Obsevanje benignih bolezni Radiotherapy for benign disease Ratoša Ivica1,2, Grošelj Blaž1,2, Jančar Boris1, Smrdel Uroš1,2, But Hadžić Jasna1,2, Zobec Logar Helena Barbara1,2 IZVLEČEK Cilja zdravljenja z obsevanjem benignih bolezni sta povrnitev funkcije in izboljšanje kakovosti življenja. Obsevanje benignih bolezni se običajno izvaja z nizko dnevno in celokupno obsevalno dozo. V primerjavi z dozo, ki se jo uporablja za zdravljenje malignih obolenj, je doza tukaj navadno precej nižja. S sodobnimi obsevalni- mi tehnikami, ki se uporabljajo v radioterapiji v zadnjem desetletju, je tveganje za poškodbe zdravega tkiva majhno. Z natančnim načrtovanjem obsevanja se žarki usmerijo na prizadeto območje, kar omogoča ohranitev zdravih tkiv. Obsevanje je tako varno in učinkovito, a je treba kljub temu vedno oceniti, kdaj je dobrobit obsevanja večja od morebitnih neželenih učinkov. Ključne besede: obsevanje, benigne bolezni, bolečina, osteo- artroza ABSTRACT Radiation therapy for benign disease aims to restore function and can improve quality of life. Irradiation for benign conditions is usually performed with a low daily and total radiation dose and a lower number of treatment fractions (compared to the dose used for malignant diseases). With modern radiation therapy, the risk of damaging healthy tissue is minimal. The radiation is directed precisely to the affected area so that healthy tissue is spared. Radiation therapy for benign diseases is safe and effective. However, it is crucial to recognize the disadvantages of radiation therapy. It is also always essential to evaluate if the benefits of radiation outweigh the potential negative effects. Keywords: radiotherapy, benign disease, pain, osteoarthritis 28 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXVIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2024 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor radioterapije, Zaloška cesta 2, Ljubljana 2Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana Korespondenca: doc. dr. Helena Barbara Zobec Logar, dr. med. E-mail: hlogar@onko-i.si Poslano / Received: 9.4.2024 Sprejeto / Accepted: 29.4.2024 doi:10.25670/oi2024-003on UVOD Obsevanje je poleg kirurškega in sistemskega zdravljenja eden izmed treh temeljnih načinov zdravljenja v onkologiji. Ocenjuje se, da okrog 50 % vseh bolnikov z rakom med obravnavo svoje bolezni potrebuje obsevanje [1, 2]. Manj je znana uporaba obsevanja za bolnike z benignimi boleznimi. Z odkritjem rent- genskih žarkov (leta 1895) se je še isto leto začelo tudi zdravljenje z obsevanjem. Uporabljalo se je za zdravljenje raka in benignih bolezni, kar je bila več desetletij standardna klinična praksa. Obsevali so celo veliko več benignih bolezni kot malignih; na Nizozemskem so na primer leta 1948 obsevali skoraj štirikrat več bolnikov z benignimi boleznimi kot bolnikov z rakom [3]. Z obsevanjem so zdravili bolnike s tuberkulozo, luskavico, sklerodermo, abscesi, vnetnimi in degenerativnimi boleznimi [4]. Tudi protibolečinski učinki obsevanja so bili sprva opisani pri obsevanju benignih bolezni, kot so revmatološka obolenja in artritisi [4]. Med letoma 1930 in 1950 so ankilozantni spondilitis z obsevanjem zdravili rutinsko [5]. V primeru obsevanja ankilo- zantnega spondilitisa je bila obsevalna doza na celotno hrbtenico (vključno s križnico) ocenjena na 20 Gy, kolikor so bolniki prejeli v dveh tednih. Bolniki so bili obsevani s kilovoltnimi obsevalnimi žarki [6]. Obremenitev celotnega telesa z obsevanjem je bila z da- našnjega vidika precejšnja – ocenjeno je, da je celotno telo prejelo povprečno dozo kar 2,64 Gy [7]. V šestdesetih letih prejšnjega stoletja so zdravljenje benignih bolezni z obsevanjem postopoma opustili, ko so objavili prve raziskave, da lahko obsevanje poveča tveganje za razvoj apla- stične anemije in sekundarnih rakov, predvsem levkemije, raka želodca, raka trebušne slinavke in raka pljuč [7, 8]. Obsevanje benignih bolezni je kljub temu ostalo v klinični praksi, saj je bilo zdravljenje učinkovito ter stroškovno sprejemljivo, obsevano območje pa majhno. V večini primerov je bila tudi izsevana doza nizka. Prvi posvet Evropskega združenja za radioterapijo in onkologijo (angl. The European Society for Radiotherapy and Oncology, ESTRO) ter Evropske organizacije za raziskovanje in zdravljenje raka (angl. The European Organisation for Research ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXVIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2024 | 29 and Treatment of cancer, EORTC) o obsevanju benignih bolezni v Bruslju leta 1999 je bil sklican z namenom, da se izkušnje, ki so jih v desetletjih zdravljenja z obsevanjem pridobili posamezni onkologi radioterapevti in centri, kritično analizirajo in se doseže soglasje o indikacijah za obsevanje [9]. Obsevanje je tako ostalo možna redna terapija za zdravljenje pri naslednjih stanjih: keloidi, endokrina orbitopatija, heterotopna osifikacija, agresivne fibromatoze, pterigij, arteriovenske malformacije, histiocitoza X, artroze, angiofibrom nazofarinksa in tendinitis [9]. Nemška »Delovna skupina za radioterapijo benignih bolezni« je leta 2002 objavila prve smernice za obsevanje benignih bolezni (angl. German Working Group on Radiotherapy of Benign Diseases) [10], ki jih redno posodablja; zadnja publikacija v angleščini je bila objavljena leta 2018 [11–16]. V Nemčiji se letno zaradi benignih bolezni obseva 10–30 % vseh obsevanih bolnikov v državi [12]. Za primerjavo: v Turčiji se zaradi benignih bolezni obseva do 5 % bolnikov [17], v Sloveniji pa manj kot 0,5 % (vir: Onkološki inštitut Ljubljana, neobjavljeni podatki). Namen tega članka je predstaviti možnosti zdravljenja benignih bolezni z obsevanjem v Sloveniji ter indikacije in učinkovitost tovrstnega obsevanja. METODE Literaturo smo poiskali v bibliografskih zbirkah PubMed/ MEDLINE in Google Scholar z uporabo kombinacij iskalnih izrazov: »obsevanje«, »protibolečinsko obsevanje«, »bolečina«, »benigne bolezni«, »hiperproliferativne bolezni«, »benigne bolezni perifernega in centralnega živčnega sistema« ter v angleščini »radiotherapy«, »pain«, »benign diseases«, »hyperpro- liferativere disorders«. Upoštevali smo literaturo v angleškem in slovenskem jeziku. V postopku ocenjevanja posameznih člankov smo izključili tiste, ki so bili podvojeni ali pa so se izkazali kot nepomembni za izbrano temo. Vire smo dodatno dopolnili s pregledom v gradivih navedene literature. Podatke o številu obsevanj na Onkološkem inštitutu Ljubljana smo pridobili iz medicinske dokumentacije (informacijskega sistema Onkološke- ga inštituta Ljubljana). Za izdelavo slike smo uporabili spletno aplikacijo Canva (Canva US, Inc). REZULTATI Benigne bolezni, ki jih lahko zdravimo z obsevanjem, so razde- ljene v štiri skupine: vnetno-degenerativne, hiperproliferativne, funkcionalne in fokalne bolezni [9, 18]. Glavne indikacije za obsevanje so predstavljene v tabeli 1. Vnetne in degenerativne bolezni Med vnetne in degenerativne bolezni, ki jih lahko zdravimo tudi z obsevanjem, sodijo predvsem boleče artroze sklepov in obskle- pnih tkiv (na primer periartritis humeroscapularis, lateralni epikondilitis – teniški komolec, golfski komolec), vnetje trohan- terne burze, plantarni fasciitis, trn na spodnji strani petnice (lat. spina calcanei inferior), trn na zadnji strani petnice (lat. spina calcanei superior) in Mb. Haglund (Haglundova deformacija ali retrokalkanealna eksostoza). Osteoartroza (poimenovana tudi osteoartritis) je etiološko različna degenerativna bolezen sinovialnih sklepov ter je najpogostejša sklepna in revmatska bolezen z ocenjeno preva- lenco 10–17 % [21]. Ocenjuje se, da ima osteoartrozo na svetovni ravni 9,6 % moških in 18 % žensk, starejših od 60 let [22]. To pomeni bolečino, okorelost in funkcionalno nemoč pri številnih vsakodnevnih dejavnostih [23]. Glavna značilnost bolezni je prezgodnje propadanje sklepnega hrustanca, skleroza subhon- dralne kosti s tvorbo subhondralnih cist in osteofitov [24]. Vloga obsevanja pri osteoartrozi je bila raziskana v retrospektivnih in prospektivnih raziskavah. Za boleče sklepne in obsklepne Skupina Celokupna doza obsevanja 2–8 Gy 3–30 Gy 6–40 Gy 12–60 Gy Anatomska lokalizacija Degenerativne bolezni Hiperproliferativne bolezni Funkcionalne bolezni Fokalne bolezni Oko Pterigij Mb. Graves Hemangiom žilnice Glava in vrat Sialoreja Paragangliom* Koža Keloid Limfatična fistula Centralni živčni sistem Trigeminalna nevralgija Refraktarna epilepsija AVM Švanom Meningeom** Akustični nevrom Adenom hipofize Kosti in sklepi, mehka tkiva Artritis Periartritis Plantarni fasciitis Tendinitis ahilove tetive Mb. Dupuytren Mb. Ledderhose Mb. Peyronie Mb. Gorham-Stout Dezmoidni tumorji Heterotopna osifikacija Hemangiom Srce in periferni žilni sistem Stenoza žilnega stenta Refraktarna ventrikularna tahikardija AVM Tabela 1: Glavne indikacije za obsevanje v klinični praksi. Povzeto po referencah [18, 19]. Opombe: *Maligni paragangliomi so redki [20]. **Benigni meningeomi. Okrajšave: AVM: arteriovenska malformacija. Gy: gray. Mb: morbus. degenerativne bolezni stopnja dokazov večinoma ni visoka [14]. Stopnje kliničnega odgovora (delni in kompletni odgovor na bolečino skupaj) tri mesece po obsevanju znašajo med 24 in 100 % (slika 1) [14, 23, 25, 26]. Dve manjši randomizirani raziskavi, ki sta vključevali manj kot 60 bolnikov, nista pokazali koristi obsevanja v zmanjševanju bremena simptomov osteoartroze kolen in osteoartroze malih sklepov rok [27]. Raziskave, ki so proučevale vpliv obsevanja na izid zdravljenja vnetnih in degene- rativnih bolezni, so predstavljene v tabeli 2. Tipičen predpis doze za vse boleče sklepne degenerativne bolezni je od 0,5 Gy do 1 Gy (skupna doza 6 Gy), ki je izsevana dva- do trikrat tedensko. Obsevanje se za dosego končnega učinka pogosto ponovi po 6 do 12 tednih. Dnevna in celokupna izsevana doza sta nizki. Ta predpis doze izhaja iz predkliničnih raziskav, kjer so ugotovili, da se maksimalni protivnetni učinek izrazi ob dnevni dozi 0,3–0,7 Gy, traja do 48 ur, nato pa izgine po 72 urah [30–32]. Klinični tarčni volumen pri obsevanju entezopatij so narastišča mišic in priležna Indikacija za obsevanje Dnevna doza [Gy] Celokupna doza [Gy] Raziskava Učinek zdravljenja Artroza kolena (bolečina) 05–1,0 3,0–6,0 Micke 2018 [25] • Povprečni VAS pred RT: 6 (razpon, 5–8) proti takoj po zaključku RT 4,5 (razpon, 3–6) (p < 0,001) • Dober odgovor po zaključku RT: 30,9 % • Dober odgovor ≥ 3 mesece po RT: 29,2 % Artroza kolka (bolečina) 05–1,0 3,0–6,0 Ott 2015 [14] Mahler [27] • Klinično pomemben ali kompletni odgovor na bolečino v 58–91 % • Mahler et al.: brez razlik v klinično pomembnem odgovoru na bolečino; 44 % (obsevanje) proti 43 % (»lažno« obsevanje) Artroza malih sklepov rok (bolečina) 05–1,0 3,0–6,0 Rogers 2020 [28] Minten [27] • Kompletni odgovor na bolečino (VAS 0): 27 % • Minten et al.: brez razlik v klinično pomembnem odgovoru na bolečino; 29 % (obsevanje) proti 36 % (»lažno« obsevanje) Ramenski sklep (utesnitveni sindrom rame, bolečina) 05–1,0 3,0–6,0 Micke 2018 [25] • Povprečni VAS pred RT: 7 (5–8) proti takoj po zaključku RT 5 (3–6) (p < 0,001) • Dober odgovor po zaključku RT: 32,7 % • Dober odgovor ≥ 3 mesece po RT: 60 % Teniški komolec (lateralni epikondilitis) 05–1,0 3,0–6,0 Hautman 2019 [29] Rogers 2020 [28] • 2 leti po RT: kompletni odgovor na bolečino pri 64 % • Kompletni odgovor na bolečino (VAS 0) pri 55/204 (27 %) bolnikih Trohanterni burzitis 05–1,0 3,0–6,0 Micke 2018 [25] • Povprečni VAS pred RT: 7 (6–8) proti takoj po zaključku RT: 5 (3,7–7,1) (p < 0,001) • Dober odgovor po zaključku RT: 27,1 % • Dober odgovor ≥ 3 mesece po RT: 46,3 % Plantarni fasciitis (vnetje tetive stopalnega loka), iz katerega se pogosto razvije trn na spodnji strani petnice (lat. spina calcanei inferior) 05–1,0 3,0–6,0 Rogers 2020 [28] Micke 2018 [25] • Kompletni odgovor na bolečino (VAS 0) pri 55/204 (27 %) bolnikih • Povprečni VAS pred RT: 6 (5–7,1) proti takoj po zaključku RT: 4 (2–5) (p < 0,001) • Dober odgovor po zaključku RT: 39,1 % • Dober odgovor ≥ 3 mesece po RT: 88,9 % Boleča ahilova tetiva (tendinitis ahilove tetive), na območju narastišča ahilove tetive lahko nastane dorzalni petni trn (lat. spina calcanei superior) 05–1,0 3,0–6,0 Micke 2018 [25] • Povprečni VAS pred RT: 7 (5,4–8) proti takoj po zaključku RT: 4 (2,5–6) (p < 0,001) • Dober odgovor po zaključku RT: 46,0 % • Dober odgovor ≥ 3 mesece po RT: 80,7 % Tabela 2: Raziskave, ki so proučevale vpliv obsevanja na izid zdravljenja obsevanja vnetnih in degenerativnih bolezni. Okrajšave: RT: radioterapija. Gy: gray. Mb: morbus. VAS: vizualno-analogna lestvica. kostnina, pri obsevanju artroz pa sklepni hrustanec, priležna kostnina, sinovijska ovojnica v celoti, priležne mišice oziroma narastišča mišic ter obsklepno vezivno tkivo [14, 33]. Benigne hiperproliferativne bolezni Benigne hiperproliferativne bolezni so heterogena skupina bolezni, med katere sodijo pterigij, keloidi, dezmoidni tumorji, Mb. Dupuytren, Mb. Ledderhose, Mb. Peyronie, Mb. Gorham- -Stout, pigmentirani vilonodularni sinovitis, simptomatski vertebralni hemangiom in psoriaza. Učinek obsevanja je protivneten, protiproliferativen in imunomodulatoren, kar so potrdile številne raziskave, še posebej, kadar s konvencionalnimi metodami ni bilo možno doseči kontrole simptomov. Raziskave, ki so proučevale vpliv obsevanja na izid zdravljenja hiperprolife- rativnih bolezni, so predstavljene v tabeli 3. 30 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXVIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2024 Slika 1: Povzetek učinkovitosti zdravljenja (odgovora na bolečino) osteoartroze, periartritisov in drugih vnetno-degenerativnih ter hiper- proliferativnih bolezni z obsevanjem. Odgovor na bolečino sestavljata delni in kompletni odgovor skupaj. Če ni drugače navedeno, gre za ocenjeno učinkovitost ≈ 3 mesece po obsevanju. Povzeto po referencah [14, 23, 25, 26]. Indikacija za obsevanje Dnevna doza [Gy] Celokupna doza [Gy] Raziskava Učinek zdravljenja Desmoidni tumorji 1,8–2,0 50,0–65,0 Keus 2013 [34] • 3-letna lokalna kontrola: 81,5 % Hemangiom (simptomatski) 1,8–2,0 34,0–36,0 Sharma 2023 [35] • Izboljšanje simptomov bolečine: 78–100 % Vilonodularni sinovitis (pigmentni) 1,8–2,0 36,0–40,0 Heyd 2010 [36] • Lokalna kontrola: 95,1 % Mb. Gorham-Stout 1,8–2,0 30,0–45,0 Heyd 2011 [37] • 3,5-letna lokalna kontrola: 77–80 % Keloidi 3,0–6,0 12,0–18,0 Nardone 2022 [38] • Odgovor na zdravljenje (manjša možnost ponovitve brazgotine): 50–98 % Mb. Ledderhose (fibromatoza plantarne fascije) 3,0 15,0 (ponovno čez 10–12 tednov) de Haan A 2023 [39] • Po 6 mesecih ni bilo razlik. • 12 mesecev po RT: nižji povprečni VAS v roki z RT (2,5) proti roki z lažno RT (3,6; p = 0,008) • 12 mesecev: odgovor na bolečino 74 % (RT) proti 56 % (lažna RT) (p = 0,002) • Boljša z zdravjem povezana kakovost življenja v roki z RT Mb. Dupuytren* (Dupuytrenova kontraktura) 3,0 15,0–21,0 (ponovno čez 12 tednov) Nardone 2022 [38] • Regres: 6–20 % • Stabilna bolezen: 12–84 % Mb. Peyronie (Peyronijeva bolezen) 2,0–3,0 10,0–20,0 Seegenschmiedt 2015 [11] • Odgovor na bolečino v 50–90 % • Manj ukrivljenosti penisa v 30–70 % Tabela 3: Raziskave, ki so proučevale vpliv obsevanja na izid zdravljenja hiperproliferativnih benignih bolezni. Opomba: * Glede na DEGRO priporočila je indikacija za obsevanje le v stadiju N ali N/I (kontraktura do 10°, Tubiana klasifikacija). Okrajšave: RT: radioterapija. Gy: gray. Mb: morbus. VAS: vizualno-analogna lestvica. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXVIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2024 | 31 Funkcionalne bolezni Med funkcionalnimi obolenji so najpogostejši heterotopna osifi- kacija, endokrina orbitopatija, limfatične fistule, ginekomastija, nevralgija trigeminusa in refraktarna epilepsija [13]. Heterotopna osifikacija je tvorba kostnine v tkivih, v katerih normalno ne pride do osifikacije. Pojavlja se predvsem v vezivnem tkivu in prečno progastih mišicah. Pogost zaplet so lokalne poškodbe tkiva (mehanske, kirurške, termične) in/ali poškodbe centralnega živčevja. Najpogosteje se pojavlja v predelu kolka, komolca, rame in kolena. V večini primerov je asimptomat- ska, lahko pa povzroča bolečino in vodi v omejeno gibljivost v sklepu [40]. Učinkovitost obsevanja v preprečevanju nastanka heterotopne osifikacije sicer še ni popolnoma jasna, vendar je bila incidenca heterotopne osifikacije kolka po profilaktičnem obsevanju zelo različna, s stopnjami med 6 % in 28 % [41]. Predvideva se, da obsevanje zmanjša nastanek ektopične tvorbe kostnine z delovanjem na osteoprogenitorne celice. Celične spremembe se običajno začnejo odvijati 16 ur po operaciji in dosežejo vrhunec v 32 do 48 urah postoperativno. Najpogosteje predpisana doza je 1 x 7–8 Gy, v oknu 4 ure pred ali 72–96 ur po operaciji [16, 42]. Podatki iz raziskav nakazujejo, da so nižje pred- pisane doze, od 4 Gy do 5,5 Gy, manj učinkovite [41]. Raziskave niso pokazale razlike v učinkovitosti med predoperativnim ali postoperativnim obsevanjem [41]. Sistematični pregled in metaanaliza devetih raziskav iz leta 2009 sta pokazala, da sta obsevanje in uporaba nesteroidnih protiv- netnih zdravil (NSAID) enako učinkovita pri preprečevanju heterotopne osifikacije, vendar je obsevanje najverjetneje boljše pri preprečevanju hujšega poteka bolezni [43]. Obsevanje se zato priporoča predvsem za preprečevanje heterotopne osifikacije pri ljudeh, ki ne morejo jemati NSAID ali pri katerih obstaja zelo veliko tveganje za hudo obliko heterotopne osifikacije [42]. Raziskave, ki so proučevale vpliv obsevanja na izid zdravljenja heterotopne osifikacije in drugih funkcionalnih bolezni, so predstavljene v tabeli 4. Indikacija za obsevanje Dnevna doza [Gy] Celokupna doza [Gy] Raziskava Učinek zdravljenja Heterotopna osifikacija (predoperativno) 7–8 7–8 Galietta 2022 [41] • Nižja incidenca heterotopne osifikacije po profilaktičnem obsevanju (6–28 %) Heterotopna osifikacija (postoperativno) 5 x 3,5 ali 1 x 7–8 17,5 ali 7–8 Galietta 2022 [41] • Nižja incidenca heterotopne osifikacije po profilaktičnem obsevanju (6–28 %) Mb. Graves (ščitnična orbitopatija) 2,0 16,0–20,0 Nardone [38] • Simptomatsko izboljšanje in stabilizacija bolezni: 67–70,5 % • Radiološki odgovor pri večini bolnikov Nevralgija trigeminusa 90–140* 90–140* De La Peña 2022 [44] Tuleasca 2018 [45] • Izboljšanje simptomov bolečine: odličen odgovor 63,1 %, dober odgovor 16,1 % • Ponovitev bolečine: 23–29 % • Po desetih letih 30–45,3 % bolnikov brez protibolečinskih zdravil Refraktarna epilepsija 12–24 12–24 Quigg 2008 [46] Nardone [38] • Število epileptičnih napadov nižje pri 50–67 % bolnikov Tabela 4: Raziskave, ki so proučevale vpliv obsevanja na izid zdravljenja funkcionalnih benignih bolezni. *Nevralgija trigeminusa: predpis doze na točko, srednja vrednost predpisa doze 85 Gy. Okrajšave: RT: radioterapija. Gy: gray. Fokalne benigne bolezni Ventrikularna tahikardija Bolezni srca in ožilja so eden glavnih vzrokov smrti v Evropi. Pri bolnikih s strukturno boleznijo srca imata ventrikularna tahikardija (VT) in ventrikularna fibrilacija odločilno vlogo pri nenadni srčni smrti, zato se za zmanjšanje tveganja uporabljajo antiaritmična zdravila in implantabilni kardioverter-defibri- latorji (ICD). Pri bolnikih z refraktarno VT se pogosto izvaja minimalno invazivna katetrska ablacija, ki pa je težko izvedljiva pri polimorbidnih bolnikih. Omejitev za uspešno invazivno ablacijo predstavljajo tudi globoka intramuralna območja, subepikardialne lokacije in bližina kritičnih struktur (npr. koronarne arterije), zato se pri ~ 20–50 % bolnikov po katetrski ablaciji VT ponovi. Za bolnike z refraktarno VT brez drugih interventnih možnosti je sedaj na voljo nova oblika zdravljenja z ablativnim stereotaktičnim obsevanjem srca (STAR; STereo- taktična radioAblacija aritmij) [47]. Stereotaktično obsevanje (angl. stereotactic body radiotherapy, SBRT) je visoko natančna, neinvazivna in slikovno vodena oblika hipofrakcioniranega obsevanja, s katero tumorsko tkivo prejme od 1 do 5 visokodo- znih obsevalnih odmerkov. S SBRT je biološka efektivna doza (BED) približno trikrat višji v primerjavi s konvencionalnim obsevanjem. Predklinične raziskave o uporabi STAR za VF segajo v leto 2010, prve obetavne klinične izkušnje pa je objavila skupina iz Washingtonske univerze v St. Louisu leta 2017 in 2019. Pokazali so pomembno zmanjšanje epizod VT že takoj po STAR in zmanjšanje za 94 % po šestih tednih. Ob tem niso beležili pomembne akutne toksičnosti, poškodb ICD ali poslabšanja srčnega popuščanja. Poročali so o enem radiacijskem pnevmo- nitisu po treh mesecih in eni drenaži perikardialnega izliva [48]. Varnost in učinkovitost STAR je potrdila metaanaliza leta 2023, ki je pokazala zmanjšanje bremena VT za 92 %, proženj ICD za 86 % in uporabe antiaritmika (manj kot 2 antiaritmika) pri 85 % bolnikov 6 mesecev po obsevanju [49]. 32 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXVIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2024 Visoko natančen postopek obsevalnega zdravljenja zajema pripravo na CT-simulatorju z uporabo kontrastnega sredstva. Za določanje tarče na CT-slikah uporabimo informacije elektrofizi- ološke mape, slikovnih metod (CT, MRI, PET CT), segmentnega modela srca in 10-faznega 4D-CT. S strogim upoštevanjem omejitev na kritične organe pripravimo obsevalni načrt s predpisano dozo 1 x 25 Gy. Slikovno vodeno enkratno obsevanje izvedemo na linearnem pospeševalniku, celoten postopek traja 15 minut [48]. Na Onkološkem inštitutu Ljubljana smo od septembra 2020 do oktobra 2023 obsevali 5 bolnikov z refraktarno VT ob ishemični in neishemični kardiomiopatiji. Vsi bolniki so bili moški, v srednji starosti 79,5 leta (razpon 67–90 let). Vsi so bili v slabem splošnem stanju zmogljivosti – po WHO lestvici 3 ali 4. Dva sta bila zaradi VT več mesecev hospitalizirana. Obsevanje prvih dveh bolnikov smo izvedli s pomočjo skupine iz Centra za neinvazivno radioterapijo srca Washingtonske univerze v St. Louisu, kjer so preverili vrisane volumne in načrt pred obsevanjem za 1. in po obsevanju za 2. bolnika. Pri vseh bolnikih je prišlo do odgovora na obsevanje, z zmanjšanjem proženja VT pri dveh in dolgotrajnega popolnega odgovora pri treh bolnikih. Trije bolniki so umrli: 9 mesecev, 11 mesecev in 27 mesecev po STAR. Pomembne akutne in pozne toksičnosti nismo zabeležili. Benigne bolezni v centralnem žičnem sistemu Obsevanje je eden najpogostejših načinov zdravljenja v central- nem živčevju (CŽS). Poleg malignih tumorjev se uporablja tudi za zdravljenje benignih stanj, ki so lahko funkcionalna (na primer trigeminalna nevralgija, refraktarna epilepsija), kongenitalna (žilne malformacije) ali pa tudi benigni tumorji. Pri uporabi obsevanja za zdravljenje benignih stanj je najpomembnejša ocena tveganj. Med vsemi benignimi boleznimi v CŽS se obsevanje naj- pogosteje uporablja za zdravljenje benignih tumorjev. Uporablja se tako fotonski obsevalni snop kakor tudi obsevanje z delci. Obsevanje je lahko frakcionirano kot standardna obsevanja, lahko kot radiokirurgija v eni frakciji. Švanomi Švanomi so tumorji, ki zrastejo iz ovojnic živcev. V central- nem živčevju je najpogostejši v predelu VIII. živca (akustični nevrinom, tumor cerebelo-pontinega kota), se pa pojavljajo tudi na drugih možganskih živcih. Potek je običajno indolenten, tumorji so pogosto naključna najdba, večina se jih po odkritju ne spreminja, pogostejši so pri starejših [50]. Za asimptomatske švanome je priporočeno le opazovanje, alternativa je lahko tudi zdravljenje z radioterapijo. Za manjše švanome, kjer je cilj predvsem ohranitev funkcij možganskih živcev, ima med zdravljenji prednost radioterapija pred kirurgijo, za večje švanome pa pride v poštev tudi kombinacija kirurgije in radio- terapije [51]. Glede na velikost se uporabljajo frakcionacije od 13 Gy v eni frakciji do 54 Gy v 30 frakcijah. Frakcionirana radio- terapija se uporablja pri večjih tumorjih. Ne glede na tehniko in frakcionacijo so rezultati podobni z lokalno kontrolo od 90 do 95 %. Podobni so tudi neželeni učinki. Pri večjih tumorjih se lahko pojavi obstruktivni hidrocefalus, ki lahko vodi v vstavitev ventri- kulo-peritonealne drenaže. Praktično vedno se sluh (kolikor ga je še ostalo) na obsevani strani nekoliko poslabša [52, 53]. Adenomi hipofize Adenomi hipofize so heterogena skupina tumorjev, ki vzniknejo iz adenohipofize. Incidenca adenomov hipofize znaša 3,9–7,4 primera na 100.000 prebivalcev, medtem ko prevalenca klinično pomembnih adenomov hipofize znaša 100 primerov na 100.000 prebivalcev [54]. Adenomi lahko povzročajo težave zaradi lege oziroma velikosti, lahko pa so tudi hormonsko aktivni. Osnovno zdravljenje je kirurška resekcija ter pri hormonsko aktivnih tudi medikamentozna terapija. Zdravljenje z radioterapijo je redkejše, občasno pa je potrebna kombinacija vseh zdravljenj. Klasično se adenomi zdravijo s frakcioniranim obsevanjem, v skupni dozi 45 Gy v 25 frakcijah, v zadnjem času se uporablja tudi radiokirurgija. Prednost radiokirurgije pri hormonsko aktivnih adenomih je hitrejša normalizacija hormonov, ima pa potencialno možnih več akutnih sopojavov. Indikacije za zdravljenje z radioterapijo so nesekretorni adenomi, ki rastejo po kirurški odstranitvi kljub terapiji povišane vrednosti hormonov, in pa poskus radioterapije z namenom ukinitve hormonske terapije. Med možnimi zapleti so poškodba optičnega aparata, kognitivne težave, hormonska insuficienca, cerebrovaskularni zapleti in nastanek sekundarnih tumorjev [55–57]. Kraniofaringeom Kraniofaringeom je nevroepitelijski tumor, ki vznikne iz ostankov primitivnega kraniofaringealnega voda ali Rathkejeve- ga žepa. Tumorji so histološko sicer benigni, vendar pa zaradi lege povzročajo invalidnost in tudi smrt. Zlati standard zdravljenja je totalna kirurška odstranitev, ki pa je mutilantna in lahko poškoduje optični aparat, hipotalamično-hipofizno os in lahko povzroči tudi diabetes insipidus. Manj radikalna operacija z dodatno radioterapijo dosega podobno lokalno kontrolo, zmanjša pa stranske sopojave. Okvara vida, ki se po radikalni operaciji pojavi pri skoraj polovici bolnikov, se z uporabo sodobnih tehnik (frakcionirane tridimenzionalne konformne radioterapije) zmanjša na okoli 2,5 % [58]. Endokrina okvara je še vedno problem pri mlajših bolnikih, ki so bili zdravljeni z nekonform- nimi tehnikami obsevanja in velikimi celokupnimi dozami (> 61 Gy) [59]. Z novejšimi tehnikami obsevanja se zmanjšajo tudi kognitivne poškodbe [58]. Meningeom Meningeom je najpogostejši primarni intrakranialni tumor. Zdravljenje že vrsto let ostaja enako. Pri majhnih asimptomatskih meningeomih se priporoča sledenje, za večino ostalih pa kirurška resekcija. Mesto radioterapije v zdravljenju meningeomov je kot primarno zdravljenje simptomatskih meningeomov baze lobanje, ki so neresektabilni, kot dodatno zdravljenje pri meningeomih WHO gradusa II, ki niso bili popolno odstranjeni, po kakršni koli odstranitvi meningeoma WHO gradusa III in po progresu po primarnem kirurškem zdravljenju. Bolnike z meningeomi lahko obsevamo z uporabo radiokirurgije in hipofrakcionirane radiokirurgije (pri manjših meningeomih), najpogosteje pa s frakcionirano radioterapijo 54 Gy v 30 frakcijah oziroma 60 Gy v 30 frakcijah pri WHO gradusu III. Neželeni učinki zdravljenja meningeomov so v prvi vrsti odvisni od lokacije tumorja [60]. Arteriovenske malformacije Arteriovenske malformacije (AVM) so žilne povezave med arterijami in venami, vendar se za razliko od normalnega žilnega poteka stikajo brez vmesnih kapilar. Gre za aberantno medžilno povezavo – fistulo [61]. Najpogosteje AVM nastanejo v zgodnjem embrionalnem razvoju, nekatere raziskave pa kažejo tudi na mehanizme nastanka po rojstvu – najpogosteje poškodbe in hormonske spremembe (puberteta). Nastanek je povezan tudi z vrsto sindromov [61–63]. Debelina žilnih sten AVM je nepra- vilna, elastična lamina je lahko razcepljena, endotelijska plast je lahko v poteku tudi odsotna. Zaradi previsokih tlakov in visokega ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXVIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2024 | 33 pretoka neposredno v vensko strukturo lahko pride do razpoka žilne stene, kar povzroči krvavitev, pogosto s smrtnim izidom [62]. Intrakranialne AVM so najpogostejše [62]. Diagnostici- rajo se navadno med pregledom zaradi akutne intracerebralne krvavitve oziroma ko rast povzroča nevrološko simptomatiko – kronični glavoboli, epileptični napadi [62, 64]. Letno tveganje za razpoke AVM v možganih znaša okrog 2 % [64]. Ekstrakrani- alne – periferne AVM – so zelo redke, zanesljivih epidemioloških podatkov ni. Shen in sod. predlagajo klasifikacijo perifernih AVM, ki se deli na: mehkotkivne AVM (koža in ostala mehka tkiva), AVM kosti (navadno v kosteh čeljusti) in visceralne AVM (ledvica, pljuča, gastrointestinalni trakt, pelvis) [61]. Zdravljenje AVM Zdravljenje centralnih AVM je za zdravnike velik izziv. Možnosti, ki so na voljo, vključujejo operacijo, embolizacijo, običajno kot del kombiniranega zdravljenja, stereotaktično radioterapijo in opazovanje [62, 64]. Namen primarnega zdravljenja je izklju- čitev AVM oziroma prekinitev venske hipertenzije [62, 64, 65]. Zdravljenje perifernih AVM se navadno začne z embolizacijo (z etanolom, mikrosferami ali žičkami). Kljub zdravljenju zelo pogosto pride do rekanalizacije, razširitve žilja oziroma celo rasti AVM [61]. Kirurško zdravljenje je pomožna metoda, ki se uporabi, ko je AVM površinska oziroma lahko dostopna. Lahko pa se AVM operativno odstrani po embolizaciji žilja, če pride do fibrozacije zdravljenega tkiva [61, 62]. Uporabi se lahko tudi laserska terapija površine kože, navadno po embolizaciji. Nepopolno zdravljenje AVM z embolizacijo, ligacijo ali delno resekcijo pogosto vodi v ponovno rast nenormalnega ožilja in poslabšanje simptomov. To se zgodi predvsem zaradi s hipoksijo povzročene stimulacije angiogenih rastnih faktorjev [65]. Obsevanje perifernih AVM Stereotaktično obsevanje centralnih AVM je opisano kot ena glavnih terapevtskih možnosti, predvsem pri malformacijah, ki so težje dostopne embolizaciji [62, 64]. Pri zdravljenju perifernih AVM pa podatkov v literaturi praktično ni. Kot prvi na svetu so zdravljenje z obsevanjem v kombinaciji z antiangiogenim zdravilom talidomidom izvedli in opisali Cerar-Vodnik, Blinc in sod., objavljeno leta 2008 [65]. Bolniku z obsežno AVM vratu, leve polovice prsnega koša ter leve roke se je po predhodni embolizaciji in kirurški ligaciji AVM močno razširila. Imel je tudi izjemno povišan minutni volumen srca (okrog 16 l/min). Po zdravljenju z obsevanjem in sočasno terapijo s talidomidom se je AVM močno zmanjšala. Kontrolno ultrazvočno slikanje obse- vanega predela dve leti po koncu zdravljenja je pokazalo zaprto in zmanjšano AVM, srčni testi pa so pokazali minutni volumen srca v normalnem območju (pod 7,4 l/min) [65]. V letu 2023 smo s sodelavci iz Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana kot prvi izvedli obsevanje ogromne AVM v medenici pri moškem pacientu s sočasnim rakom prostate (klinični primer je v pripravi za objavo v tuji reviji). Bolnik je v 30 obsevalnih frakcijah prejel okrog 45 Gy na predel AVM (predeli, priležni prostati, so prejeli višjo dozo). Med obsevanjem in tri mesece po koncu (celokupno pol leta) je prejemal tudi terapijo s talidomidom. Eno leto po kon- trolnem magnetnoresonančnem slikanju je AVM stabilna (prej se je vsako leto povečala). RAZPRAVA V preglednem prispevku opisujemo indikacije za obsevanje izbranih benignih bolezni. Cilj zdravljenja z obsevanjem benignih bolezni je izboljšanje bolnikove kakovosti življenja bodisi zaradi povrnitve funkcije bodisi izboljšanja simptomov – predvsem bolečine, vrtoglavic, zmanjšanja pritiska na okolne strukture ... Tovrstna zdravljenja imajo načeloma dober izid. Na Onkološkem Inštitutu Ljubljana z obsevanjem zdravimo okrog 30 bolnikov z benignimi boleznimi na leto. Obravnavamo skoraj vsa v članku omenjena obolenja ter tudi entitete, ki so v literaturi redkeje omenjene, na primer Mb. Osler-Weber-Rendu, hemangiomi žilnice, limfokele, keratoakantomi, ginekomastija po endokrinem zdravljenju, Freyev sindrom, sialoreja in kronični ekcem. Med skoraj povsem opuščenimi indikacijami za zdravlje- nje z obsevanjem pa so profilaktično obsevanje koronarne restenoze, starostna degeneracija makule, centralne arterioven- ske-malformacije, hidradenitis in psevdotumor orbite. Večina podatkov, ki jih imamo na voljo o obsevanju benignih bolezni, je pridobljena na podlagi retrospektivnih in prospektiv- nih raziskav, le malo pa je kontroliranih randomiziranih raziskav [26, 38]. Pri obsevanju benignih bolezni zato nista popolnoma jasna optimalen predpis doze in obsevalna tehnika, prav tako niso jasno opredeljeni cilji zdravljenja oziroma standardizirano vrednotenje odziva, zato so raziskave med seboj težje primerljive [26]. Izvedbo obsevanja omogočajo številne kombinacije tehnologij in strojne opreme, razvoj na področju obsevalnega zdravljenja pa je konstanten in poteka vzporedno z implementacijo novih tehnik in tehnologij v klinično prakso. Sočasno se kopiči znanje in izboljšuje razumevanje radiobiologije sevanja z nizkimi in tudi visokimi dozami v nekaj frakcijah (SBRT in stereotaktične radiokirurgije). Obsevanje benignih stanj se običajno izvaja z nizko dnevno in nizko celokupno obsevalno dozo (torej tudi z nižjim številom frakcij). Celokupne doze, ki se uporabljajo pri zdravljenju malignih obolenj, so navadno precej višje. Radiobiološko gre pri obsevanju z nizko dozo (do 8 Gy celokupno, dnevna doza 0,3–0,7 Gy) predvsem za modulacijo vnetnih mehanizmov. Ta odziv vključuje endotelijske celice žil, levkocite (zmanjšana adhezija, zmanjšano nastajanje provnetnih citokinov in povišano nastajanje protivnetnih citokinov, apoptoza prov- netnih celic) in makrofage (polarizacija proti protivnetnemu fenotipu makrofaga – M2, inhibicija inducibilne dušikove oksidaze – iNOS), kar vse vodi v zmanjšan vnetni odgovor [26, 31]. Pri nekoliko višji celokupni dozi (do 8–10 Gy) obsevanje vpliva na mitozo in zmanjšano proliferacijo celic, pri dozi nad 10 Gy pa se lahko izrazi imunomodulatorni učinek z regulacijo limfocitov in supresijo lokalnega vnetnega dogajanja [31]. Pri uporabi obsevanja za zdravljenje benignih bolezni je najpo- membnejša ocena ravnotežja tveganj med pozitivnimi učinki in možnimi neželenimi učinki obsevanja. Doze, ki se uporabljajo pri obsevanju benignih bolezni, so večinoma srednje do nizke, zato so pričakovana tveganja za posledice zdravljenja majhna. Zgodnjih posledic praktično ni (oziroma so odvisne od predela, kjer je obsevana entiteta), večina bolnikov tudi ne bo razvila poznih posledic zdravljenja. Organi, ki so občutljivi na nizke doze, so na primer: očesna leča, gonade, nohti. Če ti organi ležijo v obsevanem predelu, je zelo pomembna uporaba obsevalne zaščite. Apoptoza endotelnih celic nastopi pri dozi 5–10 Gy. Spremembe v stromalnih celicah pa so posledica aktivacije transformirajočega rastnega faktorja β (TGF β), predvsem TGF β1 [42]. Pri osebah, ki so izpostavljene večjim dozam obsevanja, obstaja majhno tveganje posledic za krvni obtok, seveda odvisno od anatomskega mesta obsevanja (srce, centralni živčni sistem) [66]. Najpomembnejša pozna posledica pri zdravljenju benignih bolezni z obsevanjem je nastanek sekundarnega raka. Pomembno vlogo igrajo starost, anatomsko mesto obsevanja, velikost obsevalnega polja, pridružene bolezni in dejavniki tveganja, kot na primer kajenje ali pogosta izpostavljenost UV-sevanju. 34 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXVIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2024 Raziskav o sekundarnih rakih po obsevanju benignih bolezni je malo. Večina podatkov je dobljenih s pomočjo matematičnih modelov, raziskav na preživelih po eksplozijah atomskih bomb in obsevanju benignih bolezni, kot so ankilozantni spondilitis, peptični ulkus in tinea capitis, indikacije, za katere se danes obsevanje ne uporablja več. V raziskavah niso potrdili poveča- nega tveganja za pojav raka dojk v primerjavi z zdravo populacijo [67]. Podobno velja tudi za nastanek raka pljuč kot posledico benignega obsevanja. Pri srednji dozi 1 Gy na pljuča je absolutno tveganje za pljučnega raka v naslednjih 25 letih približno 1 %, kajenje to tveganje poveča [42]. Možni sekundarni raki so lahko še bazalnocelični karcinom kože, sarkomi mehkih tkiv in kosti, kronična mielocitna levkemija, papilarni karcinom ščitnice in možganski tumorji, kot so meningeomi, gliomi, astrocitomi. Ocenjuje se, da je tveganje za te rake zelo nizko, manj kot 0,2 % [42]. Pri osebah, mlajših od 40 let, je lahko tveganje sicer večje. Relativno tveganje za nastanek papilarnega raka ščitnice v adolescentni dobi je lahko tudi štirikrat večje [42]. V zadnjem desetletju smo priča napredku v zvezi z inovativ- no uporabo obsevanja za benigne bolezni. Poleg inovativnih zdravljenj, objavljenih v pričujočem prispevku (kot sta na primer STAR in stereotaktična radiokirurgija za trigeminalno nevral- gijo), je v literaturi objavljenih že nekaj raziskav o varnosti in učinkovitosti drugih inovativnih zdravljenj z obsevanjem, kot so stereotaktična radiokirurgija pri esencialnem tremorju, neod- zivnem na konvencionalno medikamentozno zdravljenje [68], in tremorju zaradi Parkinsonove bolezni [69]. Druga področja raziskovanja pa so še vloga obsevanja z nizko dozo za prepreče- vanje nastanka amiloidnih plakov pri Alzheimerjevi bolezni [70, 71], obsevanja celih pljuč z nizko dozo za zdravljenje pljučnice ob covidu-19 [72], stereotaktična radiokirurgija za izbrana nevropsi- hiatrična stanja, neodzivna na konvencionalno zdravljenje [73], stereotaktična radiokirurgija za nevzdržno bolečino, kjer je tarča obsevanja medialni del talamusa [74], ter SBRT pljuč ob prizade- tosti pljučnega parenhima zaradi emfizema [75]. ZAKLJUČKI • Cilji zdravljenja z obsevanjem benignih bolezni so izbolj- šanje kakovosti življenja, zmanjšanje simptomatike in morebitna povrnitev funkcije organa. • Pri uporabi obsevanja za zdravljenje benignih stanj je najpomembnejša ocena ravnotežja med pozitivnimi učinki in možnimi neželenimi učinki obsevanja. • Obsevanje benignih stanj se običajno izvaja z nizko dnevno in nizko celokupno obsevalno dozo. • Samo obsevanje benigne bolezni poteka enako kot zdravlje- nje malignega obolenja. Zdravljenje ima enaka načela: odgo- vornost do bolnika in skrbna izvedba zdravljenja (obsevana tarča oziroma obsevani volumen, predpis doze, obsevalni načrt ter izsevanje predpisane doze) ter dokumentiranje zdravljenja. Izvaja se tudi enako skrbno sledenje bolnika po zaključenem zdravljenju. • Akutni neželeni učinki so minimalni ali jih ni, vendar ima vsaka entiteta svoj nabor možnih prehodnih akutnih neželenih sopojavov (glede na lego v telesu). Možen je pojav poznih neželenih učinkov, kot je pojav sekundarnega raka, vendar je to izjemno redko pri bolnikih, ki so starejši od 40 let. LITERATURA 1. Borras JM, Lievens Y, Dunscombe P, Coffey M, Malicki J, Corral J, et al. The optimal utilization proportion of external beam radiotherapy in European countries: An ESTRO- HERO analysis. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol 2015;116:38–44. doi:10.1016/j.radonc.2015.04.018. 2. Borras JM, Barton M, Grau C, Corral J, Verhoeven R, Lemmens V, et al. The impact of cancer incidence and stage on optimal utilization of radiotherapy: Methodology of a population based analysis by the ESTRO-HERO project. Radiother Oncol 2015;116:45–50. doi:10.1016/j. radonc.2015.04.021. 3. Leer JW, van Houtte P, Davelaar J. Indications and treatment schedules for irradiation of benign diseases: a survey. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol 1998;48:249–57. doi:10.1016/s0167-8140(98)00051-6. 4. Le Reun E, Foray N. Low-Dose Radiation Therapy (LDRT) against Cancer and Inflammatory or Degenerative Diseases: Three Parallel Stories with a Common Molecular Mechanism Involving the Nucleoshuttling of the ATM Protein? Cancers (Basel) 2023;15. doi:10.3390/cancers15051482. 5. Muscoplat CC, Caperton EM, Dusenbery KE. Radiation therapy for inflammatory arthritis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:688–9. doi:10.1016/j.ijrobp.2004.06.015. 6. [Fulton JS. Ankylosing spondylitis. Clin Radiol 1961;12:132– 5. doi:https://doi.org/10.1016/S0009-9260(61)80073-1. 7. Weiss HA, Darby SC, Doll R. Cancer mortality following X-ray treatment for ankylosing spondylitis. Int J Cancer 1994;59:327–38. doi:10.1002/ijc.2910590307. 8. Brown WM, Doll R. Mortality from cancer and other causes after radiotherapy for ankylosing spondylitis. Br Med J 1965;2:1327–32. doi:10.1136/bmj.2.5474.1327. 9. ESTRO-EORTC meeting on Radiation for Benign Disease: Current Status and Possible Perspectives. Brussels, Belgium, 10-13 October 1999. Abstracts. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol 1999;53 Suppl 1:S1-37. 10. Micke O, Seegenschmiedt MH. Consensus guidelines for radiation therapy of benign diseases: a multicenter approach in Germany. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:496–513. doi:10.1016/s0360-3016(01)01814-4. 11. Seegenschmiedt MH, Micke O, Niewald M, Mücke R, Eich HT, Kriz J, et al. DEGRO guidelines for the radiotherapy of non-malignant disorders : part III: hyperproliferative disorders. Strahlentherapie Und Onkol 2015;191:541–8. doi:10.1007/s00066-015-0818-2. 12. Seegenschmiedt MH, Micke O, Muecke R. Radiotherapy for non-malignant disorders: state of the art and update of the evidence-based practice guidelines. Br J Radiol 2015;88:20150080. doi:10.1259/bjr.20150080. 13. Kriz J, Seegenschmiedt HM, Bartels A, Micke O, Muecke R, Schaefer U, et al. Updated strategies in the treatment of benign diseases-a patterns of care study of the german cooperative group on benign diseases. Adv Radiat Oncol 2018;3:240–4. doi:10.1016/j.adro.2018.02.008. 14. Ott OJ, Niewald M, Weitmann H-D, Jacob I, Adamietz IA, Schaefer U, et al. DEGRO guidelines for the radiotherapy of non-malignant disorders. Part II: Painful degenerative skeletal disorders. Strahlentherapie Und Onkol 2015;191:1– 6. doi:10.1007/s00066-014-0757-3. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXVIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2024 | 35 15. Reichl B, Block A, Schäfer U, Bert C, Müller R, Jung H, et al. DEGRO practical guidelines for radiotherapy of non-malignant disorders: Part I: physical principles, radiobiological mechanisms, and radiogenic risk. Strahlentherapie Und Onkol 2015;191:701–9. doi:10.1007/ s00066-015-0865-8. 16. Reinartz G, Eich HT, Pohl F. DEGRO practical guidelines for the radiotherapy of non-malignant disorders - Part IV: Symptomatic functional disorders. Strahlentherapie Und Onkol 2015;191:295–302. doi:10.1007/s00066-014-0789-8. 17. Yıldırım HC, Dinçbaş FÖ, Demircan V, Beyzadeoğlu M, Tekçe E, Yazıcı G, et al. Radiotherapy for benign diseases in Turkey: a patterns of care survey of the Turkish Society for Radiation Oncology (TROD 05-002). Strahlentherapie Und Onkol 2024;200:143–50. doi:10.1007/s00066-023- 02154-x. 18. Fionda B, Lancellotta V, Casà C, Boldrini L, Marazzi F, Cellini F, et al. Radiotherapy for benign disorders: current use in clinical practice. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2021;25:3440–3. doi:10.26355/eurrev_202105_25824. 19. Aksoy RA, Aksu MG, Korcum AF, Genc M. Radiotherapy for vertebral hemangioma: the single-center experience of 80 patients. Strahlentherapie Und Onkol Organ Der Dtsch Rontgengesellschaft . [et Al] 2022;198:648–53. doi:10.1007/ s00066-022-01915-4. 20. Lee JH, Barich F, Karnell LH, Robinson RA, Zhen WK, Gantz BJ, et al. National Cancer Data Base report on malignant paragangliomas of the head and neck. Cancer 2002;94:730–7. doi:10.1002/cncr.10252. 21. Cui A, Li H, Wang D, Zhong J, Chen Y, Lu H. Global, regional prevalence, incidence and risk factors of knee osteoarthritis in population-based studies. EClinicalMedicine 2020;29– 30:100587. doi:10.1016/j.eclinm.2020.100587. 22. Murray CJL, Lopez AD, Organization WH, Bank W, of Public Health HS. The Global burden of disease : a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in 1990 and projected to 2020 : summary / edited by Christopher J. L. Murray, Alan D. Lopez 1996:Published by the Harvard School of Public Health on behalf of the World Health Organization and the World Bank. 23. Álvarez B, Montero Á, Aramburu F, Calvo E, Ángel de la Casa M, Valero J, et al. Radiotherapy for ostheoarticular degenerative disorders: When nothing else works. Osteoarthr Cartil Open 2020;1:100016. doi:10.1016/j. ocarto.2019.100016. 24. Vogrin M, Jakob N. Osteoartroza: epidemiologija, patogeneza in dejavniki tveganja. VI Mariborsko Ortop Srečanje 2010:9–21. https://www.ortopedija-mb.si/veliki_ sklepi 2010.pdf (accessed March 16, 2024). 25. Micke O, Ugrak E, Bartmann S, Adamietz IA, Schaefer U, Bueker R, et al. Radiotherapy for calcaneodynia, achillodynia, painful gonarthrosis, bursitis trochanterica, and painful shoulder syndrome - Early and late results of a prospective clinical quality assessment. Radiat Oncol 2018;13:71. doi:10.1186/s13014-018-1025-y. 26. Dove APH, Cmelak A, Darrow K, McComas KN, Chowdhary M, Beckta J, et al. The Use of Low-Dose Radiation Therapy in Osteoarthritis: A Review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2022;114:203–20. doi:10.1016/j.ijrobp.2022.04.029. 27. Mahler EAM, Minten MJ, Leseman-Hoogenboom MM, Poortmans PMP, Leer JWH, Boks SS, et al. Effectiveness of low-dose radiation therapy on symptoms in patients with knee osteoarthritis: a randomised, double-blinded, sham-controlled trial. Ann Rheum Dis 2019;78:83–90. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214104. 28. Rogers S, Eberle B, Vogt DR, Meier E, Moser L, Gomez Ordoñez S, et al. Prospective Evaluation of Changes in Pain Levels, Quality of Life and Functionality After Low Dose Radiotherapy for Epicondylitis, Plantar Fasciitis, and Finger Osteoarthritis. Front Med 2020;7:195. doi:10.3389/ fmed.2020.00195. 29. Hautmann MG, Beyer LP, Süß C, Neumaier U, Steger F, Putz FJ, et al. Radiotherapy of epicondylitis humeri : Analysis of 138 elbows treated with a linear accelerator. Strahlenther Onkol. 2019 Apr;195(4):343-351. doi: 10.1007/s00066-018- 1397-9. 30. Rödel F, Keilholz L, Herrmann M, Sauer R, Hildebrandt G. Radiobiological mechanisms in inflammatory diseases of low-dose radiation therapy. Int J Radiat Biol 2007;83:357– 66. doi:10.1080/09553000701317358. 31. Torres Royo L, Antelo Redondo G, Árquez Pianetta M, Arenas Prat M. Low-Dose radiation therapy for benign pathologies. Reports Pract Oncol Radiother J Gt Cancer Cent Pozn Polish Soc Radiat Oncol 2020;25:250–4. doi:10.1016/j.rpor.2020.02.004. 32. Arenas M, Sabater S, Hernández V, Rovirosa A, Lara PC, Biete A, et al. Anti-inflammatory effects of low-dose radiotherapy. Indications, dose, and radiobiological mechanisms involved. Strahlenther Onkol. 2012 Nov;188(11):975-81. doi: 10.1007/s00066-012-0170-8. 33. Alvarez B, Montero A, Hernando O, Ciervide R, Garcia J, Lopez M, et al. Radiotherapy CT-based contouring atlas for non-malignant skeletal and soft tissue disorders: a practical proposal from Spanish experience. Br J Radiol 2021;94:20200809. doi:10.1259/bjr.20200809. 34. Keus RB, Nout RA, Blay J-Y, de Jong JM, Hennig I, Saran F, et al. Results of a phase II pilot study of moderate dose radiotherapy for inoperable desmoid-type fibromatosis--an EORTC STBSG and ROG study (EORTC 62991-22998). Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 2013;24:2672–6. doi:10.1093/annonc/mdt254. 35. Sharma S, Kamal R, Rathi AK. Vertebral hemangioma - the current radiation therapy perspective. Reports Pract Oncol Radiother J Gt Cancer Cent Pozn Polish Soc Radiat Oncol 2023;28:93–101. doi:10.5603/RPOR.a2023.0009. 36. Heyd R, Micke O, Berger B, Eich HT, Ackermann H, Seegenschmiedt MH. Radiation therapy for treatment of pigmented villonodular synovitis: results of a national patterns of care study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78:199–204. doi:10.1016/j.ijrobp.2009.07.1747. 37. Heyd R, Micke O, Surholt C, Berger B, Martini C, Füller J, et al. Radiation therapy for Gorham-Stout syndrome: results of a national patterns-of-care study and literature review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:e179-85. doi:10.1016/j. ijrobp.2011.01.006. 38. Nardone V, D’Ippolito E, Grassi R, Sangiovanni A, Gagliardi F, De Marco G, et al. Non-Oncological Radiotherapy: A Review of Modern Approaches. J Pers Med 2022;12. doi:10.3390/jpm12101677. 36 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXVIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2024 39. de Haan A, van Nes JGH, Kolff MW, van der Toorn P-P, Westenberg AH, van der Vegt AE, et al. Radiotherapy for Ledderhose disease: Results of the LedRad-study, a prospective multicentre randomised double-blind phase 3 trial. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol 2023;185:109718. doi:10.1016/j.radonc.2023.109718. 40. Pižem J, Cimerman M. Heterotopna osifikacija. Med Razgl 2001;40:83–94. 41. Galietta E, Gaiani L, Giannini C, Sambri A, Buwenge M, Macchia G, et al. Prophylactic Radiotherapy of Hip Heterotopic Ossification: A Narrative Mini Review. In Vivo 2022;36:533–42. doi:10.21873/invivo.12735. 42. The Royal College of Radiologists. Recommendations for using radiotherapy for benign disease in the UK [e-knjiga]. London: The Royal College of Radiologists; 2023. Dostopno na: https://www.rcr.ac.uk/our-services/all-our-publications/ clinical-oncology-publications/recommendations-for-using- radiotherapy-for-benign-disease-in-the-uk/. 43. Vavken P, Castellani L, Sculco TP. Prophylaxis of heterotopic ossification of the hip: systematic review and meta-analysis. Clin Orthop Relat Res 2009;467:3283–9. doi:10.1007/s11999-009-0924-5. 44. De La Peña NM, Singh R, Anderson ML, Koester SW, Sio TT, Ashman JB, et al. High-Dose Frameless Stereotactic Radiosurgery for Trigeminal Neuralgia: A Single-Institution Experience and Systematic Review. World Neurosurg 2022;167:e432–43. doi:10.1016/j.wneu.2022.08.038. 45. Tuleasca C, Régis J, Sahgal A, De Salles A, Hayashi M, Ma L, et al. Stereotactic radiosurgery for trigeminal neuralgia: a systematic review. J Neurosurg 2018;130:733–57. doi:10.3171/2017.9.JNS17545. 46. Quigg M, Barbaro NM. Stereotactic radiosurgery for treatment of epilepsy. Arch Neurol 2008;65:177–83. doi:10.1001/archneurol.2007.40. 47. Grehn M, Mandija S, Miszczyk M, Krug D, Tomasik B, Stickney KE, et al. STereotactic Arrhythmia Radioablation (STAR): the Standardized Treatment and Outcome Platform for Stereotactic Therapy Of Re-entrant tachycardia by a Multidisciplinary consortium (STOPSTORM.eu) and review of current patterns of STAR practice in Europe. Europace 2023;25:1284–95. doi:10.1093/europace/euac238. 48. Robinson CG, Samson PP, Moore KMS, Hugo GD, Knutson N, Mutic S, et al. Phase I/II Trial of Electrophysiology- Guided Noninvasive Cardiac Radioablation for Ventricular Tachycardia. Circulation 2019;139:313–21. doi:10.1161/ CIRCULATIONAHA.118.038261. 49. Viani GA, Gouveia AG, Pavoni JF, Louie A V., Detsky J, Spratt DE, et al. A Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Stereotactic Arrhythmia Radioablation (STAR) in Patients with Refractory Ventricular Tachycardia. Clin Oncol 2023;35:611–20. doi:10.1016/j.clon.2023.04.004. 50. Stangerup S-E, Caye-Thomasen P, Tos M, Thomsen J. The natural history of vestibular schwannoma. Otol Neurotol Off Publ Am Otol Soc Am Neurotol Soc [and] Eur Acad Otol Neurotol 2006;27:547–52. doi:10.1097/01. mao.0000217356.73463.e7. 51. Goldbrunner R, Weller M, Regis J, Lund-Johansen M, Stavrinou P, Reuss D, et al. EANO guideline on the diagnosis and treatment of vestibular schwannoma. Neuro Oncol 2020;22:31–45. doi:10.1093/neuonc/noz153. 52. Powell C, Micallef C, Gonsalves A, Wharram B, Ashley S, Brada M. Fractionated stereotactic radiotherapy in the treatment of vestibular schwannoma (acoustic neuroma): predicting the risk of hydrocephalus. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;80:1143–50. doi:10.1016/j.ijrobp.2010.04.019. 53. Kalogeridi M-A, Kougioumtzopoulou A, Zygogianni A, Kouloulias V. Stereotactic radiosurgery and radiotherapy for acoustic neuromas. Neurosurg Rev 2020;43:941–9. doi:10.1007/s10143-019-01103-6. 54. Daly AF, Beckers A. The Epidemiology of Pituitary Adenomas. Endocrinol Metab Clin North Am 2020;49:347– 55. doi:10.1016/j.ecl.2020.04.002. 55. Gittoes NJ, Bates AS, Tse W, Bullivant B, Sheppard MC, Clayton RN, et al. Radiotherapy for non-function pituitary tumours. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;48:331–7. doi:10.1046/ j.1365-2265.1998.00393.x. 56. Brada M, Jankowska P. Radiotherapy for pituitary adenomas. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37:263– 75, xi. doi:10.1016/j.ecl.2007.10.005. 57. Brummelman P, Elderson MF, Dullaart RPF, van den Bergh ACM, Timmer CA, van den Berg G, et al. Cognitive functioning in patients treated for nonfunctioning pituitary macroadenoma and the effects of pituitary radiotherapy. Clin Endocrinol (Oxf) 2011;74:481–7. doi:10.1111/j.1365- 2265.2010.03947.x. 58. Iannalfi A, Fragkandrea I, Brock J, Saran F. Radiotherapy in craniopharyngiomas. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2013;25:654–67. doi:10.1016/j.clon.2013.07.005. 59. Regine WF, Mohiuddin M, Kramer S. Long-term results of pediatric and adult craniopharyngiomas treated with combined surgery and radiation. Radiother Oncol 1993;27:13– 21. doi:https://doi.org/10.1016/0167-8140(93)90039-B. 60. Goldbrunner R, Stavrinou P, Jenkinson MD, Sahm F, Mawrin C, Weber DC, et al. EANO guideline on the diagnosis and management of meningiomas. Neuro Oncol 2021;23:1821–34. doi:10.1093/neuonc/noab150. 61. Shen Y, Su L, Wang D, Fan X. Overview of peripheral arteriovenous malformations: From diagnosis to treatment methods. J Interv Med 2023;6:170–5. doi:https://doi. org/10.1016/j.jimed.2023.10.006. 62. Zyck S, Davidson CL, Sampath R. Arteriovenous malformations[spletna stran na internetu]. Treasure Island: StatPearls Publishing; 2024 [pridobljeno 4.4.2024]. Dostopno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK531479/. 63. de Miguel R, López-Gutierrez JC, Boixeda P. Arteriovenous malformations: a diagnostic and therapeutic challenge. Actas Dermosifiliogr 2014;105:347–58. doi:10.1016/j. ad.2013.04.013. 64. Mohr JP, Overbey JR, Hartmann A, Kummer R von, Al-Shahi Salman R, Kim H, et al. Medical management with interventional therapy versus medical management alone for unruptured brain arteriovenous malformations (ARUBA): final follow-up of a multicentre, non-blinded, randomised controlled trial. Lancet Neurol 2020;19:573–81. doi:10.1016/ S1474-4422(20)30181-2. 65. Blinc A, Golli T, Vodnik AC, Zver S. Concurrent thalidomide and radiation therapy for extensive arterio- venous malformations. Thromb Haemost 2008;99:235–7. doi:10.1160/TH07-06-0396. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXVIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2024 | 37 66. Stewart FA, Hoving S, Russell NS. Vascular damage as an underlying mechanism of cardiac and cerebral toxicity in irradiated cancer patients. Radiat Res 2010;174:865–9. doi:10.1667/RR1862.1. 67. Zwicker F, Kirchner C, Huber PE, Debus J, Zwicker H, Klepper R. Breast cancer occurrence after low dose radiotherapy of non-malignant disorders of the shoulder. Sci Rep 2019;9:5301. doi:10.1038/s41598-019-41725-w. 68. Niranjan A, Raju SS, Kooshkabadi A, Monaco E 3rd, Flickinger JC, Lunsford LD. Stereotactic radiosurgery for essential tremor: Retrospective analysis of a 19-year experience. Mov Disord 2017;32:769–77. doi:10.1002/ mds.26925. 69. Khattab MH, Cmelak AJ, Sherry AD, Luo G, Wang L, Yu H, et al. Noninvasive Thalamotomy for Refractory Tremor by Frameless Radiosurgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2022;112:121–30. doi:10.1016/j.ijrobp.2021.08.021. 70. Chung M, Rhee HY, Chung WK. Clinical Approach of Low-Dose Whole-Brain Ionizing Radiation Treatment in Alzheimer’s Disease Dementia Patients. J Alzheimers Dis 2021;80:941–7. doi:10.3233/JAD-210042. 71. Cuttler JM, Abdellah E, Goldberg Y, Al-Shamaa S, Symons SP, Black SE, et al. Low Doses of Ionizing Radiation as a Treatment for Alzheimer’s Disease: A Pilot Study. J Alzheimers Dis 2021;80:1119–28. doi:10.3233/JAD- 200620. 72. Ganesan G, Ponniah S, Sundaram V, Marimuthu PK, Pitchaikannu V, Chandrasekaran M, et al. Whole lung irradiation as a novel treatment for COVID-19: Final results of the prospective randomized trial (WINCOVID trial). Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol 2022;167:133–42. doi:10.1016/j.radonc.2021.12.024. 73. Martínez-Álvarez R. Radiosurgery for Behavioral Disorders. Prog Neurol Surg 2019;34:289–97. doi:10.1159/000493076. 74. Franzini A, Rossini Z, Moosa S, Tropeano MP, Milani D, Attuati L, et al. Medial thalamotomy using stereotactic radiosurgery for intractable pain: a systematic review. Neurosurg Rev 2022;45:71–80. doi:10.1007/s10143-021- 01561-x. 75. Kamtam DN, Binkley MS, Kapula N, Sadeghi C, Nesbit S, Md HHG, et al. First in human Phase I Clinical Trial of Stereotactic Irradiation to Achieve Lung Volume Reduction (SILVR) in Severe Emphysema. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2024. doi:10.1016/j.ijrobp.2024.03.049. © Avtor(ji). To delo je objavljeno pod licenco Creative Commons Priznanje avtorstva 4.0. © The author(s). This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0. International License (CC-BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ 38 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXVIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2024 Pomembno: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Pred predpi- sovanjem zdravila Verzenios si preberite zadnji veljavni Povzetek glavnih značilnosti zdravil. Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu Reference: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Verzenios, zadnja odobrena verzija. Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o., Dunajska cesta 167, 1000 Ljub lja na, te le fon 01 / 580 00 10, faks 01 / 569 17 05 PP-AL-SI-0268, 5.2.2024, Samo za strokovno javnost. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA IME ZDRAVILA Verzenios 50 mg/100 mg/150 mg filmsko obložene tablete KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Ena filmsko obložena tableta vsebuje 50 mg/100 mg/150 mg abemacikliba. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 14 mg/28 mg/42 mg laktoze (v obliki monohidrata). Terapevtske indikacije Zgodnji rak dojk Zdravilo Verzenios je v kombinaciji z endokrinim zdravljenjem indicirano za adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov z na hormonske receptorje (HR) pozitivnim, na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2) negativnim zgodnjim rakom dojk s pozitivnimi bezgavkami, pri katerih obstaja veliko tveganje za ponovitev. Pri ženskah v pred- ali perimenopavzi je treba endokrino zdravljenje z zaviralcem aromataze kombinirati z agonistom gonadoliberina LHRH – luteinizing hormone–releasing hormone). Napredovali ali metastatski rak dojk Zdravilo Verzenios je indicirano za zdravljenje žensk z lokalno napredovalim ali metastatskim, na hormonske receptorje (HR) pozitivnim in na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2) negativ- nim rakom dojk v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali s fulvestrantom kot začetnim endokrinim zdravljenjem ali pri ženskah, ki so prejele predhodno endokrino zdravljenje. Pri žen- skah v pred- ali perimenopavzi je treba endokrino zdravljenje kombinirati z agonistom LHRH. Odmerjanje in način uporabe Zdravljenje z zdravilom Verzenios mora uvesti in nadzoro- vati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni. Priporočeni odmerek abemacikliba je 150  mg dvakrat na dan, kadar se uporablja v kombinaciji z endokrinim zdravljenjem. Zgodnji rak dojk Zdravilo Verzenios je treba jemati neprekinjeno dve leti, ali do ponovitve bolezni ali pojava nesprejemljive toksičnosti. Napredovali ali me- tastatski rak dojk Zdravilo Verzenios je treba jemati, dokler ima bolnica od zdravljenja klinično korist ali do pojava nesprejemljive toksičnosti. Če bolnica bruha ali izpusti odmerek zdravila Verzenios, ji je treba naročiti, da naj naslednji odmerek vzame ob predvidenem času; dodatnega odmerka ne sme vzeti. Obvladovanje nekaterih neželenih učinkov lahko zahteva prekinitev in/ali zmanjšanje odmerka. Zdravljenje z abemaciklibom prekinite v primeru povišanja vrednosti AST in/ali ALT >3 x ZMN SKUPAJ s celokupnim bilirubinom > 2,0 x ZMN v odsotnosti holestaze ter pri bolnicah z intersticijsko pljučno boleznijo (ILD)/pnevmonitis stopnje 3 ali 4. Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 se je treba izogibati. Če se uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek abemacikliba znižati na 100 mg dvakrat na dan. Pri bolnicah, pri katerih je bil odmerek znižan na 100 mg abemacikliba dvakrat na dan in pri katerih se sočasnemu dajanju močnega zaviralca CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek abemacikliba dodatno znižati na 50 mg dvakrat na dan. Pri bolnicah, pri katerih je bil odmerek znižan na 50 mg abemacikliba dvakrat na dan in pri katerih se sočasnemu dajanju močnega zaviralca CYP3A4 ni mogoče izogniti, je mogo- če z odmerkom abemacikliba nadaljevati ob natančnem spremljanju znakov toksičnosti. Alternativno je mogoče odmerek abemacikliba znižati na 50 mg enkrat na dan ali prekiniti dajanje abemacikliba. Če je uporaba zaviralca CYP3A4 prekinjena, je treba odmerek abemacikliba povečati na odmerek, kakršen je bil pred uvedbo zaviralca CYP3A4 (po 3–5 razpo- lovnih časih zaviralca CYP3A4). Prilagajanje odmerka glede na starost in pri bolnicah z blago ali zmerno ledvično okvaro ter z blago (Child Pugh A) ali zmerno (Child Pugh B) jetrno okvaro ni potrebno. Pri dajanju abemacikliba bolnicam s hudo ledvično okvaro sta potrebna previdnost in skrbno spremljanje glede znakov toksičnosti. Način uporabe Zdravilo Verze- nios je namenjeno za peroralno uporabo. Odmerek se lahko vzame s hrano ali brez nje. Zdravila se ne sme jemati z grenivko ali grenivkinim sokom. Bolnice naj odmerke vzamejo vsak dan ob približno istem času. Tableto je treba pogoltniti celo (bolnice tablet pred zaužitjem ne smejo gristi, drobiti ali deliti). Kontraindikacije Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Pri bolnicah, ki so prejemale abemaciklib, so poročali o nevtropeniji, o večji pogostnosti okužb kot pri bolnicah, zdravljenih s placebom in endokrinim zdravljenjem, o povečanih vrednostih ALT in AST. Pri bolnicah, pri katerih se pojavi nevtropenija stopnje 3 ali 4, je priporočljivo prilagoditi odmerek. Do pri- merov nevtropenične sepse s smrtnim izidom je prišlo pri < 1 % bolnic z metastatskim rakom dojk. Bolnicam je treba naročiti, naj o vsaki epizodi povišane telesne temperature poroča- jo zdravstvenemu delavcu. Bolnice je treba spremljati za znake in simptome globoke venske tromboze (VTE) in pljučne embolije ter jih zdraviti, kot je medicinsko utemeljeno. Glede na stopnjo VTE bo morda treba spremeniti odmerek abemacikliba. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi resni arterijski trombembolični dogodek (ATE), je treba oceniti koristi in tveganja nadaljnjega zdravljenja z abemaciklibom. Glede na povečanje vrednosti ALT ali AST je mogoče potrebna prilagoditev odmerka. Driska je najpogostejši neželeni učinek. Bolnice je treba ob prvem znaku tekočega blata začeti zdraviti z antidiaroiki, kot je loperamid, povečati vnos peroralnih tekočin in obvestiti zdravnika. Sočasni uporabi induktorjev CYP3A4 se je treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovitost abemacikliba. Bolnice z redkimi dednimi motnjami, kot so intoleranca za galaktozo, popolno pomanjkanje laktaze ali malap- sorpcija glukoze/galaktoze, tega zdravila ne smejo jemati. Bolnice je treba spremljati glede pljučnih simptomov, ki kažejo na ILD/pnevmonitis, in jih ustrezno zdraviti. Glede na stopnjo ILD/pnevmonitisa je morda potrebno prilagajanje odmerka abemacikliba. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Abemaciklib se primarno presnavlja s CYP3A4. Sočasna uporaba abemacikliba in zaviralcev CYP3A4 lahko poveča plazemsko koncentracijo abemacikliba. Uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 sočasno z abemaciklibom se je treba izogibati. Če je močne zaviralce CYP3A4 treba dajati sočasno, je treba odmerek abemacikliba zmanjšati, nato pa bolnico skrbno spremljati glede toksičnosti. Pri bolnicah, zdravljenih z zmernimi ali šibkimi zaviralci CYP3A4, ni potrebno prilagajanje odmerka, vendar jih je treba skrbno spremljati za znake toksičnosti. Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 (vključno, vendar ne omejeno na: karbamazepin, fenitoin, rifampicin in šentjanževko) se je treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovitost abemacikliba. Abemaciklib in njegovi glavni aktivni presnovki zavirajo prenašalce v ledvicah, in sicer kationski organski prenašalec 2 (OCT2) ter prenašalca MATE1. In vivo lahko pride do medsebojnega delovanja abemacikliba in klinično pomembnih substratov teh prenašalcev, kot je dofelitid ali kreatinin. Trenutno ni znano, ali lahko abemaciklib zmanjša učinkovitost sistemskih hormonskih kontraceptivov, zato se ženskam, ki uporabljajo sistemske hormonske kontraceptive, svetuje, da hkrati uporabljajo tudi mehansko metodo. Neželeni učinki Najpogostejši neželeni učinki so driska, okužbe, nevtropenija, levkopenija, anemija, utrujenost, navzea, bruhanje in zmanjšanje apetita. Zelo pogosti: okužbe, nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocito- penija, limfopenija, zmanjšanje apetita, glavobol, disgevzija, omotica, driska, bruhanje, navzea, stomatitis, alopecija, pruritus, izpuščaj, pireksija, utrujenost, povečana vrednost alanin-a- minotransferaze, povečana vrednost aspartat-aminotransferaze. Pogosti: povečano solzenje, venska trombembolija, ILD/pnevmonitis, dispepsija, spremembe na nohtih, suha koža, mišična šibkost. Občasni: febrilna nevtropenija Rok uporabnosti 3 leta Posebna navodila za shranjevanje Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. Imetnik dovolje- nja za promet z zdravilom: Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ, Utrecht, Nizozemska. Datum prve odobritve dovoljenja za promet: 27. september 2018 Datum zad- njega podaljšanja: 23. junij 2023 Datum zadnje revizije besedila: 9.11.2023 Režim izdaje: Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. abemaciklib DAJTE JI VEČ KOT UPANJE