Pregled zdravilnih učinkovin za zdravljenje depresije Drugs for the treatment of depression Marko Anderluh Povzetek: Depresivna motnja je najpogostejša duševna bolezen v svetovnem merilu, po predvidevanjih pa naj bi kmalu zasedla prvo mesto po pogostosti med vsemi obolenji v razvitem svetu. Potek bolezni zaznamujejo epizode depresij z vmesnimi remisijami. Zaradi kompleksne klinične slike je pogosto neprepoznana in zato nezdravljena. Farmakoterapija z antidepresivi je poleg psihoterapije glavni pristop za zdravljenje depresivnih motenj. Temelji na številnih hipotezah, ki se dopolnjujejo v zapleteno sliko etiologije bolezni. V prispevku je podana sistematična klasifikacija antidepresivov, njihov mehanizem delovanja, stranski učinki in terapevtska uporabnost. Ključne besede: depresija, antidepresivi, mehanizem delovanja antidepresivov, faze zdravljenja depresije. Abstract: Depressive disorder is the most widespread psychiatric disorder in the world and is predicted to be the leading disease of all developed world in the near future. It is frequently a chronic disease with acute phases and periods of remission. Complex clinical picture makes it hard to diagnose, and as a consequence depression often remains untreated. Pharmacotherapy with antidepressants is the major therapeutic strategy for the management of depression. It is based on numerous hypotheses, which form a complicated scheme of depression etiology. The manuscript presents classification of antidepressants, their mechanism of action, side effects and therapeutic efficiency. Keywords: depression, antidepressants, antidepressant mechanism of action, phases of treatment. 1 Uvod Duševno zdravje je ključ za njegovo učinkovito in plodno delo v skupnosti, soočanje z vsakdanjimi težavami, njegovo samopodobo in zato uspešno interakcijo z okoljem (1). Temu nasproti stojijo duševne motnje, med katerimi izstopa depresija. V Sloveniji na osnovi podatkov ZZZS o izdanih zdravil na recept v letu 2009 (normirano na DDD) lahko ugtovimo, da največ izdanih zdravil med zdravili z delovanjem na živčevje sodi ravno med antidepresive (2). Do leta 2020 naj bi depresija postala najpogostejši vzrok bolezni v razvitem svetu in na drugem mestu v svetovnem merilu (1, 3). Tako pesimistične napovedi so razlog, da je duševno zdravje in zato terapija duševnih motenj (torej tudi depresivnih motenj) ena prednostnih nalog Evropske unije. Ker je farmakoterapija depresivnih motenj najpomembnejša oblika zdravljenja, v nadaljevanju predstavljamo hipoteze nastanka depresivnih motenj, sistematično klasifikacijo antidepresivov, njihov mehanizem delovanja, stranske učinke in terapevtsko uporabnost. 2 Depresija in hipoteze nastanka depresje Depresija ali depresivna motnja je kronična motnja razpoloženja, ki se kaže tako s psihološkimi, vedenjskimi in telesnimi simptomi. Depresivna epizoda je lahko edina afektivna epizoda v bolnikovem življenju, lahko pa se pojavijo nove epizode. Za razliko od »normalnega« depresivnega občutka, velja da depresivno motnjo spremljajo poleg sprememb razpoloženja tudi telesne motnje spanja, apetita, spolne sle, erekcije, spremlja pa jih lahko tudi konstipacija, bolečina, mišični krči in palpitacije. Opisani simptomi morajo trajati vsaj 2 tedna za diagnozo depresivne motnje in se lahko pojavijo večkrat v življenju bolnika. Klinična slika depresije močno variira glede na tip depresije in tudi med posameznimi epizodami istega bolnika, zaradi česar je diagnoza depresivnih motenj težavna. Depresija je najpogostejša duševna motnja v svetovnem merilu (4, 5). Ocenjujejo, da tekom življenja za eno izmed oblik depresije zboli 1 izmed 6 oseb in vendar je depresija velikokrat neprepoznana ali nepravilno zdravljena (3). Etiopatologija depresije je še vedno nerazvozlana do potankosti, oziroma obstaja niz medsebojno dopolnjujočih se hipotez o nastanku in razvoju depresije. Velja, da je depresija etiološko heterogena bolezen, saj pri njenem nastanku gre za kombinacijo genetskih, biokemijskih, okoljskih in psiholoških dejavnikov (6). Hipoteza monoaminskega pomanjkanja ali monoaminska hipoteza je najstarejša hipoteza in razlaga depresivno motnjo kot posledico pomanjkanja monoaminskih prenašalcev (MAP) serotonina in noradrenalina ter v manjši meri dopamina v centralnem živčevju (6). Serotonin (5-HT) je poglaviten prenašalec v delu možganskega debla Raphe nuclei, od koder nevroni po ascendentni poti projicirajo praktično v celotne možgane. Serotonin vpliva na številne funkcije; uravnava ciklus spanje - budnost, vpliva na občutke zadovoljstva, uravnava apetit, vpliva na spolne funkcije, preprečuje nastanek obsesivno - kompulzivnih simptomov (7). Telesa noradrenergičnih doc. dr. Marko Anderluh, mag. farm., Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana 66 farm vestn 2010; 61 Slika 1: Shematski prikaz prenosa signala v serotoninergični/adrenergični sinapsi in možna mesta za moten prenos signala ter tarče antidepresivov: biosinteza serotonina in noradrenalina v presinaptični celici iz aminokislin triptofana oz. tirozina (predstavljena sta le encima, ki sta dokazano povezana z depresijo), razgradnja z MAO, regulacija izločanja MAP preko presinaptičnih receptorjev z negativno povratno zanko (5-HT1A, 5-HT1B ter a2-adrenergični receptor), ponovni privzem preko presinaptičnega prenašalca serotonina (SERT) in presinaptičnega prenašalca noradrenalina (NET) ter prenos signala v postsinaptično celico z vezavo serotonina na serotoninergične postsinaptične receptorje (5-HT1A, 5-HT2, ostali 5-HT) in adrenalina na adrenergične postsinaptične receptorje (a1 in p1). Tarče delovanja antidepresivov z mehanizmom delovanja so predstavljene z oblački. Zaradi enostavnosti prikaza sta serotoninergična in adrenergična sinapsa združeni v eno. Figure 1: Schematic presentation of signal transduction in serotoninergic/ardrenergic synapse and possible sites for impaired transduction and drug action: serotonin and norepinephrine biosynthesis in presynaptic cell (from aminoacid precursors tryptophan or tyrosine, metabolism with MAO, monoamine release mediated through presynaptic receptor activation (5-HT1A, 5-HT1B and a2-adrenergic receptor), neurotransmitter re-uptake via serotonin transporter (SERT) and norepinephrine transporter (NET), and signal transduction to postsynaptic cell by serotonin binding to 5-HT receptors (5-HT1A, 5-HT2 and other 5-HT receptors) and norepinephrine binding to adrenergic receptors (a1 in p1) on postsynaptic cell. Targets of antidepressant action are presented in callouts. For the sake of clarity serotoninergic and adrenergic synapses are merged into one. nevronov izvirajo ravno tako v možganskem deblu v Locus coeruleus, od koder aksoni segajo praktično v celotne možgane. Noradrenalin uravnava procese pozornosti in koncentracije, fino motoriko, učinkuje na krvni pritisk in pulz, na prenos bolečinskih impulzov v centralnem živčevju, prenos somatskih zaznav s periferije telesa, delno vpliva na občutke zadovoljstva in z nagrado pogojeno vedenje (7). Dopamin je poglaviten prenašalec v substantiinigri in v ventralnem tegmentalnem področju možganov. Odgovoren je za kognitivne funkcije, željene gibe, učenje, razpoloženje, občutek ugodja, evforije ter je glavni prenašalec v nagrajevalnem motivacijskem sistemu s katerim razlagajo odvisnost. Vloga dopamina pri razvoju depresije je manj raziskana, četudi so dokazali, da pramipeksol - agonist dopaminskih receptorjev deluje kot antidepresiv (8). Pomanjkanje tako serotonina kot noradrenalina (in tudi dopamina) je lahko posledica številnih dejavnikov: • zmanjšanega vnosa aminokislin - prekurzorjev MAP (triptofana in tirozina), • motnje biosinteze MAP, • motnje razgradnje MAP z monoaminsko oksidazo (MAO) v presinaptičnih nevronih, • sprememb presinaptičnih receptorjev (serotoninskih 5-HT1A in 5-HT1B receptorjev ter a2-adrenergičnih receptorjev), ki z negativno povratno zvezo zavirajo izločanje monoaminskih prenašalcev v sinaptično špranjo, • sprememb presinaptičnega prenašalca serotonina (SERT) in presinaptičnega prenašalca noradrenalina (NET), ki omogočata ponovni privzem MAP iz sinaptične špranje, • sprememb serotoninergičnih (5-HT1A - 5-HT7) in adrenergičnih postsinaptičnih receptorjev (a1 in b1) (slika 1). Številni antidepresivi delujejo tako, da povečajo koncentracijo MAP preko inhibicije ponovnega privzema ali inhibicije razgradnje, kar potrjuje monoaminsko hipotezo. Vendar s to hipotezo niso znali pojasniti dejstva, da večina antidepresivov učinkuje šele 3-4 tedne po začetku terapije, četudi so učinki antidepresivov na povišan nivo MAP razmeroma hitri (2-3 dni). Novejša dognanja posameznih raziskovalcev postavljajo na glavo prejšnjo trditev in razlagajo, da antidepresivi učinkujejo bistveno hitreje (9). Hipoteza nevrotransmiterskih receptorjev razlaga razvoj depresivnih motenj s povečanim številom serotoninergičnih in adrenergičnih receptorjev, kar je lahko posledica adaptacije na znižane nivoje MAP v sinaptični špranji. Antidepresivi povečajo koncentracijo monoaminov v sinaptični špranji, zato se kot posledica adaptacije zmanjša število predvsem presinaptičnih receptorjev v trajanju 3-4 tednov. Med ostalimi hipotezami o etiologiji depresije velja izpostaviti: • nevroplastično hipotezo, ki temelji na predpostavki, da antidepresivi delujejo na intracelularno signalizacijo preko faktorjev transkripcije (7) in • hipotezo o vplivu stresa, kortizola (oziroma kortikotropina) in hipotalamus-hipofiza-adrenalne osi, ki temelji na predpostavki, da predvsem povišan nivo kortikotropina vpliva na razvoj depresije (6). Številni drugi potencialni vzroki depresije so: spremenjen glutamatni prenos, zmanjšan gabanergični prenos, abnormalni cirkadiadni ritem, deficientna biosinteza nevrosteroidov, zmanjšana funkcija endogenih opioidov, povečano sproščanje substrance P, neravnovesje acetilholin-monoamini, citokinsko neravnovesje, tiroksinsko neravnovesje ter disfunkcija posebnih delov centralnega živčevja (6, 10). Ne glede na mehanizem, ki pripelje do depresivnih motenj je jasno, da sta tako velika depresija kot manično-depresivna psihoza (bipolarna depresija) gensko pogojeni (11). Natančen mehanizem, kako se iz dedne pogojenosti razvije depresivna motnja je zaenkrat neznan. Depresivne motnje so lahko tudi farmakogenega izvora kot posledica dolgotrajnega jemanja določenih zdravil, saj velja, da nekateri antihipertenzivi, glikozidi digitalisa, opioidni analgetiki, antiepileptiki, antiparkinsoniki, nevroleptiki, benzodiazepini, steroidni hormoni, antibiotiki in celo antacidi povzročajo depresivno razpoloženje. To je še posebej pereče pri starejši populaciji, pri kateri pričakujemo kronično jemanje zdravil iz omenjenih skupin (12). Vse navedene hipoteze in vzroki ne izključujejo monoaminske hipoteze ali hipoteze nevrotransmiterskih receptorjev, temveč jih dopolnjujejo v zelo kompleksno sliko možnih vzrokov depresije. 3 Učinkovine za zdravljenje depresije - antidepresivi Zdravljenje depresivnih motenj obsega psihoterapijo ter farmakoterapijo z antidepresivi, ki so zdravila izbire za terapijo zmernih do hudih epizod depresije (10). Učinkovine iz skupine antidepresivov lahko razdelimo v naslednje skupine glede na mehanizem delovanja (Slika 1): • selektivni zaviralci privzema serotonina (Selective serotonin reuptake inhibitors = SSRI), • neselektivni zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors = SNRI), • selektivni zaviralci privzema noradrenalina (Norepinephrine reuptake inhibitors = NRI), • neselektivni zaviralci privzema noradrenalina in dopamina (Norepinephrine-dopamine reuptake inhibitors = NDRI), • noradrenergični in selektivni serotoninergični antidepresivi (Noradrenergic and specific serotonergic antidepressants = NaSSA), • selektivni pospeševalci privzema serotonina (Selective serotonin reuptake enhancers = SSRE), • zaviralci monoaminooksidaz (Monoamine oxydase inhibitors = MAOI), • triciklični antidepresivi (Tricyclic antidepressants = TCA), • agonisti melatonina (Melatonergic agonists) in • ojačevalci antidepresivnega učinka. Selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI) so najpogosteje predpisovani antidepresivi in trenutno zlati standard terapije depresivnih motenj, saj tudi nove smernice zdravljenja depresije predvidevajo začetek zdravljenja ravno s SSRI (13). Imenu navkljub se pogosto uporabljajo za zdravljenje drugih obolenj kot so anksioznost, obsesivno-kompulzivne motnje, motnje hranjenja, kronična bolečina, migrena in nekatere hormonsko pogojene motnje kot je dismenoreja. Delujejo selektivno zaviralno na serotoninski prenašalec, ki omogoča ponovni privzem kar 90% sproščenega serotonina iz sinaptične špranje. Povišan nivo serotonina aktivira ne le postsinaptične, temveč tudi presinaptične 5-HT receptorje, zaradi česar tudi povečana koncentracija serotonina v sinapsi ne pripelje takoj do močnejšega prenosa signala v postsinaptični nevron. Nevroni se na to odzovejo počasi z znižanjem občutljivosti presinaptičnih receptorjev (downregulation), kar traja par tednov in razlaga, zakaj učinek nastopi šele tedne po začetku terapije. V terapiji uporabljane učinkovine iz skupine SSRI so sertralin, citalopram in njegov evtomer escitalopram, fluoksetin, fluvoksamin in paroksetin, med tem ko sta indalpin in zimelidin bila umaknjena s trga (Slika 2). Glavne lastnosti SSRI so učinkovitost pri terapiji praktično vseh oblik depresivnih motenj, enostavno odmerjanje, varnost in blagi ter predvsem manj pogosti stranski učinki kot pri tricikličnih antidepresivih in inhibitorjih MAO (7). Ob prehitri prekinitvi terapije s SSRI se lahko pojavi odtegnitveni sindrom, s titriranjem in počasnim ukinjanjem antidepresiva pa se temu lahko izognemo. Pregled najpogostejših stranskih učinkov antidepresivov registriranih v RS je podan v preglednici 1. V zadnjem času so SSRI predmet številnih kritik in kontroverznih opažanj, saj dokazano povečajo samomorilnost pri mladostnikih, med tem ko na odraslo populacijo nimajo takega učinka (14). Zanimiva ugotovitev je tudi, da je večina kliničnih študij z neugodnim izidom (dokaz neučinkovitosti SSRI) neobjavljenih, zato določeni avtorji dvomijo v terapevtsko uporabnost SSRI (15). Neselektivni zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) delujejo podobno kot SSRI, saj zavirajo privzem tako serotonina kot noradrenalina (10). Mednje sodijo v RS registrirana venlafaksin in duloksetin ter desvenlafaksin in milnacipran, ki nista registrirana v RS. Delujejo selektivneje kot triciklični antidepresivi, saj le neznatno zavirajo privzem dopamina. Za venlafaksin velja, da ima močnejši učinek in pogosteje omogoča remisije pri terapiji hudih oblik depresije kot SSRI ali triciklični antidepresivi, zato je zelo učinkovita alternativa SSRI. Poleg tega je odličen v terapiji komorbidnosti depresije in anksioznosti (1B). Duloksetin je po učinku podoben fluoksetinu. Za vse SNRI velja, da so varni, omogočajo enostavno odmerjanje ter imajo povečini blage stranske učinke z možnostjo odtegnitvenega sindroma (Preglednica Slika 2: Strukturne formule značilnih predstavnikov posameznih skupin antidepresivov. Figure 2: Structural formulas of representative antidepressants. 1). SNRI se uporabljajo v terapiji vseh vrst depresivnih motenj z ali brez spremljajoče anksioznosti, kronične bolečine in diabetične nevropatske bolečine. Selektivni zaviralci privzema noradrenalina (NRI) delujejo zaviralno na prenašalec noradrenalina (NAT). V RS je registrirana zdravilna učinkovina reboksetin (17), med NRI pa uvrščamo še viloksazin. Podobno delovanje ima tudi ekstrakt zeli šentjanževke (Hypericum perforatum), saj vsebuje 2 centralno delujoča zaviralca privzema noradrenalina: hiperforin in adhiperforin (18). NRI imajo poleg antidepresivnega delovanja izražene amfetaminom podobne učinke: izboljšanje koncentracije in motivacije ter odpravljanje občutka nemoči in brezupa. Zato so primerni v terapiji tistih depresivnih motenj, kjer opazimo še izrazito utrujenost, apatijo, motnjo koncentracije in pozornosti ter fizično upočasnjenost. Vsi NRI ne delujejo kot antidepresivi, saj so npr. atomoksetin prvotno razvili za zdravljenje depresivnih motenj, a v kliničnih preizkušanjih niso uspeli dokazati učinkovitosti. Atomoksetin se danes uporablja v terapiji hiperkinetičnega sindroma (19). Neselektivni zaviralci privzema noradrenalina in dopamina (NDRI) delujejo zaviralno na prenašalca noradrenalina in dopamina. Med številnimi NDRI se kot antidepresiv uporablja le bupropion (10). Po učinkovitosti je podoben SSRI in tricikličnim antidepresivom, vendar povzroča bistveno manj stranskih učinkov kot so slabost, diareja, somnolenca, povečanje apetita/telesne mase in spolna disfunkcija. Zato predstavlja učinkovito adjuvantno terapijo ali alternativo v primeru neodzivnosti na SSRI. Bupropion se uporablja tudi v terapiji zasvojenosti z nikotinom, saj dokazano deluje kot antagonist nikotinskih receptorjev a3b4 (20). Noradrenergic^ in selektivni serotoninergični antidepresivi (NaSSA) so novejša skupina antidepresivov, ki delujejo zaviralno na a1- in a2-adrenergične receptorje ter praktično vse serotoninergične receptorje, vendar so na delovanje NaSSA najbolj občutljivi presinaptični receptorji (21). Na ta način povečajo sproščanje noradrenalina in serotonina. Med NaSSA štejemo tetraciklična antidepresiva mianserinin in novejši mirtazapin (Slika 2). Njihovo delovanje obsega poleg antidepresivnega tudi anksiolitično, hipnotično, antiemetično in antihistaminsko delovanje (10). Z blokado a1-receptorjev zniža krvni pritisk, medtem ko mirtazapin nima stranskih kardiovaskularnih učinkov. Oba delujeta sedativno, pogosteje kot SSRI pa povzročajo tudi slabost, povečan apetit ter zato povečanje telesne mase. NASSA se uporabljajo za zdravljenje vseh vrst depresivnih motenj, še zlasti depresij s spremljajočo nespečnostjo in pomanjkanjem apetita (7). Selektivni pospeševalci privzema serotonina (SSRE) delujejo na prvi pogled protislovno monoaminski hipotezi, saj imajo ravno obraten mehanizem delovanja od SSRI. Ker zmanjšujejo učinek serotonina v limbičnem sistemu, je tudi klinični učinek drugačen. Glavni predstavnik SSRE je tianeptin, ki deluje še na dopaminergične D2 in D3 receptorje ter glutamatne receptorje NMDA in AMPA. Začetek delovanja tianeptina je krajši kot pri večini SSRI, saj nastopi tudi po 1 tednu, večinoma pa po 2 tednih (22). Tianeptin ima poleg antidepresivnega še kratkotrajni stimulirajoči učinek na centralno živčevje in anksiolitični učinek. Zaradi odsotnosti antiholinergičnega, kardiovaskularnega in sedativnega stranskega učinka je idealen za terapijo depresij pri starejši populaciji ter po terapiji alkoholne odvisnosti. Njegova slabost je pogosto jemanje (3x dnevno), določeni avtorji navajajo tudi pogosto incidenco palpitacij. Novejše študije razlagajo antikonvulzivni in analgetični učinek tianeptina z vezavo na adenozinske A1 receptorje (23). Zaviralci monoaminooksidaz (MAOI) so prvi klinično uporabljeni antidepresivi. Izoniazid in iproniazid sta bila prvotno razvita kot iv o" Je .C KJ a ?co co o i? ž .& o č? co o co S "O TO C S TO ■ ~ fb' cd C TO S co ■ S O « t' 5 c i t; -S (D C Š I 2 £ JC i. s p Œ a i cd ■ i " 'C "Q 5 <5 ¡5 w à cd co cd O. c C TO ^ CD a ■■ -S to |= š^ o ® ž £ ¡1 Q. I~ Stranski učinki povečan apetit/ masa spolna disfunkcija Slabost, G IT učinki anti-holinergični učinek hipotenzija sedacija nespečnost, agitacija Smrtnost po predoziranju Standardni odmerek [mg/dan] Začetni odmerek [mg/dan] Klasifikacija/ učinkovina o o o o o -/blago o g la ra ra ra ra ra ca ca ca ca ca _Q .CD .CD .CD _Q b o O o O o o o C C cz cz cz ra cz cd cd cd cd cd ca cd E E E E E E n n n n n n o o o o o o o cz c cz cz cz cz g cd cd cd cd cd la cd E E E E E bl E N N N N N n o o o o o ra ra ra <0 ra go la g ca ca ca ca la _Q _Q _Q /bl b o o o o o o o CT ra ra ra ra g g cc ca ca ca ca la la _Q .CD _Q .CD _Q /bl /bl o o o o o o ra ra ra ra ra go ca g ca ca ca ca ca ca _q _q _q _q _q /bl b o o o o o o o cz c cz cz cz g cz cd cd cd cd cd la cd E E E E E /bl E N N N N N cc z n (¿S a in a ca ca ca ca ca al a c .t! .t! .t! .t! .t! en r d rad o .t! cd cz cz cz cz cz cz E n n in a LO cm cm o o o o o LO in o cm ni 9 O CM o o cm O cm o LO o ot r e s O co LA a m e z iv ri LO o o o o o O CM cm cm LO p lci ira vi co co a z S ca s ca & . c '(d o . C . c ni iv kt . c . c -I >£3 a co le co _o i? o Je g 2 el s Je _o -S C co ca cd e O Lu Ou CO z O blago hudo o g la o g la /bl /bl o g la o g la /bl /bl blago -/blago o g la o g la bl bl zmerno hudo o g la o g la /bl /bl a ^ N a N n n 60-120 30-60 o co 0 3 . c cd co c to . c à p n -s 3 3 id z Q_ si k 0 LO iv ri p 0 Lß 0 0 0 Lß Z o uS -1 LA o n lci 2 LO 2 a a a a o o o o CO CO co to > > > > 0 0 0 0 0 0 00 -3 -3 -3 -20 0- 0- 0- uS 0 0 0 1 1 1 tuberkulostatika, vendar so v kliničnem preizkušanju na začetku 50-ih let prejšnjega stoletja ugotovili poleg tuberkulostatičnega učinka tudi nenavadno izboljšanje razpoloženja pri pacientih obolelih za tuberkulozo (24). To je botrovalo odkritju, da izoniazid in iproniazid delujeta kot inhibitorja monoaminooksidaze (MAO) tipa A in diaminske oksidaze. Z zaviranjem MAO zaviramo razgradnjo serotonina in noradrenalina v presinaptičnem nevronu ter vplivamo na njihovo povečano koncentracijo v sinapsi. Danes poznamo ireverzibilne (izokarboksazid, fenelzin, selegilin, tranilcipromin) in reverzibilne (moklobemid) zaviralce tako MAO-A in MAO-B. Od teh je v RS registrirano zdravilo z moklobemidom, saj so pri ostalih ugotovili potencialno fatalne interakcije z nekaterimi zdravili in hrano (hrano, ki vsebuje tiramin). Moklobemid je med vsemi MAOI najbolj varen, vendar se ne sme jemati sočasno z ostalimi antidepresivi zaradi možnih interakcij. Ravno tako je pri prehodu na drug antidepresiv potreben določen čas za izplavljanje moklobemida (10). Triciklični antidepresivi (TCA) so podobno kot MAOI ena prekretnic v farmakoterapiji depresivnih motenj, saj so imipraminu že leta 1957 dokazali antidepresivni učinek. Delimo jih v dve skupini: • terciarni amini (amitriptilin, imipramin, doksepin, klomipramin) -zavirajo predvsem privzem serotonina v presinaptične nevrone in • sekundarni amini (desimipramin, nortriptilin, protriptilin) - zavirajo predvsem privzem noradrenalina v presinaptične nevrone. Amitriptilin, doksepin, klomipramin in maprotilin so registrirani v RS za zdravljenje vseh vrst depresivnih motenj, predvsem pri hudih oblikah depresije. Zaradi pogostih stranskih učinkov in možne smrti zaradi predoziranja jih zamenjujemo z varnejšimi in bolj selektivnimi antidepresivi. Med agoniste melatonina (Melatonergic agonists) sodi agomelatin. Agomelatin ima dvojni mehanizem delovanja - aktivira melatoninergične receptorje in poveča izločanje noradrenalina in dopamina, saj je antagonist serotoninergičnih 5-HT2c receptorjev, katerih aktivacija zmanjša Izločanje noradrenalina in dopamina iz presinaptičnih nevronov (26). Po prvotnih težavah z dokazovanjem terapevtskega učinka je EMEA leta 2009 odobrila uporabo in trženje agomelatina za zdravljenje depresivnih motenj. Za razliko od večine antidepresivov agomelatin ne povzroča povečanja telesne mase, spolne disfunkcije, sedacije in odtegnitvenega sindroma. Med ojačevalce antidepresivnega učinka štejemo učinkovine, ki primarno ne delujejo kot antidepresivi, temveč krepijo učinek »klasičnih« antidepresivov ob sočasnem jemanju. Sem uvrščamo tandospiron, trazodon in nefazodon, četudi lahko samostojno odpravljajo depresijo. Slednja sta zelo nespecifično delujoči učinkovini, saj delujeta kot antagonista vrste serotoninergičnih in adrenergičnih receptorjev, poleg tega pa zavirata privzem serotonina. Tandospiron je zelo selektiven agonist 5-HT1A serotoninergičnih receptorjev. Terapevtske indikacije za antidepresive iz te skupine so vse depresivne motnje, še posebej tiste s spremljajočo anksioznostjo, motnjami spanja in spolnimi disfunkcijami, ter depresivne motnje, ki ne reagirajo na SSRI (7). Nobena izmed naštetih učinkovin ni registrirana v RS. V adjunktivni terapiji depresije uporabljamo še naslednje učinkovine: • litij (litijev karbonat) - stabilizator razpoloženja, preprečuje ponovitve maničnih in depresivnih epizod, • antikonvulzive karbamazepin, lamotrigin in valproat - so ojačevalci učinka antidepresivov pri različnih oblikah depresivnih motenj, • antipsihotike klorpromazin, flufenazin, haloperidol, klozapin, olanzapin, risperidon in druge - delujejo kot dopaminski D2 antagonisti ali antagonisti na serotoninergičnih 5-HT2A receptorjih in ojačajo učinek »klasičnih« antidepresivov, • atipične antipishotike: olanzapin, risperidon in kvetiapin, ki se dostikrat uporabljajo za zdravljenje spremljajoče anksioznosti, • tiroksin in ščitnične hormone, • številne druge učinkovine, ki zdravijo bodisi komorbidnosti ali omilijo stranske učinke antidepresivov (10). Parcialni odgovor po 4-6 tednov terapije z AD: • razjasnitev klinične slike • optimizacija terapije - AD, odmerka Zamenjava AD z AD Iz druge skupine Spremljajoča psihoterapija r > Začetno zdravljenje s selektivnimi antidepresivi (AD): SSRI, NRI, ostali ^ y r \ Neustrezen odgovor po 4-6 tednov terapije z AD ^ j y f r \ Adjuvantna terapija: • prvi izbor: litij • drugi izbor: atipični antipsihotik • tretji izbor: lamotrigin • četrti izbor: tiroksin ^ j y t Ustrezen odgovor: nadaljevalna in vzdrževalna faza z istim AD Ustrezen odgovor: nadaljevalna In vzdrževalna faza z Istim AD Kombinacija dveh AD iz različnih skupin Uporaba elektrokonvulzivne terapije: • izjemno hude oblike depresije • katatonije • psihotične deluzije • povečan samomorilski nagon Slika 3: Algoritem akutne faze terapije depresivne motnje (10). Figure 3: Algorithm for acute treatment phase of a major depressive disorder (10). 3 Farmakoterapija depresije Za zdravljenje depresivne motnje je ključna hitra diagnoza depresivne epizode, saj sta tako izid terapije kot napredovanje bolezni močno odvisna od čim hitrejšega zdravljenja. Farmakoterapija depresije je osnova terapevtske strategije in traja 6 mesecev ali več. Terapijo depresije lahko razdelimo v 3 faze: • akutno, • nadaljevalno in • vzdrževalno fazo. Cilj zdravljenja v akutni fazi je parcialna ali popolna remisija - indukcija stanja z minimalnimi simptomi ali odsotnostjo simptomov depresije. Slika 3 predstavlja osnovni algoritem akutne faze terapije. Shema zdravljenja v akutni fazi in izbira antidepresiva je močno odvisna od posameznika, zato je individualizacija terapije nujna. Antidepresivi prvega izbora v akutni fazi so SSRI ali NRI in novejša zdravila z manj stranskimi učinki. Odgovor na antidepresivno terapijo pričakujemo po 2 tednih ali več, vendar ne v več kot 6 tednih. Akutna faza zdravljenja traja 6-10 tednov, pri čemer je hospitalizacija nujna le v izjemno hudih primerih (10). Nadaljevalna faza zdravljenja poteka 6-9 mesecev. Cilj nadaljevalne faze je odpravljanje rezidualnih simptomov ob preprečitvi relapsa. V tej fazi uporabljamo iste učinkovine kot v akutni fazi zdravljenja (10). Vzdrževalna faza traja od 12-36 mesecev in zagotavlja zmanjšanje ponovnega pojava depresivnih epizod. Ta faza je še posebej pomembna pri bolnikih z letnimi relapsi depresije oz. kronično ali hudo obliko depresije. Antidepresiv prvega izbora za vzdrževalno fazo je enak kot v akutni fazi zdravljenja, vendar ga lahko zamenjamo z antidepresivom, ki ga bolnik lažje prenaša. Terapijo lahko dopolnimo z zdravili, ki krepijo učinek antidepresivov, npr. z litijem (10). Primerno dolga vzdržvalna faza zmanjša verjetnost ponovitve bolezni za 70% (26). 4 Sklep Številni antidepresivi omogočajo varno terapijo depresivnih epizod s ciljem remisije bolezni ob odsotnosti ponovnih izbruhov. Za čim boljši klinični izid je potrebna individualna terapija, ki temelji na poznavanju mehanizma in učinka posameznih skupin antidepresivov ob upoštevanju stranskih učinkov. V zakup moramo vzeti podaljšan čas nastopa delovanja, razmeroma pogoste stranske učinke, ki po jakosti variirajo med skupinami antidepresivov. Rešitev omenjenih težav bodo učinkovine z manj stranskimi učinki in hitrejšim nastopom delovanja. 5 Literatura 1. Jeriček Klanšček H, Zorko M, Bajt M, Roškar S. Duševno zdravje v Sloveniji. Inštitut za varovanje zdravja Republike Slovenije. Ljubljana, 2009, 1-20. 2. ZZZS, Izdana zdravila v RS med leti 2001-2009, dostopno na: http://www.zzzs.si. 3. http://www.nimh.nih.gov/health/publications/depression/complete-index.shtml. 4. Bazire S. Psychotropic drug directory 2001/02. Bath; The Bath Press. 2001; 1: 40-58. 5. Kores Plesničar B. Epidemiologija, etiologija, klinična slika in diagnostika depresije. Farm. Vestn. 2006; 57: 241-244. 6. Belmaker RH, Agam G. Major Depressive Disorder. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 55-68. 7. Bačar C, Koder S. Farmakoterapija depresivnih motenj. Farm. Vestn. 2006; 57: 245-250. 8. Gershon AA, Vishne T, Grunhaus L. Dopamine D2-like receptors and the antidepressant response. Biol. Psychiatry 2007; 61: 145-153. 9. Taylor MJ, Freemantle N, Geddes JR, Bhagwagar Z. Early onset of selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant action: systematic review and meta-analysis. Arch. Gen. Psychiatry 2006; 63: 1217-1223. 10. Mann JJ. The Medical Management of Depression. N. Engl. J. Med. 2005: 353: 1819-1834. 11. Kendler KS, Davis CG, Kessler RC. The familial aggregation of common psychiatric and substance use disorders in the National Comorbidity Survey: a family history study. Br. J. Psychiatry 1997; 170: 541-548. 12. Alexopoulos GS. Depression in the elderly. Lancet 2005; 365: 1961-1970. 13. Preskorn SH, Ross R, Stanga CY. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. in Preskorn SH, Feighner HP, Stanga CY, Ross R; Editors. Antidepressants: Past, Present and Future. Springer, Berlin 2004; 241-262. 14. Gunnell D, Saperia J, Ashby D. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and suicide in adults: meta-analysis of drug company data from placebo controlled, randomised controlled trials submitted to the MHRA's safety review. BMJ 2005; 330: 385. 15. Turner EJ, Matthews AM, Linardatos E et al. Selective Publication of Antidepressant Trials and Its Influence on Apparent Efficacy. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 252-260. 16. Prosto dostopni članek na Medscape Pharmacists: http://www.med-scape.com/viewarticle/711111 17. Register zdravil Republike Slovenije (http://www.ivz.si/knjiznica/arhiv/reg_zdravil/RZ_ATCN.HTM). 18. Chatterjee SS, Bhattacharya SK, Wonnemann M, Singer A, Müller WE. Hyperforin as a possible antidepressant component of hypericum extracts. Life Sci. 1998; 63: 499-510. 19. Prasad S, Steer C. Switching from neurostimulant therapy to atomoxetine in children and adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder: clinical approaches and review of current available evidence. Paediatric Drugs 2008; 10: 39-47. 20. Slemmer JE, Martin RM, Damaj MI. Bupropion is a Nicotinic Antagonist. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000; 295: 321-327. 21. de Boer TH, Maura G, Raiteri M, de Vos CJ, Wieringa J, Pinder RM. Neurochemical and autonomic pharmacological profiles of the 6-aza-ana-logue of mianserin, Org 3770 and its enantiomers. Neuropharmacology 1988; 27: 399-408. 22. Kasper S, McEwen BS. Neurobiological and clinical effects of the antidepressant tianeptine. CNS Drugs 2008; 22: 15-26. 23. Uzbay TI. Tianeptine: potential influences on neuroplasticity and novel pharmacological effects. Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry 2008; 32: 915-924. 24. Selikoff IJ, Robitzek EH. Tuberculosis chemotherapy with hydrazine derivatives of isonicotinic acid. Chest 1952; 21: 385-438. 25. Millan MJ, Gobert A, Lejeune F et al. The novel melatonin agonist agome-latine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J. Pharm. Exp. Ther. 2003; 306: 954-964. 26. Geddes JR, Corney SM, Davies C and al. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. Lancet 2003; 361: 653-61.