LETNIK 60  šTEvILKA 1  MAREC 2021 M ED ICIN S K I R A Z G LED I    LETN IK  60   š TEv ILK A  1  M A R EC 20 21 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 3 FunctionalEchocardiographyinNeonatology–Petja Fister, Jerneja Peček, Samo Vesel 25 NeuroprotectiveEffectsofErythropoietininNeonatology –Matej Panjan, Aneta Soltirovska Šalamon 35 WorkplaceStress-relatedRiskforCardiovascularDisease –Katja Kitek, Marjan Bilban 45 ModernTechnologiesinDiabetesSelf-management –Mojca Lunder, Miodrag Janić 55 OvarianCancer:ResistancetoTreatment –Lana Vodnik 65 UterotonicsforPostpartumHaemorrhagePrevention –Ivana Pajk Likar, Andreja Trojner Bregar, Miha Lučovnik, Bojana Pinter 77 Long-lastingPuberphonia:A CaseReportandReviewofLiterature –Rozalija Kušar 85 MarfanSyndrome:A ChallengeforCardiologists –Polona Koritnik, Nejc Pavšič, Katja Prokšelj 97 EndovascularTreatmentofVisceralArteryAneurysms –Polona Vihtelič, Peter Popovič 107 Diagnosticchallenge 113 ListofGraduatedStudents 121 GuidelinesforAuthors 3 Funkcionalniultrazvoksrcavneonatologiji–Petja Fister, Jerneja Peček, Samo Vesel 25 Nevroprotektivniučinkieritropoetinavneonatalogiji–Matej Panjan, Aneta Soltirovska Šalamon 35 Tveganjezasrčno-žilnebolezni,pogojenosstresomnadelovnemmestu– Katja Kitek, Marjan Bilban 45 Sodobnetehnologijeprisamovodenjusladkornebolezni–Mojca Lunder, Miodrag Janić 55 Rakjajčnikov:rezistencanazdravljenje–Lana Vodnik 65 Uterotonikizapreprečevanjepoporodnihkrvavitev–Ivana Pajk Likar, Andreja Trojner Bregar, Miha Lučovnik, Bojana Pinter 77 Dolgotrajnapuberfonija:kliničniprimerinpregledliterature–Rozalija Kušar 85 Marfanovsindrom:izzivzakardiologe–Polona Koritnik, Nejc Pavšič, Katja Prokšelj 97 Znotrajžilnozdravljenjevisceralniharterijskihanevrizem–Polona Vihtelič, Peter Popovič 107 Diagnostičniizziv 113 Seznamdiplomantov 115 Navodilaavtorjem 121 GuidelinesforAuthors mr21_1-naslov_naslov.qxd 22.3.2021 10:18 Page 1 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TVO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAV NI uRED NIK Tilen Kristanc ODGOVORNI uREDNIK Gašper Tonin TEHNIČNI uREDNIKI Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Filip Korošec, Gaja Markovič, Jurij Martinčič, Anita Meglič uRED NIš KI ODbOR Manca Bregar, Lucia Jankovski, Tamara Jarm, Julija Kalcher, Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Dora Laginja, Naneta Legan Kokol, Maja Osojnik, Hana Rakuša, Zala Roš, Uroš Tršan, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICI ZA ANGLEšKI JEZIK Lucija Skarlovnik, Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Nonparel d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOVNICI Petra Hribar PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.800 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2021 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Tilen Kristanc MANAGING EDITOR Gašper Tonin PRODuCTION EDITORS Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Filip Korošec, Gaja Markovič, Jurij Martinčič, Anita Meglič EDITORIAL bOARD Manca Bregar, Lucia Jankovski, Tamara Jarm, Julija Kalcher, Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Dora Laginja, Naneta Legan Kokol, Maja Osojnik, Hana Rakuša, Zala Roš, Uroš Tršan, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič READERS FOR SLOVENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READERS FOR ENGLISH Lucija Skarlovnik, Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS Nonparel d. o. o. FRONT COVER Petra Hribar SuPPORTED bY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1,800 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2021 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr21_1-naslov_naslov.qxd 22.3.2021 10:18 Page 2 LETNIK 60  šTEvILKa 1  MaREC 2021 3 Funkcionalniultrazvoksrcavneonatologiji–Petja Fister, Jerneja Peček, Samo Vesel 25 Nevroprotektivniučinkieritropoetinavneonatalogiji–Matej Panjan, Aneta Soltirovska Šalamon 35 Tveganjezasrčno-žilnebolezni,pogojenosstresomnadelovnemmestu– Katja Kitek, Marjan Bilban 45 Sodobnetehnologijeprisamovodenjusladkornebolezni–Mojca Lunder, Miodrag Janić 55 Rakjajčnikov:rezistencanazdravljenje–Lana Vodnik 65 Uterotonikizapreprečevanjepoporodnihkrvavitev–Ivana Pajk Likar, Andreja Trojner Bregar, Miha Lučovnik, Bojana Pinter 77 Dolgotrajnapuberfonija:kliničniprimerinpregledliterature–Rozalija Kušar 85 Marfanovsindrom:izzivzakardiologe–Polona Koritnik, Nejc Pavšič, Katja Prokšelj 97 Znotrajžilnozdravljenjevisceralniharterijskihanevrizem–Polona Vihtelič, Peter Popovič 107 Diagnostičniizziv 113 Seznamdiplomantov 115 Navodilaavtorjem 121 GuidelinesforAuthors 2 PetjaFister1,JernejaPeček2,SamoVesel3 Funkcionalni ultrazvok srca v neonatologiji Functional Echocardiography in Neonatology IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:novorojenček,UZsrca,funkcionalniUZsrca,tarčnineonatalniUZsrca,obposteljniUZ Funkcionalni UZ srca v neonatologiji je obposteljna metoda ocenjevanja delovanja srca in krvnega pretoka, s katero si pomagamo pri obravnavi in zdravljenju bolnih novo- rojenčkov v enoti intenzivne medicine. Uporabna je za oceno novorojenčkovega hemo- dinamskega stanja v realnem času in za nadzorovanje učinka ukrepov zdravljenja. Zelo uporabna je pri hipotenzivnih in šokiranih novorojenčkih, novorojenčkih s pljučno hiper- tenzijo ali odprtim Botallovim vodom in je zlati standard za oceno hemodinamske sta- bilnosti pri novorojenčkih s prirojenimi boleznimi srca ali zaklopk, perikardialnim izlivom in srčno tamponado. Podatki, ki jih pridobimo s funkcionalnim UZ srca, nam omogočajo izbiro tarčnega zdravljenja pri posameznem novorojenčku, kot je potreba po tekočinskem zdravljenju, zdravljenje s primernim inotropnim ali vazopresornim zdravilom in uporaba specifičnih zdravil, kot so selektivni pljučni vazodilatatorji pri pljučni hipertenziji ali zavi- ralci angiotenzin pretvarjajočega encima in diuretiki pri srčnem popuščanju. Podatki o hemodinamskem stanju pomagajo in izboljšajo zdravljenje bolnih novorojenčkov. aBSTRaCT KEYWORDS:neonate,echocardiography,functionalechocardiography,targetedneonatalechocardiog- raphy,point-of-careechocardiography,bedsidecardiacultrasound Functional echocardiography in neonatology is a bedside method of evaluating cardiac function and blood flow, which helps in guiding the management and treatment of sick newborns in the neonatal intensive care unit. We use it for real-time assessment of hemo- dynamic status of newborns and for monitoring the effects of therapeutic measures. Functional echocardiography is very useful in newborns with hypotension and shock, pulmonary hypertension or patent ductus arteriosus, and is the gold standard for asses- sing hemodynamic stability in newborns with congenital heart disease, valvular disea- se, pericardial effusion or cardiac tamponade. The information obtained by functional echocardiography help us select the appropriate treatment for a given patient, such as the need for fluid therapy, treatment with a suitable inotropic or vasopressor drug, and the use of specific drugs such as selective pulmonary vasodilators for pulmonary hyper- tension or angiotensin-converting-enzyme inhibitors, and diuretics in heart failure. Data on hemodynamics help and improve the treatment of sick newborns. 3MedRazgl.2021;60(1):3–24 • Pregledni članek 1 Doc.dr.PetjaFister,dr.med.,Kliničnioddelekzaneonatologijo,Pediatričnaklinika,Univerzitetnikliničnicenter Ljubljana,Bohoričevaulica20,1000Ljubljana;Katedrazapediatrijo,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani, Vrazovtrg2,1000Ljubljana;petja.fister@kclj.si 2 JernejaPeček,dr.med.,Pediatričnaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Bohoričevaulica20,1000Ljubljana 3 Doc.dr.SamoVesel,dr.med.,Otroškioddelek,SplošnabolnišnicaCelje,Gregorčičevaulica5,3000Celje pripomoček pri zdravljenju kritično bolnih novorojenčkov, ki se s čedalje večjo dostop- nostjo UZ in zmanjševanjem velikosti teh- nologije širi v neonatalne intenzivne enote po vsem svetu (5). Leta 2011 smo dobili prve mednarod- ne smernice za izvajanje in usposabljanje neonatologov za TNE. Trenutno veljavne indikacije sicer niso bile osnovane na pod- lagi velikih kliničnih preizkusov, ampak predvsem na podlagi kliničnih izkušenj čedalje večjega števila neonatalnih enot po vsem svetu ter na osnovi nedavnih opazo- valnih študij. V tujini so oblikovali stan- darde ustreznega izobraževanja za opra- vljanje TNE in pridobitve akreditacije (1, 6). TNE opravlja pediater neonatolog z do- datnimi znanji UZ-preiskovanja srca pri novorojenčku brez suma na prirojeno srčno napako oz. po tem, ko je bila prirojena srčna napaka pri novorojenčku izključena. Prvi UZ pri novorojenčku mora vključevati celovi- to opredelitev tako anatomije (segmentna analiza srca) kot funkcije in jo mora inter- pretirati pediater kardiolog. Zlato pravilo za izvajanje TNE je, da v primeru patološkega izvida predrojstvenega UZ plodovega srca, suma na prirojeno srčno napako po rojstvu ali pa nejasnega izvida TNE na posvet pokli- čemo pediatričnega kardiologa in ga prosi- mo za UZ novorojenčkovega srca (tabela 1). Če ima novorojenček ugotovljeno prirojeno srčno napako, TNE ni primerna metoda za sle- denje njegovega kliničnega stanja (1, 4). Ultrazvočni aparat za TNE mora omo- gočati 2D-prikaz slike, M-mode in dopler- sko analizo. Na razpolago morajo biti ustre- zne sonde (8–12 MHz). Omogočati mora hkratno beleženje elektrokardiografskega posnetka. Zaželeno je, da so preiskave shra- njene v bazi podatkov, ki omogočajo pregled opravljenih preiskav tudi drugim preisko- valcem (1−4). TNE omogoča oceno bolnikovega tre- nutnega hemodinamskega stanja in poma- ga usmerjati njegovo zdravljenje. S TNE ocenjujemo anatomijo, znotrajsrčne tlake in 4 PetjaFister,JernejaPeček,SamoVesel Funkcionalni ultrazvok srca v neonatologiji UvOD Funkcionalni UZ srca (angl. functional echo- cardiography, fECHO) je specifična UZ-pre- iskava, ki jo opravlja neonatolog na neo- natalnem oddelku ob novorojenčkovi postelji. Sinonimi za preiskavo so tudi tar- čni neonatalni UZ srca (angl. targeted neo- natal echocardiography, TNE), obposteljni UZ srca (angl. bed-side echocardiography) in »point-of-care« UZ srca (angl. point-of-care echocardiography) (1−3). Ker preiskavo opra- vlja neonatolog, ki ima pridobljena dodatna znanja s področja neonatalne kardiografije, jo nekateri imenujejo tudi UZ srca, opravljen s strani neonatologa (angl. neonatologist per- formed echocardiography, NPE) (4). Od prve uporabe UZ v navtiki leta 1914 in prve uporabe v medicini leta 1950 se je uporaba UZ hitro razširila na vsa področja medicine, najprej iz porodništva na pre- iskave mišično-skeletnega sistema, nato pa je bil UZ že zelo kmalu prepoznan kot upo- rabno diagnostično orodje za predoperati- vno oceno bolezni srčnih zaklopk. Od leta 1970, ko je Reggie Eggleton s prvim uspeš- nim dvodimenzionalnim (2D) UZ omogo- čil prikaz srca, so se indikacije za UZ ekspo- nentno večale. Leta 1976 je Jarle Holen prvič uporabil tudi doplerski UZ. Pri novo- rojenčkih je bil UZ srca sprva uporabljan predvsem v raziskovalne namene, za ugo- tavljanje naravnega poteka zapiranja Botallovega voda (angl. patent ductus arte- riosus, PDA), nato pa so ga uporabljali pediatri kardiologi, predvsem za morfolo- ško oceno novorojenčkovega srca in dia- gnosticiranje ter spremljanje prirojenih srčnih napak in PDA. Od leta 2000, ko je bil prvič opisan pretok krvi skozi zgornjo votlo veno (angl. superior vena cava, SVC) kot nadomestni pokazatelj minutnega volum- na srca, pa se UZ čedalje pogosteje upora- blja tudi za spremljanje hemodinamike v prehodnem obdobju po rojstvu in v novo- rojenčkovem obdobju. V zadnjih treh deset- letjih se je tako vloga UZ v neonatalnih eno- tah razvila in je UZ srca postal nepogrešljiv razlike tlakov preko zaklopk in žil, ugota- vljamo smer toka krvi, razlike tlakov preko defektov, ocenjujemo osrednji venski (pol- nilni) tlak in odgovor na tekočinsko zdra- vljenje. S TNE kvantitativno ocenjujemo sistolično in diastolično delovanje prekatov, merimo utripni volumen, ocenjujemo plju- čni arterijski krvni tlak (in s tem morebit- no prisotnost pljučne hipertenzije), ugota- vljamo prisotnost vegetacij, trombov in tekočine v osrčniku ali plevralnem prosto- ru (slika 1). TNE je klinično uporaben tudi za ocenjevanje stanja prehoda krvnega obtoka pri novorojenčku, od plodovega do porojstvenega, oceno velikosti, smeri toka in pretoka krvi po PDA ter s tem oceno hemodinamske pomembnosti PDA, in oceno lege konice katetrov ter kanil za zdravljenje z izventelesno membransko oksigenacijo. TNE izvajamo tudi pri novorojenčkih, ki so utrpeli perinatalno asfiksijo ali pa so se rodi- li s prirojeno kilo trebušne prepone (tabela 2) (1−3, 7). Omejitve TNE so intermitentnost pre- iskave in trenutnost ocene kliničnega stanja. Težko jo izvajamo in vrednotimo pri novo- rojenčku, ki ga zdravimo z umetnim predi- havanjem. Pomembno je, da podatke, ki jih pridobimo s TNE, vzporedimo s podatki kli- ničnega pregleda in kliničnih kazalnikov hemodinamskega stanja pri novorojenčku. Tako lahko bolje napravimo hemodinamsko oceno in oceno delovanja srca, polnitve krvnega obtoka ter odgovora na tekočinsko zdravljenje ali zdravljenje z zdravili. Najbolje je, če serijske preglede pri posameznem bolniku opravlja en preiskovalec, s čimer se zmanjša raznolikost meritev (2). Delovanje prekata določajo njegovo krče- nje, polnjenost votline in utripni volumen. 5MedRazgl.2021;60(1): Tabela 1. ZlatapravilatarčneganeonatalnegaUZprinovorojenčku.TNE –tarčnineonatalniUZsrca(angl. targeted neonatal echocardiography). Zlata pravila TNE pri novorojenčku • Priprvempregledujenujnoizključitiprirojenosrčnonapako. • Priugotovljeniprirojenisrčninapakialinejasnemizvidujenujenposvetz otroškimkardiologom. • TerapevtskeodločitvenajnetemeljijolenaosnovinajdbTNE,ampaknajseskladajos kliničnimstanjem inostalimikazalnikinovorojenčkovegahemodinamskegastanja. Tabela 2. IndikacijezaopravljanjetarčneganeonatalnegaUZprinovorojenčku(1, 4).TNE –tarčnineona- talniUZsrca(angl.targeted neonatal echocardiography). Indikacije za opravljanje TNE pri novorojenčku • ocenahemodinamskegastanja,opredelitevpotrebepotekočinskemzdravljenjualicirkulatornipodporiin opredelitevučinkazdravljenja, • sumnaprehodnikrvniobtokinpljučnohipertenzijo, • centralnacianoza, • šumnadsrcem, • odprtBotallovvod, • sumnatrombozo, • sumnaprisotnosttekočinev osrčnikualiv plevralnemprostoru, • določitevpoložajakoniceznotrajžilnihkatetrov,uvajanjekanilzazdravljenjez izventelesnomembransko oksigenacijo, • perinatalnaasfiksijaalihipoksično-ishemičnaencefalopatijaali • prirojenakilatrebušneprepone. S TNE ocenjujemo krčenje levega prekata (njegovo sistolično funkcijo), ocenjujemo njegovo polnjenost s krvjo (diastolično funk- cijo), z indeksom delovanja srca in tkivnim doplerskim UZ (angl. tissue Doppler echocar- diography, TDE) pa njegovo sistolo-diastoli- čno funkcijo. TNE omogoča meritve utrip- nega volumna levega in desnega prekata ter meritev pretoka v SVC. S TNE tudi ocenju- jemo delovanje desnega prekata in pljučni arterijski tlak in s tem pljučno arterijsko hipertenzijo, ki se pri bolnih novorojenčkih pogosto pojavlja (1). OCENa KRČENja LEvEga pREKaTa (OCENa SISTOLIČNE FUNKCIjE LEvEga pREKaTa) Vzrok hemodinamske nestabilnosti pri novorojenčku je lahko disfunkcija levega prekata, zato je ocena sistolične funkcije levega prekata oz. ocena krčenja levega pre- kata ključna komponenta TNE (1). Sistolična srčna funkcija levega preka- ta je odvisna od njegove krčljivosti, pred- obremenitve (preload) in poobremenitve (afterload) ter srčne frekvence. Iz izkušenj lahko kvalitativno ocenimo krčenje levega prekata z 2D-prikazom štirih votlin v api- 6 PetjaFister,JernejaPeček,SamoVesel Funkcionalni ultrazvok srca v neonatologiji kalni projekciji, iz parasternalne dolge osi, parasternalne kratke osi in subkostalnega okna. Temu rečemo ocena »na oko« (angl. eyeball), a je kvalitativna ocena sistolične funkcije levega prekata subjektivna in nagnjena k veliki raznolikosti pri posa- meznem preiskovalcu, še bolj pa med pre- iskovalci, zato so priporočene kvantitativne meritve, ki temeljijo na merjenju dimenzij ali velikosti levega prekata (1, 8). Kvantitativne meritve velikosti srčnih votlin in debeline sten ter s tem meritve krčenja prekatov lahko naredimo na 2D-pri- kazu ali z M-mode tehniko v dolgi in/ali kratki parasternalni osi v ravnini vrha papi- larnih mišic, izražamo jih v Z-vrednostih. Ker se sprednja stena levega prekata pri novorojenčkih med sistolo relativno malo giblje v primerjavi z zadajšnjo in stransko steno, avtorji predlagajo merjenje dimen- zij levega prekata v kratki osi. Krčenje levega prekata ocenimo z merjenjem pre- mera levega prekata na koncu diastole (angl. left ventricle end-diastolic diameter, LVEDD) in na koncu sistole (angl. left ventricle end- systolic diameter, LVESD) (slika 2). Ta meto- da predpostavlja, da je prekat cilindrične (eliptične) oblike (Simpsonovo pravilo). Ocena pljučnega arterijskega krvnega tlaka Ocena krčenja in polnjenosti levega prekata Meritve utripnega volumna levega prekata Ocena osrednjega venskega tlaka iz širine spodnje votle vene Ocena desnih srčnih votlin Slika 1. Hemodinamskikazalniki,kijihpridobimos funkcionalnoehokardiografijo. 7MedRazgl.2021;60(1): Tabela 3. Parametri,kijihocenjujemos tarčnimneonatalnimUZsrca,inpriporočilazanjihovokvantifikacijo (1, 8).TNE –tarčnineonatalniUZsrca(angl.targeted neonatal echocardiography),LVEDD –premerlevega prekatanakoncudiastole(angl.left ventricle end-diastolic diameter),LVESD –premerlevegaprekatanakoncu sistole(angl.left ventricular end-systolic diameter),IVSd –debelinamedprekatnegapretinaobkoncudia- stole(angl.interventricular septum thickness at end diastole),LVPWd –debelinazadnjestenelevegapre- kataobkoncudiastole(angl.left ventricular posterior wall thickness at end diastole),mVCFs –srednjahitrost cirkumferentnegaskrajšanjavlaken(angl.mean velocity of circumferential fiber shortening),EF –iztisnidelež (angl.ejection fraction),PWD –pulznidoplerskiUZ(angl.pulsed wave Doppler),MPI –indeksdelovanjasrčne mišice(angl.myocardial performance index),TDE –tkivnidoplerskiUZ(angl.tissue Doppler echocardiography), TAPSE –premikobročatrikuspidalnezaklopkeprotikonicidesnegaprekatamedsistolo(angl.tricuspid annular plane systolic excursion),FAC –deležspremembepovršinedesnegaprekata(angl.fractional area change). parametri in priporočila za oceno Sistoličnafunkcijalevegaprekata: • M-modemeritvepremeralevegaprekata(LVEDDinLVESD)indebeline njegovihsten(IVSdinLVPWd)obkoncusistoleindiastole, • frakcijskoskrajšanjelevegaprekata(FS):določimoz M-mode,čeni regionalnihmotenjkrčenja, • mVCFs, • EFlevegaprekata:izračunamoz uporabobiplanevolumetrične Simpsonovemetode. Diastoličnafunkcijalevegaprekata • velikostlevegaatrija, (malopodatkovzaneonatalnoobdobje): • analizapolnjenjalevegaprekatas PWD. Sistolo-diastoličnafunkcija • MPI, levegaprekata: • meritvehitrostigibanjamitralnegaobročas TDE. Sistoličnafunkcijadesnegaprekata: • TAPSE, • FAC. Diastoličnafunkcijadesnegaprekata • analizapolnjenjadesnegaprekatas PWD. (malopodatkovzaneonatalnoobdobje): Sistolo-diastoličnafunkcija • MPI, desnegaprekata: • meritvehitrostigibanjatrikuspidalnegaobročas TDE. Srčniiztisinkrvnipretok: • minutnivolumenlevegaprekata, • minutnivolumendesnegaprekata, • pretokskozizgornjovotloveno. Volumskistatus: • premerlevegaprekatanakoncudiastole, • velikostdesnihsrčnihvotlin, • variacijapretokaskoziiztočnitraktlevegaprekatamedvdihominizdihom, • indekskolabiranjaspodnjevotlevene,indeksdistenzibilnostispodnje votlevene(ninatančnihpodatkovzaneonatalnoobdobje). Sistoličnitlakv desnemprekatu • meritevtrikuspidalnealipulmonalneregurgitacije(gradient inpljučniarterijskikrvnitlak: tlakovmeddesnimprekatomindesnimpreddvorom), • prisotnostinsmertokakrviprekoBotallovegavodainmedpreddvornega pretina, • stopnjaizravnaveoz.vbočenjaprekatnegapretina, • razmerjevelikostidesnegaprotilevemuprekatu, • časpospešitvetokakrviprekopljučnearterijeiniztisničasdesnegaprekata. Botallovvod: • prisotnostinpremerBotallovegavoda, • smertokakrviskoziBotallovvod, • največjiinpovprečnigradientmedpljučnoarterijoinaorto, • hemodinamskapomembnostv primerulevo-desnegapretokaz oceno stopnjevolumskeobremenitveinmeritvamivelikostilevegasrca. Spojnanivojuatrijev: • smertokakrviskozispoj, • največjiinpovprečnigradienttokakrviskozispoj. Perikardialnatekočina: • debelinaperikardialnetekočineobkoncudiastole, • UZ-znakitamponadesrca:kolapsprostestenedesnegapreddvoraali desnegaprekatav diastoli,spreminjanjevzorcadoplerskihpretokovna srčnihzaklopkahz dihanjem,širinainindekskolabiranjaspodnjevotle vene. V primerih, ko ima levi prekat spremenje- no obliko (npr. enojen prekat, desni prekat, globularen levi prekat), omenjena metoda ni uporabna. Dodatno omejitev predstavljajo umetno predihavani in tahikardni novo- rojenčki. Dilatacija levega prekata lahko pred- stavlja volumsko obremenitev (prirojene srčne napake s spoji, pomembne regurgi- tacije zaklopk) ali pa je znak disfunkcije levega prekata v primeru dilatativne kar- diomiopatije. Zadebelitev sten levega pre- kata lahko nastopi v primeru tlačne obre- menitve (npr. zaradi obstruktivne srčne 8 PetjaFister,JernejaPeček,SamoVesel Funkcionalni ultrazvok srca v neonatologiji napake), po gestacijskem diabetesu ali pa predstavlja hipertrofično kardiomiopatijo (1). UZ-kazalniki, ki omogočajo kvantitati- vno oceno delovanja levega prekata, so: frak- cijsko skrajšanje levega prekata (angl. fractional shortening, FS), srednja hitrost cir- kumferentnega skrajšanja vlaken (angl. mean velocity of circumferential fibre shorte- ning, mVCFs), iztisni delež levega prekata (angl. ejection fraction, EF), analiza polnje- nja levega prekata (merjenje vala E in A na mitralni zaklopki s pulznim doplerskim UZ (angl. pulsed wave Doppler, PWD)), indeks delovanja srčne mišice ter TDE. Na FS in Slika 2. Kvantitativnemeritvepremeralevegaprekataz M-modetehnikov dolgiparasternalniosiv rav- ninivrhapapilarnihmišic.IVSd –debelinamedprekatnegapretinaobkoncudiastole(angl.interventricu- lar septum thickness at end diastole), IVSs –debelinamedprekatnegapretinaobkoncusistole (angl. interventricular septum thickness at end systole),LVIDd –notranjipremerlevegaprekataobkoncudia- stole(angl.left ventricular internal diamter at end diastole),LVIDs –notranjipremerlevegaprekataobkoncu diastole(angl.left ventricular internal diamter at end systole),LVPWd –debelinazadnjestenelevegapre- kataobkoncudiastole(angl.left ventricular posterior wall thickness at end diastole),EDV –končnidia- stolnivolumen(angl.end-diastolic volume),ESV –končnisistolnivolumen(angl.end-systolic volume),EF – iztisnidelež(angl.ejection fraction),SV –utripnivolumen(angl.stroke volume),FS –frakcijskoskrajša- njelevegaprekata(angl.fractional shortening),LVEDD –premerlevegaprekatanakoncudiastole(angl. left ventricle end-diastolic diameter),LVESD –premerlevegaprekatanakoncusistole(angl.left ventric- le end-systolic diameter),LVET –iztisničaslevegaprekata(angl.left ventricular ejection time). 9MedRazgl.2021;60(1): Tabela 4. Frakcijskoskrajšanjelevegaprekata(2, 8).FS –frakcijskoskrajšanje(angl.fractional shortening), LVEDD –premerlevegaprekatanakoncudiastole(angl.left ventricle end-diastolic diameter),LVESD –pre- merlevegaprekatanakoncusistole(angl.left ventricular end-systolic diameter). UZ-projekcija dolgain/alikratkaparasternalnaosv ravninivrhapapilarnihmišic Metoda merjenja kazalnika M-mode,žarekpravokotennapretinv dolgiparasternalniosi in/alipreko sredinelevegaprekatav kratkiosi Izračun kazalnika FS=[(LVEDD –LVESD)/LVEDD]x100 Normalna vrednost pri donošenem donošeni:26−46% novorojenčku nedonošeni:23−40% Tabela 5.Srednjahitrostcirkumferentnegaskrajšanjavlaken(1, 2).mVCFs –srednjahitrostcirkumferentnega skrajšanjavlaken(angl.mean velocity of circumferential fibre shortening),LVEDD –premerlevegaprekata nakoncudiastole(angl.left ventricle end-diastolic diameter),LVESD –premerlevegaprekatanakoncusistole (angl.left ventricular end-systolic diameter),LVET –iztisničaslevegaprekata(angl.left ventricular ejection time). UZ-projekcija dolgain/alikratkaparasternalnaosv ravninivrhapapilarnihmišic Metoda merjenja kazalnika M-mode,žarekpravokotennaseptumv dolgiparasternalniosi in/alipreko sredinelevegaprekatav kratkiosi Izračun kazalnika mVCFs=povprečni[(LVEDD–LVESD)/LVEDD]xLVET Normalna vrednost pri donošenem 1,46−1,54circum/s novorojenčku EF vplivajo pred- in poobremenitev, geo- metrija prekatov in deviacija medprekat- nega pretina (1, 2, 9). V odrasli kardiologiji se uporabljajo tudi novejše tehnike, kot so metoda slede- nja UZ-vzorca (angl. speckle tracking ima- ging), meritev hitrosti deformacije (angl. strain rate) in 3D-snemanje, v neonatologiji pa omenjene metode še niso v vsakdanji kli- nični uporabi (1, 2, 8). Frakcijsko skrajšanje levega prekata FS je najpogosteje uporabljan kazalnik krčljivosti srčne mišice (tabela 4). Njegova slabost je, da je precej odvisen od pred- in poobremenitve ter od oblike levega pre- kata. Izmerimo ga lahko, če ni področnih motenj krčenja in če je gibanje medpre- katnega pretina normalno, sicer moramo izračunati EF levega prekata s Simpsonovo metodo (1). Srednja hitrost cirkumferentnega skrajšanja vlaken  mVCFs je v primerjavi s FS manj odvisna od predobremenitve in nepravilne oblike prekata ter nenormalnega gibanja med- prekatnega pretina (npr. pri pljučni hiper- tenziji), še vedno pa je odvisna od poobre- menitve (tabela 5) (1, 2). Klinična uporabnost tega kazalnika v neonatologiji še ni dobro raziskana, obsta- jajo pa dokazi, da mVCF korelira z vred- nostmi troponina v zgodnjem neonatalnem obdobju (10). Iztisni delež levega prekata  EF pri novorojenčku merimo s Simpsonovo ali modificirano Simpsonovo metodo v pro- jekciji štirih ali dveh votlin, tako da ozna- čimo endomiokardno linijo na koncu sistole in na koncu diastole, kar omogoča boljšo oceno funkcije srca predvsem v primeru nepravilnosti krčenja sten levega prekata ali medprekatnega pretina (pri splošče- nem ali paradoksnem gibanju medprekat- nega pretina zlasti pri pljučni hipertenziji). Tako kot pri FS je tudi pri merjenju EF treba upoštevati pred- in poobremenitev levega prekata, kar je še posebej pomembno, ko pri- merjamo meritve pred zapiranjem PDA in tik po njem (1). OCENa pOLNjENOSTI LEvEga pREKaTa (OCENa DIaSTOLIČNE FUNKCIjE LEvEga pREKaTa) analiza polnjenja levega prekata Analizo polnjenja levega prekata naredimo s pomočjo PWD preko mitralne zaklopke, ki ima dve fazi: pretok v zgodnji diastoli, ki predstavlja pasivno polnjenje prekatov in 10 PetjaFister,JernejaPeček,SamoVesel Funkcionalni ultrazvok srca v neonatologiji Tabela 6. Iztisnideležlevegaprekata(1, 3, 8).EF –iztisnideležlevegaprekata(angl.ejection fraction). LVEDV –končnidiastoličnivolumenlevegaprekata(angl.left ventricular end-diastolic volume),LVESV – končnisistoličnivolumenlevegaprekata(angl.left ventricular end-systolic volume). UZ-projekcija apikalnaprojekcijaštirihvotlininapikalnaprojekcijadvehvotlin Metoda merjenja kazalnika 2D-ocenavolumnov:obrisendokardijavotlinelevegaprekata obkoncusistoleindiastoleinavtomatskiizračunvolumnov (dvoravninskametodadiskovpoSimpsonu) Izračun kazalnika EF=[(LVEDV –LVESV)/LVEDV]x100 Normalna vrednost pri donošenem > 55% novorojenčku blagozmanjšanaEF:41−55% zmernozmanjšanaEF:31−40% pomembnozmanjšanaEF:< 30% Slika 3. Analizapolnjenjalevegaprekatas pulznimdoplerskimUZprekomitralnezaklopke.MV –mitral- nazaklopka(angl.mitral valve)E –hitrostpolnjenjalevegaprekatav zgodnjidiastoli –pasivnopolnjenje, A −hitrostpolnjenjalevegaprekatav poznidiastoli –medskrčenjempreddvorov,HR –frekvencasrčnega utripa(angl.heart rate). 11MedRazgl.2021;60(1): Tabela 7. Analizapolnjenjalevegaprekatas pulznimdoplerskimUZ(9).PulznidoplerskiUZ(angl.pulsed wave Doppler,PWD). UZ-projekcija projekcijaštirihvotlin,merjenos PWDnavrhumitralnezaklopke Metoda merjenja kazalnika najpogostejemerjenkazalnikjerazmerjemaksimalnihhitrosti valovEinA (razmerjeE : A) Normalne vrednosti pri donošenem donošeni1,1 : 1;patološkevrednosti< 0,7 : 1 novorojenčku nedonošeni1,0 : 1;patološkevrednosti< 0,6 : 1 Tabela 8. Indeksdelovanjasrčnemišice(1, 2, 9).PWD –pulznidoplerskiUZ(angl.pulse wave Doppler),CWD – zveznidoplerskiUZ(angl.continuous wave Doppler),MPI –indeksdelovanjasrčnemišice(angl.myocardial performance index),IVCT –časizovolumetričnegakrčenja(angl.isovolumetric contraction time),IVRT – časizovolumetričnerelaksacije(angl.isovolumetric relaxation time),ET –iztisničas(angl.ejection time). UZ-projekcija modificiranaprojekcijaštirihvotlin,sondajenagnjenak iztočnemu traktulevegaprekata Metoda merjenja kazalnika PWDaliCWDs posnetkompolnjenjainpraznjenjaprekata Izračun kazalnika MPI=(IVCT+IVRT)/ET Normalne vrednosti pri donošenem 0,25−0,38 novorojenčku ga označuje E-val, in pozno polnjenje pre- kata med krčenjem preddvorov, ki ga ozna- čuje A-val. Ocenjujemo največjo hitrost valov, površino pod krivuljo, razmerja hitro- sti in površine ter različne časovne inter- vale (tabela 7) (slika 3). Pri bolnikih z dia- stolično disfunkcijo in pri nezreli srčni mišici pri plodu in nedonošenčku večina polnjenja prekatov poteka v pozni fazi (med skrčenjem preddvorov), ker toga prekatna stena preprečuje zgodnji pasivni pretok krvi skozi mitralno zaklopko. Pri novo- rojenčkih je takoj po rojstvu v doplerskem vzorcu preko mitralne zaklopke zato domi- nanten val A, s starostjo pa se v prvih dne- vih in tednih povečuje razmerje hitrosti zgodnje in kasne diastolične polnitve leve- ga prekata na mitralni zaklopki (večanje razmerja valov E : A). Pri novorojenčkih je E-val odvisen od predobremenitve. Pri srčnih napakah z levo-desnimi spoji je pri- tok v levi preddvor povečan in posledično izmerimo višje hitrosti E-vala preko mitral- ne zaklopke. Tovrstna analiza je manj upo- rabna pri tahikardiji, ko prihaja do spajanja valov (1, 2). OCENa SISTOLO-DIaSTOLIČNE FUNKCIjE LEvEga pREKaTa Indeks delovanja srčne mišice Indeks delovanja srčne mišice (angl. myo- cardial performance index, MPI) ali indeks Tei je kazalnik globalnega delovanja leve- ga prekata, ki ga dobimo z merjenjem časovnih intervalov med začetkom in kon- cem pretoka krvi skozi mitralno zaklopko in časom iztisa skozi levi iztočni trakt. Pri sistolo-diastolični disfunkciji se podaljšu- jeta čas izovolumetričnega krčenja (angl. isovolumetric contraction time, IVCT) in čas izovolumetrične relaksacije (angl. isovolu- metric relaxation time, IVRT), skrajšuje se iztisni čas (angl. ejection time, ET) in pove- čuje MPI. Zaradi nepravilne oblike levega prekata od naštetih kazalnikov delovanje levega prekata s TNE najbolje izmerimo z MPI (tabela 8). Slabosti MPI so, da z njim ne moremo razlikovati med sistolično in diastolično disfunkcijo in da nanj vpliva- jo spremembe v pred- in poobremenitvi, zaradi česar metoda ni zanesljiva pri hemo- dinamsko nestabilnemu šokiranemu bol- niku (1, 2). Tkivni doplerski UZ srca TDE omogoča merjenje gibanja srčne miši- ce in s tem oceno sistolične in diastolične funkcije srčne mišice. Med srčnim ciklom se mitralni oz. trikuspidalni obroč atrio- ventrikularnih (AV) zaklopk kot posledica krčenja levega in desnega prekata v sisto- li premakne proti srčni konici, v diastoli (med sprostitvijo srčne mišice) pa stran od srčne konice. To longitudinalno deforma- cijo pri gibanju miokarda in s tem global- no ter področno krčenje najbolje ocenimo z merjenjem longitudinalnih hitrosti tkiva na AV-zaklopki in medprekatnem pretinu z uporabo pulznega TDE v projekciji štirih votlin. Analizo sistolo-diastolične funkcije levega prekata izvedemo, tako da na prikazu štirih votlin postavimo kazalnik na stik med prekatoma in preddvoroma na medprekat- nem pretinu (septalni rob mitralnega obro- ča) in na prosti steni levega prekata (late- ralni rob mitralnega obroča). Posnetek vsebuje tri valove: zgodnji diastolični val (e’-val), pozni diastolični val (a’-val) in sisto- lični val (s’-val) (tabela 9) (slika 4). Hitrost vala s’ je povezana s sistolično funkcijo leve- ga prekata, hitrosti vala e’ in a’ pa sta odvi- sni od sprostitve levega prekata in tako kažeta na diastolično funkcijo (11). Prednost te metode je neodvisnost od geometrije pre- kata, polnjenja in poobremenitve srca, odvi- sna pa je od kota merjenja: pomembno je, da je UZ-žarek čim bolj vzporeden srčni mišici. S TDE lahko izmerimo tudi časo- vne intervale IVCT, IVRT in ET (slika 5) in izračunamo MPI, podobno kot s PWD ali zveznim doplerskim UZ (angl. continuous wave Doppler, CWD) (slika 5) (8, 9, 12). Treba je poudariti, da TDE rutinsko ne sodi v področje TNE, saj za zdaj meritve pri novorojenčkih niso dobro raziskane in stan- dardizirane. Vrednosti s- in e-valov so odvi- sne od gestacijske starosti in s starostjo novorojenčka naraščajo (9, 12). Podobno kot ocenimo sistolo-diastoli- čno funkcijo levega prekata, je mogoča tudi ocena funkcije desnega prekata (z mer- jenjem časovnih intervalov med začetkom in koncem pretoka krvi skozi trikuspidal- no zaklopko in časa iztisa skozi desni izto- čni trakt izračunamo indeks delovanja miokarda, s TDE pa izmerimo hitrosti tri- kuspidalnega obroča na njegovem lateral- nem robu) (13). OCENa SRČNEga IZTISa IN KRvNEga pRETOKa  UZ-oceno količine krvnega pretoka preko določene žile ali iztočnega trakta prekatov naredimo z zmnožkom preseka žile ali iztočnega trakta in integrala hitrosti po času (angl. velocity time integral, VTI) krvnega pre- toka preko določene točke. Površino preseka (angl. cross sectional area, CSA) izračunamo 12 PetjaFister,JernejaPeček,SamoVesel Funkcionalni ultrazvok srca v neonatologiji Tabela 9.Meritevhitrostimitralnegaobročas tkivnimdoplerskimUZ(angl.tissue Doppler echocardiography, TDE).S –septalnirobmitralnegaobroča,L –lateralnirobmitralnegaobroča,s’ –hitrostsistoličnegavala, e’ –hitrostzgodnjegadiastoličnegavala,a’ –hitrostpoznegadiastoličnegavala (9, 12). UZ -projekcija apikalnaprojekcijaštirihvotlin,vzorčnaoknanabazimedprekatnega pretinainstenelevegaprekatanaseptalnem(S)inlateralnem(L) robumitralnegaobroča Metoda merjenja kazalnikov maksimalnehitrostivrhovs’,e’,a’ Normalne vrednosti pri donošenem Ss’6,9(5,6−8,6) novorojenčku Se’7,0(5,5−11,3) Sa’8,6(6,4−11,4) Ls’7,3(5,8−9,2) Le’8,4(5,6−11,7) La’8,7(6,5−11,7) 13MedRazgl.2021;60(1): Slika 4.Meritevhitrostinalateralnemrobumitralnegaobročas tkivnimdoplerskimUZsrca(angl.tissue Doppler echocardiography, TDE).s’ –hitrostsistoličnegavala,e’ –hitrostzgodnjegadiastoličnegavala,a’ –hitrost poznegadiastoličnegavala,HR –frekvencasrčnegautripa(angl.heart rate). Slika 5.Meritevhitrostiinčasovnihintervalovnaseptalnemrobumitralnegaobročas tkivnimdoplerskim UZsrca(angl.tissue Doppler echocardiography, TDE).s’ –hitrostsistoličnegavala,e’ –hitrostzgodnjega diastoličnegavala,a’ –hitrostpoznegadiastoličnegavala,IVCT –časizovolumetričnegakrčenja(angl.iso- volumetric contraction time),IVRT –časizovolumetričnerelaksacije(angl.isovolumetric relaxation time), ET –iztisničas(angl.ejection time),HR –frekvencasrčnegautripa(angl.heart rate). iz premera na določenem mestu v določe- ni osi. Krvni pretok je: CSA x VTI x srčna frekvenca; delimo ga s telesno težo. Na ta način ocenjujemo iztok iz levega in desne- ga prekata in pretok krvi v SVC. Minutni volumen levega in desnega prekata sta pomembna pokazatelja sistemskega pre- toka, ki se po rojstvu povečujeta, njune vred- nosti pa so pomembno odvisne od spojev med sistemskim in pljučnim obtokom: utripni volumen levega prekata se povečuje z naraščanjem pretoka skozi PDA, utripni volumen desnega prekata pa z naraščanjem pretoka preko odprtega ovalnega okna (angl. patent foramen ovale, PFO) (8). Meritve minutnega volumna levega prekata V odsotnosti zunaj- in znotrajsrčnih spojev je sistemski krvni pretok enak iztoku iz leve- ga prekata. Takšna UZ-ocena minutnega volumna levega prekata (angl. left ventri- cular output, LVO) je v dobrem soodnosu z ostalimi tehnikami, kot sta merjenje tla- kov s srčnim katetrom in Fickova dilucij- ska metoda (tabela 10) (8). 14 PetjaFister,JernejaPeček,SamoVesel Funkcionalni ultrazvok srca v neonatologiji Tabela 10.Minutnivolumenlevegaprekata(1, 2, 8, 9).d –premeraorte,VTI –integralhitrostipočasu(angl. velocity time integral),pulznidoplerskiUZ(angl.pulsed wave Doppler,PWD),LVO –minutnivolumen levegaprekata(angl.left ventricular output),HR –frekvencasrčnegautripa(angl.heart rate). UZ-projekcija Premeraorte(d)merimonamestuobročanakoncusistolev dolgi parasternalniosi(slika6).Pretok(VTI)merimoproksimalnood aortnezaklopkev projekcijištirihvotlin,usmerjeniv smeriaorte (slika7),v projekcijipetihvotlin,v dolgiosi,premaknjeninavrh, alipav suprasternalniprojekciji.Vednojetrebaprikazatiascen- dentnoaorto,najboljevzporednos sondo. Metoda merjenja PWDv časupolnjenjainpraznjenjaprekata Izračun kazalnika LVO=[πx(d2/4)xVTIxHR]/masa Normalna vrednost pri donošenem 150−300ml/kg/min novorojenčku Slika 6.Meritevpremeraaortev dolgiparasternalniosi.LVOTDiam –premeriztočnegatraktalevegapre- kata(angl.left ventricle outflow tract diameter). Meritve minutnega volumna desnega prekata Minutni volumen desnega prekata (angl. right ventricular output, RVO) izračunamo na podoben način kot LVO in je v odsotnosti znotraj- in zunajsrčnih spojev enak sistem- skemu venskemu prilivu v srce (tabela 11). CSA izračunamo z merjenjem premera plju- čne arterije v nizki parasternalni dolgi osi (slika 8), VTI pa izmerimo tik pod pulmo- nalno zaklopko v isti projekciji (slika 9). Če sta prisotna PDA in PFO, RVO bolje pred- stavlja sistemski krvni pretok kot LVO, ker je pretok skozi interatrijski spoj tipično mnogo manjši kot pretok skozi PDA (2). 15MedRazgl.2021;60(1): Tabela 11.Minutnivolumendesnegaprekata(1, 2, 8, 9).PWD –pulznidoplerskiUZ(angl.pulsed wave Doppler), RVO –minutnivolumendesnegaprekata(angl.right ventricular output),d –notranjipremerpljučnearterije, VTI –integralhitrostipočasu(angl.velocity time integral),HR –frekvencasrčnegautripa(angl.heart rate). UZ-projekcija nizkaparasternalnakratkaos Metoda merjenja notranjipremerpljučnearterijenanivojuobročanakoncusistole (slika8),pretok:proksimalnoodpulmonalnezaklopkes PWD (slika9) Izračun kazalnika RVO=[πx(d2/4)xVTIxHR]/masa Normalna vrednost pri donošenem 150−300ml/kg/min novorojenčku Slika 7.Meritevpretokaskoziaortov projekcijištirihvotlin.LVOT –iztočnitraktlevegaprekata(angl.left ventricle outflow tract),Vmax –največjahitrost(angl.maximum velocity),maxPG –največjigradienttlaka (angl.maximum pressure gradient),VTI –integralhitrostipočasu(angl.velocity time integral). 16 PetjaFister,JernejaPeček,SamoVesel Funkcionalni ultrazvok srca v neonatologiji Slika 8.Meritevpremerapljučnearterijenanivojuobročapulmonalnezaklopke.RVOTDiam –premerizto- čnegatraktadesnegaprekata(angl.right ventricle outflow tract diameter). Slika 9.Meritevpretokaskozipljučnoarterijoproksimalnoodpulmonalnezaklopke.RVOT –iztočnitrakt desnegaprekata(angl.right ventricle outflow tract),Vmax –največjahitrost(angl.maximum velocity),VTI – integralhitrostipočasu(angl.velocity time integral),HR –frekvencasrčnegautripa(angl.heart rate). Omejitve merjenja minutnega volumna levega in desnega prekata LVO in RVO se spremenita v prisotnosti zunaj- ali znotrajsrčnih spojev, kot sta PDA ali inte- ratrijski spoj (npr. PFO, defekt preddvornega pretina (angl. atrial septal defect, ASD)). V pri- sotnosti PDA izmerjeni LVO odseva vsoto sistemskega pretoka in pretoka preko PDA, zato je za merjenje minutnega volumna levega prekata bolje uporabljati doplerske metode merjenja pretoka preko SVC. Podobno v prisotnosti PFO ali ASD RVO odseva vsoto sistemskega in pretoka preko interatrijske- ga spoja. Tako v prisotnosti znotrajsrčnih spo- jev, kot sta defekt prekatnega pretina (angl. ventricular septal defect, VSD) ali ASD, izmer- jeni LVO ali RVO precenimo (8). Merjenje CSA ni točno, saj se izmerje- ni premer kvadrira in se napaka pomnoži. Merjenje VTI zahteva natančnost, saj mora biti kot med doplerskim signalom in krvnim tokom minimalen. Če je kot merjenja večji kot 5 do 10°, srčni iztis podcenimo. Izračun VTI je običajno ročen, saj spektralno PWD- -krivuljo nekaj zaporednih srčnih iztisov ročno obrišemo (8). Tako pri enem kot tudi pri več pre- iskovalcih je prisotna velika raznolikost UZ- -ocene krvnega pretoka (8). Uporaba meritev minutnega volumna levega in desnega prekata v klinični praksi Kljub omenjenim omejitvam je ocena LVO in RVO v rokah izkušenih preiskovalcev pri novorojenčkih brez znotraj- in zunajsrčne- ga spoja zanesljiva. Uporaben je tudi trend absolutnih vrednosti (serijsko ocenjevanje VTI namreč pomaga pri vodenju bolniko- vega stanja in pokaže učinek ukrepov zdra- vljenja) (8). pretok skozi zgornjo votlo veno Pri merjenju pretoka skozi SVC uporablja- mo enak pristop kot pri merjenju RVO in LVO (tabela 12). SVC je tako kot RVO in LVO kazalnik sistemskega pretoka krvi, saj odse- va venski priliv iz zgornjega dela telesa, nanj pa ne vplivajo znotraj- in zunajsrčni spoji, npr. PDA. Večina krvi v SVC (70−80%) predstavlja kri, ki se vrača iz možganov. Pretok skozi SVC je tako nadomestna meri- tev pretoka krvi skozi možgane in je pove- zana s kratko- in dolgoročnimi nevrološko- -razvojnimi izidi pri novorojenčkih (14). SVC je venska struktura, ki ima obliko črke D in je kolapsibilna, njen premer pa se med srčnim ciklom močno spreminja. Tako je merjenje pretoka krvi skozi SVC nagnjeno k veliki napaki pri meritvi. Priporočajo, da 17MedRazgl.2021;60(1): Tabela 12. Pretokskozizgornjovotloveno(1, 2, 8, 9).SVC –zgornjavotlavena(angl.superior vena cava), d –premerzgornjevotlevene,VTI –integralhitrostipočasu(angl.velocity time integral),HR –frekvenca srčnegautripa(angl.heart rate). UZ-projekcija Premer:modificiranaparasternalnadolgaos,vzdolžnipremer SVCprivstopuv desnipreddvornanivojudesnepljučnearterije (slika10).Pretok:subkostalnaprojekcijaz naklonomsonde v smeripopkaalidesnosuprasternalnookno(slika11). Metoda merjenja kazalnika Premer:povprečnavrednostmaksimalnegainminimalnega premeraSVCproksimalnopredkoničnimrazširjenjemžilepred vstopomv desnipreddvorz M-mode(slika10)aliz 2D-prikazom. Pretok:merjens pulznimdoplerskimUZ(slika11).Oblikakrivulje jeponavadisestavljenaizdvehalitrehpozitivnihvalovinenega negativnega.Negativnivallahkomanjka. Izračun kazalnika SVCpretok=[πx(d2/4)xVTIxHR]/masa Normalna vrednost pri donošenem 40−120ml/kg/min novorojenčku 18 PetjaFister,JernejaPeček,SamoVesel Funkcionalni ultrazvok srca v neonatologiji Slika 10.Meritevpremerazgornjevotlevene.L –premerzgornjevotlevene,HR –frekvencasrčnegautripa (angl.heart rate). Slika 11.Meritevpretokaskozizgornjovotloveno.HR –frekvencasrčnegautripa(angl.heart rate) premer SVC povprečimo preko 5−10 srčnih ciklov in jo najbolje izmerimo z M-mode tehniko (slika 10). Podobno tudi VTI pov- prečimo preko 5−10 srčnih ciklov (1, 2, 8). OCENa pOLNjENOSTI SISTEMSKEga KRvNEga pRETOKa Pri oceni polnjenosti sistemskega krvnega pretoka pregledamo LVEDD, spodnjo votlo veno in desno srce. Kadar je levi prekat zmanjšan na koncu diastole (angl. kissing ventricles), to pomeni hipovolemijo. Velikosti desnega prekata so normalno manjše kot velikosti levega prekata, zato dilatacija desnega prekata pomeni volumsko pre- obremenitev desne strani srca ali pljučno hipertenzijo, ki je v prvih urah po rojstvu pri novorojenčkih normalna. Povečan desni preddvor z bočenjem medpreddvornega pretina proti levemu preddvoru pomeni povišan tlak v desnem preddvoru. Tako kolapsirajoča, majhna votlina levega pre- kata, velikost desnega prekata in normalen ali majhen desni preddvor pomenijo hipo- volemijo pri spontano dihajočih novo- rojenčkih. Omenjena triada pa ni uporabna pri novorojenčkih, ki so umetno predihavani ali imajo napet trebuh (1, 8). Za oceno odgovora na tekočino pri novo- rojenčkih lahko uporabljamo tri meritve (8): • Variacijo VTI iztočnega trakta levega prekata, ki ga merimo proksimalno od aortne zaklopke med vdihom in izdihom. Variacija za več kot 15 % pomeni, da novorojenček potrebuje več znotrajžilne tekočine. • Indeks kolabiranja spodnje votle vene, ki ga izmerimo iz največjega in najmanjšega premera spodnje votle vene, ki si jo pri- kažemo subkostalno (slika 12). Indeks kolapsibilnosti več kot 55 % pomeni, da bo otrok odgovoril na tekočinsko zdrav- ljenje. • Indeks distenzibilnosti spodnje votle vene zopet izmerimo iz istih premerov. Indeks, ki presega 18 %, pomeni, da novorojen- ček potrebuje dodatek tekočine. 19MedRazgl.2021;60(1): Slika 12.Meritevnajvečjegainnajmanjšegapremeraspodnjevotlevenev subkostalnempogledu.L –pre- merzgornjevotlevene,HR –frekvencasrčnegautripa(angl.heart rate). Metode so bile sprva uporabljene in ovred- notene pri spontano dihajočih odraslih, zato je pri uporabi v neonatologiji potreb- na previdnost (8). OCENa DELOvaNja DESNEga pREKaTa  Zaradi soodvisnosti delovanja prekatov okvarjeno delovanje desnega prekata vodi v okvarjeno delovanje levega prekata in obratno. Oblika desnega prekata je druga- čna od oblike levega prekata, kar otežuje oceno delovanja desnega prekata v M-mode načinu, poleg tega pa pri gibanju stene pre- katnega pretina prevladuje levi prekat, zato je računanje FS in EF manj smiselno. V pro- jekciji štirih votlin lahko kvalitativno oce- nimo delovanje desnega prekata z vizual- no inspekcijo (glede na njegovo velikost, debelino sten in krčenje ter glede na veli- kost desnega preddvora in prisotnost tri- kuspidalne regurgitacije). Z dodatno oceno gibanja medprekatnega pretina pa je treba pregledati prekat tudi iz drugih presekov (dolgega in kratkega parasternalnega ter subkostalnega). Merjenje velikosti desnega prekata zaradi kompleksne geometrije in zaradi trabekulacij v votlini desnega prekata ni priporočeno, zaradi česar merjenja FS in EF desnega prekata ne izvajamo. Tradicio- nalno smo sistolično funkcijo desnega pre- kata ocenjevali le kvalitativno z inspekci- jo, nove tehnike (TDE in longitudinalno gibanje trikuspidalnega obroča) pa omo- gočajo zanesljivejšo oceno delovanja des- nega prekata. Kvantitativno tako lahko oce- nimo funkcijo desnega prekata z merjenjem premika obroča trikuspidalne zaklopke proti konici desnega prekata med sistolo (angl. tricuspid annular plane systolic excur- sion, TAPSE), z merjenjem največje hitrosti gibanja trikuspidalnega obroča med sisto- lo (angl. tricuspid annular plane peak systo- lic velocity, TAPSV) ter z izračunom deleža spremembe površine desnega prekata (angl. right ventricle fractional area change, RV FAC). Meritve izražamo v Z-vrednostih (1, 2, 8). premik obroča trikuspidalne zaklopke proti konici desnega prekata med sistolo TAPSE pomeni premik obroča trikuspidal- ne zaklopke proti konici desnega prekata med sistolo v longitudinalni osi in odseva EF desnega prekata. Izmerimo ga tako, da kazalnik M-mode postavimo skozi lateral- ni del trikuspidalnega obroča in merimo velikost longitudinalnega premika obroča v sistoli (tabela 13) (slika 13). Meritev je enostavna in neodvisna od geometrije des- nega prekata, odvisna pa je od velikosti srca, zato se normalne vrednosti spreminjajo z rastjo in so odvisne od gestacijske staro- sti (1, 8, 13, 15). 20 PetjaFister,JernejaPeček,SamoVesel Funkcionalni ultrazvok srca v neonatologiji Tabela 13.Premikobročatrikuspidalnezaklopkeprotikonicidesnegaprekatamedsistolo(8, 15).GS –gesta- cijskastarost. UZ-projekcija projekcijaštirihvotlin Metoda merjenja kazalnika M-modeskozilateralnideltrikuspidalnegaobroča Izračun kazalnika meritevvelikostilongitudinalnegapremikaobročav sistoli Normalna vrednost pri donošenem 0,82(0,68–0,96)podopolnjenem37.tednuGS novorojenčku 0,86(0,75–0,97)podopolnjenem38.tednuGS 0,90(0,77–1,02)podopolnjenem39.tednuGS 0,95(0,81–1,10)podopolnjenem40.tednuGS 1,03(0,85–1,21)podopolnjenem41.tednuGS Največja hitrost gibanja trikuspidalnega obroča med sistolo TAPSV izmerimo s TDE, tako da izmerimo hitrost vala s’ na lateralnem robu triku- spidalnega obroča, podobno kot izvajamo meritve hitrosti mitralnega obroča za oceno funkcijo levega prekata (tabela 9). Pri novo- rojenčkih TAPSV povprečno znaša 7,2 cm/s oz. med 4,8 in 9,5 cm/s (z score ± 2) (16). Delež spremembe površine desnega prekata RV FAC pomeni razmerje med sistolično in diastolično površino desnega prekata, ki jo izmerimo v apikalnem pogledu treh ali štirih votlin, tako da ročno obrišemo endo- kardno mejo desnega prekata in ga izraču- namo po formuli: RV FAC = (površina des- nega prekata ob koncu diastole – površina desnega prekata ob koncu sistole)/(površi- na desnega prekata ob koncu diastole). Pomembno je, da si prikažemo celotni desni prekat, vključno z iztočnim traktom in nje- govo lateralno steno, v površino pa vklju- čimo tudi trabekulacije znotraj votline pre- kata (13, 17, 18). Za razliko od TAPSE na RV FAC poleg longitudinalnega vpliva tudi radialno, bazal- no in apikalno krčenje desnega prekata (13). RV FAC se v neonatalnem obdobju zelo spreminja. Pri donošenih novorojenčkih povprečno znaša 33 ± 5 % ob rojstvu in 39 ± 4% v starosti 1 mesec% (povprečje ± stan- dardna deviacija) (17, 18). OCENa pLjUČNEga aRTERIjSKEga KRvNEga TLaKa IN pLjUČNE hIpERTENZIjE Zvišan pljučni arterijski tlak (angl. persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN) je pogosto stanje, ki prizadene novo- rojenčke, zato je ocena pljučnega arterijskega krvnega tlaka in s tem pljučne hipertenzi- je ena najbolj uporabljanih metod, ki jih nudi TNE (8). 21MedRazgl.2021;60(1): Slika 13. Longitudinalnogibanjetrikuspidalnegaobroča.TAPSE –premikobročatrikuspidalnezaklopke protikonicidesnegaprekatamedsistolo(angl.tricuspid annular plane systolic excursion). Ocena trikuspidalne ali pulmonalne regurgitacije Za ocenjevanje pljučnega arterijskega krvne- ga tlaka najpogosteje uporabljamo meritev trikuspidalne regurgitacije. S CWD izme- rimo gradient tlakov med desnim prekatom in desnim preddvorom iz projekcije štirih votlin ali dolge parasternalne projekcije z naklonom sonde proti trikuspidalni za- klopki. Merimo najvišjo hitrost regurgitacije toka krvi preko trikuspidalne zaklopke s pomočjo PWD ali CWD. Kadar ni obstruk- cije iztoka iz desnega prekata, lahko sred- nji pljučni arterijski tlak ocenimo, tako da tlaku v desnem preddvoru, ki je po navadi med 5 in 10 mmHg, prištejemo maksimal- no razliko tlakov med desnima srčnima vot- linama, ki jo dobimo s CWD (8, 13). Ker polovica novorojenčkov z zviša- nim uporom v pljučnem krvnem obtoku nima trikuspidalne regurgitacije, pa lahko za oceno srednjega pljučnega arterijskega krvnega tlaka uporabimo tudi merjenje hitrosti regurgitacije preko pulmonalne zaklopke, če je le-ta prisotna (13). Ocena spoja preko Botallovega voda in medpreddvornega pretina O višini tlaka v pljučnem krvnem obtoku lahko sklepamo glede na značilnosti krvne- ga pretoka preko zunaj- in znotrajsrčnih spo- jev, če so le-ti prisotni. V duktalnem pogledu merimo doplerske kazalnike s PWD ali CWD v Botallovem vodu, če je le-ta odprt. Levo-desni spoj pomeni, da je pljučni arte- rijski krvni tlak nižji od sistemskega tlaka. Dvosmerni pretok preko PDA pomeni, da je pljučni arterijski krvni tlak enak sistem- skemu krvnemu tlaku, desno-levi pretok pa, da je pljučni arterijski krvni tlak višji od sistemskega krvnega tlaka (2, 8). Treba je oceniti hemodinamski pomen PDA. Povečani pretoki preko PDA lahko namreč prispevajo k prekomernemu pre- toku skozi pljučni krvni obtok in povzročajo pljučno arterijsko hipertenzijo ter hkrati sistemsko hipoperfuzijo (zmanjšanje pre- toka krvi skozi sistemski krvni obtok). Novorojenčki imajo pogosto prisoten PFO. Velik levo-desni spoj povečuje utrip- ni volumen desnega prekata in znižuje volumsko breme levega prekata. Medpred- dvorni pretin in PFO pregledujemo s sub- kostalnega ali subksifoidnega okna v krat- ki in dolgi osi. Ocenjujemo prisotnost in smer toka krvi ter merimo velikost spoja. Z barvnim doplerskim UZ ocenimo smer toka krvi, ki je normalno levo-desna. Pri PPHN je spoj preko medpreddvornega pre- tina običajno dvosmeren, lahko je tudi levo-desen. Pretok preko medpreddvorne- ga pretina je odvisen predvsem od diasto- lične funkcije desnega prekata. Kontinuiran desno-levi spoj preko medpreddvornega pretina je vedno nenormalen in je odraz povečanega polnilnega tlaka desnega pre- kata. V tem primeru je nujno zmeraj iz- ključiti cianotično prirojeno srčno napako. Kontinuiran desno-levi spoj preko med- preddvornega pretina je lahko znak pljučne hipertenzije, hipertrofije desnega prekata ali pa nenormalnega vtoka pljučnih ven (13). Ocena medprekatnega pretina in obrisa levega prekata  Na kratkem parasternalnem prikazu srčnih votlin je levi prekat okrogle oblike, ker je tlak v levem prekatu veliko višji kot tlak v desnem. Z naraščanjem pljučne arterijske hipertenzije se medprekatni pretin postop- no izravnava, ob suprasistemski pljučni arterijski hipertenziji pa se lahko pojavi paradoksno gibanje medprekatnega preti- na in levi prekat dobi obliko črke D, priso- tni so znaki disfunkcije levega prekata, kar najlažje ocenimo ob koncu sistole tik nad nivojem papilarnih mišic. Stopnjo pljučne hipertenzije lahko ocenimo z oceno stopnje izravnave oz. vbočenja prekatnega pretina (8, 13). 22 PetjaFister,JernejaPeček,SamoVesel Funkcionalni ultrazvok srca v neonatologiji Razmerje velikosti desnega proti levemu prekatu Razmerje velikosti desnega proti levemu prekatu najbolje izračunamo v kratki para- sternalni osi in je takoj po rojstvu normal- no večje od ena, že nekaj ur kasneje pa je pri novorojenčkih tako kot pri odraslih nor- malno levi prekat večji od desnega (8, 19). Čas pospešitve toka krvi preko pljučne arterije in iztisni čas desnega prekata PWD-signal toka krvi preko pljučne arterije, ki ima bikrotični vozel, lahko nakazuje pri- sotnost pljučne hipertenzije. Občutljivost in specifičnost tega kvalitativnega testa je nizka, saj je lahko tudi pri hudi pljučni hipertenziji odsoten. Iz PWD-signala toka krvi preko pljučne arterije lahko izračuna- mo čas pospešitve toka krvi preko pljučne arterije (angl. pulmonary artery accelera- tion time, PAAT). PAAT, ki je <90ms, je dober napovednik pljučne hipertenzije. PAAT se spreminja s starostjo otroka in s srčno fre- kvenco. Za izračun potrebujemo tudi poda- tek o iztisnem času iz desnega prekata (angl. right ventricular ejection time, RVET). Razmerje PAAT/RVET < 0,31 pomeni plju- čno hipertenzijo z občutljivostjo in speci- fičnostjo > 90 % (8, 13). pERIKaRDIaLI IZLIv IN SRČNa TaMpONaDa 2D UZ je metoda izbora za diagnozo peri- kardialnega izliva in oceno srčne tamponade. Perikardialni izliv se pokaže kot hipoehogeni prostor med dvema listoma perikarda. Najbolje se vidi na parasternalni dolgi osi ali skozi subkostalno okno, izmerimo ga od površine epikarda do maksimalne dimen- zije ob koncu diastole. Velikost hipoehoge- nega prostora je odvisna od količine teko- čine in se spreminja v času srčnega cikla. Vedno moramo velikost prostora meriti v diastoli. Hemodinamski učinek perikar- dialnega izliva je odvisen od količine peri- kardialne tekočine in pa tudi od hitrosti ter lokalizacije izliva. UZ-znaki tamponade srca so kolaps proste stene desnega pred- dvora v pozni diastoli, kolaps desnega prekata v zgodnji diastoli in pomembno spreminjanje vzorca doplerskih pretokov z dihanjem na trikuspidni, mitralni in/ali aortni zaklopki (več kot 25%). Za srčno tam- ponado je značilno tudi povečanje polnil- nega tlaka desnega srca, na kar kaže raz- širjena spodnja votla vena, katere premer se ne spreminja z dihanjem (1, 3). ZaKLjUČEK UZ srca so v pediatriji začeli uporabljati pri diagnostiki prirojenih srčnih napak, v zad- njih letih pa spremljamo hiter razvoj funk- cionalnega oz. tarčnega UZ srca pri novo- rojenčku za hemodinamsko oceno, sledenje in vodenje zdravljenja kritično bolnih novo- rojenčkov. Klinični kazalniki, kot so srčna frekvenca, arterijski krvni tlak, frekvenca dihanja, nasičenost arterijske krvi s kisikom, diureza in serumski laktat, so nadomestni kazalniki delovanja srčno-žilnega sistema, TNE pa omogoča neposredno obposteljno oceno hemodinamskega stanja. S TNE lahko ocenimo delovanje srca, odziv na tekočine in pljučni arterijski krvni tlak, pri pljučni hipertenziji omogočimo specifične ukrepe in glede na UZ-najdbe spremljamo odgovor na zdravljenje, izbiramo inotrope ali vazopresorje. Obposteljni UZ je dodatek h kliničnemu pregledu in ga pri odločitvah o zdravljenju uporabljamo skupaj s klini- čnimi kazalniki. Fiziološki podatki omo- gočajo pravočasno, točno in primerno dia- gnozo. Kliniki moramo poznati omejitve teh kazalnikov in potrebo po kvalitetnih slikah za natančno merjenje. 23MedRazgl.2021;60(1): LITERaTURa 1. MertensL,SeriI,MarekJ,etal.Targetedneonatalechocardiographyintheneonatalintensivecareunit:prac- ticeguidelinesandrecommendationsfortraining.WritingGroupoftheAmericanSocietyofEchocardiography (ASE)incollaborationwiththeEuropeanAssociationofEchocardiography(EAE)andtheAssociationforEuropean PediatricCardiologists(AEPC).JAmSocEchocardiogr.2011;24(10):1057−78. 2. El-KhuffashAF,McNamaraPJ.Neonatologist-performedfunctionalechocardiographyintheneonatalinten- sivecareunit.SeminFetalNeonatalMed.2011;16(1):50−60. 3. TissotC,MuehlethalerV,SekarskiN.Basicsoffunctionalechocardiographyinchildrenandneonates.Front Pediatr.2017;5:235. 4. GrovesAM,SinghY,DempseyE,etal.Introductiontoneonatologist-performedechocardiography.Pediatr Res.2018;84:1–12. 5. BrowningCarmoK.Thehistoryofultrasoundanditsuseatpointofcare:Neonatalultrasoundintransport. CurrTreatOptionsPediatr.2017;3(4):305−12. 6. SinghY,RoehrCC,TissotC,etal.Education,training,andaccreditationofneonatologistperformedechocar- diographyinEurope—frameworkforpractice.PediatrRes.2018;84:13–7. 7. VeselS.Fiziologijarazvojakardiovaskularnegasistemainprehods fetalnegananeonatalnikrvniobtok.In: Paro Panjan D, ed. Hemodinamsko, tekočinsko in elektrolitsko ravnovesje pri novorojenčku. Ljubljana: Kliničnioddelekzaneonatologijo,Pediatričnaklinika,UKCLjubljana;2016.p.9−21. 8. SinghY.Echocardiographicevaluationofhemodynamicsinneonatesandchildren.FrontPediatr.2017;5:201. 9. ŠircJ.Ultrazvukovevyšetrenisrdce;Funkčniechokardiografiev neonatologii. In:StraňákZ,JanotaJ,eds. Neonatologie.Praha:Mladafronta;2015.p.504−17. 10. El-KhuffashA,DavisPG,WalshK,etal.CardiactroponinTandN-terminal-pro-Btypenatriureticpeptidereflect myocardialfunctioninpreterminfants.JPerinatol.2008;28(7):482−6. 11. TretjakM,KoželjM.Ocenafunkcijelevegaprekatas tkivnodoplerskoehokardiografijo.Zdravniškivestnik. 2004;73(9):663−6. 12. CantinottiM,GiordanoR,ScaleseM,etal.NomogramsformitralinflowDopplerandtissueDopplerveloci- tiesinCaucasianchildren.JCardiol.2016;68(4):288−99. 13. deBoodeWP,SinghY,MolnarZ,etal.Applicationofneonatologistperformedechocardiographyintheassess- mentandmanagementofpersistentpulmonaryhypertensionofthenewborn.PediatrRes.2018;84Suppl 1:68−77. 14. HuntRW,EvansN,RiegerI,etal.Lowsuperiorvenacavaflowandneurodevelopmentat3yearsinverypreterm infants.JPediatr.2004;145(5):588−92. 15. KoestenbergerM,NagelB,RavekesW,etal.Systolicrightventricularfunctioninpretermandtermneonates: referencevaluesofthetricuspidannularplanesystolicexcursion(TAPSE)in258patientsandcalculationof Z-scorevalues.Neonatology.2011;100(1):85−92. 16. KoestenbergerM,NagelB,RavekesW,etal.Referencevaluesoftricuspidannularpeaksystolicvelocityin healthypediatricpatients,calculationofz score,andcomparisontotricuspidannularplanesystolicexcur- sion.AmJCardiol.2011;109(1):116−21. 17. LevyPT,DionedaB,HollandMR,etal.Rightventricularfunctioninpretermandtermneonates:reference valuesforrightventricleareasandfractionalareaofchange.JAmSocEchocardiogr.2015;28(5):559−69. 18. JainA,MohamedA,El-KhuffashA,etal.A comprehensiveechocardiographicprotocolforassessingneonatal rightventriculardimensionsandfunctioninthetransitionalperiod:normativedataandz scores.JAmSoc Echocardiogr.2014;27(12):1293−304. 19. SahnDJ,LangeLW,AllenHD,etal.Quantitativereal-timecross-sectionalechocardiographyinthedeveloping normalhumanfetusandnewborn.Circulation.1980;62(3):588−97. Prispelo24.3.2020 24 PetjaFister,JernejaPeček,SamoVesel Funkcionalni ultrazvok srca v neonatologiji MatejPanjan1,AnetaSoltirovskaŠalamon2 Nevroprotektivni učinki eritropoetina v neonatologiji Neuroprotective Effects of Erythropoietin in Neonatology IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:novorojenček,eritropoetin,možganskaokvara,nevroprotektivniučinek Perinatalna možganska okvara je glavni vzrok slabšega nevrološkega razvoja otrok. Eritopoetin (EPO) predstavlja eno od možnih nevroprotektivnih strategij preprečevanja in zdravljenja možganske okvare nedonošenih in donošenih novorojenčkov. Prednosti EPO pred drugimi oblikami nevroprotektivnega zdravljenja sta varnost in vpliv na procese, ki v možganih potekajo še dolgo po poškodbi. EPO vzdržuje naravno obnovo možganov, saj deluje angiogeno, protiepileptično, nevrotrofično in spodbuja nevrogenezo. Vpliva tudi na neposredno zmanjšanje in omejevanje okvare, saj zavira apoptozo, deluje protivnet- no in antioksidativno. Kljub obsežnim in obetavnim predkliničnim raziskavam pa upo- rabnost EPO v klinični praksi še ni povsem dorečena. Dokazali so učinkovitost EPO pri preprečevanju možganske okvare v sklopu hipoksične ishemične encefalopatije, potekajo pa raziskave, ki bodo opredelile vlogo EPO v kombinaciji s terapevtsko hipotermijo. Učinkovitost EPO pri preprečevanju možganske okvare nedonošenčkov ostaja zaradi naspro- tujočih si rezultatov raziskav, neenotnih odmerkov in protokolov vnašanj za zdaj še nedo- rečena. Poskusi na živalih kažejo obetavne rezultate tudi pri uporabi EPO po perinatalnem arterijskem ishemičnem infarktu, saj so dokazali, da se je volumen infarkta zmanjšal, izbolj- šala pa se je motorična in kognitivna funkcija pri tistih živalih, ki so takoj po nastanku infarkta prejemale EPO. aBSTRaCT KEYWORDS:newborn,erythropoietin,braininjury,neuroprotectiveeffect Perinatal brain injury is the main cause of poor neurodevelopmental outcomes in chil- dren. Erythropoietin (EPO) use is a possible neuroprotective strategy to prevent and treat brain injury in preterm and term newborns. EPO is distinguished by its safety and abi- lity to influence long term processes that develop after brain injury. With its angioge- nic, antiepileptic, neurotrophic and neurogenetic properties, EPO helps maintain brain regeneration. It inhibits apoptosis, inflammation and oxidative damage, thereby direct- ly reducing the extent of injury. Although extensive and promising clinical research has been done, clinical application of EPO is not yet clear. The role of EPO in preventing brain 1 MatejPanjan,dr.med.,Kliničnioddelekzaneonatologijo,Pediatričnaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Bohoričevaulica20,1000Ljubljana 2 Doc.dr.AnetaSoltirovskaŠalamon,dr.med.,Kliničnioddelekzaneonatologijo,Pediatričnaklinika,Univerzitetni kliničnicenterLjubljana,Bohoričevaulica20,1000Ljubljana;aneta.soltirovska@kclj.si 25MedRazgl.2021;60(1):25–33 • Pregledni članek ja, kar dolgoročno prispeva k zmanjševanju možganske okvare. Predklinična raziskava Larpthaveesarp s sodelavci kaže, da je pri PAII učinkovit tudi, če se zdravljenje začne en teden po nastopu okvare (2). Po ishe- mičnem dogodku pride v možganih naravno do povečane aktivnosti EPO na prizadetem področju, s čimer se poveča obnovitvena sposobnost možganov. Vendar pa se nevro- geneza, spodbujena na ta način, ne vzdržu- je dovolj dolgo in tu ima mesto dodajanje EPO, ki poleg zmanjševanja obsega okva- re tudi dolgoročno ohranja obnovitvene procese (3). V nadaljevanju so opisani ključni meha- nizmi možganske okvare pri novorojenčkih in principi nevroprotektivnega delovanja EPO. MEhaNIZMI NEvROLOšKE OKvaRE Možganska okvara pri nedonošenčku, HIE in PAII sodijo med najpogostejše mehan- izme možganske okvare pri novorojenčku. Tako pri HIE kot pri PAII ima ključno vlogo ishemija. HIE je posledica nenadne- ga hipoksično-ishemičnega dogodka, ki se zgodi v nosečnosti, pred ali med porodom, pri čemer hipoksično-ishemični dogodek v odvisnosti od jakosti in trajanja prizade- ne različne dele možganov. Pri PAII pa je možganska okvara zaradi ishemije omeje- na na povirje prizadete arterije. V normalnih razmerah dobijo možgani energijo skoraj izključno iz aerobne pres- nove ob razgradnji glukoze. V primeru ishemije se zaloge energije v celicah hitro izrabijo, kar vodi v motnje vzpostavljanja ionskih gradientov; posledično se celice 26 MatejPanjan,AnetaSoltirovskaŠalamon Nevroprotektivni učinki eritropoetina… injury in hypoxic ischemic encephalopathy has been confirmed, with studies assessing its influence in combination with therapeutic hypothermia being underway. Due to conf- licting results, differing dosing and application protocols, the benefits of EPO in preventing neonatal brain injury remain to be cleared. Tests on animals with perinatal arterial isc- hemic stroke are promising. UvOD Perinatalna možganska okvara je glavni razlog slabšega nevrološkega razvoja otrok in se kaže z motnjami gibanja, vida, sluha, govora, z duševno manjrazvitostjo in epi- leptičnimi napadi. Kandidati za nevropro- tektivne ukrepe, ki so predmet intenzivne- ga raziskovanja v zadnjih dveh desetletjih, so skupine novorojenčkov s prenatalnimi in perinatalnimi dejavniki tveganja. Te skupi- ne so: ekstremno nedonošeni novorojenčki (≤ 28 tednov gestacije), tisti s hipoksično ishemično encefalopatijo (angl. hypoxic- ischemic encephalopathy, HIE), perinatalnim arterijskim ishemičnim infarktom (PAII), cianotičnimi srčnimi napakami in vztraja- jočo pljučno hipertenzijo (1). Med nevroprotektivnimi pristopi, ki se že uporabljajo v klinični praksi, so prena- talno dajanje kortikosteroidov in postna- talno dajanje indometacina za preprečevanje možganske krvavitve pri nedonošenčkih, prenatalno dajanje magnezijevega sulfata, neinvazivne tehnike predihavanja in zmanj- ševanje stresa, odloženo pretisnjenje pop- kovnice, terapevtska hipotermija in trofični faktorji, kot so eritropoetin (EPO), inzulinu podobni rastni faktor 1 (angl. insuline-like growth factor 1, IGF-1) in njegova vezavna beljakovina (1). EPO, prvotno znan po svoji vlogi pri eritropoezi, se že dolgo uporablja za preprečevanje slabokrvnosti pri nedo- nošenčkih, v zadnjem času pa vse bolj pro- učujejo tudi njegove nevroprotektivne učinke. Prednosti EPO pred drugimi oblikami nevroprotektivnega zdravljenja sta varnost in vpliv na procese, ki v možganih poteka- jo še dolgo po poškodbi. S tem je omogo- čen dolgotrajnejši vpliv na obnovo živčev- depolarizirajo. Depolarizacija aktivira nape- tostno odvisne kalcijeve kanale v presi- naptičnih membranah, zato se prehodno zveča sproščanje kemičnih prenašalcev v sinaptično špranjo. Med kemičnimi pre- našalci so tudi ekscitatorne aminokisline (glutamat), ki ga celice zaradi porušenega ionskega gradienta ne morejo v zadostni meri odstraniti. Nekateri glutamatni recep- torji zaradi vezave liganda povzročijo vdor kalcijevih ionov v postsinaptične celice. Spremembe znotrajceličnega kalcija spro- žijo nastanek reaktivnih kisikovih spojin in prispevajo k nabrekanju celic. Glede na svojo energijsko zalogo se celica usmeri bodisi v programirano celično smrt (apop- tozo) bodisi v nekrozo (4, 5). Pri energetsko bolj izčrpanih celicah pride do nekroze, celična vsebina, ki se spro- sti po medceličnini, sproži vnetni odziv, ki prizadene tudi celice v okolici. Pri ener- getsko manj izčrpanih celicah pa nastopi apoptoza. Celica se razdeli v z membrano obdane predelke, ki jih druge celice nad- zorovano in brez vnetja odstranijo (4). Možganska okvara se širi z vnetjem, okvar- jeno nevrogenezo, spremembami v sinap- togenezi in rasti nevritov (aksonov). Meha- nizem celične smrti zvezno prehaja iz nekroze v apoptozo, sledi pa obnova tkiva (6). Pri patofiziologiji možganske okvare nedonošenčka imata poleg hipoksije z ishe- mijo pomembno vlogo tudi okužba in vnetje. Nedonošenčkovi možgani so bolj dovzetni za okvare zaradi posebnih in zna- čilnih razvojnih, genetskih in okoljskih vplivov. V času, ko so možganske okvare pri nedonošenčkih najpogostejše, med 28. in 32. tednom gestacije, se v možganih dogajajo hitre in pomembne razvojne spremembe, ki vključujejo migracijo nevronov, rast akso- nov in dendritov, sinaptogenezo, razvoj žilja in mielinizacijo. V tem obdobju pred- stavljajo večino oligodendrocitne popula- cije, ki med drugim skrbi za mielinizacijo, preoligodendrociti. Ti so dovzetnejši za hipoksijo in ishemijo, okužbo in vnetje, oksi- dativne poškodbe in celično smrt. Pri nedo- nošenčkih je posledično za okvaro predvsem dovzetna bela možganovina, vendar so za okvaro dovzetni tudi nevroni. Možgani nedonošenčka nadalje niso sposobni proizvesti zadostne količine rast- nih dejavnikov za zaščito in razvoj, poleg tega nezrelost imunskega sistema lahko botruje nastanku pretiranega, dolgotraj- nega vnetja. K poškodbi prispeva tudi nezrel antioksidativni sistem. Vse skupaj vodi v glutamatno ekscitotoksičnost in okvaro zaradi prostih radikalov, kar neposredno poškoduje celice in posredno sproža apop- tozo (7–11). ERITROpOETIN EPO je 30,4 kDa velik, kompleksen gliko- protein in citokin, ki ga v možganih tvori- jo različne celice, kot so nevroni, astrociti, oligodendrociti in mikroglija (3). Deluje para- in avtokrino. Izražanje EPO in nje- govega receptorja se poveča pri hipoksiji in pod vplivom vnetnih citokinov (12). Ta proces uravnava s hipoksijo sprožen tran- skripcijski faktor (angl. hypoxia-inducible fac- tor 1, HIF-1), ki v različnih časovnih oknih poveča izražanje receptorja za EPO na nev- ronih, astrocitih in mikrogliji (13). Da bi se izražanje EPO v možganih povečalo po naravni poti, je potrebna dolgotrajna ishe- mija. potrebna dolgotrajna ishemija. Če je ishemija le kratkotrajna, se izražanje EPO ne poveča, kljub nastali možganski okvari; v teh primerih ima za zagotovitev nevro- protekcije mesto umetno nadomeščanje EPO (8). Nevroprotektivni učinki EPO se med seboj prepletajo. EPO na kratek rok zavira apoptozo, deluje protivnetno in antioksi- dativno, dolgoročno pa deluje tudi angio- geno, protiepileptično, nevrotrofično in spodbuja nevrogenezo. Od vseh učinkov je najpomembnejše zaviranje apoptoze. S svo- jim vplivom na glialne celice v okolici hipoksične okvare EPO preprečuje širjenje okvare na neprizadete predele možganov 27MedRazgl.2021;60(1): (12, 14, 15). Vpliv EPO se razlikuje glede na vrsto celice. Njegovi učinki so zbrani v tabe- li 1. protiapoptotično delovanje Večina raziskav, v katerih proučujejo nevro- protektivno delovanje EPO, se osredotoča na njegovo delovanje proti apoptozi (8). Apoptoza se začne po intrinzični ali ekstrinzični poti, obe pa peljeta v celično smrt preko aktivacije kaspaz, ki razgradijo celične beljakovine. Intrinzična ali mito- hondrijska pot je odvisna od ravnotežja med proti- in proapoptotičnimi beljakovinami. Modulacija protiapoptotičnih genov Bcl (angl. B-cell lymphoma) je eden od najbolj raziskanih protiapoptotičnih mehanizmov EPO. In vitro poskusi so pokazali, da EPO poveča izražanje genov Bcl-xl (angl. B-cell lymphoma-extra large) in zmanjša izražanje proapoptotičnih genov Bax (angl. Bcl-2-asso- ciated X protein) ter tako premakne razmer- je Bcl : Bax v smer ustavljanja apoptoze (16). Ekstrinzična pot pa se začne z zuna- njimi signali, ki aktivirajo proapoptotične receptorje na površini celic, na primer z li- gandom Fas ali s tumorje nekrotizirajočim faktorjem α (angl. tumor necrosis factor α, TNF-α) (8). EPO preko izražanja jedrnega dejavnika κB (angl. nuclear factor kappa- light-chain enhancer of activated B cells, NF-κB) sproži izražanje zaviralcev apoptoze (angl. inhibitors of apoptosis, IAP), ki zavirajo de- lovanje kaspaz. Učinek TNF-α na apoptozo 28 MatejPanjan,AnetaSoltirovskaŠalamon Nevroprotektivni učinki eritropoetina… IAP zavrejo, tako da preprečijo aktivacijo kaspaze 8. NF-κB zavira apoptozo tudi preko neposredne aktivacije Bcl-x (angl. B-cell lymphoma x) (17). EPO sproži tudi nastaja- nje nevrotrofičnega dejavnika možganske- ga izvora (angl. brain derived neurotrophic factor, BDNF), ki preko aktivacije tropomio- zin kinaze B receptorja (angl. tropomyosine receptor kinase B, Tr-kB) deluje nevropro- tektivno (14). protivnetno delovanje Točni mehanizmi, preko katerih EPO delu- je protivnetno, doslej še niso bili pojasnjeni. EPO zavira prehajanje levkocitov preko endotelija žil, saj ščiti endotelne celice pred posledicami ishemije. Na mišjem modelu avtoimunega encefalomielitisa so ugotovili, da je EPO zmanjšal vnetni infil- trat in demielinizacijo (18). Dokazali so tudi, da ima EPO zaščitno vlogo proti cito- toksičnem delovanju interferona γ (IFN-γ) in lipopolisaharida (LPS) ter da zmanjša izločanje citokinov, aktivacijo astrocitov in rekrutacijo levkocitov ter mikroglije (19, 20). Nevrotrofično delovanje EPO spodbuja ponovno rast in tvorbo nevri- tov, brstenje dendritov in električno aktiv- nost nevronov (14). Spreminja sintezo in sproščanje živčnih prenašalcev. Dokazali so, da vpliva na plastičnost, sinaptično pove- zanost in aktivnost s spominom povezanih Tabela 1.Mehanizmizaščitnegadelovanjaeritropoetinanarazličnecelicev možganih. Nevron astrocit Oligodendrocit Mikroglija Endotelijska celica protiapoptotični protiapoptotični protiapoptotični protivnetni protiapoptotični antioksidativni antioksidativni protivnetni antioksidativni antioksidativni protivnetni protivnetni nevroprotektivni nevroprotektivni protivnetni nevroprotektivni nevroprotektivni spodbuda zmanjša angiogeni diferenciacije nastajanjecitokinov nevrotrofični nastajanje ohranjanje nevrotrofičnih krvno-možganske dejavnikov pregrade živčnih povezav (21). Poleg tega aktivira transkripcijsko pot vezavnega proteina za odzivni element za cAMP (angl. the cAMP response element binding protein, CREB) ter povečuje izražanje in tvorbo BDNF v pri- marnih nevronih hipokampusa in s tem deluje nevroprotektivno (22). angiogeno delovanje EPO deluje nevroprotektivno tudi zaradi vpliva na rast žil, s čimer izboljša prekr- vavitev možganov. Ugotovili so, da poveča izražanje nekaterih genov, ki so v kulturah endotelnih celic udeleženi pri vaskularni funkciji, prenosu signalov in energijskem prenosu (23). Angiogeni učinek EPO so dokazali tudi v možganih, kjer so ugotovi- li od odmerka odvisno mitogeno aktivnost kapilarnih endotelnih celic (24). antioksidativno delovanje Na podganjem modelu so ugotovili, da je dodajanje EPO materam preprečilo perok- sidacijo maščob pri plodu po ishemično- -reperfuzijski poškodbi (25). EPO je pri poskusu na mišjih možganih deloval zaščitno tudi pri apoptotski nevro- degeneraciji in oksidativnem stresu, spro- ženima z alkoholom (26). Nenazadnje EPO tudi poveča eritropoezo, kar poveča pora- bo železa; to pomeni, da je v krvnem obto- ku manj nevezanega železa, ki sproža nasta- nek škodljivih prostih radikalov (27). Spodbujanje nevrogeneze In vitro in in vivo raziskave potrjujejo vlogo EPO pri nevrogenezi (28). S ponavljajočimi odmerki EPO takoj po hipoksično-ishemičnem dogodku so na živalskih modelih dokazali, da se je izbolj- šalo nevrovaskularno preoblikovanje in s tem nevrološki izid (29). Nadalje so ugo- tovili, da z vnašanjem EPO nekaj dni po hipoksično-ishemičnem dogodku spodbu- dijo oligodendrogenezo, zmanjšajo okvaro možganske beline ter hkrati povečajo nevro- genezo (30). protiepileptično delovanje Preveliko vzdraženje nevronov po hipok- sično-ishemičnem dogodku se lahko kli- nično pokaže z možganskimi napadi (31). Mehanizem protiepileptičnega delovanja EPO je blokada nastajanja epileptogenih celic, skupaj z modulacijo receptorja za nevropeptid Y (NPY) v hipokampusu, ki zmanjša vzdražnost nevronov in prepreču- je apoptozo nevronov zaradi ekscitotoksi- čnosti (32). pOTENCIaLNa UpORaBNOST ERITROpOETINa v KLINIČNI pRaKSI Na voljo je več oblik EPO, najpogosteje upo- rabljeni sta rekombinantni eritropoetin in darbepoetin, ki ima podobno biološko aktiv- nost, a daljši razpolovni čas. Oba proizva- jajo v kulturah živalskih celic (33). Zdravljenje z EPO se je do sedaj izkazalo kot varno, kar so potrdile klinične raziska- ve na donošenih in nedonošenih novoro- jenčkih. Pri novorojenčkih, ki so prejemali EPO, niso zaznali stranskih učinkov, kot sta npr. tromboza in policitemija, ki ju opisu- jejo pri odraslih bolnikih. Tudi v raziskavi, v kateri so proučevali vpliv EPO na zmanj- ševanje možganske okvare pri nedono- šenčkih, v skupini, ki je prejemala EPO, niso zaznali povečanega tveganja za razvoj pogo- stejših zapletov zaradi nezrelosti, kot so bronhopulmonalna displazija, možganska krvavitev, odprt Bottalov vod, nekrotizira- joči enterokolitis in retinopatija nedono- šenčka (34). Leta 2009 so Zhu in sodelavci razisko- vali vpliv EPO na HIE in ugotovili manjši delež novorojenčkov z nevrološko prizade- tostjo v skupini, v kateri so novorojenčki dva tedna prejemali nizke odmerke EPO v pri- merjavi s kontrolno skupino (35). Kasneje sta tudi Avasiloaiei in Shimi s sodelavci na manjšem številu otrok ugotovila boljši nevrološki izid v skupini, zdravljeni z EPO, pri čemer so v tej raziskavi uporabili samo en odmerek EPO (36, 37). Malla in sodelavci 29MedRazgl.2021;60(1): so 100 novorojenčkov s HIE razdelili v dve skupini; v skupini, v kateri so otroci preje- mali EPO, je bil nevrološki izid v starosti 19 mesecev boljši kot v skupini, ki EPO ni prejemala (38). Trenutno v okolju z omeje- nimi zdravstvenimi sredstvi poteka razi- skava, v kateri bodo proučili vlogo EPO pri zmerni in hudi HIE (39). Ob dejstvu, da je v klinični praksi uveljavljeno zdravljenje zmerne in hude HIE s terapevtsko hipo- termijo, obstaja samo ena raziskava, v kate- ri so raziskovali in potrdili učinkovitost zdravljenja HIE z EPO v kombinaciji s tera- pevtsko hipotermijo. V njej so 12 mesecev po rojstvu ocenili nevrološki razvoj in MRI, ki sta v skupini, ki je prejela kombinacijo hipotermije in visoke doze EPO, pokazala obetavnejši rezultat (40). Trenutno potekajo še raziskave, v katerih dodatno raziskujejo učinkovitost, varnost in režim odmerjanja EPO v kombinaciji s terapevtsko hipoter- mijo, katerih rezultate pričakujemo do leta 2022 in za katere upamo, da bodo razjasnile možnost uporabe EPO pri HIE v klinični praksi (41, 42). Klinična slika PAII se pogosto pokaže z zamikom, ko zgodnje nevroprotektivno zdravljenje ne pride več v poštev. Tu ima mesto zdravljenje z EPO, ki spodbuja nevro- genezo in ima tudi nevrotrofične učinke (3). Predklinične raziskave na živalskih mode- lih PAII kažejo, da se je prostornina infark- ta zmanjšala in izboljšala motorična ter kognitivna funkcija pri tistih živalih, ki so takoj po nastanku infarkta prejemale EPO (43). Dokazali so tudi histološko in funk- cijsko izboljšanje, kadar so živalim vbrizgali EPO en teden po PAII, kar kaže na vlogo EPO kot trofičnega dejavnika, ki spodbuja nevrogenezo (2). To vlogo potrjuje tudi raziskava Gonzalesa in soavtorjev, v kateri so dokazali, da zdravljenje z EPO spodbudi proliferacijo progenitornih celic in njihovo selitev na mesto poškodbe (44). Doslej je bila dokončana le ena klinična raziskava, kjer so PAII pri 21 novorojen- čkih potrdili z MRI, nato pa so eni skupini neposredno po diagnozi dali 1000 IU/kg rekombinantnega EPO in odmerek ponovili po 24 in 48 urah. Ponoven MRI pri treh mesecih starosti ni pokazal razlik v pro- stornini infarkta in nevrološkem razvoju otrok v primerjavi s skupino, ki EPO ni pre- jela (45). Trenutno poteka raziskava, v kate- ri raziskovalci želijo opredeliti vpliv zdravljenja PAII z darbepoetinom na obseg prizadetega področja ter nevrološki in raz- vojni izid otrok. Uporabnost EPO pri zdravljenju mož- ganske okvare nedonošenčka v klinični praksi doslej še ni povsem dorečena. Z metaanalizo štirih kontroliranih rando- miziranih raziskava, v kateri je bilo skup- no 1.133 nedonošenčkov gestacijske starosti od 28 do 32 tednov, so ugotovili, da je bil delež bolnikov, ki so ob sledenju imeli kognitivne primanjkljaje, v zdravljeni sku- pini manjši, ni pa bilo pomembnih razlik v motoričnem razvoju, razvoju vida in sluha v primerjavi z nezdravljeno skupino (46). Nasprotno pa v nedavni raziskavi 951 ne- donošenčkov, rojenih pred 28. tednom nose- čnosti, niso potrdili, da bi v skupini otrok, ki je do 32. tedna postmenstruacijske sta- rosti prejemala visoke odmerke EPO, bilo do drugega leta starosti manj nevroloških in razvojnih primanjkljajev (34). Dejstvo, da je dolgotrajnejše zdravljenje z majhnimi odmerki EPO bistveno izboljšalo nevrološke izide, pa kaže na to, da je pri zdravljenju nedonošenčkov z EPO potrebno nepretr- gano zdravljenje. V trenutno potekajočih randomiziranih kontroliranih raziskavah o profilaktični uporabi EPO proučujejo protokole zdravljenja, ki združujejo strate- gijo zgodnjih in nepretrganih odmerkov. ZaKLjUČEK Dosedanje raziskave kažejo, da predstavlja EPO potencialno možnost preprečevanja posledic možganske okvare pri novoro- jenčkih. Njegova prednost je, da je varen in z vplivom na obnovo možganov tudi dol- goročno prispeva k omejevanju možganske 30 MatejPanjan,AnetaSoltirovskaŠalamon Nevroprotektivni učinki eritropoetina… okvare. Pri preprečevanju možganske okva- re v sklopu HIE so dokazali njegovo učin- kovitost, potekajo pa raziskave, ki bodo opredelile vlogo EPO v kombinaciji s tera- pevtsko hipotermijo pri tej vrsti možgan- ske okvare novorojenčka. Učinkovitost EPO pri preprečevanju možganske okvare nedo- nošenčkov ostaja, zaradi nasprotujočih si rezultatov raziskav, neenotnih odmerkov in protokolov vnašanja, za zdaj še nedoreče- 31MedRazgl.2021;60(1): na. Poskusi na živalih kažejo obetavne rezultate tudi pri uporabi EPO po PAII, saj so dokazali, da se je prostornina infarkta zmanjšala in izboljšala motorična ter kogni- tivna funkcija pri tistih živalih, ki so takoj po nastanku infarkta prejemale EPO. Trenutno potekajo klinične raziskave, katerih rezul- tati bodo opredelili uporabnosti EPO pri PAII pri novorojenčkih. LITERaTURa 1. SinghiS,JohnstonM.Recentadvancesinperinatalneuroprotection.F1000Res.2019;8:F1000FacultyRev-2031. 2. LarpthaveesarpA,GeorgevitsM,FerrieroDM,etal.Delayederythropoietintherapyimproveshistologicaland behavioraloutcomesaftertransientneonatalstroke.NeurobiolDis.2016;93:57–63. 3. WagenaarN,deTheijeCGM,deVriesLS,etal.Promotingneuroregenerationafterperinatalarterialischemic stroke:neurotrophicfactorsandmesenchymalstemcells.PediatrRes.2018;83(1-2):372–84. 4. ZorecR.Celičnasmrtinznotrajceličnikalcij.In:RibaričS,ed.Temeljipatološkefiziologije.Ljubljana:Littera picta.2014.p.31−5. 5. ZorecR.Možganskakap.In:RibaričS,ed.Temeljipatološkefiziologije.Ljubljana:Litterapicta.2014.p.292−4. 6. NorthingtonFJ,FerrieroDM,GrahamEM,etal.Earlyneurodegenerationafterhypoxia-ischemiainneonatal ratisnecrosiswhiledelayedneuronaldeathisapoptosis.NeurobiolDis.2001;8(2):207–19. 7. BackSA.Cerebralwhiteandgraymatterinjuryinnewborns:newinsightsintopathophysiologyandman- agement.ClinPerinatol.2014;41(1):1–24. 8. JuulSE,PetGC.ErythropoietinandNeonatalNeuroprotection.ClinPerinatol.2015;42(3):469–81. 9. PregnolatoS,ChakkarapaniE,IslesAR,etal.GlutamateTransportandPretermBrainInjury.FrontPhysiol. 2019;10:417. 10. GillesF,GressensP,DammannO,etal.Hypoxia-ischemiaisnotanantecedentofmostpretermbraindamage: theillusionofvalidity.DevMedChildNeurol.2018;60(2):120–5. 11. VolpeJJ,KinneyHC,JensenFE,etal.Thedevelopingoligodendrocyte:keycellulartargetinbraininjuryinthe prematureinfant.IntJDevNeurosci.2011;29(4):423–40. 12. RangarajanV,JuulSE.Erythropoietin:emergingroleoferythropoietininneonatalneuroprotection.Pediatr Neurol.2014;51(4):481–8. 13. BernaudinM,MartiHH,RousselS,DivouxD,NouvelotA,MacKenzieET,etal.A potentialroleforerythro- poietininfocalpermanentcerebralischemiainmice.JCerebBloodFlowMetab.1999;19(6):643–51. 14. KumralA,TüzünF,OnerMG,etal.Erythropoietininneonatalbrainprotection:thepast,thepresentandthe future.BrainDev.2011;33(8):632–43. 15. JantzieLL,CorbettCJ,FirlDJ,etal.PostnatalErythropoietinMitigatesImpairedCerebralCorticalDevelopment FollowingSubplateLossfromPrenatalHypoxia-Ischemia.CerebCortex.2015;25(9):2683–95. 16. VairanoM,DelloRussoC,PozzoliG,etal.Erythropoietinexertsanti-apoptoticeffectsonratmicroglialcells invitro.EurJNeurosci.2002;16(4):584–92. 17. ChongZZ,KangJQ,MaieseK.Hematopoieticfactorerythropoietinfostersneuroprotectionthroughnovelsignal transductioncascades.JCerebBloodFlowMetab.2002;22(5):503–14. 18. AgnelloD,BiginiP,VillaP,etal.Erythropoietinexertsananti-inflammatoryeffectontheCNSina modelof experimentalautoimmuneencephalomyelitis.BrainRes.2002;952(1):128–34. 19. GencK,GencS,BaskinH,etal.Erythropoietindecreasescytotoxicityandnitricoxideformationinducedby inflammatorystimuliinratoligodendrocytes.PhysiolRes.2006;55(1):33–8. 20. KumralA,BaskinH,YesilirmakDC,etal.Erythropoietinattenuateslipopolysaccharide-inducedwhitematter injuryintheneonatalratbrain.Neonatology.2007;92(4):269–78. 21. AdamcioB,SarginD,StradomskaA,etal.Erythropoietinenhanceshippocampallong-termpotentiationand memory.BMCBiol.2008;6:37. 22. VivianiB,BartesaghiS,CorsiniE,etal.Erythropoietinprotectsprimaryhippocampalneuronsincreasingthe expressionofbrain-derivedneurotrophicfactor.JNeurochem.2005;93(2):412–21. 23. FödingerM,Fritsche-PolanzR,BuchmayerH,etal.Erythropoietin-inducibleimmediate-earlygenesinhuman vascularendothelialcells.JInvestigMed.2000;48(2):137–49. 24. YamajiR,OkadaT,MoriyaM,etal.Braincapillaryendothelialcellsexpresstwoformsoferythropoietinreceptor mRNA.EurJBiochem.1996;239(2):494–500. 25. SolarogluI,SolarogluA,KaptanogluE,etal.Erythropoietinpreventsischemia-reperfusionfrominducingoxida- tivedamageinfetalratbrain.Child’sNervSyst.2003;19(1):19–22. 26. KumralA,TugyanK,GonencS,etal.Protectiveeffectsoferythropoietinagainstethanol-inducedapoptot- icneurodegenarationandoxidativestressinthedevelopingC57BL/6mousebrain.DevBrainRes.2005;160(2): 146–56. 27. JuulSE,FerrieroDM.Pharmacologicneuroprotectivestrategiesinneonatalbraininjury.ClinPerinatol.2014; 41(1):119–31. 32 MatejPanjan,AnetaSoltirovskaŠalamon Nevroprotektivni učinki eritropoetina… 28. ShingoT,ToddSorokanS,ShimazakiT,WeissS.Erythropoietinregulatestheinvitroandinvivoproduction ofneuronalprogenitorsbymammalianforebrainneuralstemcells.JNeurosci.2001;21(24):9733–43. 29. IwaiM,CaoG,YinW,etal.Erythropoietinpromotesneuronalreplacementthroughrevascularizationand neurogenesis afterneonatalhypoxia/ischemiainrats.Stroke.2007;38(10):2795–803. 30. IwaiM,StetlerRA,XingJ,etal.Enhancedoligodendrogenesisandrecoveryofneurologicalfunctionby erythropoietin afterneonatalhypoxic/ischemicbraininjury.Stroke.2010;41(5):1032–7. 31. GlassHC,GliddenD,JeremyRJ,etal.ClinicalNeonatalSeizuresareIndependentlyAssociatedwithOutcome inInfantsatRiskforHypoxic-IschemicBrainInjury.JPediatr.2009;155(3):318–23. 32. KondoA,ShingoT,YasuharaT,etal.Erythropoietinexertsanti-epilepticeffectswiththesuppressionof aberrant newcellformationinthedentategyrusandupregulationofneuropeptideYinseizuremodelofrats. BrainRes.2009;1296:127–36. 33. JelkmannW.RecombinantEPOproduction—pointsthenephrologistshouldknow.NephrolDialTransplant. 2007;22(10):2749–53. 34. JuulSE,ComstockBA,WadhawanR,etal.A RandomizedTrialofErythropoietinforNeuroprotectioninPreterm Infants.NEnglJMed.2020;382(3):233–43. 35. ZhuC,KangW,XuF,etal.Erythropoietinimprovedneurologicoutcomesinnewbornswithhypoxic-ischemic encephalopathy.Pediatrics.2009;124(2):e218–26. 36. AvasiloaieiA,DimitriuC,MoscaluM,etal.High-dosephenobarbitalorerythropoietinforthetreatmentof perinatalasphyxiaintermnewborns.PediatrInt.2013;55(5):589–93. 37. ElShimiMS,AwadHA,HassaneinSMA,etal.Singledoserecombinanterythropoietinversusmoderate hypothermia forneonatalhypoxicischemicencephalopathyinlowresourcesettings.JMaternNeonatalMed. 2014;27(13):1295–300. 38. MallaRR,AsimiR,TeliMA,etal.Erythropoietinmonotherapyinperinatalasphyxiawithmoderatetosevere encephalopathy:A randomizedplacebo-controlledtrial.JPerinatol.2017;37(5):596–601. 39. Ezenwa B, Ezeaka C, Fajolu I, et al. Impact of Erythropoietin in themanagement of Hypoxic Ischaemic Encephalopathy inresource-constrainedsettings:protocolfora randomizedcontroltrial.BMCNeurol.2020; 20(1):171. 40. Wu YW, Mathur AM, Chang T, et al. High-dose erythropoietin and hypothermia for hypoxic-Ischemic encephalopathy:A phaseIItrial.Pediatrics.2016;137(6):e20160191. 41. JuulSE,ComstockBA,HeagertyPJ,etal.High-DoseErythropoietinforAsphyxiaandEncephalopathy(HEAL): A RandomizedControlledTrial-Background,Aims,andStudyProtocol.Neonatology.2018;113(4):331−8. 42. RazakA,HussainA.Erythropoietininperinatalhypoxic-ischemicencephalopathy:a systematicreviewand meta-analysis.JPerinatMed.2019;47(4):478−89. 43. vanderKooijMA,GroenendaalF,KavelaarsA,etal.Neuroprotectivepropertiesandmechanismsoferythropoietin ininvitroandinvivoexperimentalmodelsforhypoxia/ischemia.BrainResRev.2008;59(1):22−33. 44. GonzalezFF,LarpthaveesarpA,McQuillenP,etal.ErythropoietinIncreasesneurogenesisandoligodendrogliosis ofsubventricularzoneprecursorcellsafterneonatalstroke.Stroke.2013;44(3):753–8. 45. BendersMJ,VanDerAaNE,RoksM,etal.Feasibilityandsafetyoferythropoietinforneuroprotectionafter perinatalarterialischemicstroke.JPediatr.2014;164(3):481-6.e62. 46. FischerHS,ReibelNJ,BührerC,etal.ProphylacticEarlyErythropoietinforNeuroprotectioninPretermInfants: A Meta-analysis.Pediatrics.2017;139(5):e20164317. Prispelo9.4.2020 33MedRazgl.2021;60(1): 34 KatjaKitek1,MarjanBilban2 Tveganje za srčno-žilne bolezni, pogojeno s stresom na delovnem mestu Workplace Stress-related Risk for Cardiovascular Disease IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:stresnadelovnemmestu,delovnookolje,srčno-žilnebolezni,akutnimiokardni infarkt,delovnipogoji Prevalenca srčno-žilnih bolezni v svetu narašča. So najpogostejši vzrok visoki obolev- nosti in umrljivosti odraslih tako po svetu kot tudi v Sloveniji. Dejavnik tveganja za nji- hov razvoj predstavljajo med drugim psihološke obremenitve. Ker ljudje veliko časa pre- živijo na delovnem mestu, je stres, ki so mu izpostavljeni zaradi narave dela in delovnega okolja, pomemben prispevek k celokupnim psihološkim obremenitvam in s tem k tve- ganju za razvoj srčno-žilnih bolezni. Prvo področje, ki mu v članku namenjamo pozor- nost, je povezava med dolžino delovnika in pojavnostjo srčno-žilnih bolezni. Delavci s 55- -urnim ali daljšim tedenskim delovnikom imajo 1,13-krat večje relativno tveganje za raz- voj akutnega miokardnega infarkta in 1,33-krat večje relativno tveganje za cerebrovaskularni inzult kot tisti s 35–40-urnim tedenskim delovnikom. Raziskave so potrdile, da obstaja povezanost med tveganjem za cerebrovaskularni inzult in številom ur nad standardnim delovnim časom – 1,10-krat večje tveganje pri delavcih z 41–48-urnim tedenskim delov- nikom in 1,27-krat večje tveganje pri delavcih z 49–54-urnim tedenskim delovnikom. Drugi dejavnik, ki ga predstavljamo v prispevku, je možnost sodelovanja pri sprejemanju odlo- čitev na delu in odnosi na delovnem mestu, ki prav tako predstavljajo dejavnik tveganja za pojav srčno-žilnih bolezni. Tretje področje, povezano z nastankom srčno-žilnih bole- zni, je nezadovoljstvo z delom. Negativna čustva in depresivno razpoloženje sta neodvi- sna dejavnika tveganja za razvoj srčno-žilnih bolezni. Ker negativna čustva in depresi- vno razpoloženje nista nujno posledica nezadovoljstva s službo, temveč sta lahko njen vzrok, ne moremo z gotovostjo trditi, da je nezadovoljstvo s službo vzročno povezano s srčno- žilnimi boleznimi. aBSTRaCT KEYWORDS:workplacestress,workenvironment,cardiovasculardisease,acutemyocardialinfarction, workingconditions The prevalence of cardiovascular diseases in the world is rising. They are the main cause of morbidity and mortality in the world as well as in Slovenia. One of the risk factors for cardiovascular diseases is psychological stress. Because people spend most of their waking 1 KatjaKitek,dr.med.,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana;katja.kitek@gmail.com 2 Prim.prof.dr.MarjanBilban,dr.med.,ZVDZavodzavarstvopridelud.o.o.,Chengdujskacesta25,1260Ljubljana 35MedRazgl.2021;60(1):35–44 • Pregledni članek povzroča številne bolezni. Proces je poeno- stavljen na sliki 1. Povprečna odrasla oseba preživi vsaj osem ur dnevno na delovnem mestu, kar predstavlja polovico budnega časa v dnevu. Znano je, da na zdravje posameznika vpli- vajo fizične, kemične in biološke obreme- nitve na delovnem mestu – npr. vpliv hrupa na delovnem mestu na razvoj SŽB (7). Prav zato, ker ljudje veliko časa preživijo na delovnem mestu, so psihološke obremeni- tve, ki so jim izpostavljeni zaradi narave dela in delovnega okolja, pomemben pri- spevek k celokupnim psihološkim obre- menitvam in s tem k tveganju za razvoj SŽB (8, 9). Med poklice, ki so ocenjeni kot naj- bolj stresni, spadajo: rudar, policist, grad- benik, novinar, pilot, paznik, zobozdravnik, igralec, politik, zdravnik, medicinski tehnik, gasilec, glasbenik, učitelj in socialni dela- vec (10). Glavni dejavniki stresa na delovnem mestu so narava dela (zahtevnost dela, pomembnost dela, samostojnost dela, tra- janje dela in izmensko delo), organizacija dela (stopnja odgovornosti, prisotnost konf- likta in nejasnost vlog), status (nazadova- nje, napredovanje, možnost napredovanja), odnosi s sodelavci in vzdušje pri delu (10). 36 KatjaKitek,MarjanBilban Tveganje za srčno-žilne bolezni, pogojeno s stresom na delovnem mestu hours at their workplace, workplace stress, including the nature of work and workplace conditions, are an important part of psychological stress and with that a risk factor for cardiovascular disease. In this article, we first examine the relationship between wor- king hours and cardiovascular morbidity. People working more than 55 hours per week have 1.13 times greater relative risk for developing acute myocardial infarction and 1.33 times greater risk of cerebrovascular insult in comparison to people working 35–40 hours per week. There is a relationship between the risk of developing cardiovascular insult and increased working hours – the risk is 1.10 times greater for people working 41–48 hours per week, and 1.27 times greater for people working 49–54 hours per week. Secondly, we focus on the level of involvement in decision-making at the workplace, with a lower level of involvement presenting a risk factor for cardiovascular disease development. Finally, we focus on job dissatisfaction. Negative feelings and depressed mood are risk factors for cardiovascular disease by themselves. Because both are not necessarily a consequence of job dissatisfaction and can in fact be the cause of it, we cannot state that job dissa- tisfaction is a risk factor for cardiovascular disease. UvOD Prevalenca srčno-žilnih bolezni (SŽB) v svetu narašča. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) so najpo- gostejši vzrok smrti na svetu. Vsako leto zaradi SŽB umre 17,9 milijonov ljudi, tret- jina umrlih je mlajša od 70 let. Akutni miokardni infarkt (AMI) in cerebrovasku- larni inzult (CVI) skupaj predstavljata 80 % vseh smrti zaradi SŽB. V Sloveniji so SŽB najpogostejši vzrok visoke obolevnosti in umrljivosti odraslih (1). Vsak drugi odrasel prebivalec Slovenije ima arterijsko hiper- tenzijo, CVI doživi 4.400 prebivalcev letno, okoli 2.100 jih zaradi tega umre. Akutni koronarni sindrom doživi letno okrog 5.000 prebivalcev, približno 700 jih umre (2). Na višjo pojavnost in umrljivost zara- di SŽB vplivajo nezdrav življenjski slog, neustrezne prehranjevalne navade, raz- vade (kajenje, tvegano in škodljivo uži- vanje alkohola) in telesna neaktivnost (3). V zadnjem času se vse več pozornosti namenja tudi psihološkim obremenitvam kot dejavniku tveganja za razvoj SŽB (4). Psihološki stresorji tako kot katerikoli drugi stresorji sprožajo akutni odziv na stres. Dolgotrajna izpostavljenost stre- sorjem privede do kroničnega odziva, ki 37MedRazgl.2021;60(1): Citokinski odziv: interlevkin 1 interlevkin 6 tumor nekrotizirajoči faktor alfa • • • Simpatiko-adrenalinski odziv (boj ali beg) adrenalin noradrenalin • • • • • venokonstrikcija arteriolokonstrikcija minutni volumen srca↑ • • • • sistemsko vnetje nivo glukoze proteoliza glukoneogeneza ↑ • inzulinska rezistenca centralna debelost dislipidemija hipertenzija sladkorna bolezen tipa 2 ateroskleroza • • • • • Kronični stres Kortizolski odziv Akutni stresor Slika 1.Mehanizemodzivaorganizmanastres (4–6).Akutnistresorjispodbudijoaktivacijonespecifične- gaobrambnegaodzivaorganizma.Pridedoaktivaciježivčnega,hormonskegainimunskegaodgovorana stres.Stresorprekmožganskeskorjesprožiodzivlimbičnegasistema,kiprekcentrovv hipotalamususpro- žiaktivacijosimpatičnegaživčevja.Posledičnosezvišataravniadrenalinainv manjšimeritudinoradre- nalinav krvi.Aktiviranjeodziv»bojalibeg«,kiprivededovenokonstrikcije,arteriolokonstrikcije,povečane krčljivostisrčnemišiceinfrekvencesrčnegautripa,s čimersezvišaminutnivolumensrca.Spodbujenista glikogenolizav jetrihinlipolizamaščevja.Zvišatasekoncentracijikortizolaincitokinovv krvi.Slediporast koncentracijekortizolav krviprekživčnih,adrenergičnihincitokinskihmehanizmov.Kortizolpovečaučinek adrenalinaincitokinov.Natopridedoaktivacijecitokinskegaodziva,kipovzročiporastvnetnihmediatorjev (predvseminterlevkina1in6terdejavnikatumorskenekrozeα).Citokinskiodzivdelujenapresnovo –zvi- šajosekoncentracijeglukoze,kortizolainbeljakovinv krvi.Pospešenajeglukoneogeneza,proteolizav peri- fernemmišičju in sinteza beljakovin akutne faze vnetja. Dolgotrajna izpostavitev stresorjem  – tudi psihološkim –privededokroničnoaktiviranegaodzivaorganizma.Tovodiv anemijo,fizičnespremembe centralnegaživčevja,zaradikaterihjeorganizemboljdovzetenzastres(povečanjeodzivnastresinzni- žanjepragzazaznavostresorjev),motnjespominainkoncentracije(vzrokčesarbilahkobilapovišanakon- centracijaglukokortikoidovincitokinovv možganih,kiprekzmanjšanezmožnostiuravnavanjaravnikalcija nevronovhipokampusamotirastdendritovinsinaptičnoplastičnost.Pravtakopridedopadcaravnitro- fičnihinprotiapoptotičnihdejavnikov.Vsenaštetoprispevak zmanjšaniprostorninihipokampusa,kije povezanz učenjeminpomnjenjem).Polegnaštetegakroničnaizpostavljenoststresuvodiv centralnodebe- lost,kijeneodvisendejavniktveganjazainzulinskorezistencoinposledičnosladkornobolezentipa2.Prav takokroničnaaktivacijastresnegaodzivavodiv dislipidemijo,inzulinskorezistenco,sladkornobolezentipa 2inarterijskohipertenzijo.Zaradikroničnegavnetnegaodzivainporastakrvnegatlakajepospešenpro- cesateroskleroze,kijeosnovnipatofiziološkimehanizemnastankasrčno-žilnihbolezni. Raziskave o vplivu psihičnih obreme- nitev na zdravje srčno-žilnega sistema so se začele že v 70. in 80. letih prejšnjega sto- letja. V švedski raziskavi so dokazali, da psi- hološko zahtevno delo poveča tveganje za razvoj SŽB in prezgodnjo smrt zaradi teh (11). Raziskava slovenske populacije moških, starih 35–55 let, je dokazala pogostejšo pri- sotnost visokozahtevnega dela, slabšega nadzora nad delovnimi razmerami in dela na vodstvenih položajih v skupini delavcev s SŽB (angino pektoris, AMI v anamnezi) kot v kontrolni skupini brez SŽB (12). Ugotovitve raziskav na temo vpliva psihološkega stresa na delovnem mestu k tveganju za razvoj SŽB so si nasprotujo- če – pojavi se dilema, ali je odnos med psi- hičnim stresom in pojavnostjo SŽB zgolj povezanost ali gre za vzročnost. V pregled- nem članku predstavljamo ugotovitve razi- skav o vplivu stresa na delovnem mestu na pojav SŽB. Pripravili smo pregled doseda- nje literature na temo treh izmed glavnih dejavnikov stresa na delovnem mestu – to so delovni čas, udeleženost v sprejemanje odločitev in odnosi na delu ter zadovoljstvo z delom. DELOvNI ČaS V Sloveniji je zakonsko določen delovnik definiran kot delo 40 ur na teden. Kljub temu pa 70 % Slovencev dela več kot 40 ur tedensko. Posledično je v populaciji priso- tnih vedno več bolezni, ki se kažejo med drugim tudi v porastu odstotka bolniškega staleža (tj. število izgubljenih koledarskih dni na enega zaposlenega delavca × 100). Odstotek bolniškega staleža v Sloveniji je od januarja do decembra leta 2013 znašal 3,9. Leta 2019 je odstotek znašal 4,6. V roku šestih let je na enega zaposlenega Slovenca izgubljenega 0,7 odstotka več (13). Daljši delovni čas sam po sebi pred- stavlja stresor za delavce. Poleg tega so delavci izpostavljeni dodatnemu psiholo- škemu stresu zaradi premagovanja utruje- nosti z namenom doseganja dobrih rezul- tatov pri delu (14). Že leta 1960 so v razi- skavi, izvedeni v Kaliforniji, ugotovili, da je pri moških, mlajših od 44 let, ki so delali več kot 48 ur na teden, povečana pojavnost ishemične bolezni srca, kljub fizično nezah- tevnemu delu (15). V švedski raziskavi, izvedeni istega leta, so prišli do drugačnih rezultatov – incidenca hospitalizacij zara- di AMI tekom enega leta je bila med delav- ci, ki so delali 10 nadur tedensko, v primer- javi z drugimi delavci nižja (16). V omenjeni raziskavi niso bili navedeni in analizirani delovni pogoji, kar bi lahko prispevalo k drugačnim rezultatom – nižja incidenca AMI bi lahko bila tudi posledica drugačne narave dela. V obeh primerih je šlo za raz- meroma kratkoročni raziskavi – pri prvi so preiskovancem sledili tri leta, pri drugi pa eno leto. Glede na to, da so dejavniki SŽB lahko prisotni dlje časa pred pojavom bole- zni, so za zanesljivejše ugotovitve potreb- ne raziskave daljših časovnih obdobij. Poleg tega ni šlo za randomizirani raziskavi, kar dodatno prispeva k nižji uporabnosti ugo- tovitev. Leta 2012 so izvedli prvi sistematičen pregled in metaanalizo podatkov o z dolgim delovnikom povzročenim tveganjem za ishemično bolezen srca. Dokazali so, da je dolg delovnik povezan z 1,80-kratnim pove- čanjem tveganja za ishemično bolezen srca. Zajeli so 12 raziskav, vključitveni kriteriji pa so bili široko zastavljeni. Delovni čas je bil bodisi objektivno registriran bodisi so o njem poročali preiskovanci sami. Raziskave so zajemale tako ishemično bolezen srca kot ostale oblike SŽB. Izključili so raziskave, ki niso imele kontrolne skupine preiskovan- cev. Glavna omejitev metaanalize je, da zaje- ma tudi retrospektivne raziskave in razi- skave, pri katerih so obseg delovnih ur poročali preiskovanci. Pri njih ocena delov- nih ur ni nujno zanesljiva. Poleg tega defi- nicija dolgega delovnika ni bila jasno dolo- čena (17, 18). Metaanaliza iz leta 2015 zajema 25 razi- skav in skupno 603.838 preiskovancev. 38 KatjaKitek,MarjanBilban Tveganje za srčno-žilne bolezni, pogojeno s stresom na delovnem mestu V raziskave so vključili preiskovance brez predhodno znanih SŽB. Sledili so jim pov- prečno 8,5 let za AMI in 7,2 let za CVI. Kriterije dolgega delovnega časa so jasno definirali: standarden tedenski delovnik obsega 35–40 ur, dolg delovnik pa 55 ur ali več. Rezultati metaanalize so pokazali, da imajo delavci z dolgim delovnikom 1,13-krat večje tveganje za razvoj AMI in 1,33-krat večje tveganje za CVI kot delavci s stan- dardnim delovnikom. Ugotovili so poveza- nost med tveganjem za CVI in številom ur nad standardnim delovnim časom – 1,10-krat večje tveganje pri delavcih z 41–48-urnim tedenskim delovnikom in 1,27-krat večje tveganje pri delavcih z 49–54-urnim teden- skim delovnikom v primerjavi s standard- nim delovnikom (19). Obstaja več mehanizmov povezave med dolgim delovnikom in pojavnostjo SŽB, ki se med seboj dopolnjujejo. Dolg delovnik sam po sebi predstavlja psihološki stresor in s tem vodi v že omenjeno kronično akti- vacijo stresnega odziva organizma. Slednji preko zvišanih koncentracij kateholaminov in kortizola vodi v razvoj arterijske hiper- tenzije, dislipidemije, inzulinske rezistence in debelosti. Posledično je pospešen proces ateroskleroze, ki je osnovni patofiziološki mehanizem nastanka SŽB. Poleg tega je pri- sotno večje tveganje za hipertrofijo levega prekata, ki vodi sprva v diastolično in kas- neje sistolično disfunkcijo levega prekata, obenem je tako srce tudi bolj podvrženo raz- voju ishemije miokarda (17, 20, 21). Drugi mehanizem, ki prispeva k tveganju, je pomanjkanje spanja. Delavcem, ki delajo dlje, primanjkuje spanca, kar je tudi dejavnik tve- ganja za pojav SŽB (22, 23). Vpliv stresa na delovnem mestu zara- di dolgega delovnika bi lahko zmanjšali s krajšim delovnikom. V nekaterih švedskih podjetjih so uvedli šesturni delovnik. Narejena je bila raziskava, pri kateri je eksperimentalna skupina delala 30-urni tedenski delovnik, kontrolna skupina pa 39-urnega. Delavci so izpolnili vprašalnik o počutju in zdravju pred začetkom razi- skave in eno leto kasneje. Rezultati kontrolne skupine so bili nespremenjeni, medtem ko so se rezultati eksperimentalne skupine izboljšali. V podjetjih so opazili boljše zdra- vje in počutje zaposlenih, ki so delali 30- urni delovnik v primerjavi s tistimi, ki so ostali na 39-urnem. V Franciji so z reformo leta 2000 uveljavili 35-urni tedenski delov- nik. Delo, ki presega 35 ur na teden, šteje kot nadure (24). Oboje služi kot dobra prak- sa zmanjševanje stresa na delovnem mestu zaradi dolgega delovnika. DELOvNO OKOLjE IN ODNOSI Na DELOvNEM MESTU Slabi odnosi pri delu – z nadrejenim, sode- lavci in podrejenimi – spadajo med dejav- nike stresa na delovnem mestu (10). V pri- meru negativnih odnosov, nadlegovanja in nasilja na delovnem mestu je delavec izpostavljenem večjemu stresu, kar zopet privede do aktivacije stresnega odgovora organizma. Vprašanje, ali omenjeno pred- stavlja tudi večje tveganje za pojav SŽB, so si zastavili že v raziskavi, izvedeni leta 1984 na Švedskem. Opisali so povezavo med stresnim delovnim okoljem in večjo pre- valenco kajenja ter pogostejšimi epizoda- mi porasta krvnega tlaka. Ugotavljajo tudi višjo incidenco AMI pri delavcih v stresnem delovnem okolju v primerjavi z delavci v manj stresnih delovnih okoljih (25). Kas- nejše raziskave na to temo so pokazale podobne rezultate. Švedska raziskava, v kate- ri so 14 let sledili 12.517 preiskovancem, je pokazala, da imajo delavci z nižjo stopnjo možnosti sodelovanja pri odločitvah in manj podpore na delu 2,62-krat višje tve- ganje za SŽB od delavcev z večjim vplivom na odločitve glede dela in več podpore na delovnem mestu (rezultati so prilagojeni glede na spol, starost, kajenje, telesno aktiv- nost in socialno-ekonomski status) (26). Področje odnosov med sodelavci je tudi v Sloveniji deležno veliko pozornosti. Šte- vilna podjetja uvajajo dogodke za krepitev 39MedRazgl.2021;60(1): medsebojnih odnosov in sodelovanja (angl. teambuilding). Ukrepi na tem področju, kot so ozaveščanje o prepoznavanju stresa, orodja za obvladovanje stresa (npr. dihalne vaje), delavnice veščin za obvladovanje stre- sa v Centrih za krepitev zdravja in spod- bujanje zdravega vedenjskega sloga tako v delovni organizaciji kot izven nje, imajo lahko velik vpliv na zmanjšanje stresa na delovnem mestu in izboljšanje zdravja zaposlenih (27, 28). ZaDOvOLjSTvO v SLUŽBI  Posameznikovo zadovoljstvo z lastnim življenjem je pomembno za njegovo zdrav- je. Depresija, anksioznost, občutki jeze in sovraštva predstavljajo dejavnike tvega- nja za razvoj SŽB (29, 30). Po drugi strani pozitivna naravnanost, občutki sreče in zadovoljstva nižajo tveganje za SŽB in slabše izide bolezni (31–33). Vpliv psiho- loške naravnanosti na zdravje je mogoče pojasniti z aktivacijo tonusa parasimpati- čnega živčevja v stanju pozitivne naravna- nosti. Nasprotno psihološki stresorji vplivajo na zmanjšanje aktivnosti parasimpatičnega in zvečanje aktivnosti simpatičnega živčevja (34). Parasimpatično živčevje prispeva k nižji frekvenci srčnega utripa in nižjemu krvnemu tlaku (35). Poleg tega je pozitivna naravnanost povezana z nižjo ravnjo nora- drenalina in nižjim porastom kortizola v prvih 30 minutah po jutranjem zbujanju, kar ugodno vpliva na krvni tlak in počas- nejši razvoj ateroskleroze. Mehanizem za tem je med drugim vpliv višje ravni sero- tonina na nižanje ravni noradrenalina (36). Nižja je tudi incidenca sladkorne bolezni (33). Pri razlaganju rezultatov raziskav je treba upoštevati tudi njihove glavne ome- jitve, in sicer majhne vzorce populacije, v katerih je zajetih le 328 preiskovancev (36). Zadovoljstvo z delom vključuje več komponent: zadovoljstvo z vsebino dela, posameznimi elementi dela in delovnega okolja, odnosov in razmer na delovnem mestu. Ker je ocena zadovoljstva subjekti- vna, absolutne formule ne moremo določiti. Vsekakor pridejo v poštev parametri, kot so vrsta dela, delovni dosežki, plačilo, osebna rast, pohvala za dobro opravljeno delo, možnost odločanja, raznolikost dela in odnosi na delu (37). Poenostavljeno para- metre zadovoljstva z delom prikazuje pri- lagojena hierarhija potreb po Maslowu na sliki 2, ki se nanaša na razmere na delov- nem mestu. Ljudje na delovnem mestu preživijo večji del dneva, zato zadovoljstvo z naravo dela in delovnim okoljem pomembno vpli- va na splošno psihično stanje posameznika, to pa bi lahko vplivalo na njegovo zdrav- stveno stanje. Rezultati raziskav na tem področju so si nasprotujoči. Raziskave, katerih rezultati potrjujejo vpliv stresa v službi na zdravje srčno-žilnega sistema, navajajo naporno delo kot dejavnik tvega- nja. Ta je opredeljen kot skupek učinkov nizke plače, visoke zahtevnosti dela in majhne možnosti vpliva na delovne razmere (dopust, višanje plače, napredovanje) (38–40). V raziskavi, ki je sledila preiskovancem pov- prečno 4–7 let, so dokazali povezavo med nezadovoljstvom z delom in višjo ravnjo psi- hičnega stresa, za povezavo med nezado- voljstvom z delom in pojavnostjo SŽB so bili dokazi minimalni, povezave med nezado- voljstvom z delom in umrljivostjo za SŽB pa niso dokazali (41). Dojemanje stresa oz. samoocena stresa je subjektivna, nanjo ne vplivajo le objektivno določljivi dejavniki, temveč je definirana tudi s strani preisko- vanca samega. Preiskovančeva ocena stre- sa je med drugim odvisna tudi od spola, sta- rosti in izobrazbe. V slovenski raziskavi so ugotovili, da del populacije z največjim tveganjem za pogosto dojemanje stresa predstavljajo zaposlene ženske v starostnem obdobju 40–49 let z vsaj univerzitetno izobrazbo (42). Nezadovoljstvo z delom je lahko vzrok za negativno naravnanost in slabše psihi- čno stanje posameznika, lahko pa je njuna posledica. Zato ne moremo z gotovostjo trdi- 40 KatjaKitek,MarjanBilban Tveganje za srčno-žilne bolezni, pogojeno s stresom na delovnem mestu ti, da so rezultati raziskav, ki kažejo na pove- zavo med stresom zaradi nezadovoljstva na delovnem mestu in pojavnostjo SŽB dejan- sko posledica tveganja, ki ga ta stres pred- stavlja. Enako mogoče je, da je nezadovoljstvo z delom posledica negativne naravnanosti posameznika, ki se hkrati odraža v višjem tveganju za obolevnostjo. ZaKLjUČEK Stanje duševnega zdravja posameznika vpliva na njegovo zdravstveno stanje (3, 4, 19–26). Odrasla populacija velik del svoje- ga časa preživi na delovnem mestu, zato so razmere v službi pomembna determinan- ta psihičnega stanja (4, 5, 8). O povezavah med stresom na delovnem mestu in pojav- nostjo SŽB je bilo narejenih kar nekaj razi- skav. Glavne predstavljene ugotovitve so: 41MedRazgl.2021;60(1): • Daljši delovnik je lahko vzrok za kroni- čni stres in posledično vodi do pojava SŽB (9, 11, 12, 14–18). • Obstaja sorazmerna povezava med koli- čino dela preko 40-urnega tedenskega delovnika in pojavnostjo CVI kot enega glavnih vzrokov smrti zaradi SŽB (14). • Nižja stopnja sodelovanja pri sprejema- nju odločitev glede dela in pomanjkanje podpore na delovnem mestu sta dejavnika tveganja za pojav SŽB (25, 26). • Stanje duševnega zdravja je povezano s pojavnostjo SŽB (19–23, 25, 26). • Negativna čustva in depresivno razpolo- ženje nista nujno posledica nezadovoljstva s službo, temveč sta lahko njen vzrok – zato ne moremo z gotovostjo trditi, da je nezadovoljstvo s službo dejavnik tvega- nja za pojav SŽB (29–32). POTREBA PO SAMOAKTUALIZACIJI POTREBA PO VARNOSTI varni delovni pogoji, stabilno delovno razmerje FIZIOLOŠKE POTREBE plača, malica, delovne razmere POTREBA PO SPOŠTOVANJU, SAMOSPOŠTOVANJU POTREBA PO PRIPADNOSTI odnosi na delu naziv, ugled dinamično, zahtevno delo, možnost napredovanja, odločanja Slika 2. LestvicapotrebpoMaslowu,prilagojenazapotrebenadelovnemmestu.Najprejmorajobitizado- voljeneosnovnefiziološkepotrebeinpotrebepovarnosti.Tesolahkov nevarnostipridelu,kipredstavlja tveganjeboljzatelesnepoškodbekotduševnemotnje(npr.padci,zastrupitve,okvarasluha).Zgornjetri kategorijepredstavljajodejavnike,ki –v kolikornisoizpolnjeni –vplivajopredvsemnapsihološkistresna delovnemmestu. Glavna omejitev dosedanjih raziskav so majhni vzorci populacije, kratek čas slede- nja preiskovancem in subjektivno poroča- nje doživljanja stresa, čustev, zadovoljstva ter trajanja delovnega časa. To so tudi gla- vne omejitve tega prispevka. Potencialni ukrepi, ki bi lahko prispe- vali k zmanjšanju tveganja za pojav SŽB, ki ga predstavlja stres na delovnem mestu, bi lahko vključevali skrajšanje delovnika, izboljšanje delovnih odnosov in razmer ter morda tudi izboljšanje zadovoljstva zapo- slenih z delom. Delovnik bi, kot že predla- gano, lahko skrajšali na krajšo tedensko kvoto ali uvedli krajši dnevni delovnik. Odnose na delovnem mestu lahko gradimo z organizacijo dogodkov za krepitev med- sebojnih odnosov in izobraževanjem na področju mehkih veščin, kot so komunika- cija, podajanje povratne informacije, pristop k reševanju težav, reševanje konfliktov ipd. Zadovoljstvo z delom zajema številne para- metre, izboljša pa ga lahko bolj raznoliko in dinamično delo, pogostejša pohvala in priznanje za opravljeno delo in večja vpliv- nost pri odločanju na delovnem mestu. Visoka prevalenca SŽB in številni doka- zi o tveganju, ki ga za razvoj SŽB predstavlja stres na delovnem mestu, vabijo k podrob- nejšemu raziskovanju tega področja. Dodatne raziskave bi omogočile boljše razumevanje povezave in predvsem stopnje tveganja, ki jo stres na delovnem mestu predstavlja za razvoj SŽB. Pomembno je odgovoriti na vprašanje, kateri dejavniki dela in delovnega okolja najbolj prispevajo k stresu na delov- nem mestu in s tem k tveganju za pojav SŽB. S poznavanjem teh dejavnikov bi bilo mogoče vzpostaviti primerne preventivne ukrepe, s katerimi bi tveganje, ki ga stres na delovnem mestu predstavlja za pojav SŽB, učinkovito zmanjšali. Stres na delov- nem mestu lahko namreč uspešneje obvla- dujemo in tako zmanjšamo tveganje za pojav SŽB. 42 KatjaKitek,MarjanBilban Tveganje za srčno-žilne bolezni, pogojeno s stresom na delovnem mestu LITERaTURa 1. Srčnožilnebolezni[internet].NacionalniinštitutzajavnozdravjeRS[citirano2020Apr29].Dosegljivona: https://www.nijz.si/sl/srcno-zilne-bolezni 2. 17.maj –Svetovnidanhipertenzije[internet].NacionalniinštitutzajavnozdravjeRS;2018May16[citirano 2020Apr29].Dosegljivona:https://www.nijz.si/sl/17-maj-svetovni-dan-hipertenzije-0 3. RuanY,GuoY,ZhengY,etal.Cardiovasculardisease(CVD)andassociatedriskfactorsamongolderadults insixlow-andmiddle-incomecountries:resultsfromSAGEWave1.BMCPublicHealth.2018;18(1):778. 4. MenezesAR,LavieCJ,MilaniRV,etal.Psychologicalriskfactorsandcardiovasculardisease:isitallinyour head?PostgradMed.2011;123(5):165–76. 5. CurtisBM,O’KeefeJHJr.Autonomictoneasa cardiovascularriskfactor:thedangersofchronicfightorflight. MayoClinProc.2002;77(1):45–54. 6. RibaričS.Temeljipatološkefiziologije.Ljubljana:Univerzav Ljubljani,Medicinskafakulteta,Inštitutzapatološko fiziologijo;2014. 7. TominšekJ,BilbanM.Theinfluenceofnoiseoncardiovasculardiseases.ZdravVestn.2011;80(5):395–404. 8. KivimäkiM,KawachiI.Workstressasa riskfactorforcardiovasculardisease.CurrCardiolRep.2015;17(9):74. 9. KivimäkiM,VirtanenM,ElovainioM,etal.Workstressintheetiologyofcoronaryheartdisease—a meta- analysis.ScandJWorkEnvironHealth.2006;32(6):431–42. 10. BilbanM.Kakorazpoznatistresv delovnemokolju.In:In:Zaletel-KrageljL,ed.Cvahtetovidnevijavnega zdravja. Zbornik prispevkov 5. letno srečanje; 2009 Sep 25; Ljubljana. Ljubljana: Univerza v  Ljubljani, Medicinskafakulteta,Katedrazajavnozdravje;c2009.p.21–34. 11. KarasekR,BakerD,MarxerF,etal.Jobdecisionlatitude,jobdemands,andcardiovasculardisease:a prospective studyofSwedishmen.AmJPublicHealth.1981;71(7):694–705. 12. RatkajecT,BilbanM,StarcR.Influenceofpsychosocialwork-relatedfactorsonconventionalriskfactorsof ischemicheartdiseaseandhomocysteineinSlovenianmaleworkers.CollAntropol.2008;32(2):391–7. 13. Bolniškistalež[internet].NacionalniinštitutzajavnozdravjeRS;2020May19[citirano2020May12].Dosegljivo na:https://www.nijz.si/sl/podatki/bolniski-stalez 14. KondoN,OhJ.Suicideandkaroshi(deathfromoverwork)duringtherecenteconomiccrisesinJapan:theimpacts, mechanismsandpoliticalresponses.JEpidemiolCommunityHealth.2010;64(8):649–50. 15. BuellP,BreslowL.MortalityfromcoronaryheartdiseaseinCaliforniamenwhoworklonghours.JChronic Dis.1960;11:615–26. 16. SpurgeonA,HarringtonJM,CooperCL.Healthandsafetyproblemsassociatedwithlongworkinghours:a review ofthecurrentposition.OccupEnvironMed.1997;54(6):367–75. 17. VirtanenM,HeikkiläK,JokelaM,etal.Longworkinghoursandcoronaryheartdisease:a systematicreview andmeta-analysis.AmJEpidemiol.2012;176(7):586–96. 18. VirtanenM,KivimäkiM.Longworkinghoursandriskofcardiovasculardisease.CurrCardiolRep.2018;20 (11):123. 19. KivimäkiM,JokelaM,NybergST,etal.Longworkinghoursandriskofcoronaryheartdiseaseandstroke:a sys- tematicreviewandmeta-analysisofpublishedandunpublisheddatafor603,838individuals.Lancet.2015; 386(10005):1739–46. 20. BrotmanDJ,GoldenSH,WittsteinIS.Thecardiovasculartollofstress.Lancet.2007;370(9592):1089–100. 21. Ulrich-LaiYM,HermanJP.Neuralregulationofendocrineandautonomicstressresponses.NatRevNeurosci. 2009;10(6):397–409. 22. CappuccioFP,CooperD,D’EliaL,etal.Sleepdurationpredictscardiovascularoutcomes:a systematicreview andmeta-analysisofprospectivestudies.EurHeartJ.2011;32(12):1484–92. 23. VirtanenM,FerrieJE,GimenoD,etal.Longworkinghoursandsleepdisturbances:theWhitehallIIprospective cohortstudy.Sleep.2009;32(6):737–45. 24. BerniellI,BietenbeckJ.TheEffectofWorkingHoursonHealth.IZADiscussionPaperNo.10524[internet]. 2017[citirano2020May12].Dosegljivona:https://ssrn.com/abstract=2911462 25. TheorellT,AlfredssonL,KnoxS,etal.Ontheinterplaybetweensocioeconomicfactors,personalityandwork environmentinthepathogenesisofcardiovasculardisease.ScandJWorkEnvironHealth.1984;10(6Spec No):373–80. 26. JohnsonJV,StewartW,HallEM,etal.Long-termpsychosocialworkenvironmentandcardiovascularmortality amongSwedishmen.AmJPublicHealth.1996;86(3):324–31. 43MedRazgl.2021;60(1): 27. MisraS,SrivastavaKBL.Team-buildingcompetencies,personaleffectivenessandjobsatisfaction:themediat- ingeffectoftransformationalleadershipandtechnology.ManagementandLabourStudies.2008;43(1–2):109–22. 28. AgaD,NoorderhavenN,VallejoB.Transformationalleadershipandprojectsuccess:themediatingroleof team-building.Int.J.Proj.Manag.2016;34(5):806–15. 29. ChidaY,SteptoeA.Theassociationofangerandhostilitywithfuturecoronaryheartdisease:a meta-analytic reviewofprospectiveevidence.JAmCollCardiol.2009;53(11):936–46. 30. SulsJ,BundeJ.Anger,anxiety,anddepressionasriskfactorsforcardiovasculardisease:theproblemsand implicationsofoverlappingaffectivedispositions.PsycholBull.2005;131(2):260–300. 31. DavidsonKW,MostofskyE,WhangW.Don’tworry,behappy:positiveaffectandreduced10-yearincident coronaryheartdisease:theCanadianNovaScotiaHealthSurvey.EurHeartJ.2010;31(9):1065–70. 32. RozanskiA,BlumenthalJA,DavidsonKW,etal.Theepidemiology,pathophysiology,andmanagementof psychosocialriskfactorsincardiacpractice:theemergingfieldofbehavioralcardiology.JAmCollCardiol.2005; 45(5):637–51. 33. RichmanLS,KubzanskyL,MaselkoJ.etal.Positiveemotionandhealth:goingbeyondthenegative.Health Psychol.2005;24(4):422–9. 34. RauberM,BilbanM,StarcR.Occupationalstressandheartratevariability.ZdravVestn.2015;84(1):47–58. 35. BhattacharyyaMR,WhiteheadDL,RakhitR,etal.Depressedmood,positiveaffect,andheartratevariability inpatientswithsuspectedcoronaryarterydisease.PsychosomMed.2008;70(9):1020–7. 36. BrummettBH,BoyleSH,KuhnCM,etal.Positiveaffectisassociatedwithcardiovascularreactivity,norep- inephrinelevel,andmorningriseinsalivarycortisol.Psychophysiology.2009;46(4):862–9. 37. ZobecP.Motivacijainzadovoljstvozaposlenih:študijaprimerazaposlenihv službinujnemedicinskepomoči [magistrskodelo].Ljubljana:Univerzav Ljubljani;2011. 38. KuperH,MarmotM.Jobstrain,jobdemands,decisionlatitude,andriskofcoronaryheartdiseasewithinthe WhitehallIIstudy.JEpidemiolCommunityHealth.2003;57(2):147–53. 39. SackerA,BartleyMJ,FrithD,etal.Therelationshipbetweenjobstrainandcoronaryheartdisease:evidence fromanEnglishsampleoftheworkingmalepopulation.PsycholMed.2001;31(2):279–90. 40. MarmotMG,SmithGD,StansfeldS,etal.HealthinequalitiesamongBritishcivilservants:theWhitehallII study.Lancet.1991;337(8754):1387–93. 41. HeslopP,SmithGD,MetcalfeC,etal.Changeinjobsatisfaction,anditsassociationwithself-reportedstress, cardiovascularriskfactorsandmortality.SocSciMed.2002;54(10):1589–99. 42. Zaletel-KrageljL,PahorM,BilbanM.Identificationofpopulationgroupsatveryhighriskforfrequentperception ofstressinSlovenia.CroatMedJ.2005;46(1):137–45. Prispelo20.5.2020 44 KatjaKitek,MarjanBilban Tveganje za srčno-žilne bolezni, pogojeno s stresom na delovnem mestu MojcaLunder1,MiodragJanić2 Sodobne tehnologije pri samovodenju sladkorne bolezni Modern Technologies in Diabetes Self-management IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:samokontrola,glukometer,neprekinjenomerjenjeglukoze,tovarniškoumerjen senzorskisistem Za dobro urejenost glikemije so pri veliki večini oseb s sladkorno boleznijo potrebne redne meritve krvnega sladkorja (samokontrola) in ustrezno prilagajanje odmerkov antidiabe- tičnih zdravil, predvsem inzulina. V Sloveniji je standardni način samokontrole določa- nje koncentracije glukoze v kapilarni krvi iz konice prsta s pomočjo glukometra. Možno je tudi neprekinjeno merjenje koncentracije glukoze v medceličnini s pomočjo senzor- skega sistema, do katerega pa ima dostop le ožja skupina bolnikov. Nedavno je na slovensko tržišče prispel nov senzorski sistem, ki je tovarniško umerjen, omogoča neprekinjeno sprem- ljanje glukoze v medceličnini in bi lahko postopoma nadomestil samokontrolo z gluko- metrom. Prispevek opisuje razvoj sistemov za določanje vrednosti glukoze, trenutne možnosti samokontrole in primerjavo med njimi ter predviden razvoj tehnologije v pri- hodnosti. aBSTRaCT KEYWORDS:self-control,glucometer,continuousglucosemonitoring,factory-calibratedsensorsystem In the vast majority of people with diabetes, good glycaemic control can only be achie- ved by regular blood glucose measurements and appropriate dose adjustment of anti- diabetic drugs, particularly insulin. In Slovenia, this is mostly done by measuring the glucose concentration in the finger-prick blood sample with the use of a glucometer. However, continuous glucose monitoring in the interstitial fluid with the use of a sen- sor system is also possible. Its use is unfortunately limited to a small group of people with diabetes. Recently, a new factory-calibrated sensor system, which enables continuous glucose monitoring in the interstitial fluid and which will be able to gradually replace glucometer led self-control, has become available in Slovenia. This article reviews the development of glucose monitoring systems, the current options for self-monitoring and the comparison among them, additionally it also describes potential future technology developments. 1 Doc.dr.MojcaLunder,dr.med.,Kliničnioddelekzaendokrinologijo,diabetesinpresnovnebolezni,Internaklinika, UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana;Katedrazainternomedicino,Medicinska fakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana 2 Doc.dr.MiodragJanić,dr.med.,Kliničnioddelekzaendokrinologijo,diabetesinpresnovnebolezni,Univerzitetni kliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana;Katedrazainternomedicino,Medicinskafakulteta, Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana;miodrag.janic@kclj.si 45MedRazgl.2021;60(1):45–54 • Pregledni članek UvOD Pojavnost sladkorne bolezni je v porastu. V letu 2019 je imelo sladkorno bolezen pri- bližno 463 milijonov ljudi na svetu, do leta 2045 se predvideva, da bo število naraslo na 700 milijonov (1). Naraščanje pojavnosti sladkorne bolezni s seboj prinaša večjo obremenitev zdravstvenega sistema, zato je tehnološki napredek v njeni obravnavi zelo pomemben (2). Pri vodenju sladkorne bole- zni je čim boljši nadzor nad vrednostmi gli- kemije izrednega pomena, saj na ta način zmanjšamo njeno breme in možne zaplete. Dobra urejenost sladkorne bolezni ima ključno vlogo pri preprečevanju mikrova- skularnih (diabetična nevropatija in reti- nopatija ter diabetična ledvična bolezen) in makrovaskularnih (bolezni srca in žilja) zapletov ter pomembno prispeva k boljši kakovosti življenja. Urejanje glikemije pogo- sto predstavlja velik napor, tako za posa- meznika s sladkorno boleznijo kot tudi za njegove svojce in zdravstveni sistem (3). SaMOKONTROLa Pri doseganju glikemičnih ciljev ima po- membno vlogo vpogled v vrednosti glike- mije (samokontrola), na podlagi katerih je možno sprotno prilagajanje odmerkov anti- diabetičnih zdravil, predvsem inzulina. Ciljne vrednosti glukoze v krvi na tešče in pred obroki so postavljene individualno, večinoma so zaželene vrednosti na tešče med 5 in 7 mmol/l, 90 minut po obrokih pa med 8 in 10 mmol/l. Za nekatere skupine, kot so npr. mlajši posamezniki ali nosečnice, so meje postavljene nižje (4). Zaželeno je, da posameznik lahko meritve glukoze izva- ja na čim bolj enostaven in zanesljiv način (5, 6). Do sedaj je večina oseb s sladkorno boleznijo izvajala samokontrolo s pomoč- jo glukometra, v kaplji kapilarne krvi iz jagodice prsta. Zaradi omejitev in pomanj- kljivosti takega načina je v zadnjem deset- letju prišlo do razvoja novih sistemov, ki omogočajo kontrolo glukoze na neprekinjen in manj boleč način (3). RaZvOj TEhNOLOgIj DOLOČaNja gLUKOZE Za SaMOKONTROLO Prvi sistemi so omogočali meritve kon- centracije glukoze v seču. Zametki teh si- stemov segajo v 19. stoletje, komercialno dostopni pa so postali šele leta 1908. Stanley Benedict je takrat za določitev glu- koze v seču uporabil bakreni reagent, ki so ga z nekaj posodobitvami uporabljali še naslednjih 50 let. Ker pa je imelo določa- nje glukoze v seču številne pomanjkljivo- sti, so bila sočasna prizadevanja za razvoj sistemov za določanje koncentracije glu- koze v drugih telesnih tekočinah, npr. krvi. Prvi testni trak za določitev glukoze v krvi je bil razvit leta 1965. Imenoval se je Dextrostix in je temeljil na encimski reak- ciji z uporabo glukoza oksidaze. Na trak je bilo treba nanesti veliko kapljo krvi ter jo po eni minuti sprati. Nastalo barvno reak- cijo na traku je bilo treba primerjati z bar- vno lestvico na steklenički ter semikvan- titativno določiti koncentracijo glukoze v krvi (7). Prvi merilnik, podoben tem, ki so v upo- rabi še danes, je bil razvit v sedemdesetih letih prejšnjega stoletja. Vrednost glukoze v krvi je določal kvantitativno s pomočjo testnega traku Dextrostix. Leta 1980 pa je bil predstavljen Dextrometer – prvi meril- nik, primeren tudi za domačo uporabo. Deloval je s pomočjo traku Dextrostix in je imel digitalen zaslon. Skozi osemdeseta leta prejšnjega stoletja se je nadaljeval razvoj testnih trakov in merilnikov. Slednji so za analizo potrebovali vse manj krvi, bili so tudi čedalje cenejši. Samokontrola gluko- ze v krvi je takrat postala standard oskrbe oseb s sladkorno boleznijo tipa 1 (7, 8). Skozi leta se je nato tehnologija samokontrole glukoze v krvi izboljševala. Z razvojem diagnostičnih trakov, ki so delovali na osnovi elektrokemične reakcije, so bili rezultati meritev čedalje bolj zanesljivi (ne glede na razpon hematokrita). Sčasoma so uporabljali tudi nove encimske teste, prišlo je tudi do izboljšanja tehnologije lancet (7). 46 MojcaLunder,MiodragJanić Sodobne tehnologije pri samovodenju sladkorne bolezni Nadgradnja opisanega točkovnega nači- na določanja glukoze v krvi v domačem oko- lju s pomočjo glukometra je neprekinjeno merjenje glukoze v medceličnini (angl. con- tinous glucose monitoring, CGM). Takšni sistemi določajo koncentracijo glukoze v medceličnini, ki je primerljiva s koncen- tracijo glukoze v krvi. Korak naprej je bil poskus sklopitve CGM senzorja z inzulin- sko črpalko, kar je prvo naredilo podjetje Medtronic leta 2013. Sistem je prvi imel t. i. »prag za zaustavitev« (angl. treshold suspend) – v primeru, da je senzor zaznal vrednost glu- koze v območju hipoglikemije, je to infor- macijo posredoval črpalki, ki je ustavila dovajanje inzulina. Opisani sistem je bil prvi približek t. i. »zaprte zanke«, ki bi zaradi pos- nemanja delovanja trebušne slinavke lahko v prihodnosti nadomestila njeno delovanje. Z leti se je natančnost opisanih senzorjev izboljševala, sprva jih je bilo treba večkrat dnevno umeriti z vzporedno določitvijo koncentracije glukoze v kapilarni krvi, z napredkom tehnologije se ta korak posto- poma opušča. Leta 2014 je prišel na trg tovarniško umerjen senzorski sistem za samokontrolo, ki omogoča neprekinjeno spremljanje glukoze v medceličnini (angl. flash glucose monitoring, FGM). Omogoča neomejeno število odčitavanj vrednosti 47MedRazgl.2021;60(1): glukoze v medcelični s pomočjo čitalnika. Opisani tehnološki napredek je skozi čas bistveno spremenil in predvsem izboljšal vodenje sladkorne bolezni, zlasti tipa 1 (9). gLUKOMETER Glukometri so majhne prenosne naprave, ki omogočajo določanje koncentracije glu- koze v kapilarni krvi. Gre za trenutno naj- bolj razširjen način izvajanja samokontrole v Sloveniji in svetu. Meritev pokaže tre- nutno vrednost glikemije, kar osebi s slad- korno boleznijo omogoča ustrezno ukre- panje, zdravstveni delavci pa lahko na podlagi meritev prilagodijo zdravljenje sladkorne bolezni (2, 3). Meritev poteka tako, da posameznik v glukometer najprej vsta- vi diagnostični trak za določanje glukoze v krvi za enkratno uporabo. Nato se z lan- ceto, vstavljeno v prožilno napravo, zbode v jagodico prsta. S tem pridobi med 0,1 in 1,5 ml krvi, ki jo približa diagnosti- čnemu traku, vstavljenemu v glukometer. Kri s pomočjo kapilarnega vleka prehaja v merilno komoro. Analiza vzorca nato po- teka s pomočjo encimske reakcije; najpo- gosteje s pomočjo glukoza oksidaze ali glukoza dehidrogenaze, in sicer neposred- no s pomočjo encimskega biosenzorja ali posredno s pretvorbo encimske reakcije 1. Vstavitev diagnostičnega traku v glukometer. 2. Vbod v prst z lanceto v prožilni napravi. 3. Približanje kaplje krvi diagnostičnemu traku v glukometru. 4. Izpis vrednosti glukoze v krvi na zaslonu glukometra. kaplja krvi in kapilarni vlek m e ri ln i tr a k g lu k o m e te r pro žilna naprava z lanceto zaslon Slika 1. Prikazpostopkasamokontrolez glukometrom. v elektrokemični signal (slika 1). Čeprav je uporabljena polna kapilarna kri, je napra- va umerjena tako, da poda rezultat, ki je pri- merljiv s plazemsko koncentracijo glukoze, kar omogoča primerljivost z referenčnimi laboratorijskimi rezultati. Sodobni gluko- metri ne merijo samo koncentracije glukoze v krvi, ampak omogočajo še druge uporabne funkcije, ki jih lahko opravljajo s pomočjo brezžične tehnologije. Gre za možnosti programske analize rezultatov, prenosa na osebni računalnik ali pametni telefon. Radiofrekvenčna tehnologija omogoča tudi prenos rezultatov na inzulinske črpalke (10, 11). Zaželeno je, da so glukometri enostavni za uporabo, odporni na poškodbe, natančni in zanesljivi. Za doseganje slednjega mora- jo biti vsi glukometri v skladu s standardom Mednarodne organizacije za standardizacijo (International Organization for Standardi- zation, ISO) 15197. Na natančnost gluko- metrov vpliva več dejavnikov; za najpo- membnejšega se je izkazal hematokrit. Glukometri delujejo natančno v razponu hematokrita med 0,30 in 0,45, medtem ko pri nižjih vrednostih koncentracijo gluko- ze v plazmi precenijo, pri višjih pa podce- nijo. V izogib temu so proizvajalci vpeljali več načinov, s pomočjo katerih izključijo vpliv hematokrita na meritev. Na rezultat meritve lahko pomembno vplivajo tudi nekatera zdravila in/ali hrana (npr. vitamin C, para- cetamol, dopamin, manitol itd.) (11, 12). Opisan način določanja koncentracije glukoze v krvi je sicer enostaven, težavo pa lahko predstavlja večkrat dnevno zbadanje v prst, ki je pogosto zelo moteče, boleče in neprijetno. Dodatno sta lahko prisotna tudi strah pred krvjo in strah pred iglami; samo- kontrola lahko vodi tudi v stigmatizacijo oseb s sladkorno boleznijo v družbi. Posledično meritve pogosto izpuščajo, kar lahko povzroča večjo variabilnost glikemije oz. njeno slabšo urejenost. Pri osebah s slad- korno boleznijo tipa 1 je namreč priporo- čeno 4–10-krat dnevno določanje glukoze. Podatki iz raziskav kažejo, da redno samo- kontrolo izvaja le 44 % oseb s sladkorno boleznijo tipa 1 in le 24 % oseb s sladkor- no boleznijo tipa 2. Nenazadnje velja ome- niti tudi visoko ceno diagnostičnih trakov, ki jih zavarovalnica krije le določeno koli- čino in za omejeno število oseb (13). Največja tehnična omejitev omenjene metode pa je točkovno določanje koncentracije glukoze v krvi, ki nam ne prikaže variabilnosti gli- kemije, trenda glikemije in obdobij hipo- glikemije (3). NEpREKINjENO MERjENjE gLUKOZE v MEDCELIČNINI Do sedaj smo urejenost sladkorne bolezni večinoma ocenjevali z vrednostjo glikira- nega hemoglobina (HbA1c), ki ga določimo v laboratoriju. Na podlagi vrednosti HbA1c lahko sklepamo o povprečni vrednosti gli- kemije v zadnjih 8–12 tednih. HbA1c je sicer povezan s pojavom kroničnih zapletov slad- korne bolezni, a je slab pokazatelj urejenosti glikemije, saj ne pokaže pojavnosti hipo- glikemij oz. nihanj vrednosti glikemije. Zato se v zadnjem času vse bolj uveljavlja izraz »variabilnost glikemije«, ki zajema več parametrov, kot so čas v ciljnem območju (angl. time in range, TIR), čas v območju hipoglikemije oz. čas pod ciljnim območjem (angl. time below range, TBR) ter čas v območ- ju hiperglikemije oz. čas nad ciljnim območ- jem (angl. time above range, TAR) (slika 2). Izkazalo se je, da so ti parametri povezani s pojavnostjo kroničnih zapletov sladkorne bolezni, njihovo spremljanje pa omogoča- jo naprave CGM, med katerimi nekateri sen- zorski sistemi že avtomatsko podajajo analizo časovnih intervalov teh parametrov (3, 13, 14). Naprave CGM so sestavljene iz treh delov: brezžičnega sprejemnika, oddajnika in senzorja za enkratno uporabo. Senzor je majhna naprava, vstavljena v podkožje in vsebuje z encimom prevlečen filament (< 13 mm dolžine), ki sega dovolj globoko, da zajema podatke iz medceličnine. Tam 48 MojcaLunder,MiodragJanić Sodobne tehnologije pri samovodenju sladkorne bolezni zaznava glukozo v medceličnini (na dolo- čene časovne intervale, običajno na 1–5 minut) s pomočjo encimske reakcije z glu- koza oksidazo ali glukoza dehidrogenazo. Ob tem nastaja peroksid, ki ob reakciji s platino proizvaja električni tok, ki se pre- naša do oddajnika. Slednji je pripet na sen- zor, ki izmerjene vrednosti glukoze shra- njuje in jih v določenih časovnih intervalih (običajno na 5–15 minut) v obliki radio- frekvenčnih valov oddaja sprejemniku. Na njem se nahaja zaslon, ki prikaže preraču- nane vrednosti glukoze. Sprejemnik je lahko samostojna enota (tudi pametni tele- fon, pametna ura, oblak) ali pa inzulinska črpalka. Rezultati so v različnih oblikah tako dostopni uporabniku in zdravstvenemu osebju (11, 15, 16). Senzorska elektroda lahko ostane v telesu le določeno časovno obdobje, nato pa jo je treba zamenjati. Večina CGM naprav potrebuje vsaj dvakrat dnevno umerjanje s pomočjo vzporedne določitve glukoze v kapilarni krvi z gluko- metrom. Ne glede na to pa večina CGM- -naprav danes dosega visoko stopnjo natan- 49MedRazgl.2021;60(1): čnosti in lahko v praksi postopoma zame- njajo glukometre (16). Opisane naprave torej neprekinjeno merijo koncentracijo glukoze v medceličnini, ki se močno približa tisti v krvi, predvsem v obdobju stabilnih vrednosti. Poudariti pa je treba, da vrednost glukoze v medceličnini ne odraža trenutne koncentracije glukoze v krvi, temveč za 5–15 minut (v povprečju za 4 minute) zaostaja za vrednostjo gluko- ze v krvi (11, 15). Zamik je večji, ko se kon- centracija glukoze v krvi hitro spreminja (npr. po obroku, ob aplikaciji inzulina, ob telesni aktivnosti), zato se v teh primerih še vedno priporoča določitev glukoze v kapi- larni krvi z glukometrom (17, 18). Naprave CGM prikazujejo tudi smer gibanja vred- nosti glukoze oz. trend sprememb in so opremljene s posebnimi alarmi, ki uporab- nika opozorijo, da se vrednosti glukoze giba- jo pod ali nad prednastavljenimi mejniki (slika 2) (11, 15). Priporočljivo je, da bi CGM uporabljala večina bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1, ne glede na vrsto zdravljenja (več injekcij ČAS V CILJNEM OBMOČJU ČAS NAD CILJNIM OBMOČJEM o n ce n tr a ci ja g lu ko ze v k rv i ( m m o l/ l) K 2 6 10 14 18 ČAS POD CILJNIM OBMOČJEM 7:00 13:00 19:00 Čas v dnevu Meritev glukoze z glukometromVrednosti neprekinjenega merjenja glukoze (CGM) nezaznane vrednosti ciljnim območjempod nezaznane vrednosti ciljnim območjemnad Slika 2. Primerjavaprikazatočkovnihmeritevglukozeizkapljekapilarnekrviz glukometromternepreki- njenegamerjenjaglukozev medceličninis pomočjosenzorskegasistema.Vrednostiglukozesegibajov cilj- nemobmočju,nadinpodnjim.CGM –neprekinjenomerjenjeglukozev medceličnini(angl.continous glucose monitoring). inzulina dnevno ali inzulinska črpalka), ter bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2, ki pre- jemajo inzulin po bazalno-bolusni shemi. Zaradi visoke cene CGM imamo v Sloveniji dodatno omejitev s strani zavarovalnice, ki njegovo uporabo omogoča le tistim osebam s sladkorno boleznijo tipa 1, ki imajo sin- drom nezavedanja hipoglikemij, nosečnicam in ženskam v času pred načrtovano zano- sitvijo (19). Pri osebah s sladkorno bolez- nijo tipa 1 je bila uporaba CGM v realnem času povezana z znižanjem HbA1c, skraj- šanjem časa v območju hipoglikemije ter zmanjšanjem pojavnosti zmernih do hudih hipoglikemij. Podobno je bila pri osebah s sladkorno boleznijo tipa 2 uporaba CGM v realnem času povezana z znižanjem HbA1c brez povečanja pojavnosti hipoglikemij (13). Kljub številnim prednostim imajo CGM tudi določene omejitve. Življenjska doba senzorjev je omejena, in sicer večinoma na 6 do 10 dni. Senzor Eversense XL ima daljšo življenjsko dobo (v podkožju lahko ostane do 6 mesecev), vendar ni na voljo v Sloveniji. Tkivo se lahko odzove na sen- zor z vnetjem, granulomsko reakcijo, tvor- bo krvnih strdkov ali biološko nekompati- bilnostno reakcijo. Dodatne omejitve lahko predstavljajo nenatančni rezultati zaradi neustreznega ravnanja z napravo ali neu- strezne vstavitve senzorja pod kožo oz. nelagoden občutek pritrjevanja naprave na kožo. Pomembno omejitev večine naprav pa predstavlja tudi potreba po vsaj dvakrat dnevnem umerjanju, kar je uporabniku lahko pomembno breme (11, 19). TOvaRNIšKO UMERjEN SENZORSKI SISTEM Za SaMOKONTROLO, KI OMOgOČa NEpREKINjENO SpREMLjaNjE gLUKOZE v MEDCELIČNINI Nova generacija senzorskih sistemov so t. i. FGM-sistemi, ki so tovarniško umerjeni in omogočajo neprekinjeno spremljanje glu- koze v medceličnini. Na tržišču so od leta 2014, od junija 2020 pa je eden izmed njih na voljo tudi v Sloveniji. Podobno kot pri CGM-sistemih, opisanih zgoraj, meritve vrednosti glukoze v medceličnini potekajo s pomočjo senzorja, ki se nahaja v podkož- ju. Trenutno je v Sloveniji edini predstav- nik FreeStyle Libre, ki ga proizvaja podje- tje Abbott. Sestavlja ga senzor, ki je okrogle oblike, velikosti približno 2 cm2, in je vodo- odporen. Meritve glukoze potekajo s pomoč- jo drobnega filamenta (dolžina 5mm, premer 0,4mm) v podkožju, ki sega v medceličnino. Senzor uporabnik sam vstavi v podkožje s pomočjo prožilne naprave, deluje 14 dni, po tem času ga je treba zamenjati. Za razli- ko od ostalih, zgoraj opisanih CGM-naprav, kjer se izmerjene vrednosti glukoze sproti samodejno prenašajo na sprejemnik, se tu vrednost glukoze prikaže, ko uporabnik ske- nira senzor s čitalnikom (tabela 1). Senzor meri glukozo v medceličnini vsako minu- to, ob merjenju pa se na zaslonu čitalnika izrisuje krivulja vrednosti glukoze za zad- njih 8 ur. Z vsakim merjenjem senzorja se na zaslonu čitalnika prikaže tudi trenutna vrednost glukoze ter trend glede na prejš- nje vrednosti (slika 3). Ker je sistem tovar- niško umerjen, samokontrola z glukome- trom ni potrebna (3). Zaradi neprekinjenega merjenja glukoze naprava omogoča izračun vseh parametrov variabilnosti glikemije (3). Pri osebah, ki so uporabljale FGM, so beležili izboljšanje parametrov glikemije in tudi izboljšanje kvalitete življenja ter pove- čanje zadovoljstva. Pojavnost hipoglikemij se je znižala, in sicer pri osebah s sladkorno boleznijo tipa 1 za 38 %, pri osebah s slad- korno boleznijo tipa 2 pa za 43 %. V pov- prečju so osebe senzor skenirale 4–12-krat dnevno. Z večanjem števila skeniranj se je podaljšal TIR, skrajšala sta se TBR in TAR. Povprečen čas trajanja hipoglikemije se je po 6-mesečni uporabi opisanega senzor- skega sistema v primerjavi z uporabniki glukometra v povprečju skrajšal za 1,24 ur dnevno. Vpliv na vrednost HbA1c se je poka- zal le v nekaterih raziskavah, v drugih pa vpliva niso beležili (20). 50 MojcaLunder,MiodragJanić Sodobne tehnologije pri samovodenju sladkorne bolezni 51MedRazgl.2021;60(1): koža oddajnik glukoza senzor medceličnina žila avtomatski prenos vrednosti glukoze oddajnik oddajnik krivulja gibanja vrednosti glukoze trend glikemije trenutna vrednost glukoze sp re je m n ik CGM krivulja gibanja vrednosti glukoze č it a ln ik trend glikemije trenutna vrednost glukoze prenos vrednosti glukoze ob skeniranju FGM Slika 3.Prikazpostopkameritveglukozev medceličninis sistemomzaneprekinjenomerjenjeglukoze(CGM) intovarniškoumerjenimsenzorskimsistemomzasamokontrolo,kiomogočaneprekinjenospremljanje glukozev medceličnini(FGM).CGM –neprekinjenomerjenjeglukozev medceličnini(angl.continous glucose monitoring),FGM –tovarniškoumerjensenzorskisistemzasamokontrolo,kiomogočaneprekinjenosprem- ljanjeglukozev medceličnini(angl.flash glucose monitoring). Tabela 1. Primerjavadoločenihlastnostinapravzadoločanjeglukoze.CGM –neprekinjenomerjenjeglukoze v medceličnini(angl.continous glucose monitoring),FGM –tovarniškoumerjensenzorskisistemzasamo- kontrolo,kiomogočaneprekinjenospremljanjeglukozev medceličnini(angl.flash glucose monitoring). glukometer CgM FgM Meritveglukoze boleče neboleče neboleče Mestomeritveglukoze kapilarnakri medceličnina medceličnina Prikaz točkovni neprekinjenavtomatski neprekinjen(potrebno ročnoskeniranjesenzorja) Umerjanjenaprave nipotrebno večinomapotrebno nipotrebno (s pomočjomeritevglukoze (tovarniškoumerjen) v kapljikrvivečkratdnevno) Opozarjanjeobnizkih/ ne da ne visokihvrednostihglukoze Prikaztrendaglikemije ne da da Prikazvariabilnosti ne da da ingibanjaglikemije Življenjskadobasenzorja / do10dnia do14dni Namestitevsenzorja / natrebuhu nazadnjemdelunadlakti a izjemaEversenseXL(SenseonicsHoldings,ZDA),kiimaživljenjskodobodošestmesecev Opisani senzorski sistem za nepreki- njeno spremljanje glukoze v medceličnini ima poleg prednosti tudi nekaj omejitev. Ena izmed njih je odsotnost alarmnega sistema, ki osebo z zvočnim ali drugim zna- kom opozori na hitro zniževanje glukoze ali prisotnost hipoglikemije oz. hiperglikemi- je. Pričakovati je, da bodo v prihodnosti tak- šno nadgradnjo sistema razvili. Omejitev je tudi ta, da se vrednosti glukoze v medceli- čnini oz. v podkožju spreminjajo z zamikom glede na vrednosti glukoze v krvi, kar velja za vse naprave za neprekinjeno spremlja- nje glukoze v medceličnini (17). Neželene reakcije na samem mestu uporabe so redke. Najpogosteje opisujejo kožne reakcije na mestu vstavitve senzorja, kot so rdečina, izpuščaj ali srbečica. Slednje so bile lahko povezane s samim senzorjem ali pa z obli- žem, s pomočjo katerega je bil senzor pri- trjen na kožo. Nekateri so beležili bolečino, srbečico, krvavitev in lokalno oteklino ob vstavitvi senzorja (3). Pred predvidenimi sli- kovnimi preiskavami, kot sta CT in MR, je treba senzor odstraniti, saj vpliv slikovnih pre- iskav na njegovo delovanje še ni jasen (20). RaZvOj TEhNOLOgIj Za DOLOČaNjE gLUKOZE v pRIhODNOSTI V zadnjih desetletjih smo bili priča velike- mu napredku razvoja tehnologije pri obrav- navi oseb s sladkorno boleznijo. Glede na izsledke raziskav se bo v prihodnje ta trend nadaljeval. Predvideva se, da bosta v obrav- navo oseb s sladkorno boleznijo vedno bolj vključeni uporaba sodobne tehnologije in umetne inteligence, ki bosta omogočali predvidevanje trenda in vrednosti glikemije. Pričakujemo tovarniško umerjene senzor- ske sisteme, ki bodo meritve glukoze v med- celičnini izvajali po principu fluorescence in bodo vgrajeni v podkožje za dalj časa (npr. 3–6 mesecev). Za vstavitev senzorja bo potreben manjši kirurški poseg. Senzor bo vrednosti glukoze sporočal preko aplikaci- je na pametnem telefonu, ki bo na podlagi vrednosti s pomočjo umetne inteligence predlagala ukrepanje. Poleg tega bodo rezul- tati iz senzorja lahko posredovani zdrav- stvenim delavcem. Senzorski sistemi bodo z leti postajali čedalje manjši in manj inva- zivni (21). Na področju senzorskih sistemov se v prihodnosti predvideva tudi uporaba nano- tehnologije, kot je npr. t. i. pametni tatu. Ta bi bil nameščen v podkožju in bi zaznaval vrednosti glikemije, predvideval pojav hipo- glikemije ter podajal podatke o povprečni glikemiji in glikemični variabilnosti. Tatu bo sestavljen iz več biosenzorjev, ki bodo izpostavljeni medceličnini. Ob spremembah vrednosti glukoze v medceličnini se bo barva tatuja spreminjala, kar bo mogoče zaznati preko kože z enostavnimi optičnimi čital- niki. Tatuje bo treba po določenem časov- nem obdobju zamenjati. Meritve glukoze se bodo izvajale neprekinjeno, poleg tega bo sistem sam tudi predvidel trende gibanja glikemije (5). Vzporedno z razvojem senzorskih siste- mov se razvijajo tudi inzulinske črpalke, ki bodo sklopljene s senzorskim sistemom in bodo tako v delovanju posnemale trebušno slinavko (angl. artificial pancreas) oz. bodo kot sistem zaprte zanke – inzulinska črpal- ka bo inzulin dovajala na podlagi meritev glikemije s pomočjo senzorja (5). Poleg tega bodo ti senzorski sistemi tudi zazna- vali telesno aktivnost in zaužito hrano ter glede na to samodejno prilagajali odmer- ke inzulina (21). ZaKLjUČEK Kronično neurejena glikemija je povezana s pojavom kroničnih zapletov sladkorne bolezni, ki prizadenejo številne organe in poslabšajo kvaliteto življenja posameznika. Za dobro urejenost glikemije je ključnega pomena vpogled v njene vrednosti, kar omo- goča ustrezno ukrepanje. V zadnjem deset- letju je prišlo do velikega napredka pri samokontroli. Poleg glukometrov, ki omo- gočajo meritev glukoze v kaplji kapilarne 52 MojcaLunder,MiodragJanić Sodobne tehnologije pri samovodenju sladkorne bolezni krvi, so se vzporedno pričeli razvijati tudi senzorski sistemi, ki neprekinjeno merijo glukozo v medceličnini. To je boljši način, saj omogoča natančnejši vpogled in pra- vočasno ukrepanje. Večino senzorskih siste- mov za CGM mora posameznik še vedno večkrat dnevno umeriti z vzporedno dolo- čitvijo glukoze v kapilarni krvi z gluko- metrom. V zadnjih letih pa prihajajo na trg že tovarniško umerjeni sistemi za samo- kontrolo, FGM, ki omogočajo neprekinjeno spremljanje glukoze v medceličnini in meritve opravljajo neprekinjeno, umeri- tve z vzporedno določitvijo glukoze ne potrebujejo več. Verjamemo, da bodo v pri- hodnje nadomestili samokontrolo z gluko- metrom. Poleg tega se v prihodnosti obeta tudi povsem brezkontaktna in minimalno invazivna samokontrola ter uporaba umet- ne inteligence za pomoč pri ukrepanju. S tem bosta samovodenje sladkorne bole- zni in obravnava oseb s sladkorno boleznijo pomembno olajšana, pričakovati pa je, da bo pri teh osebah posledično tudi boljša ure- jenost glikemije. 53MedRazgl.2021;60(1): LITERaTURa 1. IDF:Idfdiabetesatlas[internet].Brussels:InternationalDiabetesFederation;c2020[citirano2020Apr11]. Dosegljivona:https://diabetesatlas.org/en/sections/worldwide-toll-of-diabetes.html 2. ChatterjeeS,KhuntiK,DaviesMJ.Type2diabetes.Lancet.2017;389(10085):2239–51. 3. AngE,LeeZX,MooreS,etal.Flashglucosemonitoring(fgm):A clinicalreviewonglycaemicoutcomesand impactonqualityoflife.JDiabetesComplications.2020:34(6):107559. 4. VolčanšekŠ,ZaletelJ.Spremljanjeurejenostiglikemijev ambulantniobravnavi.In:ZaletelJ,RavnikOblak M,eds.Slovenskesmernicezakliničnoobravnavosladkorneboleznitipa2.Ljubljana:Diabetološkozdružen- jeSlovenije;2016.p.53–8. 5. MeetooD,WongL,OchiengB.Smarttattoo:Technologyformonitoringbloodglucoseinthefuture.BrJNurs. 2019;28(2):110–5. 6. GordonC.Bloodglucosemonitoringindiabetes:Rationaleandprocedure.BrJNurs.2019;28(7):434–9. 7. ClarkeSF,FosterJR.A historyofbloodglucosemetersandtheirroleinself-monitoringofdiabetesmellitus. BrJBiomedSci.2012;69(2):83–93. 8. DiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.Theeffectofintensivetreatmentofdiabeteson thedevelopmentandprogressionoflong-termcomplicationsininsulin-dependentdiabetesmellitus.NEngl JMed.1993;329(14):977–86. 9. HirschIB.Hystoryofglucosemonitoring.In:HirschIB,BattelinoT,PetersAL,etal.,eds.Roleofcontinous glucosemonitoringindiabetestreatment.Arlington:AmericanDiabetesAssociation;2018.p.1. 10. NielJV,Geelhoed-DuijvestijnPH.Useofa smartglucosemonitoringsystemtoguideinsulindosinginpatients withdiabetesinregularclinicalpractice.JDiabetesSciTechnol.2014;8(1):188–9. 11. PfutznerA.Diabetestechnology.EndocrDev.2016;31:57–83. 12. PfutznerA,MitriM,MusholtPB,etal.Clinicalassessmentoftheaccuracyofbloodglucosemeasurement devices.CurrMedResOpin.2012;28(4):525–31. 13. AdvaniA.Positioningtimeinrangeindiabetesmanagement.Diabetologia.2020;63(2):242–52. 14. BattelinoT,DanneT,BergenstalRM,etal.Clinicaltargetsforcontinuousglucosemonitoringdatainterpre- tation:Recommendationsfromtheinternationalconsensusontimeinrange.DiabetesCare.2019;42(8): 1593–603. 15. VillenaGonzalesW,MobashsherAT,AbboshA.Theprogressofglucosemonitoring-a reviewofinvasiveto minimallyandnon-invasivetechniques,devicesandsensors.Sensors(Basel).2019;19(4):800. 16. BeckRW,BergenstalRM,LaffelLM,etal.Advancesintechnologyformanagementoftype1diabetes.Lancet. 2019;394(10205):1265–73. 17. RodbardD.Continuousglucosemonitoring:A reviewofsuccesses,challenges,andopportunities.Diabetes TechnolTher.2016;18Suppl2:S3–13. 18. ManciniG,BerioliMG,SantiE,etal.Flashglucosemonitoring:A reviewoftheliteraturewitha speclfocus ontype1diabetes.Nutrients.2018;10(8):992. 19. DeRidderF,denBrinkerM,DeBlockC.Theroadfromintermittentlyscannedglucosemonitoringtohybrid closed-loopsystems:Parta.Keystosuccess:Subjectprofiles,choiceofsystems,education.TherAdvEndocrinol Metab.2019;10:2042018819865399. 20. BolinderJ,AntunaR,Geelhoed-DuijvestijnP,etal.Novelglucose-sensingtechnologyandhypoglycaemiain type1diabetes:A multicentre,non-masked,randomisedcontrolledtrial.Lancet.2016;388(10057):2254–63. 21. KerrD,AxelrodC,HoppeC,etal.Diabetesandtechnologyin2030:A utopianordystopianfuture?DiabetMed. 2018;35(4):498–503. Prispelo3.5.2020 54 MojcaLunder,MiodragJanić Sodobne tehnologije pri samovodenju sladkorne bolezni LanaVodnik1 Rak jajčnikov: rezistenca na zdravljenje Ovarian Cancer: Resistance to Treatment IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:rakjajčnikov,zdravljenje,rezistenca,mikrookolje,epitelijskaceličnaadhezijska molekula Rak jajčnikov je kljub napredku operativnih tehnik in kemoterapije, vodilni z ginekolo- škimi raki povezan vzrok smrti. Poleg poznega odkrivanja bolezni je glavni razlog za slabo prognozo kemorezistenca na platinove spojine, ki so zdravilo prvega izbora. V prispevku opisujemo mehanizme nastanka rezistence in vlogo mikrookolja ter epitelijske celične adhezijske molekule. Slednja bi lahko bila možen označevalec, ki bi napovedal pojav rezi- stence na karboplatin. aBSTRaCT KEYWORDS:ovariancancer,treatment,resistance,microenvironment,epithelialcelladhesionmolecule Despite advances in surgical techniques and chemotherapy, ovarian cancer is still a lea- ding cause of death among gynecological cancers. In addition to the late detection of the disease, the main reason for poor prognosis is resistance to platinum compounds. In this paper, we describe the mechanisms behind the resistance, and the role of microenvironment and the epithelial cell adhesion molecule. The latter could be a potential marker for the occurrence of carboplatin resistance. 1 LanaVodnik,dr.med.,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana;vodniklana@gmail.com 55MedRazgl.2021;60(1):55–64 • Pregledni članek UvOD  Rak jajčnikov je maligna novotvorba enega ali obeh jajčnikov. Spada med pogostejše ginekološke malignosti in ima med njimi najvišjo umrljivost. V svetu je bilo leta 2018 na novo diagnosticiranih 295.414 primerov raka jajčnikov, umrlo je 184.799 bolnic (1). V povprečju se petletno preživetje giba med 30–40 % (2). Slaba prognoza je posle- dica asimptomatičnosti oz. poznega pojava simptomov in pomanjkanja učinkovite pre- sejalne metode. Posledično se diagnoza postavi v napredovalih fazah, ko je zdravlje- nje manj učinkovito (3). Razširjenost bolezni se ocenjuje s pomočjo klasifikacije FIGO (Federation Internationale de Gynecologie Obstetrique), po kateri se ga uvrsti v enega od štirih stadijev (I–IV), pri čemer višji sta- diji pomenijo bolj razširjeno bolezen in posledično slabšo prognozo (4). hISTOLOšKa RaZDELITEv Rak jajčnikov lahko nastane iz katerekoli vrste celic, ki sestavljajo jajčnik. Poznamo epitelijski, germinalni in stromalni tip. Epitelijski tip je najpogostejši in predsta- vlja kar 90 % malignih tumorjev jajčnikov. Glede na histopatološko sliko epitelijski tip delimo na podtipe, ki jih uvrščamo v dve skupini. V prvi skupini so endometrioidni karcinom, svetlocelični karcinom, mucino- zni karcinom in serozni karcinom nizkega gradusa (angl. low-grade serous carcinoma, LGSC). V drugo skupino uvrščamo serozni karcinom visokega gradusa (angl. high-grade serous carcinoma, HGSC), ki je najpogostejši podtip (75%) epitelijskega raka jajčnikov (5). Določitev podtipa je pomembna, saj med njimi obstajajo razlike v izvoru, dejavnikih tveganja, načinu širjenja, zdravljenju ter odzivu na zdravljenje (6). Podtipi iz prve skupine imajo običajno klinično indolenten potek in so genetsko sta- bilnejši. Pogosto jih opredeljujejo mutaci- je regulatornih genov MAPK (angl. mitogen activated protein kinase) poti kot sta BRAF (angl. v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B) in KRAS (angl. kirsten rat sarco- ma), genov β-katenina, CDKN2A (angl. cyc- lin-dependent kinase inhibitor 2A) in PIK3CA (angl. phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, catalytic, alpha). Mutacije tumor supresorskega gena TP53 (tumorski pro- tein 53) so redke, z izjemo mukoznega pod- tipa. Za svetlocelični karcinom je značil- na mutacija in s tem inaktivacija ARID1A (angl. AT-rich interaction domain 1A) tumor supresorskega gena. Pri mukoznem in svet- loceličnem karcinomu se pogosteje pojavi tudi podvojevanje gena ERBB2, ki kodira HER2 (angl. human epidermal growth factor receptor 2) (7). HGSC iz druge skupine ima klinično agresivnejši potek in je genetsko manj sta- bilen. Običajno ga diagnosticiramo šele v napredovalih fazah in ima slabo progno- zo. Značilne so mutacije TP53, ki so prisotne v 96%. Pogoste so tudi napake homolognih rekombinantnih DNA popravljalnih mehan- izmov (50 %) (8). Ponavljajoče se mutacije drugih genov so redke, z izjemo mutacije genov BRCA (angl. breast cancer) genov 1 in 2, ki se kažejo predvsem kot HGSC (5). Pogostejše so tudi amplifikacije genov CCNE1 (angl. cyclin E1), MYC (angl. myelo- cytomatosis oncogene) in TPX2 (angl. targe- ting protein X2) (7). Tumorska heterogenost Rak jajčnikov je klinično, histološko in mo- lekularno zelo raznolika bolezen. Vse več raziskav kaže, da obstajajo tako razlike med posameznimi tipi in podtipi raka jajčnikov kot tudi znotraj teh. Pri posamezni bolnici z rakom jajčnika je namreč prisotna tumor- ska heterogenost, ki je lahko prostorska (angl. spatial) ali časovna (angl. temporal). Prostorska heterogenost vključuje intertu- morsko heterogenost, zaradi razlik med tumorjem na primarnem mestu in njego- vimi zasevki, in intratumorsko heterogenost, ki je najverjetneje posledica razvoja subklo- nalnega tumorja. Časovna heterogenost pa opisuje raznolikosti, ki se pojavijo s časom, 56 LanaVodnik Rak jajčnikov: rezistenca na zdravljenje ob napredovanju tumorja (primarna bole- zen – ponovitev) (7). Z uporabo sekvenci- ranja naslednje generacije so ugotovili, da so intratumorske razlike prisotne že pred zdravljenjem in niso omejene samo na tumorje visokih stadijev. Večina značilno- sti ponovitve tumorja oz. metastaz je pri- sotnih kot subklonska populacija že znotraj primarnega tumorja (9). šIRjENjE RaKa jajČNIKOv V načinu razsoja se rak jajčnikov razlikuje od večine drugih rakavih obolenj, saj se redko širi hematogeno. V osnovi gre za pasi- vni mehanizem, rakave celice oz. njihovi skupki se odcepijo od površine primarne- ga tumorja in zaradi fiziološkega premi- kanja peritonealne tekočine, metastazirajo po peritoneju in omentumu (t. i. transce- lomsko širjenje) (10). Pri tem se rakave celi- ce preobrazijo iz epitelijske v mezenhimsko obliko (angl. epithelial to mesenchymal tran- sition, EMT), kar jim omogoči odlepljanje od sestrskih celic in pripenjanje na bazal- no membrano ter vraščanje (11). Patološko kopičenje peritonealne tekočine oz. nasta- nek ascitesa olajša širjenje rakavim celicam. Vzrok za nastanek ascitesa je ne-uravno- teženost med nastajanjem in reabsorpcijo peritonealne tekočine. Rakave celice naj bi preprečevale reabsorpcijo tekočine prek sub- peritonealnih limfatičnih kanalov. V zgod- njih fazah gre za neobstruktivne mehaniz- me zapore, tj. konstrikcijo limfnih žil prek sekretornih produktov rakavih celic, kasneje pa tudi za samo obstrukcijo limfnih vodov (12). Poleg tega rakave celice izločajo številne dejavnike, ki vplivajo na povečano nastaja- nje peritonealne tekočine. Med njimi je naj- bolj raziskan vpliv žilnega endotelijskega rastnega dejavnika (angl. vascular endothe- lial growth factor, VEGF), ki poveča žilno pre- pustnost in s tem tvorbo ascitesa (10, 12). ZDRavLjENjE  Zdravljenje raka jajčnikov je sestavljeno iz kirurške odstranitve tumorja in sistemske- ga zdravljenja s kemoterapevtiki. Osnovo kemoterapije že od sredine 70. let prejšnjega stoletja predstavljajo platinove spojine. Sprva je bil to cisplatin, ki pa je bil povezan s številnimi stranskimi učinki kot so nefro- toksičnost, nevrotoksičnost, gastrointesti- nalna toksičnost, ototoksičnost in mielo- supresija. Zato so kmalu začeli z razvojem druge generacije platinovih spojin in leta 1989 je na trg prišel karboplatin, ki je enako učinkovit kot cisplatin, a ima manj stran- skih učinkov (13). Po smernicah operativnemu citoreduk- tivnemu posegu sledi pooperativna (adju- vantna) kemoterapija s paklitakselom (175 mg/m2, triurna infuzija) in karbopla- tinom (površina pod krivuljo (angl. area under the curve, AUC) je 5–7). Običajno bol- nice prejmejo zdravljenje po shemi od šest do osem ciklusov z aplikacijo ciklusa na 21 dni (14). V nekaterih primerih se zdravlje- nje začne s predoperativno (neoadjuvantno) kemoterapijo, ki ji sledi kirurško zdravlje- nje. Ta način pride v poštev pri bolnicah z napredovalim rakom jajčnika (stadij III–IV), pri katerih kirurg presodi, da radi- kalna odstranitev ni možna, ali v primeru, da bolnica zaradi spremljajočih bolezni ni sposobna za kirurško zdravljenje (15). Pri tem se prav tako uporabi enaka kombina- cija zdravil v treh do šestih ciklusih, nato sledi intervalna operacija z maksimalno citoredukcijo in tremi do štirimi cikli poope- rativnega sistemskega zdravljenja (14). Ob kontraindiciranem paklitakselu se lahko uporabi kombinacija pegiliranega liposomalnega doksorubicina (PLD) in karboplatina v petih do šestih ciklih na 28 dni (16). Pri napredovalih stadijih se doda še bevacizumab, ki je zaviralec VEGF. Razi- skave so pokazale, da dodatek bevacizumaba k standardni terapiji podaljša obdobje brez napredovanja bolezni za od dva do štiri mesece (17, 18). Pri bolnicah z mutacijo BRCA se je kot učinkovit izkazal zaviralec PARP (angl. poly-ADP-ribose polymerase) pod imenom olaparib (19). 57MedRazgl.2021;60(1): pONOvITEv BOLEZNI Kljub dobremu odgovoru na osnovno zdra- vljenje pride do ponovitve bolezni pri 70–80% obolelih v dveh letih po zaključku zdravlje- nja. O ponovitvi govorimo, ko se bolezen ponovno pojavi po obdobju, v katerem ni bilo prisotnih znakov bolezni (t. i. popolna remisija). Strategija zdravljenja in progno- za ob ponovitvi bolezni je odvisna predvsem od časa, ki je minil od zaključka zdravlje- nja do ponovitve. Temelj zdravljenja pono- vitve bolezni je sistemsko zdravljenje (20). V nekaterih primerih je smiselno tudi kirur- ško zdravljenje oz. sekundarna citoredukci- ja, ki pride v poštev, če je od primarne bole- zni minilo več kot 12 mesecev, če se tumor oceni kot operabilen in če je bolničin splo- šni status dober (21). Če se rak jajčnikov pono- vi po preteku več kot 12 mesecev od zaklju- čka primarnega zdravljenja, govorimo o na platino občutljivi bolezni. Za zdravljenje se uporabi kombinacijo PLD in karboplatina. Ob ponovitvi v 6–12 mesecih po zaključku zdra- vljenja govorimo o bolezni delno občutljivi na platino, za zdravljenje se priporoča kom- binacija PLD in trabectedina. S tem se podalj- ša obdobje brez karboplatina in poveča ver- jetnost dobrega odgovora nanj ob naslednji ponovitvi oz. napredovanju bolezni. Kadar se bolezen ponovi v manj kot šestih mesecih od primarnega zdravljenja, govorimo o bolezni, rezistentni na platino. Priporoča se zdravlje- nje s citostatiki v monoterapiji, brez karbo- platina. Doda se bevacizumab, če ga bolnica še ni prejela v času primarnega sistemske- ga zdravljenja. Pričakovano preživetje je manj kot 12 mesecev in cilj zdravljenja je v takih primerih predvsem lajšanje simpto- mov. O refraktarni bolezni govorimo, ko se pojavi poslabšanje bolezni že med samim pri- marnim zdravljenjem oz. v manj kot enem mesecu od njegovega zaključka. Obravnava se jo kot bolezen, rezistentno na platino (22). REZISTENCa Na ZDRavLjENjE Rezistenca na karboplatin je glavni razlog neuspešnega zdravljenja in slabe progno- ze raka jajčnika. V času primarnega zdra- vljenja se pojavi pri 20–30 % bolnic (23). Preostanek bolnic na zdravljenje sicer dobro odgovori, a se pri 80 % teh bolezen pono- vi v povprečnem obdobju 18 mesecev od zaključka zdravljenja. Ob ponovnem zdra- vljenju le 50% bolnic, pri katerih se je bole- zen ponovila po več kot 12 mesecih, odgo- vori na zdravljenje. Številka je še manjša (10–20 %) pri bolnicah, ki se jim bolezen ponovi v manj kot šestih mesecih od zaklju- čka zdravljenja. Z vsako novo ponovitvijo bolezni je navadno čas do naslednje pono- vitve krajši in s tem verjetnost rezistentne bolezni večja (24). Problem pojava rezistence na platino je aktualen pri bolnicah, ki prejmejo neoad- juvantno terapijo s karboplatinom pred kirurškim posegom. Matsuo in sodelavci so v svoji raziskavi in vitro ugotavljali večjo pojavnost rezistence na karboplatin pri bolnicah, ki so prejele neoadjuvantno tera- pijo (33,3 %), v primerjavi z bolnicami, ki so primarno zdravljenje začele s citoredu- ktivno operacijo (9,2 %) (25). Rauh-Hain in sodelavci so v svoji raziskavi prav tako ugo- tovili pogostejši pojav rezistence na kar- boplatin ob ponovitvi bolezni pri bolnicah, ki so prejele neoadjuvantno terapijo (88,8%), v primerjavi z bolnicami, ki so primarno zdravljenje začele s citoreduktivno operaci- jo (55,3%) (26). Vendar so mnenja glede pri- mernejšega načina začetnega zdravljenja deljena. Nekatere raziskave spodbijajo supe- riornost primarne citoreduktivne operacije nad neoadjuvatno kemoterapijo. Randomizi- rana raziskava CHORUS, ki je vključevala 550 bolnic, je primerjala rezultate obeh načinov zdravljenja. Standardno zdravljenje s pri- marno citoredukcijo in nato adjuvantno kemoterapijo s platino je prejelo 276 bolnic, 274 bolnic pa je najprej prejelo neoadju- vatno terapijo s platino, ki ji je sledila inter- valna citoredukcija. Slednji način zdravlje- nja je bil povezan z obsežnejšo citoredukcijo, manjšo zgodnjo umrljivostjo in enakim pre- živetjem kot standardno zdravljenje (27). 58 LanaVodnik Rak jajčnikov: rezistenca na zdravljenje Mehanizmi nastanka rezistence V literaturi najpogosteje opisujejo dva tipa rezistence, katerih mehanizmi nastanka naj bi se razlikovali, a je točno ločevanje med njima težko. To sta intrinzični tip rezisten- ce in pridobljeni (ekstrinzični) tip rezisten- ce (28). Pri intrinzični rezistenci so rakave celi- ce že same po sebi rezistentne zaradi svo- jih obstoječih lastnosti, ki so bile prisotne že pred začetkom zdravljenja. Podskupino tumorskih celic, ki ima takšne rezistentne lastnosti, so poimenovali rakave zarodne celice (angl. cancer stem cells, CSC). Te naj bi bile sposobne samoobnove, vztrajnega vzdrževanja rasti tumorja in dolgotrajnega mirovanja. Med lastnosti intrinzično kemo- rezistentnih celic spadajo zmožnosti zmanj- šanega prevzema zdravila v celico, poveča- nega izločanja tega iz celice in večja aktivnost encimov za razstrupljanje, kot so citokrom p450 ali glutation transferaze (29). Najbolj raziskani mehanizmi rezistence so ravno ti, ki vključujejo farmakokinetiko zdravila, tj. privzem, presnovo in izločanje. Holzer in sodelavci so v rezistentnih celi- čnih linijah raka jajčnikov in vitro dokaza- li zmanjšano izražanje transporterja CTR1 (angl. copper transporter 1), ki ima vlogo pri vstopu platine v celico, ob izpostavljanju kultur platini (30). Samimi in sodelavci so v svoji raziskavi ugotovili, da so imele bolnice z rakom jajčnikov z večjim izraža- njem transporterja ATP7A za izstop platine iz celice, slabši izid zdravljenja (31). Godwin in sodelavci pa so v svoji raziskavi ugoto- vili, da rezistentne celice izražajo 13–50-krat večjo količino glutationa, ki inaktivira zno- trajcelične toksine, v primerjavi z občut- ljivimi celicami istega izvora (32). Drugi tip je pridobljena rezistenca, v sklo- pu katere naj bi rakave celice rezistenco pri- dobile postopoma skozi obdobje zdravljenja z nastankom genetskih sprememb in epi- genetskih sprememb ključnih genov, ki jim omogočijo prilagoditev na učinke kemote- rapevtikov. Gre za mikroevolucijo, pri kateri celica s pridobljeno spremembo dobi pred- nost pred ostalimi, preživi in je zato klonsko izbrana za razmnoževanje. Med genetskimi spremembami so mutacije, delecije, ampli- fikacije, translokacije idr. Pri njihovem nastanku imajo lahko vlogo tudi kemote- rapevtiki sami (tudi karboplatin), saj je nji- hov mehanizem citotoksičnosti povezan ravno z delovanjem na DNA. Pomembne so tudi epigenetske spremembe, kot so meti- lacija DNA, histonska modifikacija ali regu- lacija mikroRNA (miRNA), ki imajo vlogo v izražanju genov, ključnih za razvoj rezi- stence (28, 29). vloga mikrookolja Tumor pa ni samo klonska ekspanzija mu- tantskih celic, nanj je treba gledati kot na organu podobno strukturo, ki z okoljem, v katerem živi, tudi komunicira. Verjetno je, da tumorska heterogenost, napredovanje bolezni in nastanek rezistence na zdra- vljenje niso samo posledica (znotraj)celičnih lastnosti tumorja, ampak tudi zunajceli- čnega okolja oz. mikrookolja (33). Tega sestavljajo levkociti, endotelijske celice in stromalni miofibroblasti. Slednji proizva- jajo angiogene dejavnike, proteaze, rastne dejavnike, imunomodulirajoče beljakovine, antiapoptotske beljakovine, signalne mole- kule ter zunajcelični matriks. Imenujejo jih tudi z rakom povezani fibroblasti (angl. can- cer associated fibroblasts, CAF), saj se odzi- vajo na dražljaje rakavih celic ter z dvo- smerno komunikacijo omogočajo lažjo invazijo slednjih. Tumorsko napredovanje je povezano z moteno arhitekturo in organi- zacijo okolnih tkiv, tumor nadvlada homeo- statske procese in okolje priredi svojim potrebam ter si na ta način zagotovi pre- živetje (34). Eden od načinov komunikacije tako normalnih kot rakavih celic med seboj in z okolico so zunajcelični vezikli (ZV). Gre za heterogeno skupino z membrano obda- nih struktur, ki se sproščajo iz celic in lahko prenašajo proteine, lipide in nukleinske 59MedRazgl.2021;60(1): kisline (DNA, mRNA (angl. messenger ribo- nucleic acid), miRNA (angl. micro ribonucleic acid)). Izolirali so jih iz veliko različnih teles- nih tekočin kot so plazma, ascites, možgan- sko-hrbtenjačna tekočina, urin, amnijska tekočina idr. Med ZV spadajo eksosomi, velikosti 30–100 nm, in mikrovezikli, veli- kosti 100–1.000 nm. Rakave celice izloča- jo tudi onkosome, ki so velikosti 1–10 µm (35). Mikrovezikli se tvorijo in sprostijo z brstenjem iz celične membrane navzven v okolico. Eksosomi pa so sprva multive- zikularna telesca oz. endosomi (znotrajce- lični vezikli), ki lahko potujejo prek mem- brane navzven in postanejo eksosomi. Tvorba in sproščanje ZV je pod vplivom šte- vilnih endo- in eksogenih dejavnikov, ki lahko spremenijo tako število kot tip in vse- bino vezikla. Vsi ZV imajo na zunanji povr- šini molekule, ki jim omogočijo prepozna- vo tarčne celice. Ob tem lahko ZV sproži signalizacijo preko povezave receptor–ligand ali pa se prične endocitoza oz. fagocitoza ZV, lahko pride tudi do njegovega zlitja z mem- brano celice ter neposredne sprostitve nje- gove vsebine v notranjost celice (36). Pri rakavih celicah se spremeni količi- na sproščenih ZV, njihova velikost in tudi vrsta molekul, ki jih prenašajo. S prenaša- njem bioaktivnih snovi vplivajo na mikro- okolje tumorja ter pomagajo pri njegovem širjenju in nastanku kemorezistence. V povezavi s slednjo opisujejo tri meha- nizme (37). Eden izmed njih je povečano izločanje zdravil iz celic s pomočjo ZV, kar so pokazali Safaei in sodelavci. V svoji raziskavi so, ko so primerjali koncentraci- jo platine v ZV rezistentne linije z ZV občutljive linije, ugotovili, da so ZV prve vsebovali 2,6-krat višjo koncentracijo pla- tine. ZV rezistentne linije so imeli tudi večje količine transporterjev za prenos platine kot ZV občutljive linije (38). Kot mehanizem rezistence na zdravljenje se omenja tudi pre- nos miRNA z ZV. Predpostavljajo, da imajo ZV funkcijo izmenjevalca genetskih vektor- jev v tumorskem okolju. miRNA je namreč majhna nekodirajoča RNA molekula, ki se veže na mRNA in ima funkcijo posttran- skripcijske genske modifikacije. Pink in sodelavci so v svoji raziskavi primerjali izra- ženost številnih miRNA in prepoznali miR- 21-3p kot možen vzrok za pojav rezistence. Pokazali so tudi možnost prenosa rezi- stence iz rezistentne na občutljivo linijo preko ZV prve (39). Zanimiv je tudi meha- nizem rezistence na zdravljenje prek nev- tralizacije zdravil, ki temeljijo na protite- lesih (imunoterapija). Tumor namreč tudi na ZV sprošča beljakovine, ki so tarča zdra- vil. Ti se vežejo na zdravilo, preden se to uspe vezati na rakave celice, in ga s tem nevtralizirajo (37). Epitelijska celična adhezijska molekula kot označevalec pojava kemorezistence  Epitelijska celična adhezijska molekula (EpCAM) ali CD36 (angl. cluster of differen- tiation 36) je transmembranski glikoprotein, sestavljen iz 314 aminokislin, od tega je naj- obsežnejši zunajcelični del z 242 aminoki- slinami. Kodirajoči gen leži na kromosomu 2 (2p21). Prvič je bila kot tumorski ozna- čevalec predstavljena leta 1979 zaradi viso- kega izražanja na karcinomih epitelijskega izvora. Poznane so še druge celične adhe- zijske molekule (CAM, molekule, ki jih de- limo v štiri skupine: kadherini, selektini, integrini in CAM-imunoglobulini). Kljub podobnosti v imenu si EpCAM z njimi ne deli strukturnih značilnosti in ga zato ne more- mo uvrstiti mednje (38). EpCAM izražajo epi- telijske celice z izjemo skvamoznega epitelija, epidermalnih keratocitov, mioepitelijskih celic, parietalnih celic želodca, kortikalnega epitelija priželjca in hepatocitov. Sprva so mu pripisovali vlogo medcelične adhezije, sedaj pa je znano, da je njegova vloga obsežnejša, saj sodeluje tudi v celični signalizaciji, celi- čnem ciklu, proliferaciji, diferenciaciji, migra- ciji, invaziji in morfogenezi (39). EpCAM izražajo tako zdrave kot tudi rakave celice epitelijskega izvora, a obsta- 60 LanaVodnik Rak jajčnikov: rezistenca na zdravljenje jajo med njimi razlike – tako v njegovi izra- ženosti kot tudi v funkciji. V zdravem tkivu se EpCAM izraža na bazalni oz. bazolate- ralni membrani, rakave celice pa ga izražajo na različnih mestih (na membrani, v cito- plazmi in luminalno), odvisno od njihove- ga tipa. Kljub njegovi adhezijski vlogi v zdravih tkivih raziskave kažejo, da ima v rakavem tkivu ravno nasprotno vlogo in sicer naj bi omogočil prekinitev medcelične adhezije ter s tem celično migracijo ter metastaziranje. Po drugi strani pa se pri EMT rakavih celic izražanje EpCAM zmanj- ša (38). Med različnimi epitelijskimi karci- nomi povečano izražanje ne pomeni enake prognoze. Pri nekaterih rakavih obolenjih so se namreč povišane vrednosti EpCAM izkazale kot prognostično dober znak (npr. svetlocelični karcinom ledvic), medtem ko so pri drugih imele povišane vrednosti negativno napoved (npr. rak sečnega mehur- ja). Pri nekaterih karcinomih (npr. rak dojke) pa daje izražanje EpCAM različne napovedi. Predvideva se, da je za uporabo izražanja EpCAM kot napovednega dejav- nika nujno ločevanje tudi med podtipi epi- telijskega raka (40). Rak jajčnikov je v 90% epitelijskega tipa, zato je tudi zanj značilno izražanje EpCAM. Povečano izražanje EpCAM je povezano z diferenciacijo in celično proliferacijo. V in vitro pogojih je bilo povečano izražanje nepo- sredno povezano s stimulacijo celičnega cikla in proliferacijo prek vpliva na izraža- nje protoonkogena c-myc in ciklina A/E (41). Zaradi slednjega je pričakovan vpliv pove- čanega izražanja EpCAM na potek oz. pro- gnozo epitelijskega raka. Predpostavlja se, da je vrednost izražanja EpCAM povezana z invazivnostjo raka in preživetjem bolnic. Spizzo in sodelavci so določili izraženost EpCAM na 199 vzorcih raka jajčnikov bol- nic s stadijem III in IV ter ugotovili pove- zanost povečanega izražanja s krajšim preživetjem. Opazili so tudi povezanost višjega gradusa tumorja s povečano izra- ženostjo EpCAM (42). Povečano izražanje EpCAM v primerjavi z benignim tkivom raka jajčnikov so potrdili tudi Bellone in sodelavci z analizo 168 vzorcev biopsij raka jajčnikov. Ugotavljali so večje izražanje EpCAM pri ponovitvah/metastatskih tumor- jih v primerjavi s primarnimi in visoko izra- žanje EpCAM pri vseh kemorezistentnih vzorcih (43). Tayama in sodelavci so s pretočnim citometrom preverili izražanje EpCAM na celični membrani različnih linij in dveh izmed njih sta pokazali prisotnost dve subpopulacij – ene, ki je izražala EpCAM (EpCAM+), in druge, ki molekule ni izražala (EpCAM-). Želeli so videti ali ima obstoj subpopulacije EpCAM+ in vitro vlogo pri nastanku kemorezistence. Liniji so zato tretirali s cisplatinom in ugotovili, da je imel ta vpliv samo na viabilnost EpCAM- subpopulacije, ki se je vztrajno manjšala. Po tretiranju s cisplatinom se je izražanje EpCAM na membrani pri preostalih celicah še povečalo. V isti raziskavi so primerjali izraženost EpCAM na celični membrani pri bolnicah, ki so prejele kemoterapijo s pla- tino in pri bolnicah, ki je niso, in ugoto- vili povišane vrednosti izraženosti pri prvih. Poleg tega so spremljali bolnice, ki so prejele kemoterapijo s platino, in ugo- tovili slabšo prognozo tistih s primarno višjo izraženostjo EpCAM. Petletno pre- živetje bolnic z višjo izraženostjo EpCAM je bilo 61,7 %, pri bolnicah z manjšo izra- ženostjo pa 84,4 % (44). Zaradi svoje specifičnosti za epitelijsko vrsto celic je EpCAM primeren označeva- lec krožečih tumorskih celic (angl. circula- ting tumor cells, CTC) in omogoča njihovo prepoznavo med krvnimi celicami mezen- himskega izvora. V sklopu tekočinske bio- psije bi lahko z izolacijo CTC prepoznali raka v zgodnjih stadijih, napovedali njegovo agresivnost in v realnem času spremljali potek bolezni. Žal raziskave kažejo, da so v krvi tudi CTC, ki ne izražajo EpCAM, kar je verjetno posledica EMT. Ravno te celice pa so ključne za razsoj raka (45). 61MedRazgl.2021;60(1): Modeli za preučevanje rezistence  Rak jajčnikov je heterogena bolezen, veči- noma epitelijskega izvora, s petimi podtipi, ki imajo med seboj ključne razlike, zaradi katerih bi jih bilo nujno obravnavati kot samostojne bolezni. Poznavanje njihovih značilnosti in prepoznavanje možnih ozna- čevalcev bi lahko vodilo k razvoju novih tar- čnih zdravil. Za predklinične raziskave so zato nujni dobro definirani modeli celičnih linij za preučevanje, ki se skladajo z znanimi kliničnimi fenotipi. Od leta 1990 je bilo obja- vljenih okoli 100 člankov letno, ki so teme- ljili na komercialno pridobljenih celičnih linijah. Problem slednjih je, da sta v veliki meri njihov izvor in histologija slabo opre- deljena, s tem pa je težko uvrstiti rezulta- te v določen histološko-molekularni podtip, ki bi bil resnično reprezentativen. Analize do sedaj najbolj uporabljenih celičnih linij za raziskovanje HGSC so pokazale, da te v resnici slabo povzemajo genetske last- nosti, značilne zanj (46). Beauford in sode- lavci so temeljito analizirali 39 celičnih linij raka jajčnikov in s tem osvetlili njihovo ozadje. S tem so pripravili osnovo za izbi- ro modelov različnih histoloških in mole- kularnih tipov raka jajčnikov (47). V izboru celičnih linij je dodatno pomanjkanje tistih, ki bi služile kot dober model za preučeva- nje kemorezistence. Le za redke je namreč znano, da izvirajo iz bolnic s prisotno kli- nično rezistenco na karboplatin. Večina raziskav in vitro je narejena na linijah, kate- rih rezistenca je bila vzpostavljena z dol- gotrajnim izpostavljanjem celične linije platini, njihova podobnost z realno klinično sliko pa je vprašljiva. Dobri modeli za pre- učevanje kemorezistence bi bile številne linije odvzete isti bolnici tekom njene bole- zni do nastanka kemorezistence, da bi bila možna identifikacija genetskih in moleku- larnih sprememb, ki so pripomogle k nje- nemu nastanku (48). ZaKLjUČEK Rak jajčnikov je najpogostejša maligna ginekološka bolezen s smrtnim izidom. V 90 % se pojavlja epitelijski tip, v sklopu tega pa HGSC-podtip, ki ima med vsemi naj- bolj agresiven potek. Posledično se razi- skave osredotočajo predvsem nanj, a se je žal izkazalo, da celične linije, ki so jih do danes največ preučevali, niso reprezentati- vne zanj. Zaradi velike heterogenosti bole- zni so za raziskovanje in vitro ključnega pomena dobro opredeljeni modeli, da so pridobljena spoznanja primerljiva in pre- nosljiva v klinično okolje. Glavni razlog za slabo prognozo in ne- uspešno zdravljenje raka jajčnikov je pojav kemorezistence na karboplatin. Ta je zara- di manj stranskih učinkov ob enaki učin- kovitosti zamenjal cisplatin. Kljub dobremu odgovoru na primarno zdravljenje se bole- zen v 80 % primerov ponovi in je takrat v večini rezistentna na karboplatin. Pri načr- tovanju zdravljenja obstajata dve možnosti, in sicer citoreduktivna operacija, ki ji sledi adjuvantna kemoterapija ali pa neoadju- vantna kemoterapija in šele nato kirurški poseg. V literaturi so mnenja glede primer- nejše izbire deljena in v veliko pomoč bi bilo poznavanje označevalcev, s katerimi bi lahko napovedali, ali bo pri bolnici prišlo do razvoja kemorezistence na karboplatin ali ne, tako pa bi se lažje odločali glede zdra- vljenja. Eden izmed možnih označevalcev je molekula EpCAM, katere izražanje je povi- šano pri epitelijskih karcinomih, tudi raku jajčnika. Pri možnih mehanizmih razvoja kemo- rezistence ugotavljajo veliko vlogo mikro- okolja tumorja ter ZV v njem. Z njimi rakave celice komunicirajo med seboj in z okolico. Pri rakavih bolnikih se raven, število in vse- bina ZV spremeni, a so težavni za analizo predvsem zaradi svoje velikosti (30–1.000nm) ter manj znanih oz. slabo standardiziranih metod za delo z njimi. 62 LanaVodnik Rak jajčnikov: rezistenca na zdravljenje LITERaTURa 1. BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceand mortalityworldwidefor36cancersin185countries.CACancerJClin. 2018;68(6):394–424. 2. ReidBM,PermuthJB,SellersTA.Epidemiologyofovariancancer:a review.CancerBiolMed.2017;14(1):9–32. 3. MomenimovahedZ,TiznobaikA,TaheriS,etal.Ovariancancerintheworld:epidemiologyandriskfactors. IntJWomensHealth.2019;11:287–99. 4. BerekJS,KehoeST,KumarL,etal.Canceroftheovary,fallopiantube,andperitoneum.IntJGynaecolObstet. 2018;143Suppl2:59–78. 5. KroegerPTJr,DrapkinR.Pathogenesisandheterogeneityofovariancancer.CurrOpinObstetGynecol.2017; 29(1):26–34. 6. PratJ.Pathologyofcancersofthefemalegenitaltract.IntJGynaecolObstet.2015;131Suppl2:S132–45. 7. RojasV,HirshfieldKM,GanesanS,etal.MolecularCharacterizationofEpithelialOvarianCancer:Implications forDiagnosisandTreatment.IntJMolSci.2016;17(12):2113. 8. CancerGenomeAtlasResearchNetwork.Integratedgenomicanalysesofovariancarcinoma.Nature.2011; 474(7353):609–15. 9. ParacchiniL,MannarinoL,CraparottaI,etal.Regionalandtemporalheterogeneityofepithelialovariancancer tumorbiopsies:implicationsfortherapeuticstrategies.Oncotarget[internet].2016[citirano2019Jul26]. Dosegljivona:https://doi.org/10.18632/oncotarget.10505 10. YeungTL,LeungCS,YipKP,etal.Cellularandmolecularprocessesinovariancancermetastasis.A Review intheTheme:CellandMolecularProcessesinCancerMetastasis.AmJPhysiolCellPhysiol.2015;309(7):C444–56. 11. MoffittL,KarimniaN,StephensA,etal.TherapeuticTargetingofCollectiveInvasioninOvarianCancer.Int JMolSci.2019;20(6):1466. 12. ČerneK,KobalB.AscitesinAdvancedOvarianCancer.In:DevajaO,PapadopoulosAJ,eds.OvarianCancer. London:IntechOpen.2017;p.1–20. 13. McGuireIIIWP,MarkmanM.Primaryovariancancerchemotherapy:currentstandardsofcare.BritishJournal ofCancer.2003;89(Suppl3):S3–8. 14. ZobecLogarHB,SmrkoljŠ,MerloS.Smernicezaobravnavobolnicz rakomjajčnikov,jajcevodovins primarnim peritonealnimseroznimrakom.Ljubljana:Združenjezaradioterapijoinonkologijo;2016. 15. KobalB,CvjetićaninB.Kirurškozdravljenjeepitelnegarakajajčnikov(ERJ),ocenaresektabilnosti.Rakjajčnikov: Zbornikpredavanj.Ljubljana:Šolao ginekološkemraku;2015.p.47–53. 16. SantaballaA,BarretinaP,CasadoA,etal.SEOMClinicalGuidelineinovariancancer(2016).ClinTranslOncol. 2016;18(12):1206–12. 17. OzaAM,CookAD,PfistererJ,etal.Standardchemotherapywithorwithoutbevacizumabforwomenwith newlydiagnosedovariancancer(ICON7):overallsurvivalresultsofa phase3randomizedtrial.LancetOncol. 2015;16(8):928–36. 18. AghajanianC,BlankSV,GoffBA,etal.OCEANS:a randomized,double-blind,placebo-controlledphaseIII trialofchemotherapywithorwithoutbevacizumabinpatientswithplatinum-sensitiverecurrentepithelial ovarian,primaryperitoneal,orfallopiantubecancer.JClinOncol.2012;30(17):2039–45. 19. Pujade-LauraineE,LedermannJA,SelleF,etal.Olaparibtabletsasmaintenancetherapyinpatientswith platinum-sensitive,relapsedovariancanceranda BRCA1/2mutation(SOLO2/ENGOT-Ov21):a double-blind, randomized,placebo-controlled,phase3trial.LancetOncol.2017;18(9):1274–84. 20. OzgaM,AghajanianC,Myers-VirtueS,etal.A systematicreviewofovariancancerandfearofrecurrence. PalliatSupportCare.2015;13(6):1771–80. 21. HauspyJ,CovensA.Cytoreductivesurgeryforrecurrentovariancancer.CurrOpinObstetGynecol.2007;19 (1):15–21. 22. ŠkofE,CerarO.Epitelijskirakjajčnikov,rakjajcevodov,primarniperitonealniseroznikarcinom(PPSC) –Priporočila zasistemskozdravljenje.Onkologija.2015;19(1):17–21. 23. ZhangXY,ZhangPY.Recentperspectivesofepithelialovariancarcinoma.OncolLett.2016;12(5):3055–8. 24. LiuMX,ChanDW,NganHYS.Mechanismsofchemoresistanceinhumanovariancancerata glance.Gynecol Obstet.2012,2:3. 25. MatsuoK,EnoML,ImDD,etal.Chemotherapytimeintervalanddevelopmentofplatinumandtaxaneresistance inovarian,fallopian,andperitonealcarcinomas.ArchGynecolObstet.2010;281(2):325–8. 63MedRazgl.2021;60(1): 26. Rauh-HainJA,NitschmannCC,WorleyMJJr,etal.Platinumresistanceafterneoadjuvantchemotherapycom- paredtoprimarysurgeryinpatientswithadvancedepithelialovariancarcinoma.GynecolOncol.2013;129(1):63–8. 27. Kehoe S,Hook J,Nankivell M,etal.Chemotherapyorupfrontsurgeryfornewlydiagnosedadvancedovarian cancer:ResultsfromtheMRCCHORUStrial.J Clin Oncol. 2013;15Suppl:5500. 28. CornelisonR,LlanezaDC,LandenCN.Emergingtherapeuticstoovercomechemoresistanceinepithelialovar- iancancer:a mini-review.IntJMolSci.2017;18(10):2171. 29. ZahreddineH,BordenKL.Mechanismsandinsightsintodrugresistanceincancer.FrontPharmacol.2013; 4:28. 30. HolzerAK,KatanoK,KlompLW,etal.Cisplatinrapidlydown-regulatesitsowninfluxtransporterhCTR1in culturedhumanovariancarcinomacells.ClinCancerRes.2004;10(19):6744–9. 31. SamimiG,VarkiNM,WilczynskiS,etal.IncreaseinexpressionofthecoppertransporterATP7Aduringplatinum drug-basedtreatmentisassociatedwithpoorsurvivalinovariancancerpatients.ClinCancerRes.2003;9 (16Pt1):5853–9. 32. GodwinAK,MeisterA,O’DwyerPJ,etal.Highresistancetocisplatininhumanovariancancercelllinesisasso- ciatedwithmarkedincreaseofglutathionesynthesis.ProcNatlAcadSciUS A.1992;89(7):3070–4. 33. CorreiaAL,BissellMJ.Thetumormicroenvironmentisa dominantforceinmultidrugresistance.DrugResist Updat.2012;15(1–2):39. 34. SenthebaneDA,RoweA,ThomfordNE,etal.TheRoleofTumorMicroenvironmentinChemoresistance:To Survive,KeepYourEnemiesCloser.IntJMolSci.2017;18(7):1586. 35. CesiG,WalbrecqG,MargueC,etal.Transferringintercellularsignalsandtraitsbetweencancercells:extracellular vesiclesas»homingpigeons«.CellCommunSignal.2016;14:13. 36. TkachM,TheryC.Communicationbyextracellularvesicles:whereweareandwhereweneedtogo.Cell.2016; 164(6):P1226–32. 37. GiallombardoM,TavernaS,AlessandroR,etal.Exosome-mediateddrugresistanceincancer:thenearfuture ishere.TherAdvMedOncol.2016;8(5):320–2. 38. TrzpisM,McLaughlinPM,deLeijLM,etal.Epithelialcelladhesionmolecule:morethana carcinomamarker andadhesionmolecule.AmJPathol.2007;171(2):386–95. 39. SchmelzerE,ReidLM.EpCAMexpressioninnormal,non-pathologicaltissues.FrontBiosci.2008;13:3096–100. 40. BaeuerlePA,GiresO.EpCAM(CD326)findingitsroleincancer.BrJCancer.2007;96(3):417–23. 41. MünzM,KieuC,MackB,etal.Thecarcinoma-associatedantigenEpCAMupregulatesc-mycandinducescell proliferation.Oncogene.2004;23(34):5748–58. 42. SpizzoG,WentP,DirnhoferS,etal.Overexpressionofepithelialcelladhesionmolecule(Ep-CAM)isaninde- pendentprognosticmarkerforreducedsurvivalofpatientswithepithelialovariancancer.GynecolOncol.2006; 103(2):483–8. 43. BelloneS,SiegelER,CoccoE,etal.Overexpressionofepithelialcelladhesionmoleculeinprimary,metastatic, andrecurrent/chemotherapy-resistantepithelialovariancancer:implicationsforepithelialcelladhesionmol- ecule-specificimmunotherapy.IntJGynecolCancer.2009;19(5):860–6. 44. TayamaS,MotoharaT,NarantuyaD,etal.TheimpactofEpCAMexpressiononresponsetochemotherapy andclinicaloutcomesinpatientswithepithelialovariancancer.Oncotarget.2017;8(27):44312–25. 45. KellerL,WernerS,PantelK.BiologyandclinicalrelevanceofEpCAMcellstress.2019;3(6):165–80. 46. DomckeS,SinhaR,LevineDA,etal.Evaluatingcelllinesastumourmodelsbycomparisonofgenomicprofiles. NatCommun.2013;4:2126. 47. BeaufortCM,HelmijrJC,PiskorzAM,etal.Ovariancancercelllinepanel(OCCP):clinicalimportanceofin vitro morphologicalsubtypes.2015;10(3):e0122284. 48. LisioMA,FuL,GoyenecheA,etal.High-GradeSerousOvarianCancer:basicsciences,clinicalandtherapeutic standpoints. IntJMolSci.2019;20(4):952. Prispelo15.3.2020 64 LanaVodnik Rak jajčnikov: rezistenca na zdravljenje IvanaPajkLikar1,AndrejaTrojnerBregar2,MihaLučovnik3,BojanaPinter4 Uterotoniki za preprečevanje poporodne krvavitve Uterotonics for Postpartum Haemorrhage Prevention IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:oksitocin,karbetocin,ergometrin,metilergometrin,mizoprostol,karboprost Čeprav je poporodna krvavitev pogost porodniški zaplet, njena definicija v literaturi ni jasno določena. Atonija maternice je najpogostejši vzrok poporodne krvavitve. Poporodno krvavitev preprečujemo z vodenjem tretje porodne dobe. Poznamo aktivni, ekspektati- vni in mešani pristop vodenja tretje porodne dobe. Večina smernic svetuje uporabo aktiv- nega vodenja tretje porodne dobe, ki vključuje ekstrakcijo posteljice z neprekinjenim vle- kom za popkovnico in uporabo uterotonika. Uporaba uterotonikov je ključnega pomena za preprečevanje poporodne krvavitve, ki je glavni vzrok maternalne umrljivosti. Kateri uterotonik je najbolj priporočljiv in učinkovit in kdaj katerega uporabiti, je še vedno odpr- to vprašanje brez jasnega in natančnega odgovora. Tudi heterogenost raziskav o poporodni krvavitvi, v katerih se primerjajo različni uterotoniki z različnimi dozami, apliciranimi v razli- čnih trenutkih, otežuje pristope pri preprečevanju poporodnih krvavitev. Oksitocin je tra- dicionalni uterotonik izbire, vendar raziskave nakazujejo, da verjetno ni najučinkovitej- ši. Med druge uterotonike uvrščamo analog oksitocina – karbetocin, prostaglandinske analoge – mizoprostol, karboprost in ergot alkaloide – ergometrin in metilergometrin. Kombinacija ergometrina z oksitocinom, karbetocin in kombinacija mizoprostola z oksi- tocinom so se izkazali za najučinkovitejše uterotonike za preprečevanje poporodne krva- vitve. Pomembna dejavnika za izbiro primernega uterotonika sta tudi njegov strošek glede na učinek in okolje oz. finančna zmožnost posamezne zdravstvene ustanove. Rezultati novih raziskav nakazujejo na možne spremembe pri uporabi sedanjih priporočenih ute- rotonikov. 1 IvanaPaljkLikar,dr.med.,Ginekološkaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Šlajmerjevaulica3,1000 Ljubljana;Katedrazaginekologijo inporodništvo,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000 Ljubljana; ivana.paljk@gmail.com 2 Doc.dr.AndrejaTrojnerBregar,dr.med.,Ginekološkaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Šlajmerjeva ulica3,1000Ljubljana;Katedrazaginekologijo inporodništvo,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2, 1000Ljubljana 3 Izr.prof.dr.MihaLučovnik,dr.med.,Ginekološkaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Šlajmerjevaulica3, 1000Ljubljana;Katedrazaginekologijo inporodništvo,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2, 1000 Ljubljana 4 Izr.prof.dr.BojanaPinter,dr.med.,Ginekološkaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Šlajmerjevaulica3, 1000Ljubljana;Katedrazaginekologijo inporodništvo,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2, 1000 Ljubljana 65MedRazgl.2021;60(1):65–75 • Pregledni članek aBSTRaCT KEYWORDS:oxytocin,carbetocin,ergometrine,methylergometrine,misoprostol,carboprost Postpartum haemorrhage is a common obstetric complication; however, its definition is not clearly determined in literature. Uterine atony is the most common cause of post- partum haemorrhage. It is widely accepted that postpartum haemorrhage can be prevented with actively managing the third stage of labour, which includes controlled traction of the umbilical cord with placental extraction, and uterotonic medication administration. We differentiate between active, expectant and mixed management of the third stage of labour. Uterotonic use is crucial for postpartum haemorrhage prevention, which is the main cause of maternal mortality. Which uterotonic is most recommended and effective is still a question with no clear and defined answer. Moreover, it is complicated by the heterogeneity of studies related to postpartum haemorrhage and prevention management, which compare different uterotonics, different dosages and different times of uteroto- nic application. Studies show oxytocin, traditionally the drug of choice, may not be the most effective uterotonic. Other uterotonics include a newer oxytocin analogue – car- betocin, prostaglandin analogues – misoprostol and carboprost, and ergot alkaloids – ergo- metrine and methylergometrine. Ergometrine with oxytocin combination, carbetocin and misoprostol with oxytocin combination proved to be the most effective uterotonics for postpartum haemorrhage prevention. Other important factors for selecting the most appro- priate uterotonic, such as its cost-effectiveness, environmental impact and capability of use in the healthcare facilities, must be considered. Results of new studies show even- tual changes in the use of currently recommended uterotonics. atonija maternice najpogostejši vzrok PPK, ne smemo pozabiti na ostale vzroke, kot so nepravilnosti posteljice, motnje koagulacije in poškodbe mehke porodne poti (3). Tvega- nje za krvavitev in zaplete, vezane na poste- ljico (kot je zaostalo tkivo posteljice), je povečano v tretji porodni dobi. To je časo- vna doba, ki sega od rojstva otroka vse do poroda posteljice in ovojev (6). PPK preprečujemo z vodenjem tretje porodne dobe. Obstaja aktivno, ekspekta- tivno in mešano vodenje tretje porodne dobe (7). Za preprečevanje PPK se v klini- čni praksi rutinsko uporabljajo različni uterotoniki, ki so del aktivnega vodenja tre- tje porodne dobe (4, 5). Tveganje za življe- nje ogrožajočo PPK v zahodnem svetu je ocenjeno na več kot dve na 1.000 porodov, tveganje za hudo maternalno obolevnost pa tri na 1.000 porodov (8). Oksitocin, ki ga večina strokovnih združenj (tudi Svetovna 66 IvanaPajkLikar,AndrejaTrojnerBregar,MihaLučovnik,BojanaPinter Uterotoniki za preprečevanje… UvOD Poporodna krvavitev (PPK) je vodilni vzrok maternalne umrljivosti po svetu. Tradicio- nalna definicija PPK je življenjsko ogroža- joče stanje matere, kjer je izguba krvi večja od 500ml pri vaginalnem porodu oz. več kot 1.000 ml pri carskem rezu. Vpliv krvavitve na klinično sliko se razlikuje pri vsaki žen- ski in ni odvisen le od izgubljene količine krvi, temveč tudi od splošnega zdravstve- nega stanja ženske, hitrosti izgube krvi, njene vrednosti hemoglobina (Hb) v krvi in delovanja njenega koagulacijskega siste- ma (1). Ocenili so, da je vsaj 25 % mater- nalnih smrti posledica PPK (2). Prav tako je huda PPK vzrok maternalne obolevnosti (izguba plodnosti, nekroza hipofize, ledvi- čna odpoved, koagulopatija in respiratorna odpoved) (3). Najpogostejši vzrok PPK (do 90 % primerov) je atonija ali nezadostno krčenje maternice (4, 5). Kljub temu da je zdravstvena organizacija (SZO) in sloven- sko Združenje za perinatalno medicino) priporoča kot uterotonik prve izbire, je verjetno najvarnejša, a morda ne najučin- kovitejša izbira (9–12). Odgovor na vpraša- nje, kateri uterotonik je najučinkovitejši, je težak, saj je medsebojna primerjava virov o preprečevanju PPK z namenom ugotovi- tve najučinkovitejšega načina ukrepanja težavna. Viri se razlikujejo že v sami defi- niciji PPK in kaj pomeni aktivno vodenje tretje porodne dobe. Viri obravnavajo popu- lacije porodnic z različno visokimi tvega- nji za PPK, analizira se različne pristope pri vodenju tretje porodne dobe, uporabljajo se različne vrste in odmerki uterotonikov, razlikujejo se v času njihove aplikacije. Prav tako se med seboj razlikujejo zdravstveni sistemi različnih držav in dostopnost zdra- vljenja novorojencev (7). poporodna krvavitev Definicija PPK ni enotna. Po opredelitvi SZO je PPK izguba krvi 500 ml ali več po porodu (5). Leta 2017 je Ameriško združe- nje ginekologov in porodničarjev (American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG) spremenilo klasično definicijo PPK (izguba krvi, večja od 500 ml pri vaginal- nem porodu oz. več kot 1.000 ml pri car- skem rezu). Nova definicija PPK vključuje skupno izgubo krvi ≥ 1.000 ml ali krvavitev, ki so ji pridruženi znaki ali simptomi hipovole- mije 24 ur po porodu, ne glede na način poroda (vaginalni porod ali carski rez) (13). Matere, ki so po porodu brez kakršnih koli hemodinamskih težav, lahko prenesejo tudi obilnejšo krvavitev od klasično definiranih količin krvavitve. Posledično lahko trdimo, da je PPK tista krvavitev, ne glede na koli- čino, ki pri materi izzove znake in simpto- me hemodinamske nestabilnosti, oz. da je to tista krvavitev, ki bi nezdravljena lahko privedla do hemodinamsko nestabilnega stanja matere. Za PPK lahko smatramo torej krvavitev pri vaginalnem porodu, ki je večja od 1.000 ml, ali tako krvavitev, ki povzroči padec Hb v krvi za več kot 10 % vrednosti pred porodom. PPK delimo na pri- marno, znotraj 24 ur po porodu, in sekun- darno, ki nastopi od 24 ur po porodu do šest tednov po porodu (14). Sprejmemo lahko širši pogled in trdi- mo, da je PPK tista krvavitev, ki pri mate- ri izzove znake in simptome hemodinamske nestabilnosti (ne glede na količino), oz. da je to tista krvavitev, ki bi nezdravljena lahko privedla do hemodinamsko nestabilnega stanja matere. Za PPK lahko smatramo krvavitev pri vaginalnem porodu, ki je večja od 1.000 ml, ali tako krvavitev, ki povzroči padec Hb v krvi za več kot 10 % vrednosti pred porodom (7, 14). Incidenca PPK je odvisna od definicije PPK in prijavljanja tovrstnih zapletov. Več raziskovalcev je že skušalo oceniti preva- lenco PPK po svetu. Ta je bila leta 2000 oce- njena od 6,1 do 10,5 %. Prav tako se je pre- valenca PPK spreminjala glede na področje od 2,6% v Aziji do 10,5% v Afriki (15). V zad- njih letih incidenca PPK narašča v predvsem v razvitih državah, najverjetneje zaradi večanja dejavnikov tveganja za PPK pri materi (16). Dejavniki tveganja za PPK so številni (tabela 1). Glavni vzrok PPK je atonija maternice. Drugi pogosti razlogi za nastanek PPK so: poškodba mehke porodne poti ali epizioto- mija (16,3 %), nepravilnosti posteljice, kot so vraščena posteljica, predležeča posteljica, odluščenje posteljice (4−36 %) ali motnje v strjevanju krvi (diseminirana intrava- skularna koagulacija (DIK), antikoagulant- no zdravljenje ipd.). Vzroke si lahko zapom- nimo s pomočjo kratice 4 T: tonus, tkivo, travma, trombin (16). Razumevanje nastanka PPK je ključno za njeno preprečevanje. Najpogostejši izvor krvavitve po porodu je mesto, kjer se poste- ljica prirašča na maternico. Zato je glavni, primarni mehanizem preprečevanja PPK skrčenje miometrija: gladkomišična vlakna miometrija so usmerjena v različne smeri 67MedRazgl.2021;60(1): 68 IvanaPajkLikar,AndrejaTrojnerBregar,MihaLučovnik,BojanaPinter Uterotoniki za preprečevanje… Tabela 1. Naštetisoglavnidejavnikitveganjazapoporodnokrvavitev(12, 13, 16). PPK –poporodnakrva- vitev,Hb –hemoglobin,DIK –diseminiranaintravaskularnakoagulacija,HELLP –hemoliza,povišanijetrni encimiinznižanevrednostitrombocitov(angl.hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets). Dejavniki tveganja za ppK Primateri indekstelesnemase> 35 kg/m2 starost> 35let kadilke potomkečrnkinaziatk prirojenemotnjekoagulacije(npr.vonWillembrandovabolezen) antikoagulantnozdravljenje motnjedelovanjajeter trombocitopenija Vezaninanosečnost anamnezapoporodnekrvavitve nepravilnostmaternice predhodnaoperacijanamaternici mnogoplodnanosečnost stanjepooploditviz biomedicinskopomočjo boleznivisokegakrvnegatlakainpreeklampsija horioamnionitis odluščenjeposteljice porodpred37.tednomnosečnosti porodpo41.tednunosečnosti miomi prvorodnica mnogorodnica(trialivečnosečnosti) anemija(Hb< 90 g/l) nosečniškasladkornabolezen polihidramnij predležečaposteljica vraščenaposteljica Vezaninaporod poškodbemehkeporodnepoti(tudiepiziotomija) zaostalotkivoposteljice operativnodokončanjeporoda(npr.vakumskaekstrakcijaploda) carskirez splošnaanestezijaz inhalacijskimianestetiki raztrganjematernice inverzijamaternice sprožitevporoda uporabaoksitocinazapospeševanjeporoda hiterporod podaljšanporod prezgodnjirazpokplodovihovojev telesnatemperaturamateremedporodom> 38 °C porodnatežaploda> 4.000 g DIK(odluščenjeposteljice,sindromHELLP,embolijaz amnijskotekočino, znotrajmaterničnasmrtploda) in s krčenjem maternice omogočajo stis- njenje in zaprtje žil, ki preskrbujejo tkivo maternice. Tako lahko odsotnost ali slaba krčljivost maternice vodi v PPK (17). Sekundarni mehanizem preprečevanja PPK je nastanek krvnega strdka. V nose- čnosti pomembne spremembe v hemosta- zi omogočajo prilagoditev na porod in PPK. Fiziološke spremembe pospešujejo koagu- lacijsko kaskado in ravnovesje med tvorbo krvnih strdkov in njihovo razgradnjo se postavi na višji nivo. V primeru, da se rav- novesje med koagulacijskimi in antikoa- gulacijskimi mehanizmi poruši zaradi neprepoznane ali neznane predhodne bole- zni strjevanja krvi, so lahko posledice hujše (t. i. fenomen jeza ali akumulacijskega jeze- ra) (18). Posledično lahko prirojene (von Willebrandova bolezen, hemofilija A in B, prirojene bolezni, ki prizadenejo tromboci- te – Glanzmannova trombastenija, Bernard- Soulierov sindrom) in pridobljene motnje v strjevanju krvi (sindrom HELLP (angl. hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets), posledice odluščenja posteljice, posledice poškodbe organov, prisotnost sistemskega vnetja pri materi in druga stanja, ki vodijo v DIK) prav tako privedejo do PPK, vendar praviloma taka krvavitev nastopi kasneje (3, 17, 19). vodenje tretje porodne dobe Tretja porodna doba je časovna doba, ki sega od rojstva otroka vse do poroda posteljice in ovojev (6, 7). Poznamo tri različne pri- stope k vodenju tretje porodne dobe: akti- vni, ekspektativni in mešani pristop. Ekspektativno vodenje tretje porodne dobe je fiziološki (angl. hands off) pristop. Pri takem vodenju se čaka do znakov loče- nja posteljice in spontanega poroda poste- ljice, lahko tudi s pomočjo gravitacije in pritiska matere, včasih tudi stimulacije bradavic. Pri ekspektativnem vodenju poro- da mati ne prejme profilaktičnega odmer- ka uterotonika, popkovnice ne prekinjamo do poroda posteljice ali vsaj, dokler pop- kovnica ne preneha utripati, posteljica se porodi spontano s pomočjo gravitacijske sile oz. ob pritiskanju matere (7, 20, 21). Aktivno vodenje tretje porodne dobe vključuje ekstrakcijo posteljice s kontroli- ranim neprekinjenim vlekom za popkovni- co in uporabo uterotonika pred ali med roj- stvom otroka ali takoj po njem ter zgodnjo prekinitev popkovnice (7, 9). Določene smer- nice vključujejo v aktivno vodenje porodne dobe tudi masažo maternice, vendar v lite- raturi ni zadostnih dokazov o učinkovito- sti tega ukrepa (5, 13, 22). Rutinsko aktivno vodenje tretje porodne dobe izvajamo z na- menom aktivnega preprečevanja nastopa PPK. Obstaja več različnih načinov aktiv- nega vodenja tretje porodne dobe. Ti se razlikujejo predvsem po vrsti in času apli- kacije uterotonika po času prekinitve pop- kovnice in začetku kontroliranega vleka za popkovnico (7). Kombinacijo aktivnega in ekspektativ- nega vodenja tretje porodne dobe imenu- jemo mešana oblika vodenja. Predvsem velja omeniti aktivno vodenje tretje porod- ne dobe in kasnejše pretisnjenje in preki- nitev popkovnice, ki je v skladu s priporočili. V večini smernic se kljub vsemu svetuje aktivno vodenje tretje porodne dobe (5, 7, 13, 22). V metaanalizi podatkovne baze Cochrane iz leta 2019 so ugotovili, da ni jasno, ali akti- vno vodenje tretje porodne dobe v primer- javi z ekspektativnim vodenjem zniža incidenco hude PPK (1.000ml ali več v času poroda) in morda zniža delež mater s PPK (Hb pod 90 g/l). Posledično je lahko manj- ša tudi potreba po transfuzijah in dodatnih uterotonikih. Kljub temu je aktivno vode- nje povezano z nižjo porodno težo novoro- jencev (najverjetneje zaradi zgodnjega pretisnjenja popkovnice) in z vrednostjo dia- stolnega tlaka pri materi nad 90 mmHg. Pri porodnicah je aktivno vodenje tretje porod- ne dobe povezano tudi s pogostejšimi po- porodnimi bolečinami in s porabo večje količine protibolečinskega zdravljenja do 69MedRazgl.2021;60(1): odpusta, prav tako so pri takih porodnicah opisovali več kasnejših ponovnih potreb po bolnišničnem zdravljenju zaradi krva- vitve (7). UTEROTONIKI Za pREpREČEvaNjE pOpORODNE KRvavITvE Aktivno vodenje tretje porodne dobe se lahko razlikuje v vrsti uterotonika in nači- nu dajanja. Pomemben je tudi čas uporabe profilaktičnega uterotonika (ob porodu spred- nje rame ploda, takoj po porodu otroka, po porodu otroka pred porodom posteljice) (23). Najnovejše smernice svetujejo uporabo 10 enot oksitocina v mišico (7). Mizoprostol je zaradi svoje termostabilnosti in nizke cene primeren predvsem za uporabo v drža- vah v razvoju. SZO svetuje za preprečeva- nje PPK, poleg odkrivanja dejavnikov tve- ganja za PPK, tudi profilakso z deset enot oksitocina v bolusu (iv. ali im.) ali 100 µg karbetocina (iv. ali im.), mizoprostol (400µg ali 600 µg, per os), ergometrin/metilergo- metrin (200 µg, iv. ali im.) ali oksitocin z ergometrinom (pet enot in 500µg, im.) (5). Angleško združenje ginekologov in porod- ničarjev (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG) namesto upo- rabe oksitocina svetuje karboprost, mizo- prostol oz. uporabo traneksamične kisline. Uporabo oksitocina in/ali ergometrina ali karbetocina priporoča Združenje gineko- logov in porodničarjev Kanade (24). ACOG svetuje kot uterotonik izbire dajanje deset enot oksitocina v mišico ali veno (13). Ne- davno so za najbolj učinkovite uterotonike za preprečevanje PPK 500ml ali več uvrstili kombinacijo ergometrina in oksitocina, karbetocin in kombinacijo mizoprostola in oksitocina (9). Primerjava raziskav o ute- rotonikih je, kot že navedeno, težavna zara- di heterogenosti raziskav. Oksitocin Oksitocin je polipeptid, strukturno podoben vazopresinu oz. antidiuretičnemu hormonu in ga izloča posteriorni del hipofize. Spod- bujanje oksitocinskih receptorjev v mio- metriju povzroči krčenje maternice. Števi- lo receptorjev se veča z gestacijsko starostjo (25). Oksitocin uporabljamo tako za pre- prečevanje kot za zdravljenje PPK zaradi atonije maternice po vaginalnem porodu ali carskem rezu (5, 26). V nizkih koncentraci- jah povzroča ritmične krče maternice, v viš- jih koncentracijah lahko tudi tetanične krče. Klinično pomembno je izpostaviti pojav desenzitizacije oksitocinskih receptorjev, kar vodi v zmanjšano krčljivost miometrija po dolgotrajni uporabi oksitocina (27). Zdravilo lahko dajemo v veno v počasnem bolusu, v infuziji ali v mišico. Ima kratko razpolo- vno dobo, ki traja približno tri do pet minut. Lahko se ga daje v infuziji za podaljšano krčenje maternice. Ob dajanju v mišico je latentna faza dve do pet minut, vendar lahko aktivnost maternice vztraja še dve do tri ure (27). Adnan in sodelavci so v randomizira- ni raziskavi zaključili, da je počasni bolus v veno primernejši od dajanja oksitocina v mišico za preprečevanje krvavitve po vaginalnem porodu (28). Zdravilo dajemo v mišico v odmerku deset enot po porodu posteljice. V veno prejmejo porodnice začet- no pet do deset enot oksitocina, ki jim lahko sledi infuzija deset enot na uro do naj- večjega skupnega odmerka 40 enot (5, 29). Najvišji možni odmerek oksitocina še ni opredeljen. Oksitocin odmerjamo na posa- meznika glede na ustreznost krčenja mater- nice. Priporočen odmerek za preprečevanje PPK je pet enot, danih v infuziji v veno, ali 5–10 enot, danih v mišico po iztisu poste- ljice, v primeru težkega zdravljenja PPK nato še v infuziji v žilo 5–20 enot oksito- cina (30). Oksitocin je nestabilen pri sobni temperaturi in potrebuje hladno shranje- vanje. V večjem bolusu v veno lahko pov- zroči hudo hipotenzijo (27). Ima malo stranskih učinkov, med pogostejše uvršča- mo slabost in bruhanje (31). Oksitocin je uterotonik izbire za pre- prečevanje PPK, ki ga priporoča SZO. Pogosta je predvsem njegova kombinirana uporaba, 70 IvanaPajkLikar,AndrejaTrojnerBregar,MihaLučovnik,BojanaPinter Uterotoniki za preprečevanje… kot je kombinacija oksitocina in ergome- trina (32). Druga pogosta kombinacija je oksitocin z mizoprostolom. Obe kombina- ciji sta učinkovitejši od samostojne rabe oksitocina pri preprečevanju večje PPK (500ml ali več), vendar povzročata bistveno več stranskih učinkov (33). V veliki meta- analizi podatkovne baze Cochrane so zaklju- čili, da so najučinkovitejša zdravila za pre- prečevanje PPK v količini 500 ml ali več kombinacija ergometrina z oksitocinom, karbetocin in kombinacija mizoprostola z oksitocinom. Te tri kombinacije so bile učinkovitejše pri preprečevanju večje PPK v primerjavi z oksitocinom. Glede na rezul- tate analize bi imelo 10,5 % porodnic, ki bi prejelo oksitocin, PPK 500 ml ali več, v pri- merjavi s 7,2% ob kombinaciji ergometrina z oksitocinom, 7,6% ob karbetocinu in 7,7% ob mizoprostolu z oksitocinom. Pomembnih razlik med zdravili za preprečevanje mater- nalnih smrti ali hude obolevnosti niso be- ležili (9). Karbetocin Karbetocin je dolgodelujoč sintetični ana- log oksitocina. Deluje agonistično na oksi- tocinske receptorje. Po aplikaciji v veno povzroča tetanične krče v dveh minutah, ki trajajo šest minut, tem pa sledijo ritmični krči do 60 minut. Kadar karbetocin damo v mišico, tetanični krči trajajo dlje – 11 minut, prav tako se dlje ritmično krči mater- nica – 120 minut (34). Karbetocin je toplot- no stabilen in ima z oksitocinom primerljive stranske učinke (35). Priporočen odmerek karbetocina je 100 µg enkratno iv. ali im., odmerka ne ponavljamo (36). Karbetocin ni registriran za uporabo v naši državi, je pa v uporabi v tujini. Nemške smernice za preprečevanje PPK svetujejo pri aktivnem vodenju tretje porodne dobe upo- rabo treh do petih enot oksitocina v enkrat- nem odmerku oz. dolgotrajni infuziji ali enakovredno 100 µg karbetocina v enkrat- nem odmerku oz. v dolgotrajni infuziji (8). Karbetocin je novejše zdravilo in raziska- ve poročajo o različnih rezultatih. Sotillo in sodelavci so v prospektivni opazovalni raziskavi dokazali, da je karbetocin po car- skem rezu pri mnogoplodni nosečnosti učinkovitejši od oksitocina (37). Spet drugi avtorji so zaključili, da je karbetocin enako učinkovit kot oksitocin v nižjih količinah in potrebuje manj časa do nastopa učinka (38). V dvojno slepi randomizirani raziskavi, v katero so vključili 300 nosečnic po car- skem rezu, ni bilo razlike v učinkovitosti med dajanjem 100 µg karbetocina in peti- mi enotami oksitocina iv. (39). Widmer in sodelavci so primerjali termostabilni kar- betocin, oksitocin in 800 µg mizoprostola rektalno ter ugotovili, da je učinkovitost kar- betocina primerljiva z desetimi enotami oksitocina, danega v mišico (10). Ergometrin in metilergometrin Ergometrin in metilergometrin sta alkaloid ergolina, ki povečujeta mišični tonus ma- ternice s povzročanjem neprekinjenega tetaničnega krčenja maternice. Učinkujeta dve do pet minut po dajanju v mišico z raz- polovnim časom 30–120 minut (40). Sta toplotno nestabilna preparata in povečujeta tveganje za poporodno zvišanje krvnega tlaka. Med druge stranske učinke sodijo tudi bolečine po porodu, slabost in bruha- nje (41). Ergometrin dajemo v odmerku 500 µg po porodu posteljice v kombinaci- ji z oksitocinom, možno je dajanje v miši- co od 200 do 500 µg, v primeru urgentnih stanj lahko damo zdravilo v veno v odmer- ku 250 do 500 µg. Metilergometrin daje- mo v odmerku 0,2 mg im. po porodu poste- ljice, lahko ga ponavljamo v presledkih na dve do štiri ure (42). V smernicah SZO za preprečevanje PPK je največji priporoče- ni odmerek za ergometrin ali metilergo- metrin 1 mg (5). Prospektivna dvojno slepa raziskava Chaudhurija in sodelavcev je pokazala, da kombinacija metilergome- trina in oksitocina v infuziji med carskim rezom uspešno zmanjšuje tveganje za nastop PPK (43). 71MedRazgl.2021;60(1): Mizoprostol Mizoprostol je analog prostaglandina E1, ki je registriran za preprečevanje in zdra- vljenje ulkusnih razjed želodca. Njegova nenamenska (»neregistrirana«) uporaba (angl. off-label use) izkorišča njegovo ute- rotonično delovanje (44). Je vodotopen in toplotno stabilen (33). Učinkuje nekje po devet do 15 minutah po sublingvalni, oral- ni, vaginalni ali rektalni uporabi. Razpo- lovna doba zdravila je ocenjena na 20–40 minut. Dajanje skozi usta ali pod jezik omogoča hiter nastop učinka, dajanje v nož- nico pa omogoča podaljšano delovanje (45). Mizoprostol povzroča različne stranske učinke: najpogostejši so driska, trebušna bolečina, slabost, bruhanje, mrzlica in povi- šana telesna temperatura (33). V raziskavi Widmerjeve in sodelavcev so dokazali bolj- še preprečevanje PPK s petimi enotami oksitocina v mišico v primerjavi z 200 µg mizoprostola sublingvalno (10). Drugi avtorji so dokazali, da je 800µg mizoprostola učinkovitejših od oksitocina (43). Zaradi nizke cene in toplotne stabilnosti predsta- vlja mizoprostol kljub temu dobro alternativo oksitocinu. V smernicah SZO za prepreče- vanje PPK svetujejo dajanje 800 µg mizo- prostola pod jezik v enkratnem odmerku (5). Karboprost Karboprost je sintetični analog prostaglan- dina F2α. Njegovo delovanje je dlje trajajoče od naravno prisotnega peptida (46). Običajni odmerek je 250 µg v mišico ali neposred- no dan v miometrij. Dovoljeni so dodatni odmerki po potrebi v presledku od 15 do 90 minut do največjega skupnega odmerka 2 mg (47). Med stranske učinke sodijo: nizek krvni tlak, visok krvni tlak, pljučna hipertenzija, bronhospazem, bruhanje in dri- ska (48). UTEROTONIKI v SLOvENIjI V raziskavi Resmanove in sodelavcev so ugotovili, da se tudi v slovenskih porod- nišnicah vodenje tretje porodne dobe pre- cej razlikuje. Trinajst porodnišnic je opre- delilo vodenje tretje porodne dobe kot akti- vno, ena porodnišnica kot ekspektativno. Razlike so beležili tudi v aktivnem vodenju tretje porodne dobe, kjer so zaključili, da je v Sloveniji vsaj šest kliničnih praks (6). V večini porodnišnic je oksitocin ute- rotonik prve izbire pri aktivnem vodenju tretje porodne dobe. V naših porodnišnicah vsaka porodnica prejme uterotonike, odvi- sno od ocenjene medporodne in PPK. Če je ocenjena izguba krvi manj kot 500 ml, prej- mejo porodnice v sklopu aktivnega vodenja tretje porodne dobe praviloma po vaginal- nem porodu od pet do deset enot oksitoci- na iv. Ob izgubi 500 do 1.000 ml krvi poleg dodatnih ukrepov prejmejo še metilergo- metrin 0,2 mg (polovico odmerka im. in polovico iv.) na dve do štiri ure ali oksito- cin 20 do 40 enot v 500 ml fiziološke raz- topine. Ob večji izgubi (več kot 1.000 ml) prejmejo še prostaglandine – prostaglandin F2α 0,25 mg im. na 15 minut, do osem od- merkov v 24 urah ali mizoprostol 1.000 µg rektalno (12). ZaKLjUČEK PPK je pogost dogodek. Definicija PPK se v literaturi razlikuje. Prav tako se v razi- skavah primerjajo različne oblike aktivne- ga vodenja tretje porodne dobe, primerja- jo se različni uterotoniki, načini in časi uporabe uterotonika, definirani so druga- čni izhodi PPK ob uporabljenem uteroto- niku. Prav tako se opredelitev populacije porodnic z nizkim ali visokim tveganjem za PPK v raziskavah spreminja. Pomembno je aktivno vodenje tretje porodne dobe pri vsaki porodnici, da PPK preprečimo. Tra- dicionalno se v ta namen uporablja oksi- tocin, po potrebi pa se vključujejo tudi drugi uterotoniki, ki so se v nedavnih raziskavah izkazali za učinkovitejše. Pomembna dejav- nika za izbiro primernega uterotonika sta tudi njegov strošek glede na učinek in oko- lje oz. finančne zmožnosti posamezne usta- nove oz. porodnišnice. Pozitivni učinek 72 IvanaPajkLikar,AndrejaTrojnerBregar,MihaLučovnik,BojanaPinter Uterotoniki za preprečevanje… aktivnega vodenja tretje porodne dobe in s tem povezano uporabo uterotonika mora- mo zato vrednotiti glede na definicijo, kaj je visoko-/nizkotvegana populacija porod- nic, glede na splošni nivo zdravstvene oskr- be v okolju, v katerem je bila raziskava izvedena, in glede na to, kateri uterotonik, v kakšnem odmerku in kdaj se uporabi. Glede na novejše raziskave je pričakovati, da se bodo navodila glede uterotonikov še spreminjala. 73MedRazgl.2021;60(1): LITERaTURa 1. NewsomeJ,MartinJG,BercuZ,etal.Postpartumhemorrhage.TechVascIntervRadiol.2017;20(4):266–73. 2. KhanKS,WojdylaD,SayL,etal.WHOanalysisofcausesofmaternaldeath:asystematicreview.Lancet. 2006;367(9516):1066–74. 3. BairdEJ.Identificationandmanagementofobstetrichemorrhage.anesthesiologyclinics.2017;35(1):15–34. 4. PatelA,GoudarSS,GellerSE,etal.Drapeestimationvs.visualassessmentforestimatingpostpartumhem- orrhage.IntJGynaecolObstet.2006;93:220–4. 5. WHORecommendationsforthepreventionandtreatmentofpostpartumhaemorrhage[internet].Geneva: WorldHealthOrganization;2018[citirano2020Apr30].Dosegljivona:https://www.who.int/reproductivehealth/ topics/maternal_perinatal/pph-woman-trial/en/ 6. ResmanL.Vodenjetretjeporodnedobevslovenskihporodnišnicah[specialističnanaloga].Ljubljana:Ginekološka klinika;2018. 7. BegleyCM,GyteGM,DevaneD,etal.Activeversusexpectantmanagementforwomeninthethirdstageof labour.CochraneDatabaseSystRev.2019;2(2):CD007412. 8. SchlembachD,HelmerH,HenrichW,etal.Peripartumhaemorrhage,diagnosisandtherapy.Guidelineofthe DGGG,OEGGGandSGGG(S2kLevel,AWMFRegistryNo.015/063,March2016).GeburtshilfeFrauenheilkd. 2018;78(4):382–99. 9. GallosID,WilliamsHM,PriceMJ,etal.Uterotonicagentsforpreventingpostpartumhaemorrhage:anetwork meta-analysis.CochraneDatabaseSystRev.2018;4:CD011689. 10. WidmerM,PiaggioG,NguyenTMH,etal.WHOCHAMPIONTrialGroup.Heat-stablecarbetocinversusoxytocin topreventhemorrhageaftervaginalbirth.NEnglJMed.2018;379(8):743–52. 11. MoertlMG,FriedrichS,KraschlJ,etal.Haemodynamiceffectsofcarbetocinandoxytocingivenasintravenous bolusonwomenundergoingcaesareandelivery:arandomisedtrial.BJOG.2011;118(11):1349–56. 12. SteblovnikL,TroštD,GrudenU,etal.Primarnapoporodnakrvavitev–SMERNICE2012,drugičprenovljene. In:SteblovnikL,ed.Skriptateoretičnihosnovinsmernic:Treningurgentnihporodniškihstanj(TUPS);2019 Nov16;Ljubljana,Slovenija.VLjubljani:ZdruženjezaPerinatalnomedicinoSlovenije,Kliničnioddelekza PerinatologijoGinekološkeklinikeUKC;2019.p.1–14. 13. PracticeBulletinNo.183.Obstetrics&Gynecology.2017;130(4):e168–86. 14. Overview of postpartum hemorrhage [internet]. Update; 2020 [citirano 2020 Oct 10]. Dosegljivo na: https://www.uptodate.com/contents/overview-of-postpartum-hemorrhage 15. CalvertC,ThomasSL,RonsmansC,etal.Identifyingregionalvariationintheprevalenceofpostpartum haemorrhage:asystematicreviewandmeta-analysis.PLoSOne.2012;7(7):e41114. 16. NyflřtLT,SandvenI,Stray-PedersenB,etal.Riskfactorsforseverepostpartumhemorrhage:acase-control study.BMCPregnancyChildbirth.2017;17(1):17. 17. OyeleseY,AnanthCV.Postpartumhemorrhage:epidemiology,riskfactors,andcauses.ClinObstetGynecol. 2010;53(1):147–56. 18. ClarkP.Changesofhemostasisvariablesduringpregnancy.SeminVascMed.2003;3(1):13–24. 19. HaramK,MortensenJH,MastroliaSA,etal.DisseminatedintravascularcoagulationintheHELLPsyndrome: howmuchdowereallyknow?JMaternFetalNeonatalMed.2017;30(7):779–88. 20. BegleyC,GuillilandK,DixonL,etal.IrishandNewZealandmidwives'expertiseinexpectantmanagement ofthethirdstageoflabour:the'MEET'study.Midwifery.2012;28:733–9. 21. InchS.Managementofthirdstageoflabour‐ anothercascadeofintervention?.Midwifery.1985;1(2):114–22. 22. PreventionandManagementofPostpartumHaemorrhage:Green-topGuidelineNo.52.BJOG.2017;124(5): e106–e149. 23. Harris T. Care in the third stage of labour. In: Henderson C, MacDonald S editor(s). Mayes Midwifery. Edinburgh:BailliereTindall.2004:507–23. 24. AriasF.Pharmacologyofoxytocinandprostaglandins.ClinObstetGynecol.2000;43(3):455–68. 25. ValleraC,ChoiLO,ChaCM,etal.Uterotonicmedications:oxytocin,methylergonovine,carboprost,misoprostol. AnesthesiolClin.2017;35(2):207–19. 26. SmithMP,AyadVJ,MundellSJ,etal.Internalizationanddesensitizationoftheoxytocinreceptorisinhibit- edbyDynaminandclathrinmutantsinhumanembryonickidney293cells.MolEndocrinol.2006;20(2):379e88. 27. ThomasJS,KohSH,CooperGM.Haemodynamiceffectsofoxytocingivenasi.v.bolusorinfusiononwomen undergoingCaesareansection.BrJAnaesth.2007;98(1):116–9. 28. AdnanN,Conlan-TrantR,McCormickC,etal.Intramuscularversusintravenousoxytocintopreventpost- partumhaemorrhageatvaginaldelivery:Randomisedcontrolledtrial.BMJ.2018;362:k3546. 29. SentilhesL,VayssièreC,Deneux-TharauxC,etal.Postpartumhemorrhage:guidelinesforclinicalpractice fromtheFrenchCollegeofGynaecologistsandObstetricians(CNGOF):incollaborationwiththeFrenchSociety ofAnesthesiologyandIntensiveCare(SFAR).EurJObstetGynecolReprodBiol.2016;198:12–21. 30. Oxytocin10IU/mlSolutionforinfusion-SummaryOfProductCharacteristics[internet].IntrapharmLaboratories Limited;2019[citirano2020Apr30].Dosegljivona:https://www.medicines.org.uk/emc/product/9334/smpc 31. WesthoffG,CotterAM,TolosaJE.Prophylacticoxytocinforthethirdstageoflabourtopreventpostpartum haemorrhage.CochraneDatabaseSystRev.2013;10:CD001808. 32. McDonaldS,AbbottJM,HigginsSP.Prophylacticergometrine-oxytocinversusoxytocinforthethirdstage oflabour.CochraneDatabaseSystRev.2004;1:CD000201. 33. DavieNM,LongstrethJ,JamaliF.Misoprostoltherapeuticsrevisited.Pharmacotherapy.2001;21:60–73. 34. HunterDJ,SchulzP,WassenaarW.Effectofcarbetocin,along-actingoxytocinanalogonthepostpartum uterus.ClinPharmacolTher.1992;52:60–7. 35. SuLL,ChongYS,SamuelM.Carbetocinforpreventingpostpartumhaemorrhage.CochraneDatabaseSyst Rev.2012;2:CD005457. 36. Pabal100microgramsin1mlsolutionforinjection-SummaryOfProductCharacteristics[internet].Ferring PharmaceuticalsLtd;2019[citirano2020Apr30].Dosegljivona:https://www.medicines.org.uk/emc/product/172. 37. SotilloL,CalleMD,MagdalenoF,etal.Efficacyofcarbetocinforpreventingpostpartumbleedingaftercesare- ansectionintwinpregnancy.JMaternFetalNeonatalMed.2020;33(2):267–71. 38. MaherMA,SayyedTM,ElkhoulyNI.Differentroutesandformsofuterotonicsfortreatmentofretained placenta:arandomizedclinicaltrial.JMaternFetalNeonatalMed.2017;30(18):2179–84. 39. MohamedMagedA,RagabAS,ElnasseryN,etal.Carbetocinversussyntometrineforpreventionofpostpartum hemorrhageaftercesareansection.JMaternFetalNeonatalMed.2017;30(8):962–6. 40. DeGrootAN,vanDongenPW,VreeTB,etal.Ergotalkaloids.Currentstatusandreviewofclinicalpharmacol- ogy andtherapeuticusecomparedwithotheroxytocicsinobstetricsandgynaecology.Drugs.1998;56:523–35. 41. LiabsuetrakulT,ChoobunT,PeeyananjarassriK,etal.Prophylacticuseofergotalkaloidsinthethirdstage oflabour.CochraneDatabaseSystRev.2007;2:CD005456. 42. Methylergonovine,ergonovinemonographforprofessionals-Drugs.com[internet].Drugs.com.2020[citi- rano2020Apr30].Dosegljivona:https://www.drugs.com/monograph/methylergonovine-maleate.html 43. ChaudhuriP,MandiS,MazumdarA.Rectallyadministratedmisoprostolasanalternativetointravenousoxy- tocininfusionforpreventingpostpartumhemorrhageaftercesareandelivery.JObstetGynaecolRes.2014; 40(9):2023–30. 74 IvanaPajkLikar,AndrejaTrojnerBregar,MihaLučovnik,BojanaPinter Uterotoniki za preprečevanje… 44. TunçalpÖ,HofmeyrGJ,GülmezogluAM.Prostaglandinsforpreventingpostpartumhaemorrhage.Cochrane DatabaseSystRev.2012;8:CD000494. 45. SchaffEA,DiCenzoR,FieldingSL.Comparisonofmisoprostolplasmaconcentrationsfollowingbuccaland sublingualadministration.Contraception.2005;71:22–5. 46. O'BrienWF.Theroleofprostaglandinsinlaboranddelivery.ClinPerinatol.1995;22(4):973e84. 47. HemabateSterileSolution-SummaryOfProductCharacteristics.PfizerLimited;2013[citirano2020Apr30]. Dosegljivona:https://www.medicines.org.uk/emc/product/1084/smpc 48. BalkiM,KanwalN,Erik-SoussiM,etal.Contractileefficacyofvariousprostaglandinsinpregnantratmyometri- umpretreatedwithoxytocin.ReprodSci.2012;19(9):968e75. Prispelo9.7.2020 75MedRazgl.2021;60(1): 76 RozalijaKušar1 Dolgotrajna puberfonija: klinični primer in pregled literature  Long-lasting Puberphonia: A Case Report and Review of Literature IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:puberteta,mutacija,glasovnamotnja,glasovnaterapija Puberfonija je funkcionalna glasovna motnja, vztrajanje pubertetnega glasu po končani puberteti brez organskih vzrokov. Večinoma se pojavi pri moških. Etiološki dejavniki za nastanek te motnje še niso natančno poznani. K njenemu nastanku lahko prispeva slabo prilagajanje nadzora fonacije novim anatomskim razmeram, pa tudi osebnostni, psiho- loški in socialni dejavniki. Primarna in visokoučinkovita terapija pri puberfoniji brez pomembne psihološke etiologije je glasovna terapija. Alternativa neuspešni glasovni tera- piji je kirurško nižanje glasu. V prispevku sta predstavljena 23-letni bolnik s puberfoni- jo in potek njegove glasovne terapije. aBSTRaCT KEYWORDS:puberty,mutation,voicedisorder,voicetherapy Puberphonia is a functional voice disorder, persistance of adolescent voice after puber- ty in abscence of any organic causes. The condition is most commonly seen in males. The aetiology of this disorder is not fully known. Maladaptation of the phonation con- trol to new anatomical circumstances, personality, psychological and social factors may contribute to this condition. Voice therapy is the primary treatment approach for puberp- honia without significant psychological etiology. The alternative to voice therapy is a sur- gery. In this paper we present a case of 23-year old male patient with puberphonia and his treatment procedures. 1 RozalijaKušar,prof.spec.inreh.ped.,Centerzamotnjeglasu,govorainpožiranja,Klinikazaotorinolaringologijoin cervikofacialnokirurgijo,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta2,1000Ljubljana;rozalija.kusar@kclj.si 77MedRazgl.2021;60(1):77–83 • Pregledni članek pOgOSTOST IN ETIOLOgIja pUBERFONIjE Glasovna mutacija se pojavi med adoles- cenco in traja običajno tri do šest mesecev, lahko pa tudi do enega leta (1). Zaključi se med 15. in 17. letom (2, 3). V puberteti se glas močno spremeni, pri moških zniža pri- bližno za oktavo, pri ženskah za tretjino oktave. Ta sprememba v višini glasu je posledica spusta grla v vratu in razvojne rasti njegovih mišično-skeletnih struktur (3–6). Puberfonija je funkcionalna glasovna motnja brez patoloških organskih vzrokov, ki pomeni vztrajanje adolescenčnega glasu po končani puberteti, nastane pa zaradi nez- možnosti prilagoditve novim anatomskim razmeram v vokalnem traktu (1, 2, 4–7). Večinoma se pojavi pri moških. Incidenca je 1/900.000 oseb (7). Za puberfonijo se upo- rablja več izrazov, npr. mutatio imperfecta, mutacijski falset ali mutacijska disfonija (2–6, 8). Etiologija puberfonije poleg že ome- njenega razkoraka med nadzorom tvorbe glasu in rastjo vokalnega trakta vključuje še čustveni stres, zapoznel razvoj sekun- darnih spolnih značilnosti, psihogene vzro- ke, idoliziranje starejših fantov in pretirano materinsko zaščito (7). Natančen mehani- zem za nastanek te motnje še ni pojasnjen (2). Pogost vzrok so mišična nekoordinira- nost in idiopatski vzroki, povezani s slabo prilagoditvijo na rast grla (5). Motnja naj bi bila lahko tudi posledica učinkov testoste- rona in rastnega hormona na grlo, pri čemer je rast grla neustrezna (zlasti na področju glasilk), zaradi česar se glas ne zniža (8). Lahko se pojavi tudi kot posledica nepo- polnega spajanja obeh plošč ščitastega hrustanca v razvoju grla. V teh primerih je lahko vzrok za opisane organske spremem- be v grlu hipogonadizem, zato ga je v pri- meru puberfonije treba izključiti (7). Pred odločitvijo o načinu zdravljenja je torej treba izključiti strukturne spremembe in malformacije v grlu, pa tudi nagluanost in endokrine motnje (5). Glas, ki se pojavi pri puberfoniji, je opisan takole: previsok za starost in spol, šibek, zadihan, hripav, prisotna sta lahko diplofonija in lomljenje glasu, nezmožnost kričanja, glasovna utrujenost, mišična nape- tost, pomanjkanje resonance (2– 4, 6). Tako kot pri primarni mišično-tenzijski disfoni- ji je pri puberfoniji grlo višje v vratu s pove- čano napetostjo suprahioidnih mišic in z zoženim tiroidnim prostorom (2). Temeljna grlna frekvenca F0 je višja kot pri normal- nih odraslih (npr. pri odraslih moških okoli 125 Hz). Maksimalni fonacijski čas je kraj- ši (1). Previsoka temeljna grlna frekvenca je povezana s povečano napetostjo vseh grlnih mišic, predvsem s povečanim krčenjem kri- kotiroidne mišice, kar vpliva na podaljša- nje dolžine glasilke. Tako podaljšana in močno napeta glasilka postane tanjša in bolj toga, kar v povezavi s šibkim zračnim tokom, ki prihaja iz pljuč, vpliva na spre- menjeno višino in kakovost glasu. Napetost mišic, ki sodelujejo pri primikanju in nape- njanju glasilk, je tako velika, da glasilki ne moreta zavibrirati v celoti. Vibracija je tako omejena le na rob glasilk. V povezavi z dvigom grla zaradi povečanega krčenja suprahioidnih mišic se zmanjša fleksibilnost pri spreminjanju višine glasu in projekciji glasu. Nadalje zaradi povečane napetosti kri- kotiroidne in drugih notranjih mišic grla gla- silki med nihanjem ne prideta v stik, med njima ostaja špranja, zato je glas šibek in zadihan (5). Glavna težava pri puberfoniji je način fonacije, zato je primarna in visokoučinko- vita terapija pri puberfoniji glasovna tera- pija in občasno psihološko svetovanje za odpravo psiholoških vzrokov motnje, če se izkažejo za etiološko pomembne (1– 3, 6, 7). Glasovno terapijo delimo na direktno in indirektno. Pri indirektni glasovni terapiji smo usmerjeni v prilagajanje vedenja ter okolja, v katerem bolnik uporablja svoj glas. Indirektna glasovna terapija vključu- je svetovanje o rabi glasu, tehnike sproš- 78 RozalijaKušar Dolgotrajna puberfonija: klinični primer in pregled literature čanja, učenje soočanja s stresom in izobra- ževanje o ustrezni glasovni higieni. Pri direktni glasovni terapiji uporabimo fizio- loške manevre za doseganje glasovnih spre- memb (9). pRIKaZ pRIMERa Bolnika smo obravnavali v Centru za mot- nje glasu, govora in požiranja na Kliniki za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo v Univerzitetnem kliničnem cen- tru Ljubljana (CMGGP). Pisno je pristal na predstavitev svojega primera. Terapija puberfonije na CMGGP poteka timsko, bolnike pregleda foniater, klinični logoped in po potrebi tudi klinični psiholog. Pacienta je najprej pregledal foniater. Na foniatričnem pregledu je bil ugotovljen sta- tus grla: glasilki bledi, gladki, stik med njima pri nihanju je občasno popoln, občasno pa ne, gibljivost glasilk je dobra. Postavljena je bila diagnoza: mutatio imperfecta, funk- cionalna glasovna motnja. Napoten je bil na logopedski pregled. Logopedski pregled in ocena glasu V anamnezi smo ugotovili, da so težave pri bolniku vztrajale od njegovega 13. leta. Povedal je, da pred tem ni prišel na obrav- navo, saj so mu v mladosti pri 15 letih, ko je prvič poiskal pomoč pri osebnem zdrav- niku, rekli, da so težave prehodnega značaja. Glas ga je zmeraj motil, izogibal se je druž- benim stikom. Govor z neznanci je zanj pomenil stres, spravljal ga je v stisko. Pri 22 letih je začel opravljati poklic, pri kate- rem so težave postale še bolj izrazite, saj je bil močno glasovno obremenjen, hkrati pa je bil deležen zasmehovanja s strani sode- lavcev. Zato se je odločil poiskati strokovno pomoč in osebni zdravnik ga je napotil na foniatrični pregled. Ko je prišel na pregled, je bil star 23 let. Pacient je nekadilec, nima težav z aler- gijami ali refluksom želodčne vsebine. Nje- gov sluh je dober. Na logopedskem pregledu smo glas per- ceptivno ocenili po lestvici GIRBAS. Z lestvi- co GIRBAS se ocenjujejo parametri: stopnja hripavosti (angl. grade, G), nestabilnost glasu (angl. instability, I), hrapavost glasu (angl. roughness, R), zadihanost (angl. breat- hiness, B) , šibkost (angl. asthenia, A), stis- njenost (angl. strain, S). Ocenjevali smo po stopnjah: 0 = ni prisoten, 1 = prisoten v blagi obliki, 2 = prisoten v srednje hudi obliki, 3 = prisoten v hudi obliki (10). Glas je bil sred- nje hudo hripav, srednje hudo nestabilen, blago hrapav, srednje hudo zadihan, hudo šibek, fonacija je bila hudo stisnjena (ocena glasu je G2 I2 R1 B2 A3 S3). Nestabilna je bila tudi višina glasu. Glas se je lomil, obča- sno je bil piskajoč. Srednja govorna lega je bila previsoka. Temeljna grlna frekvenca (F0) je bila 208Hz. Ob kašlju in smehu je bil glas primerne višine. Pri govoru je močno pote- goval grlo v vratu navzgor, vratno mišiče- vje je bilo izrazito napeto. Izmerili smo maksimalni fonacijski čas, ki je trajal 15 s. To je čas v sekundah, v kate- rem pacient zmore zadržati vokal na udob- ni višini in glasnosti za tem, ko globoko vdihne. Okvirno naj bi bil maksimalni fona- cijski čas pri moških daljši od 18 s (10, 11). Izmerili smo tudi s/z razmerje, razmer- je nezvenečega proti zvenečemu soglasniku, s čimer se oceni pretok zraka skozi grlo, tako da pacient čim dlje tvori posamezen glas. Kot nenormalno vrednost se vrednoti razmerje, ki je večje od 1,4 (11). Razmerje pri pacien- tu je bilo 1,25 (s = 20 s, z = 16 s). Tehnike glasovne terapije  Indirektna glasovna terapija S pacientom smo opravili individualno izobraževanje o naravi in nastanku glaso- vne motnje ter o ustrezni glasovni higieni. Zmanjšati je moral dejavnike, ki dodatno negativno vplivajo na kakovost glasu, npr. pokašljevanje, glasno navijanje in klicanje na razdaljo. Poskrbeti je moral za ustrezno glasovno higieno z ustrezno hidracijo, higie- no spanja in ustreznim glasovnim počitkom. 79MedRazgl.2021;60(1): Direktna glasovna terapija • Tehnika vegetativne fonacije s kašljem za pridobitev ustrezne srednje govorne lege. • Ročne tehnike zmanjšanja mišične nape- tosti zunanjih grlnih mišic z manevrom potiska grla navzdol za ohranjanje pra- vilne pozicije grla v vokalnem traktu. • Tehnike resonančne glasovne terapije z mrmranjem za sprostitev fonacije in vokalnega trakta prek občutkov reso- nance, vibracij v obrazu in s povečanjem intraoralnega pritiska. • Tehnike vokalnega cvrčanja za sprostitev glasilk. S tehnikami smo postopoma dosegli ustre- zno srednjo govorno lego in zmanjšanje napetosti zunanjih in notranjih grlnih mišic prek standardne hierarhije v glaso- vni terapiji – začeli smo z vokali, nato pa prek zlogov, besed in krajših stavkov pre- šli v branje in avtomatizacijo v spontanem govoru. Potek terapije Pacient je izkazal ustrezno mero motivacije, zato smo se po prvem diagnostičnem sre- čanju odločili za nadaljnjo terapijo. Prva obravnava je trajala 45 minut. Predvideli smo še nadaljnje tri obravnave enkrat na teden. Posamezna obravnava je trajala 45 minut. Pacient je prejel navodi- la za izvajanje vaj doma, ki jih je moral vsa- kodnevno izvajati. Na predvidenih obravnavah smo dose- gli, da je pacient zmogel v ambulantni situaciji vzdrževati ustrezno srednjo govor- no lego brez napetosti v laringealnem področju pri vokalu v času trajanja največ 2 sekundi. Po presledku enega meseca smo predvideli naslednji sklop štirih obravnav enkrat na teden s trajanjem posamezne obravnave 45 minut. V naslednjih obrav- navah smo dosegli, da je pacient zmogel z ustreznim načinom fonacije v ambulan- tni situaciji ponoviti zloge, besede ter krat- ke fraze. Po presledku enega meseca smo pred- videli dodatni dve obravnavi po 45 minut, ki bi si sledili enkrat na teden. Obe sreča- nji smo zaradi pacientove odsotnosti zara- di drugih zdravstvenih težav morali pre- staviti še za en mesec. Na naslednjih dveh srečanjih je pacient zmogel v ambulantni situaciji ustrezno fonacijo pri zlogih, besedah in branju. V spon- tanem govoru je zmogel kontrolo v dolži- ni treh besed. Določili smo nadaljnja štiri srečanja s pogostostjo obravnav enkrat na mesec in trajanjem posamezne obravnave 45 mi-nut. Na zadnji obravnavi je pacient upora- bljal ustrezen način fonacije v spontanem govoru med celotno obravnavo. Poročal je, da je večino časa komuniciral uspešno in na ustrezen način. Kadar je bil dlje časa glasovno utrujen ali če je govoril s popol- nimi neznanci, ni zmogel nadzorovati ustre- zne fonacije. Poročal je, da se glasovno več ni tako utrujal kot pred terapijo in je zmogel daljše govorne glasovne obreme- nitve. Določili smo še obnovitveno srečanje v roku pol leta, na katerem je pacient poro- čal, da govori z novim glasom v vseh oko- ljih in da je popolnoma sprejel svoj glas. Z besedami pacienta: »Saj sploh ne vem, če bi še znal govoriti tako, kot sem včasih.« Opisal je tudi več vključevanja v družbo. Ob pogovoru z neznanci ni več čutil sti- ske. Maksimalni fonacijski čas je bil 30 s, s/z razmerje je bilo 1,07 (s = 30 s, z = 28 s). Temeljna grlna frekvenca se je znižala na 125 Hz. Ponovna ocena po GIRBAS je bila G0 I0 R0 B0 A0 S0. Menili smo, da ponovni pregled pri foniatru ni potreben, ker je bilo na fonia- tričnem pregledu pred logopedsko terapi- jo ugotovljeno, da je morfološko stanje v grlu normalno, gibljivost glasilk dobra in da na glasilkah ni strukturnih sprememb. Z obravnavo smo zaključili. 80 RozalijaKušar Dolgotrajna puberfonija: klinični primer in pregled literature RaZpRava Terapija puberfonije na CMGGP poteka timsko, paciente pregledajo foniater, kli- nični logoped in po potrebi tudi klinični psi- holog. Za uspešno terapijo puberfonije se je pri veliki večini pacientov v našem cen- tru izkazala glasovna terapija. Tudi v lite- raturi se glasovna terapija šteje za uspešen način obravnave puberfonije, saj zniža viši- no glasu, obenem pa izboljša kakovost življenja in normalizira samopodobo govor- ca (12). Za uspešnost glasovne terapije sta pomembni motivacija pacienta in dovolj zgodnja obravnava. Glasovna terapija pri puberfoniji je lahko kratka in visokoučin- kovita (2, 6). Če puberfonija ni ustrezno obravnavana, se lahko nadaljuje v odraslo dobo, postane kronična komunikacijska motnja in lahko povzroči psihološke ter socialne težave (2, 3, 6). Motnja lahko vzbu- di sram in privede do izogibanja socialnim dejavnostim, slabše samopodobe, včasih zavračanja s strani vrstnikov, socialne fobi- je, jeze in depresije, kar lahko močno vpli- va na kakovost življenja z zdravstvenega, poklicnega in zasebnega vidika (1, 2, 4, 6). Po naših kliničnih izkušnjah in podat- kih v literaturi so za terapijo puberfonije potrebne največ štiri obravnave v roku enega meseca, vendar pa pri zahtevnejših primerih glasovna terapija lahko traja tudi do enega leta (1, 12). Liang in sodelavci poročajo, da so učinki glasovne terapije pri mlajših pacientih vidni že po štirih tednih, pri starejših pa se ta čas podaljša (1). Daljša obravnava je običajno potrebna pri pacien- tih s puberfonijo brez prisotne grlne hiper- funkcije. To bi lahko bilo posledica tega, da se grlne mišice po daljšem času prilagodi- jo na previsok način fonacije in ne tvorijo večjega subglotisnega tlaka, da bi se ohra- nil višji glas (1). Pri opisanem pacientu smo potrebova- li 15 srečanj v roku približno 12 mesecev. Težave z glasom so trajale od njegovega tri- najstega leta, poročal je tudi o izogibanju družbenim stikom zaradi težav z glasom, kar se je po zaključeni glasovni terapiji prav tako izboljšalo. Menimo, da bi lahko s pra- vočasno napotitvijo pacienta na obravnavo na CMGGP bistveno hitreje zaključili z gla- sovno terapijo, hkrati pa preprečili psiho- loške in socialne probleme, ki so jih glasovne motnje povzročile. Potreba bi bila tudi po večji informira- nosti med zdravstvenimi delavci, študenti in laiki, ki bi lahko prišli v stik s puberfo- nijo, saj se o psihogenih disfonijah govori in ve premalo. To pa lahko vpliva na pozne napotitve k ustreznim specialistom in na to, da je motnja oz. težava spregledana (13). Dolžina puberfonije lahko vpliva na daljši čas trajanja glasovne terapije. Lahko privede tudi do tega, da so pacienti neod- zivni na glasovno terapijo in je potrebno kirurško nižanje glasu (14). Da bi se izognili nepotrebnim medicinskim in kirurškim posegom, se priporoča zgodnja obravnava puberfonije z manualnimi tehnikami z izku- šenimi terapevti (2). Za zelo učinkovite tehnike direktne glasovne terapije pri gla- sovnih motnjah s povečano mišično nape- tostjo so se izkazale cirkumlaringealne tehnike glasovne terapije, kot so palpacija, repozicija grla, digitalna manipulacija in masaža (2, 6). Aronson poroča, da so manj direktne tehnike (nemanualne tehnike) manj uspešne zaradi močnega upora pra- vilni fonaciji, kar je posledica neprimerne in napete pozicije grla (2). Uspešne tehni- ke glasovne terapije zajemajo tudi pro- dukcijo vegetativnih glasov, kot so zehanje, kašelj, vzdih in mrmranje (4). Za terapijo puberfonije opisujejo tudi druge tehnike: žvečilne tehnike, požiralne tehnike in tehnike prek slušne in vidne povratne informacije. Ena izmed bolj pri- ljubljenih tehnik v zadnjem času so glaso- vne vaje z delno zaprtim vokalnim traktom (angl. semi-occluded vocal tract exercises, SOVTE), ki se uporabljajo tudi pri terapiji pareze ene glasilke, vozličkov na glasilkah in glasovni utrudljivosti. Ena izmed tehnik 81MedRazgl.2021;60(1): SOVTE, ki se pogosto uporablja, je tehnika DoctorVox, ki vsebuje celostni pristop k pacientu z glasovno motnjo. Pri tej tehniki se s pomočjo cevke, ki podaljša vokalni trakt v vodo, vzpostavi ravnovesje v delo- vanju grlnih mišic (6). Alternativa neuspešni glasovni terapi- ji je kirurško nižanje glasu. Na višino glasu vplivajo dolžina, masa in napetost glasilk. Cilj kirurškega zdravljenja je vplivati na enega ali več izmed teh dejavnikov (1, 4, 14). Pri kirurškem zdravljenju se uporablja relaksacijska tiroplastika z različnimi modi- fikacijami, bilateralno injiciranje botuli- nusnega toksina v suprahioidne in kriko- tiroidne mišice in uporaba laringoskopa za raztezanje glasilk, druge oblike kirurgije grlnega ogrodja, kemična denervacija kri- kotiroidne mišice in laringoplastika z inji- ciranjem različnih snovi v glasilki (2, 4, 6). Glasovna terapija naj bi trajala vsaj tri mesece, preden se odločimo za kirurško nižanje glasu (14). Nekateri avtorji celo stro- go nasprotujejo kirurškim pristopom (6). Preden se določi drug način zdravljenja je pomembno opredeliti, zakaj je bila glaso- vna terapija neuspešna (1). Liang in sode- lavci opisujejo, da je lahko učinek botuli- nusnega toksina kratkotrajen in da se lahko stanje ponovno poslabša po treh do šestih mesecih, kolikor traja učinek toksina. Tudi kirurško zdravljenje ima lahko negativne učinke, kot so slaba zapora glasilk med niha- njem in šibka izgovarjava (1). Kirurško zdravljenje pacientov s puber- fonijo na CMGGP še ni bilo izvedeno. ZaKLjUČEK Primarna terapija puberfonije ostaja glaso- vna terapija. Z glasovno terapijo dosežemo ustrezno višino in kakovost glasu ter izbolj- šanje kakovosti življenja. Pomembna je zgodnja obravnava puberfonije, da bi se izo- gnili dolgemu trajanju glasovne terapije, nepotrebnim medicinskim in kirurškim po- segom ter psihološkim in socialnim proble- mom, ki so lahko povezani s puberfonijo. 82 RozalijaKušar Dolgotrajna puberfonija: klinični primer in pregled literature LITERaTURa 1. LiangF,HuangX,ChenL,etal.Voicetherapyeffectonmutationalfalsettopatients:A vocalaerodynamic study.JVoice.2017;31(1):114. 2. RoyN,PetersonEA,PierceJL,etal.Manuallaryngealreposturingasa primaryapproachformutational falsetto. Laryngoscope.2017;127(3):650–4. 3. GökdoğanÇ,GökdoğanO,TutarH,etal.Speechrangeprofile(SRP)findingsbeforeandaftermutational falsetto (puberphonia).JVoice.2016;30(4):448–51. 4. HamdanAL,KhalifeeE,GhanemA,etal.Injectionlaryngoplastyinpatientswithpuberphonia.JVoice.2019; 33(4):564–5. 5. FrancaMC,Bass-RingdahlS.A clinicaldemonstrationoftheapplicationofaudiovisualbiofeedbackinthe treatmentofpuberphonia.IntJPediatrOtorhinolaryngol.2015;79(6):912–20. 6. DenizogluI,SahinM,BayrakS,etal.Efficacyofdoctorvoxvoicetherapytechniqueformutationalfalsetto. JVoice.2019;33(6):950. 7. VaidyaS,VyasG.Puberphonia:A novelapproachtotreatment.IndianJOtolaryngolHeadNeckSurg.2006; 58(1):20–1. 8. SagirogluS,KılıncM,DoganerA,etal.Gproteincoupledoestrogenreceptor1,aromatase,17β-HSDandcAMP levelinmutationalfalsetto.EurArchOtorhinolaryngol.2020;277(4):1121–7. 9. BehlauM.The2016G.PaulMoorelecture:Lessonsinvoicerehabilitation:JournalofVoiceandClinicalPractice. JVoice.2019;33(5):669–81. 10. HočevarBoltežarI.Patologijaglasuterizbranapoglavjaizpatologijegovora,2.prenovljenaizdaja.Ljubljana: Pedagoškafakulteta;2020. 11. MathiesonL.GreeneandMathieson’sTheVoiceandItsDisorders,6th Edition.LondonandPhiladelphia:Whurr PublishersLtd;2001. 12. DesaiV,MishraP.Voicetherapyoutcomeinpuberphonia.JLaryngolVoice.2012;2:26–9. 13. KrizmancicN.Poznavanjepsihogenihdisfonijmedlogopediindrugimizdravstvenimidelavci[magistrskodelo]. Ljubljana:Univerzav Ljubljani;2017. 14. VandenBroekEMJM,VokesDE,DormanEB.Bilateralin-officeinjectionlaryngoplastyasanadjunctivetreat- mentforrecalcitrantpuberphonia:A casereportandreviewoftheliterature.JVoice.2016;30(2):221–3. Prispelo20.9.2020 83MedRazgl.2021;60(1): 84 PolonaKoritnik1,NejcPavšič2,KatjaProkšelj3 Marfanov sindrom: izziv za kardiologe Marfan Syndrome: A Challenge for Cardiologists IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:dednabolezen,redkebolezni,večorganskabolezen,vezivnotkivnabolezen,bolezniaorte Marfanov sindrom je večorganska avtosomno dominantna vezivnotkivna bolezen. Naj- pogosteje prizadene oči, skelet in srčno-žilni sistem. Bolezen je največkrat posledica muta- cije gena FBN1 (angl. fibrilin 1), ki zapisuje eno izmed glavnih sestavin mikrofibrilov zunajceličnega matriksa, fibrilin 1. Pomanjkanje fibrilina 1 vodi v oslabelost vezivnega tkiva, hkrati pa je moteno tudi uravnavanje signalne poti transformirajočega rastnega dejavnika β. Diagnoza je klinična in temelji na posodobljenih Ghentskih kriterijih. Dve glavni značilnosti kriterijev sta dilatacija (ali disekcija) bulbusa aorte in dislokacija oče- sne leče. Disekcija aorte je glavni vzrok za visoko umrljivost bolnikov z Marfanovim sin- dromom. Prav zato je ključnega pomena redno ultrazvočno spremljanje širine aorte in pravočasno ukrepanje. Preden so preventivni kirurški posegi na aorti postali del vsakdanje prakse, je bila povprečna življenjska doba bolnikov okoli 40 let. Temelj zdravljenja z zdra- vili predstavljajo zaviralci β-adrenergičnih receptorjev in sartani, s katerimi upočasnju- jemo širjenje aorte. Poseben izziv za kardiologe predstavljajo bolnice z Marfanovim sindromom v rodni dobi, saj je nosečnost pomemben dejavnik tveganja za disekcijo aorte. S preglednim člankom smo želeli predstaviti glavne genetske in klinične značilnosti Marfanovega sindroma, diagnostične kriterije, možnosti zdravljenja in prikazati lastne izkušnje in rezultate obravnave bolnikov z Marfanovim sindromom. aBSTRaCT KEYWORDS:inheriteddisease,raredisease,multiorgandisease,connectivetissuedisease,aortopathies Marfan syndrome is an autosomal dominant disorder of connective tissue. It is a mul- tisystem disorder, which most commonly affects the skeletal, ocular and cardiovascular systems. It is caused by mutations in the FBN1 gene, the encoding protein fibrillin-1, which is responsible for the normal architecture of extracellular matrix and the regula- tion of transforming growth factor beta pathway. Diagnosis relies on revised Ghent cri- teria, with aortic root dilatation (or dissection) and ectopia lentis being the two cardinal clinical features. Aortic dissection is the most common cause of mortality in patients with Marfan syndrome. Before prophylactic aortic root surgery became a standard procedu- re, the life expectancy of these patients was around 40 years. Regular echocardiographic 1 PolonaKoritnik,dr.med.,Kliničnioddelekzakardiologijo,Internaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Zaloškacesta7,1000Ljubljana;koritnik.polona@gmail.com 2 NejcPavšič,dr.med.,Kliničnioddelekzakardiologijo,Internaklinika,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloška cesta7,1000Ljubljana 3 Doc.dr.KatjaProkšelj,dr.med.,Kliničnioddelekzakardiologijo,Internaklinika,Univerzitetnikliničnicenter Ljubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana;Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana 85MedRazgl.2021;60(1):85–95 • Pregledni članek istih mutacijah je odkrivanje povezav geno- tipa s fenotipom zelo težavno (8). Posledica mutacije gena FBN1 je motena sinteza fibrilina 1, ki je glavna strukturna kompo- nenta mikrofibril zunajceličnega matriksa (9). Mikrofibrile služijo kot podlaga za odla- ganje elastina. Fibrilin 1 je tako odgovoren za elastičnost sten arterij in ohranjanje nor- malne oblike arterij kljub nenehnim hemo- dinamskim spremembam (10, 11). V očesu mikrofibrile povezujejo ciliarno telo z lečo. V zadnjih letih ugotavljajo, da fibrilin 1 ni odgovoren le za normalno strukturo zunaj- celičnega matriksa, temveč ima pomembno vlogo tudi pri uravnavanju signalne poti transformirajočega rastnega dejavnika β (angl. transforming growth factor β, TGF-β) (12). TGF-β je beljakovina, ki nadzoruje celično proliferacijo. Fibrilin 1 veže TGF-β in s tem prepreči njegovo aktivacijo. Kombi- nacija nenormalne strukture zunajcelične- ga matriksa, prekomerne aktivacije TGF-β in motene povezave med celico ter zunaj- celičnim matriksom je odgovorna za feno- tipsko raznolikost MS (13). KLINIČNa SLIKa MS je večorganska bolezen, ki najpogosteje prizadene oči, skelet in srčno-žilni sistem. Prizadeta so lahko tudi pljuča, koža in osred- nji živčni sistem. Skelet Spremembe na skeletu sodijo med najočit- nejše klinične znake MS. Za bolezen so zna- čilni nesorazmerno dolgi udi in prsti ter zmanjšano razmerje med zgornjim in spod- 86 PolonaKoritnik,NejcPavšič,KatjaProkšelj Marfanov sindrom: izziv za kardiologe monitoring of the ascending aorta is crucial for early detection of aortic dilatation and prophylactic aortic root surgery. Both β blockers and angiotensin II receptor blockers have been shown to slow the progression of aortic dilatation and are nowadays considered stan- dard medical therapy. Pregnancy is challenging in women with Marfan syndrome as it is a known risk factor for aortic dissection. In this review article, we aimed to demon- strate genetic and clinical features, diagnostic criteria and therapeutic measures, and to present our own experience in the treatment of patients with Marfan syndrome. UvOD Marfanov sindrom (MS) je ena izmed naj- pogostejših dednih bolezni vezivnega tkiva, ki se deduje avtosomno dominantno. Pojav- lja se na 3000–5000 rojstev, v 25 % se poja- vi sporadično (1). Najpogosteje je povezan z mutacijo gena FBN1 (angl. fibrilin 1), ki zapisuje beljakovino fibrilin 1. Bolezen je leta 1896 prvič opisal pediater Antoine- -Bernard Marfan, ki je pri 5-letni deklici opazil nenavadno dolge in ozke prste ter deformirano hrbtenico. MS prizadene več organskih sistemov, najpogosteje oči, ske- let in srčno-žilni sistem. Glavni vzrok obo- levnosti in umrljivosti so prav srčno-žilni zapleti, predvsem aortna disekcija kot posle- dica dilatacije ascendentne aorte (2). Dia- gnoza je klinična. Prvi t. i. Berlinski dia- gnostični kriteriji so bili izdani leta 1986 (3). Od takrat so kriterije ob novih genetskih in molekularnih spoznanjih večkrat priredili (4). Trenutno za postavljanje diagnoze upo- rabljamo posodobljene Ghentske kriterije, ki so bili izdani leta 2010 (5). V članku pri- kazujemo glavne značilnosti bolnikov z MS in način spremljanja ter zdravljenja te redke bolezni, ki pa je povezana s poveča- no obolevnostjo za srčno-žilnimi bolezni- mi in zgodnjo umrljivostjo. gENETIKa IN paTOgENEZa Bolezen je v več kot 90 % povezana z muta- cijo gena FBN1 na kromosomu 15q21 (6). Poznanih je več kot 3000 različnih muta- cij gena FBN1, ki povzročajo vrsto patolo- ških sprememb (7). Zaradi velikega števi- la mutacij in raznolike klinične slike pri njim delom telesa. Prsni koš je lahko defor- miran anteriorno, kot kurja prsa (lat. pectus carinatum), ali posteriorno, kot vdrti prsni koš (lat. pectus excavatum). Značilna je pre- tirana mobilnost sklepov, vendar pa lahko pri nekaterih bolnikih opazujemo tudi zmanj- šano ekstenzijo komolca. Zaradi dolgih prstov in pretirano mobilnih sklepov lahko opazujemo t. i. znak zapestja in znak palca (slika 1, slika 2). Klinično so lahko prisotni 87MedRazgl.2021;60(1): Slika 1. Pretiranamobilnostsklepov. A B Slika 2.Znakzapestja(A)inpalca(B).Znakzapestjajepozitiven,kopriobjemanjukontralateralnegazapestja s konicopalcaprekrijemocelotennohtmezinca.Znakpalcajepozitiven,kocelotnadistalnafalangaadducira- negapalcasegačezulnarnirobdlani(brezalis pomočjopreostalihprstovzadoseganjepopolneaddukcijepalca). tudi torakolumbalna skolioza, protruzija acetabuluma kolka in plosko stopalo (lat. pes planus). Obrazne značilnosti so gotsko nebo, mikrognatija ali retrognatija, dolga in ozka lobanja (lat. dolichocephalia), padajoče veke in hipoplazija ličnic. Oči Dislokacija očesne leče je ena izmed dveh glavnih kliničnih izraženosti MS, ki je pri- sotna pri približno 60 % bolnikov (14). Bolniki lahko zelo zgodaj razvijejo kratko- vidnost. Opazujemo lahko tudi ravno rože- nico, hipoplastično šarenico, odstop mrež- nice, pojav glavkoma in katarakte pred 50. letom starosti in hipoplazijo ciliarnih mišic, kar vodi v moteno ožanje zenice. Srčno-žilni sistem Srčno-žilni zapleti so najpogostejši vzrok obolevnosti in umrljivosti. Najpogostejši so prolaps mitralne zaklopke brez regurguta- cije ali z njo, dilatacija ascendentne aorte, dilatacija glavne pljučne arterije in redke- je primarna kardiomiopatija (slika 3, slika 4). Dilatacija aorte, ki je druga glavna značil- nost MS, se pojavi pri 60–80% bolnikov (2). Najpogosteje je aorta razširjena na ravni Valsalvinih sinusov, vendar se lahko poja- vi po celotni dolžini aorte. Nevarnost disek- cije je odvisna od premera aorte, hitrosti širjenja premera in družinske anamneze neugodnega poteka bolezni. Aortna regur- gitacija je pogosto posledica dilatacije ascen- dente aorte, sama aortna zaklopka pa je večinoma morfološko normalna. Prolaps mitralne zaklopke najdemo pri 50–80 % bolnikov (15). Lističi mitralne zaklopke so podaljšani in zadebeljeni. Razširjena je lahko tudi glavna pljučna arterija. Razširitev, podobno kot pri aorti, največkrat zajema začetni del pljučne arterije, vendar pa je disekcija pljučne arterije za razliko od aorte zelo redka (16). Znižan iztisni delež (angl. ejection fraction) levega prekata je pri MS največkrat posledica volumske obremeni- tve levega prekata zaradi okvare zaklopk. V zadnjih letih se v literaturi pojavlja vse več primerov primarne kardiomiopatije (17, 18). 88 PolonaKoritnik,NejcPavšič,KatjaProkšelj Marfanov sindrom: izziv za kardiologe Slika 3.Naparasternalnemvzdolžnempresekujeprikazanadilatacijaascendenteaorte(puščica)naravni Valsalvinihsinusov. LV –leviprekat,Ao –ascendentnaaorta. DIagNOZa Zgodnje prepoznanje bolnikov z MS je klju- čnega pomena za prognozo bolezni, saj le z rednim kliničnim in slikovnim sledenjem preprečimo življenjsko ogrožajoče zaplete bolezni. Postavitev diagnoze je klinična in zahteva multidisciplinaren pristop. Poso- dobljeni Ghentski kriteriji temeljijo pred- vsem na dveh glavnih kliničnih značilno- stih MS, ki sta dilatacija (ali disekcija) bulbusa aorte in dislokacija očesne leče (5). V primeru negativne družinske anamneze za postavitev diagnoze zadostuje pristost- nost obeh glavnih kliničnih značilnosti ali ena glavna klinična značilnost in mutaci- ja gena FBN1 ali dilatacija bulbusa aorte v kombinaciji s sistemskimi znaki (tabela 1, tabela 2). Za postavitev diagnoze v prime- ru pozitivne družinske anamneze mora biti prisotna le ena od glavnih kliničnih zna- čilnosti ali pozitivni sistemski znaki. Prvi korak do diagnoze predstavljata anamneza, predvsem družinska, in klinični pregled, ob 89MedRazgl.2021;60(1): Slika 4.DilatacijaascendenteaortenaravniValsalvinihsinusov(puščica),prikazanaz MRIaorte.Ao –ascen- dentnaaorta. LV LA AO 4 3 2 1 Slika 5.Naparasternalnemprečnempresekujeaorto možnoizmeritinanivojuobročaaorte(1),bulbusa aorte(Valsalvinisinusi)(2), sinutubularnegastika (3)inproksimalneascendentneaorte(4)(19).AO – aorta,LV –leviprekat(angl.left ventricle),LA –levi preddvor(angl.left atrium). 90 PolonaKoritnik,NejcPavšič,KatjaProkšelj Marfanov sindrom: izziv za kardiologe nost prilagodimo glede na starost in tele- sno površino ter izračunamo vrednost Z (19). V vzdolžnem parasternalnem preseku oce- njujemo tudi morebiten prolaps mitralne zaklopke in morebitno mitralno regurgi- tacijo. Čeprav je aorta najpogosteje priza- deta v ascendentnem delu, predvsem na ravni Valsalvinih sinusov, pa je lahko pri- zadeta vzdolž celotnega poteka. Za celovit prikaz moramo zato poleg UZ srca in aorte opraviti tudi CT ali MR celotne aorte. Tabela 1. PosodobljenaGhentskaklasifikacijaMarfanovegasindroma(9).AoD –povečanpremeraortena ravniValsalvinihsinusov(angl.aortic root dilation)alidisekcijaaorte(angl.aortic dissection),Z –Z-vrednost premeraaorte,standardizirananastarostintelesnovelikost,DL –dislokacijaleče,MS –Marfanovsindrom, FBN1 –mutacijagenaFBN1 (angl.fibrilin 1). Brez družinske prizadetostia Z družinsko prizadetostjoa 1. AoD(Z ³2)inDL =MSb 1. DL =MS 2. AoD(Z ³2)inFBN1 =MS 2. sistemskiznakic > 7točk =MS 3. AoD(Z ³2)insistemskiznakic > 7 =MSb 4. AoD(Z ³2,čestarejšiod20let,Z ³3, 4. DLinFBN1=MS čemlajšiod20letalidisekcijaaorte) =MS a družinskaprizadetost –družinskičlanjeimelneodvisnopotrjenodiagnozopozgornjihkriterijih, bv odsotnostiznakov, značilnihzaostaleboleznivezivnegatkiva(Ehlers-Danlosovsindrom,Loeys-Dietzovsindrom,idr.),cglejtabelo2 katerem običajno odkrijemo predvsem zna- čilne sistemske skeletne znake. Ob velikem kliničnem sumu na MS je potrebna napo- titev na UZ srca in pregled pri oftalmologu. Z UZ srca ocenimo premer ascendentne aorte, aortno zaklopko in morebitno aortno regurgitacijo ter mitralno zaklopko in more- bitno mitralno regurgitacijo. Premer aorte izmerimo v parasternalnem vzdolžnem preseku. Izmerimo štiri značilne premere ascendente aorte (slika 5). Izmerjeno vred- Tabela 2. Točkovanjesistemskihznakov(9). Točkovanje sistemskih znakov Znakzapestjainpalca:3točke;znakzapestjaalipalca:1točka. Pectus carinatum:2točki;pectus excavatum alideformacijaprsnegakoša:1točka. Deformacijagležnja:2točki;ploskostopalo:1točka. Pnevmotoraks:2točki. Ektazijadure:2točki. Protruzijaacetabulakolka:2točki. Skoliozaalitorakolumbalnakifoza:2točki. Zmanjšanaekstenzijakomolca:1točka. 3od5obraznihznačilnostia:1točka. Strije:1točka. Miopija> 3dioptrije:1točka. Prolapsmitralnezaklopke:1točka. Zmanjšanorazmerjezgornji/spodnjisegmentinpovečanorazmerjeroke/višina:1točka. Največjemožnoštevilotočk:20;seštevek≥ 7predstavljapozitivnosistemskoprizadetost. a obrazneznačilnosti:dolihocefalija,enoftalmus,padajočeveke,hipoplazijaličnic,retrognatija NOSEČNOST IN pOROD Zaradi avtosomno dominantnega dedova- nja bolezni vsem bolnicam z MS v rodni dobi svetujemo posvet s kliničnim geneti- kom. Zaradi povečanih presnovnih potreb matere in ploda spremljajo nosečnost šte- vilne fiziološke spremembe. Volumen krvi in minutni volumen srca se med nosečnostjo povečata za 40–50%. Povečana raven estro- gena in progesterona v krvi privede do molekularnih sprememb v stenah velikih in srednje velikih arterij, ki vodijo v pove- čano tveganje za disekcijo aorte (20). Spre- membe se začnejo že zgodaj v nosečnosti, najbolj izrazite pa so v zadnjem trimesečju in do šest tednov po porodu ter predstavljajo pomemben dejavnik tveganja za disekcijo aorte ali poslabšanje srčnega popuščanja. Približno 3 % nosečnic z MS med nose- čnostjo utrpi disekcijo aorte (21). Premer aorte pred nosečnostjo in hitrost širjenja aorte med nosečnostjo sta najpomembnej- ša dejavnika tveganja za disekcijo. Povsem varnega premera aorte ni, a velja, da je tve- ganje pri premeru aorte < 40 mm sprejem- ljivo in znaša okrog 1 %, zato tem bolnicam nosečnosti ne odsvetujemo. Glede na pri- lagojeno razvrstitev Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) sodijo te bolnice v II.–III. razred tveganja za srčno-žilne zaplete v no- sečnosti (tabela 3). Nosečnost odsvetujemo bolnicam s premerom aorte > 45 mm oz. tistim, ki so v preteklosti utrpele disekci- jo (22). Bolnicam s premerom aorte >45mm pred morebitno nosečnostjo svetujemo kirurško zdravljenje aorte. Med nosečnostjo moramo bolnice redno klinično in ultraz- vočno spremljati, pogostost kontrol pa je odvisna od premera aorte. Ključnega pome- na je urejen krvni tlak, ki ga zdravimo pred- vsem z zaviralci β-receptorjev. Ob tem mora- mo spremljati rast ploda, saj lahko povzročijo zastoj rasti. Zaviralci angiotenzinskih recep- torjev in zaviralci angiotenzinske konver- taze so teratogeni, zato so med nosečnost- jo kontraindicirani. Jasnih smernic za način poroda pri bolnicah z MS ni. Priporočamo, da bolnice s premerom aorte > 45 mm ro- dijo s carskim rezom. Bolnice s premerom aorte < 40 mm lahko rodijo vaginalno, pri bolnicah s premerom med 40–45 mm pa se odločamo glede na posamezen primer (23). ZDRavLjENjE  Disekcija aorte predstavlja glavni vzrok umrljivosti bolnikov z MS. Življenjska doba bolnikov z MS je bila pred uvedbo preven- tivnih operacij aorte okoli 40 let. Z razvo- jem operativnih tehnik na odprtem srcu je danes njihovo preživetje podobno prežive- tju splošne populacije (24). Cilj zdravljenja bolnikov z MS je pred- vsem preprečevanje aortne disekcije. Zdrav- ljenje je lahko z zdravili ali kirurško, po- membno vlogo pa igra tudi zdrav življenjski slog. 91MedRazgl.2021;60(1): Tabela 3. Ocenatveganjasrčno-žilnihzapletovv nosečnostipoprilagojenirazvrstitviSvetovnezdravstvene organizacije(22). SZO –Svetovnazdravstvenaorganizacija. SZO razred tveganja  Ocenjeno tveganje RazredII-III zmernopovečanotveganjezaumrljivostinzmerno normalenpremeraorte domočnopovečanotveganjezaobolevnost (ocenjenotveganjezazaplete10–19%) RazredIII močnopovečanotveganjezaumrljivostinmočnopovečano premeraorte40–45mm tveganjezaobolevnost (ocenjenotveganjezazaplete19–27%) RazredIV zelomočnopovečanotveganjezaumrljivostinobolevnost, premeraorte> 45mm nosečnostjeodsvetovana (ocenjenotveganjezazaplete40–100%) Zdravljenje z zdravili Zaviralci β-adrenergičnih receptorjev Zdravljenje z zdravili temelji na uporabi zaviralcev β-receptorjev, ki znižajo srčno fre- kvenco in krvni tlak ter izboljšajo elastične lastnosti aorte, kar upočasni nadaljnjo dila- tacijo aorte. Izsledki raziskav, ki so ocenje- vale vpliv zdravljenja z zaviralci β-adre- nergičnih receptorjev, so različni. Nekaj raziskav je dokazalo, da zdravljenje z zavi- ralci β-adrenergičnih receptorjev upočasni širjenje aorte, medtem ko drugega pomemb- nega vpliva niso opisovale (25–29). Zaneslji- vih dokazov, da bi zdravljenje vplivalo na pojavnost disekcije aorte ali na preživetje bolnikov, nimamo. Priporočljivo je, da zdra- vljenje z zaviralci β-receptorjev pričnemo zgodaj in z njihovo uporabo nadaljujemo tudi po morebitni preventivni operaciji ascendentne aorte (6, 30). Ciljni sistolični krvni tlak je < 120 mmHg oz. < 110 mmHg pri bolnikih z disekcijo aorte (31). Losartan V zadnjih letih ugotavljajo, da ima pri na- predovanju dilatacije aorte pomembno vlogo tudi os renin-angiotenzin-aldosteron (angl. renin–angiotensin–aldosterone system, RAAS). Habashi in sodelavci so na mišjem modelu MS dokazali, da lahko losartan zavre dilatacijo aorte in vpliva na histolo- ško sestavo aortne stene (32). Obetavni rezultati so spodbudili številne razisko- valce k raziskovanju vpliva losartana na širjenje aorte pri bolnikih z MS. Izsledki nji- hovih raziskav so dokazali, da je losartan prav tako kot zaviralci β-adrenergičnih receptorjev učinkovit pri upočasnitvi šir- jenja aorte (33). Dve raziskavi, ki sta pri- merjali uspešnost losartana in zaviralcev β-adrenergičnih receptorjev pri zaviranju širjenja aorte, nista dokazali bistvenih pred- nosti losartana (34, 35). Kirurško zdravljenje  Preventivna operacija aorte ima največji vpliv na preživetje bolnikov z MS. Glede na smernice je kirurško zdravljenje indicirano pri vseh bolnikih s premerom bulbusa aorte > 50 mm ter pri bolnikih s premerom aorte 45–50 mm in dejavniki tveganja za disekcijo, kot so družinska anamneza disek- cije aorte, sočasna huda aortna ali mitral- na regurgitacija, hitro naraščanje premera aorte ali želja po nosečnosti (tabela 4). Pri bolnikih nižje rasti premer aorte standar- diziramo na telesno površino (angl. body surface area, BSA). Operativno zdravljenje se priporoča pri standardiziranem preme- ru 2,75 cm/m2 (31). Kirurška tehnika je odvisna od morfologije aortne zaklopke. Umrljivost pri elektivnih operacijah je oce- 92 PolonaKoritnik,NejcPavšič,KatjaProkšelj Marfanov sindrom: izziv za kardiologe Tabela 4. Indikacijezaoperacijoaortepribolnikihz Marfanovimsindromom(40). I –postopekalizdra- vljenjejepriporočeno,C –mnenjestrokovnjakovalirezultatimajhnihraziskav,podatkiizregistrov,IIa – postopekalizdravljenjejesmiselno,AR –aortnaregurgitacija,MR –mitralnaregurgitacija. Največji premer bulbusa aorte Razred priporočila Raven dokazov ≥50mm I C ≥45mma in: • družinskaanamnezadisekcijeali IIa C • naraščanjepremeraaorte> 3mmletno, IIa C potrjenos ponavljajočimimeritvamiali • hudaARaliMRali IIa C • želenanosečnostali • arterijskahipertenzija IIa C a Priženskahz majhnopovršinotelesasepriporočaoperacijažepripremeru40mm. njena na 1,5 %, pri urgentnih operacijah pa naraste do 11,7 %. Desetletno pooperativno preživetje je ocenjeno na 75%. Klasična ope- racija z zamenjavo aortne zaklopke in ascen- detne aorte je Bentallova operacija (36). Zaradi vstavljene mehanske zaklopke je potrebno vseživljenjsko antikoagulacijsko zdravljenje. Mehanska zaklopka predstavlja tudi dejavnik tveganja za endokarditis. V primeru morfološko normalne aortne zaklopke se priporoča Davidov ali Yacoubov poseg, ob katerem se zaklopka ohrani, zame- nja se le ascendenta aorta (37, 38). Prednost omenjenih posegov je, da pooperativno antikoagulacijsko zdravljenje ni potrebno. Ocenjujejo, da se pri 20 % bolnikov po 10 letih pojavi aortna regurgitacija, ki potre- buje ponovno operacijo (39). SLEDENjE Redno klinično in slikovno spremljanje bolnikov je ključnega pomena, saj lahko le tako preprečimo življenjsko ogrožajoče zaplete. Osrednjo vlogo pri slikovnem spremljanju imata UZ srca in CT ali MRI aorte. Pri klinično stabilnih bolnikih UZ srca opravljamo enkrat letno. CT ali MRI aorte opravimo pri prvem obisku. V primeru normalnega premera aorte za bulbusom preiskavo ponavljamo na pet let. Če za bul- busom aorte ugotavljamo povečan premer aorte, preiskavo ponavljamo enkrat letno (31). Pooperativno moramo nadaljevati terapijo z zaviralci β-adrenergičnih recep- torjev in rednim slikovnim spremljanjem celotne aorte, saj je nevarnost za disekcijo na ostalih delih aorte še vedno velika (41). Disekcija tipa B predstavlja približno 10 % vseh disekcij aorte pri bolnikih z MS. Nezapletene disekcije tipa B je možno zdra- viti z zdravili, v primeru grozeče rupture aorte ali znakov ishemije pa je indicirano kirurško ali endovaskularno zdravljenje. Za splošno populacijo velja, da je endo- vaskularno zdravljenje varnejše kot kirurško. 93MedRazgl.2021;60(1): Pri bolnikih z MS je endovaskularno zdra- vljenje možno, vendar je umrljivost zaradi nadaljnje dilatacije aorte visoka in se pri- proča le, ko je kirurško zdravljenje kontra- indicirano (42, 43). NašE IZKUšNjE V ambulanti za prirojene srčne bolezni Kliničnega oddelka za kardiologijo v Univer- zitetnem kliničnem centru Ljubljana od leta 1998 vodimo 42 bolnikov z Marfanovim sindromom, od tega 24 (57 %) žensk. Vsi bolniki prejemajo terapijo z zaviralcem β- adrenergičnih receptorjev ali losartanom. Trije bolniki so umrli zaradi srčno-žilnih zapletov. Operativno je bilo zdravljenih 18 bolnikov. Pri dveh bolnikih je bila opra- vljena zamenjava mitralne zaklopke, pri ostalih pa zamenjava ascendentne aorte brez menjave aortne zaklopke ali z njo. Med bolnicami smo beležili 15 nosečnosti. Večina nosečnosti je potekala brez večjih zapletov. Nosečnice so glede na širino aorte pred nosečnostjo večinoma sodile v III. razred modificirane razdelitve SZO za srčno-žilne zaplete med nosečnostjo. Ena nosečnost je bila zaradi močno razširjene ascendetne aorte (49mm) v 11. tednu prekinjena. Druga nosečnica, s premerom aorte 42 mm, je v 34. konzervativno, kasneje pa tudi ope- rativno. ZaKLjUČEK Marfanov sindrom je najpogostejša dedna bolezen, ki prizadene več organskih siste- mov. Dilatacija ali disekcija aorte je najpo- gostejši vzrok za zgodnjo umrljivost teh bolnikov. Zahvaljujoč preventivnim opera- tivnim posegom na aorti je dandanes pre- živetje teh bolnikov podobno preživetju splošne populacije. Prav zato so zgodnja postavitev diagnoze, redno spremljanje in pravočasno ukrepanje ključnega pomena pri preživetju bolnikov z Marfanovim sindro- mom. LITERaTURa 1. JudgeD,DietzH.Marfan’ssyndrome.Lancet.2005;366(9501):1965–76. 2. CãadasV,VilacostaI,BrunaI,etal.Marfansyndrome.Part1:Pathophysiologyanddiagnosis.NatRevCardiol. 2010;7(5):256–65. 3. BeightonP,dePaepeA,DanksD,etal.Internationalnosologyofheritabledisordersofconnectivetissue, Berlin,1986.AmJMedGenet.1988;29(3):581–94. 4. DePaepeA,DevereuxRB,DietzHC,etal.ReviseddiagnosticcriteriafortheMarfansyndrome.AmJMedGenet. 1996;62(4):417–26. 5. LoeysBL,DietzHC,BravermanAC,etal.TherevisedGhentnosologyfortheMarfansyndrome.JMedGenet. 2010;47(7):476–85. 6. KeaneMG,PyeritzRE.MedicalmanagementofMarfansyndrome.Circulation.2008;117(21):2802–13. 7. Arslan-KirchnerM,ArbustiniE,BoileauC,etal.Clinicalutilitygenecardfor:Marfansyndrometype1andrelated phenotypes[FBN1].EurJHumGenet.2010;18(9):1070. 8. FrankenR,denHartogAW,vandeRietL,etal.Clinicalfeaturesdiffersubstantiallybetweencaucasianand asianpopulationsofMarfansyndrome.CircJ.2013;77(11):2793–8. 9. PungerčičG.GenetikaMarfanovegasindroma.ZdravVestn.2005;74(5):317–20. 10. DingemansKP,TeelingP,LagendijkJH,etal.Extracellularmatrixofthehumanaorticmedia:anultrastructural histochemicalandimmunohistochemicalstudyoftheadultaorticmedia.AnatRec.2000;258(1):1–14. 11. FedakPWM,DeSaMPL,VermaS,etal.Vascularmatrixremodelinginpatientswithbicuspidaorticvalve malformations:implicationsforaorticdilatation.JThoracCardiovascSurg.2003;126(3):797–805. 12. DietzHC,LoeysB,CartaL,etal.Recentprogresstowardsa molecularunderstandingofMarfansyndrome. AmJMedGenetPartCSeminMedGenet.2005;139C(1):4–9. 13. El-hamamsy I, YacoubMH. Cellular andmolecular mechanisms of thoracic aortic aneurysms. Nat Rev Cardiol.2009;6(12):771–86. 14. MaumeneeIH.TheeyeintheMarfansyndrome.TransAmOphthalmolSoc.1981;79:684–733. 15. BhudiaSK,TroughtonR,LamBK,etal.MitralvalvesurgeryintheadultMarfansyndromepatient.AnnThorac Surg.2006;81(3):843–8. 16. NollenGJ,vanSchijndelKE,TimmermansJ,etal.PulmonaryarteryrootdilatationinMarfansyndrome:quan- titativeassessmentofanunknowncriterion.Heart.2002;87(5):470–1. 17. WintherS,WilliamsLK,KeirM,etal.Cardiovascularmagneticresonanceprovidesevidenceofabnormalmyocar- dialstrainandprimarycardiomyopathyinMarfansyndrome.JComputAssistTomogr.2019;43(3):410–5. 18. AlpenduradaF,WongJ,KiotsekoglouA,etal.EvidenceforMarfancardiomyopathy.EurJHeartFail.2010;12 (10):1085–91. 19. RomanMJ,DevereuxRB,Kramer-FoxR,etal.Two-dimensionalechocardiographicaorticrootdimensionsin normalchildrenandadults.AmJCardiol.1989;64(8):507–12. 20. SmokDA.Aortopathyinpregnancy.SeminPerinatol.2014;38(5):295–303. 21. SmithK,GrosB.Pregnancy-relatedacuteaorticdissectioninMarfansyndrome:a reviewoftheliterature. CongenitHeartDis.2017;12(3):251–60. 22. Regitz-ZagrosekV,Roos-HesselinkJW,BauersachsJ,etal.ESCGuidelinesforthemanagementofcardio- vasculardiseasesduringpregnancy.EuropeanHeartJournal.2018;39(34):3165–3241. 23. LalchandaniS,WingfieldM.PregnancyinwomenwithMarfan’sSyndrome.EurJObstetGynecolReprodBiol. 2003;110(2):125–30. 24. SilvermanDI,BurtonKJ,GrayJ,etal.LifeexpectancyintheMarfansyndrome.AmJCardiol.1995;75(2):157–60. 25. ShoresJ,BergerKR,MurphyEA,etal.Progressionofaorticdilatationandthebenefitoflong-termβ-adrenergic blockadeinMarfan’ssyndrome.NEnglJMed.1994;330(19):1335–41. 26. Rossi-FoulkesR,RomanMJ,RosenSE,etal.Phenotypicfeaturesandimpactofbetablockerorcalciumantag- onisttherapyonaorticlumensizeintheMarfansyndrome.AmJCardiol.1999;83(9):1364–8. 27. LadouceurM,FermanianC,LupoglazoffJM,etal.Effectofbeta-blockadeonascendingaorticdilatationin childrenwiththeMarfansyndrome.AmJCardiol.2007;99(3):406–9. 28. SelametTierneyES,FeingoldB,PrintzBF,etal.Beta-blockertherapydoesnotaltertherateofaorticroot dilationinpediatricpatientswithMarfansyndrome.JPediatr.2007;150(1):77–82. 94 PolonaKoritnik,NejcPavšič,KatjaProkšelj Marfanov sindrom: izziv za kardiologe 29. GersonyDR,McClaughlinMA,JinZ,etal.Theeffectofbeta-blockertherapyonclinicaloutcomeinpatients withMarfan’ssyndrome:a meta-analysis.IntJCardiol.2007;114(3):303–8. 30. CameronDE,AlejoDE,PatelND,etal.Aorticrootreplacementin372Marfanpatients:evolutionofoperative repairover30years.AnnThoracSurg.2009;87(5):1344–50. 31. BaumgartnerH,BonhoefferP,DeGrootNMS,etal.ESCGuidelinesforthemanagementofgrown-upcongenital heartdisease(newversion2010).EurHeartJ.2010;31(23):2915–57. 32. HabashiJP,JudgeDP,HolmTM,etal.Losartan,anAT1antagonist,preventsaorticaneurysmina mousemodel ofMarfansyndrome.Science.2006;312(5770):117–21. 33. GroeninkM,DenHartogAW,FrankenR,etal.LosartanreducesaorticdilatationrateinadultswithMarfan syndrome:a randomizedcontrolledtrial.EurHeartJ.2013;34(45):3491–500. 34. LacroRV.,DietzHC,SleeperLA,etal.AtenololversuslosartaninchildrenandyoungadultswithMarfan’s syndrome.NEnglJMed.2014;371(22):2061–71. 35. FortezaA,EvangelistaA,SánchezV,etal.Efficacyoflosartanvs.atenololforthepreventionofaorticdilation inMarfansyndrome:a randomizedclinicaltrial.EurHeartJ.2016;37(12):978–85. 36. GottVL,GreenePS,AlejoDE,etal.ReplacementoftheAorticRootinPatientswithMarfan’sSyndrome.N EnglJMed.1999;340(17):1307–13. 37. DavidTE,FeindelCM.Anaorticvalve-sparingoperationforpatientswithaorticincompetenceandaneurysm oftheascendingaorta.JThoracCardiovascSurg.1992;103(4):617–22. 38. SarsamMAI,YacoubM.Remodelingoftheaorticvalveanulus.JThoracCardiovascSurg.1993;105(3):435–8. 39. KallenbachK,BarakiH,KhaladjN,etal.Aorticvalve-sparingoperationinMarfansyndrome:whatdoweknow aftera decade?AnnThoracSurg.2007;83(2):764-8. 40. BaumgartnerH,FalkV,BaxJJ,etal.2017ESC/EACTSGuidelinesforthemanagementofvalvularheartdisease. Vol.38,EuropeanHeartJournal.2017;38(36):2739–86. 41. EngelfrietPM,BoersmaE,TijssenJGP,etal.Beyondtheroot:dilatationofthedistalaortainMarfan’ssyndrome. Heart.2006;92(9):1238–43. 42. NordonIM,HinchliffeRJ,HoltPJ,etal.Endovascularmanagementofchronicaorticdissectioninpatients withMarfansyndrome.JVascSurg.2009;50(5):987–91. 43. SvenssonLG,KouchoukosNT,MillerDC,etal.Expertconsensusdocumentonthetreatmentofdescending thoracicaorticdiseaseusingendovascularstent-grafts. AnnThoracSurg.2008;85(1):1–41. Prispelo25.10.2020 95MedRazgl.2021;60(1): 96 PolonaVihtelič1,PeterPopovič2 Znotrajžilno zdravljenje visceralnih arterijskih anevrizem Endovascular Treatment of Visceral Artery Aneurysms IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE: anevrizmevisceralniharterij,znotrajžilnozdravljenje,embolizacija,razpokanevrizme Anevrizme visceralnih arterij so sorazmerno redke, vendar je njihov klinični pomen velik. Večinoma so brez izraženih simptomov in jih odkrijemo naključno, kljub temu njihova najdba zahteva skrbno obravnavo, saj lahko razpok anevrizme vodi v življenje ogrožajo- čo krvavitev. V poteku visceralnih arterij se anevrizme najpogosteje pojavijo v vranični in jetrni arteriji. Najpomembnejša radiološka slikovno preiskovalna metoda, ki nam poma- ga pri postavitvi diagnoze in načrtovanju zdravljenja, je računalniškotomografska angio- grafija. Zaradi manjše invazivnosti, večje učinkovitosti in varnosti ter hitrejšega poope- rativnega okrevanja je postal znotrajžilni pristop metoda izbora zdravljenja simptomatskih in asimptomatskih anevrizem. Izbira znotrajžilne metode je odvisna od velikosti vratu anevrizme in pomembnosti arterije, ki prehranjuje anevrizmo in pripadajoči organ. Naj- pogostejša metoda je embolizacija s spiralami. V primeru, da embolizacija s spiralami ni možna, postavimo čez vrat anevrizme oplaščeno žilno opornico, ki izključi anevrizmo iz sistemskega obtoka. V preglednem prispevku avtorja prikazujeta pregled najpogostejših visceralnih anevrizem, njihov klinični potek in vlogo radioloških slikovno preiskovalnih metod in znotrajžilnih metod zdravljenja. aBSTRaCT KEYWORDS:visceralarteryaneurysm,endovasculartreatment,embolisation,aneurysmrupture Visceral artery aneurysms are relatively rare, nevertheless, they represent an important clinical entity. They are mostly asymptomatic and found incidentally; however, they requi- re thorough examination since they carry a risk of rupture that can result in a life-threa- tening hemorrhage. Visceral artery aneurysms most commonly affect splenic and hepatic arteries. Computed tomography angiography is the most important imaging technique used to diagnose and evaluate the treatment for visceral aneurysms. Endovascular approach has emerged as the first-line treatment of symptomatic and asymptomatic aneurysms due to its minimally invasive technique, efficiency, safety and early postoperative reco- very. Selection of endovascular approach is based on the size of aneurysm’s neck and the importance of the artery that feeds the aneurysm and associated organ. The most common 1 PolonaVihtelič,štud.med.,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana; polona.vih@gmail.com 2 Izr.prof.dr.PeterPopovič,dr.med.,Kliničniinštitutzaradiologijo,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana, Zaloškacesta7,1000Ljubljana 97MedRazgl.2021;60(1):97–105 • Pregledni članek technique is coil embolisation. If coil placement is not possible, a covered stent graft can be placed across the neck of an aneurysm to exclude it from systemic circulation. In this review article the authors present an overview of the most common visceral artery aneu- rysms, their clinical features, the role of radiological imaging and endovascular treat- ment. vanja je znotrajžilni pristop metoda izbora zdravljenja simptomatskih anevrizem in anevrizem brez izraženih simptomov (2). V preglednem prispevku avtorja prikazujeta pregled najpogostejših visceralnih anevri- zem, njihov klinični potek ter vlogo radio- loških slikovno preiskovalnih metod in znotrajžilnih metod zdravljenja. RaZvRSTITEv IN IZvOR NaSTaNKa aNEvRIZEM Pri visceralnih arterijskih anevrizmah loči- mo prave anevrizme, kjer patološki proces zajame vse tri plasti žilne stene, in psev- doanevrizme, ki nastanejo kot posledica pre- trganja notranje vezivne (lat. tunica intima) in srednje mišičnoelastične plasti (lat. tuni- ca media) žilne stene (slika 1) (3). Patogeneza visceralnih arterijskih ane- vrizem je še nepopolno raziskana, znane pa so povezave z aterosklerozo, degeneracijo medije in s stanji s povečanim arterijskim pretokom (kot so npr. nosečnost, portalna hipertenzija, transplantirana jetra…), pa tudi s prirojenimi sindromi (1–4). Nastanek psevdoanevrizem je povezan predvsem s poškodbami (vbodne, tope in 98 PolonaVihtelič,PeterPopovič Znotrajžilno zdravljenje visceralnih arterijskih anevrizem UvOD Med visceralne arterije uvrščamo žile, ki izhajajo iz trebušne aorte in s krvjo pre- skrbujejo vranico, jetra in prebavila. To so trunkus celiakus in njegove veje ter zgor- nja in spodnja mezenterična arterija. Anevrizma je omejena razširitev svetline arterije, ki ima premer vsaj 1,5-krat večji od običajnega premera arterije. Prave ane- vrizme vključujejo vse tri plasti žilne stene. Lažne anevrizme (psevdoanevrizme) so posledica raztrganine v steni žile s tvorbo obžilnega hematoma. Anevrizme visceral- nih arterij so sorazmerno redke (0,01–2 % v avtopsijskih serijah), največkrat ne pov- zročajo nikakršnih simptomov in znakov, zato jih najpogosteje odkrijemo povsem naključno (1). Najpogosteje najdemo vis- ceralne anevrizme v poteku vranične in jetr- ne arterije. Najresnejši zaplet je raztrganina anevrizme, ki se pojavi pri 22 % bolnikov in lahko vodi v življenje ogrožajočo krva- vitev. Zdravljenje anevrizem poteka klasi- čno kirurško, laparoskopsko, znotrajžilno ali s kombinacijo različnih načinov. Zaradi manjše invazivnosti, večje učinkovitosti in varnosti ter hitrejšega pooperativnega okre- zunanja žilna plast (lat. )tunica externa srednja žilna plast (lat. )tunica media notranja žilna plast (lat. )tunica interna prava anevrizma lažna anevrizma (psevdoanevrizma) Slika 1. Shematskiprikazžilnestenepraveanevrizmeinpsevdoanevrizme. iatrogene poškodbe), okužbami (abscesi), vnetjem (pankreatitis, holecistitis), vasku- litisi, razgradnjo srednje plasti odseka žilne stene in rakavimi obolenji (3). Številne raziskave dokazujejo, da pojavnost iatrogeno povzročenih psevdoanevrizem v zadnjem času narašča zaradi vse večjega števila invazivnih posegov (4, 5). Patološka klasifikacija razvrsti ane- vrizme na neraztrgane in raztrgane ane- vrizme, ki predstavljajo najbolj ogrožajoč zaplet z visoko obolevnostjo in smrtnost- jo (6). Raziskave navajajo, da se 10–20% vis- ceralnih anevrizem zaplete z razpokom, pri tem pa je stopnja umrljivosti 20–70 %, v odvisnosti od anatomske lege anevrizme (6, 7). Razlikovanje med anevrizmami in psevdoanevrizmami ni pomembno zgolj zaradi lažje razvrstitve glede na izvor in histopatološke razvrstitve, temveč je klju- čnega pomena tudi za pristop k zdravljenju. Pri odločanju med aktivnim opazovanjem ali zdravljenjem prave anevrizme se osre- dotočamo predvsem na podlagi anatomske lege in njene velikosti. Za razliko od pra- vih anevrizem, kjer začnemo z zdravljenjem, ko so za to izpolnjena merila, vsaka novo- odkrita psevdoanevrizma zahteva takojš- nje zdravljenje ne glede na velikost in lego. Njihov razpok namreč ni odvisen od veli- kosti, stopnja umrljivosti v primeru razpoka, v odvisnosti od lege, pa lahko naraste do 100 % (6, 8). KLINIČNI ZNaKI IN DIagNOSTIKa Anevrizme in psevdoanevrizme visceralnih arterij predstavljajo »trd oreh« v diagnostiki, saj največkrat ne povzročajo nobenih kli- ničnih simptomov in znakov, kljub temu pa jih ne smemo podcenjevati, saj se lahko v primeru zapletov končajo s smrtjo. Raziskava Pittona in sodelavcev iz leta 2014, ki je zajela 233 bolnikov z visceral- nimi arterijskimi anevrizmami, je pokaza- la, da je simptome navajalo 26,6% obolelih. Najpogostejši klinični pokazatelj anevrizem visceralnih arterij je bila slabokrvnost. Ta je bila posledica krvavitve po razpoku ane- vrizme, ki se je vedno odražala s kliničnimi znaki in simptomi (9). Krvavitev iz razpo- čene anevrizme se lahko kaže tudi s hema- temezo, meleno, krvavitvijo v žolčna izvodila, s hematurijo, znižanim krvnim tla- kom in šokom (3, 10). Drugi najpogostejši simptom preiskovancev je bila trebušna bolečina, ki je hkrati najpomembnejši poka- zatelj nerazpočenih anevrizem (9, 10). Ostali simptomi, ki so jih preiskovanci navajali, so nespecifični in se razlikujejo glede na ana- tomsko lego anevrizme – zlatenica, holan- gitis, slabost, bruhanje, bolečina v prsih, dispneja, vročina in zastajanje seča (9). Poleg raztrganine anevrizme, ki lahko vodi v življenje ogrožajočo krvavitev, spada med resne zaplete tudi okužba, ki močno poveča tveganje za razpok in nastanek sep- tičnih embolusov. Pritisk na okolne živčno- žilne strukture lahko povzroči okvaro živčevja in lokalno ishemijo, edem spodnjih okončin, globoko vensko trombozo in klav- dikacije (4). Prave anevrizme in psevdoanevrizme največkrat odkrijemo naključno. Rutinska uporaba neinvazivnih radioloških slikovno preiskovalnih metod, kot sta CT in MRI, je pripeljala do izboljšanja diagnostike simp- tomatskih in asimptomatskih anevrizem visceralnih arterij. Angiografija z raču- nalniško tomografijo (angl. computed tomo- graphy angiography, CTA) je metoda izbo- ra za postavitev diagnoze in načrtovanje zdravljenja (slika 2A, slika 2B) (10, 11). CTA je neinvazivna preiskava z visoko občut- ljivostjo, ki omogoča prikaz žilne anatomije, anevrizem in njihovih zapletov, kot so raz- pok ali pritisk na okolna tkiva (slika 3A, slika 3B) (10). Visceralne anevrizme se prikažejo kot dobro omejene žilne razši- ritve, ki se obarvajo s kontrastnim sred- stvom sočasno z arterijo, ki jih prehranju- je. Preiskavo moramo opraviti v arterijski in venski fazi, saj so nekatere anevrizme z ozkim vratom vidne zgolj v venski fazi (3, 10). Razpok anevrizme se na CTA kaže 99MedRazgl.2021;60(1): kot izstop kontrastnega sredstva iz žilne svetline (10). Angiografija je invazivna slikovna meto- da z največjo diagnostično občutljivostjo, ki omogoča sočasno oceno žilne anatomije in izvedbo zdravstvenih posegov (slika 2, slika3) (3, 10). V primerjavi s CTA ima kar nekaj pred- nosti (npr. odkritje majhnih anevrizem in bolj natančna določitev kolateralnega obtoka), vendar se zaradi invazivnosti metode in tve- ganja za zaplete uporablja le kot uvod v zno- trajžilno interventno zdravljenje (10). aNEvRIZME gLEDE Na aNaTOMSKO LEgO Med visceralne arterije uvrščamo žile, ki izhajajo iz trebušne aorte in s krvjo preskr- bujejo visceralne organe – vranico, ledvice, jetra in prebavila. Anatomsko jih razdelimo na trunkus celiakus, ki se razcepi na želod- čno, jetrno in vranično arterijo, ter zgornjo in spodnjo mezenterično arterijo. Kljub temu da se anevrizme najpogosteje pojavijo v vranični arteriji, je ob njihovi najdbi treba pozornost usmeriti tudi na preostalo vis- ceralno ožilje. anevrizme vranične arterije V poteku visceralnih arterij se anevrizme najpogosteje pojavijo v vranični arteriji in predstavljajo 60–80% primerov (1, 4). V pri- merjavi z ostalimi anatomskimi legami se anevrizme vranične arterije dosti pogo- steje pojavljajo pri ženskah (razmerje 4 : 1 v primerjavi z moškim spolom), predvsem pri tistih, ki so večkrat rodile. Predvidevajo, da imajo na nastanek anevrizem in njihov razpok velik vpliv hormonske spremembe med nosečnostjo, ki prispevajo k propada- nju zunajceličnega matriksa, ter povečan žilni pretok (2, 4). Največ anevrizem je majhnih (2–4 cm), vrečastih in nahajajočih se na srednji ali distalni tretjini vranične arterije. Poglavitni vzrok za nastanek so starostne spremembe v žilni steni, raziskave pa potrjujejo tudi nji- hovo povezanost s portalno hipertenzijo. Večina anevrizem vranične arterije je brez izraženih simptomov in jih odkrije- mo naključno, ko opravljamo slikovno dia- gnostiko v druge namene (slika 2) (2). Na razpok anevrizme vranične arterije mora- mo pomisliti pri bolečini v levem zgor- njem kvadrantu, ki seva v subkapsularno področje, s pridruženim znižanim krvnim tlakom (4). Tveganje za razpok je nizko (< 2 %) s približno 36 % stopnjo umrljivosti (4, 12). Posebno ogroženo skupino predstavljajo nosečnice, predvsem v zadnjem trimeseč- ju, saj je umrljivost matere in ploda v pri- meru razpoka zelo visoka (umrljivost mate- re je približno 70 %, umrljivost ploda pa približno 95 %) (2, 4). anevrizme jetrne arterije Na drugem mestu po pojavnosti so ane- vrizme jetrne arterije. Predstavljajo pribli- žno 20 % zabeležnih primerov visceralnih anevrizem in so pogostejše pri moških (1, 4). Jetrne anevrizme so večinoma posa- mične in se pojavljajo v poteku žile zunaj jeter (v 80 % primerov) (1, 2). Lega anevri- zem je velikokrat v pomoč pri iskanju vzro- ka in izbiri zdravljenja. Zunajjetrne ane- vrizme so najpogosteje posledica starostnih ali displastičnih sprememb, medtem ko so znotrajjetrne anevrizme posledice poškodb, zdravstvenih posegov (biopsija, kirurška intervencija), okužb ali vaskulitisov (slika 3) (4). Najnovejše raziskave opisujejo, da so anevrizme jetrne arterije na prvem mestu po pogostosti, vzrok pa pripisujejo vse po- gostejšim perkutanim, endoskopskim, zno- trajžilnim in kirurškim posegom ter pre- saditvam jeter (2). Opisane anevrizme so najpogosteje brez izraženih simptomov, pri tretjini simpto- matskih bolnikov pa opisujejo Quinckejevo triado simptomov – epigastrično bolečino, krvavitev v žolčna izvodila in zaporno zla- tenico (4). Najhujši zaplet je razpok (20–30%), umrljivost po zapletu pa je ocenjena pri- bližno na 35 % (2). 100 PolonaVihtelič,PeterPopovič Znotrajžilno zdravljenje visceralnih arterijskih anevrizem 101MedRazgl.2021;60(1): A B C D E F G Slika 2.Anevrizmavraničnearterijebrezizraženihsimptomov.Znotrajžilnozdravljenjez embolizacijo.40 letstaraženska.Računalniškatomografijapotrdi25mmvelikoanevrizmo.Prečnirezv arterijskifazipre- iskave(A)inprikazv čelnemrezu(B).Angiografskiprikazanevrizmepredembolizacijo(C).Kateterizacija anevrizmez uporabomikrokatetra(D).Polnjenjeanevrizmatskevrečeskozimikrokateters spiralami(E). Kontrolnaangiografijapokažeizključitevanevrizmeizsistemskegakrvnegaobtokainprehodnovranično arterijo(F).Kontrolnaračunalniškatomografijadvatednapoembolizacijipotrdiizključitevanevrizmeiz sistemskegakrvnegaobtoka.Vidnisoartefaktizaradispiralinniznakovishemijealinekrozvranice(G). anevrizme gastroduodenalne, pankreatikoduodenalne in pankreatične arterije Anevrizme teh arterij so redke (6 %), ven- dar se jih približno 90% zaplete z razpokom (1, 4). Največkrat so posledica vnetja tre- bušne slinavke, želodčne razjede ali pove- čanega krvnega pretoka zaradi zapore ali zožitve trunkusa celiakusa (2, 4). Praviloma jih odkrijemo naključno, saj so večinoma brez izraženih simptomov. Pri kliničnih znakih moramo biti pozorni na epigastrično bole- čino, ki seva v hrbet, razpok pa se kaže s krvavitvijo na prebavilih (4). anevrizme trunkusa celiakusa Predstavljajo 4% primerov (1, 4). Velikokrat jih najdemo skupaj z anevrizmami aorte (18 %) ali anevrizmami ostalih visceralnih arterij (38 %) (2). V preteklosti so njihov nastanek povezovali s sifilisom in tuber- kulozo, dandanes pa so povezane z atero- sklerozo, starostnim propadanjem žilne stene, poškodbo ali spontanim razceplja- njem plasti celiakalne arterije. Avtorji nava- jajo, da je verjetnost razpoka nizka (približno 10–20 %), kljub temu pa je umrljivost viso- ka, do 50 % (1, 2). anevrizme zgornje in spodnje mezenterične arterije  Zgornji in spodnji mezenterični arteriji predstavljata približno 6 % anevrizem vis- ceralnih arterij (4). V preteklih letih so nji- hov nastanek povezovali z bakterijskim endokarditisom, novejše raziskave pa kaže- jo, da imajo pri razvoju anevrizem večjo vlogo starostne spremembe, vnetja okolnih struktur (npr. vnetje trebušne slinavke) in poškodbe (2). Za razliko od ostalih anevrizem so ane- vrizme na tem področju največkrat simp- tomatske – kažejo se s količno bolečino v zgornjem delu trebuha, krvavitvijo na prebavilih, slabostjo in bruhanjem. Najpo- gostejši zapleti so razpok (38–50 %), trom- boza in posledično črevesna ishemija, kar se odraža v visoki stopnji umrljivosti (pri- bližno 30–90 %) (2, 13). ZDRavLjENjE Trenutna obravnava pravih anevrizem in psevdoanevrizem visceralnih arterij vklju- čuje konzervativno zdravljenje s slikov- nim spremljanjem in intervencijsko (bodisi kirurško ali znotrajžilno) zdravljenje pri bol- nikih s povečanim tveganjem za razpok (14). Pri intervencijski obravnavi anevrizem imamo na voljo različne možnosti zdravlje- nja – kirurško (odstranitev anevrizme, liga- cija, obvod z vensko ali prostetično žilno opornico), znotrajžilno (embolizacija in oplaščena žilna opornica) ali kombinacijo različnih načinov. Za ustrezno metodo zdra- vljenja se odločimo na podlagi značilnosti anevrizme (anatomska lega, velikost, izvor 102 PolonaVihtelič,PeterPopovič Znotrajžilno zdravljenje visceralnih arterijskih anevrizem A B C D Slika 3. Razpokpsevdoanevrizmejetrnearterije.25letstarmoški.Hemodinamskopomembnakrvavitev dvatednapomedoperativniodstranitvizasevkakarcinomatestisav osmemodsekujeter.Računalniška tomografijapokažeanevrizmoz zamejenimhematomomv osmemodsekujeter(označenos puščico)(A). Koronarnarekonstrukcijapotrdiprehranoizjetrnearterijezaosmiodsek(B).Superselektivnakateteriza- cijaz uporabomikrokatetraarterijezaosmiodsekjeterpotrdipsevdoanevrizmo(C).Kontrolnaangiogra- fija po embolizaciji s  spiralami odvodne in dovodne arterije (sendvič metoda) potrdi izključitev psevdoanevrizmeizsistemskegakrvnegaobtoka(D). nastanka, možnost razpoka) in zdravstve- nega stanja bolnika (klinična slika, pridru- žene bolezni, dejavniki tveganja) (6, 15). Znotrajžilni način zdravljenja je meto- da izbora pri vseh bolnikih, kjer žilna anatomija dopušča uspešno embolizacijo anevrizme ali učinkovito vstavitev oplaš- čene znotrajžilne opornice brez ishemičnih posledic na organih (slika 2, slika 3). Kirur- ške odprte metode se poslužujemo pri bol- nikih, kjer je bilo znotrajžilno zdravljenje neuspešno, kjer je znotrajžilni pristop zara- di anatomskih razlogov nemogoč (ane- vrizme ob razcepiščih pomembnih žil, zvijugane ali kratke arterije) in pri mikoti- čnih anevrizmah (14). Kljub temu da ne obstaja veliko kliničnih raziskav, ki bi primerjale uspešnost kirur- škega in znotrajžilnega načina, velja, da je znotrajžilno zdravljenje zaradi manjše inva- zivnosti, večje učinkovitosti, varnosti in hitrejšega pooperativnega okrevanja meto- da izbora pri obravnavi anevrizem (2, 14). Indikacije za znotrajžilno zdravljenje Simptomatske anevrizme je treba zdraviti, ne glede na velikost (2, 3). Anevrizme brez izraženih simptomov zdravimo pri veliko- sti nad 2 cm, če se njihova velikost poveča za več kot 0,5 cm na leto, in pri ženskah v rodnem obdobju pri velikosti nad 1 cm (6, 14). V primeru, da je znotrajžilno zdra- vljenje neuspešno, bolnika zdravimo kirur- ško. Izjema so asimptomatske anevrizme pankreatikoduodenalnih in gastroduode- nalnih arterij, ki potrebujejo takojšnje zdra- vljenje, saj je možnost njihovega razpoka zelo velika ne glede na velikost (6). V nasprotju s pravimi anevrizmami pa simptomatske ali asimptomatske psevdo- anevrizme zdravimo ne glede na velikost in lego (6). Načini znotrajžilnega zdravljenja  Izbira znotrajžilne metode zdravljenja je odvisna od velikosti vratu anevrizme in pomembnosti arterije, ki prehranjuje ane- vrizmo (2, 15). Poznamo dva načina zdra- vljenja: embolizacijo s spiralami in posta- vitev oplaščene žilne opornice. Namen obeh načinov je izključitev anevrizem iz sistem- skega krvnega obtoka (2). Najpogosteje uporabljamo spirale in mikrospirale – zanke iz mehkejše platine, ki zmanjšajo pretok krvi s pomočjo mehan- ske zapore, povzročajo lokalno trombozo s trombogenimi vlakni in spodbujajo vne- tni odziv (slika 2, slika 3). Na podlagi anatomske lege in morfoloških značilnosti 103MedRazgl.2021;60(1): A B C Slika 4. Shematskiprikazpolnjenjaanevrizmatskevreče(A),sendvičmetode(B)inproksimalneemboli- zacije(C). anevrizme se odločimo za najustreznejšo metodo uvajanja spiral – polnjenje ane- vrizmatske vreče (slika 4A), zapora proksi- malno in distalno od vratu anevrizme (t. i. sendvič metoda) (slika 4B) ali embolizaci- ja proksimalno od vratu anevrizme (slika 4C) (11, 15). Absolutnih kontraindikacij za embolizacijo s spiralami ne poznamo. V primeru, da se dovodna arterija kon- čuje v anevrizmi in ni odtoka iz anevrizme, lahko anevrizmo izključimo iz krvnega obtoka z embolizacijo dovodne arterije – proksimalna embolizacija (3). Če so prisot- ne odvodne arterije distalno od anevrizme, je za popolno izključitev anevrizme iz obto- ka poleg dovodne arterije treba embolizi- rati tudi odvodne arterije, saj bi se sicer anevrizma še vedno polnila v retrogradni smeri – uporabimo sendvič metodo. Ome- njeno metodo, pri kateri uvedemo spirale distalno (angl. »back door«) in proksimalno (angl. »front door«) glede na vrat anevrizme, uporabljamo pri anevrizmah, kjer metoda vrečastega uvajanja ni izvedljiva, po nava- di pri anevrizmah s širokim vratom in pri vseh razpočenih psevdoanevrizmah (slika 3, slika 4B). Pri uporabi sendvič metode je možnost ishemije tarčnega organa višja, razen pri organih, kot je vranica, ki imajo močno kolateralno oskrbo (3, 14). Če anevrizma izhaja iz arterije, ki pre- hranjuje pomemben organ, je treba ane- vrizmo izključiti iz krvnega obtoka, tako da ohranimo pretočnost v arteriji (slika 2). Način embolizacije je v tem primeru odvi- sen od razmerja med širino vratu anevriz- me in premera arterije. Če je vrat ozek, embolizacijo izvedemo z vstavitvijo spiral v samo vrečo. Enakega postopka se poslu- žujemo tudi, če je vrat širok, le da je ob tem treba preprečiti odtok (in s tem netarčno embolizacijo) spiral v svetlino arterije. V takšnih primerih čez vrat anevrizme postavimo žilno opornico in skozi oporni- co z uporabo mikrokatetrske metode varno opravimo embolizacijo. Druga možnost je, da začasno uvedemo balon čez vrat ane- vrizme, nato pa ob strani balona uvedemo katetrsko konico in emboliziramo s spira- lami (3, 11). Če embolizacija vreče ni možna, čez vrat anevrizme postavimo oplaščeno žilno opor- nico (endoprotezo), ki izključi anevrizmo iz sistemskega krvnega obtoka (2, 3). Anevrizme lahko emboliziramo tudi s tekočim sklerozacijskim sredstvom. Zaradi večje možnosti zapletov, kot sta netarčna embolizacija in embolizacija znotraj katetra, se njegove uporabe poslužujemo v poseb- nih primerih – ko je tarčno mesto težko dosegljivo zaradi zvijugane arterije, ob ponovitvi anevrizme po predhodni embo- lizaciji s spiralami ali ob neustreznih koa- gulacijskih kazalcih (3). ZaKLjUČEK  Z anevrizmami in psevdoanevrizmami vis- ceralnih arterij se srečujemo redko, kljub temu njihovo odkritje zahteva skrbno sli- kovno diagnostično obravnavo in zdravlje- nje. Znotrajžilno zdravljenje se je zaradi uspešnosti, varnosti in manjše invazivno- sti v primerjavi s klasičnim kirurškim zdra- vljenjem uveljavilo kot metoda izbora pri zdravljenju anevrizem visceralnih arterij. Med znotrajžilnimi metodami sta najbolj razširjeni embolizacija s spiralami in posta- vitev oplaščene znotrajžilne opornice. Kljub napredku v znotrajžilnih materialih in nači- nih zdravljenja pa je v literaturi na voljo le malo podatkov o spremljanju bolnikov po končanem zdravljenju, zato bi bilo v pri- hodnje smiselno raziskati, kakšni so dol- goročni učinki znotrajžilnega zdravljenja anevrizem visceralnih arterij. 104 PolonaVihtelič,PeterPopovič Znotrajžilno zdravljenje visceralnih arterijskih anevrizem LITERaTURa 1. HosnMA,XuJ,SharafuddinM,etal.Visceralarteryaneurysms:decisionmakingandtreatmentoptionsin theneweraofminimallyinvasiveandendovascularsurgery.IntJAngiol.2019;28(1):11–6. 2. ObaraH,KentaroM,InoueM,etal.Currentmanagementstrategiesforvisceralarteryaneurysms:anoverview. SurgToday.2020;50(1):38–49. 3. MadhusudhanKS,VenkateshHA,GamanagattiS,etal.Interventionalradiologyinthemanagementof visceral arterypseudoaneurysms:a reviewoftechniquesandembolicmaterials.KoreanJRadiol.2016;17(3): 351–63. 4. ChadhaM,AhujaC.Visceralarteryaneurysms:diagnosisandpercutaneousmanagement.SeminIntervent Radiol.2009;26(3):196–206. 5. HuangYK,HsiehHC,TsaiFC,etal.Visceralarteryaneurysm:riskfactorandtherapeuticopinion.EurJVasc EndovascSurg.2007;33(3):293–301. 6. LoffroyR,FavelierS,PottecherP,etal.Endovascularmanagementofvisceralarteryaneurysms:whento watch,whentointervene?WorldJRadiol.2015;7(7):143–8. 7. BelliAM,MarkoseG,MorganR.Theroleofinterventionalradiologyinthemanagementofabdominal visceral arteryaneurysms.CardiovascInterventRadiol.2012;35(2):234–43. 8. LuM,WeissC,FishmanEK,etal.Reviewofvisceralaneurysmsandpseudoaneurysms.JComputAssistTomogr. 2015;39(1):1–6. 9. PittonMB,DappaE,JungmannF,etal.Visceralarteryaneurysms:incidence,management,andoutcome analysis ina tertiarycarecenteroveronedecade.EurRadiol.2015;25(7):2004–14. 10. SousaJ,CostaD,MansilhaA.Visceralarteryaneurysms:reviewonindicationsandcurrenttreatmentstrate- gies.IntAngiol.2019;38(5):381–94. 11. JesingerRA,ThoresonAA,LambaR.Abdominalandpelvicaneurysmsandpseudoaneurysms:imagingreview withclinical,radiologic,andtreatmentcorrelation.Radiographics.2013;33(3):E71–96. 12. CarrSC,MahviDM,HochJR,etal.Visceralarteryaneurysmrupture.JVascSurg.2001;33(4):806–11. 13. StoneWM,AbbasM,CherryKJ,etal.Superiormesentericarteryaneurysms:ispresenceanindicationforinter- vention?JVascSurg.2002;36(2):234–7. 14. HuangY,BangaP,DeSouzaLR,etal.Endovasculartreatmentofvisceralarteryaneurysms.JCardiovascSurg. 2015;56(4):567–77. 15. HempJH,SabriSS.Endovascularmanagementofvisceralarterialaneurysms.TechVascInterventRadiol.2015; 18(1):14–23. Prispelo25.5.2020 105MedRazgl.2021;60(1): 106 AnaKarinKozjek1 Nič več tako hiter Na pregled v ambulanto družinske medicine pride 21-letni vrhunski tekač na srednje proge zara- di splošne utrujenosti. Nedavno je imel diagnosticiran tudi stresni zlom stopalne kosti. Toži pred- vsem o pomanjkanju energije in motivacije, depresivnem razpoloženju ter hitri utrudljivosti na tre- ningih, čeprav so bili ti lažji kot običajno. Slabo spi, je razdražljiv, razšel se je tudi z dekletom in ne ve, kje najti rešitev. Stanje si je že poskusil izboljšati z različnimi dietami in prehranskimi dopol- nili. Težave so se začele pred pol leta, slabo počutje in slabša športna pripravljenost se od takrat dalje le še stopnjujeta. Tek trenira že od osnovne šole, pred dvema letoma se je zaradi začetka štu- dija odselil od doma in zamenjal tudi tekaški klub. Živi v najemniškem stanovanju, kjer si vse obro- ke pripravlja sam. Trdi, da se prehranjuje zelo zdravo, še posebej si prizadeva, da bi jedel ekološko neoporečno hrano. Ker mu je trener v novem klubu svetoval, da naj z namenom izboljšanja raz- merja med močjo in telesno maso (ter posledično hitrejšega teka), shujša, je svoje prehranske nava- de sprva spremenil z namenom izgube maščobne mase. Jedel je manj, informacije o prehrani je poiskal tudi na internetu. Tako je v zadnjem letu izgubil 5 kg, sedaj tehta 57 kg pri 175 cm telesne višine (ITM = 18,6). Ob tem so se športni rezultati poslabšali, zaradi težav s počutjem in motivacijo pa vadi manj ter manj kakovostno. Pogosto ima občutek, da je prehlajen ali da ima gripo. Zaradi stres- nega zloma ni tekel šest tednov. Bolečine v stopalu še čuti, a ga ne motijo pri teku. Ob telesnem pregledu poleg bolečega predela v področju druge metatarzalne kosti ugotovi- mo tudi bradikardijo in nizek krvni tlak. Njegovi krvni testi pokažejo naslednja odstopanja: zni- žano št. levkocitov (2,8 × 109/l), znižana vrednost povprečnega volumna eritrocita (angl. mean corpuscular volume, MCV) (79 fl) in vrednost povprečne količine hemoglobina v eritrocitu (angl. mean corposcular hemoglobin, MCH) (25 pg). Na diferencialni krvni sliki je prisotno znižano št. limfocitov (0,9 × 109/l) in eozinofilcev (0,0 × 109/l), znižane so tudi vrednosti feritina (15 µg/l), železa (5,8 µmol/l), vitamina D (20 µg/l) in B12 (227 pg/ml). Zvišani sta vrednosti sečnine (9,0 mmol/l) in kreatin kinaze (3,43 µkat/l). Povišana je vrednost celokupnega holesterola (6,3 mmol/l). Vrednost lipoproteinov majhne gostote (angl. low-density lipoprotein, LDL) je zvi- šana (3,65 mmol/l), vrednost lipoproteinov visoke gostote (angl. high-density lipoprotein, HDL) pa znižana na 1,4 mmol/l. Zvišana je tudi vrednost trigliceridov (3,5 mmol/l). Dodatno so bile opravljene tudi hormonske preiskave, ki so pokazale znižane vrednosti prostega testosterona (0,153nmol/l), celokupnega testosterona (1,1nmol/l) in ravni ščitničnega hormona trijodotrionina (T3) (2,9 pmol/l). Vrednost koncentracije kortizola je bila v mejah normale. vprašanja 1. Kakšna bi bila vaša delovna diagnoza in zakaj? 2. Kateri znaki in simptomi so v skladu z delovno diagnozo? Kateri ne? 3. Ali je verjetno, da se športnik ne prehranjuje zdravo (kljub njegovi trditvi)? 4. Katere bolezni bi še lahko povzročale takšno klinično sliko? 5. Kako bi diagnosticirali bolezen? 6. Kako bi se lotili zdravljenja? Odgovore na vprašanja najdete na naslednji strani. 1 AnaKarinKozjek,štud.med.,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Vrazovtrg2,1000Ljubljana; anakarin.kozjek@medrazgl.si 107MedRazgl.2021;60(1):107–11 • Diagnostični izziv 108 AnaKarinKozjek  Diagnostični izziv Odgovori 1. Glede na anamnezo in klinično sliko lahko sklepamo, da so simptomi in znaki pove- zani z dolgotrajno neustrezno prehrano, s katero posameznik ne zadosti povečanim energijskim potrebam ob intenzivnem treningu. Zaradi nezadostnega energijskega vnosa niso zadoščene energijske potrebe za bazalno presnovo in posledično se razvije hor- monsko neravnovesje. Pomanjkljiv energijski vnos je posledica želje po izgubi telesne mase za izboljšanje telesne sestave. Zaradi trditve o svojem »zelo zdravem« prehranjevanju lahko pomislimo tudi na motnje hranjenja, predvsem ortoreksijo nervozo. Ta predstavlja obliko motnje hranjenja, povezano s pretiranim poseganjem po t. i. »zdravi« hrani (1). Zaradi klinične slike moramo posumiti tudi na zdravstvene posledice, ki so prisotne v sklo- pu sindroma relativnega energijskega pomanjkanja v športu (angl. relative energy defi- ciency in sport, RED-S) (2). 2. Sindrom RED-S nudi razlago za vse bolnikove simptome (pomanjkanje energije, hitra utrudljivost, anhedonija, depresivno razpoloženje, slabša tekaška forma), za stresni zlom (posledica znižane mineralne gostote kosti) in laboratorijske rezultate. Sindrom RED- S je namreč opredeljen kot okvara fizioloških homeostatskih mehanizmov zaradi rela- tivnega energijskega pomanjkanja in vključuje (a ni omejen na) prizadetost bazalne presnove, menstrualne funkcije, zdravja kosti in imunskega sistema, beljakovinske izgrad- nje in delovanja srčno-žilnega sistema (2). Sindrom RED-S predstavlja poglobitev oz. nadgradnjo t. i. ženske športne oz. atletske triade, ki predstavlja povezavo med neza- dostnimi energijskimi vnosi (pogosto v povezavi prehranskimi motnjami), funkcionalno hipotalamično amenorejo ter nizko mineralno gostoto kosti, ki vodi v osteoporozo (3). Sindrom RED-S vključuje širšo klinično sliko in poudarja, da so lahko spremembe pri- sotne tudi pri moških športnikih (slika 1). Etiološki dejavnik za razvoj sindroma RED- S je dolgotrajna nizka energijska razpoložljivost (angl. low energy availability, LEA). LEA ima tako možne negativne vplive tako na zdravje kot na zmogljivost športnikov. Vodi v vrsto hormonskih, presnovnih in funkcionalnih motenj organizma, ki jih s skupnim imenom označuje pojem RED-S. Patofiziološko lahko simptome in znake sindroma RED-S razložimo z naslednjimi motnjami: • zavrtje osi hipotalamus-hipofiza-spolne žleze (zmanjšano sproščanje gonadotropin sproščujočega hormona iz hipotalamusa, tipična posledica pri ženskah je funkcio- nalna hipotalamična amenoreja), • zmanjšano delovanje ščitnice (posledična upočasnitev bazalne presnove), • spremembe v ravneh hormonov, ki uravnavajo apetit (nižje vrednosti leptina in oksi- tocina ter povečane grelina, peptida YY in adoponektina), • povečana odpornost na rastni hormon, • zvišana koncentracija kortizola. Namen omenjenih hormonskih sprememb je najverjetneje ohranjanje energije za vital- ne življenjske funkcije oz. omejevanje funkcij, ki niso ključne za preživetje posamez- nika (npr. razmnoževanje) (2). Hipovitaminoza vitamina D ni nujno neposredna posledica dolgotrajnega energijskega pomanjkanja, temveč je lahko posledica pomanjkljive izpostavitve sončni svetlobi in/ali pomanjkanja prehranskih virov vitamina D. Pomanjkanje je lahko tudi posledica pre- nizkih prehranskih vnosov maščob, saj je vitamin D lipidotopen in potrebuje prehranske maščobe za vsrkavanje skozi prebavila. 3. Da. Kaj za posameznika pomeni »zdravo« prehranjevanje je odvisno od njegovih bio- loških značilnosti (starost, spol, višina, telesna masa), zdravstvenega stanja (predvsem prebavil) in predvsem od njegovega življenjskega sloga. »Zdrava« prehrana pri vrhun- skem tekaču ali uslužbenki v podjetju, ki večino dneva presedi in se zvečer odpravi na sprehod s psom, se zelo razlikuje. Tekač namreč zaradi tekaških treningov potre- buje ustrezno naravnano strategijo energijskih in hranilnih vnosov, ki omogočajo pokri- tje dodatnih presnovnih potreb zaradi telesne dejavnosti. V prvi vrsti je to ustrezna časovna strategija (angl. timing) dodatnih energijskih vnosov za kompenzacijo pres- novnega stresa, povzročenega s telesno dejavnostjo. Zato je za načrtovanje prehran- skih vnosov pri vsaki bolj intenzivni telesni dejavnosti treba poznati presnovne zahteve specifične telesne vadbe in presnovne značilnosti posameznika. Pri načrtovanju pre- hrane je treba izhajati iz strokovnih priporočil športne prehrane. Ker ima prehrana športnika poleg vpliva na športnikovo zmogljivost tudi vpliv na njegovo zdravje, se imenuje športna klinična prehrana. Tudi v primeru ortoreksije nervoze lahko posameznik namerno ali nenamerno (kot posle- dica neznanja) uživa nezadostne količine določenih makrohranil, predvsem ogljiko- vih hidratov, kar lahko vodi v LEA in sčasoma privede do sindroma RED-S. 109MedRazgl.2021;60(1): Imunske motnje Težave s prebavili Motnje delovanja srčno-žilnega sistema Motena menstrualna funkcija Hormonske motnje Presnovne motnje Hematološke motnje Motnje rasti in razvoja Psihološke motnje Zdravje kosti RED–S Slika 1. Zdravstveneposledicesindromarelativnegaenergijskegapomanjkanjav športu(angl.relative energy deficiency in sport,RED-S).Negativniučinkienergijskegapomanjkanjanazdravjekostiinmenstrualnofunk- cijosobilipredhodnoopisanikotatletskatriada.S sklopusindromaRED-S selahkopsihološkemotnje pojavijokotposledica,lahkopasotudivzrokzarazvojsindroma(2).RED-S –relativnoenergijskopomanj- kanjev športu(angl.relative energy deficiency in sport). 4. V diferencialni diagnozi lahko pomislimo tudi na druge bolezni in patološke vzroke, ki bi povzročali podobno klinično sliko. Taki so npr. hipotiroidizem, hipopituitarizem, bolezni hipotalamusa, hipogonadizem, dislipidemije ali izguba krvi v prebavilih. Nobeno izmed naštetih stanj ne razloži vseh kliničnih znakov in simptomov, zato je sindrom RED-S ustreznejša diagnoza. 5. Diagnoza se postavi na podlagi anamneze, simptomov in klinične slike v povezavi z dia- gnostičnimi metodami – laboratorijskimi preiskavami krvi in urina ter meritvami tele- sne sestave. Vsak sum na RED-S zahteva tudi prehransko obravnavo, s katero ocenimo stopnjo energijske razpoložljivosti za vzdrževanje telesnih funkcij. Praviloma to naredimo s pomočjo podatkov, pridobljenih iz prehranskih dnevnikov. Poleg dokumentiranih tipičnih sprememb v krvnih izvidih bi lahko dokazali tudi spre- menjeno koncentracijo kortizola, kar poleg znižanega nivoja ali učinkovanja T3 še dodat- no vpliva na spremembo bazalne presnove in motnje termoregulacije. Pri analizi urina se lahko pokaže povišana specifična gostota urina in prisotnost ketonov (4). Za merjenje telesne sestave se lahko uporabi npr. bioelektrična impedanca (angl. bioe- lectrical impedance analysis, BIA), še boljša je analiza z radiološko metodo, imenovano dvojna rentgenska absorpciometrija (angl. dual-energy X-ray absorptiometry, DEXA). Ta nam nudi natančnejšo oceno celokupne in apendikularne mišične mase, maščobne mase, poleg tega pa omogoči vpogled v mineralno gostoto kostnine. Pri sindromu RED-S je le-ta značilno zmanjšana (najbolj izstopajoče v predelu ledvene hrbtenice) zaradi zmanj- šane proizvodnje rastnega dejavnika, inzulinu podobnega rastnega dejavnika in estro- genov (pri ženskah) (6). Z metodo DEXA bi v tem primeru tako lahko dokazali zmanjšano mineralno gostoto kostnine, zmanjšan delež mišične mase in verjetno tudi spreme- njen delež maščobne mase. Z deležem mišične mase ocenjujemo delež puste mase v tele- su in s tem tudi prehransko stanje posameznika. Kadar je prisotno nesorazmerje med pusto in maščobno maso, je zaradi večjega vpliva maščobne mase na presnovo ob pri- sotnosti hormonskih motenj možen tudi razvoj dislipidemij. Spremenjen delež tele- sne vode je nemalokrat že diagnostičen test za LEA, saj se ob stresnem stradanju v telesu kopiči voda, količino telesne vode pa lahko ocenimo z metodo BIA. Opravi se lahko tudi EKG, ki pri športnikih s sindromom RED-S lahko pokaže ekstrem- no sinusno bradikardijo, podaljšan interval QT in celo aritmije (1, 4). Obstajajo tudi standardizirani vprašalniki za oceno ogroženosti za RED-S. S strani kli- ničnega dietetika se opravi tudi prehranska analiza preko prehranskega vprašalnika in prehranskih dnevnikov. Z izračunom povprečnih energijskih vnosov lahko oprede- limo prisotnost LEA. Energijsko razpoložljivost (angl. energy availability, EA) se izra- čuna po formuli: EA, ki zadošča energijskim potrebam za opravljanje fizioloških procesov, je 45 kcal/ kg FFM na dan, medtem ko je LEA opredeljena z vrednostmi, manjšimi od 30 kcal/ kg FFM na dan. V praksi je natančen izračun EA težaven, v veliko pomoč so nam okvir- na ocena dnevnih energijskih vnosov (prehranski dnevnik) in porabe (trajanje in inten- zivnost telesne dejavnosti) ter meritve sestave telesa za oceno FFM z napravo DEXA ali BIA. 110 AnaKarinKozjek  Diagnostični izziv dnevni energijski vnos (kcal) – energijska poraba med vadbo (kcal) pusta telesna masa (angl. fat free mass, FFM) EA = V klinični praksi se priporoča uporaba orodij, razvitih z namenom lažje prepoznave, obvladovanja in odločanja o ukrepih pri športnikih, ki so ogroženi za razvoj sindroma RED-S. To so predvsem športniki, ki se ukvarjajo z vzdržljivostnimi športi (npr. kole- sarstvo, tek) ali s športi s poudarkom na estetiki (npr. ritmična gimnastika) in ženske športnice. Eno izmed takšnih orodij je RED-S CAT (angl. relative energy deficiency in sport clinical assessment tool), pri katerem na podlagi pacientove anamneze in klinične slike določimo kategorijo (rdečo, rumeno ali zeleno), ki določa nadaljnje korake (5). V rdeči kategoriji so športniki, ki so zdravstveno najbolj ogroženi in pri katerih so potrebni nadaljnji ukrepi ter prepoved treniranja. Pri športnikih v zeleni kategoriji nimamo več- jih razlogov za skrb in lahko treniranje nadaljujejo nemoteno. 6. Zdravljenja se lotimo multidisciplinarno, sprva s prehranskim svetovanjem z uspos- obljenim kliničnim dietetikom ali strokovnjakom na področju klinične prehrane. Šport- nik z izraženimi simptomi in znaki sindroma RED-S naj tudi močno omeji ali preneha s športno dejavnostjo (odločimo se lahko glede na priporočila orodja RED-S CAT). Farmakološko zdravljenje uporabimo le v primeru, če se z ustrezno prehrano in počit- kom ne povrne fiziološko stanje. Izjema je farmakološko zdravljenje hipovitaminoze z dodatki vitamina D, anemije z dodatki železa in znižane mineralne gostote kosti z opti- mizacijo koncentracij kalcija in vitamina D, pri ženskah lahko tudi z estrogenskimi obli- ži (4). Ob sumu na motnjo hranjenja ali ob prisotnosti znakov depresivne motnje sodelujemo tudi s specialistom psihiatrom in športnika napotimo na nadaljnje zdravljenje. 111MedRazgl.2021;60(1): LITERaTURa 1. KovenNS,AbryAW.Theclinicalbasisoforthorexianervosa:emergingperspectives.NeuropsychiatrDisTreat. 2015;11:385–94. 2. MountjoyM,Sundgot-BorgenJ,BurkeL,etal.InternationalOlympicCommittee(IOC)consensusstatementon relative energydeficiencyinsport(RED-S):2018update.IntJSportNutrExercMetab.2018;28(4):316–31. 3. NazemTG,AckermanKE.Thefemaleathletetriad.Sportshealth.2012;4(4):302–11. 4. InternationalOlympicCommittee.RelativeEnergyDeficiencyinSport(RED-S):A clinicalapproachforteam. [internet].2019[citirano2021Feb1].Dosegljivona:physicianshttps://www.ioc-preventionconference.org/ atpc/2019/wp-content/uploads/2019/07/S9.2-5_RED-S-IOC-ATPC.pdf 5. MountjoyM,Sundgot-BorgenJ,BurkeLetal.(2015).TheIOCrelativeenergydeficiencyinsportclinicalassessment tool(RED-S CAT).[internet]2015[citirano2021Feb1].Dosegljivona:https://bjsm.bmj.com/content/bjsports/ 49/7/421.full.pdf 112 113MedRazgl.2021;60(1): Di plo man ti medi ci ne Erčevič Vid 2. 11. 2020 Adamič Peter 3. 11. 2020 Reshkova Emilija 3. 11. 2020 Stefanovski Dimitar 5. 11. 2020 Praunseis Anja 6. 11. 2020 Ambrožič Jerca 9. 11. 2020 Hočevar Danaj 9. 11. 2020 Prebil Nuša 10. 11. 2020 Avsec Lara 11. 11. 2020 Majdič Ana 11. 11. 2020 Progar Urška 11. 11. 2020 Špegel Nina 13. 11. 2020 Bartenjev Mark Sergej 17. 11. 2020 Bevc Katja 18. 11. 2020 Božič Tamara 18. 11. 2020 Cof Kristina 18. 11. 2020 Rakovič Schmidt Tea 18. 11. 2020 Kupljenik Lara 19. 11. 2020 Stražišar Špela 20. 11. 2020 Reberc Jera Agata 24. 11. 2020 Jarabek Leon 25. 11. 2020 Kopitar Anja 25. 11. 2020 Lah Anja 30. 11. 2020 Modic Maja 30. 11. 2020 Gspan Tina 1. 12. 2020 Horvat Katja 1. 12. 2020 Tacer Ana 8. 12. 2020 Bajrić Alta 10. 12. 2020 Žnider Manja 10. 12. 2020 Poznajelšek Tea 11. 12. 2020 Šanca Neža 11. 12. 2020 Mojsovska Emilija 16. 12. 2020 Žunič Sandra 29. 12. 2020 Cvetkovič Tom 8. 1. 2021 Novak Meta 12. 1. 2021 Kotnik Nejka 15. 1. 2021 Zajec Urban 19. 1. 2021 Andlovic Monika 20. 1. 2021 Diplomanti dentalne medicine Seznam diplomantov, ki so diplomirali na Medicinski fakulteti v Ljubljani 30. oktobra 2020 do 8. februarja 2021 Novak Marko 30. 10. 2020 Poje Tjaša 30. 10. 2020 Trupej Špela 30. 10. 2020 Jakoš Matija 2. 11. 2020 Oblak Rok 2. 11. 2020 Zore Neja 30. 11. 2020 Zupan Anja 30. 11. 2020 Robič Tina 1. 12. 2020 Avramov Dimitar 11. 12. 2020 Sitar Klara 15. 12. 2020 Trontelj Teja 21. 12. 2020 Budin Elena 4. 2. 2021 Čop Tina 4. 2. 2021 Župevec Sara 5. 2. 2021 114 Diplomanti na Medicinski fakulteti v Mariboru Sevšek Jure 9. 12. 2020 Čas Katarina 15. 12. 2020 Pogačnik Špela 16. 12. 2020 Zajc Jan 8. 1. 2021 Kosi Špela 28. 1. 2021 Kozinc Špela 9. 11. 2020 Brumec Maša 27. 11. 2020 Cvetko Rok 27. 11. 2020 Elbl Urška 27. 11. 2020 Vilič Kaja 27. 11. 2020 Mirnik Klementina 4. 12. 2020 Navodila avtorjem 115MedRazgl.2021;60(1): Medicinski razgledi so recenzirana strokov- na revija z več kot 50-letno tradicijo, ki izha- ja štirikrat letno. V reviji so objavljeni razi- skovalni in pregledni članki z vseh področij biomedicinskih znanosti ter klinični pri- meri. Namen revije je ciljnemu bralstvu, predvsem študentom splošne in dentalne medicine ter družinskim zdravnikom v splošni praksi, v slovenskem jeziku posre- dovati najnovejša dognanja na področju biomedicine. S tem želimo pripomoči k na- predku in uveljavljenosti slovenske biome- dicinske znanosti. Cilj uredništva je objavl- jati kakovostne znanstvene prispevke, ne glede na vrsto in tematiko, pri čemer daje- mo prednost raziskovalnim člankom in zanimivim kliničnim primerom iz prakse. pRIpRava pRISpEvKa Prispevki morajo biti pripravljeni v skladu s priporočili, ki jih objavlja International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) – Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals. Pri- poročila so dostopna na http://www.icmje.org/ recommendations/ Uredništvo sprejema samo prispevke, ki še niso bili in ne bodo objavljeni drugje. Izjemoma lahko uredništvo presodi, da v uredniški postopek sprejme že objavljen oz. podoben prispevek, za katerega je korist- no, da doseže najširši krog bralstva (npr. klinične smernice in priporočila), pri čemer morajo avtorji to uredništvu sporočiti ob oddaji prispevka in zagotoviti pristanek odgovornega urednika revije, kjer je pris- pevek že bil objavljen. Vse oddane prispevke uredništvo pregleda s programsko opremo za odkrivanje plagiatov. Dele prispevka, ki so povzeti po drugi literaturi (predvsem slike in tabele), mora spremljati dovoljen- je avtorja in založnika prispevka za repro- dukcijo. jezik besedila Zaželeno je, da so prispevki v slovenskem jeziku, pri čemer jih mora obvezno spreml- jati prevod izvlečka (angl. abstract) in ključnih besed (angl. key words) v angleščini. avtorstvo Pogoji za avtorstvo so natančno opisani v priporočilih ICMJE, ključni pa so nasled- nji kriteriji: • znatno sodelovanje pri zasnovi in obliko- vanju prispevka oz. pri zbiranju, analizi in interpretaciji podatkov, • zasnovanje osnutka prispevka oz. pregled vsebine le-tega, • pregled in strinjanje s končno verzijo pris- pevka in • strinjanje s prevzemom odgovornosti za prispevek in pripravljenost k razreševan- ju vseh vprašanj, povezanih z natančnostjo in integriteto prispevka. Avtorji prispevka morajo izpolnjevati vse štiri zgoraj navedene kriterije. Samo zbiranje podatkov ne zadostuje za avtorstvo. Kakršne- koli spremembe v avtorstvu prispevka po oddaji prispevka uredništvu morajo s pod- pisom potrditi vsi avtorji prvotno oddane- ga prispevka. Etična načela in navzkrižje interesov Pri prispevkih, ki obravnavajo raziskave na ljudeh ali živalih, mora biti v poglavju me- tode navedeno ustrezno soglasje pristojne komisije oz. ustanove, da je raziskava etično sprejemljiva in v skladu z načeli Helsinške deklaracije oz. ostalimi pomembnimi doku- menti, ki obravnavajo etičnost biomedi- cinskih raziskav. Za klinične študije (angl. clinical trial) je zaželena registracija študi- je pri enem od javnih registrov, odobrenih s strani ICMJE, v skladu s standardi Svetovne zdravstvene organizacije. Več informacij, vključno z definicijo klinične študije, je dostopnih na http://www.who.int/ictrp/en/ Obvezno je, da avtorji kliničnih primerov (angl. case report) pridobijo privolitev bol- nikov (oz. če to ni mogoče, bližnjih svojcev) za objavo kliničnega primera. Privolitev ni potrebna le v primeru, če lahko avtorji pris- pevka zanesljivo zagotovijo, da istovetnost bolnika ni ugotovljiva. Avtorji so uredništvu dolžni posre- dovati informacije o vseh (finančnih, oseb- nih, akademskih itd.) navzkrižjih interesov (angl. conflict of interest), ki bi lahko vpli- vala na objektivnost in verodostojnost prispevka. Struktura prispevka Prispevek naj bo pripravljen v programskem paketu Microsoft Word® ali OpenOffice.org (datoteke s končnicama .doc ali .docx), pisa- va naj bo Times New Roman, velikost črk 12pt, razmik med vrsticami 1,5 in širina robov 2,5 cm. Skupaj z naslovno stranjo in literaturo naj prispevek obsega največ 30 strani. Prispevek mora obvezno imeti naslovno stran, izvlečka in ključne besede v slovenskem in angleškem jeziku ter sez- nam literature. Raziskovalni članki naj bodo členjeni na naslednja poglavja: izhodišča, metode, rezultati in razprava. Pregledni članki in klinični primeri so lahko zasnovani drugače, pri čemer naj bo delitev na poglav- ja in podpoglavja jasno razvidna, obvezno pa morajo vsebovati uvod in zaključek. Naslovna stran Obsega naj naslov prispevka v slovenskem in angleškem jeziku, imena avtorjev z na- tančnimi akademskimi in strokovnimi na- slovi, kontaktnim elektronskim naslovom ter popoln naslov ustanove, inštituta ali klinike, kjer je prispevek nastal. Naslov naj bo kra- tek in natančen, opisen in ne trdilen (pove- di v naslovih niso dopustne). Navedeni naj bodo viri finančnih sredstev, opreme, zdrav- il itd., potrebnih za izvedbo raziskave, in izja- va avtorjev o možnih navzkrižjih interesov. Izvleček in ključne besede Druga stran naj obsega izvlečka v sloven- skem in angleškem jeziku. Izvlečka naj obsegata od 150 do 250 besed. Izvleček raziskovalnega članka naj bo strukturiran (izhodišča, metode, rezultati in zaključki), izvlečki ostalih prispevkov so nestruktu- rirani. V izvlečku naj bo predstavljen osnov- ni namen prispevka, vsebinsko naj povzema in ne le našteva bistvene vsebine prispevka. Izvleček ne sme vsebovati kratic in okrajšav. Avtorji naj navedejo do sedem ključnih besed, ki natančneje opredeljujejo vsebino prispevka. Izhodišča, uvod V izhodiščih (pri raziskovalnih člankih) oz. uvodu (pri preglednih člankih in klinič- nih primerih) avtorji predstavijo temo prispevka v logičnem zaporedju, od širše- ga konteksta in trenutno veljavnih dejstev, do ožje opredeljenega specifičnega proble- ma oz. novih spoznanj, ki jih želijo pred- staviti v prispevku (t. i. struktura lijaka). Pri raziskovalnih člankih mora biti v izhodiščih jasno oblikovana hipoteza. Metode V poglavju metode avtorji opišejo protokol, s katerim so želeli razjasniti zastavljeni problem oz. potrditi hipotezo. Opis pro- tokola mora biti dovolj natančen in temeljit, da bi bilo enako raziskavo možno ponovi- ti. Avtorji morajo navesti tip in proizvajal- ca opreme ter imena zdravilnih učinkovin, uporabljenih v raziskavi. Prav tako mora- jo navesti statistične metode in program- sko opremo, ki je bila uporabljena za analizo podatkov. Obvezna je izjava o etični ustrez- nosti raziskave (več podrobnosti najdete v poglavju Etična načela in navzkrižje interesov). Rezultati V besedilu poglavja rezultati avtorji pred- stavijo glavne ugotovitve raziskave oz. odgovor na raziskovalno vprašanje, podrob- 116 Navodila avtorjem prispevkov ne podatke pa podajo v tabelah ali slikah. Avtorji se morajo izogibati podvajanju podatkov iz tabel ali slik v besedilu. P-vred- nosti je treba podati najmanj na tri deci- malke natančno. Razprava, zaključek Razprava ni namenjena ponovnemu nava- janju rezultatov, temveč njihovi interpre- taciji in primerjavi s sorodnimi objavami v literaturi. Treba je podati zaključek (pri preglednih člankih in kliničnih primerih naj bo to samostojno poglavje), kjer avtor- ji razpravljajo o uporabnosti in pomemb- nosti svojega prispevka ter možnih usmer- itvah za prihodnje delo. Tabele Tabele naj bodo smiselno vstavljene v bese- dilo prispevka. Ločeno jih oštevilčite po vrst- nem redu, na vsako tabelo se je treba sklice- vati v besedilu. Nad tabelo sodi spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko tabele in kratek naslov, pojasnjene naj bodo tudi vse kratice, okrajšave in nestandardne enote, ki se pojavljajo v tabeli. Slike Slike morajo biti profesionalno izdelane ali fotografirane. Slike sprejemamo samo v dig- italni obliki in samo v kvaliteti, primerni za tisk (300 DPI). Sprejemamo slike v rastr- skih zapisih (datoteke s končnicami .jpeg, .tiff, .png, .gif itd.) ali v vektorskem zapisu (datoteke s končnicami .ai, .eps, .cdr itd.). Preproste sheme lahko narišete tudi s po- močjo programskega paketa Microsoft Word®. Črke, številke ali simboli na sliki morajo biti jasni, enotni in dovolj veliki, da so berljivi tudi na pomanjšani sliki. Foto- grafijam, na katerih se lahko ugotovi isto- vetnost bolnika, obvezno priložite pisno dovoljenje bolnika. Na vsako sliko se je treba sklicevati v besedilu prispevka. Slik ne vstavljajte le v besedilo prispevka, ampak jih posredujte tudi v samostojnih datotekah, poimeno- vanih z zaporedno številko slike in imenom prvega avtorja. Pod vsako sliko morate obvezno dodati spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko slike, naslov slike in potrebno razlago vsebine. Slika sku- paj s spremnim besedilom mora biti razumljiva tudi brez branja ostalega besedi- la. Pojasniti morate vse okrajšave na sliki. Če imate kakršnekoli dvome glede kakovosti slik, se predhodno posvetujte z uredništvom. Merske enote V besedilu uporabljajte enote, ki so v skladu z mednarodnim sistemom enot (SI). Kratice in okrajšave V naslovih (pod)poglavij in izvlečkih naj ne bo kratic. Na mestu, kjer se kratica prvič pojavi v besedilu, naj bo le-ta polno izpi- sana, kratica pa naj bo napisana v oklepa- ju. Izjema so mednarodno veljavne oznake merskih enot in splošno uveljavljene okra- jšave (3D, aids, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MRI, RNA, RTG, UZ, ZDA). Literatura Vsako navajanje trditev ali dognanj drugih morate podpreti z referenco. Reference v be- sedilu, slikah in tabelah navedite ležeče v oklepaju z arabskimi številkami na koncu citirane trditve, pred piko oz. dvopičjem (t. i. Vancouvrski sistem citiranja). Reference naj bodo v besedilu oštevilčene po vrstnem redu, tako kot se pojavljajo. Reference, ki se pojavljajo samo v tabelah ali slikah, naj bodo oštevilčene tako, kot se bodo pojavile v be- sedilu. Seznam citirane literature naj bo na koncu prispevka. Literaturo citirajte po navodilih, ki jih navaja ameriška National Library of Medicine v vodiču Citing Medicine (dosegljivo na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK7256/), za pomoč pri citiranju imen revij priporočamo uporabo spletnega portala PubMed (dosegljivo na http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/). V citatu navedite vse avtorje, le v primeru, da so avtorji več kot 117MedRazgl.2021;60(1): trije, navedite le prve tri in pripišite et al. Isto velja za navajanje urednikov knjig. V nadaljevanju navajamo nekaj primerov pravilnega citiranja literature: Članek v reviji Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Članek v reviji, kjer je avtor organizacija American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Volumen s suplementom Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Številka s suplementom Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Posamezni deli članka (izvlečki, pisma uredništvu ipd.) Clement J, De Bock R. Hematological complications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Knjiga Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktič- nimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a handson guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diagnosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute med- ical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Poglavje v knjigi Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Za- strupitve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute transport. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelp- hia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Poročila s kongresov Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. 118 Navodila avtorjem prispevkov Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Doktorska in magistrska dela, raziskovalne naloge Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in farma- kološkega raztapljanja krvnih strdkov [doktor- sko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): Uni-versity of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [mag- istrsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Pravne listine in zakoni Zakon o zdravniški službi 1999. Uradni list RS št. 98/1999. Internetna stran AMA: helping doctors help patients [internet]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Doseg- ljivo na: http://www.ama-assn.org/ Članek na internetu Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infec- tion after femoral artery catheterization: a casecontrol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 347. Dosegljivo na: http:// www.journals.uchicago.edu/ICHE/journal/ issues/v27n1/2004069/2004069.web.pdf Knjiga na internetu Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Colum- bus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http:// www.accessmedicine.com/resourceTOC.aspx? resourceID=4 Podatkovna baza na internetu Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folkmed. ucla.edu/ Članek na CD-ju, DVD-ju ipd. Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Knjiga na CD-ju, DVD-ju ipd. Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lippin- cott Williams & Wilkins; c2000. Računalniški program na CD-ju, DVD-ju ipd. Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: MedTech USA; 2002. Neobjavljeni prispevek Laking G, Lord J, Fischer A. The econom- ics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. ODDaja pRISpEvKa Prispevke in slike pošljite po elektronski pošti na naslov prispevki@medrazgl.si V elektronskem sporočilu, s katerim odgovornemu uredniku oddajate prispevek, na kratko predstavite vsebino prispevka in pomembne nove ugotovitve v njem ter na- vedite korespondenčnega avtorja (s polnim naslovom, telefonsko številko in elektron- skim naslovom), ki bo skrbel za komu- nikacijo z uredništvom in ostalimi avtorji. Oddani prispevek mora obvezno spreml- jati izjava o avtorstvu in avtorskih pravic- ah, s katero potrjujete, da izpolnjujete kriterije ICMJE za avtorstvo prispevka in da 119MedRazgl.2021;60(1): se strinjate s prenosom avtorskih pravic na Društvo Medicinski razgledi. Izjavo mora- jo lastnoročno podpisati vsi avtorji in orig- inalni izvod poslati po navadni pošti na naslov uredništva: Društvo Medicinski raz- gledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana. Dokler izjave ne prejmemo, prispevka ne bomo objavili. Izjavo najdete na naši splet- ni strani: http://www.medrazgl.si/arhiv/mr_ izjava_o_avtorstvu.pdf UREDNIšKO DELO Odgovorni urednik vsak oddani prispevek pregleda in se odloči o uvrstitvi v uredniš- ki postopek. Prispevke, uvrščene v uredniš- ki postopek, posreduje ostalim članom ured- niškega odbora, ki poskrbijo za tehnične in slogovne popravke, ter popravljen prispevek vrnejo avtorjem v pregled. Nato vsebino prispevka oceni strokovni recenzent, ki avtor- jem ni znan, prav tako strokovni recenzent ni seznanjen z identiteto avtorjev. Prispevek pregledata tudi lektorja za slovenski in angleški jezik. Avtor pred objavo prispevka dobi na vpogled krtačne odtise (t. i. prve korekture), vendar na tej stopnji upoštevamo samo popravke tiskarskih napak. Komentarje na krtačne odtise morate vrniti v treh dneh, sicer menimo, da nimate pripomb. Uredništvo pri svojem delu upošteva priporočila Comittee on Publication Ethics (COPE), objavljena na http://publication- ethics.org/ Pri prispevkih, kjer je eden od avtorjev glavni urednik, odgovorni urednik, tehnični urednik ali član uredniškega odbora Medi- cinskih razgledov, se držimo priporočil COPE za zagotavljanje neodvisnega in pre- glednega uredniškega postopka. Navodila avtorjem prispevkov so bila nazadnje posodobljena 23.3.2014. Navodila so dostopna na http://www.medrazgl.si/ 120 Navodila avtorjem prispevkov Medicinski razgledi is a quarterly peer- reviewed scientific journal, which has been in continuous publication for over 50 years. It publishes research and review articles from all fields of biomedical sciences as well as clinical case reports. The scope of Medicinski razgledi is to offer its target readership, specifically medical and dental students as well as family doctors, infor- mation about the latest biomedical devel- opments in Slovenian language and thus contribute to the advancement and recog- nition of Slovenian biomedicine. The aim of the editorial board is to publish good sci- entific manuscripts, regardless of topic and form, with a special emphasis on research articles and interesting clinical case reports. MaNUSCRIpT pREpaRaTION Manuscripts must conform to the Recom- mendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals published by the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). The recommendations are available at http://www.icmje.org/recom- mendations/ Only manuscripts that have not already been submitted and will not be submitted elsewhere are accepted. It is at the editor- ial board's discretion to decide whether a duplicate or an overlapping publication might be justifiable due to the nature of the manuscript (e.g. clinical guidelines and recommendations, published with the intent of reaching the broadest audience possible). If such an exception is to be made, the authors have to notify the editorial board of a possible duplicate or an over- lapping publication in advance and obtain the permission of the editor of the journal to which the manuscript was originally sub- mitted. All submitted manuscripts will be analyzed with plagiarism detection soft- 121MedRazgl.2021;60(1): ware. If a part of a submitted manuscript was taken from another publication (e.g. fig- ures and tables), the authors must obtain copyright permission from the author of the original publication and its publisher. Language The preferred language of Medicinski raz- gledi is Slovenian. The abstract and key words should be submitted in both Slovenian and US English. authorship As per ICMJE recommendations, determi- nation of authorship is based on the fol- lowing four criteria: • substantial contributions to the concep- tion or design of the manuscript; or the acquisition, analysis, or interpretation of data, • drafting of the manuscript or critical revi- sion for important intellectual content, • final approval of the version to be pub- lished, and • agreement to be accountable for all aspects of the manuscript in ensuring that ques- tions related to the accuracy or integrity of any part of the manuscript are appro- priately investigated and resolved. All designated authors of a manuscript should meet all aforementioned criteria for author- ship. Participation in data acquisition alone is insufficient for manuscript authorship. Any changes in the authorship of the man- uscript after submission have to be con- firmed to the editorial board in writing by everyone listed as authors in the originally submitted manuscript. Ethical considerations and conflicts of interest Manuscripts based on research involving humans or animals must list under methods guidelines for authors the approval of an appropriate ethical review board which states that the research was carried out in accordance with the Declaration of Helsinki and other important documents pertaining to the ethics of bio- medical research. Clinical trials should be registered in one of ICMJE-approved pub- lic trials registries in accordance with the World Health Organization standards; more information regarding clinical trial regis- tration is available at http://www.who.int/ ictrp/en/ It is mandatory for the authors of case reports to obtain permission from the patient (or, if that is not possible, close rel- atives) before submitting the case report. Permission is not required only if the authors can guarantee that the case cannot be identified. Authors should disclose information on any possible conflict of interest (financial, personal, academic etc.) that could influence the objectivity and validity of the manu- script. Organization of the manuscript Manuscripts should be edited using Micro- soft Word® or OpenOffice.org software and submitted as .doc or .docx files. The font should be Times New Roman, size 12 pt, with line spacing of 1.5 and margins of 2.5cm. The length of the manuscript should not exceed 30 pages, including the first (title) page and references. The manuscript must contain a first page, abstracts and key words in Slovenian and English as well as a list of references. Research articles should have the following structure: introduction, methods, results and discussion. Review articles and case reports can be structured differently, but have to include an intro- duction and conclusions. First (title) page The first page should carry the article title in both Slovenian and English, full names of the authors (including their academic and professional titles), contact e-mail and address of the institution, institute or clin- ic to which the work should be attributed. The title should be concise, descriptive and not affirmative (no sentences). Sources of financial support, equipment, drugs etc. should be stated along with the disclosure of conflicts of interest. Abstract and key words The second page should contain the abstracts in Slovenian and English. The abstracts should be between 150 and 250 words in length. Research article abstracts should have the following structure: backgrounds, methods, results and conclusions. Review article abstracts and case report abstracts should be unstructured. The purpose of the abstract is to present the aim of the man- uscript while recapitulating the content. The abstract should not contain abbrevia- tions. Authors must list up to seven key words, which summarize the content of the manuscript. Introduction The authors should present the problem in a brief, yet structured way, proceeding from the general, broad context and already known facts, to the problem itself and its solutions within the manuscript (the so- called funnel structure). In research articles, the introduction should contain a clear hypothesis. Methods The methods chapter should describe the protocol authors used to find an answer to a problem or to test the hypothesis. Protocol description should be precise enough to allow for the repeatability of the research. Authors have to state the type and manu- facturer of the scientific equipment and chemicals used in the research. Methods and software used for statistical analysis have to be clearly described. The approval of relevant ethical committees must also be 122 guidelines for authors stated (for more information see chapter Ethical considerations and conflicts of interest). Results The text of the results chapter should clear- ly state the main findings, with additional details provided in tables and figures. Authors should avoid repeating the data from the tables and figures in the text. They should provide exact P-values (at least three decimal places). Discussion, conclusions The purpose of the discussion is not to reca- pitulate results, but to interpret them and compare them with relevant existing pub- lications. Conclusions (in review articles or in clinical case reports they should form a separate chapter), are intended for the authors to discuss the implications of their findings and possible considerations for future research. Tables Tables should be logically inserted into the text and sequentially numbered. Each table has to be referenced in the text of the man- uscript. Tables should contain a title with the sequential number and an explanation of all the abbreviations and non-standard units used in the table. Figures Figures should be professionally designed or photographed and submitted in digital form and in print quality (300 DPI). Figures can be submitted as raster graphics (.jpeg, .tiff, .png, .gif etc.) or as vector graphics (.ai, .eps, .cdr etc.) Simple schemes can be cre- ated using Microsoft Word® software. Letters, numbers or symbols shown in the figures should be clear, uniform, and large enough to be readable once the figure is minimized. Figures from which the identity of the patient can be determined must be accompanied by written consent of the patient. In the text, every figure has to be ref- erenced. As well as being inserted into the appropriate place in the manuscript, figures should be also submitted as separate files, with file names containing the sequential number of the figure and the name of the first author of the manuscript. Legends under the figures should contain the sequen- tial number, figure title and the informa- tion necessary for the understanding of figure content. Figures together with accom- panying legends should be understandable without reading the body text. All abbre- viations in the figures must be explained. If you have any doubts about the technical adequacy of figures, please consult the edi- torial board before submission. Units of measurement All units of measurement used in the man- uscript should be stated using the Inter- national System of Units (SI). Abbreviations The chapter headings and abstracts should not contain abbreviations. All non-standard abbreviations should be explained in the fol- lowing way: the term should be written in full the first time it appears in the text, fol- lowed by the abbreviation in parentheses. The exception to this rule are standard units of measurement and abbreviations (3D, aids, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MRI, RNA, RTG, US, USA). References Every citation or fact stated in the text, fig- ures or tables must be supported with a ref- erence. References should be listed with sequential Arabic numbers in parentheses before the full stop or colon, written in ital- ic formatting (so-called Vancouver cita- tion style). The reference numbers included only in the figures and tables should fol- low the same sequence as in the text. The section listing all the references appearing 123MedRazgl.2021;60(1): in the manuscript should be included at the end of the manuscript. Reference formatting described in the National Library of Medicine's Citing Medicine guide (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK7256/) should be used. Journal names should be abbreviated as on PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). The names of the first three referenced authors of the manuscript should be stated, followed by et al. Examples of correct reference formatting: Journal article Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Journal article with organization as author American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Journal article volume with supplement Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Journal article issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Journal article with type of article indicated Clement J, De Bock R. Hematological com- plications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Book Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktičnimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a hands-on guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diag- nosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute medical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Chapter in a book Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Zastrupi- tve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute trans- port. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelphia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Conference proceedings Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings 124 guidelines for authors of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Dissertations and theses, scientific reports Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in far- makološkega raztapljanja krvnih strd- kov [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): University of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [magi- strsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Legal documents Zakon o zdravniški službi 1999.Uradni list RS št. 98/1999. Web sites AMA: helping doctors help patients [inter- net]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Dose- gljivo na: http://www.ama-assn.org/ Journal articles on the internet Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infection after femoral artery catheterization: a case-con- trol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 34–7. Dosegljivo na: http://www.journals.uc- hicago.edu/ICHE/journal/issues/v27n1/2004 069/2004069.web.pdf Books on the internet Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Columbus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http://www.accessmedicine.com/resourceTO C.aspx?resourceID=4 Databases on the internet Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folk- med.ucla.edu/ Journal articles on CD-ROM, DVD, or Disk Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Books on CD-ROM, DVD, or Disk Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lip- pincott Williams & Wilkins; c2000. Computer programs on CD-ROM, DVD, or Disk Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: Med- Tech USA; 2002. Forthcoming journal articles Laking G, Lord J, Fischer A. The economics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. SUBMISSION OF MaNUSCRIpTS Manuscripts and figures should be sub- mitted via e-mail to prispevki@medrazgl.si The submission should be accompanied by a Letter to the Editor stating the topic 125MedRazgl.2021;60(1): and major findings of the manuscript along with corresponding author's information (full name, phone number and e-mail address). All submitted manuscripts must be accompanied by the Authorship and Copy- right Statement Form, with which the authors confirm that they fulfill the ICMJE criteria for manuscript authorship and that the copyright of all material published is vested in Društvo Medicinski razgledi. All authors must sign the statement form and send the original to the following address: Društvo Medicinski razgledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana, Slovenia. Accepted manuscripts will not be pub- lished until signed statements from all authors have been received. The Authorship and Copyright Statement Form is avail- able at http://www.medrazgl.si/arhiv/ mr_statement_of_authorship.pdf EDITORIaL WORK The editor reviews every submitted man- uscript. Accepted manuscripts are forwarded to editorial board members for technical editing. The manuscripts are then returned to the authors and subsequently forward- ed to peerreviewers. The peerreview process is confidential with neither the authors nor the peerreviewers being aware of each other's identity. Manuscripts are also proof- read by readers for Slovenian and English. Before publication, authors receive page proofs. The authors must notify the edito- rial board of any print errors in the page proofs in three working days, as no further corrections are possible afterwards. The editorial board conducts its work in accordance with the Committee on Publi- cation Ethics (COPE) guidelines, which are available at http://publicationethics.org/ Manuscripts which are co-authored by the editor-in-chief, editor, production edi- tors or members of the editorial board are subject to COPE recommendations for an independent and unbiased editing. Guidelines for manuscript authors were last updated on 23.3.2014 and are available at http://www.medrazgl.si 126 guidelines for authors ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TVO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAV NI uRED NIK Tilen Kristanc ODGOVORNI uREDNIK Gašper Tonin TEHNIČNI uREDNIKI Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Filip Korošec, Gaja Markovič, Jurij Martinčič, Anita Meglič uRED NIš KI ODbOR Manca Bregar, Lucia Jankovski, Tamara Jarm, Julija Kalcher, Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Dora Laginja, Naneta Legan Kokol, Maja Osojnik, Hana Rakuša, Zala Roš, Uroš Tršan, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICI ZA ANGLEšKI JEZIK Lucija Skarlovnik, Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Nonparel d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOVNICI Petra Hribar PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.800 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2021 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Tilen Kristanc MANAGING EDITOR Gašper Tonin PRODuCTION EDITORS Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Filip Korošec, Gaja Markovič, Jurij Martinčič, Anita Meglič EDITORIAL bOARD Manca Bregar, Lucia Jankovski, Tamara Jarm, Julija Kalcher, Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Dora Laginja, Naneta Legan Kokol, Maja Osojnik, Hana Rakuša, Zala Roš, Uroš Tršan, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič READERS FOR SLOVENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READERS FOR ENGLISH Lucija Skarlovnik, Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS Nonparel d. o. o. FRONT COVER Petra Hribar SuPPORTED bY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1,800 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2021 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr21_1-naslov_naslov.qxd 22.3.2021 10:18 Page 2 LETNIK 60  šTEvILKA 1  MAREC 2021 M ED ICIN S K I R A Z G LED I    LETN IK  60   š TEv ILK A  1  M A R EC 20 21 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 3 FunctionalEchocardiographyinNeonatology–Petja Fister, Jerneja Peček, Samo Vesel 25 NeuroprotectiveEffectsofErythropoietininNeonatology –Matej Panjan, Aneta Soltirovska Šalamon 35 WorkplaceStress-relatedRiskforCardiovascularDisease –Katja Kitek, Marjan Bilban 45 ModernTechnologiesinDiabetesSelf-management –Mojca Lunder, Miodrag Janić 55 OvarianCancer:ResistancetoTreatment –Lana Vodnik 65 UterotonicsforPostpartumHaemorrhagePrevention –Ivana Pajk Likar, Andreja Trojner Bregar, Miha Lučovnik, Bojana Pinter 77 Long-lastingPuberphonia:A CaseReportandReviewofLiterature –Rozalija Kušar 85 MarfanSyndrome:A ChallengeforCardiologists –Polona Koritnik, Nejc Pavšič, Katja Prokšelj 97 EndovascularTreatmentofVisceralArteryAneurysms –Polona Vihtelič, Peter Popovič 107 Diagnosticchallenge 113 ListofGraduatedStudents 121 GuidelinesforAuthors 3 Funkcionalniultrazvoksrcavneonatologiji–Petja Fister, Jerneja Peček, Samo Vesel 25 Nevroprotektivniučinkieritropoetinavneonatalogiji–Matej Panjan, Aneta Soltirovska Šalamon 35 Tveganjezasrčno-žilnebolezni,pogojenosstresomnadelovnemmestu– Katja Kitek, Marjan Bilban 45 Sodobnetehnologijeprisamovodenjusladkornebolezni–Mojca Lunder, Miodrag Janić 55 Rakjajčnikov:rezistencanazdravljenje–Lana Vodnik 65 Uterotonikizapreprečevanjepoporodnihkrvavitev–Ivana Pajk Likar, Andreja Trojner Bregar, Miha Lučovnik, Bojana Pinter 77 Dolgotrajnapuberfonija:kliničniprimerinpregledliterature–Rozalija Kušar 85 Marfanovsindrom:izzivzakardiologe–Polona Koritnik, Nejc Pavšič, Katja Prokšelj 97 Znotrajžilnozdravljenjevisceralniharterijskihanevrizem–Polona Vihtelič, Peter Popovič 107 Diagnostičniizziv 113 Seznamdiplomantov 115 Navodilaavtorjem 121 GuidelinesforAuthors mr21_1-naslov_naslov.qxd 22.3.2021 10:18 Page 1