171 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Novosti v patogenezi in obravnavi bolnikov s sindromom takotsubo Avtorske pravice (c) 2024 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Novosti v patogenezi in obravnavi bolnikov s sindromom takotsubo Novel insights into the pathogenesis and management of patients with Takotsubo syndrome Mark Jovanović,1 Gregor Poglajen2,3 Izvleček V zadnjih 30 letih od prvega opisa v strokovni literaturi je sindrom takotsubo postal prepoznavna in uveljavljena klinična entiteta. Podatki kažejo, da znaša prevalenca bolnikov s sindromom takotsubo približno 1–3 % vseh bolnikov z elevacijami spojnice ST in simptomi, ki posnemajo akutni koronarni sindrom. Hkrati približno 4 % bolnikov po akutni fazi sindroma ta- kotsubo vsaj enkrat ponovno zboli za to boleznijo. Gre za vrsto akutnega srčnega popuščanja neishemične etiologije s so- razmerno hitrim okrevanjem krčljivosti miokarda. Sindrom pogosto sproži močan stresni dogodek, ali fizični (npr. sepsa) oz. psihični (npr. izguba bližnjega), pri približno tretjini bolnikov pa jasnega sprožilnega dogodka ne uspemo zanesljivo opredeliti. Glede na klinični potek v akutni fazi bolezni bolnike s sindromom takotsubo delimo v 2 podskupini; bolnike s simptomi akutnega koronarnega sindroma in bolnike s simptomi, katerih simptomi niso v skladu z akutnim koronarnim sindromom. Zaradi nespecifičnih simptomov in znakov je prepoznavanje bolnikov s sindromom takotsubo še vedno dia- gnostični izziv. Hipoteze o hitrem okrevanju krčljivosti srčne mišice in ugodnem poteku bolezni so nedavno izzvali izsledki novejših raziskav, ki so pokazali primerljivo smrtnost in pogostost akutnih srčno-žilnih zapletov med bolniki s sindromom takotsubo in akutnim koronarnim sindromom. Prav tako novejši podatki kažejo, da podskupina bolnikov po akutni fazi sindroma takotsubo lahko razvije kronično srčno popuščanje. Sindrom takotsubo tako ni benigna bolezen in zahteva nove pristope k diagnostični in terapevtski obravnavi teh bolnikov. V članku želimo predstaviti novosti za razumevanje pato- geneze in novosti pri obravnavi bolnikov s sindromom takotsubo in spremljati svoje izkušnje pri obravnavi teh bolnikov. Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal 1 Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Program za napredovalo srčno popuščanje in transplantacije srca, Klinični oddelek za kardiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 3 Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Mark Jovanović, e: jovanovicmark9@gmail.com Ključne besede: srčno popuščanje; stres; kateholamini; mikrovaskularna disfunkcija; zdravljenje Key words: heart failure; stress; catecholamines; microvascular dysfunction; treatment Prispelo / Received: 11. 5. 2023 | Sprejeto / Accepted: 28. 1. 2024 Citirajte kot/Cite as: Jovanović M, Poglajen G. Novosti v patogenezi in obravnavi bolnikov s sindromom takotsubo. Zdrav Vestn. 2024;93(5–6):171–86. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3451 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3451 doi 11.5.2023 date-received 28.1.2024 date-accepted Cardiovascular system Srce in obtočila discipline Review article Pregledni znanstveni članek article-type Novel insights into the pathogenesis and man- agement of patients with Takotsubo syndrome Novosti v patogenezi in obravnavi bolnikov s sindromom takotsubo article-title Novel insights into the pathogenesis and man- agement of patients with Takotsubo syndrome Novosti v patogenezi in obravnavi bolnikov s sindromom takotsubo alt-title heart failure, stress, catecholamines, micro- vascular dysfunction, treatment srčno popuščanje, stres, kateholamini, mikrova- skularna disfunkcija, zdravljenje kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2024 93 5 6 171 186 name surname aff email Mark Jovanović 1 jovanovicmark9@gmail.com name surname aff Gregor Poglajen 2,3 eng slo aff-id Division of Internal Medicine, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 1 Department of Cardiology, Division of Internal Medicine, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Program za napredovalo srčno popuščanje in transplantacije srca, Klinični oddelek za kardiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 3 172 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | maj – junij 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3451 1 Uvod V 30 letih od prvega opisa v strokovni literaturi je postal sindrom takotsubo (angl. Takotsubo syndrome, TTS) prepoznavno klinično stanje (1). Ime sindroma iz- vira iz japonščine in pomeni posodo z ozkim vratom in širokim dnom, ki jo ribiči uporabljajo za lovljenje hobot- nic – oblika posode namreč posnema značilno balonas- to preoblikovanje levega prekata pri bolnikih s TTS. Ob odkritju TTS so razlagali, da bolezen nastane po moč- nem psihičnem stresnem dogodku. Danes pa vemo, da pri 40 % bolnikov s TTS bolezen sproži močan fizični stresni dogodek (npr. sepsa, poškodba, kirurški poseg, subanahroidna krvavitev itd.), medtem ko močan psi- hični stresni dogodek (npr. izguba bližnjega) sproži TTS pri 30 % bolnikov. Izkazalo pa se je tudi, da pri približ- no tretjini bolnikov s TTS jasnega sprožilca ne uspemo opredeliti (2,3). Glede na različno klinično sliko TTS se pojavnost te bolezni zelo verjetno podcenjuje (4). S hitrim razvojem slikovnih preiskav, širšo dostopnostjo le-teh in z boljšim razumevanjem mehanizmov nastan- ka TTS sta se definicija in poimenovanje TTS v zadnjih 10 letih pomembno spremenili. Prav tako so hipotezo o hitrem in popolnem okrevanju krčljivosti srčne mišice in ugodnem poteku bolezni nedavno izzvali izsledki no- vejših raziskav, ki so pokazali primerljivo pogostost aku- tnih srčno-žilnih zapletov (vključno z umrljivostjo) pri bolnikih s TTS in bolnikih z akutnim koronarnim sin- dromom (AKS) (5-7). Poleg tega novejši podatki kažejo, da lahko pomemben delež bolnikov po akutni fazi TTS razvije tudi kronično srčno popuščanje (8). Ti podatki nakazujejo, da TTS sploh ni izključno benigna bolezen, Abstract Since its first description in 1990, Takotsubo syndrome has been recognized as a well-known medical condition. Both the prevalence and recurrence rate of Takotsubo syndrome are estimated to be 1-3% of patients mimicking ST-elevation myocardial infarction and 4% of Takotsubo patients, respectively. The syndrome presents with a transient non-ischemic acute heart failure and relatively fast recovery of myocardial contractility. Frequently, Takotsubo syndrome is precipitated by a previous trigger, such as physical or emotional stress. However, in approximately one-third of Takotsubo patients, the trigger remains unidentified. In terms of acute clinical presentation, Takotsubo patients with and without acute coronary syndrome-related symptoms have been recognized. Early recognition of the latter group is challenging due to the lack of clear indication for transthoracic echocardiography and coronary angiography with left ventriculography in this patient cohort, representing the gold standard in diagnostics of Takotsubo patients. Therefore, the prevalence of Takotsubo pa- tients without acute coronary syndrome-related symptoms appears to be underestimated. In addition, novel data reveal that both short- and long-term prognoses in Takotsubo patients are comparable to the prognosis in acute coronary syn- drome patients. Furthermore, chronic heart failure has been recognized in a subgroup of Takotsubo patients. Takotsubo syndrome thus represents a heterogeneous medical condition, with a potential for adverse outcomes. Therefore, novel approaches to the diagnostics and treatment of this patient population are required. This article presents novel insights into the pathogenesis and management of Takotsubo patients. In addition, we also provide an outline of our experience in the management of these patients. temveč entiteta, ki zahteva ustrezno in pravočasno dia- gnosticiranje in, verjetno, dolgoročno kardiološko spre- mljanje in zdravljenje. 2 Definicija in novosti v nomenklaturi TTS je vrsta akutnega srčnega popuščanja neishe- mične etiologije, ki se pogosto kaže z značilnim balona- stim preoblikovanjem (angl. apical ballooning sign) le- vega prekata in sorazmerno hitrim okrevanjem njegove krčljivosti. Čeprav v literaturi avtorji označujejo bolezen z več imeni (npr. sindrom takotsubo, stresna kardiomi- opatija, sindrom zlomljenega srca, ampularna kardiomi- opatija itd.), svetujejo aktualna priporočila Evropskega združenja za kardiologijo uporabo imena sindrom ta- kotsubo zaradi pomanjkanja jasnih dokazov o primarni (npr. ob osnovni bolezni srca) oz. sekundarni etiologiji bolezni (npr. ob osnovni nevrološki oz. endokrinološki bolezni) (9). Prav tako pa avtorji evropskih priporočil za obravnavo bolnikov s TTS ne priporočajo uporabe ime- na stresna kardiomiopatija, saj pri približno tretjini bol- nikov jasne povezave s fizičnim ali psihičnim stresnim dogodkom sploh ni mogoče opredeliti (10,11). 3 Epidemiologija Novosti v nomenklaturi in diagnostičnih merilih za opredelitev bolezni so pomembno povečale nabor bol- nikov s TTS v številnih mednarodnih registrih, ki so danes pomemben vir podatkov o pojavnosti, napovedi 173 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Novosti v patogenezi in obravnavi bolnikov s sindromom takotsubo izida in načinih zdravljenja teh bolnikov. Poleg bolnikov s TTS in simptomi AKS se je v zadnjih letih poveča- lo tudi prepoznavanje bolnikov s TTS brez simptomov AKS. Podatki kažejo, da je pri bolnikih s TTS, ki v aku- tni fazi bolezni nimajo simptomov AKS, manj ugoden potek bolezni v primerjavi z bolniki s TTS in simptomi AKS (3). Po podatkih Evropskega združenja za kardiologijo znaša prevalenca bolnikov s TTS približno 1–3 % vseh bolnikov z elevacijami spojnice ST in simptomi, ki po- snemajo AKS (4). TTS s simptomi AKS pogosto sproži močan psihični stresni dogodek in navadno prizade- ne (vendar nikakor ne izključno) ženske v postmeno- pavznem obdobju, saj se tveganje za nastanek bolezni nad starostjo 55 let poveča tudi do 5-krat. Poleg spola in starosti bolnikov vpliva na prevalenco in potek tega fenotipa TTS tudi rasa. Tako je analiza bolnikov s TTS in simptomi AKS pokazala višjo prevalenco bolezni pri skupini bolnikov bele rase ter težji potek bolezni pri skupini bolnikov črne rase (4,9). Nasprotno s prevalenco pa je pri fenotipu TTS brez simptomov in znakov AKS delež žensk in moških pri- merljiv. Poleg tega pri tej skupini bolnikov bolezen po- gosto sproži močan fizični stresni dogodek (npr. sepsa, poškodba, subarahnoidna krvavitev, itd.). Novejši podatki kažejo, da imajo bolniki, predvsem moški, s TTS brez simptomov in znakov AKS pogostejše zaplete akut- nega srčnega popuščanja in slabše preživetje v primerja- vi z bolniki s TTS in simptomi AKS (3,4,12). Pomembne razlike v epidemiologiji, klinični sliki in poteku bolezni med obema fenotipoma TTS prikazujemo v Tabeli 1 (3). Pomembno je tudi poudariti, da se TTS (kot vse obli- ke srčnega popuščanja) lahko tudi ponovi. Tako ocenju- jejo, da približno 4 % bolnikov po akutni fazi TTS vsaj enkrat ponovno zboli za tem sindromom. Zanimivo pa je, da pri približno 20 % teh bolnikov ob recidivu bolezni ugotavljamo drugačen vzorec diskinetičnega krčenja le- vega prekata. Zaenkrat jasnih napovednih dejavnikov za recidiv TTS še ne poznamo. Prvi podatki pa kažejo, da so za recidiv TTS bolj ogroženi moški in bolniki z ane- mijo zaradi pomanjkanja železa oz. z drugimi kronični- mi boleznimi (npr. kronična ledvična bolezen) (13-15). 4 Vzorci diskinetičnega krčenja levega prekata in novosti glede diagnostičnih meril sindroma takotsubo (TTS) Glede na vzorec diskinetičnega krčenja levega preka- ta pri TTS poznamo 4 najpogostejše različice bolezni, ki so prikazane v Tabeli 2 (16). Legenda: TTS – sindrom takotsubo (angl. Takotsubo-type syndrome); AKS – akutni koronarni sindrom; LV – levi prekat (angl. left ventricle, LV). Parameter TTS s simptomi AKS TTS brez simptomov AKS Starostni razpon bolnikov, leta 60–75 40–80 Delež žensk (%) 90 50 Prevalenca (%) 1–3 7–30 Nastanek bolezni v domačem okolju pri navidezno zdravih bolnikih v bolnišnici pri življenjsko ogroženih bolnikih Klinična slika stenokardija kardiogeni šok, aritmije TTS z diskinezijo srednjih in apikalnih segmentov LV (%) 80 50 TTS z diskinezijo srednjih segmentov LV (%) 15 10 TTS z diskinezijo bazalnih segmentov LV (%) 2 5 TTS z diskinezijo fokalnih segmentov LV (%) 1 5 Opravljene koronarografije in ventrikulografije (%) 90–100 10–20 Kardiogeni šok (%) 10 30–70 Hospitalna smrtnost (%) 4 35–50 Tabela 1: Pomembne razlike v epidemiologiji, klinični sliki in poteku bolezni med bolniki s TTS in simptomi in znaki AKS oz. brez njih. Povzeto po Chockalingam et al., 2018 (3). 174 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | maj – junij 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3451 Poleg štirih najpogostejših različic TTS, ki jih pri- kazuje Tabela 2, v praksi lahko srečamo tudi redkejše vzorce diskinetičnega krčenja levega prekata, vključno s hkratno diskinezijo bazalnih in apikalnih segmentov levega prekata (17-19) in podtipom TTS z diskinetič- nim krčenjem srednjih in apikalnih segmentov levega prekata, pri katerem je ohranjeno krčenje srčne konice (angl. apical nipple sign). Slednje je pomembno zato, ker predstavlja temeljni znak, s katerim ločimo med TTS z diskinetičnim krčenjem srednjih in apikalnih segmen- tov levega prekata ter akutnim miokardnim infarktom z zaporo v povirju leve sprednje descendentne koronarne arterije (20). Učinkovitejše prepoznavanje bolnikov z redkejšimi različicami TTS oz. s simptomi, ki niso v skladu z AKS, je v zadnjem desetletju pomembno prispevalo k obliko- vanju diagnostičnih meril za TTS. Tako je leta 2004 sku- pina strokovnjakov iz klinike Mayo prvič objavila pripo- ročila za diagnostično obravnavo tega sindroma (21,22), ki so kot izključitveno merilo za TTS opredeljevali soča- sno nevrološko bolezen, koronarno bolezen, infekcijski miokarditis in feokromocitom. Razvoj v razumevanju patofiziologije TTS in boljše prepoznavanje bolnikov s TTS zaradi napredka v slikovni preiskavah sta pokazala pomanjkljivosti prvih diagnostičnih meril in nakazala potrebo, da se prenovijo. Najpomembnejše spremembe pri diagnosticiranju sindroma TTS so prinesla diagno- stična merila mednarodnega registra takotsubo (an- gl. International Takotsubo Registry, InterTAK) iz leta 2018, ki jih je privzelo tudi Evropsko združenje za kar- diologijo (9,23,24). V primerjavi z diagnostičnimi merili klinike Mayo iz leta 2004 pa diagnostična merila Inter- TAK vključujejo tudi pridruženo koronarno bolezen, saj izsledki kažejo, da imata lahko dve tretjini bolnikov s TTS pridruženo neobstruktivno koronarno bolezen (24). Rezultati nekaterih večjih retrospektivnih raziskav kažejo visoko občutljivost (95 %) in specifičnost (94 %) diagnostičnih meril InterTAK. Ta merila v akutni fazi bolezni tako utegnejo postati uporabno klinično orodje za razlikovanje bolnikov s TTS in z AKS (25). Krono- loški prikaz razvoja diagnostičnih meril TTS prikazuje Tabela 3. 5 Novi pogledi na patofiziologijo sindroma takotsubo (TTS) Kljub številnim raziskavam zaenkrat patofiziološki mehanizmi nastanka sindroma TTS, zlasti pa njegovega okrevanja, ostajajo nepojasnjeni (26). Trenutno sta z dokazi najbolj podprti teoriji o to- ksičnem učinku kateholaminov na srčnomišične celice (27) in endotelne celice koronarnega mikroobtoka (28). Slednje temelji na izsledkih raziskav, ki so pri bolnikih v akutni fazi TTS pokazali povišano serumsko koncen- tracijo adrenalina, noradrenalina in dopamina (29). Hkrati teorijo o toksičnem učinku kateholaminov na miokard podpirajo tudi opisi primerov TTS pri bolnikih s feokromocitomom (predvsem s fenotipom diskinezije bazalnih segmentov levega prekata) oz. po zdravljenju z inotropnimi zdravili, ki učinkujejo na adrenergične re- ceptorje beta (dopamin, dobutamin) (30). Prav tako je slikanje s pozitronsko emisijsko tomografijo (PET CT) z analogom noradrenalina v akutni fazi TTS dokazalo zvečano delovanje avtonomnega simpatičnega živčnega sistema na konici levega prekata (31). Slednje lahko del- no pojasni nastanek diskinezije apikalnih segmentov le- vega prekata, ne razloži pa nastanka drugih vzorcev dis- kinetičnega krčenja levega prekata (bazalni oz. fokalni diskinetični segmenti), ki se tudi lahko pojavijo pri TTS. Poleg teorije o toksičnem učinku kateholaminov je za razumevanje patogeneze TTS pomembna tudi teorija o koronarni mikrovaskularni disfunkciji. Slednjo so potr- dili rezultati raziskav, ki so pri bolnikih s TTS pokazali podaljšan pretok kontrastnega sredstva po koronarnih Legenda: TTS – sindrom takotsubo; LVOTO – dinamična obstrukcija levega iztočnega trakta (angl. left ventricular outflow tract obstruction); SAM – sistolični premik sprednjega lističa mitralne zaklopke (angl. systolic anterior motion of the mitral valve). Različica TTS Pogostost Pogosti srčno-žilni zapleti Diskinezija srednjih in apikalnih segmentov 80 % • LVOTO ob hiperkineziji bazalnih segmentov • tromb v levem prekatu ob hipokineziji konice • mitralna regurgitacija ob SAM Diskinezija srednjih segmentov 15 % • kardiogeni šok Diskinezija bazalnih segmentov 2 % • bolniki s subarahnoidno krvavitvijo in feokromocitomom Diskinezija fokalnih segmentov 1 % • benigni potek bolezni Tabela 2: Prikaz najpogostejših različic TTS, njihove pogostosti in pridruženih srčno-žilnih zapletov. Povzeto po Assad et al, 2022 (16). 175 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Novosti v patogenezi in obravnavi bolnikov s sindromom takotsubo žilah in upočasnjen pretok krvi skozi miokard pri bol- nikih brez obstruktivne koronarne bolezni (32,33). Ta- ko teorija o koronarni mikrovaskularni disfunkciji pri bolnikih s TTS delno pojasni neujemanje segmentnih motenj krčenja levega prekata in povirja epikardnih ko- ronarnih arterij (34). Slednje se pomembno razlikuje od bolnikov z akutnim miokardnim infarktom, pri ka- terem obseg segmentnih motenj krčenja levega prekata praviloma sovpada s povirjem prizadete (okludirane) epikardne koronarne arterije. Model neujemanja obse- ga segmentnih motenj krčenja levega prekata in povirja epikardnih koronarnih arterij utegne tako razložiti tudi možno sopojavnost sindroma TTS pri bolnikih z aku- tnim miokardnim infarktom (35). Novejša teorija o nastanku TTS vključuje tudi neustrezno delovanje možganskih struktur (amigdala, hipokampus, bazalni gangliji itd.), ki čezmerno aktivi- rajo centralni adrenergični (simpatični) živčni sistem. Neustrezno (čezmerno) delovanje centralnega adrener- gičnega (simpatičnega) živčnega sistema lahko pojasni nastanek bolezni pri bolnikih brez jasnega anamnestič- nega podatka o predhodnem stresnem dogodku in pri bolnikih s pridruženo duševno motnjo (36). Glede na to teorijo je tudi možno, da je TTS primarno bolezen cen- tralnega živčnega sistema, ki se klinično pokaže s simp- tomi in znaki akutnega srčnega popuščanja. Ta teorija pomeni pomembno izhodišče za nadaljnje raziskovalno delo, ki bo natančneje opredelilo vlogo centralnega živč- nega sistema v patogenezi TTS in tako nakazalo nove možnosti specifičnega zdravljenja tega sindroma. Legenda: Japanese – Japonska merila; ESC HFA Taskforce – Delovna skupina za srčno popuščanje Evropskega združenja za kardiologijo (angl. European Society of Cardiology Taskforce); InterTak Registry – Mednarodni register takotsubo (angl. International Takotsubo Registry); TTS – sindrom takotsubo; LV – levi prekat; DV – desni prekat; LKB – levokračni blok; ± - lahko vključuje; ✓ – merilo je vključeno v diagnostični točkovnik; × - ni podatka oz. merilo ni vključeno v diagnostični točkovnik. Diagnostična merila Mayo Clinic, 2004 Japanese, 2007 Revised Mayo Clinic, 2008 Italian Network, 2014 ESC HFA Taskforce, 2016 InterTak Registry, 2018 Obseg diskinezije LV se razteza nad povirjem 1 epikardne koronarne arterije ✓ × ✓ ✓ ✓ ✓ Obseg diskinezije LV ustreza povirju 1 epikardne koronarne arterije × × × × ✓ ✓ Prehodna diskinezija apikalnih ± srednjih segmentov LV ✓ ✓ ✓ × ✓ ✓ Popolno okrevanje krčljivosti LV po akutni fazi TTS (dnevi oz. tedni) × ✓ × ✓ × × Diskinezija DV × ✓ × × ✓ ✓ Novonastale spremembe spojnice ST, inverzije vala T oz. LKB ✓ × ✓ ✓ ✓ ✓ Podaljšanje dobe QT × ✓ × × ✓ ✓ Blag oz. zmeren porast srčnih bioloških označevalcev × ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Izključena možgansko-žilna bolezen ✓ ✓ × × × × Izključena pomembna koronarna bolezen ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ × Izključen infekcijski miokarditis ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Izključen feokromocitom ✓ ✓ ✓ × × × Ženski spol, postmenopavzno obdobje × ✓ × ✓ × ✓ Stresni sprožilec × ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Tabela 3: Kronološki prikaz diagnostičnih meril TTS. Povzeto po Ghadri et al., Lyon et al., Scantlebury et al. in Filippo et al. (9,10,23,24). 176 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | maj – junij 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3451 Poleg čezmernega učinka kateholaminov na mi- okard oz. koronarni obtok in patološkega delovanja možganskih struktur, ki uravnavajo avtonomni živčni sistem, novejše teorije proučujejo tudi vlogo sistem- skega vnetja pri nastanku TTS. Tako naj bi po modelu sistemskega vnetja poškodba miokarda, ki je posledica toksičnega učinka kateholaminov in koronarne mikro- vaskularne disfunkcije, aktivirala avtoimunski odziv proti antigenom srčnomišičnih celic in endotelnih celic koronarnega žilja. Aktualni podatki kažejo, da v akutni fazi TTS v miokardu prevladuje aktivacija nevtrofilnih granulocitov, ki jih v subakutni oz. kronični fazi bolezni nadomestijo makrofagi. Ti se lahko infiltrirajo v celot- no debelino stene miokarda. Porušeno razmerje med provnetnimi (tip M1) in protivnetnimi makrofagi (tip M2) upočasni okrevanje krčenja prizadetega dela srčne mišice oz. lahko vodi k vztrajajočem vnetju v miokardu z mikrovaskularno disfunkcijo in s tem k napredovanju sindroma TTS v kronično srčno popuščanje (37). Ta model vztrajajočega vnetja srčne mišice z mikrovasku- larno disfunkcijo utegne predstavljati novo tarčo speci- fičnega zdravljenja tega sindroma. V patofiziologiji TTS utegne igrati pomembno vlogo tudi genetska komponenta, ki vključuje polimorfizem genov za adrenergične receptorje na membrani kardio- miocitov (npr. ADRB1, GRK5, BAG3, itd.) (38,39). Izka- zalo se je, da so različice teh genov povezane z različno razporeditvijo adrenergičnih receptorjev na membrani kardiomiocitov in z različno stopnjo aktiviranja kardio- miocitov oz. njihovo afiniteto za kateholamine. Slednje delno pojasni večjo dovzetnost za nastanek oz. recidiv sindroma TTS pri nosilcih različic teh genov ter večjo pogostnost TTS v posameznih družinah (40). Domne- vajo tudi, da utegnejo nekateri epigenetski dejavniki, predvsem mikro-RNA (npr. miR-16, miR-26a, itd.), ki vplivajo na izražanje genov, vključenih v patofiziologijo TTS, v prihodnje postati pomembna tarča za specifično zdravljenje tega sindroma (39,41). Z dokazi manj podprte teorije o nastanku TTS vklju- čujejo vlogo estrogena, krč epikardnih koronarnih arte- rij oz. prehodno motnjo prekrvavitve miokarda s spon- tano reperfuzijo. Teorijo o pomankanju estrogena sicer podpirajo podatki o večji pogostosti TTS pri postme- nopavznih ženskah oz. pri bolnicah, ki niso prejemale nadomestne hormonske terapije (42). Ta teorija pa ne pojasni nastanka sindroma pri moških in pri mlajših bolnicah, ki predstavljajo pomemben delež bolnikov s TTS brez simptomov AKS (3). Tudi teoriji o prehodnem spazmu epikardnih arterij oz. prehodni motnji prekrvi- tve miokarda s spontano reperfuzijo veljata za manj verjetni, saj s koronarografijo in farmakološkimi testi spazma koronarnega žilja pri večini bolnikov s TTS ni bilo mogoče izzvati (21,43). 6 Novosti pri diagnostični obravnavi sindroma takotsubo (TTS) Medtem ko so priporočila za obravnavo bolnikov s sindromom TTS in simptomi AKS jasna (Slika 1) (44), pa so priporočila za diagnostično obravnavo in zdravljenje bolnikov s TTS brez simptomov AKS (3,4) manj dorečena. Prvi korak pri diagnostični obravnavi bolnikov s TTS in simptomi AKS je elektrokardiogram (EKG). Novonastale spremembe v EKG, ki vključujejo inverzijo vala T in podaljšanje dobe QT, so poleg ženskega spola in anamneze stresnega sprožilca pomemben dejavnik, ki pri bolnikih s stenokardijo po točkovniku InterTAK lahko napoveduje večjo verjetnost za TTS v akutni fa- zi bolezni kot za AKS (25,45). Tako po podatkih večje retrospektivne raziskave (25), ki je preučevala napove- dne dejavnike tveganja za akutni nastanek TTS oz. AKS pri 218 bolnikih s TTS v akutni fazi bolezni in 436 bol- nikih z AKS (Slika 1), znaša verjetnost akutnega nastan- ka TTS na približno 90 % pri bolnikih s simptomi AKS in brez elevacij spojnice ST, ki po točkovniku InterTAK dosežejo vsaj 70 točk (44). Tako uporaba točkovnika v vsakdanji klinični praksi utegne izboljšati izbor bolni- kov, pri katerih bi koristi invazivne koronarne angiogra- fije odtehtale tveganja za zaplete. Poleg tega točkovnik InterTAK omogoča prepoznavanje tistih bolnikov z vi- soko verjetnostjo TTS (> 70 točk), ki bi ob diskineziji apeksa levega prekata na UZ srca in stabilnem krvnem tlaku lahko opravili CT angiografijo koronarnih arterij namesto invazivne koronarne angiografije. Potrebno pa je opozoriti, da točkovnik InterTAK temelji na podat- kih raziskave (25), pri katerih je razmerje med bolniki s TTS v akutni fazi bolezni in z AKS v študijskem vzorcu znašalo 1:2, kar je pomembno manj, kot v splošni po- pulaciji, ko je razmerje praviloma 1:50. Učinkovitost točkovnika InterTAK glede kliničnega razlikovanja sin- dromov TTS in AKS bo tako potrebno še prospektivno validirati. Z napredkom pri slikovnem diagnosticiranju je v zadnjih letih pomembno porasla tudi uporaba MRI srca predvsem pri tistih bolnikih, pri katerih z UZ srca oz. koronarografijo z ventrikulografijo ne prikažemo zna- čilnega diskinetičnega vzorca krčenja levega prekata, oz. pri katerih z opravljenimi preiskavami ne pojasnimo etiologije poškodbe miokarda. Tako v primerjavi z UZ srca oz. koronarografijo z ventrikulografijo, z MRI srca natančneje ločimo med TTS, AKS in miokarditisom. 177 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Novosti v patogenezi in obravnavi bolnikov s sindromom takotsubo Slika 1: Diagnostični algoritem sindroma takotsubo (TTS) s simptomi akutnega koronarnega sindroma (AKS). Povzeto po Ghadri et al., 2018 (44). Legenda: AKS – akutni koronarni sindrom; TTS – sindrom takotsubo (angl. Takotsubo-type syndrome); LV – levi prekat; CRP – reaktivni protein C (angl. C–reactive protein), InterTAK – mednarodni register takotsubo (angl. International Takotsubo Registry) Da Simptomi AKS Ne Da Da Ne Elevacije spojnice ST Brez elevacij spojnice STEKG Točkovnik InterTAK Ženski spol: 25 točk Psihični stres: 24 točk Fizični stres: 13 točk Brez denivelacije spojnice ST: 12 točk Pridružena duševna bolezen: 11 točk Pridružena nevrološka bolezen: 9 točk Podaljšanje dobe QTc : 6 točk ≤ 70 točk – nizka verjetnost TTS > 70 točk – visoka verjetnost TTS UZ srca pokaže značilen vzorec diskinetičnega krčenja LV Stabilen bolnik CT angiografija koronarnih arterij Da Bolezen koronarnih arterij Koronarna angiografija ±ventrikulografija Pomembna motnja prekrvavitve miokarda na nivoju epikardialnih koronarnih arterijah Znaki infekcijskega miokarditisa (simptomi viroze, povišana sedimentacija in CRP, perikardialni izliv) Ponovitev UZ srca Diskinezija LV vztraja MRI srca Ne Ne AKS Da AKS TTS Da Ne Potrjen TTS Potrjen TTS Infekcijski miokarditis Slednje še posebej velja pri diagnosticiranju TTS z dis- kinezijo fokalnih segmentov. Razlikovanje med TTS in AKS oz. akutnim miokarditisom s pomočjo MRI srca temelji na prikazu pozne ojačitve gadolinijevega kontra- stnega sredstva, ki se kopiči v nekrotičnem miokardu s povečano zunajcelično količino in visokim bremenom brazgotin. To pogosto vidimo pri bolnikih z miokar- dnim infarktom oz. akutnim miokarditisom, nasprotno pa pri TTS v akutni fazi bolezni prevladuje predvsem edem miokarda, brazgotinsko breme pa je nizko ali od- sotno. Kopičenje gadolinijevega kontrastnega sredstva v miokardu pri bolnikih s TTS je tudi dejavnik tveganja za neugoden potek bolezni (46). Tako Evropsko zdru- ženje za kardiologijo priporoča MRI srca pri diagnostič- ni obravnavi vseh bolnikov v akutni fazi sindroma TTS (44,46). 178 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | maj – junij 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3451 7 Novosti pri zdravljenju sindroma takotsubo (TTS) V zadnjem desetletju so mednarodne podatkovne ba- ze o bolnikih s TTS pomembno prispevale tudi k razvoju naprednejših pristopov pri zdravljenju teh bolnikov. Te- rapevtska obravnava TTS vključuje obravnavo akutnega srčnega popuščanja ter zdravljenje bolnikov po akutni fazi TTS. Pregled terapevtske obravnave bolnikov s TTS prikazuje Slika 2 (44). Slika 2: Prikaz terapevtske obravnave bolnikov s sindromom takotsubo (TTS) glede na zadnja priporočila Evropskega združenja za kardiologijo. Povzeto po Ghadri et al., 2018 (44). Legenda: TTS – sindrom takotsubo (angl. Takotsubo-type syndrome); ACEi – zaviralci angiotenzinske konvertaze (angl. angiotensin-converting-enzyme inhibitors); ARBs – zaviralci angiotenzina II (angl. angiotensin receptor blockers); BBs – zaviralci receptorjev beta (angl. beta blockers); MRAs – zaviralci mineralokortikoidnih receptorjev (angl. mineralocorticoid receptor antagonists, MRAs); ARNi – zaviralec neprilizina in angiotenzinskega receptorja (angl. angiotensin II receptor blocker neprilysin inhibitor); SGLT2i – zaviralec natrij-glukoznega prenašalnega sistema 2 (angl. sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor, SGLT2i); MCP – mehanična podpora obtoka; ES – elektrostimulacija; LVEF – iztisni delež levega prekata (angl. left ventricular ejection fration); LV – levi prekat. TTS V AKUTNI FAZI BOLEZNI ≤• • • • • • • AKUTNI ZAPLETI TTS ≤• • • • • • • TTS PO AKUTNI FAZI BOLEZNI • • • • ACEi/ARBs oz. ARNi (LVEF 40 %) BBs MRAs SGLT2i acetilsalicilna kislina in statin pri bolezni koronarnih arterij obravnava pridruženih duševnih motenj prepoznava in zdravljenje dejavnikov tveganja za ponovitev TTS BB amiodaron začasna ES ob popolnem AV bloku antitrombotično zdravljenje ob trombu v apeksu LV vazoaktivna/inotropna podpora zdravljenje z diuretiki v redkih primerih je potrebna kratkotrajna MCP ACEi/ARBs oz. ARNi (LVEF 40 %) BBs MRAs SGLT2i Hemodinamsko stabilen bolnik Hemodinamsko nestabilen bolnik Zdravljenje bolnika Preprečevanje ponovitev TTS Aritmije Trombembolični zapleti 179 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Novosti v patogenezi in obravnavi bolnikov s sindromom takotsubo 7.1 Zdravljenje akutnega srčnega popuščanja pri hemodinamsko nestabilnih bolnikih Zaradi verjetne osrednje vloge, ki jo imajo katehola- mini v patofiziologiji TTS pri hemodinamsko nestabilnih bolnikih z akutnim srčnim popuščanjem, ni priporočljivo uporabljati inotropnih zdravil, ki učinkujejo na adrener- gične receptorje beta (npr. dopamin, dobutamin). Nji- hova uporaba lahko namreč dodatno poslabša sindrom TTS, še posebej, če je pridružena dinamična obstrukcija iztočnega trakta levega prekata (angl. left ventricular ou- tflow tract obstruction, LVOTO) (47). Nasprotno je pri teh bolnikih uporaba zdravil z inotropnim učinkom, ki ne učinkujejo na adrenergične receptorje beta (npr. levo- simendan, milrinon), pokazala manj neugodnih učinkov na hemodinamski status bolnikov (48). Prav tako posa- mezni avtorji pri hemodinamsko nestabilnih bolnikih s TTS svetujejo uporabo vazoaktivnih zdravil, ki učinkuje- jo samo na adrenergične receptorje alfa (npr. fenilefrin) (49). Če bolniki s sindromom TTS ostajajo hemodinam- sko nestabilni kljub vazoaktivni in inotropni podpori (to je v praksi sicer redko), pride v poštev tudi zdravljenje z mehanično podporo krvnemu obtoku (npr. intraaortna balonska črpalka, zunajtelesna membranska oksigenaci- ja – ECMO). Izjema so bolniki z LVOTO, pri katerih je zdravljenje z intraaortno balonsko črpalko sorazmerno izrazito kontraindicirano (44,49). Akutno srčno popuščanje pri bolnikih s TTS lahko dodatno poslabšajo tudi tahikardne ali bradikardne mo- tnje srčnega ritma, ki jih obravnavamo v skladu z aktual- nimi priporočili (44). 7.2 Zdravljenje akutnega srčnega popuščanja pri hemodinamsko stabilnih bolnikih Zdravljenje akutnega srčnega popuščanja pri hemodi- namsko stabilnih bolnikih s TTS narekuje njihova klinič- na slika. Splošni ukrepi zdravljenja so enaki kot pri ostalih bolnikih z akutnim srčnim popuščanjem, kar vključuje ureditev krvnega tlaka, ustrezno oksigenacijo in zdravlje- nje z diuretiki pri hipervolemičnih bolnikih s kongestijo pljuč oz. pljučnim edemom (49). Posebnost obravnave he- modinamsko stabilnih bolnikov s TTS in akutnim srčnim popuščanjem je zgodnje uvajanje zaviralcev receptorjev beta (angl. beta blockers, BBs), saj slednje utegne pospešiti okrevanje krčljivosti miokarda levega prekata (44,50). 7.3 Zdravljenje sindroma takotsubo (TTS) po akutni fazi bolezni Po priporočilih Evropskega združenja za kardiologijo obravnava TTS po akutni fazi bolezni vključuje zdravlje- nje kroničnega srčnega popuščanja, pridruženih srčno- -žilnih bolezni in preprečevanje ponovitve sindroma (44). Slednja priporočila temeljijo na nizki stopnji do- kazov zaradi pomanjkanja večjih randomiziranih in prospektivnih raziskav pri tej populaciji bolnikov. 7.3.1 Zaviralci angiotenzinske konvertaze, angiotenzina II oz. neprilizina in sindrom takotsubo (TTS) Podatki iz literature kažejo, da utegne zdravljenje z zaviralci angiotenzinske konvertaze (angl. angiotensin- -converting-enzyme inhibitors, ACEi) oz. angiotenzina II (angl. angiotensin receptor blockers, ARBs) ugodno učinkovati na preživetje bolnikov s TTS. Tako je Templin s sodelavci v retrospektivni analizi, ki je vključevala 1.750 bolnikov s TTS, pokazal boljše enoletno preživetje bol- nikov, ki so ob odpustu iz bolnišnice prejemali ACEi oz. ARBs, neodvisno od iztisnega deleža levega prekata v primerjavi s kontrolno skupino bolnikov (51). Poleg tega je Regnante s sodelavci v retrospektivni raziskavi, ki je vključevala 70 bolnikov s TTS, pokazal nižji delež srčno- -žilnih zapletov v akutni fazi TTS pri tistih bolnikih, ki so ACEi oz. ARBs prejemali že pred nastankom bolezni (52). Nasprotno pa Santoro s sodelavci v metaanalizi, ki je vključevala 511 bolnikov s TTS iz 7 nerandomiziranih raziskav, ni pokazal zaščitnega učinka ACEi oz. ARBs na tveganje za ponovitev TTS (53). Kljub pomanjkanju podatkov o kliničnih učinkih zaviralcev neprilizina in angiotenzinskega receptorja II (angl. angiotensin II re- ceptor blocker neprilysin inhibitor, ARNi) na preživetje bolnikov s TTS njihovo uporabo pri bolnikih s TTS in LVEF ≤ 40 % narekujejo aktualna priporočila Evropskega združenja za kardiologijo (54,55). 7.3.2 Zaviralci receptorjev beta in sindrom takotsubo (TTS) V primerjavi z izsledki o ugodnem učinku ACEi oz. ARBs na preživetje bolnikov s TTS rezultati prvih retrospektivnih raziskav niso pokazali jasnega ugodne- ga učinka BBs na preživetje teh bolnikov oz. zmanjšanje ponovitve TTS. Tako je Templin s sodelavci v retrospek- tivni analizi, ki je vključevala 1.750 bolnikov s TTS, pokazal primerljivo 1-letno preživetje bolnikov s TTS, ki so prejemali BBs, v primerjavi s kontrolno skupino (51). Prav tako je Isogai s sodelavci v retrospektivni raziskavi, ki je vključevala 2.110 bolnikov s TTS, po- kazal primerljiv učinek BBs na pogostost srčno-žilnih zapletov v akutni fazi TTS glede na kontrolno skupino 180 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | maj – junij 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3451 (56). Dodatno je Santoro s sodelavci v metaanalizi, ki je vključevala 511 bolnikov s TTS iz 7 nerandomiziranih raziskav, pokazal primerljivo prevalenco TTS med bol- niki, ki so pred nastopom akutne faze bolezni prejemali BBs, in kontrolno skupino, pri kateri bolniki pred na- stankom TTS BBs niso prejemali (53). Nasprotno pa avtorji novejših prospektivnih razi- skav pri bolnikih s TTS, zdravljenih z BBs, ugotavljajo boljše preživetje, hitrejše okrevanje krčljivosti miokarda in nižjo stopnjo ponovitve TTS. Tako je Silverio s sode- lavci v multicentrični prospektivni raziskavi, ki je vklju- čevala 825 bolnikov s TTS, v primerjavi s kontrolno skupino pokazal boljše 2-letno preživetje bolnikov, ki so ob odpustu prejemali BBs. Prav tako je podanaliza sled- nje raziskave pokazala, da je ugoden učinek BBs na pre- živetje prevladoval pri tistih bolnikih s TTS, ki so imeli pridruženo arterijsko hipertenzijo oz. so v akutni fazi bolezni razvili hujšo sistolično disfunkcijo miokarda le- vega prekata (57). Poleg tega je Ghalyoun s sodelavci v retrospektivni analizi, ki je vključevala 124 bolnikov s TTS, v primerjavi s kontrolno skupino poročal o hitrej- šem okrevanju krčljivosti levega prekata pri bolnikih, ki so prejemali BBs že pred nastankom TTS akutne faze bolezni (58). Lau s sodelavci je v retrospektivni raziska- vi, ki je vključevala 519 bolnikov s TTS, pokazal tudi manj ponovitev bolezni v 5-letnem obdobju po akutni fazi TTS pri bolnikih, ki so ob odpustu prejemali BBs (59). Domnevamo, da utegne biti opisana raznolikost med podatki o učinku BBs na klinični potek TTS po- sledica zdravljenja teh bolnikov z različnimi skupina- mi BBs (60). V primerjavi s selektivnimi BBs (bisop- rolol, nebivolol), ki so po izsledkih nekaterih manjših retrospektivnih analiz pokazali celo zvečanje tveganja za srčno-žilne zaplete v akutni fazi TTS oz. neugoden učinek na preživetje teh bolnikov (61), se je zdravljenje z neselektivnimi BBs (npr. labetalol, karvedilol) izkaza- lo za varno in za izid bolezni učinkovito (62). Slednje je verjetno posledica zmanjšanja čezmernega aktivira- nja adrenergičnih receptorjev beta na kardiomiocitih in adrenergičnih receptorjev alfa na endotelnih celicah koronarnega obtoka, kar vodi k zmanjšanju vazokon- strikcije in nižji stopnji koronarne mikrovaskularne disfunkcije. Hipotezo o ugodnem učinku neselektivnih BBs na potek TTS podpirajo tudi izsledki podanalize multicentrične prospektivne raziskave, ki je pokazala ugoden učinek BBs na preživetje tistih bolnikov s TTS, ki so imeli poleg srčnega popuščanja tudi pridruženo arterijsko hipertenzijo (57), saj slednje bolnike zdrav- niki pogosteje zdravijo z neselektivnimi BBs, ki nižajo krvni tlak preko zaviranja adrenergičnih receptorjev alfa na perifernih arteriolah (54,62). Poleg tega utegne avtonomno živčevje, ki je na ravni centralnega živčnega sistema, vključeno v patofiziologijo TTS (37), biti speci- fična tarča nekaterih neselektivnih BBs (propranolol), ki prehajajo krvno-možgansko pregrado (62). Vse to je po- membno izhodišče za večje randomizirane in prospek- tivne raziskave, ki bodo preučevale učinek zdravljenja z BBs na klinični potek sindroma TTS. 7.3.3 Zaviralci mineralokortikoidnih receptorjev oz. zaviralci natrij-glukoznega prenašalnega sistema 2 in sindrom takotsubo (TTS) V nasprotju z opisanimi, predvsem retrospektivni- mi, raziskavami, ki so preučevale učinek zdravljenja z ACEi/ARBs in BBs na potek TTS pri sorazmerno ve- likem vzorcu vključenih bolnikov, trenutno ni jasnih podatkov, na osnovi katerih bi lahko opredelili vlogo zaviralcev mineralokortikoidnih receptorjev (angl. mi- neralocorticoid receptor antagonists, MRAs) oz. zavi- ralcev natrij-glukoznega prenašalnega sistema 2 (angl. sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2) pri zdravlje- nju bolnikov s TTS. Tako je Abanador-Kamper s sode- lavci v retrospektivni analizi, ki je vključevala 72 bolni- kov s TTS, v primerjavi s kontrolno skupino poročal o morebitnem ugodnem učinku MRAs (43 % vključenih bolnikov) na preživetje in stopnjo okrevanja krčljivosti srčne mišice 2 meseca po zaključenem bolnišničnem zdravljenju pri tistih bolnikih s TTS, ki so hkrati pre- jemali ACEi oz. BBs (88 % vključenih bolnikov) ter an- titrombotično zdravljenje (96 % vključenih bolnikov) (63). Kljub pomanjkanju jasnih dokazov o kliničnih učinkih MRAs oz. SGLT2 na potek TTS uporabo MRAs in SGLT2 pri bolnikih s TTS in LVEF ≤ 40 % oz. LVEF 41-49 % ter uporabo SGLT2 pri bolnikih s TTS in srč- nim popuščanjem z ohranjenim iztisnim deležem leve- ga prekata (LVEF ≥ 50 %) narekujejo tudi aktualna pri- poročila Evropskega združenja za kardiologijo (54,55). 7.3.4 Zdravljenje pomembnih pridruženih bolezni pri sindromu takotsubo (TTS) Poleg srčnega popuščanja imajo bolniki s TTS po- gosto pridruženo tudi arterijsko hipertenzijo, diabetes, kronično ledvično bolezen, moteno presnovo maščob itd. Pridružene bolezni tudi pri tej populaciji bolnikov zdravimo v skladu z aktualnimi priporočili (64). Po- membno pa je poudariti, da sam sindrom TTS (brez pridruženih bolezni) ne narekuje uvedbe antitrombo- tične terapije (65). 181 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Novosti v patogenezi in obravnavi bolnikov s sindromom takotsubo 7.3.5 Priporočeno trajanje zdravljenja sindroma takotsubo (TTS) po akutni fazi bolezni Jasnih priporočil glede optimalnega trajanja zdravlje- nja bolnikov po akutni fazi sindroma TTS zaenkrat ni. Aktualna priporočila Evropskega kardiološkega združenja svetujejo zdravljenje teh bolnikov 3–12 mesecev po akutni fazi oz. do popolnega okrevanja strukture in funkcije mio- karda in normaliziranja funkcijskega statusa teh bolnikov (44,49). Zaenkrat ni podatkov, na osnovi katerih bi lahko opredelili podskupine bolnikov s TTS s tveganji, pri kate- rih bi bilo smiselno zdravljenje vendarle podaljševati. 8 Naše izkušnje z obravnavo bolnikov s sindromom takotsubo (TTS) 8.1 Uvod Na Kliničnem oddelku za kardiologijo v UKC Ljublja- na smo v obdobju 2006–2020 obravnavali 140 bolnikov s TTS. Vsi bolniki, vključeni v analizo, so izpolnjevali di- agnostična merila za TTS mednarodnega registra Inter- TAK. Incidenca bolnikov s TTS je bila med letoma 2006 in 2011 podobna, nato pa je v obdobju med letoma 2012 in 2017 porastla za 2-krat, v obdobju med letoma 2018 in 2020 pa skoraj za 5-krat glede na izhodiščno (Slika 3). Slednje smo pripisali povečani ozaveščenosti zdravnikov o sindromu TTS. 8.2 Metode Podatke o bolnikih v akutni fazi TTS in ob 1-letnem sledenju smo zbrali z bolnišničnim informacijskim siste- mom Hipokrat. Retrospektivno analizo zbranih podat- kov smo opravili z računalniškim programom IBM SPSS Statistics (verzija 25, IBM, Chicago, ZDA). Klinične značilnosti bolnikov predstavlja Tabela  4. Večina bolnikov s TTS so bile ženske, povprečna starost pa je znašala okrog 70 let. Pri približno 90 % bolnikov s TTS smo ugotavljali fenotip z apikalno diskinezijo. Iztisni delež levega prekata je bil praviloma le blago osla- bljen. Pri približno 13 % bolnikov s TTS smo ugotavljali vsaj en srčno-žilni zaplet. Raziskavo je odobrila Komisija za medicinsko etiko pri Ministrstvu za zdravstvo Repu- blike Slovenije (mnenje številka: 0120-28/2017-3). 8.3 Specifična analiza Med enoletnim sledenjem je umrlo 5 bolnikov. Ce- lokupna enoletna umrljivost je znašala 3,6 %. Ko smo bolnike primerjali glede na to, ali so ob odpustu preje- mali BBs ali ne, nismo ugotovili pomembnih razlik glede Leto Ab so lu tn o št ev ilo b ol ni ko v 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 0 5 10 15 20 25 30 2 0 2 4 4 5 12 11 11 4 9 12 16 23 25 Slika 3: Prikaz incidence bolnikov s sindromom takotsubo na Kliničnem oddelku za kardiologijo v Univerzitetnem kliničnem centru Ljubljana v obdobju 2006–2020. 182 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | maj – junij 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3451 Parameter Klinične značilnosti bolnikov med bolnišnično obravnavo Primerjava skupin bolnikov, ki so ob odpustu prejeli BBs oz. ga niso prejeli N = 140 BB ob odpustu (N = 100) Brez BB ob odpustu (N = 40) Vrednost p Demografski in morfološki podatki Ženski spol (%) 135 (96,4) 99 (99,0) 36 (90,0) 0,02 Starost (v letih) (± SD) 68,2 ± 11,2 68,4 ± 9,7 67,9 ± 14,4 0,3 Apikalna diskinezija (%) 123 (87,9) 88 (88,0) 35 (87,5) 1,0 Trajanje hospitalizacije (IQR) (dnevi) 6 (3–9) 7 (3–11) 6 (2–11) 0,2 Pridružene bolezni AH (%) 91 (65,0) 65 (65,0) 26 (65,0) 1,0 HLP (%) 40 (28,6) 35 (35,0) 5 (12,5) 0,007 Hiper/hipotiroidizem (%) 26 (18,6) 20 (20,0) 6 (15,0) 0,6 SB 2 (%) 22 (15,7) 16 (16,0) 6 (15,0) 1,0 Stresni sprožilec Močan psihični stres (%) 70 (50,0) 55 (55,0) 15 (37,5) 0,06 Sistolična funkcija LV LVEF ob sprejemu (%) (± SD) 50,1 ± 10,8 50,8 ± 10,2 48,5 ± 12,1 0,2 Laboratorijske vrednosti Troponin max. (IQR) (ng/mL) 1,3 (0,06–3,6) 1,3 (0,04–4,3) 0,8 (0,04–2,9) 0,6 NT-proBNP max. (IQR) (pg/mL) 3.845 (1.966–5.397) 3.845 (2.474–5.216) 2.317 (1.150–4.448) 0,09 Hb min. (g/L) (± SD) 131,3 ± 14,5 133,7 ± 11,9 124,5 ± 18,4 0,9 LDL (mmol/L) (± SD) 3,1 ± 1,1 3,1 ± 1,1 2,9 ± 1,1 0,8 CRP max. (IQR) (mg/L) 6 (5–26) 6 (5–30) 24,5 (7–48) 0,03 Zdravljenje BBs ob odpustu (%) 100 (71,4) 100 (100,0) / / Selektivni BBs (%) 97 (69,3) 97 (97,0) / / Neselektivni BBs (%) 3 (2,1) 3 (3,0) / / Umrljivost Enoletna umrljivost (%) 5 (3,6) 1 (1,0) 4 (10,0) 0,02 Akutni srčno-žilni zapleti Število bolnikov z vsaj 1 akutnim srčno-žilnim zapletom (%) 19 (13,6) 13 (13,0) 6 (15,0) 0,8 Kardiogeni šok (%) 8 (5,7) 4 (4,0) 4 (10,0) 0,2 Anevrizma LV (%) 5 (3,6) 5 (5,0) 0 (0,0) 0,3 Tabela 4: Prikaz kliničnih podatkov o bolnikih med bolnišnično obravnavo na KO za kardiologijo v obdobju 2006–2020 in primerjava kliničnih značilnosti bolnikov, ki so ob odpustu prejeli zaviralec receptorjev beta oz. ga niso prejeli. 183 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Novosti v patogenezi in obravnavi bolnikov s sindromom takotsubo Legenda: TTS – sindrom takotsubo; N – število bolnikov z opazovanim parametrom; SD - standardni odklon ; IQR – kvartilni razmik; AH – arterijska hipertenzija; HLP – hiperlipidemija; SB 2 – sladkorna bolezen tipa 2, LV – levi prekat; LVEF – iztisni delež levega prekata; Troponin max. – najvišja vrednost troponina; NT-proBNP max. – najvišja vrednost N – terminalnega fragmenta proB-natriuretičnega peptida; Hb min. – najnižja vrednost hemoglobina; LDL – lipoprotein nizke gostote; CRP – reaktivni protein C; BBs – zaviralec receptorjev beta; SAM – sistolični premik sprednjega lističa mitralne zaklopke; LVOTO – dinamična obstrukcija iztočnega trakta levega prekata. Parameter Klinične značilnosti bolnikov med bolnišnično obravnavo Primerjava skupin bolnikov, ki so ob odpustu prejeli BBs oz. ga niso prejeli N = 140 BB ob odpustu (N = 100) Brez BB ob odpustu (N = 40) Vrednost p SAM (%) 4 (2,9) 3 (3,0) 1 (2,5) 1,0 LVOTO (%) 3 (2,1) 2 (2,0) 1 (2,5) 1,0 Strdek v LV (%) 3 (2,1) 2 (2,0) 1 (2,5) 1,0 večine izhodiščnih kliničnih, ultrazvočnih ali biokemič- nih značilnosti. Ugotovili pa smo višjo celokupno 1-letno umrljivost pri skupini bolnikov, ki ob odpustu ni prejela BBs (10,0 % proti 1,0 %, p < 0.05) (Slika 4). Poleg tega je bilo v skupini bolnikov, ki ob odpustu ni prejela BB, več moških (10,0 % proti 1,0 %, p < 0,05). Ti bolniki pa so ob odpustu imeli tudi višje vrednosti CRP (24,5 mg/L (7–48) proti 6 mg/L (5–30), p < 0,05). Čeprav razlika v prevalenci močnega psihičnega stresnega sprožilca ni bila statistično značilna med skupinama bolnikov s TTS, ki so ob odpu- stu prejeli oz. niso prejeli BBs (55,0 % proti 37,5 %, p = 0,06), utegne trend nižje prevalence psihičnega stresnega sprožilca pri bolnikih s TTS brez BBs ob odpustu delno razložiti manj ugoden potek bolezni pri moških oz. pri Slika 4: Graf prikazuje enoletno preživetje bolnikov, ki so ob odpustu prejemali zaviralec receptorjev beta (BBs) (temno modra krivulja), in bolnikov s sindromom takotsubo (TTS) brez zaviralca receptorjev beta (BBs) (svetlo modra krivulja). Legenda: TTS – sindrom takotsubo; BBs – zaviralec receptorjev beta. K u m u la ti vn o p re ži ve tj e 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Čas (meseci) 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 Log-Rank test P = 0.0009 Bolniki s TTS in BBs Bolniki s TTS brez BBs 184 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | maj – junij 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3451 Literatura 1. Sato H, Tateishi H, Dote K, Uchida T, Ishihara M, et al. Takotsubo like left ventricular dysfunction due to multivessel coronary spasm. In: Kodama K, Haze K, Hori M, eds. Clinical Aspects of Myocardial Injury: From Ischemia to Heart Failure. Tokyo: Kagakuhyoronsha Publ Com; 1990. pp. 56-64. 2. Y-Hassan S, Tornvall P. Epidemiology, pathogenesis, and management of takotsubo syndrome. Clin Auton Res. 2018;28(1):53-65. DOI: 10.1007/ s10286-017-0465-z PMID: 28917022 3. Chockalingam A. Stress cardiomyopathy of the critically ill: spectrum of secondary, global, probable and subclinical forms. Indian Heart J. 2018;70(1):177-84. DOI: 10.1016/j.ihj.2017.04.005 PMID: 29455775 4. Prasad A, Dangas G, Srinivasan M, Yu J, Gersh BJ, Mehran R, et al. Incidence and angiographic characteristics of patients with apical ballooning syndrome (takotsubo/stress cardiomyopathy) in the HORIZONS-AMI trial: an analysis from a multicenter, international study of ST-elevation myocardial infarction. Catheter Cardiovasc Interv. 2014;83(3):343-8. DOI: 10.1002/ccd.23441 PMID: 22121008 5. Ghadri JR, Kato K, Cammann VL, Gili S, Jurisic S, Di Vece D, et al. Long- Term Prognosis of Patients With Takotsubo Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2018;72(8):874-82. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.06.016 PMID: 30115226 6. Redfors B, Jha S, Thorleifsson S, Jernberg T, Angerås O, Frobert O, et al. Short- and Long-Term Clinical Outcomes for Patients With Takotsubo Syndrome and Patients With Myocardial Infarction: A Report From the Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry. J Am Heart Assoc. 2021;10(17). DOI: 10.1161/JAHA.119.017290 PMID: 34465127 7. Looi JL, Verryt T, McLeod P, Chan C, Pemberton J, Webster M, et al. Type of Stressor and Medium-Term Outcomes After Takotsubo Syndrome: What Becomes of the Broken Hearted? (ANZACS-QI 59). Heart Lung Circ. 2022;31(4):499-507. DOI: 10.1016/j.hlc.2021.09.021 PMID: 34742642 8. Scally C, Rudd A, Mezincescu A, Wilson H, Srivanasan J, Horgan G, et al. Persistent Long-Term Structural, Functional, and Metabolic Changes After Stress-Induced (Takotsubo) Cardiomyopathy. Circulation. 2018;137(10):1039-48. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031841 PMID: 29128863 9. Ghadri JR, Wittstein IS, Prasad A, Sharkey S, Dote K, Akashi YJ, et al. International Expert Consensus Document on Takotsubo Syndrome (Part I): Clinical Characteristics, Diagnostic Criteria, and Pathophysiology. Eur Heart J. 2018;39(22):2032-46. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy076 PMID: 29850871 bolnikih z višjimi vnetnimi kazalci (CRP). Slednjo hipo- tezo podpirajo izsledki večjih retrospektivnih raziskav, ki so preučevale klinične značilnosti bolnikov s TTS glede na vrsto močnega sprožilnega stresnega dogodka oz. vpliv vrste stresnega sprožilca na 5-letno preživetje bolnikov s TTS (3-5,12). Pri tem je potrebno opozoriti tudi na ome- jitve pri interpretiranju naših rezultatov. Zaradi opazoval- ne oz. retrospektivne analize podatkov ni povsem jasno, ali so se zdravniki odločili za uvedbo zdravljenja z BBs pri tistih bolnikih s TTS v akutni fazi bolezni, ki so imeli boljšo napoved izida oz. so bili manj hemodinamsko ne- stabilni (manj življenjsko ogroženi bolniki z nižjo preva- lenco močnega sprožilnega fizičnega stresnega dogodka). K morebitnemu pristranskemu interpretiranju rezultatov prispeva tudi pomanjkanje jasnih objektivnih meril za opredelitev vrste prevladujočega stresnega sprožilca pri bolnikih s TTS v akutni fazi bolezni. 8.4 Zaključki Naši rezultati potrjujejo izkušnje ostalih centrov, ki obravnavajo bolnike s TTS. Tudi naši podatki kažejo, da ne gre za benigno bolezen, ampak za sindrom, ki terja sistematično, strukturirano in multidisciplinarno obravnavo, s katero lahko pomembno izboljšamo iz- id zdravljenja teh bolnikov. Na KO za kardiologijo ta- ko te bolnike vodimo v posebni ambulanti za bolnike s sindromom TTS, ki poteka pod okriljem Programa za napredovalo srčno popuščanje in transplantacije srca, KO za kardiologijo, UKC Ljubljana. 9 Pogled v prihodnost zdravljenja sindroma takotsubo (TTS) Kljub pomanjkanju jasnih priporočil za terapevtsko obravnavo bolnikov s TTS, ki bi jih podpirala visoka sto- pnja dokazov, smo v zadnjih 5 letih pomembno nadgra- dili svoje razumevanje patofizioloških mehanizmov te bolezni. Slednje utegne postati pomembno izhodišče za razvoj specifične terapevtske obravnave teh bolnikov, vključno z zdravljenjem mikrovaskularne disfunkcije, uravnavanjem avtonomnega živčevja na ravni central- nega živčnega sistema in personalizirano medicino z uporabo genske tehnologije. 10 Zaključek V zadnjem desetletju je TTS postala prepoznavna klinična entiteta. Izkazalo se je, da ne gre za benigno bo- lezen z nenevarnim potekom, saj je preživetje bolnikov s TTS primerljivo s preživetjem bolnikov z AKS. Prav tako pomemben delež bolnikov s TTS razvije simpto- me in znake kroničnega srčnega popuščanja. To pomeni, da bolniki s TTS terjajo sistematično, strukturirano in multidisciplinarno obravnavo v specializiranih centrih. Upamo, da bo v prihodnosti poglobljeno razumevanje patofiziologije TTS odprlo nove diagnostično-terapev- tske možnosti za to skupino bolnikov. Izjava o navzkrižju interesov Avtorja nimava navzkrižja interesov. 185 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Novosti v patogenezi in obravnavi bolnikov s sindromom takotsubo 10. Lyon AR, Bossone E, Schneider B, Sechtem U, Citro R, Underwood SR, et al. Current state of knowledge on takotsubo syndrome: a position statement from the taskforce on takotsubo syndrome of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2016;18(1):8-27. DOI: 10.1002/ejhf.424 PMID: 26548803 11. Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, Arbustini E, Barriales-Villa R, Basso C, et al.; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503-626. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad194 PMID: 37622657 12. Arcari L, Núñez Gil IJ, Stiermaier T, El-Battrawy I, Guerra F, Novo G, et al. Gender Differences in Takotsubo Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2022;79(21):2085-93. DOI: 10.1016/j.jacc.2022.03.366 PMID: 35618345 13. El-Battrawy I, Santoro F, Stiermaier T, Möller C, Guastafierro F, Novo G, et al. Incidence and Clinical Impact of Recurrent Takotsubo Syndrome: Results From the GEIST Registry. J Am Heart Assoc. 2019;8(9). DOI: 10.1161/JAHA.118.010753 PMID: 31046506 14. Lau C, Chiu S, Nayak R, Lin B, Lee MS. Survival and risk of recurrence of takotsubo syndrome. Heart. 2021;107(14):1160-6. DOI: 10.1136/ heartjnl-2020-318028 PMID: 33419884 15. Manfredini R, De Giorgi A, Fabbian F. Anemia: Another Stone in the Wall of Takotsubo Outcomes? Angiology. 2021;72(9):803-4. DOI: 10.1177/00033197211005608 PMID: 33769077 16. Assad J, Femia G, Pender P, Badie T, Rajaratnam R. Takotsubo Syndrome: A Review of Presentation, Diagnosis and Management. Clin Med Insights Cardiol. 2022;16. DOI: 10.1177/11795468211065782 PMID: 35002350 17. Paur H, Wright PT, Sikkel MB, Tranter MH, Mansfield C, O’Gara P, et al. High levels of circulating epinephrine trigger apical cardiodepression in a β2- adrenergic receptor/Gi-dependent manner: a new model of Takotsubo cardiomyopathy. Circulation. 2012;126(6):697-706. DOI: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.112.111591 PMID: 22732314 18. Tumpaj T, Pavšič N, Marinšek M, Bunc M. Stresna kardiomiopatija. Med Razgl. 2016;55(1):24-6. 19. Bridgman PG, Chan CW. The fifth takotsubo variant. Echocardiography. 2017;34(1):122-3. DOI: 10.1111/echo.13405 PMID: 27804168 20. Desmet W, Bennett J, Ferdinande B, De Cock D, Adriaenssens T, Coosemans M, et al. The apical nipple sign: a useful tool for discriminating between anterior infarction and transient left ventricular ballooning syndrome. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2014;41(3):264-7. DOI: 10.1177/2048872613517359 PMID: 24381096 21. Abe Y, Kondo M, Matsuoka R, Araki M, Dohyama K, Tanio H. Assessment of clinical features in transient left ventricular apical ballooning. J Am Coll Cardiol. 2003;41(5):737-42. DOI: 10.1016/S0735-1097(02)02925-X PMID: 12628715 22. Bybee KA, Kara T, Prasad A, Lerman A, Barsness GW, Wright RS, et al. Systematic review: transient left ventricular apical ballooning: a syndrome that mimics ST-segment elevation myocardial infarction. Ann Intern Med. 2004;141(11):858-65. DOI: 10.7326/0003-4819-141-11- 200412070-00010 PMID: 15583228 23. Scantlebury DC, Prasad A. Diagnosis of Takotsubo cardiomyopathy. Circ J. 2014;78(9):2129-39. DOI: 10.1253/circj.CJ-14-0859 PMID: 25131525 24. Di Filippo C, Bacchi B, Di Mario C. Novel Aspects of Classification, Prognosis and Therapy in Takotsubo Syndrome. Eur Cardiol. 2019;14(3):191-6. DOI: 10.15420/ecr.2019.27.3 PMID: 31933691 25. Ghadri JR, Cammann VL, Jurisic S, Seifert B, Napp LC, Diekmann J, et al.; InterTAK co-investigators. A novel clinical score (InterTAK Diagnostic Score) to differentiate takotsubo syndrome from acute coronary syndrome: results from the International Takotsubo Registry. Eur J Heart Fail. 2017;19(8):1036-42. DOI: 10.1002/ejhf.683 PMID: 27928880 26. Singh T, Khan H, Gamble DT, Scally C, Newby DE, Dawson D. Takotsubo Syndrome: Pathophysiology, Emerging Concepts, and Clinical Implications. Circulation. 2022;145(13):1002-19. DOI: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.121.055854 PMID: 35344411 27. Wittstein IS. Stress cardiomyopathy: a syndrome of catecholamine- mediated myocardial stunning? Cell Mol Neurobiol. 2012;32(5):847-57. DOI: 10.1007/s10571-012-9804-8 PMID: 22297544 28. Möller C, Stiermaier T, Meusel M, Jung C, Graf T, Eitel I. Microcirculation in Patients with Takotsubo Syndrome-The Prospective CIRCUS-TTS Study. J Clin Med. 2021;10(10):2127. DOI: 10.3390/jcm10102127 PMID: 34069038 29. Kume T, Kawamoto T, Okura H, Toyota E, Neishi Y, Watanabe N, et al. Local release of catecholamines from the hearts of patients with tako- tsubo-like left ventricular dysfunction. Circ J. 2008;72(1):106-8. DOI: 10.1253/circj.72.106 PMID: 18159109 30. Amariles P. A comprehensive literature search: drugs as possible triggers of Takotsubo cardiomyopathy. Curr Clin Pharmacol. 2011;6(1):1-11. DOI: 10.2174/157488411794941340 PMID: 21235467 31. Prasad A, Madhavan M, Chareonthaitawee P. Cardiac sympathetic activity in stress-induced (Takotsubo) cardiomyopathy. Nat Rev Cardiol. 2009;6(6):430-4. DOI: 10.1038/nrcardio.2009.51 PMID: 19471287 32. Elesber A, Lerman A, Bybee KA, Murphy JG, Barsness G, et al. Myocardial perfusion in apical ballooning syndrome correlate of myocardial injury. Am Heart J. 2006;152(3):469.e9-e13. DOI: 10.1016/j.ahj.2006.06.007 PMID: 16923415 33. Kurisu S, Inoue I, Kawagoe T, Ishihara M, Shimatani Y, Nakama Y, et al. Prevalence of incidental coronary artery disease in tako-tsubo cardiomyopathy. Coron Artery Dis. 2009;20(3):214-8. DOI: 10.1097/ MCA.0b013e3283299260 PMID: 19318927 34. Lüscher TF, Templin C. Is takotsubo syndrome a microvascular acute coronary syndrome? Towards of a new definition. Eur Heart J. 2016;37(37):2816-20. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw057 PMID: 26966148 35. Sharkey SW, Kalra A, Henry TD, Smith TD, Pink VR, Lesser JR, et al. Coexistence of acute takotsubo syndrome and acute coronary syndrome. Catheter Cardiovasc Interv. 2020;96(4):825-9. DOI: 10.1002/ccd.28595 PMID: 31696663 36. Templin C, Hänggi J, Klein C, Topka MS, Hiestand T, Levinson RA, et al. Altered limbic and autonomic processing supports brain-heart axis in Takotsubo syndrome. Eur Heart J. 2019;40(15):1183-7. DOI: 10.1093/ eurheartj/ehz068 PMID: 30831580 37. Scally C, Abbas H, Ahearn T, Srinivasan J, Mezincescu A, Rudd A, et al. Myocar- dial and systemic inflammation in acute stress-induced (Takotsubo) cardiomy- opathy. Circulation. 2019;139(13):1581-92. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037975 PMID: 30586731 38. Borchert T, Hübscher D, Guessoum CI, Lam TD, Ghadri JR, Schellinger IN, et al. Catecholamine-dependent beta-adrenergic signaling in a pluripotent stem cell model of Takostubo cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2017;70(8):975-91. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.06.061 PMID: 28818208 39. Ferradini V, Vacca D, Belmonte B, Mango R, Scola L, Novelli G, et al. Genetic and Epigenetic Factors of Takotsubo Syndrome: A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2021;22(18):9875. DOI: 10.3390/ijms22189875 PMID: 34576040 40. Ikutomi M, Yamasaki M, Matsusita M, Watari Y, Arashi H, Endo G, et al. Takotsubo cardiomyopathy in siblings. Heart Vessels. 2014;29(1):119-22. DOI: 10.1007/s00380-013-0345-y PMID: 23563753 41. Couch LS, Fiedler J, Chick G, Clayton R, Dries E, Wienecke LM, et al. Circulating microRNAs predispose to takotsubo syndrome following high-dose adrenaline exposure. Cardiovasc Res. 2022;118(7):1758-70. DOI: 10.1093/cvr/cvab210 PMID: 34155498 42. Kuo BT, Choubey R, Novaro GM. Reduced estrogen in menopause may predispose women to takotsubo cardiomyopathy. Gend Med. 2010;7(1):71-7. DOI: 10.1016/j.genm.2010.01.006 PMID: 20189157 43. Haghi D, Suselbeck T, Wolpert C. Severe multivessel coronary vasospasm and left ventricular ballooning syndrome. Circ Cardiovasc Interv. 2009;2(3):268-9. DOI: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.108.792887 PMID: 20031726 44. Ghadri JR, Wittstein IS, Prasad A, Sharkey S, Dote K, Akashi YJ, et al. International Expert Consensus Document on Takotsubo Syndrome (Part II): Diagnostic Workup, Outcome, and Management. Eur Heart J. 2018;39(22):2047-62. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy077 PMID: 29850820 186 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | maj – junij 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3451 45. Kosuge M, Ebina T, Hibi K, Morita S, Okuda J, Iwahashi N, et al. Simple and accurate electrocardiographic criteria to differentiate takotsubo cardiomyopathy from anterior acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2010;55(22):2514-6. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.12.059 PMID: 20510222 46. Jensch PJ, Stiermaier T, Eitel I. Takotsubo Syndrome-Is There a Need for CMR? Curr Heart Fail Rep. 2021;18(4):200-10. DOI: 10.1007/s11897-021- 00518-x PMID: 34148183 47. Ansari U, El-Battrawy I, Fastner C, Behnes M, Sattler K, Huseynov A, et al. Clinical outcomes associated with catecholamine use in patients diagnosed with Takotsubo cardiomyopathy. BMC Cardiovasc Disord. 2018;18(1):54. DOI: 10.1186/s12872-018-0784-6 PMID: 29554866 48. Yaman M, Arslan U, Kaya A, Akyol A, Ozturk F, Okudan YE, et al. Levosimendan accelerates recovery in patients with takotsubo cardiomyopathy. Cardiol J. 2016;23(6):610-5. DOI: 10.5603/CJ.a2016.0100 PMID: 27910084 49. Sattar Y, Siew KS, Connerney M, Ullah W, Alraies MC. Management of Takotsubo Syndrome: A Comprehensive Review. Cureus. 2020;12(1). DOI: 10.7759/cureus.6556 PMID: 32042529 50. Santoro F, Ieva R, Ferraretti A, Fanelli M, Musaico F, Tarantino N, et al. Hemodynamic Effects, Safety, and Feasibility of Intravenous Esmolol Infusion During Takotsubo Cardiomyopathy With Left Ventricular Outflow Tract Obstruction: Results From A Multicenter Registry. Cardiovasc Ther. 2016;34(3):161-6. DOI: 10.1111/1755-5922.12182 PMID: 26946520 51. Templin C, Ghadri JR, Diekmann J, Napp LC, Bataiosu DR, Jaguszewski M, et al. Clinical Features and Outcomes of Takotsubo (Stress) Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2015;373(10):929-38. DOI: 10.1056/ NEJMoa1406761 PMID: 26332547 52. Regnante RA, Zuzek RW, Weinsier SB, Latif SR, Linsky RA, Ahmed HN, et al. Clinical characteristics and four-year outcomes of patients in the Rhode Island Takotsubo Cardiomyopathy Registry. Am J Cardiol. 2009;103(7):1015-9. DOI: 10.1016/j.amjcard.2008.12.020 PMID: 19327433 53. Santoro F, Ieva R, Musaico F, Ferraretti A, Triggiani G, Tarantino N, et al. Lack of efficacy of drug therapy in preventing takotsubo cardiomyopathy recurrence: a meta-analysis. Clin Cardiol. 2014;37(7):434-9. DOI: 10.1002/ clc.22280 PMID: 24700369 54. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al.; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab368 PMID: 34447992 55. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al.; ESC Scientific Document Group. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2023;44(37):3627-39. DOI: 10.1093/eurheartj/ ehad195 PMID: 37622666 56. Isogai T, Matsui H, Tanaka H, Fushimi K, Yasunaga H. Early β-blocker use and in-hospital mortality in patients with Takotsubo cardiomyopathy. Heart. 2016;102(13):1029-35. DOI: 10.1136/heartjnl-2015-308712 PMID: 26879240 57. Silverio A, Parodi G, Scudiero F, Bossone E, Di Maio M, Vriz O, et al. Beta-blockers are associated with better long-term survival in patients with Takotsubo syndrome. Heart. 2022;108(17):1369-76. DOI: 10.1136/ heartjnl-2021-320543 PMID: 35361673 58. Ghalyoun BA, Guragai N, Garris R, Sharmoon D, Chuang A, et al. Abstract 11626: Faster Recovery in Takotsubo With Prior Beta-blocker Use. Circulation. 2019;140(1):11626. 59. Lau C, Chiu S, Nayak R, Lin B, Lee MS. Survival and risk of recurrence of takotsubo syndrome. Heart. 2021;107(14):1160-6. DOI: 10.1136/ heartjnl-2020-318028 PMID: 33419884 60. Aimo A, Pelliccia F, Panichella G, Vergaro G, Barison A, Passino C, et al. Indications of beta-adrenoceptor blockers in Takotsubo syndrome and theoretical reasons to prefer agents with vasodilating activity. Int J Cardiol. 2021;333:45-50. DOI: 10.1016/j.ijcard.2021.02.074 PMID: 33667578 61. Topf A, Mirna M, Dienhart C, Jirak P, Bacher N, Boxhammer E, et al. Pretreatment with Betablockers, a Potential Predictor of Adverse Cardiovascular Events in Takotsubo Syndrome. Biomedicines. 2022;10(2):1-14. DOI: 10.3390/biomedicines10020464 PMID: 35203673 62. Madias JE. Metoprolol, propranolol, carvedilol, or labetalol for patients with Takotsubo syndrome? Clin Auton Res. 2018;28(1):131-2. DOI: 10.1007/s10286-017-0482-y PMID: 29110279 63. Abanador-Kamper N, Kamper L, Wolfertz J, Pomjanski W, Wolf-Pütz A, Seyfarth M. Evaluation of therapy management and outcome in Takotsubo syndrome. BMC Cardiovasc Disord. 2017;17(1):225. DOI: 10.1186/s12872-017-0661-8 PMID: 28818058 64. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Brentano C, et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020;41(3):407-77. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz425 PMID: 31504439 65. D’Ascenzo F, Gili S, Bertaina M, Iannaccone M, Cammann VL, Di Vece D, et al. Impact of aspirin on takotsubo syndrome: a propensity score-based analysis of the InterTAK Registry. Eur J Heart Fail. 2020;22(2):330-7. DOI: 10.1002/ejhf.1698 PMID: 31863563