosa in pilotropica) so klinicno in histološko podobne klasicni FM. Histološko jo potrdimo s priso­tnostjo neoplasticnega infiltrata, ki ga sestav­ljajo majhni in/ali srednje veliki limfociti T s cerebriformnim jedrom. Limfociti so razpore­jeni trakasto v zgornjem delu dermisa in težijo k epidermotropizmu.9 Neoplasticni lim­fociti imajo samo en imunofenotip CD3+, CD4+, CD45RO+, CD8-in CD30-, v redkih primerih imajo celice fenotip T zaviralk.10 Po klasifikaciji EORTC je FM uvršcena v indo­lentno skupino limfamov, t.j. skupino z nea­gresivnim klinicnim potekom. Napredovanje limfama je zelo pocasno in le poredko ga lah­ko v napredovalih stadijih spremlja prizade­tost bezgavk in notranjih organov. Petletno preživetje bolnikov s FM je 97%. FM lahko na­preduje v smeri limfoma T velikih celic CD30+ ali CD30-, s cimer se prognoza po­slabša.ll FM, povezana s folikularno mucinozo, ki so jo vcasih obravnavali kot obliko FM, pred­stavlja danes posebno skupino zaradi dru­gacnega napredovanja in slabše prognoze. Klinicno se kaže s papulami in/ali tumorji, ki so pogosto povezani z mocnim srbenjem in bakterijskimi superinfekcijami. Lokalizirana je predvsem na vratu in lasišcu, kjer pogosto povzroci kvadrat sekundarne alopecije. Histo­loško opazimo infiltrate ob adneksih in žilah z opaznim folikulotropizmom. Imunofeno­tipska slika je nadrejena klasicni FM.7,8, l2 Med neagresivnimi T-celicnimi limfomi se pagetoidna retikuloza kaže z makulami in hi­perkeratoticnimi plaki, ki prizadenejo samo okoncine, histološko pa gre za proliferacijo neoplasticnih intraepidermalnih T-limfacitov. Ceprav v literaturi opisujejo dve obliki page­toidne retikuloze, lokalizirano tipa Woringer­Kolopp in generalizirano tipa Kotron-Goo­dman, je izraz pagetoidna retikuloza prime­ren le za prvo. Ta oblika ima dobro prognozo, medtem ko se generalizirana oblika klinicno obnaša kot FM. Primarne kožne limfaproliferativne motnje CD30+ predstavljajo spekter prizadetosti, ki jih razmejujejo na eni strani limfomi z veliki­mi T-celicami CD30+, na drugi pa limfomato­idna papuloza in obsegajo mejne primere, ki kažejo neujemanje med klinicnimi in histo- Rndio/ 011co/ 1999; 33(5uppl 1): 5106-5111 S108 Cili111e11ti 5 / Predlog nove klnsifikncije kož11ih li111fo1110v Tabela l. EORTC klasifikacija primitivnih kožnih limfomov Table .1. EORTC c/nssificntion of pri111itive citnneous ly111pho111as T-celicni Iimfomi lndolentni -Fungoidna mikoza -Fungoidna mikoza s folikularno mucinozo -Pagetoidna retikuloza -Limfom velikih T limfocitov CD30+ anaplasticni immunoblastni pleomorfni -Limfornatoidna papuloza Agresivni Sczaryjev sindrom Limforn z velikimi celicami T CD30­ immunoblastni pleomorfni Provizoricna skupina Postarana granulomatozna koža Pleomorfni limfom z majhnimi/srednjimi celicami Podkožni T celicni limfom panikuliticnega tipa B-celicni limfomi Jndolentni Centrofolikularni limfom lmunocitom (mejni B celicni limfom) lntermediarni Limfom B velikih celic spodnje okoncine Provizoricna skupina lntravaskularni limfom 13 velikih celic Plazmocitom !oškrni znacilnostmi. Limfami velikih T-celic CD30+ se kažejo z nodularnimi in/ali tumor­skimi spremembami, ki so solitarne ali lokali­zirane, brez klinicnih znakov ali anamne­sticnih podatkov o FM, limfomatoidne papu­loze ali druge oblike kožnega limfama. Histo­loško opažamo difuzen neepidermotropni in­filtrat velikih neoplasticnih T limfocitov, kate­rih morfologija je v vecini primerov anapla­sticna, lahko pa je tudi pleomorfna ali imuno­blastna. Imunofenotipski vzorec oznacuje ekspresija antigena CD30 na vec kot 75% tu­morskih celic, ki imajo le fenotip CD4+ brez antigenov pan-T (CD2, CD3, CD5). Primarni kožni limfami z velikimi T-celicami CD30+ imajo zelo ugodno prognozo s petletnim preživetjem 90%, za razliko od ustreznih pri­marnih oblik v bezgavkah. Nimajo pa tako ugodnega klinicnega poteka oblike, ki se ra­zvijejo iz nekega drugega primarnega kožne­ga limfama, ki ima agresivnejši potek.3,7,14 Za limfamatoidno papulozo je znacilno po­javljanje papuloznih in/ali nodularnih spre­memb, ki se ponavljajo. Razvijajo se nekro­ticno-hemoragicno in se spontano resorbirajo v 3 do 6 tednih. Pri histološki obliki »varianta A« se pojavlja reaktivni neepidermotropni in­filtrat, ki ga sestavljajo majhni limfociti, histi­ociti, nevtrofilci in eozinofilci z velikimi vecje­drnimi celicami ali celicami tipa Reed-Ster­nberg CD30+. »Varianta B« pa je histološko in imunohistokemicno podobna klasicni FM z epidermotropnim infiltratom, ki ga sestavlja­jo atipicni elementi majhnih in/ali srednje ve­likih dimenzij s cerebriformnim jedrom. »Tip C« histološko spominja na limfam velikih ce­lic CD30+ z monomorfno populacijo neopla­sticnih celic s tem antigenom. Petletno preživetje bolnikov z limfomatoidno papulo­zo je 100%, ceprav se v 10 do 20% lahko razvi­je v drugo obliko kožnega limfama, praviloma v FM, limfam CD30+ ali Hodgkinovo bole­zen. 3,14;1 s Sezaryjev sindrom (SS), vkljucen med obli­ke kožnega T-celicnega limfama, ima agresi­ven klinicni potek, v anamnezi pa zasledimo Radiol Onco/ 1999; 33(5uppl 1): 5106-5111. Chi111c11fi S/ Predlog nove k/asifilrncije kožnih li111fo111ov S109 trias eritrodermija, generalizirana limfadeno­patija in prisotnost neoplasticnih celic v koži, bezgavkah in periferni krvi. Spremljajo ga lahko tudi alopecija, onihodistrofija, palrno­plantarna hiperkeratoza in mocno srbenje. Cetudi kaže histološke in imunohistokemicne znacilnosti FM, je lahko neoplasticni infiltrat bolj monomorfen in ne kaže epidermotropi­zma. Diagnosticni kriteriji za SS še vedno ni­so enotni: ceprav nekateri avtorji menijo, da je prisotnost najmanj 1000 neoplasticnih celic na 1111113 ustrezen parameter, se zdita trenu­tno najpomembnejša kriterija kloniranost ne­oplasticnih T celic in znacilno povišano ra­zmerje CD4/CD8 (>10) v periferni krvi.8,16,17 Limfomi velikih celic CD3O-za razliko od tistih z antigenom CD3O hitro napredujejo in imajo slabo prognozo. Kažejo se z nodularno­tumorskimi spremembami, ki se hitro razširi­jo na vso površino kože. Po definiciji ne sme­jo biti povezani ali se razviti iz FM, histološko pa jih oznacuje infiltrat, ki ga sestavljajo pre­dvsem velike celice T CD4+ pleomorfne obli­ke s cerebriformnim jedrom in imunoblasti. Prisotnost vec kot 30% atipicnih limfocitov ve­likih dimenzij je razlikovalni kriterij nasproti pleomorfnim limfomom CD3O-majhnih in/ali srednjih dimenzij, ki so samostojna bo­lezen in so uvršceni v provizoricno skupino s slabo prognozo.18, 19 V provizoricno skupino uvršcajo tudi po­starano granulomatozno kožo, redko obliko limfoma, za katero je znacilen pocasen razvoj eritematoznih sprememb. Te so lokalizirane v pazdušnih in dimeljskih pregibih, postopno pa postajajo visece in dajejo videz zbrazdane in drobno lušcece površine. Histološko najde­mo v dermisu in subkutisu znacilne granulo­me, ki jih sestavljajo vecjedrne celice velikan­ke ki imajo v citoplazmi elasticno tkivo. Imu­nofenotipski vzorec neoplasticnega infiltrata je analogen tistemu pri FM, prognoza pa je, sodec po sicer majhnem številu opisanih pri­merov v literaturi, vedno ugodna.20 Posebno skupino tvori podkožni T-celicni lir11fom, ki ga v Evropi opisujejo precej redko, pogosteje pa v ZDA. Ta se kaže z nodularnimi spremembami ali plaki v nivoju podkožnega tkiva zlasti po spodnjih okoncinah. Neopla­sticni infiltrat je sestavljen iz pleornorfnih limfocitov fenotipa T pomagali<. ali T zaviralk majhnih, srednjih ali velikih dimenzij in ma­krofagov. Klinicni potek je agresiven, še zlasti ce ga spremlja hemofagocitni sindrom.21 Centrofolikularni limfomi B predstavljajo limfome primitivnih kožnih B limfocitov, ki jih klinicno srecujemo najpogosteje (Tabela l). Kažejo se s papulami, plaki in/ali noduli, ki se pojavljajo samo na glavi, vratu ali trupu. Klinicno napredovanje je pocasno in redko zajamejo izvenkožne predele. Histološko za­sledimo neoplasticni infiltrat, ki ga sestavljajo centrociti, centroblasti in reaktivni T limfociti v razlicnem odstotku, odvisnem od stadija preucevane spremembe. Na neoplasticnih ce­licah najdemo oznacevalce, ki so vezani na B limfocite (CD.19, CD2O, CD22, CD79a) in ima­jo monoklonsko razporeditev genov za imu­noglobuline. Za razliko od oblike, ki se pojav- v bezgavkah, limforni B s centrofolilkurani­mi primitivnimi kožnimi celicami nimajo pro­teina t, 14,18 redko pa najdemo protein bcl-2. Pet-letno preživetje bolnikov s centrofoliku­larnim lirnfomorn je 97'ľ).22,23 Cenrofolikularni limfomi, ki se pri sta­rejših bolnikih kažejo z nodularnimi in/ali tu­morskimi spremembami rdeckaste ali modri­kaste barve na predelih spodnjih okoncin, predstavljajo samostojno skupino. Na histo­loškem nivoju prevladujejo veliki limfociti B, centrociti in imunoblasti, prognoza pa je slabša kot pri tistith, pri katerih so spremem­be po glavi in trupu.24 Primarni kožni imunocitomi, ki jih imenu­jejo tudi limfome B mejnega podrocja, se kažejo s posameznimi ali številnimi nodulo tumorskimi spremembami, ki se pojavljajo le na okoncinah. Sestavljajo jih celice B-monoci­toidi, lirnfoplazmocitoidi, plazmatke, mali ne­oplasticni B limfociti in T reaktivne celice. Eti­opatogenetsko vcasih te limfome povezujejo z okužbo z Borelijo burgdorferi. Praviloma se Radio/ 011co/ '1999; 33(Suppl 1): S106-Sffl. S110 Chimenti S/ Predlog nove k/asifilrncije kožni/z limfo111ov klinicno razvijajo pocasi, prognoza pa je zelo ugodna.s Intravaskularni B liinfomi in plazmocitomi sestavljajo provizoricno skupino v skupini primarnih kožnih B limfomov in jih le redko srecamo v literaturi. B-celicni intravaskularni limfomi imajo v histološki sliki skupke neoplasticnih B limfo­citov v razširjenih žilah usnjice in podkožja. Kažejo se s prizadetostjo centralnega živcne­ga sistema in kože, prognoza pa je slaba.25 Plazmocitom kože je zelo redek in pred­stavlja 4% ekstramedularnih plazmocitomov. Lezije so sestavljene iz bogatega infiltrata zre­lih plazmatk, na katerih najdemo citoplazem­ske monoklonske imunoglobuline in antigen CD3S.26 Skratka, EORTC klasifikacija ima pre­cejšnjo prakticno vrednost, saj daje možnosti pravilnega pristopa k zdravljenju primitivnih kožnih limfomov, bolniku pa prihrani nepo­trebne agresivne postopke. Zahvala Zahvaljujemo se Bojanu Popovicu, dr. med., Klinicni center Ljubljana, Dermatove­nerološka klinika za prevod prispevka v Slo­venšcino. Literatura l. Stansfeld AG, Diebold J, Kapanci Y et al. Updated Kiel classification for lymphomas. Lmzcet 1998; 1: 292. 2. Non-I-lodgkin's lymphoma pathologic classificati­on project. National Cancer Institute sponsored study of classification of non-I-!odgkin' s lympho­mas: summary and description of a Working For­mulation for clinical usage. Cancer 1982; 49: 2112. 3. Beljaards RC, Kaudewitz P, Berti E et al. Primary cutaneous CD30-positive large cell lymphoma: de­finition of a new type of cutaneous lymphoma with a favorable prognosis. A European multicen­tric study on 47 cases. Ca11cer 1993; 71: 2097. Radio! Oncol 1999; 33(Suppl 1): S106-5111. 4. Willemze R. Meijer CJLM, Scheffer E et al. Diffuse large cell lymphomas of follicular center cell origin presenting in the skin. A clinicopathologic and im­munologic study of 16 patients. A111 J Patlzol 1987; 126: 325. 5. Rijlaarsdam JU, Van der Putte SCJ, Berti E et al. Cutaneous immunocytomas: a clinicopathologic study of 26 cases. J-lislopat/10/ogy 1993; 23: 117. 6. Willernze R, Beljaards RC, Meijer CJLM. Classifi­cation of prirnary cutaneous T-cell lyrnphorna. /-Ii­slopatlzology 1994; 24: 405. 7. Willernze R, Kerl I-1, Sterry W et al. EORTC Classi­fication for prirnary cutaneous lyrnphornas: a pro­posal frorn the cutaneous lymphoma study group of the European Organization for Research and Treatrnent of Cancer. Blood 1997; 90: 354. 8. Chirnenti S, Fargnoli MC, Peris K. La micosi fun­goide. Dalla clinica alla biologia molecolare. G Ital Demrntol Venereol 1997; 132: 413. 9. Smoller Br, Bishop K, Glusac E, Warnke R. Reas­scssrnent of histologic pararncters in the diagnosis of mycosis fungoides. A111 J Surg Pat/10/ 1995; 19: 1423. 10. Ralfkiaer E. Irnrnunohistochemical rnarkers for the diagnosis of mycosis fungoidcs. Se111i11 Diagnost Pa­thol 1991; 8: 62. 11. Cerroni L, Rieger E, I-!Vdl S, Kerl I-1. Clinicopatho­logic and imrnunologic features associated with transformation of mycosis fungoides to large-cell lymphoma. A111 J Surg Patlzol 1992; 16: 543. 12. Nickoloff BJ, Wood C. Benign idiopathic versus mycosis fungoides-associated follicular mucinosis. Pediatr Demzatol 1985; 2: 201. 13. Mielke V, Wolff I-IH, Winzer M, Sterry W. Locali­zed and disserninated pagetoid reticulosis. Arch Demrntol 1989; 125: 402. 14. Willemze R, Beljaards RC. The spectrurn of pri­mary cutaneous CD30 (Ki-1) positive lymphoproli­ferative disorders. A proposal for classification and guidelines for management and treatment. J Am Acad Demrntol 1993; 28: 973. 15. MacCaulay WL. Lymphomatoid papulosis. A con­tinuing self-healing eruption, clinically benign-hi­stologically malignant. Are/z Dermalol 1968; 97: 23. 16. Sezary A. Bouvrain Y. Erythrodermie avec presen­ce de cellules monstrueuses dans le derme et dans le sang circulant. Buli Soc Fr Dermatol Syplz 1983; 45: 254. Chime11ti S/ Predlog nove klasifikacije kožnih li111fo111ov S111 17. Willemze R, van Vloten WA, Herrnans J, Darnste­eg WJM, Meijer CJLM. Diagnostic criteria in Sezary's syndrome. A multiparameter study of pe­ripheral blood lymphocytes in 32 patients with erythroderma. J Inves/ Der111ato/ 1983; 81: 392. 18. Beljaards RC, Meijer CJLM, van der Putte SCJ et al. Primary cutaneous T-cell lymphomas. Clinicopa­thologic features and prognostic parameters of 35 cases of mycosis fungoides other than mycosis fungoides and CD30-positive large cell lymphoma. J Pathol 1994; 172: 53. 19. Friedmann O, Wechsler J, Delfau Mh et al. Pri­mary cutaneous pleomorphic small T-cell lympho­ma. Arch Der111atol l995; 131: 1009. 20. LeBoit PE. Granulomatous slack skin. Dennatol Ciin 1994; 12: 375. 21. Gonzales CL, Medeiros LJ, Braziel RM, Jaffe ES. T­cell lymphoma involving subcutaneous tissue. A clinicopathologic entity commonly associated with hemophagocytic syndrome. Am J Surg Pa/ho/ 199; 5: 17. 22. Santucci M, Pimpinelli N, Arganini L. Primary cu­taneous B-cell lymphoma: a unique type of low­grade lymphoma: clinicopathologic and irnmuno­logic study of 83 cases. C011cer 1991; 67: 2311. 23. Cerroni L, Volkenandt M, Rieger E, Soyer P, Ker! H. bcl-2 protein expression and correlation with the interchromosomal 14;18 translocation in cuta­neous lymphomas and pseudolymphomas. J Invest Den11atol 1994; 102: 231. 24. Vermeer MH, Geelen FAMJ, van Haselen CW et al. Prirnary cutaneous large B-cell lymphomas of the legs. A distinct type of cutaneous B-cell lymphorna with an intermediate prognosis. Arch Der111atol 1996; 132: 1304. 25. Perniciaro C, Winkelmann RK, Daoud MS, Su WPD. Malignant angioendotheliomatosis is an angiotro­pic intravascular lymphoma. Am J Der111atopathol 1995; 17: 242. 26. Chang Yt, Wong CK. Primary cutaneous plasrnoc­ytornas: Ciin Exp Dennato/ 1994; 19: 177. Radio/ Oncol 1999; 33(Suppl 1): S106-S111. Mi. na.-.. 6/axoWellcome Glaxo Wellcome Export Ltd., Podružnica Ljubljana Cesta v Mestni log 55, p.p. 4261, SI-1001 Ljubljana, Slovenija, Telefon: (061) 33 10 70, 33 44 34, 33 33 44, Telefax: (061) 33 36 00, www.glaxowellcome.si Razred zase 114g.., tablete, krema Zdravilo prve izbire za zdravljenje glivicnih infekcij kože, nohtov in lasišca Neprekosljiv nastop v dermatologiji ll) NOVARTIS NOVARTIS PHARMA SERVICES INC., Podružnica v Sloveniji, Dunajska 22, 15 1 1 Ljubljana SCHERING zelo ucinkovit nehalogeniran kortikoid koža ga odlicno prenaša . izjemno primeren za magistralne pripravke Advantan lahko pri raznih vrstah in stanjih dermatitisov kombiniramo tudi z drugimi ucinkovinami in mazilnimi podlagami. Scheringove priporocene recepture so testirane! Primeren pri Priporocamo: vlažnih, akutnih kremo Advantan boleznih kože (emulzija ON; visoka vsebnost vode) Primeren pri skoraj Priporocamo: vseh vnetnih ali mazilo Advantan alergijskih boleznih (emulzija V /O; kože uravnotežena vsebnost mašcob in vode) Primeren pri Priporocamo: suhih in kronicnih brezvodno mazilo boleznih kože Achrantan (brezvodna mazilna podlagal SCHERING AG, Podružnica za Slovenijo, Dunajska 22, 1511 Ljubljana, telefon 133 80 14, telefax 133 83 26 Predstavljamo edino tableto, ki lahko prepreci nadaljnjo izgubo las in pospeši rast las pri moških Znanstvene študije so dokazale, da ima DHT (dihidrotestosteron) pri moških z androgeneticno alopecijo pomembno vlogo pri izgubi las. Novo zdravilo PROPECIA ovira nastajanja DHT in s tem prepreci nadaljnjo izgubo las in poveca rast las pri neka­terih moških. PROPECIA nudi novo možnost zdravljenja moške plešavosti. PROPECIA ni indicirana za uporabo pri ženskah ali otrocih in je kontraindicirana za ženske, ki so ali bi lahko bile nosece, ker lahko finasterid, kot inhibitor 5-a-reduktaze, povzroci nepravilnosti zunanjega spolovila moškega zarodka. Preden predpišete zdravilo PROPECIA vas prosimo, da preberete priložene temeljne znacilnosti zdravila. 1 -propecaet (finasterid, MSD) . MSD MERCK SHARP & DOHME IDEA ING.', V Podružnica Ljubljana, Dunajska 58, 1000 Ljubljana, Slovenija, Tel.:061 1755201, Fax.: 061 17 55 249, 17 55 250. ' Družba povezana z MERCK & CO., ING., Whilehouse Station, N.J., ZDA 07-00-PPC-97-W-6080-J t Zašcitena blagovna znamka MERCK&CO., ING., Whitehouse Station, ZDA 11-00-PPC-99-SLO-001-J Tiskano v Sloveniji