10 Raziskovalni članek / Research article INFANTILNI HEMANGIOMI INFANTILE HEMANGIOMAS R. Preveden, M. Bizjak Dermatovenerološka klinika, Univerzitetni klini čni center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija IZVLEČEK Klasifi kacija: Žilna znamenja lahko na podlagi anamnesti čnih podatkov in klini čnega pregleda poenostavlje- no razporedimo v dve skupini: infantilni hemangiomi (IH) in žilne malformacije. Patogeneza: IH predstavlja- jo benigne neoplazije endotelijskih celic. Žilni prostori imajo lahko lastnosti kapilar, venul in arteriol. Zgodnji IH vsebujejo veliko število celic, ki jih v fazi involucije postopno nadomesti fi brozno tkivo. Klini čna slika: IH imajo tipi čni vzorec rasti. Zna čilni zgodnji rasti sledi po časna spontana involucija. Diagnoza: Povrhnje in mešane IH obi čajno prepoznamo na podlagi zna čilne klini čne slike. Prekurzorske spremembe lahko za- menjamo za žilne malformacije ali teleangiektazije. Globoke IH pogosto diagnosticiramo šele radiografsko. Zdravljenje: Če je IH potrebno zdraviti, moramo metodo zdravljenja individualno prilagoditi. Zaklju čki: IH se lahko izrazijo v obliki benignih ali pa nevarnih tumorjev, ki jih moramo prepoznati. Ključne besede: infantilni hemangiomi, patogeneza, klini čna slika, diagnostika, zdravljenje. ABSTRACT Classifi cation: A number of different congenital vascular lesions occur in the skin. A simple classifi cation, consisting of two groups, hemangiomas of infancy (HI) and vascular malformations, is based mostly on his- tory and physical examination. Pathogenesis: HI are benign neoplasms that result from rapid proliferation of endothelial cells. Vascular spaces may have features of capillaries, venules, and arterioles. Early heman- giomas are highly cellular. Progressive interstitial fi brosis occurs during regression. Clinical features: HI demonstrate a typical growth pattern characterized by early proliferation followed by gradual, spontaneous involution. Diagnosis: Superfi cial and mixed HI are usually diagnosed based upon their characteristic clinical features. Hemangioma precursors may sometimes be misdiagnosed as capillary malformations or telangiecta- sias. Deep lesions provide a greater challenge and radiographic evaluation may be helpful in clarifying the diagnosis. Therapy: The choice of treatment, if any, depends on multiple factors and must be tailored to each individual patient. Unfortunately, there is no universal approach to their management. Conclusions: HI can manifest themselves in the form of benign or dangerous tumours, which must be recognized. Key words: infantile hemangiomas, pathogenesis, clinical picture, diagnosis, therapy. Slov Pediatr 2010; 17: 10-18 pediatrija_st1_2010.indd 10 pediatrija_st1_2010.indd 10 15.4.2010 14:12:04 15.4.2010 14:12:04 Slov Pediatr 2009; 17 11 UVOD V preteklosti se je izraz »hemangiom« uporabljal za številne anomalije krvnih žil. Po klasifi kacijski shemi iz leta 1982 (Mulliken in Glowacki) obstajata glede na biološke ter klini čne zna čilnosti naslednji glavni skupini žilnih anomalij: infantilni hemangio- mi (IH) ter žilne malformacije (ŽM) (Tabela 1) (1, 2). IH so najpogostejši mehki tumorji neonatalnega obdobja in so benigne neoplazije endotelijskih ce- lic. Najpomembnejša zna čilnost, na podlagi katere jih lo čimo od ŽM, je tipi čni dinami čni vzorec rasti. Ob rojstvu so odsotni ali vidni le kot prekurzorske spremembe. Zna čilni zgodnji rasti v prvih tednih do mesecih življenja obi čajno sledi po časna spontana involucija v naslednjih letih (1, 2, 4). Kljub benigni naravi jih je potrebno skrbno obravnavati, saj lahko privedejo do funkcionalnih in življenjsko nevarnih zapletov. Vsaj enako pomembno je prepoznati, pri katerih tipih IH zdravljenje ni potrebno. Na čin zdra- vljenja je odvisen od številnih dejavnikov in mora biti individualno prilagojen. NOMENKLATURA ŽILNIH ZNAMENJ IH moramo razlikovati od ostalih redkejših žilnih tumorjev ter ŽM (Tabela 1). Žilni tumorji predsta- vljajo celi čne proliferacije, ŽM pa nastanejo zara- di motenj v žilni morfogenezi (2). Osnovne razlike med IH in ŽM so v Tabeli 2. EPIDEMIOLOGIJA INFANTILNIH HEMANGIOMOV Natančna incidenca IH ni znana; v mnogih strokov- nih člankih se omenja podatek do 10 % (3, 4). Na njihovo pogostnost vplivajo spol, gestacijska starost in porodna teža otroka; starost nose čnice, morebitne anomalije posteljice ter ostali zapleti v nose čnosti (4). S študijo, v katero so vklju čili 1058 otrok z IH, starih ≤ 12 let, so ugotovili ve čjo pogostnost le-teh pri deklicah, nedonošen čkih (pri telesni teži < 1000 g incidenca 20 – 30 %), starejših materah ter tistih s predleže čimi posteljicami in/ali z znaki nose čnostne toksemije (5). PATOGENEZA INFANTILNIH HEMANGIOMOV IH so področje nepravilnega razvoja žil (angiogene- ze) (2). Zgrajeni so iz endotelijskih celic (EC), endo- telijskih progenitornih celic (EPC) ter perivaskula- rih in hematopoetskih celic (6, 7). Kljub pogostnosti IH ostaja njihov izvor ter zanimivo in dokaj predvi- dljivo klini čno obnašanje nepopolno objasnjeno (2, Tabela 1. Klasifikacija žilnih znamenj. Table 1. Qualification of vascular lesions. Žilni tumorji IH Klinični podtip Povrhnji IH, globoki IH, mešani IH Morfološki podtip Prekurzorske spremembe, lokalizirani IH, segmentni IH Hemangiomatoza Kongenitalni hemangiomi RICH, NICH Ostali žilni tumorji Piogeni granulom, kaposiformni hemangioendoteliom idr. ŽM Glede na tip žil Kapilarne, arterijske, venske, limfati čne, kombinirane Glede na pretok Hitro-preto čne, počasi-preto čne Tabela 2. Osnovne razlike med infantilnimi hemangiomi (IH) in žilnimi malformacijami (ŽM). Table 2. Principal differences between infantile hemangiomas and vascular malformations. IH ŽM Incidenca Višja: deklice, nedonošen čki Enaka glede na spol Klinični potek Prisotnost ob rojstvu Običajno ne Običajno da Postnatalna rast Hitra Sorazmerna s telesno rastjo Involucija Da Ne Postinvolucijska fazaStabilna Nestabilna (poslabšanja) Patologija Proliferacija endotelijskih celic Motena morfogeneza žil Primeri sindromov PHACES, PELVIS Klippel-Trenaunay pediatrija_st1_2010.indd 11 pediatrija_st1_2010.indd 11 15.4.2010 14:12:04 15.4.2010 14:12:04 12 Slov Pediatr 2009; 17 4, 8). Obstajajo številne hipoteze, vendar nobena v celoti in s trdnimi dokazi ne pojasni vseh vidikov razvoja IH (hemangiogeneze). Najverjetneje gre za vpletenost razli čnih mehanizmov pod vplivom šte- vilnih genov ter lokalnih dejavnikov (2, 4, 8, 9). Hipoteza trofoblastnega izvora. EC infantilnih he- mangiomov izvirajo iz trofoblasta placente. Placen- tne endotelijske celice (PEC) embolizirajo v fetalni krvni obtok; preko odprtega ovalnega foramna srca pa po desno-levem obvodu v plodova tkiva. Po roj- stvu se nato razvije IH (4, 8). To hipotezo podpirajo številni izsledki raziskav: • Pri materah, ki so imele opravljeno biopsijo hori- onskih resic, so opažali višjo incidenco IH (4, 8). Poseg predvidoma sproži prehod PEC iz horije- vih resic v fetalni krvni obtok (8). • IH so pogostejši ob prisotnosti benignih tumorjev materalnega trofoblasta (horangiomov) (8). • Tipični vzorec rasti IH je podoben rasti in involu- ciji placentnega endotelija (8). • IH so pogostejši pri nedonošenosti, ki je lahko posledica funkcionalnih nenormalnosti placente (višja verjetnost embolizacije placentnega EC) (8). • IH se pojavljajo le perinatalno in kongenitalno (8). Somatska mutacija klju čnega regulacijskega gena sproži nastanek placentnega fenotipa. EC infantilnih hemangiomov imajo podoben imunohi- stokemi čni fenotip (površinske antigene) kot endo- telijske celice majhnih žil posteljice (4, 8). EC infantilnih hemangiomov nastanejo s klon- sko ekspanzijo nezrelih EPC (2, 4, 6, 9, 10). Na ta proces najverjetneje vpliva VEGF, eden izmed najmočnejših angiogenih dejavnikov, za katerega so z imunohistokemi čnimi analizami dokazali, da se pospešeno izraža med proliferacijsko fazo IH (9, 10). Preko MMP-9 (matriksne metaloproteinaze) stimulira sproš čanje EPC iz kostnega mozga in nji- hovo naselitev na bodo čem mestu nastanka IH (ke- motakso) (9, 10). VEGF stimulira tudi proliferacijo EPC ter posledi čno tvorbo kapilaram podobnih žil (9). Pri normalni angiogenezi pa izvirajo nove krvne žile iz lokalnih EC (10). Hipoksično okolje ima pomembno vlogo v pa- togenezi nastanka IH. Ob pomanjkanju kisika se poviša izražanje rastnih dejavnikov. VEGF med postnatalno vaskulogenezo pospeši proliferacijo in premik EPC v ishemi čna tkiva (10). Vpliv ženskih spolnih hormonov. V zgodnji pro- liferativni fazi je v serumu zna čilno povišan nivo estrogena. Endotelne celice pa imajo receptorje zanj. Ob porodu, ko je nivo estrogena v krvi matere še posebej visok, le-ta prosto prehaja iz placente v krvni obtok ploda ter stimulira podro čja hipoksi č- nega endotelija (endotelne celice) k tvorbi heman- giomov (10). Hipoksija in estrogeni tudi sinergisti čno povišajo iz- ražanje MMP-9, klju čnega dejavnika v mobilizaciji EPC (10). ŽIVLJENJSKI CIKLUS INFANTILNIH HEMANGIOMOV Za IH je zna čilen trifazni življenjski ciklus. Proliferacija (angl. proliferating). Gre za zna čilno pospešeno porojstveno rast, ki poteka z variabilno hitrostjo. V e čina sprememb postane opaznih v prvih tednih življenja. Privede do širjenja površine in/ali eksofi tične oz. endofi tične (subkutane) rasti (1, 2). Tumorji postanejo toplejši in trši; površina se napne. Mešani in globoki IH se pogosto napnejo med jo- kom in dejavnostjo (2). Vzorec rasti IH je predvsem odvisen od velikosti tumorja. Majhni IH tipi čno ra- stejo hitro nekaj tednov do mesecev, ve čji IH pa dlje in v redkih primerih celo po 1. letu življenja (4). Involucija (angl. involuting). Nastopi lahko že v 1. letu starosti ter se nadaljuje dlje časa; obi čajno 5 do 7 let (1, 2, 4). Prvi znaki involucije površinskih IH so sprememba barve iz temnorde če v sivovijoli čno (sprva običajno v otočkih) ter izravnavanje njihove površine. Pri večjih IH opažamo manjšo napetost površine v mirovanju in med jokom oz. aktivnostjo (2). Postinvolucijska faza (angl. involuted). Odvisna je od velikosti in lokalizacije IH. Najpogosteje je zaklju čena do 9. leta starosti (1). Obseg preostalih kožnih sprememb je odvisen od velikosti IH pred vstopom v 2. fazo. Majhni IH ve činoma izginejo v celoti (restitutio ad integrum); večji IH pa pogosto pediatrija_st1_2010.indd 12 pediatrija_st1_2010.indd 12 15.4.2010 14:12:04 15.4.2010 14:12:04 Slov Pediatr 2009; 17 13 zapuščajo teleangiektazije, podro čja atrofi čne kože, brazgotine, ohlapno kožo (cutis laxa), hiper- ali hi- popigmentacije ter fi brozno-maščobne rezidualne strukture (1, 2). KLINIČNA SLIKA INFANTILNIH HEMANGIOMOV Ob rojstvu so lahko IH izraženi kot prekurzorske spremembe v obliki anemi čnih, rožnatih ali modri- kastih makul; plakov, podobnih modricam; telean- giektazij z okolno bledico ali redkeje ulceracij na ustnici ali presredku. Prekurzorske in zgodnje proli- feracijske spremembe v časih zmotno diagnosticira- mo kot ŽM (2). V fazi proliferacije so IH v 90 % primerov lokali- zirani (LIH; Tabela 1); le-ti se razvijejo iz central- nega žariš ča, v 60 % na glavi ali vratu, ter ostanejo omejeni na manjši del telesa (1). Klini čni izgled IH je odvisen od ravni njihove lege znotraj kože oz. podkožja (2). Povrhnji IH se nahajajo v povrhnjem delu usnjice (1, 2). Ve činoma gre za majhne lokali- zirane tumorje, ki so med proliferacijo svetlo-rde če- ga izgleda z drobno režnjato oz. lobulirano površino (angl. strawberry hemangioma) (2). Globoki IH za- jemajo globlji del usnjice in/ali podkožje ter se obi- čajno izrazijo šele pri starosti ve čih tednov. Gre za tople modrikaste mase s teleangiektazijami in med proliferacijo pogosto tipnimi pulzacijami (zaradi pomembnega pretoka krvi pri ve čjih globokih IH). Zato jih je težje prepoznati kot povrhnje ali mešane IH; v pomoč je lahko Dopplerjev UZ. Mešani IH, prisotni v 25 – 35 % primerov, pa imajo zna čilnosti omenjenih dveh skupin (2). Segmentni IH (SIH) so redkejše, nevarnejše in ve čje difuzne oblike ve činoma povrhnjih IH. Zajemajo segmente, ki ne ustrezajo dermatomom ali kožnim Blaschkovim linijam. (1, 4, 11, 12). Intermediarni IH so »forme fruste« segmentnih IH; imajo klini čne zna čilnosti LIH in SIH (11). Abortivni IH so prekurzorske spremembe, ki se med fazo proliferacije ne razvijejo v celoti, imajo pa pa- tohistološke in imunohistokemi čne zna čilnosti IH (13). Multipli kožni hemangiomi, ki nastopijo v 10 – 25 % primerov, so lahko znak hemangiomatoze (2). Po- gostejšo benigno neonatalno hemangiomatozo, pri kateri so prisotni le kožni hemangiomi, je potrebno razlikovati od redkejše difuzne neonatalne hemangi- omatoze s hkratnimi visceralnimi hemangiomi (1,2) in statisti čno 30 – 80 % smrtnostjo (2). Najpogosteje prizadenejo jetra, prebavni trakt, plju ča ter centralno živčevje (1, 2). Na visceralno prizadetost moramo posumiti predvsem pri otrocih s petimi ali ve č IH (2, 4). Pri bolnikih z ve čjim številom IH so indicira- ni redni kontrolni pregledi s poudarkom na iskanju znakov in simptomov sistemske prizadetosti (UZ, CT in/ali MRI) ter pravo časna multidisciplinarna obravnava (2) (Slika 1). Slika 1. Ocena sistemske prizadetosti (2). Figure 1. Evaluation of an infant hemangioma for possible sys- temic involvement (2). Kongenitalni hemangiomi so posebno redka entiteta hemangiomov, ki so popolnoma ali skoraj v celoti razviti že ob rojstvu. Lo čimo tip RICH (angl. rapidly involuting congenital hemangioma) ter NICH (angl. noninvoluting congenital hemangioma) (2, 4). Prvo obliko lahko zaradi obsežne intrauterine proliferaci- je odkrijemo že s pomo čjo prenatalnega UZ med 2. in 3. trimese čjem nose čnosti. Kot že nakazuje ime, je zanj zna čilna hitra spontana involucija (po 1. letu življenja) (2). NICH je klini čno podoben RICH-u, vendar ne izgine spontano in raste sorazmerno z ra- stjo otroka (razlika tudi od IH). Pogosto ga diagno- sticiramo šele retrogradno po izrezu spremembe, ki je indicirana, če ne nastopi spontana involucija. Od tipi čnih IH se razlikujeta po histoloških in imunohi- stokemičnih zna čilnosti (2, 14). pediatrija_st1_2010.indd 13 pediatrija_st1_2010.indd 13 15.4.2010 14:12:04 15.4.2010 14:12:04 14 Slov Pediatr 2009; 17 NAPOVED IZIDA INFANTILNIH HEMANGIOMOV Ve činoma so IH benigne narave; lahko pa povzro- čijo bole če ulceracije, brazgotinjenje z deformaci- jami, okužbe, krvavitve, življenjsko ogroženost ter psihosocialne motnje (1, 2, 4, 11). Ulceracije so najpogostejši zaplet z incidenco do 16 % (15). Na pogostnost zapletov vplivajo predvsem velikost, lo- kalizacija in/ali morfološki podtip IH. Pomemben je tudi vzorec rasti (2, 4, 11). Zapleti zaradi velikosti; veliki IH lahko povzro čajo deformacije normalnih tkiv, funkcionalne motnje ter dolgoročne posledice zaradi preostalih mas (2, 4). Regionalno pomembne zaplete lahko pri čakuje- mo predvsem pri IH, ki se nahajajo periorbitalno, na konici nosu, ustnici, zunanjem sluhovodu, prsni bradavici ter anogenitalno. IH na glavi pogosto ul- cerirajo; po involuciji je neredko potreben kiruški poseg zaradi preostalih mas. Anogenitalni IH lahko povzročijo trdovratne ulceracije, krvavitve in okuž- be; včasih so pridruženi drugim kongenitalnim mal- formacijam (npr. sindrom PELVIS) (1, 2, 4). Sistemsko pomembni zapleti lahko nastopijo pri ve- likih obraznih SIH (sindrom PHACES), IH na spo- dnji polovici obraza (laringealna hemangiomatoza - obstrukcija dihal), difuznih jetrnih IH (nevarnost srčnega popuščanja in hipotireoze; posumiti pri ≥ 5 kožnih IH), IH na dihalih (kompresija ali obstruk- cija dihalne poti) ter pri tumorjih CŽS (krvavitve, kompresije in tromboze sinusov) (Slika 1) (2, 4, 11). Vpliv morfološkega podtipa. SIH imajo slabšo pro- gnozo kot LIH zaradi ve čje pogostnosti zapletov ter potrebe po zdravljenju in višje incidence pridruže- nih strukturnih anomalij (PHACES sindrom, spinal- ni disrafi zem, gastrointestinalne in genitourinarne anomalije) (2, 4, 11). U činek morfološkega podtipa je posebej izražen na koži obraza; veliki cerviko- facialni hemangiomi so pogosto pridruženi ostalim kongenitalnim anomalijam (11). Vpliv vzorca rasti. Pri po časi rastočih in nerazšir- jenih IH praviloma ne pri čakujemo zapletov; še posebej ne, če se nahajajo na trupu ali okon činah. Pri hitro in difuzno rasto čih IH na vseh lokacijah, predvsem pa na intertriginoznih podro čjih, so mo- žne ulceracije, okužbe, krvavitve in funkcionalna prizadetost (1). Pri 30 % IH nastopi involucija do 3. leta starosti, pri 50 % do 5. leta, pri 70 % do 7. leta, pri > 90 % pa do 9. leta (2). DIAGNOSTIKA INFANTILNIH HEMANGIOMOV Ali gre za IH (na podlagi anamnesti čnih podatkov)? • tumor prisoten ob rojstvu: NE (verjetno IH), DA (verjetno ŽM), • tumor raste / se zmanjšuje: DA (verjetno IH), NE (verjetno ŽM). V kateri fazi se IH nahaja (na podlagi klini čnega pregleda)? • na otip toplejši in čvrst: proliferacija, • mehkejši, bledi in se manjša: involucija. Ali je potrebna nadaljnja obravnava? • nezapleteni IH: opazovanje, • zapleteni IH: dodatne preiskave. Kolikor lahko IH na podlagi anamneze in klini čne- ga pregleda ocenimo kot nezapletenega, se za zdra- vljenje ne odlo čimo. V nejasnih primerih opravimo predvsem barvni Doppler UZ, ki omogo ča oceno globinske razširjenosti, ožiljenosti spremembe in oblike prekrvavitve (1, 2, 4). Če le-teh ultrazvo čno ne moremo natan čno razločiti, je indicirano magne- tnoresonančno slikanje (MRI), ki je smiselna tudi za izklju čevanje prizadetosti CŽS, organov ali o či. Biopsijo ali ekscizijo ter histopatološki pregled IH opravimo le ob sumu na malignom; na primer v primeru IH, ki se pojavi po 6. mesecu starosti, pri čemer gre lahko za kaposiformni hemangioendote- liom, rabdomiosarkom ali drug žilni tumor. Imuno- histološke tehnike so uporabne za razlikovanje IH od ostalih žilnih tumorjev ter ŽM (IH so npr. Glut-1 pozitivni) (1). METODE ZDRA VLJENJA INFANTILNIH HEMANGIOMOV Univerzalnega terapevtskega pristopa žal ne pozna- mo (2, 4). Odločitev o aktivnem zdravljenju je od- pediatrija_st1_2010.indd 14 pediatrija_st1_2010.indd 14 15.4.2010 14:12:04 15.4.2010 14:12:04 Slov Pediatr 2009; 17 15 visna od značilnosti IH (velikosti, lokalizacije, faze rasti, hitrosti rasti, morebitnih hkratnih zapletov), starosti bolnika in dosegljivosti metod zdravljenja (2, 4). Glavni cilji zdravljenja so zaustavitev rasti oz. po- spešitev involucije IH, prepre čevanje ali zdravljenje funkcionalnih in/ali estetskih zapletov (ulceracij, brazgotin, psihosocialnega stresa) ter izogibanje agresivnim metodam zdravljenja če gre za IH z ve- liko verjetnostjo spontane involucije brez obsežnih preostalih sprememb (1, 2). Indikacije za takojšnje zdravljenje so prizadetost vitalnih struktur (dihalne poti, jeter idr.), nevarnost trajnega brazgotinjenja ter veliki obrazni in/ali ulce- rirani IH (2, 4, 11). Pri večini nezapletenih IH na neproblemati čnih mestih (tj. trup, okon čine) pri čakujemo spontano involucijo, zato se poslužujemo predvsem metode »aktivnega neukrepanja« (angl. active noninterven- tion), tj. kontrolnih pregledov s fotografi ranjem (2). Pri zapletenih IH (velikih in/ali tistih z že prisotnimi zapleti in/ali tistih z nevarnostjo ulceracij) pristopi- mo multidisciplinarno (1, 4). Ulceracije zdravimo z lokalnimi ali sistemskimi protimikrobnimi zdravi- li ter sodobnimi oblogami za zdravljenje ran (npr. hidrokoloidnimi) ter specifi čno z zdravili oziroma metodami, ki vplivajo na proliferacijo (glukokorti- koidi, interferon alfa, laser idr.) (4). Dodatno zdravljenje preostalih sprememb je odvi- sno od lokalizacije in razširjenosti IH. Funkcional- no in/ali estetsko mote če preostale spremembe je zaradi prepre čevanja psihosocialne prizadetosti potrebno odstraniti pred pri četkom šolanja (1, 3, 14). Lasersko zdravimo hiperpigmentacije ter tele- angiektazije (metoda izbora je odvisna od vrste in velikosti krvnih žil). Zdravljenje brazgotin, ohlapne kože in/ali raznih drugih preostalih kožnih spre- memb je ve činoma domena plasti čnega kirurga. Se- kundarni kirurški posegi so najpogosteje potrebni v primeru IH na nosu, ustnicah ali uhljih (1). Odločitev o sistemskem zdravljenju IH je komple- ksna in sodi v področje obravnave na terciarnem ni- voju, po možnosti multidisciplinarnega tima. Lasersko zdravljenje Idealnega laserja, s katerim bi lahko zadovoljivo zdravili žilna znamenja vseh velikosti in globin, še ne poznamo (16). Za u činkovito zdravljenje ga je potrebno kombinirati z ostalimi na čini zdravljenja (npr. zmanjševanjem volumna velikih IH pred kirur- škim posegom) oziroma uporabljati kombinacijo la- serjev (1, 17). Po priporo čilih Hemangioma Investi- gator Group je za indukcijo involucije kot primarno zdravljenje najbolje uporabiti sistemske glukokor- tikoide. Lasersko zdravljenje je smiselno kot me- toda druge izbire v primeru neuspešnosti zdravlje- nja z zdravili in ne kot monoterapija (4); smernice glede optimalnega časa pred pričetkom laserskega zdravljenja še ne obstajajo (2, 4). Glavne sprejete indikacije za zdravljenje z laserjem so ulcerirani IH in preostale kožne spremembe. Uporabljamo pred- vsem laser Nd:YAG, angl. pulsed dye laser (PDL) ter intralezijski KTP laser (1, 2, 4, 18). Najve č študij je bilo opravljenih s PDL, ki je uspešen predvsem za zdravljenje površinskih IH, vendar je njihova odzivnost odvisna predvsem od faze življenjskega ciklusa, v kateri se nahajajo. V uporabi so tudi CO 2 ter laser Er:YAG (za atrofi čne rezidualne predele in brazgotine) ter argonski laser (za teleangiektazije in majhne ploš čate IH). Od neželenih u činkov so najpogostejše motnje pigmentacije, atrofi čne braz- gotine ter ulceracije (2). Med omejitve laserskega zdravljenja sodijo žariš čne brazgotine, difuzne ulce- racije, bole čine ob zdravljenju, cena ter njegov ome- jeni vpliv na globoke IH. Pred pri četkom laserskega zdravljenja je potrebno oceniti pri čakovani kozme- tični rezultat v primerjavi s spontano involucijo (4). Kirurško zdravljenje Kirurški poseg je zaradi visokega odstotka spontane involucije potreben le izjemoma (1). Optimalni čas operativnega posega je težko dolo čiti. Na splošno pa velja, da je potrebno oceniti, ali bo brazgotina kot posledica operacije manjša ali enaka tisti, ki bi ostala v postinvolucijski fazi (4). Za kirurško zdra- vljenje v fazi proliferacije se odlo čamo le v primeru obstrukcije vitalnih struktur (vid, dihalna pot), de- formacij, ponavljajo čih se krvavitev ali na sistem- sko zdravljenje neodzivnih ulceracij (1, 4). Kirurški poseg prihaja v poštev predvsem v fazi involucije po zaklju čenem zdravljenju z zdravili; najpogosteje na obrazu (npr. nosu, ustnicah) (4). V kolikor je ki- pediatrija_st1_2010.indd 15 pediatrija_st1_2010.indd 15 15.4.2010 14:12:04 15.4.2010 14:12:04 16 Slov Pediatr 2009; 17 rurški poseg tehnično izvedljiv in posledi čna braz- gotina ne bo predstavljala estetske ali funkcionalne okvare, je potrebno premisliti tudi o zgodnjem ki- rurškem zdravljenju preostalih kožnih sprememb v postinvolucijski faz; le-ta naj bo opravljena v pred- šolskem času pred nastopom psiholoških posledic (1, 2, 19, 20). Največ težav pri doseganju zadovolji- vih uspehov predstavljajo fi brozno-maščobne preo- stale spremembe na spodnji ustnici (1, 4). Krioterapija Objektivnih študij glede njene u činkovitosti še ni- mamo. Uporabljamo jo lahko na majhnih, ploš čatih IH premera do 1 centimetra. Povzro ča lahko hipopi- gmentacije, brazgotine ali nekroze (1, 4). Fotodinamična terapija Predstavlja novejšo metodo zdravljenja IH in ŽM, katere u činkovitost in varnost še nista potrjeni (16). Sistemsko zdravljenje z zdravili Glukokortikoidi (GK) So metoda izbire za zdravljenje zapletenih (življenj- sko oziroma funkcionalno nevarnih) IH v fazi pro- liferacije; IH na anatomskih predelih z visokim tve- ganjem za trajne deformacije (nosni konici, ustnici idr.); velikih ulceriranih IH, neodzivnih na lokalno zdravljenje, ter za zdravljenje difuzne neonatalne hemangiomatoze (1, 2, 4). U činkovito zaustavijo proliferacijo IH; mehanizem tega delovanja pa ni točno pojasnjen (4). Enotna priporo čila glede za če- tnega odmerka, sheme zniževanja odmerka ter traja- nja zdravljenja niso na voljo; odlo čamo se individu- alno in v sodelovanju s pediatrom in oftalmologom. Priporočeni za četni dnevni odmerek je 2 – 5 mg prednizolona ali njegovega ekvivalenta na kilogram telesne teže (1, 4). Obi čajno ga pri čnemo postopno zniževati po 4 – 12 tednih (4). S peroralnimi GK dosežemo boljše klini čne in biološke uspehe kot z mesečnimi pulznimi intravenskimi GK, pri katerih obstaja tudi višja verjetnost neželenih u činkov (21). Shema zniževanja odmerka je odvisna od starosti bolnika, hitrosti rasti IH, indikacije za zdravljenje ter prisotnosti morebitnih neželenih u činkov ali po- novne rasti (angl. rebound fenomen). Le-ta lahko nastopi ob prekinitvi zdravljenja IH med prolifera- cijo ali v primeru hitrega nižanja odmerka (1). Med zdravljenjem z GK moramo biti pozorni na krvni tlak, telesno težo, telesno višino, obseg glavice, ra- zvojne mejnike ter delovanje nadledvi čne žleze (2, 4, 22). Vinkristin Je citostatik, ki predstavlja u činkovito metodo dru- gega izbora pri zdravljenju zapletenih IH, ki se niso odzvali na druge metode zdravljenja ali pa so se pri standardnih odmerkih GK pojavili pomembni neže- leni u činki. Inducira apoptozo celice preko motnje tvorbe delitvenega vretena (2, 4). Dajemo ga preko centralnega venskega katetra (pod nadzorom pedi- atri čnega onkologa / hematologa) v odmerku 0.05 mg na kilogram telesne teže enkrat tedensko 4 - 6 mesecev zapored (1, 2, 4). Med možne neželene učinke sodijo nevrotoksi čnost (periferna nevropati- ja), hematotoksi čnost, konstipacija, motnje izlo ča- nja antidiuretskega hormona in drugi (4). Interferon alfa (2a in 2b) S svojim antiangiogenim delovanjem je u činkovita metoda zdravljenja IH, vendar ga zaradi potencial- no nevarnih neželenih u činkov (nevrotoksi čnosti, pancitopenije, hepatopatije idr.) ne uporabljamo pogosto. Indiciran je le v primeru zapletenih (funk- cionalno ali življenjsko nevarnih) IH, neodzivnih na sistemske GK (2, 4). Po nemških smernicah ga vedno uporabljamo v kombinaciji s sistemskimi GK (1). Priporočeno je postopno ve č-tedensko zviševa- nje odmerka od za četnega 1 x 10 6 enot/m 2 do 3 x 10 6 enot/m 2 subkutano 3 – 5-krat tedensko približno 6 mesecev zapored (1, 2). Propranolol Randomizirane študije o njegovi u činkovitosti in varnosti še ne obstajajo. Indikacije za pri četek zdra- vljenja so enake tistim, ki veljajo za sistemsko zdra- vljenje z GK. Zdravljenje za čnemo z nižjim odmer- kom, ki ga postopoma višamo po priporo čenem pro- tokolu do odmerka 2 mg na kilogram telesne teže ob rednem spremljanju vitalnih znakov. Raven krvnega sladkorja se dolo ča uro po prejetju zdravila (23). Ostale terapevtske možnosti V literaturi obstajajo opisi zdravljenja ploš čatih pe- riorbitalnih IH z močnimi lokalnimi kortikostero- idnimi kremami; vendar pa zadostnih študij, ki bi potrjevale njihovo u činkovitost, še nimamo (1, 2). pediatrija_st1_2010.indd 16 pediatrija_st1_2010.indd 16 15.4.2010 14:12:05 15.4.2010 14:12:05 Slov Pediatr 2009; 17 17 Intratumorske injekcije glukokortikoidov so naj- bolj učinkovite pri majhnih in dobro lokaliziranih spremembah; imajo pa omejeno uporabo zaradi ne- varnosti embolizacije (1, 2, 25). 5-odstotni imikvimod (Aldara) krema, ki deluje imunomodulacijsko (sproži tvorbo interferona) in antiangiogensko (2), je v literaturi omenjena kot učinkovita metoda zdravljenja povrhnjih IH (4, 26, 27), vendar potrjenih študij o tem ni. Pogosto pov- zroči močno lokalno draženje (1). Kot možni novi načini zdravljenja so v literatu- ri omenjeni tudi talidomid, retinoidi, becaplermin, bevacizumab in druge antiangiogene snovi (4). LITERATURA 1. Grantzow R, Schmittenbecher P, Cremer H, Hoger P, Rossler J, Hamm H et al. Hemangio- mas in infancy and childhood. S2k Guideline of the German Society of Dermatology with the working group Pediatric dermatology to- gether with the German Society for Pediatric Surgery and The German Society for Pediatric Medicine. J Dtsch Dermatol Ges 2008; 6(4): 324-9. 2. Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP. Dermato- logy, 2nd ed, Mosby Elsevier, 2008. 3. Kilcline C, Frieden IJ. Infantile hemangiomas: how common are they? A systematic review of the medical literature. Pediatr Dermatol 2008; 25(2): 68-73. 4. Frieden IJ, Haggstrom AN, Drolet BA, Man- cini AJ, Friedlander SF, Boon L et al. Infantile hemangiomas: current knowledge, future di- rections. Proceedings of a research workshop on infantile hemangiomas, April 7-9, 2005, Bethesda, Maryland, USA: Pediatr Dermatol 2005; 22(5): 383-406. 5. Hemangioma Investigator Group, Haggstrom AN, Drolet BA, Baselga E, Chamlin SL, Gar- zon MC, Horii KA et al. Prospective study of infantile hemangiomas: demographic, pre- natal, and perinatal characteristics. J Pediatr 2007; 150(3): 291-4. 6. Yu Y, Flint AF, Mulliken JB, Wu JK, Bischoff J. Endothelial progenitor cells in infantile he- mangioma. Blood 2004; 103: 1373-5. 7. Khan ZA, Melero-Martin JM, Wu X, Paruc- huri S, Boscolo E, Mulliken JB, Bischoff J. Endothelial progenitor cells from infantile he- mangioma and umbilical cord blood display unique cellular responses to endostatin. Blood 2006; 108(3): 915-21. 8. Sun ZY, Yi CG, Zhao H, Yin GO, Gao M, Liu YB et al. Infantile hemangioma is originated from placental trophoblast, fact or fi ction? Med Hipotheses 2008; 71(3): 444-8. 9. Zhang GY, Yi CG, LiX, Liang ZQ, Wang RX, Liu DE et al. Proliferation hemangiomas for- mation through dual mechanism of vascular endothelial growth factor mediated endotheli- al progenitor cells proliferation and mobiliza- tion through matrix metalloproteinases 9. Med Hypotheses 2008; 70(4): 815-8. 10. Kleinman ME, Greives MR, Churgin SS, Blechman KM, Chang EI, Ceradini DJ et al.Hypoxia-induced mediators of stem/proge- nitor cell traffi cking are increased in children with hemangioma. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27(12): 2664-70. 11. Haggstrom AN, Drolet BA, Baselga E, Cha- mlin SL, Garzon MC, Horii KA et al. Prospec- tive study of infantile hemangiomas: clinical characteristics predicting complications and treatment. Pediatrics 2006; 118(3): 882-7. 12. Haggstrom AN; Frieden IJ: Segmental heman- gioma: an important clinical term. Am J Med Genet A. 2008; 146A(5): 670-1. 13. Corella F, Garsia-Navarro X, Ribe A, Alomar A, Baselga E. Abortive or minimal - growth hemangiomas: immunohistochemical eviden- ce that they represent true infantile hemangi- omas (abstract). J Am Acad Dermatol 2008 Apr; 58(4): 685-90. 14. Picard A, Boskolo E, Khan ZA, Bartch TC, Mulliken JB, Vazquez MP, Bischoff J. IGF-2 and FLT-1/VEGF-R-1 mRNA levels reveal di- stinctions and similarities between congenital and common infantile hemangioma. Pediatr Res 2008; 63(3): 263-7. 15. Chamlin SL, Haggstrom AN, Drolet BA, Ba- selga E, Frieden IJ, Garzon MC et al. Multi- center prospective study of ulcerated heman- giomas (abstract). J Pediatr 2007; 151(6): 684-9. 16. Lang PG Jr. Laser tehnology: its applicati- on in the management of hemangiomas and vascular malformations of the head and neck pediatrija_st1_2010.indd 17 pediatrija_st1_2010.indd 17 15.4.2010 14:12:05 15.4.2010 14:12:05 18 Slov Pediatr 2009; 17 (abstract). Facial Plastik Surg Clin North Am 2001; 9(4): 577-83. 17. Stier MF, Glick SA, Hirsch RJ. Laser treat- ment of pediatric vascular lesions: Port wine stains and hemangiomas. J Am Acad Dermatol 2008; 58(2): 261-85. 18. Sanches Carpintero I, Mihm MC, Waner M. Laser and intense pulsed light in the treat- ment of infantile haemangiomas and vascular malformations (abstract). An Sist Sanit Navar 2004; 27 Suppl1: 103-15. 19. Dégardin-Capon N, Martinot Duguennov V, Patenotre P, Breviére GM, Piette F, Pellerin P. Early surgical treatment of cutaneous heman- giomas (abstract). Ann Chir Plast Esthet 2006; 51(4-5): 321-9. 20. Burgos L, López Gutiérrez JC, Andrés AM, Encinas JL, Luis AL, Suárez O et al. Early su- rgical treatment in nasal tip hemangiomas: 36 cases rewiev. Cir Pediatr 2007; 20(2): 83-6. 21. Pope E, Krafchik BR, Macathur C, Stempak D, Stephens D, Weinstein M et al. Oral versus high-dose pulse corticosteroids for problema- tic infantile hemangiomas: a randomized, con- trolled trial. Pediatrics 2007; 119(6): e123947. 22. George ME, Sharma V, Jacobson J, Simon A, Nopper AJ Adverse effects of systemic gluco- corticosteroid therapy in infants with heman- giomas. Arch Dermatol 2004;140(8): 963-9. 23. Lawley PL, Siegfried E, Todd JL. Proprano- lol treatment for hemangioma of infancy: ri- sks and recommendations. Pediatr Dermatol. 2009; 26(5): 610-4. 24. Jiménez-Hernández E, Dueñas-Gonzáles MT, Quintero-Curiel JL, Velásquez Ortega J, Magaña-Pérez JA, Berges-García A, Arellano- Galindo J. Treatment with interferon-alpha-2b in children with life-threatening hemangiomas (abstract). Dermatol Surg 2008; 34(5): 640-7. 25. Buckmiler LM, Francis CL, Glade RS: In- tralesional steroid injection for proliferative parotid hemangiomas (abstract). Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2008; 72(1): 81-7. 26. Ho NT, Lansang P , Pope E. Topical imiquimod in the treatment of infantile hemangiomas: a retrospective study. J Am Acad Dermatol 2007; 56(1): 63-8. 27. Welsh O, Olazaran Z, Gomez M, Salas J, Ber- man B. Treatment of infantile hemangiomas with short-term application of imiquimod 5% cream. J Am Acad Dermatol 2004; 51(4): 639- 42. Kontaktna oseba / Contact person: Asist. Ružica Preveden, dr. med. Dermatovenerološka klinika Univerzitetni klini čni center Ljubljana Ljubljana Slovenija Prispelo/Received: 9.2.2010 Sprejeto/Accepted: 17.2.2010 pediatrija_st1_2010.indd 18 pediatrija_st1_2010.indd 18 15.4.2010 14:12:05 15.4.2010 14:12:05