KRALJEVINA JUGOSLAVIJA
UPRAVA ZA ZAŠTITU
KLASA 12 (5)
PATENTNI SPIS
INDUSTRISKE SVOJINE
IZDAN 1 AVGUSTA 1937.
BR. 13457
1. G. Farbenindustrie Aktiengesellschaft, Frankfurt a. M., Nemačka.
Postupak za izradu C, C-disupstituisanih tiobarbiturnih kiselina.
Prijava od 9 novembra 1936.	Važi od 1 marta 1937.
Naznačeno pravo prvenstva od 28 novembra 1935 (Nemačka).
Pronadeno je, da se dobijaju nova, terapiski dragocena jedinjenja, ako se na uobičajeni način izraduju tiobarbiturne ki-seline, odn. njihove soli supstituisane na 5-ugljeničnom atomu pomoču jednog pri-marnog izobutilnog ostatka i jednog zasi-čenog, ili nezasičenog alkilnog ostatka. Nove 5-alkil-5-prim.-izobutil-tiobarbiturne kiseline odlikuju se, u poredenju sa drugim jedinjenjima tiobarbiturnih kiselina, brzo nastupajučim narkotičnim dejstvom i isto-vremeno velikom terapeutskom širinom.
Davanje večih doza, dejstvuje pri in-travenoznoj narkozi manje produbljujuči nego podužujuči, tako da je data moguč-nost, da se pomoču samo jedne injekcije daje ne samo jedna kratka narkoza, nego jedna narkoza srednjeg trajanja. Pri torne je san po narkozi upadljivo kratak. Nasu-prot novim jedinjenjima su na pr. poznate dietil- i dipropiltiobarbiturne kiseline bez značaja. One su služile samo kao medu-proizvodi za izradu odgovarajučih kiselina (nem. patentni spis 234.012 KI. 12 p.). Die-tiltiobarbiturna kiselina je opisana kao iz-rično otrovna (v. Frankel »Die Arzneimittel-Synthese«, 6 izdanja str. 510).
Za izradu nove tiobarbiturne kiseline, kondenzuju se na pr. malonska kiselina, ili njeni derivati kao esteri i hloridi, koji su supstituisani pomoču primarnog izobutilnog ostatka (H,!C.CH(CH:,).CH2) i jednog zasičenog ili nezasičenog alkilnog o-statka, sa tiokarbamidom u odgovarajuče tiobarbiturne kiseline.
Može se poči i od same tiobarbiturne kiseline i na 5-ugljeničnom atomu uvesti oba gore naznačena ostatka na več po-
znate načine rada, pomoču estera odgovarajučih alkohola sposobnih za reakcije, na pr. pmoču estera sulfonske kiseline, ili e-stera sumporne kiseline ili estera halogen-vodonične kiseline. Mesto tiobarbiturne kiseline još nesupstituisane na 5-ugljeničnom atomu, može se poči i od jedne tiobarbiturne kiseline, koja na tom ugljenič-nom atomu več nosi jedan od napred naznačenih ostataka i onda još uvesti drugi potreban ostatak 5-ugljeničnom atomu.
Dalje se mogu derivati tiobarbiturne kiseline, koji več na 5-ugljeničnom atomu noše pomenute ostatke, prevesti na več poznate načine na odovarajuče tiobarbiturne kiseline. Takvi derivati su na pr. imino- i tioeter- i cijanska jedinjenja. Oni se dobi-vaju, ako se pri gorepomenutoj kondenzaciji substitucionih proizvoda malonske kiseline sa tiokarbamidom, mesto disupsti-tuisanih malonskih kiselina odn. derivata malonske kiseline, upotrebi odovarajuče supstituisani mono- ili dinitril malonske kiseline, odn. nitril estera malonske kise-line (cijansirčetni ester a umesto tiokarbä-mida, derivati tiokarbamida.
Soli novih tiobarbiturnih kiselina, mogu se dobiti na uobičajeni način pomoču odgovarajučih baza.
Primer 1.
10.3 težinskih delova natriuma rastvo-renih u suvom alkoholu, doda se u 25 tež. delova tiokarbamida i 49 tež. delova die-tilnog esterag primarne izobutil-alilmalon-ske kiseline. Zatim se zagreva da ključa u toku od 6 časova sa povratnom hladnja-
Din. 5.—
čom. Posle rashlađivanja zakiseli se sa sir-ćetnom kiselinom i dodaje se ledena voda do potpunog obaranja tiobarbiturne kise-line. Očedi se, prekristališe iz benzola ili iz razredenog alkohola. Tako dobivana 5-(prim.-izobutil)-5-alil-tiobarbiturna kiseli-na topi se na 146—147°. Kiselina je lako rastvorljiva u etru, sirčetnom esteru, kloroformu i acetonu. Natrijeva so može se lako dobiti pomoću dodavanja natrijevog alkoholata u alholni rastvor i priključnog otparavanja, ili obaranja, na pr. sa etrom. Ona je lako rastvorljiva u vodi.
Mesto malonskog estera, može se u-potrebiti odgovarajući supstituisan ester cijansirćetne kiseline i imino grupa medu-proizvoda ocepiti pomoču obazrivog kuva-nja sa kiselinama. Mesto tiokarbamida, može se upotrebiti tiokarbamideter. Tako se dobivaju derivati tioetra jedinjenja kar-biturne kiseline, koji se naknadno, na več poznat način mogu rasčlaniti u jedinjenje tiobarbiturne kiseline. Radi se na pr. na sledeči način:
Primer 2.
6 tež. delova natrijuma rastvori se u suvo.m alkoholu i torne se doda 22 tež. dela tiokarbamida i 50 tež. delova metilestera prirnarno-izobutil-alil-cijansirčetne kiseline. Zatim se kuva u toku od 6 časova povratnem hladnjačom. Posle rashladivanja zakiseli se sa razredenom sirčetnom kiselinom i doda se vode. Talog se očedi i is-pere vodom. Stvore n o imino jedinjenje je u večini hladnih rastvornih sredstava teško rastvorljivo. Iz dioksana prekristalisano, topi se na 278°.
10	tež. delova imino jedinjenja kuva se u toku od 2—3 sata sa 60—70 tež. delova 20%-ne sumporne kiseline. Stupanj sappnifikacije može se poznati po pove-čanoj rastvorljivosti u etru ili benzolu. Po rashladivanju, rastvara se u etru i eventualno filtrira. Eter se otpari, ostatak rastvori u sirčetnom esteru i obazrivo obara sa petroletrom. Primarno-izobutU-aliftjio-barbiturna kiselina, može se prekristalisati iz malo benzola. Tačka tečenja 146—147°.
Na odgovarajuči način dobivene su: C.C-butil-izobutiltiobarbiturna kiselina, tačka teč. 110—111° (iz sirčetnog estera i petroletra prekristalisana), C.C-izobutil-etiltiobarbiturna kiselina, tač. teč. 173°, C.C-krotil-izobutiltiobarbiturna kiselina, tač. teč. 133—134° (iz cikloheksana prekristalisana).
Primer 3.
11	gr. natrijve soli 5-izobutiltiobarbi-
turne kiseline (tač. teč. kiseline 200°), 40 cm3 suvog benzola i 8 gr. alilbromida, za-greva se u toku od 4 časa do 100° u cevi za mučkanje. Zatim se očedi, soli se isperu toplim benzolom i benzol se otpari. Ostatak iz benzola rastvori se u sirčetnom esteru i obara se petroletrom. Dobiva se izo-butilalil-tiobarbiturna kiselina, tač. teč. 146°. Reakcija se može izvršiti i u prisustvu nekog katalizatora, na pr. nešto malo ba-karne bronze.
Primer 4.
22 dela izobutilalilmalonilhlorida rastvori se u oko 100 delova benzola. Zatim se doda 24 dela metiltiokarbamid-eter-hi-drojodida rastvorenog u malo vode i uz hladenje i stalno mešanje, dodaje se poste-peno 48 elova 30%-ne natrijeve lužine. Po zavšetku reakcije presiti se sa koncetrova-nom hlorovodoničnom kiselinpm, zagreva se i benzol se odstranjuje pomoču vodene pare. Posle savesnog iskuvavanja, ekstra-huje se sa etrom. Eter se promučka sa na-trijevom lužinom i zakiseli se sa razredenom sirčetnom kiselinom. U svrhu preči-Ščavanja može se, kao što je gore opisano, jpš jednom rastvoriti u sirčetnom esteru i obarati sa petroletrom. Dobiva se izobutil-alil-tiobarbiturna kiselina, tač. teč. 146°.
Patentni zahtevi:
1)	Ppstupak za izradu C,C-disupstitui-sanih tiobarbiturnih kiselina, naznačen time, što se tiobarbiturne kiseline, do kojih se došlo eventualno preko meduprodukata pogodnih za njihovu sin-tezu, prevode na uobičajen način u 5-alkil-5-(prim.-izobutil)-tiobarbiturne kiseline i poslednje se eventualno prevode u njihove
spil.
2)	Oblik izvodenja postupka prema zahtevu 1, naznačen time, što se alkil-prim. -izo.b.utilmalonske kiseline ili -derivati ma-lonske kiseline, kondenzuju sa tiokarbami-dom u odgovarajuče tiobarbiturne kise-lin,e.
3.) Oblik izvo.denja postupka prema zahtevu 1, naznačen time, što se na 5-uglje-ničnom atomu tiobarbiturne kiseline uvodi jedan alkilni ostgtak i jedan primär, izo-butilni ostatak, ili što se u neku tiobarbi-turnu kiselinu, koja na 5-uglieničnom atomu več ima jedan od napredpomenutih o-stataka, uvodi o,naj jpš potrebni drugi o-statak.
4) Oblik izvodenja postupka prema zahtevu 1, naznačen time, što se derivati 5-alkil-5-prim.-izobutil-tiobarbiturnih kiselina prevode na več uobičajene načine, u odgovarajuče tiobarbiturne kiseline.