Evita Pšeničny1, Neža Sofija Pristov2 razlikovanje med Kawasakijevo boleznijo in večorganskim vnetnim sindromom pri otrocih v povezavi s SarS-cov-2 okužbo Distinguishing between Kawasaki Disease and Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated with SARS-CoV-2 Infection IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: SARS-CoV-2, COVID-19, Kawasakijeva bolezen, večorganski vnetni sindrom pri otrocih, otroci, pretirano vnetje Ob pandemiji koronavirusa hudega akutnega respiratornega sindroma 2 (angl. severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) se v zadnjem letu poroča o številnih zaple- tih v času aktivne okužbe z virusom in tudi po njenem prebolenju. Klinični potek same okužbe je pri otrocih v večini primerov veliko blažji kot pri odraslih, povečala pa se je pojavnost stanj, za katere je značilno pretirano vnetje pri otrocih. Kmalu po začetku epi- demije koronavirusne bolezni 2019 v Evropi so v severni Italiji opazili porast primerov otrok s Kawasakijevo boleznijo, aprila 2020 pa je bilo v Združenem kraljestvu v poveza- vi s SARS-CoV-2 okužbo pri otrocih opisano tudi resno klinično obolenje, večorganski vnetni sindrom. Kljub podobni klinični sliki obstajajo razlike med obolenjema, na kate- re moramo biti pozorni med zdravljenjem in po končanem zdravljenju. Natančna pato- geneza večorganskega vnetnega sindroma v povezavi s SARS-CoV-2 ni znana, več raziskav je potrebnih tudi na področju ustreznega zdravljenja in preprečevanja dolgoro- čnih zapletov. V članku podrobneje primerjamo patogenezo, klinično sliko, laboratorij- ske kazalnike, diagnostiko in zdravljenje Kawasakijeve bolezni in večorganskega vnetnega sindroma v povezavi s SARS-CoV-2 pri otrocih. abSTracT KEY WORDS: SARS-CoV-2, COVID-19, Kawasaki disease, multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C), children, hyperinflammation Due to the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) virus pande- mic in the last year, a number of complications have been reported during active virus infection or after recovering from the disease. The clinical presentation of the disease in children is mostly much milder than in adults, but the incidence of hyperinflamma- tory conditions in children has increased. Shortly after the initial peak of coronavirus 1 Evita Pšeničny, dr. med., Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; evita.psenicny@gmail.com 2 Neža Sofija Pristov, dr. med., Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 473Med Razgl. 2021; 60 (4): 473–83 • Pregledni članek mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 473 disease 2019 cases in Europe, an increase in the monthly incidence of Kawasaki disea- se was observed in northern Italy. In April 2020, a new, potentially fatal disease called multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) associated with SARS-CoV-2 was described in the UK. It is important to know that despite similar clinical presenta- tions, there are some differences between these two diseases that we should observe during and after treatment. The exact pathogenesis of MIS-C associated with SARS-CoV-2 infec- tion is still unknown and more research should be done to discover the most appropri- ate and effective therapy to prevent long-term complications. The article presents and compares Kawasaki disease with MIS-C, especially their pathogenesis, clinical picture, laboratory results, diagnostics and treatments. ugotavljali glavne razlike v starosti obole- lih otrok, nekaterih kliničnih znakih ter laboratorijskih kazalnikih. Klinična slika MIS-C je sicer podobna kot pri otrocih s KB, značilni so povišana telesna temperatura, znižan krvni tlak, vpletenost več organskih sistemov in izrazito povišani vnetni kazal- ci. Pogosto so prisotne tudi motnje preba- vil in prizadetost srčne mišice, simptomi pri- zadetosti dihal pa so redki (6–8). V članku primerjamo značilnosti pato- geneze, klinične slike, diagnostike in zdrav - ljenja KB ter MIS-C in poudarimo ključne razlike. Poznavanje obeh bolezni in hitro prepoznavanje ustreznega vnetnega sin- droma pri otrocih že na začetku omogoča pravočasno uvedbo ustreznega zdravlje- nja in posledično boljši izid bolezni. Treba je poudariti, da pandemija koro- navirusne bolezni 2019 (angl. coronavirus disease 2019, COVID-19) še vedno traja in še zmeraj obstaja veliko neznank o virusu samem in o bolezni, ki jo povzroča. Potrebne so še nadaljnje raziskave, ki nam bodo omo- gočile uvid v celotno patogenezo vnetnih sin- dromov po okužbi in posledično tudi njiho- vo natančnejše razumevanje in zdravljenje. KaWaSaKIJEva bOLEZEN Epidemiologija Incidenca KB v državah severovzhodne Azije, vključno z Japonsko, Južno Korejo, Kitajsko in Tajvanom, je 10- do 30-krat večja kot v ZDA in Evropi (9). V celinskih zvez- 474 Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov razlikovanje med Kawasakijevo boleznijo in večorganskim … UvOd Decembra 2019 je bil v Wuhanu na Kitajskem odkrit lokalni izbruh pljučnice, ki je bil sprva neznanega vzroka, kmalu zatem pa je bilo ugotovljeno, da ga povzroča nov koro- navirus, ki se ga je poimenovalo kot koro- navirus hudega akutnega respiratornega sindroma 2 (angl. severe acute respiratory syn- drome coronavirus 2, SARS-CoV-2). Pandemija se je od januarja do marca 2020 iz Kitajske hitro razširila po vsem svetu (1). Klinična slika se je pri pediatrični populaciji, ki je bila s testom verižne reakcije s polimerazo (angl. polymerase chain reaction, PCR) pozi- tivna na prisotnost SARS-CoV-2, kazala drugače kot pri odraslih, bodisi v 40 % asimptomatsko bodisi s simptomi okužbe zgornjih dihalnih poti. Otroci so imeli veli- kokrat prisotno tudi pordelost žrela (2). Sprva so poročali tudi o nizki prevalenci okužbe pri otrocih (3). Spomladi so v Severni Italiji zabeležili 30-kratni mesečni porast pri- merov otrok s Kawasakijevo boleznijo (KB), kasneje pa je postalo jasno, da lahko pri otro- cih okužba s SARS-CoV-2 pripelje do hude- ga življenjsko nevarnega zapleta, imeno- vanega večorganski vnetni sindrom pri otrocih (angl. multisystem inflammatory syn- drome in children, MIS-C) oz. otroškega vnet- nega večorganskega sindroma (angl. pedi - atric inflammatory multisystem syndrome, PIMS) (4, 5). Že v eni izmed prvih raziskav o sindromu, objavljeni junija 2020, so pri- merjali klinične značilnosti MIS-C in KB ter mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 474 nih državah ZDA populacijske raziskave kažejo, da se letna incidenca KB giblje med približno 9 in 20 na 100.000 otrok, mlajših od pet let. V Sloveniji obravnavamo 10–15 otrok letno. Približno 85 % otrok je starej- ših od šest mesecev in mlajših od pet let. Najpogostejša starost, ko se bolezen poja- vi, je 18–24 mesecev; bolniki, stari manj kot šest mesecev ali več kot pet let, redkeje zbo- lijo, njihova oblika bolezni večinoma ni popolna ali pa se kasneje lahko pojavijo res- nejši zapleti (anevrizme venčnih arterij). Bolezen je pogostejša pri dečkih kot pri deklicah (razmerje je 1,5 proti 1) (9–13). Patogeneza KB je Tomisaku Kawasaki prvič opisal leta 1967 kot sindrom sluzničnih bezgavk (14). Etiologija te bolezni ostaja neznana (15). Predvideva se, da je sprožilec virusnega izvo- ra (rotavirus, koronavirus, virus Epstein- -Barr) ali stafilokokni antigen, ki vstopi v telo skozi sluznične površine v pljučih in povzroči prekomerno aktiviranje imun- skega sistema (13, 16, 17). To hipotezo pod- pirajo sezonski izbruhi bolezni, ki so razporejeni po sezonah tako kot druge okužbe dihal. Na Japonskem so opazili dva sezonska vrhova, enega pozimi in drugega poleti, medtem ko sta v ZDA vrhova spo- mladi in pozimi (12). Najverjetneje gre za superantigenski mehanizem delovanja, saj prekomerna aktivacija imunskega sistema povzroči usmeritev proti lastnim antigenom v srednji žilni plasti (lat. tunica media) stene srednje velikih arterij, kar lahko posledično pripelje do nastanka anevri- zem (13). Razvoj KB je pogojen s starostjo, pri čemer so otroci z največjim tveganjem stari od šest mesecev do pet let, kar kaže na zaščitno pasivno imunost, posredovano z materinimi protitelesi proti povzročite- ljem od rojstva do šestega meseca starosti in na pomen zorenja imunskega sistema pri otrocih, starih več kot šest let. KB se pogo- steje pojavlja pri sorodnikih otrok s KB, kar kaže na genetsko dovzetnost (13, 14, 16–18). Klinična slika Glavni simptomi KB so povišana telesna temperatura, ki traja pet dni ali več, obo- jestransko, negnojno in neboleče vnetje očesnih veznic, spremembe v ustni votlini (pordelost in razpokanost ustnic in ustne sluznice, malinast jezik), polimorfni izpuš- čaj (podoben škrlatniki, makulopapulozni, urtikarijski, multiformni), akutna negnoj- na vratna limfadenopatija (s premerom bezgavk vsaj 1,5cm, večinoma enostransko), pordelost in oteklina dlani ter stopal v aku- tni fazi, čemur sledi luščenje kože v suba- kutni fazi (13, 17). KB je sistemski sindrom vaskulitisa, ki pretežno napada srednje velike arterije. Vnetje lahko zajame števil- ne organe – osrednje živčevje v obliki seroz- nega meningitisa, sečila s pojavom sterilne piurije, sklepe s klinično sliko artritisa in artralgij ter pljuča z infiltrati in izlivom. V akutni fazi je lahko vneta tudi srčna miši- ca (miokarditis), v subakutni fazi pa lahko pride do nastanka venčnih anevrizem. Te se lahko razpočijo ali pa delno in popolno trom- bozirajo, kar vodi v ishemijo srčne mišice, ki je lahko tudi smrtna. Akutna faza bolezni traja 10–14 dni, v tem času so prisotni vročina in ostali znaki vnetja. Po dveh tednih sledi subakutna faza bolezni, ki traja od štiri do šest tednov. Takrat je možen nastanek anevrizem ven- čnih arterij (13, 17). Dolgoročni zapleti so tako simptomatske in asimptomatske zapo- re venčnih arterij v področjih predhodnih anevrizem, zožitve venčnih arterij, kalcifi- kacije venčnih arterij, diastolične disfunk- cije srca in nenadna smrt. Japonska raziskava 566 bolnikov s KB z znanimi okvarami venčnih arterij je dokumentirala pojav novih anevrizem 2 do 19 let po začetku bolezni pri 15 bolnikih (3%). Bolniki s KB in z anevriz- mami s premerom najmanj 6 mm so imeli več kot 50 % možnosti za razvoj klinično pomembne stenotične okvare v povpre- čnem obdobju spremljanja osem let (18–21). Zdravljenje z intravenskimi imunoglobulini (IVIG) zmanjša nastanek anevrizem na 475Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 475 2–3 %. Če bolnikov v akutni fazi ne zdravi- mo, pa se anevrizme pojavijo v 20–30% (13). diagnoza Diagnoza KB je klinična. Kljub laboratorij- sko povišanim vrednostim jetrnih transa- minaz, C-reaktivne beljakovine (angl. C-reac- tive protein, CRP), sedimentacije eritrocitov, trombocitoze in levkocitoze nobena izmed vrednosti teh laboratorijskih kazalnikov ni specifična. Za postavitev diagnoze je potrebna vsaj pet dni trajajoča vročina in najmanj štirje od petih naslednjih znakov (13): • obojestransko negnojno vnetje očesne veznice, • pordele in razpokane ustnice, rdečina ustne sluznice, malinast jezik, • enostransko povečana bezgavka na vratu, velika vsaj 1,5 cm, • polimorfen izpuščaj in • v akutni fazi rdečina ter oteklina rok in stopal, v subakutni fazi luščenje kože prstov in nog, ki se začne med nohti. Prognostični faktorji Nekateri napovedni dejavniki za razvoj ven- čne anevrizme pri bolnikih s KB, ugotovljeni v nekaterih raziskavah, ki so vključevale predvsem japonske otroke, so: moški spol, CRP > 200 mg/l, starost manj kot 12 mese- cev ali več kot 8 let, albumini < 35 g/l, šte- vilo trombocitov < 35 × 104/mm3, zamuda pri uvedbi IVIG, prenizek odmerek IVIG in ponavljajoča se KB (22–24). Zdravljenje Zdravi se z IVIG v enkratnem odmerku (2 g/kg) in visokimi odmerki acetilsalicil- ne kisline (80–100 mg/kg/dan) v štirih odmerkih, čeprav je bila uporaba acetilsa- licilne kisline pri zdravljenju v nekaterih raziskavah sporna. Ob zdravljenju se 90 % bolnikom v dveh dneh povišana telesna temperatura zniža, izzvenijo tudi ostali bolezenski znaki. Po stabilizaciji stanja preidemo na zaščitne odmerke acetilsali- cilne kisline (3–5mg/kg/dan). V primeru, da se stanje v 48 urah ne popravi, ponovimo odmerek IVIG. Če tudi po drugem odmer- ku IVIG ni učinka, bolnik prejme pulzni odmerek glukokortikoidov. Ob neučinko- vitem zdravljenju je naslednja stopnja bio- loško zdravilo infliksimab (13, 22, 25–27). V primeru nezapletene oblike bolezni po dveh do treh tednih ponovimo UZ srca, nazadnje opravimo UZ srca še šest do osem tednov od začetka bolezni. Takrat lahko ob odsotnosti srčne patologije prenehamo z zdravljenjem (13). dolgotrajno spremljanje Glede na obsežnost sprememb na venčnih arterijah po preboleli KB bolnike delimo v pet razredov (13): • Razred I: otroci, ki na venčnih arterijah nikoli niso imeli sprememb. • Razred II: otroci s prehodnimi majhnimi anevrizmami, ki izginejo v šestih do osmih tednih. • Razred III: otroci, ki imajo majhne ane- vrizme od šest do osem tednov po začet- ku bolezni in potrebujejo zdravljenje z nizkimi odmerki acetilsalicilne kisline, dokler z UZ vidimo anevrizme. • Razred IV: otroci, ki imajo po preboleli KB velike ali gigantske anevrizme, ki jih zdravimo z acetilsalicilno kislino in anti- koagulanti, hkrati pa je potrebno stalno kardiološko sledenje. • Razred V: otroci s trombozo ali zaporo venčne arterije, ki potrebujejo kardio loško sledenje in srčno-žilno operacijo ali pre- saditev srca. šokovni sindrom Kawasakijeve bolezni Kawasakijeva bolezen lahko poteka tudi v obliki šokovnega sindroma, z značilno zni- žanim krvnim tlakom, zelo povišanimi vrednostmi vnetnih kazalnikov, možnimi simptomi prizadetosti prebavil ter večjim tveganjem za nepravilnosti venčnih arterij, mitralno regurgitacijo in dolgotrajno dis- 476 Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov razlikovanje med Kawasakijevo boleznijo in večorganskim … mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 476 funkcijo srčne mišice. Oboleli se lahko ne odzovejo na zdravljenje z IVIG. Zaradi vztrajajočega znižanja krvnega tlaka je pogosto potrebna vazoaktivna podpora. V Evropi in ZDA se šokovno stanje KB pojavlja pri 5–6 % obolelih za KB (28, 29). vEČOrGaNSKI vNETNI SINdrOm PrI OTrOcIH Po začetnem vrhuncu okužb s SARS-CoV- -2 so spomladi 2020 v Združenem kralje- stvu poročali o življenjsko nevarnem zaple- tu, za katerega je značilno pretirano vnetje in ki najpogosteje prizadene zdrave šolske otroke in mladostnike ter se izraža pred- vsem z visoko vročino, simptomi prizade- tosti prebavil, izpuščajem, znižanim krvnim tlakom ter prizadetostjo številnih organskih sistemov (30, 31). RCPCH (Royal College of Paediatrics and Child Health) je sprva to akutno stanje poimenoval otroški vnetni večorganski sindrom v povezavi s COVID- 19 okužbo (angl. pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with COVID-19, PIMS-TS), nato pa so ga z naraščanjem primerov po svetu s strani ameriškega Centra za preprečevanje in obvladovanje bolezni (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) in Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) preimeno- vali v večorganski vnetni sindrom pri otro- cih (angl. multisystem inflammatory syndro- me in children, MIS-C) (31, 32). Epidemiologija MIS-C so prvič opisali aprila 2020, štiri do šest tednov po vrhuncih okužb z virusom SARS-CoV-2. Akutna okužba pri otrocih večinoma poteka v blažji obliki, otroci z MIS- -C pa so pogosto zelo prizadeti, potrebujejo zdravljenje v enotah intenzivnega zdravlje- nja, nekateri tudi vazoaktivno podporo ali priključitev na zunajtelesni krvni obtok z membransko oksigenacijo krvi (angl. extra- corporeal membrane oxygenation, ECMO) (32). MIS-C se večinoma izrazi pri otrocih, starejših od pet let, v številnih raziskavah je povprečna starost obolelih otrok med 7,5 in 10 let, vendar so lahko oboleli otroci stari vse od dveh do 16 let (30, 33). Večina otrok je bila do pojava MIS-C zdravih, brez pri- druženih obolenj, opažen pa je bil vpliv povišane telesne mase na razvoj težjega poteka sindroma (31). V zgodnjih raziska- vah so poročali o pogostejši prizadetosti otrok afriškega in latinoameriškega pore- kla, z le redkim pojavom sindroma v azij- skih državah. Za zdaj še ni znano, ali obstaja za razvoj MIS-C povečana genetska dov- zetnost določenih otrok ali pa je sindrom neposredno povezan z okužbo s SARS-CoV- -2 in z neskladno prizadetostjo različnih etničnih in rasnih skupin (31). Za razliko od KB pri sindromu MIS-C ni opaziti nesklad- nosti med pojavnostjo sindroma pri dečkih in deklicah (30). Patogeneza Epidemiološki dokazi kažejo na povezavo okužbe s SARS-CoV-2 z razvojem MIS-C pri otrocih, vendar za zdaj še ni popolnoma jasno, ali je sindrom posledica neposred- nega vpliva okužbe in podaljšanega virus- nega razmnoževanja, prekomerne odziv- nosti imunskega sistema po okužbi ali kombinacije obojega (31). Pri bolnišnično zdravljenih otrocih je v večini primerov pozi- tivna serologija na okužbo s SARS-CoV-2, s prevladujočimi imunoglobulini (Ig) G- -proti telesi, kar nakazuje na pričetek sindroma vsaj dva tedna po začetni okužbi. Pri tretjini otrok je virus dokazan z brisom nosnožrel- nega prostora in PCR-testom, kar pomeni, da lahko pride do nastopa MIS-C tudi v pozni fazi okužbe s SARS-CoV-2 (34, 35). V sklopu sindroma so najpogosteje izraženi simptomi prizadetosti prebavil, za razliko od akutne okužbe, kjer prevladuje prizadetost dihalnih poti, kar nakazuje na predhodno razmnoževanje virusa v ente- rocitih in možno drugačno patogenezo sin- droma od akutne okužbe (36). Na nepri- merno aktivacijo imunskega odziva nakazuje tudi dobra odzivnost obolelih otrok na 477Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 477 imunomodulatorno in protivnetno zdrav - ljenje, z redko potrebo po protivirusnih zdravilih (31). Nekatere raziskave govorijo o hipotetični patogenezi sindroma MIS-C, ki je razdeljena na tri faze. Prva faza je zgod- nja okužba, ki je pri otrocih najpogosteje asimptomatska ali pa se izrazi z blago kli- nično sliko. Pljučna oz. druga faza je naj- pogosteje prisotna pri odraslih s težkim kli- ničnim potekom, pri otrocih pa je večinoma blaga ali odsotna. Zgodnja okužba pri otro- cih sproži aktivacijo makrofagov, ki ji sledi spodbujanje limfocitov T pomagalk. To sproži intenzivno sproščanje citokinov, sti- mulacijo makrofagov, nevtrofilcev ter mono- citov, hkrati pride do aktivacije limfocitov B in plazmatk, s proizvodnjo številnih proti- teles, kar vodi v nastanek pretiranega imun- skega odgovora (tretja faza patogeneze). Pretiran imunski odgovor in možna genet- ska predispozicija nato vodita do nastanka MIS-C (33). Klinična slika Najpogostejši simptom MIS-C je povišana telesna temperatura (≥ 38,0 °C), ki traja naj- manj štiri dni (30). Poleg vročine lahko v sklopu sindroma opažamo prizadetost večine organskih sistemov. Pogosto so pri- sotni simptomi prizadetosti prebavil, kot so bolečina v trebuhu, driska, slabost in bru- hanje. Pojavi se lahko tudi prizadetost sluz- nic in kože, z možnim difuznim polimorf- nim eritematoznim kožnim izpuščajem, pordelostjo žrela, vnetjem očesne veznice, oteklinami dlani in stopal ter periorbital- no oteklino. Možne so tudi nevrološke motnje, z glavobolom, zmedenostjo, letar- gijo in s spremembo duševnega stanja otroka. V sklopu sindroma je pogosta tudi prizadetost srčno-žilnega sistema, ki se lahko izrazi z akutno disfunkcijo srčne mišice, zlasti sistolično disfunkcijo levega prekata, z znižanim krvnim tlakom in šokom, kot posledica perifernega širjenja žil ob pretiranem vnetnem odzivu, z mio- karditisom, aritmijami ter anevrizmami oz. difuznimi razširitvami venčnih arterij. V sklopu motenj srčnega ritma se na EKG najpogosteje pojavljajo nespecifične spre- membe spojnice ST, podaljšanje dobe QTc in prezgodnje krčenje preddvorov ali pre- katov. Pri obolelih otrocih je bil dokazan tudi nastanek atrioventrikularnega (AV) bloka 1. in 2. stopnje, pri redkih pa tudi pojav atrijske fibrilacije (37). Otroci s prizadetostjo srčno-žilnega sistema večinoma potrebujejo zdravljenje v enoti intenzivnega zdravljenja, inotrop- no ter neinvazivno ali invazivno dihalno podporo. Druge pogoste najdbe v sklopu sindroma MIS-C so tudi akutna ledvična okvara s hiponatriemijo, limfadenopatija, bolečine v mišicah, redkeje pa je prisotna pri- zadetost dihal, ki se lahko izraža s kašljem, dispnejo, plevralnim izlivom, v težkem poteku sindroma pa je možen tudi razvoj akutnega sindroma dihalne stiske (angl. acute respiratory distress syndrome, ARDS) (30, 31, 33, 35). diagnoza Zaradi podobne klinične slike sindroma MIS- -C, KB, sindroma toksičnega šoka, sindroma aktivacije makrofagov (angl. macrophage acti- vation syndrome, MAS) in hemofagocitne limfohistiocitoze je postavitev diagnoze lahko velik izziv (31). CDC je v pomoč zdrav- stvenim delavcem uveljavil naslednjo opre- delitev za postavitev diagnoze MIS-C (33): • starost < 21 let, • klinični kriteriji: • vročina ≥ 38 °C najmanj 24 ur in • težji klinični potek s potrebo po bol- nišničnem zdravljenju in • prizadetost dveh ali več organskih sistemov (kot npr. srca, ledvic, dihalnih poti, prebavil, kože, živčevja, hemata- tološke motnje), • laboratorijski znaki vnetja: • eden ali več od naslednjih: povišana vrednost CRP, pospešena hitrost sedi- mentacije eritrocitov, povišana kon- centracija fibrinogena, prokalcitonina, 478 Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov razlikovanje med Kawasakijevo boleznijo in večorganskim … mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 478 D-dimera, feritina, laktatne dehidroge- naze (LDH) ali interlevkina (IL) 6; povi- šana koncentracija nevtrofilcev ali znižana koncentracija limfocitov; nizka vrednost albumina, • laboratorijski ali epidemiološki dokaz okužbe s SARS-CoV-2: • pozitiven bris nosnožrelnega prostora s PCR-testom, pozitivna serologija (IgM in IgG) ali dokaz antigena ali • izpostavitev COVID-19 znotraj štirih tednov od pričetka simptomov in • brez alternativne diagnoze. Ob sprejemu stabilnega otroka s povišano telesno temperaturo, s težavami s prebavili, s simptomi prizadetosti kože, živčevja, led- vic ali dihalnih poti v bolnišnico je treba odvzeti kri za naslednje preiskave: hemo- gram, diferencialna krvna slika, CRP, sečni- na, kreatinin, elektroliti, delovanje jeter. V primeru izpolnjevanja diagnostičnih kri- terijev za MIS-C je treba opraviti nadaljnje krvne teste: plinska analiza arterijske krvi, laktat, fibrinogen, feritin, D-dimer, troponin, N-terminalni fragment pro-natriuretičnega peptida tipa B (angl. N-terminal fragment of proB-type natriuretic peptide, NT-proBNP) in LDH. Poleg krvnih preiskav se pri otroku naredi bris nosnožrelnega prostora za dokaz SARS-CoV-2 z metodo PCR-testa ter pregled krvi na prisotnost protiteles proti SARS- -CoV-2. Pri obolelih otrocih se priporoča tudi 12-kanalni EKG, RTG pljuč, UZ srca ter v primeru vztrajajoče bolečine v trebuhu tudi UZ trebuha (38). Zdravljenje Obravnava sindroma MIS-C zahteva multi - disciplinaren pristop številnih pediatričnih subspecialistov. Primarna cilja zdravljenja otrok s sindromom MIS-C sta odprava živ- ljenjske ogroženosti, zlasti šokovnega sta- nja, in preprečevanje dolgoročnih sprememb, kot so spremembe venčnih arterij (anev - rizme/razširitve), brazgotinjenje srčne miši- ce ter vztrajajoče motnje delovanja srca (31, 33). Izbira zdravljenja se spreminja glede na klinično izraženost sindroma. Pri otrocih z MIS-C in značilnostmi KB so zdravilo prvega reda IVIG v odmerku 2 g/kg. Mlajši od 12 mesecev in otroci s spremembami ven- čnih arterij morajo čim prej prejeti tudi metilprednizolon iv. (10–30 mg/kg). V pri- meru, da se otrokovo stanje po 24 urah od prejetja IVIG ne izboljšuje, je zdravilo 2. reda metilprednizolon iv. (10–30 mg/kg). Ob visokih odmerkih kortikosteroidov je potreb- na tudi zaščita želodca z zaviralcem pro- tonske črpalke. Uporaba bioloških zdravil je smiselna pri tistih bolnikih, ki se ne odzovejo na zdravljenje z IVIG in kortikosteroidi, po posvetu multidisciplinarnega tima. Možna je uporaba antagonista IL-1 (anakinra) v odmerku 2–6 mg/kg/dan iv. ter zaviralca IL-6 receptorja (tocilizumab) v odmerku 12 mg/kg iv. (pri telesni masi < 30 kg) oz. 8mg/kg iv. (pri telesni masi >30kg) (33, 38). Možna je tudi uporaba zaviralca dejavni- ka tumorske nekroze ß (angl. tumor necro- sis factor ß, TNF-ß) (infliksimab) (38). Pri otrocih s fenotipom, podobnim KB, je potrebna uporaba acetilsalicilne kisline 30–50 mg/kg/dan, z nižanjem odmerka na 3–5 mg/kg/dan ob izzvenetju povišane tele- sne temperature. Nizki odmerki acetil - salicilne kisline so potrebni vsaj šest tednov pri otrocih z MIS-C. V primeru tromboze ali strukturnih sprememb venčnih arterij je potreben posvet s hematologom za uvedbo dolgotrajnega antitrombotičnega ali anti- koagulantnega zdravljenja. Ob pozitivnem PCR-testu brisa nosnožrelnega prostora na SARS-CoV-2 je možno zdravljenje s proti- virusnim zdravilom. Zdravilo prvega izbo- ra je remdesivir (38). 479Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 479 PrImErJava KaWaSaKIJEvE bOLEZNI Z vEČOrGaNSKIm vNETNIm SINdrOmOm PrI OTrOcIH Epidemiologija KB ter MIS-C sta si v številnih značilnostih zelo podobna, pa vendar se v določenih po- drobnostih tudi precej razlikujeta. Temeljne epidemiološke razlike so v starosti obole- lih otrok, razmerju prizadetosti med spolo- ma ter pojavnosti v različnih rasnih skupinah (tabela 1). Patogeneza V sklopu patogeneze je pri KB znano, da pride do prekomerne aktivacije imunskega sistema po virusni okužbi. Patogeneza MIS- -C za zdaj še ni popolnoma jasna, pri 2/3 otrok s sindromom je prisotna pozitivna serolo- gija, s povišanimi vrednostmi IgG, pri 1/3 otrok pa je pozitiven PCR-test brisa nosno- žrelnega prostora na virus SARS-CoV-2, kar nakazuje na možnost nastanka sindro- ma v pozni fazi okužbe (34, 35). 480 Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov razlikovanje med Kawasakijevo boleznijo in večorganskim … Tabela 1. Temeljne epidemiološke in klinične razlike Kawasakijeve bolezni in večorganskega vnetnega sin- droma pri otrocih (angl. multisystem inflammatory syndrome in children, MIS-C) (9–13, 17, 30, 31, 33, 35). CRP – C-reaktivna beljakovina (angl. C-reactive protein), NT-proBNP – N-terminalni fragment pro-natriure- tičnega peptida tipa B (angl. N-terminal fragment of proB-type natriuretic peptide), LDH – laktatna dehidro- genaza, IL-6 – interlevkin-6, IVIG – intravenski imunoglobulini. Kawasakijeva bolezen mIS-c Starost otrok (povprečna starost) 6 mesecev do 5 let (2 leti) 2–16 let (7,5–10 let) Razmerje med spoloma 1,5 : 1 1 : 1 (dečki : deklice) Pojavnost v azijskih državah 10- do 30-krat večja kot redka v ZDA in Evropi Značilni simptomi vročina > 5 dni in vsaj 4/5 znakov: vročina (≥ 38 °C najmanj 24 ur), vnetje očesne veznice, polimorfen simptomi prizadetosti prebavil, izpuščaj, limfadenopatija, malinast raznolik eritematozen izpuščaj, jezik, oteklina rok in stopal, vnetje očesne veznice s kasnim luščenjem kože Simptomi prizadetosti prebavil redki zelo pogosti (bolečina v trebuhu, driska, slabost, bruhanje) Nevrološka simptomatika redka glavobol, letargija Akutna ledvična okvara redka pogosta Prizadetost srčno-žilnega anevrizme venčnih arterij, znižan krvni tlak, s šokom, anevrizme sistema diastolična disfunkcija srca, venčnih arterij, sistolična disfunkcija miokarditis levega prekata, aritmije, vnetje srčne mišice Pojav anevrizem venčnih arterij do šest tednov po začetku bolezni v nekaj dnevih po začetku bolezni, možna spontana razrešitev CRP, prokalcitonin, sedimentacija povišani zelo povišani eritrocitov Srčni označevalci normalni ali blago povišani zelo povišani (NT-proBNP, troponin) D-dimer, feritin, fibrinogen, normalni (lahko povišani ob zelo povišani LDH, IL-6 prizadetosti venčnih arterij ali neodzivnosti na zdravljenje z IVIG) mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 480 Klinična slika in laboratorijski kazalci KB in MIS-C se razlikujeta tudi po značil- ni klinični sliki in laboratorijskih kazalnikih (tabela 1). Z raziskavami je bilo ugotovlje- no tudi značilno razlikovanje MIS-C in KB glede na število trombocitov. Za KB je v subakutni fazi bolezni značilna povišana vrednost trombocitov, pri MIS-C pa je veči- noma prisotna trombocitopenija (39). Šte- vilo trombocitov ≤ 300 × 109 pri otrocih s KB je eden izmed napovednih dejavnikov neodzivnosti na zdravljenje z IVIG po Kobayashijevem točkovniku (angl. Kobayashi score) (40). Pomembna značilnost sindroma MIS-C je, da se klinično stanje otroka lahko zelo hitro poslabšuje, in sicer v enem dnevu lahko pride do nastanka šokovnega stanja in hude prizadetosti. Otroci s prizadetost- jo srčno-žilnega sistema pogosto potrebu- jejo vazoaktivno in dihalno podporo, nekateri z akutno ledvično okvaro tudi hemodializo ali priključitev na ECMO. Kljub hudemu in hitremu poteku sindroma se stanje otrok lahko popravi v zelo kratkem času. Bolniš- nično zdravljenje otrok na intenzivnih eno- tah v povprečju traja en teden, včasih tudi manj (32). Hud in hiter potek bolezni je zna- čilen tudi za šokovni sindrom KB. Tako kot pri MIS-C so tudi v sklopu tega sindroma otroci lahko zelo prizadeti, pogosto potre- bujejo vazoaktivno podporo in zdravljenje v enoti intenzivnega zdravljenja (28). Zdravljenje Začetno zdravljenje je pri obeh z IVIG v odmerku 2 g/kg. Le-to je pri KB večinoma učinkovito, pri MIS-C pa je pogosto potre- bno nadaljevanje zdravljenja tudi z zdravili 2. in 3. reda. Zdravilo 2. reda je metilpred- nizolon iv. (10–30mg/kg), ob neučinkovitem zdravljenju z IVIG in kortikosteroidom pa je možno zdravljenje z biološkimi zdravili – zdravila 3. reda (anakinra, tocilizumab, inf- liksimab). Pri vseh otrocih s KB je potrebno zdravljenje z acetilsalicilno kislino, za razli- ko od MIS-C, kjer je le-to potrebno le pri otrocih s fenotipom, podobnim KB. Pri otro- cih z MIS-C, ki imajo pozitiven PCR-test brisa nosnožrelnega prostora, je možno zdravljenje s protivirusnimi zdravili, naj- pogosteje z remdesivirjem (13, 22, 25–27, 33, 38). Dolgoročnih posledic MIS-C na zdravje otrok za zdaj še ne poznamo. ZaKLJUČEK Ob pojavu pandemije COVID-19 je med zdravstvenimi delavci sprva veljalo prepri- čanje, da okužba s tem virusom nima resnega vpliva na zdravje otrok, kasneje pa se je izkazalo, da je po vrhuncih okužb prišlo do povečanja primerov KB, kmalu zatem pa so v Združenem kraljestvu opazili pojav neko- liko drugačnega sindroma, imenovanega MIS-C, v povezavi z virusom SARS-CoV-2. Obolenji se kažeta s podobno klinično sliko, a se v mnogih lastnostih tudi razlikujeta. Pomembno je vedeti, da se klinično stanje otrok z MIS-C lahko zelo hitro poslabša in pri- vede do šokovnega stanja, vendar se ob ustreznem zdravljenju največkrat tudi hitro popravi. Ob prizadetosti srčno-žilnega siste- ma teh otrok je velikokrat potrebna vazo - aktivna ter dihalna podpora. Pri KB je potreb- na posebna pozornost na pojavnost anevrizem venčnih arterij, ki je možna tudi več mese- cev ali let po začetku bolezni. Zdravljenje z IVIG zmanjša nastanek anevrizem z 20–30% na 2–3% pri KB. Tako pri KB kot pri MIS-C je zdravilo 1. reda IVIG v odmerku 2g/kg. Pri otrocih z MIS-C je pogosto potrebna tudi uporaba zdravil 2. in 3. reda – iv. kortikostero - idov in bioloških zdravil. Za zdaj MIS-C še ni dovolj raziskan, da bi lahko vedeli, kakšne so njegove dolgoročne posledice na zdravje otrok, zlasti na prizadetost delovanja srca, pojav anevrizem ter aritmij. Z nadaljnjimi raziskavami se bo odkrila natančna patoge- neza sindroma, genetski vpliv na razvoj sin- droma ter najučinkovitejše zdravljenje. V pri- hodnosti upamo, da se bo s cepljenjem proti SARS-CoV-2 zmanjšala pojavnost okužb in s tem tudi sindroma MIS-C. 481Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 481 LITEraTUra 1. Dong E, Du H, Gardner L. An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time. Lancet Infect Dis. 2020; 20 (5): 533–4. 2. Lu X, Zhang L, Du H, et al. SARS-CoV-2 infection in children. N Engl J Med. 2020; 382 (17): 1663–5. 3. Ludvigsson JF. Systematic review of COVID-19 in children shows milder cases and a better prognosis than adults. Acta Paediatr. 2020; 109 (6): 1088–95. 4. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: An observational cohort study. Lancet. 2020; 395 (10239): 1771–8. 5. CDC. Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) associated with coronavirus disease 2019 (COVID-19) [internet]. Centers for Disease Control and Prevention; 2021 [citirano 2021 Mar 26]. Dosegljivo na: https://emergency.cdc.gov/han/2020/han00432.asp 6. Riphagen S, Gomez X, Gonzalez-Martinez C, et al. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pan- demic. Lancet. 2020; 395 (10237): 1607–8. 7. Dionne A, Mah DY, Son MBF, et al. Atrioventricular block in children with multisystem inflammatory syndrome. Pediatrics. 2020; 146 (5): e2020009704. 8. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, et al. Clinical characteristics of 58 children with a pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2. JAMA. 2020; 324 (3): 259–69. 9. Kim GB. Reality of Kawasaki disease epidemiology. Korean J Pediatr. 2019; 62 (8): 292–6. 10. CDC. About Kawasaki Disease [internet]. Centers for Disease Control and Prevention; 2020 [citirano 2021 Mar 26]. Dosegljivo na: https://www.cdc.gov/kawasaki/about.html 11. Holman RC, Belay ED, Christensen KY, et al. Hospitalizations for Kawasaki syndrome among children in the United States, 1997-2007. Pediatr Infect Dis J. 2010; 29 (6): 483–8. 12. McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: A scientific statement for health professionals from the American heart association. Circulation [internet]. 2017 [citirano 2021 Mar]; 135 (17): e927–e99. Dosegljivo na: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ CIR.0000000000000484 13. Pokorn M. Kawasakijeva bolezen. In: Tomažič J, Strle F, eds. Infekcijske bolezni. 1. izdaja. Ljubljana: Združenje za infektologijo, Slovensko zdravniško društvo; 2014. p. 149–150. 14. Kawasaki T. [Acute febrile mucocutaneous syndrome with lymphoid involvement with specific desquamation of the fingers and toes in children]. Arerugi. 1967; 16 (3): 178–222. 15. Takahashi K, Oharaseki T, Yokouchi Y. Pathogenesis of Kawasaki disease. Clin Exp Immunol. 2011; 164 (Suppl 1): 20–2. 16. Rowley AH. Is Kawasaki disease an infectious disorder? Int J Rheum Dis. 2018; 21 (1): 20–5. 17. Noval Rivas M, Arditi M. Kawasaki disease: Pathophysiology and insights from mouse models. Nat Rev Rheumatol. 2020; 16 (7): 391–405. 18. Tsuda E, Kamiya T, Ono Y, et al. Dilated coronary arterial lesions in the late period after Kawasaki disease. Heart. 2005; 91 (2): 177–82. 19. Gordon JB, Kahn AM, Burns JC. When children with Kawasaki disease grow up. J Am Coll Cardiol. 2009; 54 (21): 1911–20. 20. Rizk SRY, El Said G, Daniels LB, et al. Acute myocardial ischemia in adults secondary to missed Kawasaki disease in childhood. Am J Cardiol. 2015; 115 (4): 423–7. 21. Daniels LB, Tjajadi MS, Walford HH, et al. Prevalence of Kawasaki disease in young adults with suspected myocardial ischemia. Circulation. 2012; 125 (20): 2447–53. 22. Ramphul K, Mejias SG. Kawasaki disease: A comprehensive review. Arch Med Sci Atheroscler Dis. 2018; 3 (1): e41–e5. 23. Harada K. Intravenous gamma-globulin treatment in Kawasaki disease. Acta Paediatr Jpn. 1991; 33 (6): 805–10. 24. Giannouli G, Tzoumaka-Bakoula C, Kopsidas I, et al. Epidemiology and risk factors for coronary artery abnor- malities in children with complete and incomplete Kawasaki disease during a 10-year period. Pediatr Cardiol. 2013; 34: 1476–81. 25. Terai M, Shulman ST. Prevalence of coronary artery abnormalities in Kawasaki disease is highly dependent on gamma globulin dose but independent of salicylate dose. J Pediatr. 1997; 131: 888–93. 26. Lee G, Lee SE, Hong YM, et al. Is high-dose aspirin necessary in the acute phase of Kawasaki disease? Korean Circ J. 2013; 43 (3): 182–6. 482 Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov razlikovanje med Kawasakijevo boleznijo in večorganskim … mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 482 27. Baumer JH, Love SJL, Gupta A, et al. Salicylate for the treatment of Kawasaki disease in children. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 4: CD004175. 28. Suzuki J, Abe K, Matsui T, et al. Kawasaki disease shock syndrome in Japan and comparison with multisystem inflammatory syndrome in children in European countries. Front Pediatr. 2021; 9: 625456. 29. Kanegaye JT, Wilder MS, Molkara D, et al. Recognition of a Kawasaki disease shock syndrome. Pediatrics. 2009; 123 (5): e783–e9. 30. Kabeerdoss J, Pilania RK, Karkhele R, et al. Severe COVID-19, multisystem inflammatory syndrome in children, and Kawasaki disease: Immunological mechanisms, clinical manifestations and management. Rheumatol Int. 2021; 41 (1): 19–32. 31. Soma VL, Shust GF, Ratner AJ. Multisystem inflammatory syndrome in children. Curr Opin Pediatr. 2021; 33 (1): 152–8. 32. Ahmed M, Advani S, Moreira A, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children: A systematic review. EClinicalMedicine. 2020; 26: 100527. 33. Nakra NA, Blumberg DA, Herrera-Guerra A, et al. Multi-system inflammatory syndrome in children (MIS-C) following SARS-CoV-2 infection: Review of clinical presentation, hypothetical pathogenesis, and proposed management. Children (Basel). 2020; 7 (7): 69. 34. Galeotti C, Bayry J. Autoimmune and inflammatory diseases following COVID-19. Nat Rev Rheumatol. 2020; 16 (8): 413–4. 35. Bustos BR, Jaramillo-Bustamante JC, Vasquez-Hoyos P, et al. Pediatric inflammatory multisystem syndrome associated with SARS-CoV-2: A case series quantitative systematic review. Pediatr Emerg Care. 2021; 37 (1): 44–7. 36. Rowley AH. Understanding SARS-CoV-2-related multisystem inflammatory syndrome in children. Nat Rev Immunol. 2020; 20 (8): 453–4. 37. Sperotto F, Friedman KG, Son MBF, et al. Cardiac manifestations in SARS-CoV-2-associated multisystem inflammatory syndrome in children: A comprehensive review and proposed clinical approach. Eur J Pediatr. 2021; 180 (2): 307–22. 38. Harwood R, Allin B, Jones CE, et al. A national consensus management pathway for paediatric inflammato- ry multisystem syndrome temporally associated with COVID-19 (PIMS-TS): Results of a national Delphi process. Lancet Child Adolesc Health. 2021; 5 (2): 133–41. 39. Yeo WS, Ng QX. Distinguishing between typical Kawasaki disease and multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) associated with SARS-CoV-2. Med Hypotheses. 2020; 144: 110263. 40. Rigante D, Andreozzi L, Fastiggi M, et al. Critical overview of the risk scoring systems to predict non-respon- siveness to intravenous immunoglobulin in Kawasaki syndrome. Int J Mol Sci. 2016; 17 (3): 278. Prispelo 9. 4. 2021 483Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 483